KR20110046990A - Self-Microemulsifying Drug Delivery System Composition Containing Olmesartanmedoxomil and Method for Preparing the Same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화약물전달시스템용 조성물과, 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for a self-emulsifying drug delivery system of olmesartan medoxomil and a method for preparing the same, more specifically olmesartanmedoxomil including olmesartan medoxomil, oils, surfactants and cosurfactants The present invention relates to a composition for self-emulsifying drug delivery system and a method of manufacturing the same.
올메사탄메독소밀은, 2002년 FDA(Food Drug Administration)에서 고혈압 치료제로 승인되어 현재 널리 사용되고 있는 안지오텐신 II 길항제이다. 올메사르탄메독소밀은 혈관 평활근에서 안지오텐신 II가 안지오텐신 수용체인 AT1 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 저해함으로서 안지오텐신 II의 혈관 수축, 알도스테론의 합성과 분비 촉진, 심장박동 증진, 나트륨의 세뇨관 재흡수와 같은 혈압 상승 작용을 억제, 혈압 강하 작용을 나타내게 된다. 특히 올메사르탄메독소밀은 기존의 안 지오텐신 Ⅱ 길항제인 로사르탄(losartan), 발사르탄(valsartan), 이베사르탄(irbesartan)과의 588명의 경증도 또는 중증도의 본태성 고혈압 환자를 대상으로 무작위, 다기관, 이중맹검 연구 결과 올메사르탄메독소밀 투여 8주 후의 확장기 혈압 강하효과가 다른 약물 투여군에 비하여 월등히 뛰어났다. 혈압의 변화량(mmHg)이 올메사르탄메독소밀이 11.5 mmHg, 로사르탄이 8.2 mmHg, 발사르탄이 7.9 mmHg, 이베사르탄이 9.9 mmHg으로 나타나 로사르탄에 비해 40%, 발사르탄에 비해 46%, 이베사르탄에 비해 16% 이상 큰 혈압 강하 차이를 나타냄을 확인하였다. 또한 다른 약물과의 상호작용이 적고 부작용 발현 비율도 위약과 유사할 정도로 내약성이 뛰어나 고혈압 치료제로서 그 사용이 증가하고 있다. Olmesartan medoxyl wheat is an angiotensin II antagonist that was approved in 2002 by the Food Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension. Olmesartanmedoxomil selectively inhibits the binding of angiotensin II to AT1 receptor angiotensin receptor in vascular smooth muscle, resulting in blood pressure such as vasoconstriction of angiotensin II, promoting synthesis and secretion of aldosterone, enhancing heart rate, and reabsorbing tubules of sodium Inhibit the synergy, the blood pressure is lowered. In particular, olmesartan methoxomile was randomized in 588 patients with mild or severe essential hypertension with existing angiotensin II antagonists, losartan, valsartan, and irbesartan. The multicenter, double-blind study showed that the diastolic blood pressure lowering effect after 8 weeks of olmesartanmedoxomil was superior to that of the other drug groups. The amount of change in blood pressure (mmHg) was 11.5 mmHg for olmesartan medoxyl wheat, 8.2 mmHg for losartan, 7.9 mmHg for valsartan, and 9.9 mmHg for ibsartan, 40% compared to Losartan, 46% compared to Valsartan, and Ivesar It was confirmed that the blood pressure drop difference of 16% or more was larger than that of the bullet. In addition, the use of the drug as an antihypertensive agent is increasing because it has little interaction with other drugs and the side effect expression rate is similar to a placebo.
그러나, 올메사르탄메독소밀은 상온에서 수용화가 어려운 소수성 물질이며, 빛이나 열에 불안정함과 동시에 매우 큰 난용성 특성을 갖기 때문에 체내 흡수가 용이하지 않은 단점이 있다. 또한, 올메사르탄메독소밀은 MDR1 (multidrug resistance 1), BCRP (breast cancer resistance protein), MRP2 (drug resistance-associated protein 2)와 같은 위장관에 존재하는 유출펌프(efflux transporter)에 의해 흡수가 억제되는 것으로 보고되었다. 이러한 문제들을 극복하기 위해서는 가용화 기술을 통해 약물의 용해도를 증가시키고 이를 통해 유출 트랜스포터(efflux tramsporter)를 포화(saturation)시키는 과정이 필요하나, 올메사르탄메독소밀이 또한 고결정성이기 때문에 가용화에 상당한 어려움이 있다. However, olmesartan methoxomile is a hydrophobic material that is difficult to be solubilized at room temperature, and is unstable to light or heat and has a very large poorly soluble property. In addition, olmesartan medoxyl wheat is suppressed by efflux transporters in the gastrointestinal tract such as MDR1 (multidrug resistance 1), BCRP (breast cancer resistance protein) and MRP2 (drug resistance-associated protein 2). Has been reported. To overcome these problems, solubilization technology increases the solubility of the drug and thereby saturates the efflux tramsporter, but since olmesartanmedoxomil is also highly crystalline, There is difficulty.
올메사르탄메독소밀에 대한 국내 특허로서 특허출원 제10-2003-70067522003호에는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제로 이루어지 는 의약조성물에 관해 개시되어 있으며, 특허출원번호 제10-2007-7026491호에는 고혈압치료 효과를 높이기 위한 올메사르탄메독소밀과 암로디핀베실레이트 복합제, 하이드로클로르치아자이드와의 복합제가 개시되어 있다. Patent application No. 10-2003-70067522003 as a domestic patent for olmesartan medoxyl wheat discloses a pharmaceutical composition consisting of an angiotensin II receptor antagonist and one or two or more diuretics. Patent application No. 10- 2007-7026491 discloses a combination of olmesartanmedoxomil, amlodipine besylate combination, and hydrochlorziazide to enhance the treatment of hypertension.
올메사르탄메독소밀은 용량의존성(dose-dependent)한 혈압 강하 작용이 보고되고 있어 올메사르탄메독소밀의 용해도 개선 및 생체이용률(bioavailability) 개선은 약효 증진 및 동일 약효를 위한 약물 용량 감소 효과를 나타낼 수 있으나 이에 대한 제형화 연구는 아직까지 전무한 실정이다. Olmesartanmedoxomil has been reported to have dose-dependent blood pressure lowering effects. Thus, the improvement of solubility and bioavailability of olmesartanmedoxomil would have the effect of improving drug efficacy and reducing drug dose for the same drug. However, there is no formulation research on this.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. Numerous papers and patent documents are referenced and cited throughout this specification. The disclosures of the cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety to better understand the state of the art to which the present invention pertains and the content of the present invention.
본 발명자들은 고혈압 치료제로 사용되고 있는 올메사르탄메독소밀의 난용성을 개선하고 생체이용률을 증가시키기 위한 자가유화 약물전달시스템을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 활성성분인 올메사르탄메독소밀에 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 조성물을 구성하면 올메사르탄메독소밀이 수용액상에서 안정된 마이크로에멀젼 상태로 존재하게 되고, 가용화가 크게 향상될 뿐 아니라 위장관에서의 흡수를 촉진함으로써 생체이용율이 크게 증대된다는 것을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다. The present inventors have tried to develop a self-emulsifying drug delivery system for improving the poor solubility and increasing the bioavailability of olmesartanmethoxomile which is used as a therapeutic agent for hypertension. As a result, when the composition of the active ingredient olmesartanmethoxomile is mixed with an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant, olmesartanmethoxomile is present in a stable microemulsion state in an aqueous solution, and solubility is greatly improved. Rather, the present invention was completed by experimentally confirming that bioavailability is greatly increased by promoting absorption in the gastrointestinal tract.
따라서, 본 발명의 목적은 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 제공하는 것에 있다. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a composition for the self-emulsifying drug delivery system of olmesartanmedoxomil containing olmesartanmethoxomile, oils, surfactants and cosurfactants.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물의 제조방법을 제공하는 것에 있다. In addition, another object of the present invention is to provide a method for producing a composition for the self-emulsifying drug delivery system of the olmesartan medoxomil.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 포함하는 경구용 캡슐형 제제를 제공하는 것에 있다. Another object of the present invention is to provide an oral capsule formulation comprising the composition for the self-emulsifying drug delivery system of olmesartanmedoxomil.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다. The objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 올메사르탄메독소밀(olmesartan medoxomil), 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템(self-emulsifying drug delivery system)용 조성물을 제공한다. According to one aspect of the present invention, the present invention provides a self-emulsifying drug delivery system of olmesartan medoxomil, including olmesartan medoxomil, oils, surfactants and cosurfactants. ) Is provided.
본 발명의 조성물에 포함되는 활성성분은 올메사르탄메독소밀이다. 올메사르탄메독소밀은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서 안지오텐신 II 길항제이며 고혈압 치료제로 사용되고 있으며, 물에 잘 녹지 않은 난용성 약물이다. The active ingredient included in the composition of the present invention is olmesartanmedoxomil. Olmesartanmedoxomil is an angiotensin II antagonist, a compound represented by the following general formula (1), is used as an antihypertensive agent, and is a poorly soluble drug insoluble in water.
본 발명의 조성물에서 올메사르탄메독소밀의 함유량은 바람직하게는 조성물 전체 함유량 중 0.1-10 중량%이다. 0.1 중량% 미만인 경우 상대적으로 부형제의 함유량이 증가하여 부형제로 인한 제제화가 어려워지고, 투여 용량이 증가되는 문제점이 있으며, 10 중량%를 초과하면 활성성분의 용해가 곤란해지고, 장기 보관시 침전 형성이 용이하며, 물과 접촉하여 생성되는 에멀젼의 크기가 기하급수적으로 증가하는 문제점이 있다. The content of olmesartan medoxomil in the composition of the present invention is preferably 0.1-10% by weight in the total content of the composition. If the content is less than 0.1% by weight, the content of the excipient is relatively increased, making it difficult to formulate due to the excipient, and the dosage amount is increased. If the content is more than 10% by weight, the dissolution of the active ingredient becomes difficult, and the formation of precipitates during long-term storage is difficult. It is easy and there is a problem that the size of the emulsion produced in contact with water increases exponentially.
본 발명의 조성물에 사용되는 오일은 계면활성제 및 보조계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 것으로서, 약제학적으로 허용되는 오일이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 오일로는 다음과 같은 것을 예로 들 수 있다. The oils used in the compositions of the present invention are those that are well mixed with surfactants and cosurfactants and can be emulsified in water to form stable microemulsions, and pharmaceutically acceptable oils can be used. Examples of the oil that can be used in the present invention include the following.
① 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급의 지방산 트리글리세라이드를 사용할 수 있고, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 카프리올); (1) fatty acid triglycerides, preferably intermediate fatty acid triglycerides, for example fractionated coconut oil (trade name: capriol);
② 지방산 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류; (2) fatty acid mono-, di- or mono / di-glycerides, preferably mono- or di-glycerides of oleic acid;
③ 지방산과 1가 알칸올의 에스테르 화합물, 바람직하게는 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 1가 알칸올의 에스테르 화합물; 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트; ③ ester compounds of fatty acids and monovalent alkanols, preferably ester compounds of fatty acids having 8 to 20 carbon atoms and monovalent alkanols having 2 to 3 carbon atoms; For example isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate or ethyl oleate;
④ 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil); ④ natural vegetable or animal oils such as corn oil, olive oil, soybean oil or fish oil;
⑤ 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란; ⑤ hydrocarbons such as squalene or squalane;
⑥ 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산; (6) free fatty acids, preferably liquid oleic acid or linoleic acid;
상기 오일은 단독 또는 두 가지 종류 이상을 혼합물로 사용할 수 있다. 바람직하게는 중급의 지방산 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 오일의 함유량은 조성물 전체 함유량 중 5-60 중량%가 바람직하다. 60 중량%를 초과하면 에멀젼 입자 크기가 기하급수적으로 증가하며 에멀젼의 안정성이 떨어지는 문제점이 있다. The oil may be used alone or in combination of two or more thereof. Preferably, intermediate fatty acid triglycerides or mixtures thereof can be used. As for content of the said oil, 5-60 weight% is preferable in the composition whole content. If it exceeds 60% by weight, the emulsion particle size increases exponentially and there is a problem that the stability of the emulsion is poor.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명에서 오일은 프로필렌글리콜의 지방산 에스테르이고, 보다 바람직하게는 카프리올(Capryol)90(폴리에틸렌글리콜 모노카프릴레이트)이다. According to a preferred embodiment of the present invention, the oil in the present invention is a fatty acid ester of propylene glycol, more preferably Capryol 90 (polyethylene glycol monocaprylate).
본 발명의 조성물에서 사용되는 계면활성제는 활성성분의 생체흡수성 및 생체효율성을 향상시킨다. Surfactants used in the compositions of the present invention improve the bioabsorbability and bioefficiency of the active ingredient.
본 발명의 계면활성제 성분은 난용성인 활성성분 올메사르탄메독소밀을 용해 시키는 용해제로서 작용하며, 위장관에서 약물의 재결정을 막고, 산성도 및 온도와 상관없이 약물을 안정하게 분산시킴으로써 안정한 에멀젼 형성을 가능하게 한다. 본 발명의 계면활성제는 약제학적으로 허용되는 것을 사용하며, 이온성 계면활성제는 자극성과 독성이 크므로, 바람직하게는 비이온성 계면활성제를 사용한다. The surfactant component of the present invention acts as a dissolving agent to dissolve the poorly soluble active ingredient olmesartanmedoxomil, prevents recrystallization of the drug in the gastrointestinal tract, and stably disperses the drug regardless of acidity and temperature, thereby enabling stable emulsion formation. do. The surfactant of the present invention uses a pharmaceutically acceptable, and since the ionic surfactant is highly irritating and toxic, preferably a nonionic surfactant is used.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명의 조성물에 사용되는 계면활성제는 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance)값이 7 이상이며, 보다 바람직하게는 HLB 값이 10 내지 15이다. According to a preferred embodiment of the present invention, the surfactant used in the composition of the present invention has a HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) value of 7 or more, more preferably HLB value of 10 to 15.
본 발명의 조성물에 포함되는 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리옥실 캐스터 오일(polyoxylated castor oil)과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor) 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 트윈(tween)류, 스판(span)류, 라브라솔(Labrasol) 및 브리지(Brij)로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는 트윈(Tween)류와 라브라솔(Labrasol)을 사용한다. The nonionic surfactants included in the compositions of the present invention are preferably caster oils such as polyoxylated castor oil, substituted caster oils such as Cremophor or hydrogenated Cremophor, twin ( tweens, spans, Labrasol and Brij. More preferably, Tweens and Labrasol are used.
본 발명의 조성물에서 계면활성제의 함유량은 바람직하게는 전체 조성물 중에서 20-90 중량%이다. 계면활성제의 함유량이 10 중량% 미만이면 에멀젼의 형성능력이 떨어지며, 형성된 에멀젼의 안정성이 낮아지는 문제점이 있고, 90 중량% 이상이면 첨가되는 양에 비해 원하는 효과를 얻기 어렵다. The content of the surfactant in the composition of the present invention is preferably 20-90% by weight in the total composition. If the content of the surfactant is less than 10% by weight, there is a problem that the ability to form an emulsion is low, and the stability of the formed emulsion is lowered, and if it is 90% by weight or more, a desired effect is difficult to be obtained compared to the added amount.
본 발명에서 상기 비이온성 계면활성제로서 크레모포어(Cremophor), 트윈류(Tween), 스판류(Span) 또는 라보라솔(Labrasol)을 사용하는 경우 경구 투여시 위장관 생체막에 존재하는 유출 펌프(efflux pump)에 의한 억제작용에 의해 약물의 흡수를 보다 촉진시킬 수 있다. In the present invention, when using Cremophor, Tween, Span or Laborasol as the nonionic surfactant, an efflux pump (efflux) present in the gastrointestinal tract biofilm upon oral administration. Inhibition by the pump can promote the absorption of the drug more.
본 발명의 조성물에서 보조계면활성제는 자가유화 약물전달시스템의 가용화능력 및 안정성을 보다 향상시키기 위해 사용한다. 본 발명의 보조계면활성제는 수난용성 활성성분 올메사르탄메독소밀을 상기 계면활성제와 함께 수중에서 안정하게 유화시킴으로써 안정한 마이크로에멀젼(microemulsion)을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 보조계면활성제는 상기와 같은 특성을 갖는 것이면 어느 것이든 사용이 가능하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 보조계면활성제는 다음과 같은 것을 예로 들 수 있다. Cosurfactants in the compositions of the present invention are used to further improve the solubilization capacity and stability of the self-emulsifying drug delivery system. The cosurfactant of the present invention can form a stable microemulsion by stably emulsifying the poorly water-soluble active ingredient olmesartanmedoxomil in water with the surfactant. The auxiliary surfactant of the present invention can be used as long as it has the above characteristics. Examples of the co-surfactant that can be used in the present invention include the following.
① 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디메틸이소소르비드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(트랜스큐톨), 알피코트 케낼 오일, 프로필렌글리콜모노라울레이트 및 테트라글라이콜 등의 다가 알코올이 치환된 것; 1) polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, propylene glycol, dimethylisosorbide, diethylene glycol monoethyl ether (transcutol), alpicoat canal oil, propylene glycol monolaurate and tetraglycol;
② 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노, 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴, 올레일의 에스테르(제품명: 폴리소르베이트80, 트윈(Tween, ICI)); ② esters of polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters, for example, polyoxyethylene-sorbitan-mono, trilauryl, palmityl, stearyl, oleyl (product name: Polysorbate 80, Tween, ICI));
③ 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: 미리즈(Myrj,ICI)); (3) polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene stearic acid ester (product name: Myrj, ICI);
④ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: 폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic), 루트롤 (Lutrol); BASF); ④ polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (trade name: Poloxamer, Pluronic, Lutrol; BASF);
⑤ 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들어 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(제품명: 임비톨(Imwitor, Huls)); ⑤ mono-, di- or mono / di-glycerides, for example capryl / capric acid mono- or di-glycerides (trade name: Imwitor, Huls);
⑥ 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미또는 소르비탄 모노스테아릴의 에스테르(제품명: 스판(Span)); ⑥ sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monolauryl, sorbitan monopalmi or sorbitan monostearyl (product name: Span);
⑦ 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(제품명: 라브라필(Labrafil)). ⑦ trans-esterification reaction product of natural vegetable oil triglyceride with polyalkylene polyol (trade name: Labrafil).
본 발명에 있어서, 보조계면활성제의 HLB값은 7 이상이 바람직하며, 보다 바람직하게는 12-18이다. In the present invention, the HLB value of the cosurfactant is preferably 7 or more, more preferably 12-18.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명에서 보조 계면활성제로서 디에틸렌글리콜모노에틸에테르[트랜스큐톨(Transcutol)] 또는 테트라글라이콜(Tetraglycol)의 다가 알코올이 치환된 모노에스테르가 사용된다. According to a preferred embodiment of the present invention, a monoester substituted with a polyhydric alcohol of diethylene glycol monoethyl ether [Transcutol] or tetraglycol is used as an auxiliary surfactant in the present invention.
본 발명에서 보조 계면활성제의 함유량은 본 발명의 조성물 전체에 대해 바람직하게는 10-50 중량%이고, 보다 바람직하게는 15-50 중량%이다. 보조 계면활성제의 함유량이 10 중량% 미만이면 용해시키는데 문제가 있고, 70 중량%를 초과하면 나노 에멀젼 농축액을 수상에 희석하였을 때 결정이 석출되는 문제가 발생한다. The content of the auxiliary surfactant in the present invention is preferably 10-50% by weight, more preferably 15-50% by weight based on the whole composition of the present invention. If the content of the auxiliary surfactant is less than 10% by weight, there is a problem in dissolving. If the content of the auxiliary surfactant is more than 70% by weight, crystals are precipitated when the nanoemulsion concentrate is diluted in the aqueous phase.
본 발명의 조성물에서 구성성분의 비율은 중량비율로, 올메사르탄메독소밀 : 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제 = 1 : 0.5-50 : 0.5-50 : 0.5-50이고, 보다 바람직하게는 중량비율로 올메사르탄메독소밀 : 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제 = 1 : 5-25 : 10-25 : 10-25 이다. The ratio of the components in the composition of the present invention is a weight ratio, olmesartanmedoxomil: oil: surfactant: cosurfactant = 1: 0.5-50: 0.5-50: 0.5-50, more preferably weight ratio Olmesartan Medoxomil: Oil: Surfactant: Cosurfactant = 1: 5-25: 10-25: 10-25
또한, 본 발명의 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체가 추가로 첨가될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다. In addition, a pharmaceutically acceptable carrier may be further added to the composition of the present invention. Pharmaceutically acceptable carriers are conventionally used in the formulation, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, poly Vinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like. In addition to the above components, the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은 올메사르탄메독소밀에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(성인의 경우, 1회 10 내지 80 mg씩 1일 1 내지 3 회투여가 통상적이며, 1일 총량이 보통 200 mg을 넘지 않도록 한다)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다. In the composition for the self-emulsifying drug delivery system of the present invention, a daily dosage (commonly used, for adults, is 10 to 80 mg once a day, one to three times a day, usually 1 day for olmesartanmethoxomile) The total amount is usually not more than 200 mg) may be appropriately divided into one to several times.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, the present invention comprises olmesartan medoxomil, oil, surfactant and co-surfactant comprising the step of mixing the composition for self-emulsifying drug delivery system of olmesartanmedoxomil It provides a method of manufacturing.
본 발명의 조성물을 구성하는 성분 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 올메사르탄메독소밀의 자가유화약물전달시스템을 제조할 수 있다. 상기 구성성분들을 혼합하고 교반함으로써 균질하게 용해시켜 마이크로에멀젼 형태로 제조할 수 있다. 마이크로에멀젼은 수용액과 접촉시 평균 직경 약 300 nm 이하의 미세 유화입자를 형성한다. The component olmesartan medoxo mill, oil, surfactant, and auxiliary surfactant constituting the composition of the present invention can be mixed to prepare a self-emulsifying drug delivery system of olmesartan medoxo mill. The components can be prepared in the form of a microemulsion by homogeneous dissolution by mixing and stirring. The microemulsion forms fine emulsion particles having an average diameter of about 300 nm or less when contacted with an aqueous solution.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기 설명된 본 발명의 조성물이 충진되어 있는 경구용 캡슐형 제제를 제공한다. According to another aspect of the present invention, the present invention provides an oral capsule preparation filled with the composition of the present invention described above.
상기와 같은 방법으로 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 바람직하게는 연질 캅셀에 충진하여 제제화할 수 있다. The composition prepared by the above method may be formulated by filling in a soft capsule according to a conventional pharmaceutical manufacturing process.
이상에서 상세하게 설명된 바와 같이, 본 발명은 고혈압 치료제인 올메사르탄메독소밀의 난용성을 개선하고 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템용 조성물 및 이 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 활성성분으로서 올메사르탄메독소밀과, 가용화 성분으로서 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하여 구성된다. 본 발명의 조성물은 물과 접촉하여 활성성분을 안정한 마이크로 에멀젼 상태를 형성하기 때문에 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내로 원활히 흡수시킬 수 있다. 본 발명의 조성은 캡슐 제제에 포함될 수 있으며 수상에 대한 분산성이 우수하여 올메사르탄메독소밀의 주사제 개발을 위한 약학 조성물로 활용될 수 있다. As described in detail above, the present invention is to improve the poor solubility of oral bioavailability of olmesartanmedoxomil, a therapeutic agent for hypertension, and the composition for the self-emulsifying drug delivery system containing olmesartanmethoxomile to increase oral bioavailability It relates to a manufacturing method. The composition of the present invention comprises olmesartanmedoxomil as an active ingredient and an oil, a surfactant and an auxiliary surfactant as a solubilizing ingredient. Since the composition of the present invention is in contact with water to form a stable microemulsion state of the active ingredient, the active ingredient can be smoothly absorbed in vivo by oral administration. The composition of the present invention can be included in the capsule formulation and excellent in dispersibility in the water phase can be utilized as a pharmaceutical composition for the development of injections of olmesartan medoxomil.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통 상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples in accordance with the gist of the present invention. .
실시예 Example
실시예Example 1 : One : 자가유화약물전달시스템Self-Emulsified Drug Delivery System 구성 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 Component oils, surfactants, cosurfactants
올메사르탄메독소밀에 대한 높은 용해도를 가지는 성분을 찾기 위해 각 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 다양한 용매에 대하여 용해도 실험을 실시하였다. Solubility experiments were conducted for each oil, surfactant, cosurfactant, and various pharmaceutically acceptable solvents to find components with high solubility in olmesartan medoxomil.
약물의 용해도는 평형용해도 측정방법에 따라 다음과 같이 실시하였다. 먼저 과량의 올메사르탄메독소밀을 각 용매 5 ㎖ 정도에 가한 뒤 실온에서 24 시간 동안 교반하여 포화시켰다. 이를 원심분리기를 이용하여 13,000 rpm에서 10 분간 원심분리한 후 상등액을 취하여 0.45 mm syringe filter (Whatman, Cat. No. 7404004, England)로 여과한 뒤 여과액을 메탄올로 희석하여 HPLC로 분석하였다. The solubility of the drug was carried out as follows according to the equilibrium solubility measurement method. First, an excess of olmesartan medoxomil was added to about 5 ml of each solvent, followed by saturation at room temperature for 24 hours. After centrifugation at 13,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge, the supernatant was collected and filtered through a 0.45 mm syringe filter (Whatman, Cat. No. 7404004, England), and the filtrate was diluted with methanol and analyzed by HPLC.
올메사르탄메독소밀의 HPLC 분석을 위해 HPLC(Shimadzu, Model 10A, Japan), 컬럼은 CAPCELLPAK C18 컬럼 (4.6 mm ⅹ 150 mm, 5 mm, Shiseido, Japan), 이동상으로는 아세토니트릴 : 물(pH 3.0 chloroacetic acid로 적정) = 20 : 80(v/v)을 사용하였고, 유속 1.0 ㎖/min, 주입량 20 ㎖, 분석 파장은 260 nm으로 하였다. HPLC (Shimadzu, Model 10A, Japan) for the HPLC analysis of olmesartanmedoxomil, column was CAPCELLPAK C 18 column (4.6 mm, 150 mm, 5 mm, Shiseido, Japan), acetonitrile: water (pH 3.0) titration with chloroacetic acid) = 20: 80 (v / v) was used, the flow rate 1.0 ㎖ / min, the injection amount 20 ㎖, the analysis wavelength was 260 nm.
다양한 오일 및 계면활성제에서의 올메사르탄메독소밀의 용해도를 측정한 결과, 오일 중 카프리올(Capryol)90에서 1.29 mg/㎖의 높은 용해도를 나타내었고, 계 면활성제는 트윈(Tween)20, 라브라솔(Labrasol)에서 각각 11.81 mg/㎖ 및 4.99 mg/㎖의 용해도를 나타내었다. 또한, 보조계면활성제에 대해서는 테트라글리콜(Tetraglycol), 트랜스큐톨(Transcutol)에서 각각 24.03 mg/㎖과 16.7 mg/㎖의 용해도를 나타내었다. The solubility of olmesartanmedoxomil in various oils and surfactants was measured to show a high solubility of 1.29 mg / ml in Capryol 90 in oil. The solubility of 11.81 mg / ml and 4.99 mg / ml in Labrasol, respectively. In addition, the co-surfactant showed solubility of 24.03 mg / ml and 16.7 mg / ml in Tetraglycol and Transcutol, respectively.
[표 1] 용해도 측정 결과 Table 1 Solubility Measurement Results
실시예 2 : 상평형도 작성을 통한 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제의 비율 최적화 Example 2 Optimization of Proportion of Oil, Surfactant and Auxiliary Surfactant by Creating Phase Equilibria
용해도 측정 결과를 바탕으로 오일로는 카프리올(Capryol)90, 계면활성제로는 트윈(Tween)20, 라브라솔(Labrasol), 보조계면활성제로는 테트라글리콜(Tetraglycol), 트랜스큐톨(Transcutol)을 이용하여 자가유화약물전달시스템을 제조한 뒤 수분을 첨가하면서 발견되는 다양한 상을 관찰하였다. Based on the solubility measurement results, Capryol 90 as an oil,
물 첨가량 증가에 따른 탁도의 변화에 따른 3 성분계 상평형도 작성을 통해 물과 접촉 영역이 넓은 마이크로에멀젼을 형성하는 각 성분의 비율을 찾고자 하였다. The three-component phase equilibrium according to the change of turbidity with increasing amount of water was added to find the ratio of each component forming a microemulsion with a wide contact area with water.
트윈(Tween)20과 테트라글리콜(Tetraglycol)을 계면활성제와 보조계면활성제로 사용한 경우 오일 성분이 30% 이하, 계면활성제 또는 보조계면활성제의 비율이 40% 이상일 때 마이크로에멀젼 영역이 확대됨을 알 수 있었고, 이는 계면활성제와 보조계면활성제의 비율이 2:1, 1:1, 1:2 일 때 동일하게 적용되었다(도 1의 a, b, c 참조). When Tween20 and Tetraglycol were used as surfactants and cosurfactants, the microemulsion area was enlarged when the oil component was 30% or less and the ratio of the surfactant or cosurfactant was 40% or more. This was applied equally when the ratio of surfactant to cosurfactant was 2: 1, 1: 1, 1: 2 (see a, b and c of FIG. 1).
라브라솔(Labrasol)과 트랜스큐톨(Transcutol)을 계면활성제와 보조계면활성제로 사용한 경우 상기 기술한 내용과 유사하게 30% 이하의 오일 비율과 계면활성제의 비율이 50% 이상일 때 마이크로에멀젼 영역이 확대됨을 알 수 있었으며, 이는 계면활성제와 보조계면활성제의 비율이 2:1, 1:1, 1:2 일 때 동일하게 적용되었다(도 1의 d, e, f 참조). When Labrasol and Transcutol are used as surfactants and cosurfactants, the microemulsion area is enlarged when the oil ratio of 30% or less and the ratio of the surfactant is 50% or more, as described above. It was found that this was applied equally when the ratio of the surfactant and the cosurfactant is 2: 1, 1: 1, 1: 2 (see d, e, f of Figure 1).
따라서 각 조성에 있어 오일 성분이 중량비로 30% 이하, 계면활성제와 보조계면활성제의 비는 중량비로 2:1, 1:1, 1:2로 하여 아래 표와 같은 자가유화약물전달시스템용 조성물을 확립하였다. Therefore, in each composition, the oil component is 30% or less by weight ratio, and the ratio of the surfactant and the auxiliary surfactant is 2: 1, 1: 1, 1: 2 by weight ratio, and the composition for the self-emulsifying drug delivery system shown in the following table is prepared. Established.
[표 2] 자가유화약물전달시스템용 조성물 [Table 2] Composition for self-emulsifying drug delivery system
실시예 3 : 자가유화약물전달시스템 조성물의 입자경 및 에멀젼 형성 시간 측정 Example 3 Measurement of Particle Size and Emulsion Formation Time of Self-emulsifying Drug Delivery System Composition
자가유화 약물전달시스템 조성물을 증류수에 100배 희석한 후 미세유화 형성 여부 및 입자의 크기를 동적광산란법(Dynamic Light Scattering, DLS)을 이용하여 측정하였다. 또한 육안 검사를 통해 에멀젼 형성에 요구되는 시간을 측정하였다. 비커에 37℃의 증류수 500 ㎖을 채우고 50 rpm의 속도로 교반하였다. 이 수용액에 올메사르탄메독소밀 20 mg/㎖을 함유하는 자가유화 약물전달시스템 조성물을 적가하였다. 자가유화 약물전달시스템 조성물이 증류수에 분산되어 다시 전체 용액이 투명한 액이 형성되는데 걸리는 시간을 측정하여 이를 에멀젼 형성 시간으로 평가하였으며, 실험은 3회 진행하였다. After diluting the self-emulsifying drug
표 3에서 보는 바와 같이 카프리올(Capryol)90 : 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 10.0 : 45.0 : 45.0 조성(A형)의 경우가 입자경이 11.28 nm으로 가장 작은 입자도와 짧은 에멀젼 형성시간 7.3 ± 1.0초를 나타내었다. 또한 카프리올(Capryol)90 : 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 10.0 : 60.0 : 30.0의 조성(D형)에서는 입자경이 15.63nm 이고, 에멀젼 형성시간이 19,8 ± 1.0초이었다. 또한, 카프리올(Capryol)90 : 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 10.0 : 30.0 : 60.0의 조성(G형)에서는 입자경이 42.04nm, 에멀젼 형성시간이 8.8 ± 1.0 초이었다. 이러한 결과를 바탕으로 A형, D형, G형의 자가유화 약물전달시스템 조성물 1, 2, 3을 가장 우수한 특성을 보이는 것으로 확인하였다. Capryol 90 as shown in Table 3 : Tween20: Tetraglycol = 10.0: 45.0: 45.0 The composition (type A) showed the smallest particle size and short emulsion formation time of 7.3 ± 1.0 seconds with 11.28 nm particle size. In addition, Capryol 90: Tween 20: Tetraglycol The particle size was 15.63 nm and the emulsion formation time was 19,8 ± 1.0 second in the composition (form D) of 10.0: 60.0: 30.0. In addition, in the composition (G-type) of Capryol 90: Tween 20: Tetraglycol = 10.0: 30.0: 60.0, the particle size was 42.04 nm and the emulsion formation time was 8.8 ± 1.0 second. Based on these results, it was confirmed that A, D, and G self-emulsifying drug
또한 카프리올(Capryol)90 : 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 10.0 : 45.0 : 45.0 비율 (J형)이 동 성분에 대한 가장 작은 입자경(210.0 nm)과 짧은 에멀젼 형성시간 (20.5 ± 2.12 초)을 나타내어 가장 좋은 자가유화 약물전달시스템인 것을 알았다. Capryol 90: Labrasol: Transcutol = 10.0: 45.0: 45.0 The smallest particle size (210.0 nm) and short emulsion formation time (20.5) for this component ± 2.12 seconds), indicating that it is the best self-emulsifying drug delivery system.
[표 3] 자가유화약물전달시스템 조성물의 입자경과 에멀젼형성 시간 측정 Table 3 Measurement of particle size and emulsion formation time of self-emulsifying drug delivery system composition
실시예Example 4: 4: 랫트를Rat 이용한 생체흡수율 비교시험 Comparison of bioabsorption rate using
4-1. 약물 투약 및 혈액 채취 4-1. Medication and Blood Collection
시험동물은 SD 랫트 (Orient Bio사), 웅성 4-5 주령을 사용하였으며, 순화기간은 7일, 사료와 물은 자유섭취시켰다(n = 4-5). 시험약물(실험군)은 올메사르탄메독소밀을 함유한 표 2의 A, D, G, J 자가유화약물전달시스템 조성물 제형을 투여하였으며, 올메사르탄메독소밀의 1% 소디엄카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose) 현탁액(대조군)을 투여하였다. 투여량은 1 mg/kg 경구투여하였으며, 채혈시간은 0, 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 12, 24 시간 간격으로 하였으며, 각 시간에서 얻어진 혈액 샘플은 곧바로 3,000 rpm 으로 10 분간 원심분리하고 상층의 혈장 100 ㎕을 얻었다. 채혈은 대퇴부 정맥(femoral vein) 부위로부터 행하였다. The test animals were SD rats (Orient Bio Co., Ltd.), male and 4-5 week old, and the period of purifying was 7 days, and the feed and water were freely ingested (n = 4-5). The test drug (experimental group) was administered the A, D, G, J auto-emulsifying drug delivery system composition formulation of Table 2 containing olmesartan medoxomil, and 1% sodium carboxymethyl cellulose of olmesartan medoxomil (sodium) carboxymethyl cellulose suspension (control) was administered. Doses were administered orally at 1 mg / kg, and blood collection times were taken at intervals of 0, 5, 15, 30 minutes, 1, 2, 4, 8, 12, and 24 hours, and blood samples obtained at each hour were immediately 3,000 rpm. Centrifugation was performed for 10 minutes, and 100 µl of the upper plasma was obtained. Blood collection was done from the femoral vein site.
4-2. LC/MS/MS를 이용한 혈중 유효 대사체인 올메사르탄 분석 4-2. Analysis of Olmesartan, an Effective Metabolite in Blood Using LC / MS / MS
분석은 MS/MS 검출기(Positive ion mode, MRM mode)를 사용하여 행하였다. 분석 실험의 조건은 다음과 같았다. 올메사르탄메독소밀: m/z 447.3 → 207.2 (Positive)이고, 텔미사르탄(내부표준물질): m/z 515.3 → 276.2 (Positive)이다. 탈용매화 온도(Desolvation temp.)은 350 ℃이었고, 이온 스프레이 모세관 전압(Ion spray capillary voltage)은 5.5 kV이었으며, Capillary temperature: 500 ℃이었다. 충돌 에너지(Collision energy) 29 eV 이었고, 충돌 기체(Collision gas)는 아르곤을 사용하였다. 분무 기체(Nebulizing gas)는 질소를 사용하였으며, 컬럼은 X-terra C18 을 사용하였고, 데이터 처리장치는 MassLynx 4.1을 사용하였다. 이동상으로는 5 mM 암모늄 포르메이트(ammonium formate) 수용액 (pH 3.0) : 아세토니트릴 = 15 : 85을 사용하였다. 유속은 0.25 mL/분, 주입량은 10 ㎕, 컬럼 온도는 30 ℃로 조정하였다. Analysis was performed using an MS / MS detector (Positive ion mode, MRM mode). The conditions of the assay were as follows. Olmesartan Medoxomil: m / z 447.3 → 207.2 (Positive) and telmisartan (internal standard): m / z 515.3 → 276.2 (Positive). Desolvation temp. Was 350 ° C., ion spray capillary voltage was 5.5 kV, and Capillary temperature was 500 ° C. Collision energy was 29 eV, and Collision gas used argon. As the nebulizing gas, nitrogen was used, the column was X-terra C 18 , and the data processor was MassLynx 4.1. 5 mM ammonium formate aqueous solution (pH 3.0): acetonitrile = 15: 85 was used as the mobile phase. The flow rate was adjusted to 0.25 mL / min, the injection amount was 10 mu l, and the column temperature was 30 deg.
4-3. 혈장 전처리 4-3. Plasma pretreatment
흰 쥐 공혈장 시료 (blank plasma) 100 μl를 시험관에 넣고 올메사르탄 100μl, 내부표준물질인 텔미사르탄 용액 50 μl를 가하고 탁상용 혼합기에서 10 초간 혼합하였다. 여기에 0.1 M 염산 200 μl를 가하여 산성화 과정을 거친 후 추출 용매인 TBME (tert-butyl methyl ether) 5 ㎖를 넣고 왕복진탕기에서 15 분 동안 추출하였다. 13,000 rpm에서 2분간 원심분리 한 후, 시험관을 냉동고에서 넣어 수층을 냉동시켰다. 수층이 얼어 있는 상태에서, 상층의 유기층을 취하여 깨끗한 새 시험관에 옮기고 40 ℃에서 질소기류로 완전히 건조시켰다. 건조 완료 후, 이동상 100 μl를 가하여 재용해시킨 뒤, 13,000 rpm에서 5 분간 원심분리 하였다. 깨끗한 상층을 취해 바이알에 담은 후, LC-MS/MS에 주입하였다. 100 μl of a white rat blank plasma was added to a test tube, and 100 μl of olmesartan and 50 μl of telmisartan solution, an internal standard, were added and mixed in a tabletop mixer for 10 seconds. 200 μl of 0.1 M hydrochloric acid was added thereto, followed by acidification, and 5 ml of TBME (tert-butyl methyl ether) as an extraction solvent was added thereto, followed by extraction in a reciprocating shaker for 15 minutes. After centrifugation at 13,000 rpm for 2 minutes, the test tube was placed in a freezer to freeze the aqueous layer. With the water layer frozen, the upper organic layer was taken, transferred to a clean new test tube, and dried completely at 40 ° C. with a nitrogen stream. After drying, 100 μl of the mobile phase was added and redissolved, followed by centrifugation for 5 minutes at 13,000 rpm. The clear top layer was taken, put into a vial and injected into LC-MS / MS.
4-4. 약물 속도론적 파라미터 도출 4-4. Pharmacokinetic Parameter Derivation
최고혈중 농도(C max)와 최고혈중농도 도달시간(T max)은 혈중농도 그래프로부터 직접 구하였으며, 혈중농도 곡선하면적(AUC)은 사다리꼴 공식에 따라 계산하였다. 올메사르탄 현탁액의 AUC와 각제형의 AUC 비율로 부터 상대-생체이용률(Relative Bioavailability)을 구하였으며, 최종적으로는 체내 약물농도 분석결과들을 Student's t-test를 이용하여 유의성 (p<0.05)을 검증하였다. The peak blood concentration ( C max ) and peak blood concentration reaching time ( T max ) were obtained directly from the blood concentration graph, and the area under the blood curve (AUC) was calculated according to the trapezoidal formula. Relative Bioavailability was calculated from the AUC ratio of olmesartan suspension and the AUC ratio of each formulation. Finally, the results of the drug concentration analysis in the body were verified by Student's t- test (p <0.05). It was.
4-5. 생체흡수율 비교평가 결과 4-5. Comparison of Bioabsorption Rate
카프리올(Capryol)90, 트윈(Tween)20, 테트라글리콜(Tetraglycol)으로 이루어진 자가유화 약물전달시스템 조성물 3종(A형, D형, G형)과, 카프리올(Capryol 90), 라브라솔(Labrasol), 트랜스큐톨(Transcutol)으로 이루어진 자가유화 약물전달시스템 조성물 1종(J형), 총 4종의 조성물을 선정하고 흰쥐 동물모델을 이용하여 약물 현탁액 대비 생체이용률 개선 정도를 평가하였다. 혈장 중 현탁액과 자가유화 약물전달시스템 조성물 투여 후 약물의 농도-시간 곡선을 도 2에 나타내었으며, 혈중농도 분석결과 얻어진 약물속도론적 지표들을 아래 표 4에 나타내었다. Capryol 90,
[표 4] 자가유화약물전달시스템 조성물 경구 투여 후 얻은 약물동력학적 지표 TABLE 4 Pharmacokinetic Indicators Obtained After Oral Administration of Automated Emulsified Drug Delivery System Composition
올메사르탄메독소밀 현탁액을 투여한 경우, 약물의 혈중 농도는 서서히 증가하여 투여 후 4 시간 후에 Tmax에 도달하였으며 최고 혈중 농도 Cmax는 약 34 ng/㎖ 이었다. 올메사르탄메독소밀은 분배계수(logP) 4 이상의 소수성 물질이며, 물에 대한 용해도가 매우 낮은(practically insoluble in water) 물질이기 때문에 낮은 용해도로 인해 약물의 흡수가 제한 받는 것으로 생각되어진다. 반면 4가지 종류의 자가유화 약물전달시스템 조성물은 약물 현탁액에 비해 3배 이상의 높은 최고혈중농도를 나타내었으며, 최고 혈중 농도 도달 시간을 4시간에서 0.25분으로 단축하였다. 혈중 농도 곡선하 면적 비교를 통한 상대 생체이용률을 평가한 결과 자가유화 약물전달시스템을 160 - 230 %의 체내이용률 증가 효과를 확인하였다. 이는 오일과 계면활성제를 이용한 가용화를 통해 올메사르탄메독소밀의 흡수 속도 결정 단계인 용해(dissolution) 단계가 생략되었고, 또한 유출펌프(efflux pump)에 대한 억제작용, 생체막의 가역적 손상 유발 및 비교반 수층(unstirred aqueous layer) 두께 감소, 세포 간극 증대 등의 다양한 기전을 통해 약물의 흡수 정도와 속도를 증가시킨 것으로 사료된다. When the olmesartanmedoxomil suspension was administered, the blood concentration of the drug gradually increased, reaching
특히, 카프리올(Capryol)90, 라브라솔(Labrasol)과 트랜스큐톨(Transcutol)으로 이루어진 자가유화약물전달시스템 조성물 J형은 A형, D형, G형 조성물에 비해 보다 큰 생체이용률 개선 효과를 나타내었다. 특히 자가유화 약물전달시스템 조성물 J형의 계면활성제로 사용된 라브라솔(Labrasol)은 난용성 약물의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 다양한 작용을 통해 약물의 위장관 흡수를 증가시키는 작용을 한 다. Particularly, the self-emulsifying drug delivery system composition J consisting of Capryol 90, Labrasol and Transcutol has a greater bioavailability improvement effect than the A, D and G compositions. Indicated. In particular, Labrasol used as a surfactant of the self-emulsifying drug delivery system composition J-type not only increases the solubility of poorly soluble drugs but also increases the gastrointestinal absorption of the drug through various actions.
도 2와 표 4 에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물은 생체 투여시 짧은 시간 내에 올메사르탄메독소밀의 흡수를 현저히 높일 수 있어 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있다. 2 and Table 4 As can be seen, the olmesartan medoxomil-containing self-emulsifying drug delivery system composition according to the present invention can significantly increase the absorption of olmesartanmedoxomil in a short time upon in vivo administration can greatly improve the bioavailability.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.Having described the specific part of the present invention in detail, it is apparent to those skilled in the art that the specific technology is merely a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereto. Thus, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and equivalents thereof.
도 1은 본 발명에 따른 오일, 계면활성제, 보조계면활성제의 물 첨가에 따른 상변화를 추적한 상평형도를 제시한다. 오일로는 카프리올(Capryol)90으로 고정하였으며 계면활성제, 보조계면활성제의 종류와 비율은, 각각 (a) 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 2:1; (b) 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 1:1; (c) 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 1:2; (d) 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 2:1; (e) 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 1:1; (f) 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 1:2로 선정하였다. M.E.는 마이크로에멀젼(microemulsion)을 뜻한다. Figure 1 shows the phase equilibrium tracking the phase change with the addition of water of the oil, surfactant, cosurfactant according to the present invention. The oil was fixed with Capryol 90, and the type and ratio of surfactant and cosurfactant were (a)
도 2는 본 발명의 자가유화약물전달시스템 조성물 A, D, G, J의 약동력학적 프로파일이다. Figure 2 is a pharmacokinetic profile of the self-emulsifying drug delivery system composition A, D, G, J of the present invention.
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