KR20110025760A - 카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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프란시스코 자비어 갈란
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Abstract

본 발명은 안과용 겔과 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 전형적으로 카복시비닐 폴리머를 포함한다. 카복시비닐 폴리머를 불안정화시킬 수 있는 약제 또는 성분(예를 들면, 치료제)으로부터 카복시비닐 폴리머를 안정화시키도록 포비돈 폴리머가 또한 전형적으로 포함된다.

Description

카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING CARBOXYVINYL POLYMER AND POVIDONE POLYMER}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2008년 5월 19일자로 출원된 미국 임시 특허출원 제61/054,196호를 우선권으로 주장한다.
발명의 기술분야
본 발명은 상용성 및/또는 물성이 개선된 조성물을 제공하기 위해 포비돈 폴리머와 함께 카복시비닐 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 목시플록사신과 같은 치료제, 카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머를 포함하는 안과용 용액(예를 들면, 겔)에 관한 것이다.
제약 업계에서는 필요한 물리적 특성을 가지는 약제학적 비히클을 제공하고자 끊임없이 모색하고 있다. 적용 방식(예를 들면, 경구, 국소 등)에 따라, 이들 특성은 달라질 수 있다. 많은 약제 적용, 특히 약제학적 조성물을 눈(안구), 코, 귀(귀내), 피부 등에 국소 적용하는 것은 조성물의 약제학적 비히클이 점도를 증대시키는 경우 보다 효과적일 수 있다. 더 높은 점도를 원할 경우 겔이 특히 바람직한 약제학적 비히클일 수 있다.
카복시비닐 폴리머(카보머)를 사용하여 점도를 증가시키고/시키거나 약제학적 조성물용 겔을 형성할 수 있다. 수성 겔을 형성하는 데에는 카복시비닐 폴리머가 특히 바람직하다. 카복시비닐 폴리머가 물에 분산되는 경우 혼탁한 겔이 형성되는 경우가 종종 있을 것이다. 그러나, 겔의 pH가 카복시비닐 폴리머의 pKa 보다 커지면(예를 들어서, 약 6.0 ± 0.5 보다 큰 pH에서), 혼탁한 겔은 전형적으로 팽창하여서 투명해 질 것이다. 이 경우, 카복시비닐 폴리머의 카복실레이트 그룹은 이온화되고, 카복실레이트 그룹의 음 전하는 서로를 밀어내게 된다. 또한, 폴리머가 물에 노출되면, 카복시비닐 폴리머의 유리전이 온도가 떨어지는 경우도 종종 있다. 이러한 상황에서는, 카복시비닐 폴리머가 선회하게 되며, 선회 반경이 점점 커져서 폴리머를 그의 원래 부피의 1000배 이상으로 팽창시킬 수 있다. 이러한 카복시비닐 폴리머의 팽창은 약제학적 조성물의 약제학적 비히클로 적합한 겔 형성을 돕는데 대단히 효과적일 수 있다.
카복시비닐 폴리머은 소정 겔을 형성하는데 유용할 수 있지만, 카복시비닐 폴리머는 약제학적 조성물에 빈번히 포함되는 많은 성분들과 비상용성이다. 이러한 성분의 예로는 고수준의 전해질, 양이온성 폴리머, 페놀, 강산, 강염기, 특정 아미노-작용성 성분(예를 들면, 치료제), 이들의 임의 조합물 등을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 이같은 비상용성으로 인해 혼탁성(nephelos), 폴리머 분해, 점도 손실, 이들의 임의 조합 등과 같은 바람직하지 않은 물리적 특성에 이를 수 있다.
따라서, 상기 하나 이상의 비상용성을 없애거나 감소시킨 카복시비닐 폴리머를 포함하는 약제학적 비히클 및/또는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 전형적으로 카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머를 포함한다. 조성물은 또한 전형적으로 보통 카복시비닐 폴리머에 불안정화 효과를 갖는 불안정화제도 포함하나, 불안정화 효과는 전형적으로 포비돈 폴리머로 억제된다. 불안정화제는 치료제를 포함할 수 있거나, 실질적으로 전적으로 또는 전적으로 이로 구성될 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 치료제(예를 들면, 목시플록사신)는 하나 이상의 아미노 작용기를 포함하며, 불안정화 효과는 치료제가 카복시비닐 폴리머와 복합체를 이루어 치료제/카복시비닐 폴리머 복합체를 형성함으로써 발생하게 되는 용해성 및/또는 혼탁성을 갖지 않는다. 이러한 구체예에서, 포비돈 폴리머는 치료제/카복시비닐 폴리머 복합체의 용해를 돕게 된다. 바람직하게, 약제학적 조성물 또는 그의 수성 약제학적 비히클은 수성 및/또는 겔이다. 수성 약제학적 조성물은 안과용 조성물일 수 있으며, 바람직하게는 생리적으로 적합한 pH를 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 또한 전형적으로 보통 카복시비닐 폴리머와 상호작용하여 약제학적 조성물을 불안정화시키는 불안정화제를 포함할 것이다. 유리하게도, 포비돈 폴리머가 이러한 불안정화를 해소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 귀, 코, 경구, 피부과 적용이나, 국소적일 수 있는 다른 적용, 또는 피부, 귀, 코, 구강에 대한 그밖의 다른 적용이나 또 다른 적용과 같은 다양한 용도용으로 설계될 수 있을 것으로 판단된다. 눈에 국소 투여되거나 달리(예를 들면, 안내) 투여되는 안과용 조성물로서 약제학적으로 적용하는 것이 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 조성물은 또한 겔 및 특히 수성 겔로 제제화되는 경우 매우 바람직한 것으로 밝혀졌다.
달리 언급이 없으면, 모든 성분 농도는 %(w/v)로 기술된다.
카복시비닐 폴리머
본 발명에 유용한 카복시비닐 폴리머는 바람직하게는 안과적으로, 이과적으로 및/또는 비강적으로 허용된다. 전형적으로, 이러한 카복시비닐 폴리머는 가교화 폴리머 사슬망을 가질 것이다. 폴리머는 카복실산 작용기를 가지며, 바람직하게는 작용기당 2 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 것을 특징으로 한다. 가교화 전에, 본 발명에 유용한 카복시비닐 폴리머는 전형적으로 분자량이 적어도 약 50,000, 보다 전형적으로 적어도 약 200,000 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 400,000 원자 질량 단위(amu)이다. 분자량은 전형적으로 약 6,000,000 amu 미만, 보다 전형적으로 약 1,000,000 amu 미만 및 보다 더 전형적으로 약 600,000 amu 미만이다.
바람직한 카보머 또는 카복시비닐 폴리머는 아크릴산이 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교화되어 형성된다. 폴리머는 전형적으로 벤젠 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 중합된다. 에틸 아세테이트는 폴리머에 용매 잔사가 존재하지 않고, 에틸 아세테이트가 좀 더 생체적합성이며/이거나, 일부 다른 용매에 대해 독성 정도가 비교적 낮기 때문에, 일반적으로 본 발명에 바람직하다. 카보머 또는 카복시비닐 폴리머는 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리스리톨과 가교화될 수 있다.
바람직한 카복시비닐 폴리머에는 비.에프. 구드리히사(B. F. Goodrich Company) 제품으로 카보폴 상품명으로 시판되고 있는 수용성 및 수팽창성 카보머가 포함된다. 상업적으로 입수가능한 폴리머 카보폴(Carbopol) 934P, 940 및 974P가 매우 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물중에 존재하는 카복시비닐 폴리머의 양은 전형적으로 적어도 약 0.2%, 보다 전형적으로 적어도 약 0.5% 보다 더 전형적으로 적어도 약 0.8%이다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물중에 존재하는 카복시비닐 폴리머의 양은 전형적으로 약 10.0% 미만, 보다 전형적으로 약 4.0% 미만, 보다 더 전형적으로 약 1.2% 미만이다.
포비돈 폴리머
본 원에서 사용된 포비돈 폴리머는 2 이상의 N-비닐 피롤리돈 모노머로 형성된 수용성 폴리머를 의미하고자 한다. 본 발명에 사용된 포비돈 폴리머는 바람직하게 안과적, 이과적 및/또는 비강적으로 허용되는 폴리머이다. 포비돈 폴리머는 다수의 상이한 폴리비닐 피롤리돈 폴리머의 혼합물일 수 있으며, 이때 폴리머는 코폴리머, 호모폴리머, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 바람직한 일 구체예에 있어서, 달리 언급이 없으면 포비돈 폴리머는 비닐 피롤리돈에 대해 적어도 80 중량%, 보다 전형적으로 적어도 90 중량% 및 보다 더 전형적으로 적어도 95 중량%의 호모폴리머이다. 이러한 일 구체예에 있어서, 소정의 안정성을 이루기 위해 포비돈 폴리머를 소량으로 사용하는 것이 가능할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, 포비돈 코폴리머는 포비돈 폴리머의 일부 또는 전부로 사용된다. 이러한 일 구체예에 있어서, 특히 코폴리머의 비-포비돈 모노머가 소수성인 경우, 포비돈 코폴리머는 약제학적 조성물의 치료제가 용해되는 것을 도와줄 수 있다. 소수성 비-포비돈 모노머를 포함하는 적합한 코폴리머의 일례는 비닐피롤리돈/비닐아세테이트(VP/VA)이다. 따라서, 특히 포비돈 폴리머가 비닐 아세테이트와 같은 소수성 모노머를 포함하는 경우, 포비돈 폴리머는 적어도 30 중량%, 적어도 50 중량% 또는 심지어 적어도 90 중량%의 포비돈 코폴리머일 수 있음이 구상된다.
포비돈 폴리머의 평균 분자량은 바람직하게는 적어도 약 2000, 더욱 특히 적어도 약 15,000 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 30,000이다. 포비돈 폴리머의 평균 분자량은 또한 전형적으로 약 400,000 미만, 보다 전형적으로 약 80,000 미만 및 보다 더 전형적으로 약 50,000 미만이다. 바람직한 포비돈 폴리머는 PVP K60 내지 PVP K15(예를 들면, PVP K30, PVP K25, PVP K15) 또는 더욱 특히 PVP K40 내지 PVP K20과 같은 폴리비닐 피롤리돈으로 형성된다. 예시적인 특히 바람직한 포비돈 폴리머는 ISP 테크놀로지(ISP Technologies)(Wayne, New Jersey, USA) 사 제품으로 상업적으로 입수가능한 포비돈 29/32 및 바스프(BASF)(Ludwigshafen, Germany) 사 제품으로 상업적으로 입수가능한 KOLLIDON 30의 상품명으로 시판되고 있다. 약제학적 조성물중에 존재하는 포비돈 폴리머의 양은 전형적으로 적어도 약 0.4%, 보다 전형적으로 적어도 약 1.0% 보다 더 전형적으로 적어도 약 1.3%이다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물중에 존재하는 포비돈 폴리머의 양은 전형적으로 약 8.0% 미만, 보다 전형적으로 약 3.0% 미만, 보다 더 전형적으로 약 1.7% 미만이다.
불안정화제
본 원에서 사용된 불안정화제는 보통 포비돈 폴리머의 부재시 카복시비닐 폴리머의 불안정성(예를 들면, 점도 손실, 혼탁성 등)을 야기하는 임의의 성분 또는 성분 그룹을 포함한다. 포비돈 폴리머는 전체적인 약제학적 조성물에 따라, 불안정화제 존재시 카복시비닐 폴리머를 안정화시키는 데에 다양한 효과를 나타낼 수 있다.
일반적으로, 불안정화제는 특히 안과적 수성 용액 및/또는 겔인 경우, 약제학적 조성물내에 음 또는 양 전하를 제공하는 하전 또는 이온성 원자 또는 분자를 포함할 수 있다. 이러한 전하성 또는 이온성은 통상 카복시비닐 폴리머의 팽창을 방해하도록 작용할 수 있으며, 포비돈 폴리머는 전형적으로 이러한 방해를 중단하거나 또는 적어도 억제하도록 작용할 수 있다. 불안정화제의 일부 또는 전체일 수 있는 성분의 예로서 고수준의 전해질, 양이온성 폴리머, 페놀, 강산, 강염기, 아미노-작용성 활성제, 이들의 조합물 등을 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
불안정화제는 각종 상이한 성분이 단독으로 또는 조합하여 형성될 수 있을 것으로 판단되나, 불안정화제가 치료제에 의해 부분적으로, 전적으로 또는 실질적으로 전적으로 형성되는 것이 바람직하다.
이러한 치료제는 전형적으로 약제학적 조성물(예를 들면, 용액 및/또는 겔)에서 이온성이거나, 하전될 수 있다. 또한, 이러한 치료제는 카복시비닐 폴리머와 상호작용하여 불안정성을 초래할 수 있는 아미노 작용기과 같은 작용기를 가질 수 있다. 치료제의 작용기는 약제학적 조성물내에서 하전되거나, 이온성일 수 있거나, 그렇치 않을 수 있을 것으로 이해하여야 한다. 치료제가 1종의 약제를 포함할 수 있거나, 상기 논의된 하나 이상의 특성을 가지는 다수의 상이한 약제를 포함할 수 있을 것으로 이해하여야 한다.
불안정화제의 일부일 수 있는 바람직한 치료제의 예로는 아미노글리코사이드 항생제(예를 들면, 토브라마이신), 리세르그산(lysergic acid) 아미드(예를 들면, 카베르골린) 등을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 치료제는 하나 이상의 퀴놀론(예를 들면, 플루오로퀴놀론)을 포함할 수 있으며, 불안정화제의 일부일 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 치료제는 카복시비닐 폴리머와 수불용성 복합체를 형성하거나, 일반적으로 형성할 수 있는 하나 이상의 아미노 작용기를 포함한다. 하나 이상의 아미노 작용기를 가지는 이러한 치료제는 퀴놀론 또는 다른 약제일 수 있다. 유리하게도, 포비돈 폴리머는 이러한 복합체의 형성을 제한 또는 방지할 수 있거나, 적어도 물 또는 더욱 특히는 수성 겔에서 치료제, 카복시비닐 폴리머, 또는 이 둘 다의 용해성을 조정(즉, 증가)할 수 있다. 적어도 하나의 아미노-작용기를 포함하는 플루오로퀴놀론의 바람직한 일례는 목시플록사신이다. 기타 적합할 수 있는 퀴놀론(예를 들면, 플루오로퀴놀론)으로 예를 들 수 있는 것은 시프로플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신, 에녹사신, 가레녹사신, 가티플록사신, 게르미플록사신, 그레파플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 페플록사신, 프룰리플록사신, 루플록사신, 시타플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 시녹사신, 플루메퀸, 날리딕산, 옥솔린산, 페르미드산, 피로미드산, 로속사신, 이들의 조합물 등이 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 바람직한 구체예에 있어서, 특히 퀴놀론이 상기 언급된 퀴놀론중 임의의 하나(예를 들면, 목시플록사신)이거나, 또는 이들의 조합물인 경우, 치료제는 퀴놀론 또는 플루오로퀴놀론이 적어도 90 중량% 또는 이들로 전적으로 이루어진다.
하나 이상의 치료제가 불안정화제에 포함될 수 있지만, 약제학적 조성물에 카복시비닐 폴리머에 대한 불안정화 효과가 거의 없거나 전혀 없는 치료제가 포함될 수 있는 것 또한 가능한 것으로 이해하여야 한다. 이러한 치료제의 예로는 네파페낙 및 덱사메타손을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
치료제는 불안정화제의 적어도 30%, 적어도 80% 또는 심지어는 적어도 90 중량%일 수 있다. 치료제는 또한 불안정화제의 전부 또는 실질적으로 전부일 수 있다. 포함되는 경우, 치료제를 포함하는 불안정화제의 양은 사용된 약제의 종류(들)에 따라 달라질 수 있다. 전형적으로, 불안정화제는 약제학적 조성물의 적어도 0.000001 w/v% (중량/부피 퍼센트), 보다 전형적으로 적어도 0.00001 w/v% 및 심지어는 경우에 따라 적어도 0.0001 w/v%이다. 치료제는 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 10 w/v% (중량/부피 퍼센트) 미만, 보다 전형적으로 1 w/v% 미만 및 심지어는 경우에 따라 0.01 w/v% 미만이다.
본 발명의 조성물(예를 들면, 겔)은 항미생물제를 포함할 수 있다. 가능한항미생물제의 예로는 과산화수소, 벤잘코늄 클로라이드와 같은 염소-함유 보존제 등을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 그러나, 바람직한 측면에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 어떠한 염소-함유 보존제도 전혀 포함하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않으며, 특히 벤잘코늄 클로라이드를 전혀 포함하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않는다.
약제학적 조성물의 성분과 관련하여, 본 원에서 사용된 "실질적으로 포함하지 않는" 것이란 표현은 약제학적 조성물이 특정 성분을 전혀 함유하지 않거나, 상기 특정 성분을 명목상의 양으로만 함유하는 것으로 판단됨을 의미한다.
또한, 용어 "전적인" 또는 "전적으로"와 같은 그의 파생어를 수식하는 용어 "실질적인" 및 "실질적으로"와 같은 그의 파생어는 특정 성분 전부 또는 명목상의 양을 제외한 전부를 기술할 목적으로 사용된다.
사용되는 경우, 가장 바람직한 항미생물제는 중합성 사급 암모늄 화합물이다. 본 발명의 조성물에 유용한 중합성 사급 암모늄 화합물은 항미생물 효과를 가지며, 안과적으로 허용되는 것이다. 이러한 유형의 바람직한 화합물은 미국 특허 제3,931,319호; 4,027,020호; 4,407,791호; 4,525,346호; 4,836,986호; 5,037,647호 및 5,300,287호; 및 PCT 출원 제WO 91/09523호(Dziabo 등)에 기재되어 있다. 가장 바람직한 중합성 암모늄 화합물은 수평균 분자량 2,000 내지 30,000의 폴리쿼터늄 1이며, 달리는 POLYQUAD.RTM. 또는 ONAMERM.RTM.으로 알려져 있다. 바람직하게, 수평균 분자량은 3,000 내지 14,000이다.
사용되는 경우, 중합성 사급 암모늄 화합물은 본 발명의 조성물에서 현탁액의 약 0.00001 w/v% 초과, 보다 전형적으로 약 0.0003 w/v% 초과 및 보다 더 전형적으로 약 0.0007 w/v% 초과하는 양으로 사용될 수 있다. 또한, 사용되는 경우, 중합성 사급 암모늄 화합물은 약제학적 조성물의 약 3 w/v% 미만, 보다 전형적으로 약 0.003 w/v% 미만 및 보다 더 전형적으로 약 0.0015 w/v% 미만일 수 있다.
달리 특정하게 명시되지 않으면, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 또는 대안적으로 보레이트/폴리올 복합체 시스템과 같은 항미생물 시스템을 포함할 수 있다. 본 원에서 사용된, 용어 "보레이트"는 붕산, 붕산염, 보레이트 유도체 및 기타 약제학적으로 허용되는 보레이트, 또는 이들의 조합물을 가리킬 것이다. 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산망간 및 기타 보레이트 염이 가장 적합하다. 보레이트는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨과 같은 폴리올과 상호작용하여 보레이트 폴리올 복합체를 형성한다. 이때 복합체의 종류 및 비는 서로 트랜스 배열에 있지 않은 인접 탄소원자상의 폴리올에 있는 OH 그룹수에 따른다. 폴리올 및 보레이트 성분의 중량/부피 퍼센트는 복합체의 일부건 일부가 아니건 간에 상기 양을 포함하는 것으로 이해하여야 할 것이다.
본 원에서 사용된 용어 "폴리올"은 서로 트랜스 배열에 있지 않은 두개의 인접 탄소원자 각각에 있는 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 가지는 임의의 화합물을 포함한다. 폴리올은 선형 또는 환형으로, 치환되거나 비치환될 수 있거나, 이들의 혼합 형태일 수 있으나, 생성된 복합체가 수용성이고 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 이러한 화합물의 예로는 당, 당 알콜, 당 산 및 우론산이 포함된다. 바람직한 폴리올은 당, 당 알콜 및 당 산이며, 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 예로 들 수 있으나 이들로만 한정되지 않는다.
사용되는 경우, 보레이트/폴리올 복합체 항미생물 시스템(즉, 보레이트 및 폴리올과 함께)은 전형적으로 약제학적 조성물의 적어도 0.05 w/v%, 보다 전형적으로 적어도 0.5 w/v% 및 경우에 따라서는 심지어 적어도 1 또는 심지어 적어도 1.2 w/v%이고, 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 5 w/v% 미만, 보다 전형적으로 2.2 w/v% 미만 및 경우에 따라서는 심지어 1.5 w/v% 미만이다. 현탁액에서 보레이트 대 폴리올의 비(중량 대 중량비)는 전형적으로 1:1 내지 1:10 및 보다 전형적으로는 1:2 내지 1:4(예를 들면, 약 1:3)이다.
상기 성분 외에, 각종 추가 또는 대안적인 성분이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있을 것으로 고려된다. 다른 추가적인 치료제, 항미생물제 등이 현탁액에 포함될 수 있다. 조성물에 가능한 다른 예시적인 성분에는 계면활성제, 장성 조절제(tonicity agent)(예를 들면, NaCl), 완충제, 항산화제, 점도-개선제, 이들의 조합물 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
본 원에 기술된 성분은 안과용, 이과용, 비강용 및 피부과용 조성물과 같은 다양한 종류의 약제학적 조성물을 형성하는 데에 사용될 수 있는데, 겔을 형성하는데 사용하는 것이 특히 유용하다. 이러한 조성물의 예로는 녹내장, 안구 건조, 감염, 습성 및/또는 건성 황반변성, 결막염, 앨러지 또는 염증 치료에 사용되는 국소 겔; 세정 제품 및 콘택트 렌즈를 착용한 환자의 안구 쾌감을 증진시키기 위한 제품과 같은 콘택트 렌즈 처리용 겔; 및 안구 윤활 제품, 인공 눈물, 수렴제와 같은 기타 다양한 종류의 안과용 겔 등과 같은 안과용 약제학적 겔이 포함된다. 겔은 수성 또는 비-수성일 수 있으나, 일반적으로는 수성일 것이다. 이러한 겔은 점도가 전형적으로 23 ℃에서 적어도 약 250 및 보다 더 전형적으로 적어도 약 400 mPa·s일 것이다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 조성물(예를 들면, 겔)로 처리될 눈 및/또는 기타 조직에 적합하게 제제화된다. 눈에 직접 적용하도록 의도되는 안과용 조성물은 눈에 적합한 pH 및 장성(tonicity)을 가지도록 제제화될 것이다.
조성물의 pH는 전형적으로 4 내지 9, 바람직하게는 5.5 내지 8.5 및 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0 범위일 것이다. 특히 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 7.8 및 더욱 구체적으로는 6.4 내지 7.2이다. 조성물은 삼투압농도(osmolality)가 전형적으로 킬로그램당 200 내지 400 또는 450 밀리오스몰(mOsm/kg), 보다 바람직하게는 240 내지 360 mOsm/kg일 것이다.
상기 논의된 바와 같이, 약제학적 조성물은 눈, 귀 또는 코에 국소적으로 적용될 수 있는 안과용, 이과용 또는 비강용 조성물일 수 있다. 조성물은 또한 예컨대 바늘을 이용하여 유리체내로 적용될 수도 있다. 달리 특정하게 언급되지 않으면, 그밖의 다른 조성물 적용예도 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 고려된다.
유리하게도, 본 발명의 조성물중에 카보머를 안정화시키기 위하여 포비돈 폴리머를 사용함으로써 본 발명의 조성물, 특히 수성 조성물에서 혼탁도를 상당히 낮추고/낮추거나, 점도를 현저히 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 혼탁 수준은 비교 조성물의 혼탁 수준에 적어도 5 NTU 미만, 보다 전형적으로 적어도 10 NTU 미만 및 경우에 따라서는 심지어 적어도 20 NTU 미만인 것으로 판단되며, 이 경우 비교 조성물은 약제학적 조성물의 포비돈 폴리머가 정제수로 대체된 것만을 제외하고 약제학적 조성물과 정확히 동일한 성분을 가진다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서 점도는 약제학적 조성물의 포비돈 폴리머가 정제수로 대체된 것만을 제외하고 약제학적 조성물과 정확히 동일한 성분을 가지는 비교 조성물보다 적어도 10 센티포아즈(centipoise), 보다 전형적으로 적어도 100 센티포아즈, 보다 더 전형적으로 적어도 2000 센티포아즈 및 경우에 따라서는 심지어 적어도 5000 또는 심지어 20,000 센티포아즈 높은 것으로 판단된다.
본 발명자들은 명백히 본 원에서 인용한 모든 참조문헌들의 전체내용을 원용한다. 양, 농도 또는 그밖의 다른 값 또는 변수가 특정 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 상한값 및 바람직한 하한값으로 주어졌을 경우, 이는 범위가 별도로 제시되지 않았어도, 임의의 상한 범위 또는 바람직한 값 및 임의의 하한 범위 또는 바람직한 값의 임의적인 쌍으로부터 생성된 모든 범위를 특정적으로 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 본 원에서 수치값의 특정 범위가 제시되었으면, 범위는 달리 언급되지 않은 경우 그의 끝점 및 범위내의 모든 정수 및 분수값을 포함하도록 의도된다. 특정 범위를 한정한 경우, 본 발명의 범위가 이들 특정 값으로 제한되는 것으로 해석하여서는 안된다.
본 원 명세서 및 본 원에 개시된 본 발명의 실시를 숙지함으로써 당업자들에게는 본 발명의 다른 구체예가 자명해질 것이다. 본 원 명세서 및 실시예는 예시적인 것으로만 간주하여야 하며, 본 발명의 영역 및 취지는 청구범위 및 그의 등가적인 내용으로 제시하고자 한다.
실시예 및 실험 결과
하기 표 1은 본 발명에 따른 안과용 조성물의 대표적인 바람직한 제제에 적합한 예시적인 성분 및 이들 성분에 대한 바람직한 중량/부피 퍼센트를 제공한다.
성분 w/v%
목시플록사신 0.5
카복시비닐 폴리머(카보머 974P) 1.0
포비돈(PVP K30) 1.5
보레이트(붕산) 0.3
폴리올(소르비톨) 1.0
염화나트륨 0.35
NaOH 및/또는 HCl pH가 7.0-7.4가 되도록 하기에 충분량
정제수 100 ml에 충분량
상기 표 1에서 중량/부피 퍼센트는 제시된 값의 ±10%, ± 20%, ±30%, ±90% 또는 그 이상으로 변할 수 있으며, 이같은 변동은 명백히 본 발명의 성분에 대한 범위를 산출하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, ±20%로 변동되는 10% 중량/부피 퍼센트의 성분은 중량/부피 퍼센트가 8 내지 12 w/v%임을 의미한다.
하기 표 2는 포비돈이 카보머를 포함하는 수성 용액에 미치는 효과를 나타낸다.
수성 제제 현탁도(NTU)
오토클레이브후
1.0% 카보머 + 1.0% 소르비톨 15
1.0% 카보머 + 0.3% 붕산 15
1% 카보머 + 0.5% 목시플록사신 60a
1.0% 카보머 + 0.4% NaCl 38a
1.0% 카보머 + 1.5% PVP K30 11
카보머 1.0% 12
1.0% 카보머 + 1.0% 소르비톨 + 0.3% 붕산 + 0.4% NaCl + 0.5% 목시플록사신 71
1.0% 카보머 + 1.0% 소르비톨 + 0.3% 붕산 + 0.4% NaCl + 0.5% 목시플록사신 + 1.5% PVP K30 6.7
a 염화나트륨 및 목시플록사신이 혼탁에 미치는 효과.
표로부터, 포비돈이 제제의 혼탁도를 상당히 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 카복시비닐 폴리머와 포비돈 폴리머; 및
    보통 카복시비닐 폴리머에 불안정화 효과를 갖는 불안정화제를 포함하며,
    상기 포비돈 폴리머는 불안정화 효과를 감소시키는
    약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 불안정화제가 치료제를 포함하고, 카복시비닐 폴리머 및 포비돈 폴리머는 치료제용 약제학적 비히클 부분인 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 치료제가 목시플록사신을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 치료제가 하나 이상의 아미노 작용기를 포함하고, 불안정화 효과는 치료제가 카복시비닐 폴리머와 복합체를 이루어 치료제/카복시비닐 폴리머 복합체를 형성함으로써 발생하게 되는 용해성을 갖지 않으며, 포비돈 폴리머는 치료제/카복시비닐 폴리머 복합체의 가용화를 도와주는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 약제학적 조성물 또는 그의 약제학적 비히클이 겔인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 물을 포함하고 생리적으로 적합한 pH를 가지는 안과용 조성물인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 눈에 국소 적용하기에 적합한 방식으로 조성물의 소적을 방출하는 용기에 함유되어 있는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 불안정화 효과가 카복시비닐 폴리머에 의해 제공될 수 있는 점도 손실인 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 불안정화 효과가 불안정화제와 카복시비닐 폴리머의 상호작용으로 발생하게 되는 혼탁성인 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, 약제학적 조성물의 포비돈 폴리머가 정제수로 대체된 것만을 제외하고 약제학적 조성물과 정확히 동일한 성분을 가지는 비교 조성물의 혼탁 수준 보다 적어도 10 NTU 미만의 혼탁 수준을 나타내는 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 10 항중 어느 한항에 있어서, 약제학적 조성물의 포비돈 폴리머가 정제수로 대체된 것만을 제외하고 약제학적 조성물과 정확히 동일한 성분을 가지는 비교 조성물보다 적어도 2,000 센티포아즈(centipoise) 높은 점도를 가지는 약제학적 조성물.
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