KR20110009044A - Decolorizing contrast media intermediates - Google Patents
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Abstract
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조><Cross Reference to Related Application>
본 발명은 2009년 7월 21자로 출원된 미국 가출원 제61/227,083호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.The present invention discloses US Provisional Application No. 61 / 227,083, filed July 21, 2009, entitled 35 U.S.C. Alleged priority under §119 (e), which is incorporated by reference in its entirety.
<기술 분야><Technology field>
본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제의 합성에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B)의 합성을 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 중간체의 탈색 방법에 관한 것이다.The present invention generally relates to the synthesis of non-ionic X-ray contrast agents. Additionally, the present invention provides 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoi, an intermediate in the industrial preparation of non-ionic X-ray contrast agents. An improved method for the synthesis of sophthalamide (compound B) is. In particular, the present invention relates to a method for decolorizing the intermediate.
비-이온성 X-선 조영제는 대규모로 제조되는 매우 중요한 제약 화합물 부류이다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔"), 5-[N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오펜톨") 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("요오딕사놀")은 상기 화합물의 중요한 예이다. 일반적으로, 이들은 1개 또는 2개의 트리요오드화된 벤젠 고리를 함유한다.Non-ionic X-ray contrast agents are a very important class of pharmaceutical compounds produced on a large scale. 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -acetamido] -N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodo-isophthal Amide ("iohexol"), 5- [N- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) acetamido] -N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4 , 6-triiodo-isophthalamide ("iopentol") and 1,3-bis (acetamido) -N, N'-bis [3,5-bis (2,3-dihydroxypropyl- Aminocarbonyl) -2,4,6-triiodophenyl] -2-hydroxypropane ("iodicsanol") is an important example of such compounds. In general, they contain one or two triiodinated benzene rings.
예를 들어, 상표명 비시파쿠 (Visipaque)®로 판매되는 요오딕사놀은 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 작용제 중 하나이다. 이는 지이 헬스케어 (GE Healthcare; 노르웨이 린데스네스 (Lindesnes, Norway))에 의해 대규모로 제조된다. 요오딕사놀의 산업적 제조는 하기 반응식 1에서 나타낸 것과 같은 다단계 화학 합성을 포함한다. 최종 제품의 비용을 감소시키기 위해, 각각의 합성 단계를 최적화하는 것이 중요하다. 반응 설계에서의 약간의 개선이라도 대규모 제조에서는 상당한 절약을 유발할 수 있다.For example, iodixanol, sold under the trade name Visipaque®, is one of the most commonly used agents in diagnostic X-ray procedures. It is manufactured on a large scale by GE Healthcare (Lindesnes, Norway). Industrial preparation of iodixanol involves multistage chemical synthesis as shown in Scheme 1 below. In order to reduce the cost of the final product, it is important to optimize each synthesis step. Even minor improvements in reaction design can result in significant savings in large scale manufacturing.
산업적 규모 합성의 아세틸화 단계에서, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B)를 아세틸화하여 5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A)를 제조한다. 추가적으로, 요오딕사놀은 화합물 A의 이량체화에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 화합물 B는 각각 상표명 비시파쿠™, 옴니파쿠 (Omnipaque)™ 및 옵티레이 (Optiray)™로 판매되는 X-선 조영제 요오딕사놀, 이오헥솔 및 이오버솔 (ioversol)의 합성에서의 핵심 중간체일 수 있다.In the acetylation step of industrial scale synthesis, 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide (Compound B) was acetylated to 5-Acetylamino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide (Compound A) is prepared. In addition, iodixanol can be prepared by dimerization of Compound A. Thus, Compound B is a key intermediate in the synthesis of the X-ray contrast agents iodixanol, iohexelol and ioversol sold under the trade names Bicipaku ™, Omnipaque ™ and Optiray ™, respectively. Can be.
<반응식 1><Scheme 1>
반응식 1은 화합물 B, 화합물 B의 제조 방법 및 요오딕사놀을 형성하기 위한 화합물 B의 반응 방법을 나타낸다.Scheme 1 shows Compound B, a method for preparing Compound B, and a method for reacting Compound B to form iodixanol.
<발명의 개요><Overview of invention>
본 발명은 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 B")의 제조, 및 이의 탈색을 위한 산업적 방법을 제공한다. 화합물 B는 여러 비-이온성 X-선 조영제의 제조 방법에서의 중요한 중간체이다. 구체적으로, 본 발명은 화합물 B를 포함하는 용액에 나트륨 디티오나이트를 첨가하여, 화합물 B를 포함하는 무색의 반응 혼합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.The present invention relates to the preparation of 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide ("Compound B"), and to decolorization thereof. Provide an industrial method. Compound B is an important intermediate in the process for the preparation of various non-ionic X-ray contrast agents. Specifically, the present invention relates to a method for preparing a colorless reaction mixture comprising Compound B by adding sodium dithionite to a solution comprising Compound B.
화합물 B는 하기 반응식 2에서 나타낸 것과 같은 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 또는 그의 히드로클로라이드의 요오드화에 의해 제조할 수 있다.Compound B can be prepared by iodide of 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamide or its hydrochloride as shown in Scheme 2 below.
<반응식 2><Scheme 2>
요오드 클로라이드 (ICl)는 상기 반응에서 요오드화 시약으로서 사용된다. 완전한 반응 이후에 잉여 ICl을 중아황산나트륨 (Na2S2O5)과 반응시킨다. 이를 실행하여, 추가의 정제가 시작될 때 요오드화제인 요오드 클로라이드가 존재하지 않도록 하는데, 이는 ICl이 특히 산화 반응에서 매우 반응성이며 부산물이 형성될 수 있기 때문이다. 중아황산나트륨과의 반응은 반응 혼합물을 암적색/갈색/보라색으로부터 보다 연한 색으로 만든다. 그러나, 일부 적색/황색이 여전히 관찰된다. 반응 생성물의 색의 강도는 배치에 따라 변할 수 있다. 불행히도, 이러한 색은 후속적인 반응 단계에 따르며, 최종 생성물, 예를 들어 이오헥솔, 요오딕사놀 또는 이오버솔을 부적당한 색으로 변화시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 HPLC에 의해 분석된 것과 같이 1％ 미만의 양으로 반응 혼합물에 존재하는 요오드화 반응으로부터의 부산물이며, 이는 반응 혼합물을 부적당한 색으로 변화시킬 수 있다. 상기 부산물은 소위 화합물 B의 아조 이량체이다.Iodine chloride (ICl) is used as the iodide reagent in the reaction. After complete reaction, excess ICl is reacted with sodium bisulfite (Na 2 S 2 O 5 ). This is done to ensure that the iodide agent, iodine chloride, is not present at the start of further purification because ICl is very reactive, especially in oxidation reactions and by-products can form. The reaction with sodium bisulfite makes the reaction mixture lighter in color from dark red / brown / purple. However, some red / yellow color is still observed. The intensity of the color of the reaction product may vary depending on the batch. Unfortunately, it has been found that this color depends on subsequent reaction steps and can change the final product, such as iohexol, iodixanol or ioversol, to an inappropriate color. This is a byproduct from the iodide reaction present in the reaction mixture in an amount of less than 1% as analyzed by HPLC, which can change the reaction mixture to an inappropriate color. The byproduct is the so-called azo dimer of compound B.
그러나, 본 발명에서, 본 발명자들은 화합물 B에의 소량의 나트륨 디티오나이트 (Na2S2O4)의 첨가가 부적당한 색으로 변화되는 문제를 해소할 수 있다는 것을 발견하였다. 나트륨 디티오나이트는 중아황산나트륨보다 강력한 환원제이고, 화합물 B의 아조 이량체를 상응하는 히드라조 이량체로 환원시킬 수 있다. 아조 이량체는 채색된 부산물이다. 하기 반응식 3은 화합물 B의 아조 이량체에서 상응하는 히드라조 이량체로의 반응을 나타낸다.However, in the present invention, the inventors have found that the addition of a small amount of sodium dithionite (Na 2 S 2 O 4 ) to Compound B can solve the problem of changing to an inappropriate color. Sodium dithionite is a stronger reducing agent than sodium bisulfite, and can reduce the azo dimer of compound B to the corresponding hydrazo dimer. Azo dimers are colored by-products. Scheme 3 below shows the reaction of azo dimer of Compound B to the corresponding hydrazo dimer.
<반응식 3><Scheme 3>
아조 이량체는 강한 황색 내지 적색을 갖는 반면, 히드라조 이량체는 무색인데, 이는 질소 가교에서의 이중 결합 컨쥬게이션의 파괴 때문이다. 히드라조 이량체는 결정화를 통해 화합물 B로부터 분리시킬 수 있다.Azo dimers have a strong yellow to red color, while hydrazo dimers are colorless because of the breakdown of double bond conjugation in the nitrogen bridge. Hydrazo dimers can be separated from compound B through crystallization.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 Therefore, in the first aspect, the present invention
i) 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 또는 그의 히드로클로라이드를 요오드화시켜, 화합물 B를 포함하는 공정 용액을 제조하는 단계; 및i) iodide 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamide or its hydrochloride to prepare a process solution comprising Compound B; And
ii) 나트륨 디티오나이트를 i)의 공정 용액에 첨가하는 단계ii) adding sodium dithionite to the process solution of i)
에 의한, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 B")를 포함하는 임의의 적색이 없는 용액의 제조 방법을 제공한다.Without any red, including 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide ("Compound B") Provided are methods for preparing the solution.
단계 i)에서, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 또는 그의 히드로클로라이드를 통상적으로 물 또는 메탄올과 같은 알콜성 용매, 또는 이들의 혼합물에 용해시킨다. 바람직하게는, pH는 요오드화 전에, 염기, 예컨대 수산화나트륨을 첨가하여, 가장 바람직하게는 3으로 조정한다. 바람직하게는, 요오드화는 요오드 클로라이드 (3 몰 당량)에 의해 수행된다. 요오드화 단계는 요오드화제를 여러 부분, 예컨대 1 내지 5 부분, 보다 바람직하게는 3 내지 4 부분으로 나누어 첨가하여 수행될 수 있으며, 각각의 첨가 전에 pH를 2 내지 3으로 조정한다.In step i) 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamide or its hydrochloride is usually added to an alcoholic solvent such as water or methanol, or mixtures thereof. Dissolve. Preferably, the pH is adjusted to most preferably 3 by addition of a base such as sodium hydroxide, prior to iodization. Preferably, the iodide is carried out with iodine chloride (3 molar equivalents). The iodide step can be carried out by adding the iodide agent in several parts, such as 1 to 5 parts, more preferably 3 to 4 parts, and adjusting the pH to 2-3 before each addition.
추가적으로, 상기 방법은 임의로 반응물을 용액 i)에 첨가하여 잉여 요오드화제와 반응시키는 단계를 포함하며, 즉 완전한 요오드화 이후에, 그러나 나트륨 디티오나이트의 첨가 이전에, 중아황산나트륨과 같은 작용제를 i)의 용액에 첨가할 수 있다. 통상적으로, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 또는 그의 히드로클로라이드의 양을 기준으로, 2 내지 5 몰％, 보다 바람직하게는 3 내지 4 몰％의 중아황산나트륨을 첨가하여, 잉여 요오드화제와 반응시킨다.In addition, the process optionally includes adding a reactant to solution i) to react with excess iodide, i.e., after complete iodide, but prior to the addition of sodium dithionite, an agent, such as sodium bisulfite, May be added to the solution. Typically, 2 to 5 mole percent, more preferably 3 to 4, based on the amount of 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamide or its hydrochloride Mol% sodium bisulfite is added to react with excess iodide.
나트륨 디티오나이트를 공정 용액에 첨가하는 경우 pH는 약 4 초과로 유지되어야 하는데, 이는 낮은 pH에서 고체 황이 형성될 수 있기 때문이다. 따라서, 상기 공정은 단계 ii) 전에 염기, 예컨대 수산화나트륨을 i)의 용액에 첨가하여 pH를 4 초과, 예컨대 4 내지 6으로 조정하는 것을 포함할 수 있다.When sodium dithionite is added to the process solution, the pH should be maintained above about 4 since solid sulfur may form at low pH. Thus, the process may comprise adding a base such as sodium hydroxide to the solution of i) prior to step ii) to adjust the pH to above 4, such as 4-6.
단계 ii)에서, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 또는 그의 히드로클로라이드의 양을 기준으로, 1 내지 10 몰％, 보다 바람직하게는 3 내지 6 몰％의 나트륨 디티오나이트를 첨가한다.In step ii), 1 to 10 mol%, more preferably 3, based on the amount of 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamide or its hydrochloride To 6 mol% sodium dithionite is added.
추가적으로, 상기 공정은 여과, 세척 및 결정화 생성물의 건조를 비롯하여, ii)의 공정 용액으로부터 화합물 B를 직접 결정화하는 것을 임의로 포함한다. 임의의 적색이 없는 화합물 B의 결정화된 생성물이 얻어지며, 이는 무색의 비-이온성 X-선 조영제를 제조하기 위한 추가의 반응 단계에서 사용할 수 있다.In addition, the process optionally includes crystallizing Compound B directly from the process solution of ii), including filtration, washing and drying of the crystallization product. A crystallized product of Compound B without any red color is obtained, which can be used in a further reaction step to prepare a colorless non-ionic X-ray contrast agent.
제2 측면에서, 본 발명은 임의의 적색이 없는 화합물 B의 용액을 제공하며, 제3 측면에서, 본 발명은 임의의 적색이 없는 화합물 B의 결정화된 생성물을 제공한다. 적색이 없는 용액 및 결정화된 생성물은 제1 측면에서 기재된 것과 같은 방법에 의해 제조된다.In a second aspect, the present invention provides a solution of Compound B without any red color, and in a third aspect, the present invention provides a crystallized product of Compound B without any red color. The solution without red color and the crystallized product are prepared by the same method as described in the first aspect.
본 발명은 본 발명에 기재된 구체적인 절차의 범주에서 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.The invention is further illustrated by the following examples which are not to be construed as limiting the invention in the scope of the specific procedures set forth herein.
<실시예><Examples>
실시예 1:Example 1:
물 및 메탄올의 1:1 혼합물 중 화합물 B의 아조 이량체 (10 mL 중 19 mg)의 용액을 제조하였다. 소량의 나트륨 디티오나이트 (약 50 mg)를 제조된 용액 2 mL에 주위 온도에서 첨가하여, 암적색으로부터 무색으로의 즉각적인 색 변화를 얻었다.A solution of azo dimer (19 mg in 10 mL) of Compound B was prepared in a 1: 1 mixture of water and methanol. A small amount of sodium dithionite (about 50 mg) was added to 2 mL of the prepared solution at ambient temperature to obtain an immediate color change from dark red to colorless.
실시예 2:Example 2:
5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 히드로클로라이드 (754 kg, 2.07 kmol)를 주위 온도에서 물 (2430 L)에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 (50 w/w％)으로 pH를 약 3으로 조정하고, 65 내지 80℃에서 요오드 클로라이드를 4부분으로 나누어 첨가하여 (총 6.37 kmol) 트리요오드화시켰다. 요오드 클로라이드의 각각의 첨가 이전에 수성 수산화나트륨으로 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 잉여 요오드 클로라이드를 아황산나트륨 (15-20 kg, 0.08-0.10 kmol)과 반응시키고, 수성 수산화나트륨으로 pH를 4 내지 6으로 조정하였다. 나트륨 디티오나이트 (10 kg, 0.06 kmol)를 첨가하여, 탈색된 공정 용액을 얻었다. 시드를 첨가한 후에 20 내지 35℃로 냉각시켜 화합물 B를 상기 공정 용액으로부터 직접 결정화키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 화합물 B의 아조 이량체는 생성물의 HPLC 분석에서 검출되지 않았다.5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamide hydrochloride (754 kg, 2.07 kmol) was dissolved in water (2430 L) at ambient temperature. The pH was adjusted to about 3 with aqueous sodium hydroxide (50 w / w%) and triiodated by addition of iodine chloride in four portions (65.37 kmol total) at 65-80 ° C. The pH was adjusted to 2-3 with aqueous sodium hydroxide prior to each addition of iodine chloride. Excess iodine chloride was reacted with sodium sulfite (15-20 kg, 0.08-0.10 kmol) and the pH was adjusted to 4-6 with aqueous sodium hydroxide. Sodium dithionite (10 kg, 0.06 kmol) was added to give a decolorized process solution. Compound B was directly crystallized from the process solution, filtered, washed with water and dried by cooling to 20-35 ° C. after addition of the seed. Azo dimers of Compound B were not detected in the HPLC analysis of the product.
상기 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 본원에 참고로 포함된다.All patents, articles, publications and other documents discussed and / or cited above are hereby incorporated by reference.
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|---|---|---|---|
| WITN | Withdrawal due to no request for examination |