KR20100132180A - A novel process for the preparation of valsartan - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 발사르탄의 개량된 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved method for producing valsartan.
현재 사용되고 있는 항고혈압 제제는 그 작용기전이 다양하다. 고혈압을 유발하는 안지오텐신의 활성화를 억제하는 '지오텐신 수용체 차단제(ARB)', 혈관확장제인 '슘채널 차단제', 이뇨제와 혈압을 올리는 인체시스템을 억제하는 '안지오텐신 전환효소억제제(ACE억제제)', 신경전달물질의 작용을 차단해 혈압을 낮추는 '베타 차단제(BB)', 말초혈관을 확장시키는 '혈관확장제'가 있다. Currently used antihypertensive agents vary in their mechanism of action. 'Geotensin receptor blocker (ARB)', which inhibits the activation of angiotensin that causes hypertension, 'Calcium channel blocker', which is an vasodilator, 'Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor),' which suppresses the diuretic and blood pressure system There are 'Beta blockers (BB)' that reduce blood pressure by blocking the action of neurotransmitters, and 'vascular dilatants' that expand peripheral blood vessels.
이와 같은 기전 중 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열의 항고혈압제는 그 치료효과가 매우 유용한 약물로, 대표적 치료제인 발사르탄은 항고혈압제로 심부전 치료제의 적응증을 승인 받은 유일한 약물이다. Among these mechanisms, angiotensin II receptor blocker (ARB) antihypertensive drugs are very useful for its therapeutic effect. Valsartan, the main therapeutic agent, is the only drug approved for the treatment of heart failure as an antihypertensive drug.
본 발명은 발사르탄의 제조 방법에 대한 것으로, 대량 생산 시 반응 공정이 용이하고 독성이 없는 물질로 반응 부산물의 생성 없이 테트라졸 유도체인 발사르탄을 고수율, 고순도로 합성 가능한 효율적이고 개량된 방법이다. The present invention relates to a method for preparing valsartan, which is an efficient and improved method capable of synthesizing valsartan, a tetrazole derivative, in high yield and high purity without generating reaction by-products as a substance that is easy to react in mass production and is non-toxic.
하기 [구조식 1]의 구조를 갖는 발사르탄을 제조하는 방법으로 유럽 특허 EP443983에 개시된 바 있다.A method for preparing valsartan having a structure of [Formula 1] has been disclosed in European Patent EP443983.
[구조식 1][Formula 1]
화합물(7)인 2’-시아노비페일-4-카르보알데히드와 화합물(3)인 (L)-발린 메틸에스테르 염산염을 사용하여 환원성 알킬화 반응을 진행하여 화합물(8)을 제조하고, 화합물(8)에 화합물(5)인 n-발레릴 클로라이드를 사용하여 아실화 반응을 진행하여 화합물(6)을 제조한다. 이후 트리부틸틴아지드를 사용하여 화합물(6)의 니트릴기를 테트라졸릴기로 전환하고, 발린 메틸에스테르기의 메틸기를 가수 분해하여 탈보호화함으로서 최종 발사르탄(1)을 제조한다. [반응식 Ⅰ]Compound (8) was prepared by carrying out a reductive alkylation reaction using 2'-cyanobiphenyl-4-carboaldehyde which is compound (7) and (L) -valine methyl ester hydrochloride which is compound (3). Compound (6) was prepared by performing an acylation reaction using n-valeryl chloride as compound (5) in 8). Thereafter, tributyltin azide is used to convert the nitrile group of compound (6) to a tetrazolyl group, and the methyl group of the valine methyl ester group is hydrolyzed to deprotect and prepare final valsartan (1). Scheme I
[반응식 Ⅰ]Scheme I
이러한 상기 종래 기술에 따른 발사르탄의 제조 방법에서는 화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 용매인 테트라히드로퓨란은 폭발성이 있는 용매로 상업적 대량생산 시 용매의 인화성으로 인해 취급이 용이하지 않으며, 소디움 시아노보로하이드라이드는 흡습성이 있고 독성이 강한 물질로 이를 이용한 제조 방법 자체가 인체에 유해하고, 제조 과정 중에 흡수된 수분에 의해 부반응이 유발되거나 반응 산물의 순도가 떨어지는 등의 문제점이 있다. 또한, 상기 환원성 알킬화 반응 공정에서 반응 완료 후에 잔류하고 있는 소량의 반응물을 분리하기가 용이치 않으므로, 최종 반응 산물의 순도가 저하되는 문제점 역시 존재한다. In the method for preparing valsartan according to the prior art, tetrahydrofuran, which is a solvent used to prepare compound (8), is an explosive solvent and is not easy to handle due to the flammability of the solvent during commercial mass production, and sodium cyanobo Lohydride is a hygroscopic and highly toxic substance, and the manufacturing method using the same is harmful to the human body, causing side reactions due to moisture absorbed during the manufacturing process, or lowering the purity of reaction products. In addition, since it is not easy to separate a small amount of reactants remaining after the reaction is completed in the reductive alkylation process, there is also a problem that the purity of the final reaction product is lowered.
실제 실시예의 방법으로 해당 공정의 합성을 수행하여 순수한 화합물(8)을 얻기 위해 분리, 정제 과정으로 상업적 대량생산에 사용하기 힘든 컬럼크로마토그래피를 사용하여 30~40%의 저조한 수율로 화합물(8)을 얻을 수 있었다. 이러한 제조 방법은 인체에 유해한 물질을 사용하고, 대량생산 시 사용이 힘든 컬럼크로마토그래피 정제 방법과 저조한 제조 수율로 인해 많은 문제점이 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 컬럼크로마토그래피 분리, 정제 방법은 화합물(8)의 분리, 정제 외에도 화합물(6) 및 최종 발사르탄을 제조하는 전 과정에서 사용되어 상업적인 대량생산에 적합하지 않다는 문제점이 있다.Synthesis of the process by the method of the practical example to obtain pure compound (8) in a low yield of 30 to 40% using column chromatography, which is difficult to use for commercial mass production by separation and purification Could get This manufacturing method was confirmed that there are many problems due to the use of a substance harmful to the human body, difficult to use in the mass production column chromatography purification method and poor production yield. This column chromatography separation and purification method is used in the entire process of preparing compound (6) and final valsartan in addition to the separation and purification of compound (8), which is not suitable for commercial mass production.
또한, 화합물(6)에서 테트라졸 유도체인 발사르탄을 제조하는 과정에서 인체에 유해한 틴(Tin)화합물인 트리부틸틴아지드를 과량 사용하는데 이 물질은 매우 독성이 커서 점막, 상부호흡기, 눈과 피부조직을 파괴할 수 있고, 구토, 천명, 후두염, 화학성 폐렴 등을 유발할 수 있다. 이로 인해 제조자의 건강을 해칠 우려가 매우 크고 환경적으로 문제가 되므로 상업적 대량생산에 어려움이 있다. In addition, in the preparation of valsartan, a tetrazole derivative, the compound (6) uses an excessive amount of tributyltin azide, a tin compound, which is harmful to the human body. The substance is very toxic and thus mucous membranes, upper respiratory organs, eyes and skin tissue. Can destroy vomiting, can cause vomiting, wheezing, laryngitis, and chemical pneumonia. Because of this, there is a high risk of harm to the health of the manufacturer and environmental problems, there is a difficulty in commercial mass production.
최종 발사르탄을 제조하는 해당 공정에 대해 실시예의 방법으로 합성을 수행한 결과, 트리부틸틴아지드의 사용 시 눈에 자극적이었으며, 24시간 이상의 환류교반에서도 반응이 완전히 진행되지 않았고, 생성물을 분리하기 위해 컬럼크로마토그래피를 사용하여 50%이하의 저조한 수율로 최종 발사르탄을 얻을 수 있었다. 이와 같이 상기 발사르탄 제조 방법은, 하루 이상의 긴 환류교반시간으로도 반응이 완전히 진행되지 않고, 인체에 유해한 물질을 사용하고, 상업적 대량생산에 사용하기 힘든 분리, 정제 방법인 컬럼크로마토그래피를 사용하면서도 부산물이 완전히 제거되지 않고 50%이하의 저조한 수율의 문제로 인해 상업적인 방법으로 이용하기 힘든 문제점이 있다. Synthesis was carried out by the method of Example for the corresponding process for preparing the final valsartan, which was irritating to eyes when tributyltin azide was used, the reaction did not proceed completely even at reflux for more than 24 hours, the column to separate the product Chromatography was used to obtain final valsartan with poor yields of up to 50%. As described above, the valsartan production method does not completely proceed even with a long reflux stirring time of one day or more, and it uses by-products while using column chromatography, which is a separation and purification method that is difficult to use in commercial mass production. This is not completely removed and there is a problem that is difficult to use commercially due to the problem of poor yield of less than 50%.
한편, 발사르탄의 다른 제조 방법으로서, 특허 제 WO 04/094392 호에 개시된 것이 있다.[반응식 Ⅱ]On the other hand, as another method for producing valsartan, there is one disclosed in patent WO 04/094392. [Scheme II]
[반응식 Ⅱ]Scheme II
이 특허에 따르면, 화합물(9)와 화합물(10)인 (L)-발린 메틸에스테르를 반응물로 사용하여 무수 아세토니트릴 용매 내에서 포타슘카보네이트 염기를 사용한 치 환반응을 진행함으로서 화합물(11)를 제조한 후 화합물(5)인 n-발레릴 클로라이드를 사용하여 아실화 반응을 진행하여 화합물(12)을 제조하고, 테트라졸릴기에 치환된 트리틸기를 산으로 탈보호화하고, 발린 메틸에스테르기의 메틸기를 가수 분해하여 탈보호화함으로서 최종 발사르탄(1)을 제조하게 된다.According to this patent, compound (11) was prepared by carrying out a substitution reaction using potassium carbonate base in anhydrous acetonitrile solvent using compound (9) and compound (10) (L) -valine methyl ester as a reactant. Then, an acylation reaction was carried out using n-valeryl chloride as compound (5) to prepare compound (12), the trityl group substituted with tetrazolyl group was deprotected with acid, and the methyl group of valine methyl ester group was obtained. By hydrolysis and deprotection, the final valsartan 1 is produced.
그러나, 이러한 [반응식 Ⅱ]에 나타난 발사르탄의 제조 방법 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 우선, 화합물(10)인 (L)-발린 메틸에스테르를 1.5당량 사용하여 반응시켜 화합물(11)을 제조한 후, 반응 후 남아있는 화합물(10)을 제거하는 별도의 분리정제공정 없이 다음 반응 공정을 진행하여 화합물(12)를 제조하는데, 이러한 경우, 잔류하는 화합물(10)이 화합물(5)와 반응하여 아실화된 부산물이 발생된다. 이러한 부산물은 (L)-발린 유도체의 일종으로 최종 발사르탄과 매우 비슷한 물성을 가지고 있어 분리정제해내기가 매우 어려워, 이로 인해 화합물(12) 및 최종 발사르탄의 제조 수율이 낮아지고, 그 순도 역시 저하되는 문제점이 생기게 된다. However, the manufacturing method of valsartan shown in [Scheme II] also has the following problems. First, by using 1.5 equivalents of (L) -valine methyl ester of compound (10) to prepare compound (11), and then without the separate purification step of removing the remaining compound (10) after the reaction step Proceed to prepare compound (12), in which case the remaining compound (10) reacts with compound (5) to generate acylated by-products. These by-products are a kind of (L) -valine derivatives and have very similar physical properties to final valsartan, making it very difficult to separate and purify them. As a result, the production yield of compound (12) and final valsartan is lowered, and the purity thereof is also lowered. Problems arise.
또한, 상기 [반응식 Ⅱ]의 제조 방법에서, 화합물(11)의 제조를 위한 반응 공정은 무수 조건 및 아르곤 분위기 하에서 진행하는데, 이러한 종래의 제조 방법은 발사르탄의 상업적 대량 생산에서 생산 단가가 크게 상승하는 문제점을 가지고 있다.In addition, in the production method of [Scheme II], the reaction process for the preparation of the compound (11) proceeds under anhydrous conditions and argon atmosphere, such a conventional production method is that the production cost increases significantly in commercial mass production of valsartan I have a problem.
이 때문에, 상기의 종래 기술에 의한 발사르탄의 제조 방법 역시, 경제적 비 효율성 및 반응 부산물 발생으로 인한 저조한 수율과 같은 문제점으로 인하여 보다 용이한 제조 조건으로 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되어 왔다.For this reason, the method of manufacturing valsartan according to the prior art also requires a method capable of producing high purity valsartan with easier manufacturing conditions due to problems such as poor yield due to economic inefficiency and reaction byproduct generation. Has been.
한편, 등록특허 제10-0674119호에는 발사르탄의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.[반응식 Ⅲ]Meanwhile, Patent No. 10-0674119 discloses another method for preparing valsartan. [Scheme III]
[반응식 Ⅲ]Scheme III
상기 식에서, X는 4-알킬, 2-니트로 또는 4-니트로이며, R은 C1-3알킬, 디페 닐메틸, 4-메톡시벤질 또는 벤젠이다. Wherein X is 4-alkyl, 2-nitro or 4-nitro and R is C 1-3 alkyl, diphenylmethyl, 4-methoxybenzyl or benzene.
화합물(13)인 (L)-발린과 화합물(14)인 아릴술포릴클로라이드를 반응시켜 화합물(15)를 제조하고, 이를 에스테르화하여 화합물(16)을 제조하고, 이를 염기의 존재 하에서 화합물(17)과 반응시켜 화합물(18)을 제조하고, 이를 탈보호화하여 화합물(19)를 제조한 다음 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 아실화 반응하여 화합물(20)을 제조한 다음 테트라졸릴기의 치환된 트리틸기와 R을 탈보호화하여 최종 발사르탄(1)을 제조하는 방법이다. Compound (15) is prepared by reacting (L) -valine as compound (13) with arylsulfoyl chloride as compound (14), and esterifying it to prepare compound (16), which is obtained by compound ( 17) to prepare compound (18), and deprotection to prepare compound (19), and then acylate with compound (5) valeryl chloride to prepare compound (20). Deprotection of the substituted trityl group and R to produce the final valsartan (1).
이러한 [반응식 Ⅲ]에 나타난 발사르탄의 제조 방법에서도 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 화합물(13)으로부터 4단계의 제조공정을 통해 화합물(19)를 제조한 후에 결정화 및 정제할 때 실리카겔 크로마토그래피를 이용하는데 이는 상업적인 대량생산에서 이용하기 힘든 단점이 있으며, 원특허에서 발사르탄을 제조할 때 테트라졸릴기를 도입하기 위해 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin)화합물을 사용하지 않는 대신, 테트라졸이 이미 도입된 중간물질(화합물(17))을 사용하는데, 최종 발사르탄을 제조하기까지의 공정이 6단계로 매우 긴 단점과 이러한 중간물질은 같은 바이페닐구조에 니트릴기가 치환되어있는 화합물에 비해 가격이 고가로 생산단가가 크게 상승하는 문제점을 가지고 있다.In the method of preparing valsartan shown in [Scheme III], the following problems are also caused. Silica gel chromatography is used to crystallize and purify the compound (19) from the compound (13) through a four-step manufacturing process, which is difficult to use in commercial mass production. In order to introduce tetrazolyl groups, instead of using a tin compound that is harmful to the human body and pollutes the environment, an intermediate (compound (17)) into which tetrazole has already been introduced is used to prepare the final valsartan. The process up to six steps is very long and the intermediate material has a problem that the production cost is significantly increased due to the high price compared to the compound in which the nitrile group is substituted in the same biphenyl structure.
따라서, 상기의 종래 기술에 의한 발사르탄의 제조 방법 역시, 긴 제조공정 으로 인한 경제적 비효율성 및 중간물질인 화합물(19)를 결정화정제할 때 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 상업적 대량생산에 도입하기 힘든 문제점과 테트라졸이 도입된 고가의 원료 사용으로 인한 제조비용의 상승으로 인하여, 보다 용이한 제조 조건으로 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되고 있다.Accordingly, the method of preparing valsartan according to the prior art also has problems such as economic inefficiency due to a long manufacturing process and difficulty in introducing into a commercial mass production using silica gel chromatography when crystallizing an intermediate compound (19). Due to the increase in manufacturing cost due to the use of expensive raw materials into which tetrazole has been introduced, there is a continuous demand for a method for producing high purity valsartan under easier production conditions.
한편, 공개특허 10-2006-0135959호에는 발사르탄의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.[반응식 Ⅳ]On the other hand, Patent Publication No. 10-2006-0135959 discloses another method for producing valsartan.
[반응식 Ⅳ]Scheme IV
상기 식에서, X는 할로겐 또는 -OSO3R 그룹(여기서, R은 CF3, 토실, 메실 또는 F이다)이고, Y는 화합물 21로의 아민으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이고, R1은 카복실산의 보호 그룹이다. Wherein X is a halogen or an -OSO 3 R group wherein R is CF 3 , tosyl, mesyl or F, Y is a leaving group which may be substituted with an amine to compound 21, and R 1 is a protection of carboxylic acid Group.
상기 제조 방법은, 디메틸포름아미드 용매하에서 화합물(21)과 화합물(22)를 반응시켜 오일상의 화합물(23)을 제조한 후, 가수분해하여 화합물(24)를 제조한 다음, 테트라히드로퓨란 용매와 질소분위기에서 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 반응하여 화합물(25)를 제조하고, 이를 화합물(26)과 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 촉매하에서 질소 버블링 후 환류교반하여 최종 발사르탄(1)을 제조하는 방법이다. In the above production method, the compound (21) is reacted with the compound (22) in a dimethylformamide solvent to prepare an oily compound (23), and then hydrolyzed to produce the compound (24), followed by tetrahydrofuran solvent and Compound (25) was prepared by reacting with valeryl chloride, compound (5), in a nitrogen atmosphere. The resulting valsartan (1) was prepared by bubbling nitrogen under bubbling under compound (26) and palladium tetrakistriphenylphosphine catalyst. It is a method of manufacturing.
이러한 [반응식 Ⅳ]로 제조되는 발사르탄의 제조 과정에서도 다음과 같은 문제점이 있다. 화합물(21)에서 오일상의 화합물(23)을 제조한 후 고체화 및 정제과정 없이 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 반응하게 되는데 이로 인해 정제되지 않은 오일상에 포함된 부산물이 화합물(5)와 부반응을 일으켜 최종 발사르탄과 물성이 매우 비슷한 부산물이 생성되어 제거하기가 용이하지 않게 되는 문제점을 가지고 있다. In the manufacturing process of valsartan produced by the above [Scheme IV], there are the following problems. After preparing compound (23) in oil phase from compound (21), it is reacted with valeryl chloride as compound (5) without solidifying and refining process. As a result, by-products contained in the crude oil phase are reacted side with compound (5). By-products have a problem in that by-products having very similar properties to final valsartan are produced and are not easy to remove.
또한, 화합물(23)에서 화합물(24)를 제조할 때 대량생산 시 폭발의 위험이 있는 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하여 그 제조과정에 위험성이 있고, 최종 발사르탄을 제조할 때 고가의 팔라듐 촉매를 사용하여 상업적인 대량생산에는 적합하지 않고, 발사르탄의 정제로 크로마토그래피를 사용하는데 이 또한 설비자체가 상 업적인 대량생산에는 적합하지 않은 문제점을 가지고 있다. In addition, when preparing compound (24) from compound (23), tetrahydrofuran, which is a risk of explosion in mass production, is used as a solvent, and there is a risk in the manufacturing process, and an expensive palladium catalyst is used when preparing final valsartan. It is not suitable for commercial mass production, but chromatography is used for purification of valsartan, which also has a problem that the equipment itself is not suitable for commercial mass production.
아울러, 상기 발사르탄의 모든 제조방법은 발사르탄을 구성하는 테트라졸릴기를 제조하는 과정에서 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin) 화합물을 사용하고, 반응시간 또한 하루이상의 환류교반으로 길며, 이러한 반응으로도 반응이 완전히 진행되지 않으며, 이로 인해 최종 발사르탄에 제거되기 힘든 부산물 발생 및 낮은 제조 수율로 인해 [반응식 Ⅰ] 이후의 제조 특허에서는 하기 화합물(27)과 같은 바이페닐에 이미 테트라졸이 도입된 고가의 물질을 시작물질로 하여 발사르탄을 제조하고 있는 방법을 특징으로 특허하고 있다. In addition, all the manufacturing method of the valsartan uses a tin compound that is harmful to the human body and pollutes the environment in the process of preparing tetrazolyl group constituting the valsartan, and the reaction time is long by reflux stirring for more than one day. The reaction does not proceed completely, and due to the by-product generation and low production yield that is difficult to remove in the final valsartan, in the production patent after [Scheme I], tetrazole has already been introduced into biphenyl such as the following compound (27). It is patented for a method of manufacturing valsartan using an expensive material as a starting material.
따라서, 화합물(27)에 비해 가격이 저렴한 하기 화합물(28)인 니트로비페닐 출발물질로 테트라졸 유도체로부터 발사르탄을 효과적으로 제조할 수 있는 반응 조건을 찾는 연구가 계속적으로 요구되고 있다. Therefore, there is a continuing need for a search for reaction conditions that can effectively produce valsartan from tetrazole derivatives using nitrobiphenyl starting materials, which are cheaper than compound (27), as the following compound (28).
상기 식에서, R2는 알데히드, 또는 메틸할라이드로, 할라이드는 플루오로, 브로모 또는 염소이다. Wherein R 2 is aldehyde or methyl halide, and the halide is fluoro, bromo or chlorine.
이에, 화합물(28)인 니트로비페닐 화합물로부터 발사르탄을 경제적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하고자 한다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for economically and efficiently preparing valsartan from a nitrobiphenyl compound (28).
이와 같이 기존 특허의 발사르탄을 제조하는 방법은, 대량생산 시 고가의 테트라졸을 포함하고 있는 원료의 사용으로 인한 경제적인 비효율성과, 대량 생산 시 폭발의 위험으로 취급하기 용이하지 않은 반응용매 및 조건, 인체에 유해한 틴(Tin)화합물의 사용으로 인한 환경오염의 문제, 반응 부산물의 생성 및 분리정제를 위한 복잡한 컬럼크로마토그래피 사용, 이로 인한 낮은 수율 등의 많은 문제점을 안고 있다.As such, the method of manufacturing valsartan of the existing patent is economical inefficiency due to the use of raw materials containing expensive tetrazole in mass production, reaction solvents and conditions that are not easy to handle as a risk of explosion in mass production, There are many problems such as environmental pollution due to the use of tin compounds harmful to the human body, complex column chromatography for the generation and purification of reaction by-products, and low yields.
이러한 각 종래 기술에 의한 발사르탄 제조 방법의 문제점으로 인하여, 보다 용이한 제조 조건으로 저렴한 니트로비페닐 원료로부터 고수율, 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 방법의 개발이 현재까지도 절실히 요구되고 있다.Due to the problems of the valsartan production method according to each of the prior art, the development of a method capable of producing high yield, high purity valsartan from an inexpensive nitrobiphenyl raw material under easier manufacturing conditions is still urgently required.
따라서 본 발명은 상기 기술한 방법들의 단점을 해소하고 고가의 시약을 사 용하지 않으면서 짧은 제조과정을 통하여 부산물의 생성 없이 경제적이고 효율적인 방법으로 테트라졸 유도체인 발사르탄을 고수율, 고순도로 얻을 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 한다. Therefore, the present invention solves the disadvantages of the above-described methods and can obtain tetrazole derivative valsartan in high yield and high purity in an economical and efficient manner without producing by-products through a short manufacturing process without using expensive reagents. We want to provide a new way.
기존의 방법 중 [반응식 Ⅰ]의 방법은 화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 용매인 테트라히드로퓨란은 폭발성이 있는 용매로 상업적 대량생산 시 용매의 인화성으로 인해 사용하기에 어려움이 있으며, 소디움 시아노보로하이드라이드는 흡습성이 있고 독성이 강한 물질로 이를 이용한 제조 방법 자체가 인체에 유해하고, 제조 과정 중에 흡수된 수분에 의해 부반응이 유발되거나 반응 산물의 순도가 떨어지는 등의 문제점이 있으며, 화합물(6)에서 테트라졸 유도체인 최종 발사르탄을 제조하는 과정에서 인체에 유해한 트리부틸틴아지드를 과량 사용하는데 이 물질은 매우 독성이 커서 점막, 상부호흡기, 눈과 피부조직을 파괴할 수 있고, 구토, 천명, 후두염, 화학성 폐렴 등을 유발할 수 있어 제조자의 건강을 해칠 우려가 매우 크고 환경적으로 문제가 되므로 상업적 대량생산에 어려움이 있으며, 각 중간 화합물의 분리정제에 사용된 컬럼크로마토그래피 분리 방법은 산업현장에서 사용하기 어려운 문제점이 있다. Among the existing methods, the method of [Scheme I] is tetrahydrofuran, which is a solvent used to prepare compound (8), is an explosive solvent and is difficult to use due to the flammability of the solvent in commercial mass production. Novohydride is a hygroscopic and highly toxic substance, and the manufacturing method using the same is harmful to the human body, causing side reactions due to moisture absorbed during the manufacturing process, or lowering the purity of the reaction products. 6) In the process of preparing the final valsartan, a tetrazole derivative, an excessive amount of tributyltin azide, which is harmful to the human body, is very toxic and can destroy mucosa, upper respiratory system, eyes and skin tissues, vomiting and wheezing. Can cause laryngitis, chemical pneumonia, etc. Since it is difficult to commercially mass-produced, the column chromatographic separation method used for the separation and purification of each intermediate compound may be difficult to use in industrial problems.
또한, [반응식 Ⅱ]의 발사르탄의 제조는 화합물(10)인 (L)-발린 메틸에스테르를 1.5당량 사용하여 반응시켜 화합물(11)을 제조한 후, 반응 후 남아있는 화합물(10)을 제거하는 별도의 분리정제 공정 없이 다음 반응 공정을 진행하여 화합 물(12)를 제조하는 과정에서 잔류하는 화합물(10)이 화합물(5)와 반응하여 아실화된 부산물이 발생되는데 이는 (L)-발린 유도체의 일종으로 최종 발사르탄과 매우 비슷한 물성을 가지고 있어 분리정제해내기가 매우 어려워, 이로 인해 화합물(12) 및 최종 발사르탄의 제조 수율이 낮아지고, 그 순도 역시 저하되는 문제점이 생기게 된다. 또한, 화합물(11)의 제조를 위한 반응 공정은 무수 조건 및 아르곤 분위기 하에서 진행하는데, 이러한 종래의 제조 방법은 발사르탄의 상업적 대량 생산에서 생산 단가가 크게 상승하는 문제점을 가지고 있다. 또한, [반응식 Ⅰ]에서 발사르탄을 제조할 때 테트라졸릴기를 도입하기 위해 사용하는 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin)화합물을 사용하지 않는 대신, 테트라졸이 이미 도입된 고가의 중간물질(화합물(9))를 사용하여 생산단가가 크게 상승하는 경제적으로 비효율적이라는 문제점을 가지고 있다.In addition, the preparation of valsartan of [Scheme II] is carried out using 1.5 equivalents of (L) -valine methyl ester of compound (10) to prepare compound (11), and then the compound (10) remaining after the reaction is removed. Compound (10) remaining in the process of preparing compound (12) by reacting with compound (5) is generated without any separate purification process, resulting in acylated by-products, which are (L) -valine derivatives. It is a kind of has very similar properties to the final valsartan, so it is very difficult to separate and purified, resulting in a low production yield of the compound (12) and the final valsartan, the purity is also reduced. In addition, the reaction process for the preparation of the compound (11) proceeds under anhydrous conditions and argon atmosphere, this conventional manufacturing method has a problem that the production cost greatly increases in the commercial mass production of valsartan. In addition, expensive intermediates in which tetrazole has already been introduced instead of using a tin compound that is harmful to the human body used to introduce tetrazolyl when preparing valsartan in [Scheme I] and pollutes the environment. (Compound (9)) has a problem that it is economically inefficient that the production cost increases significantly.
또한, [반응식 Ⅲ]의 발사르탄의 제조 방법은 화합물(13)으로부터 4단계의 제조공정을 통해 화합물(19)를 제조한 후에 결정화 및 정제할 때 실리카겔 크로마토그래피를 이용하는데 이는 상업적인 대량생산에서 이용하기 힘든 단점이 있으며, 최종 발사르탄을 제조하기까지의 공정이 6단계로 매우 길고, [반응식 Ⅱ]의 경우와 마찬가지로 테트라졸이 이미 도입된 고가의 중간물질(화합물(17))을 사용하는데, 이러한 중간물질은 같은 바이페닐구조에 니트릴기로 되어있는 화합물에 비해 가격이 고가로 생산단가가 크게 상승하는 경제적으로 비효율적이라는 문제점을 가지고 있다.In addition, the method of preparing valsartan of [Scheme III] uses silica gel chromatography for crystallization and purification after preparing compound (19) from compound (13) through a four-step manufacturing process, which is used for commercial mass production. The disadvantage is that the process to produce the final valsartan is very long in six steps, using expensive intermediates (compounds (17)) in which tetrazole has already been introduced, as in the case of Scheme II. The material has a problem that it is economically inefficient that the production cost is greatly increased at a high price compared to a compound having a nitrile group in the same biphenyl structure.
또한, [반응식 Ⅳ]로 제조되는 발사르탄의 제조 과정은 화합물(21)에서 오일상의 화합물(23)을 제조한 후 고체화 및 정제과정 없이 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 반응하여 오일상 생성물에 포함된 부산물이 화합물(5)와 부반응을 일으켜 최종 발사르탄과 물성이 매우 비슷한 부산물이 생성되어 제거하기가 용이하지 않게 되는 문제점을 가지고 있고, 화합물(24)에서 화합물(25)를 제조할 때 대량생산 시 폭발의 위험이 있는 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하여 그 제조과정에 위험성이 있고, 최종 발사르탄을 제조할 때 고가의 팔라듐 촉매를 사용하여 상업적인 대량생산에는 적합하지 않으며, 발사르탄의 정제에 상업적인 대량생산의 설비에 적합하지 않은 크로마토그래피를 사용하는 문제점을 가지고 있다.In addition, the process of preparing valsartan prepared by [Scheme IV] includes preparing an oily compound (23) in the compound (21), and then reacting with valeryl chloride as a compound (5) in the oily product without solidification and purification. The by-products cause side reactions with compound (5), resulting in the formation of by-products having very similar physical properties to the final valsartan, which is not easy to remove. In the case of mass production of compound (25) from compound (24) The use of tetrahydrofuran, a potentially explosive solvent, as a solvent is dangerous and not suitable for commercial mass production using expensive palladium catalysts in the preparation of final valsartan. There is a problem of using chromatography which is not suitable for the equipment.
기존 발사르탄의 테트라졸릴기를 제조하는 방법은, 그 과정이 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin) 화합물을 사용하고, 반응시간 또한 24시간 이상의 환류교반으로 길면서 반응이 완전히 진행되지 않아, 최종 발사르탄에 제거되기 힘든 부산물 발생 및 낮은 제조 수율로 비경제적이며 친환경적이지 못한 방법이었다. 이러한 원인으로 이후의 발사르탄 제조 특허는 하기 화합물(27)과 같은 바이페닐에 이미 테트라졸이 도입된, 화합물(28)에 비해 고가의 물질을 시작물질로 하여 발사르탄을 제조하고 있는 방법을 특징으로 특허 받고 있다. The conventional method for preparing tetrazolyl group of valsartan is that the process is harmful to the human body, using a tin (Tin) compound that pollutes the environment, the reaction time is also long with reflux agitation over 24 hours, the reaction does not proceed completely, It was an uneconomical and unfriendly way to produce byproducts and low production yields that could not be removed in the final valsartan. For this reason, the following valsartan manufacturing patent is characterized by a method of preparing valsartan using a material that is expensive as a starting material compared to compound (28), in which tetrazole has already been introduced into biphenyl such as the following compound (27). I am getting it.
상기 식에서, R2는 알데히드, 또는 메틸할라이드로, 할라이드는 플루오로, 브로모 또는 염소이다. Wherein R 2 is aldehyde or methyl halide, and the halide is fluoro, bromo or chlorine.
따라서 저렴한 물질인 화합물(28)을 출발물질로 발사르탄을 상업적인 대량생산에 적합한 경제적이고 용이하게 제조할 수 있는 반응 조건을 찾는 연구를 수행하여 발사르탄의 제조에서 선행기술들에서는 사용된 바 없는 조건인, 저렴한 용매에서 염기의 사용 없이 발사르탄의 주요 중간체인 하기 화합물(4)를 제조하는 독창적인 방법을 발견하였다. Therefore, by conducting research to find an economical and easily prepared reaction condition suitable for commercial mass production, valsartan is used as a starting material with compound 28, which is an inexpensive material. A unique method of preparing the following compound (4), which is a major intermediate of valsartan, without the use of a base in an inexpensive solvent was found.
상기 식에서, R3은 메틸, C2-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다. In the formula, R 3 represents methyl, C 2 -C 4 alkyl group or benzyl group.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 2-시아노-4’-브로모메틸 비페닐로부터 N-(1-옥소펜틸)-N-[(2’-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(이하 발사르탄)의 새로운 합성 과정을 제공한다. As described above, according to the present invention N- (1-oxopentyl) -N-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [] from 2-cyano-4'-bromomethyl biphenyl A new synthetic procedure is provided for 1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine (hereafter valsartan).
본 발명은 할로 알칸계 용매에서 2-시아노-4’-브로모메틸 비페닐과 (L)-발린 에스테르 유도체와 반응하여 N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 제조한 다음 n-발레릴 클로라이드와 반응하여 N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 제조한 후 별도의 분리정제과정 없이 방향족 유기 용매하에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 사용하여 비페닐에 치환된 니트릴기를 테트라졸릴기로 제조하여 발사르탄을 제조하는 과정이다. The present invention is reacted with 2-cyano-4'-bromomethyl biphenyl and (L) -valine ester derivative in a halo alkanes solvent to N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L) -valine ester derivatives were prepared and then reacted with n-valeryl chloride to prepare N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivatives. After the preparation, a valsartan is prepared by preparing a nitrile group substituted with biphenyl using an alkali metal azide and zinc halide in an aromatic organic solvent and tetrazolyl group in an aromatic organic solvent without any separate purification process.
이는, 발사르탄을 합성하기 위해 제조하는 주요 중간체인 화합물(4)를 저렴한 할로 알칸계 용매를 사용하여 염기의 사용 없이 제조할 수 있으며, 또한 인체에 유해하지 않으며 친환경적으로 테트라졸릴기를 용이하게 제조함으로써 경제적일 뿐만 아니라 이러한 종래의 과정에서 생성되는 부산물 없이 고수율, 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있는 획기적인 방법이다.This can be prepared without the use of a base using a low-cost halo alkane solvent, which is a major intermediate for preparing valsartan, and is economical by easily preparing tetrazolyl groups, which are not harmful to the human body and are environmentally friendly. In addition, it is a breakthrough method for producing valsartan in high yield and high purity without the by-products generated in the conventional process.
또한, 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존 발사르탄의 제조 시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 설비인, 컬럼크로마토그래 피 정제 방법 그리고 공장에서 대량생산시 안전하지 않은 유기 용매류 및 인체에 유해한 화합물을 사용하지 않고도 고수율, 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있기 때문에 종래에 문제점을 모두 해결할 수 있다.In addition, all of the manufacturing processes are easy to apply to mass production, which is difficult to use for mass production, which has been a problem in the production of conventional valsartan, column chromatography purification methods and organic solvents that are not safe for mass production in factories. Since valsartan can be manufactured in high yield and high purity without using compounds harmful to humans and humans, all problems in the related art can be solved.
따라서, 본 발명은 공업적으로 생산이 용이하고, 인체에 유해하지 않은 친환경적이며 경제적으로 발사르탄을 고수율, 고순도로 얻을 수 있는 방법을 제공한다. Accordingly, the present invention provides a method that is industrially easy to produce, eco-friendly and economically economically not harmful to the human body to obtain valsartan in high yield and high purity.
이하, 본 발명이 이루고자하는 기술적 과제를 자세히 설명하면 다음과 같다. Hereinafter, described in detail the technical problem to be achieved by the present invention.
본 발명은 하기 [반응식 Ⅴ]와 같이 2-시아노-4’-브로모메틸 비페닐(2)를 할로알칸계 용매에서 염기의 사용 없이 (L)-발린 에스테르 유도체(3)와 반응하여 N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체 (4)를 제조하고, 이를 유기용매에서 발레릴클로라이드(5)와 반응하여 N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(6)를 제조한 후, 방향족 유기 용매하에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 사용하여 발사르탄(1)을 제조한다. The present invention reacts N-cyano-4'-bromomethyl biphenyl (2) with (L) -valine ester derivative (3) in a haloalkane solvent without using a base as shown in Scheme V below. -[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (4) was prepared, which was reacted with valeryl chloride (5) in an organic solvent to give N-valeryl-N -[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (6) was prepared, followed by valsartan (1) using alkali metal azide and zinc halide in an aromatic organic solvent. To prepare.
본 발명은 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존에 발사르탄의 제조 시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 테트라히드로퓨란 용매와 수소반응, 그리고 수분에 민감한 알칼리 금속 보로하이드라이드 및 사용하기 힘든 설비인 컬럼크로마토그래피 정제 방법 그리고 공장에서 대량생산시 안전하지 않은 유기 용매류 및 인체에 유해한 화합물을 사용하지 않고도 고수율, 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있는 방법을 제공한다. The present invention is a condition in which all manufacturing processes are easy to apply to mass production. Alkali metal borohydrides, which are sensitive to tetrahydrofuran solvents, hydrogen reactions, and moisture sensitive materials, which are difficult to use in mass production, which have previously been a problem in the production of valsartan, It provides a column chromatography purification method that is difficult to use equipment and a method for producing valsartan in high yield and high purity without using unsafe organic solvents and compounds harmful to human body in mass production in the factory.
본 발명은 하기 [구조식 2]를 시작물질로 하여 소정의 반응 공정을 통해 제조하면, 후술하는 바와 같이 부반응 또는 부산물의 발생 없이 고수율고순도로 발사르탄을 제조할 수 있다.When the present invention is prepared through a predetermined reaction process using the following [Formula 2] as a starting material, it is possible to produce valsartan in high yield and high purity without generating side reactions or by-products as described below.
[구조식 2][Formula 2]
본 발명은 2-시아노-4’-브로모메틸 비페닐(2)을 할로알칸계 용매에서 염기의 사용 없이 (L)-발린 에스테르 유도체(3)와 반응하여 N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(4)를 제조하는 단계; N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(4)를 유기용매에서 발레릴클로라이드(5)와 반응하여 N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(6)을 제조하는 단계; N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(6)을 방향족 유기 용매하에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 사용하여 N-(1-옥소펜틸)-N-[(2’-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄(1))을 제조하는 단계를 포함하는, [반응식 Ⅴ]로 표시되는 발사르탄의 제조 방법을 제공한다. The present invention reacts 2-cyano-4'-bromomethyl biphenyl (2) with (L) -valine ester derivative (3) in a haloalkane solvent without the use of a base to give N-[(2'-cya Preparing nobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (4); N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (4) was reacted with valeryl chloride (5) in an organic solvent to give N-valeryl-N-[( Preparing 2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (6); N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (6) was reacted with an alkali metal azide and zinc halide in an aromatic organic solvent, (1-Oxopentyl) -N-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine (valsartan (1)) It provides a method for producing valsartan, represented by [Scheme V], comprising the step of preparing a.
[반응식 Ⅴ][Scheme Ⅴ]
상기식에서, R3은 메틸, C2-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고 M은 알칼리금속, X는 할로겐 원소이다. Wherein R 3 represents methyl, a C 2 -C 4 alkyl group or benzyl group, M is an alkali metal, and X is a halogen element.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(4)의 제조는 하기 [반 응식 Ⅵ]과 같이 진행한다. The preparation of N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (4) proceeds as in the following [Scheme VI].
[반응식 Ⅵ][Scheme Ⅵ]
상기식에서 R3은 앞에서 정의된 바와 같다.Wherein R 3 is as defined above.
상기 반응에 있어서 할로알칸계 용매에 (L)-발린 에스테르 유도체를 첨가한 후 화합물(2)을 가하고 1~4시간 실온 교반시켜 반응을 완결시킨다. In the above reaction, (L) -valine ester derivative is added to the haloalkane solvent, and then compound (2) is added, followed by stirring at room temperature for 1 to 4 hours to complete the reaction.
상기 반응의 제조조건은, 디클로로메탄 혹은 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매 하에서 염기 사용 없이 10~30℃의 온도로 1~4시간의 교반시간, 바람직하게는 2~3시간의 실온 교반으로 반응을 진행한다. The reaction conditions for the reaction are carried out under a haloalkane-based solvent such as dichloromethane or chloroform at a temperature of 10 to 30 ° C. with a stirring time of 1 to 4 hours, preferably room temperature stirring for 2 to 3 hours, without using a base. do.
또한, 상기 반응 공정은 할로알칸계 용매에 (L)-발린 에스테르 유도체(3) 및 화합물(2)를 첨가할 때의 온도와 반응 온도는 10~30℃에서 진행한다. The reaction step is carried out at 10 to 30 ° C. when the (L) -valine ester derivative (3) and the compound (2) are added to the haloalkane solvent.
상기 공정의 실온 교반 온도는 10~30℃, 바람직하게는 20~30℃에서 반응을 진행한다. The room temperature stirring temperature of the said process advances reaction at 10-30 degreeC, Preferably it is 20-30 degreeC.
상기 반응에서 생성된 N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(4)로부터 N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(6)의 제조는 하기 [반응식 Ⅶ]와 같이 진행한다. N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-) from N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (4) produced in the above reaction Preparation of 4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (6) proceeds as in the following Scheme VII.
[반응식 Ⅶ]Scheme VII
상기식에서 R3은 앞에서 정의된 바와 같다.Wherein R 3 is as defined above.
상기 반응에 있어서 화합물(4)을 방향족 유기 용매에 교반하면서 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 냉각한 후 발레릴 클로라이드를 천천히 가하고 10분~2시간 냉각 교반 하여 반응을 완결시킨다.In the above reaction, while stirring the compound (4) in an aromatic organic solvent, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and cooled, and valeryl chloride is slowly added, followed by cooling and stirring for 10 minutes to 2 hours to complete the reaction.
상기 반응의 제조조건은, 톨루엔 용매 하에서 탄산수소나트륨을 염기로 사용하고 -20~10℃의 온도로 10분~2시간, 바람직하게는 10분~30분 동안 냉각 교반으로 반응을 진행한다. The production conditions of the reaction, using sodium hydrogen carbonate as a base in a toluene solvent, the reaction proceeds by cooling and stirring for 10 minutes to 2 hours, preferably 10 minutes to 30 minutes at a temperature of -20 ~ 10 ℃.
또한, 상기 반응 공정은 유기 용매에 발레릴 클로라이드(5)를 첨가할 때의 온도는 -20~10℃에서 진행하고, 그 이후에 냉각 교반으로 진행한다. In the reaction step, the temperature at the time of adding valeryl chloride (5) to the organic solvent proceeds at -20 to 10 ° C, and then proceeds to cooling stirring.
상기 공정의 냉각 교반 온도는 -20~10℃, 바람직하게는 0~10℃에서 10분~2시간, 바람직하게는 10분~30분의 냉각 교반으로 반응을 진행한다. The cooling stirring temperature of the said process advances reaction by cooling stirring at -20-10 degreeC, Preferably 0-10 degreeC for 10 minutes-2 hours, Preferably 10 minutes-30 minutes.
상기 반응에서 생성된 N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체(6)로부터 발사르탄(1)의 제조는 하기 [반응식 Ⅷ]와 같이 진행한다. The preparation of valsartan (1) from N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine ester derivative (6) produced in the above reaction was carried out in [Scheme VII] Proceed as follows.
[반응식 Ⅷ]Scheme VII
상기식에서 R3, M 및 X는 앞에서 정의된 바와 같다.Wherein R 3 , M and X are as defined above.
상기 반응에 있어서 화합물(6)을 방향족 유기 용매에서 교반하면서 할로겐화아연과 알칼리금속아지드를 첨가한 후 6시간~24시간 환류 교반시켜 반응을 완결시키고 염기성 수용액을 가하여 물층으로 생성된 발사르탄을 이동시킨 다음, 물층을 유기 용매로 세척한 후 염산 수용액으로 산성화를 통해 결정화하여 발사르탄(1)을 고수율, 고순도로 제조한다. In the reaction, while stirring the compound (6) in an aromatic organic solvent, zinc halide and alkali metal azide were added, and the mixture was stirred under reflux for 6 to 24 hours to complete the reaction, and a basic aqueous solution was added to move the valsartan formed into the water layer. Next, the water layer is washed with an organic solvent and crystallized by acidification with an aqueous hydrochloric acid solution to prepare valsartan (1) in high yield and high purity.
상기 반응의 제조조건은, 방향족 유기 용매는 피리딘 혹은 톨루엔, 바람직하게는 피리딘이며, 할로겐화아연은 염화아연, 브롬화아연, 플루오르화아연, 바람직하게는 염화아연이고, 알칼리금속아지드는 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 바람직하게는 소디움아지드이며, 반응 온도는 80~120℃, 바람직하게는 90~110℃의 온도에서 진행하고, 반응 시간은 6시간~24시간, 바람직하게는 6시간~12시간동안 진행한다. The conditions for the preparation of the reaction are that the aromatic organic solvent is pyridine or toluene, preferably pyridine, zinc halide is zinc chloride, zinc bromide, zinc fluoride, preferably zinc chloride, and alkali metal azide is lithium azide, sodium Azide, potassium azide, preferably sodium azide, the reaction temperature proceeds at a temperature of 80 ~ 120 ℃, preferably 90 ~ 110 ℃, the reaction time is 6 hours to 24 hours, preferably 6 hours Run for ~ 12 hours.
이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응물은 별도의 workup과정 없이 염기성 수용액과 유기 용매를 가해 교반시켜 유기 용매를 제거한 다음, 염산 수용액으로 산성화시켜 결정화하여 발사르탄을 제조한다. The reactants prepared through this reaction process are added with a basic aqueous solution and an organic solvent and stirred to remove the organic solvent, and then acidified with an aqueous hydrochloric acid solution to crystallize to prepare valsartan.
본 발명의 이와 같은 제조방법은, 저렴한 물질인 화합물(2)를 출발물질로 발사르탄의 제조에서 선행기술들에서는 사용된 바 없는 조건인, 저렴한 용매에서 염기의 사용 없이 발사르탄의 주요 중간체인 하기 화합물(4)를 제조하는 독창적인 방법으로, 기존 특허에서 고가의 비페닐테트라졸릴 원료를 사용하여 발사르탄을 제조하는 방법이나 화합물(8)을 제조하기 위해 상업적 대량생산 시 용매의 인화성으로 인해 폭발의 위험성이 있는 용매인 테트라히드로퓨란을 사용하지 않고, 흡습성이 있고 독성이 강한 물질인 소디움 시아노보로하이드라이드를 이용하여 인체에 유해하고, 제조 과정 중에 흡수된 수분에 의해 부반응이 유발되거나 반응 산물의 순도가 떨어지는 등의 문제점이 있는 방법을 사용하지 않으며, 화합물(10)인 (L)-발린 메틸에스테르를 과량 사용하여 화합물(11)을 제조한 후, 반응 후 남아있는 화합물(10)을 제거하는 별도의 분리정제 공정 없이 다음 반응 공정을 진행하여 화합물(12)를 제조하는 과정에서 잔류하는 화합물(10)이 화합물(5)와 반응하여 최종 발사르탄과 매우 비슷한 물성을 가지고 있어 분리정제해내기가 매우 어려워, 이로 인해 화합물(12) 및 최종 발사르탄의 제조 수율이 낮아지고, 그 순도 역시 저하되는 문제점이 있는 방법을 사용하지 않고, 화합물(11)의 제조를 위한 무수 조건 및 아르곤 분위기 하에서 진행함으로 인해 발사르탄의 상업적 대량 생산에서 생산 단가가 크게 상승하는 방법을 사용하지 않으며, 화합물(8)을 제조하기 위해 환원성 아미노화 반응을 진행하면서 수분에 민감한 알칼리 금속 보로히드라이드를 사용하여 이로 인해 저조한 반응 수율 및 부반응의 발생을 유래하여 최종 발사르탄의 순도와 수율에 문제가 있는 방법을 사용하지 않고, 이후 발사르탄 제조 방법에서 테트라졸릴기가 이미 도입된 고가의 출발물질을 사용하여 생산단가가 높아지거나 제조 과정이 길어지는 문제가 있었던 기존의 방법 대신 저렴한 할로 알칸계 용매를 사용하여 염기의 사용 없이 주요 중간체인 화합물(4)를 제조할 수 있어 제조 과정이 훨씬 용이하고 경제적일 뿐만 아니라 이러한 종래의 과정에서 발생하였던 부산물이 생성되지 않기 때문에 고수율, 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 유용한 방법이다. This preparation method of the present invention provides the following compounds, which are the main intermediates of valsartan, without the use of a base in an inexpensive solvent, which is a condition that has not been used in the prior art in the preparation of valsartan as a starting material, compound (2), which is an inexpensive material ( 4) As an original method of manufacturing, the risk of explosion due to the flammability of the solvent during the commercial mass production to produce Valsartan using expensive biphenyltetrazolyl raw material in the existing patent or to manufacture compound (8) Sodium cyanoborohydride, a hygroscopic and highly toxic substance, does not use tetrahydrofuran, which is a solvent, and is harmful to the human body, and side reactions are caused by moisture absorbed during the manufacturing process or the purity of the reaction product is increased. It does not use the method which has a problem, such as falling, and excess (L) -valine methyl ester which is compound (10) After preparing the compound (11) by using, without the separate purification step of removing the remaining compound (10) after the reaction proceeds to the next reaction process to prepare the compound (12) Reacting with compound (5) has very similar properties to final valsartan, making it very difficult to separate and purify, which leads to a low production yield of compound (12) and final valsartan, and thus a purity problem. Without the use of an anhydrous condition for the preparation of the compound (11) and a method of significantly increasing the production cost in commercial mass production of valsartan due to proceeding under an argon atmosphere, and reductive amination to prepare the compound (8). As the reaction proceeds, an alkali metal borohydride, which is sensitive to moisture, can be used to prevent poor reaction yields and side reactions. Instead of using a method that has problems with the purity and yield of the final valsartan, there is a problem that the production cost is increased or the manufacturing process is lengthened by using an expensive starting material to which tetrazolyl group has already been introduced in the valsartan manufacturing method. Inexpensive halo alkane-based solvents can be used to prepare compound (4), which is a major intermediate without the use of a base, making the manufacturing process much easier and more economical, as well as not producing by-products generated in such conventional processes. It is a useful way to produce high yield, high purity valsartan.
또한, 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존 발사르탄의 제조 시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 용매인 테트라히드로퓨란과 같은 폭발성이 있는 위험한 용매, 질소 및 아르곤 분위기에서 반응을 진행시키고, 고가의 금속촉매를 사용하는 경제적인 문제점, 효과적으로 테트라졸릴기를 제조하지 못해 고가의 비페닐테트라졸 화합물을 사용하여 생산 비용이 크게 증가하는 경제적인 문제점, 틴(Tin)화합물을 사용하여 인체에 유해하고 환경을 오염시키는 문제점, 그리고 컬럼크로마토그래피와 같은 산업적인 생산에서 사용하기 힘든 설비 조건이 아닌, 사용하기 용이한 용매를 사용하여 반응을 진행하고 유기용매나 물에서 결정화를 진행하여 고수율 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있다. In addition, all manufacturing processes are easy to apply to mass production, and reactions are carried out in potentially explosive hazardous solvents such as tetrahydrofuran, nitrogen and argon, which are difficult to use in mass production, which has been a problem in the production of conventional valsartan. Economical problem of using expensive metal catalysts, economical problem of increasing production cost by using expensive biphenyltetrazole compound due to the ineffective production of tetrazolyl group, human body using tin compound And high yields by using a solvent that is easy to use and crystallization in an organic solvent or water, which is not harmful to the environment and pollutes the environment, and is not a difficult condition for industrial production such as column chromatography. Valsartan can be produced in high purity.
그리고, 상기 모든 제조 공정은 -20 내지 120℃의 온도에서 진행할 수 있으며, 바람직하게는 0 내지 110℃의 온도에서 진행한다.And, all the above manufacturing process may proceed at a temperature of -20 to 120 ℃, preferably at a temperature of 0 to 110 ℃.
이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응 산물은 대개 정제하지 않고 단일 유기용매 및 물에서 고체화하여 각각의 반응을 진행한다. The reaction products prepared through this reaction process are usually solidified in a single organic solvent and water without purification, and each reaction proceeds.
이상의 반응 공정을 진행하면, 각 중간체 화합물이 고수율 고순도로 제조될 수 있는 바, 발사르탄을 제조하는 방법에 관하여 구체적으로 살피면 다음과 같다. When the above reaction process is carried out, each intermediate compound can be prepared in high yield and high purity, which will be described in detail with respect to a method for preparing valsartan.
이하, 본 발명의 발사르탄 제조 방법의 바람직한 실시예에 대해 상술하기로 한다. 다만, 이는 하나의 예시로 제시된 것으로 이에 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니다. Hereinafter, a preferred embodiment of the valsartan manufacturing method of the present invention will be described in detail. However, this is presented as an example and the scope of the present invention is not defined thereto.
제조 공정예 1. : N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린메틸에스테르 염산염(4)의 제조 Production Example 1 : Preparation of N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valinemethylester hydrochloride (4)
350ml 메틸렌클로라이드에 (L)-발린 메틸에스테르 염산염 50.0g을 가한 후 313.2ml 탄산나트륨수용액을 가하여 교반시킨 후, 분리한 유기층에 2’-시아노비페닐-4-메틸브로마이드 64.9g을 가한 후 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응이 완료되면 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 교반한 다음 분리한 유기층을 염산수용액으로 세척한 후 유기층을 농축한 다음 농축된 잔사에 헥산을 가해 고체화하여 표제화합물 59.9g(수율 : 90.0%)을 얻었다. 50.0 g of (L) -valine methyl ester hydrochloride was added to 350 ml of methylene chloride, followed by stirring with an aqueous solution of 313.2 ml of sodium carbonate, and then 64.9 g of 2'-cyanobiphenyl-4-methylbromide was added to the separated organic layer, followed by stirring. Proceed. After the reaction was completed, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto, stirred, and the separated organic layer was washed with aqueous hydrochloric acid solution, the organic layer was concentrated, and hexane was added to the concentrated residue to give 59.9 g (yield: 90.0%) of the title compound.
제조 공정예 2. : N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린메틸에스테르(6)의 제조 Production Process Example 2 : Preparation of N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valinemethyl ester (6)
299.5ml 톨루엔에 N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린메틸에스테르 59.9g을 가한 후 415.5ml 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 교반한다. 0~5℃로 냉각하여 발레릴 클로라이드 40.5ml를 가한 후 반응을 진행시킨다. 반응액에 상수를 가해 30분간 교반하고 유기층을 분리한다. 분리한 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 농축하여 표제화합물 67.9g(수율 : 100.0%)을 얻었다.59.9 g of N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valinemethyl ester is added to 299.5 ml toluene, and then an aqueous 415.5 ml sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred. After cooling to 0˜5 ° C., 40.5 ml of valeryl chloride was added, followed by reaction. A constant was added to the reaction solution, stirred for 30 minutes, and the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated to give 67.9 g (yield: 100.0%) of the title compound.
제조 공정예 3. : N-(1-옥소펜틸)-N-[(2’-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄(1))의 제조 Preparation Example 3 : N- (1-oxopentyl) -N-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L Preparation of valine (valsartan (1))
339.3ml 피리딘에 N-발레릴-N-[(2’-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린메틸에스테르 69.7g을 가한 후 소디움아지드 97.7g을 가하고 염화아연 102.4g을 가한 후 환류 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응 부산물을 제거하고 농축한 다음, 농축된 잔사에 수산화나트륨 수용액과 메틸렌클로라이드를 가해 교반시킨 후 물층을 분리하여 염산수용액으로 산성화를 통해 고체화하여 표제 화합물 58.2g(수율 : 97.0%)를 얻었다.69.7 g of N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valinemethyl ester was added to 339.3 ml pyridine, followed by 97.7 g of sodium azide, and 102.4 g of zinc chloride. After the addition, the mixture was stirred under reflux to proceed with the reaction. The reaction by-products were removed and concentrated. Then, an aqueous solution of sodium hydroxide and methylene chloride were added to the concentrated residue, followed by stirring. The water layer was separated and solidified by acidification with an aqueous hydrochloric acid solution to give 58.2 g (yield: 97.0%) of the title compound.
녹는점 : 116~117℃Melting Point: 116 ~ 117 ℃
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2009
- 2009-06-09 KR KR1020090050864A patent/KR20100132180A/en not_active Application Discontinuation
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