KR20100124732A - 파르네실 피로포스페이트 합성효소의 억제제로서의 퀴놀린 - Google Patents

파르네실 피로포스페이트 합성효소의 억제제로서의 퀴놀린 Download PDF

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안드레아스 마르친치크
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Abstract

본 발명은, 예를 들어 증식성 질환을 치료하는 데 파르네실 피로포스페이트 합성효소 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 그의 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00112

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

파르네실 피로포스페이트 합성효소의 억제제로서의 퀴놀린 {QUINOLINES AS INHIBITORS OF FARNESYL PYROPHOSPHATE SYNTHASE}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 비-아릴(Bi-Aryl) 유도체; 의약으로서의 하기 화학식 I'의 비-아릴 유도체; 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)의 활성에 의존하는 장애, 특히 증식성 질환 및/또는 콜레스테롤 생합성 관련 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I 및 I'의 화합물의 용도; 임의로 조합 파트너의 존재 하에 제약 제제; 질환 및 장애, 특히 본원에 기재된 바와 같은 장애의 치료에 있어서의 이러한 제제의 용도; 화학식 I 및 I'의 화합물의 제조; 화학식 I 및/또는 I'의 화합물을 함유하는 제약 제제의 제조에 관한 것이다.
FPPS가 메발로네이트 경로의 핵심 분지점 효소라는 것이 공지되어 있다. 따라서, FPPS는 중요한 약물 표적으로 인식된다. 신규한 FPPS 억제제는 뼈 질환의 치료에 대해, 종양학에서는 상승된 콜레스테롤 수준의 치료에 대해, 그리고 항-감염제로서 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다.
추가로, 특히 치환된 퀴놀린-2,4-디카르복실레이트의 군으로부터의 특정 비-아릴 유도체가, VGLUT의 경쟁적 억제제이며, 이에 따라 CNS 관련 질환의 치료에 적합한 후보물질일 수 있다는 것이 공지되어 있다 (문헌 [J. Med. Chem., 2002, 2260ff] 참조).
이에 따라, 특히 유리한 제약적 특성, 예컨대 증진된 효능, 내약성, 경구 생체이용률 및/또는 약동학을 갖는 신규한 FPPS 억제제 및 FPPS-의존성 장애의 억제 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
놀랍게도, 본 발명의 비-아릴 유도체가 비스포스포네이트가 아님에도 불구하고 FPPS 억제를 보인다는 것, 및 상기 유도체가 FPPS 활성에 의존하는 질환을 (특히, 연조직 및 경조직의 종양 및 암 질환, 예를 들어 골전이에 대항하여) 치료하는 데, 또는 콜레스테롤-저하제로서 적합하다는 것이 최근에 밝혀졌다. 추가로, 상기 분류의 신규한 화합물 중 많은 수가 FPPS 억제제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 용어 풀이 및 말미의 실시예를 비롯한 하기 상세한 설명을 참조함으로써 보다 완전하게 인식될 수 있다. 간결성을 위해, 본 명세서에 인용된 문헌의 기재 내용은 해당 언급에 의해 본원에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 다의적, 비-제한적 의미로 본원에 사용된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 해당 구조식으로 묘사된 구조를 갖는 화합물 및 특정 이형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 특히, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 다른 비대칭 요소를 가질 수 있으며, 이에 따라 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태 (예를 들어, 라세미 혼합물 형태)로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 그의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부분이다. 이에 따라, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 더욱이, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 주어진 임의의 화학식은 수화물, 용매화물, 이러한 화합물의 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내도록 의도된다.
또한, 본원에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 비표지 형태 및 동위원소 표지 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 원자 번호를 갖는 원자로 대체된다는 것을 제외하고, 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 각각 포함된다. 본 발명의 여러 가지 동위원소 표지 화합물로는, 예를 들어 방사성 동위원소 (예컨대, 3H, 13C 및 14C)가 혼입된 것들이 있다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구 (바람직하게는, 14C로), 반응 속도론적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H로), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 영상 기술, 예컨대 양성자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 있어서 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유래한 특정 치료적 이익 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소)을 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 그의 전구약물은, 하기 반응식 또는 실시예 및 제조에 기재된 절차를, 동위원소 비-표지 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약으로 치환하여 수행함으로써 제조할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식을 언급하는 경우, 특정된 변수에 대한 가능한 종의 목록으로부터 특정 잔기를 선택하는 것이, 다른 곳에 등장하는 변수에 대한 잔기를 정의하도록 의도되지는 않는다. 다시 말해, 변수가 1회를 초과하여 등장하는 경우, 특정된 목록으로부터의 종의 선택은, 화학식에서 다른 곳의 동일한 변수에 대한 종의 선택과 독립적이다 (상기 또는 하기 바람직한 것으로 특징지어진 실시양태에서, 하나 이상 내지는 모든 보다 일반적인 표현은 보다 구체적인 정의로 각각 대체될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 보다 바람직한 실시양태가 야기됨).
달리 특정되지 않는 한, 하기 일반적인 정의가 본 명세서에 적용될 것이다.
바람직하게는, "어느" 화합물, "어느" 염, "어느" 장애, "어느" 질환 등은 "하나 이상의" 화합물, 염, 장애, 질환 등을 의미한다. 복수형 (예를 들어, 화합물들, 염들)이 사용되는 경우, 이는 단수형 (예를 들어, 1개의 화합물, 1개의 염)을 포함한다. "어느 화합물"은 (예를 들어, 제약 제제에서) 하나를 초과하는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재한다는 것을 제외하지 않는다.
"치료" 또는 "요법"은 언급된 질환/장애, 특히 본원에 언급된 질환/장애의 예방적 또는 바람직하게는 치료적 (경감, 회복, 증상-완화, 증상-감소, FPPS-활성-조절 및/또는 FPPS-억제 등이 포함되나 이에 제한되지는 않음) 치료를 지칭한다.
바람직하게는, "~에 의해 수득가능한"은 "~에 의해 수득하였다"로 대체될 수 있다.
용어 "포함하는"이 사용된 경우, 이는 앞에 언급 또는 열거된 성분, 성분들, 작용, 작용들, 특징 또는 특징들이 단독으로 달성될 수 있을 뿐만 아니라, 하나 이상의 다른 성분 및/또는 특징 (예를 들어, 다른 첨가제, 다른 작용)이 구체적으로 언급된 것들에 추가로 존재할 수 있다는 것을 의미하도록 의도된 것이다. 이는 용어 "함유하는" 또는 "~으로 이루어진"과 대조적이고, 이들은 여기서 이러한 표현 앞에 구체적으로 언급된 것들을 제외한 다른 성분 또는 특징은 전혀 포함되지 않는다는 것을 의미하며, 이에 따라 특징 및/또는 성분의 완전한 열거/표시를 의미한다. "포함하는"이 사용되는 어디든지, 가능 및 적당한 경우, 이는 보다 협의의 용어 "~으로 이루어진" 또는 (공정 또는 방법의 경우에는) "~의 단계를 함유하는"으로 (다른 사건과 독립적으로) 대체될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 구체적이고 바람직한 실시양태가 야기된다.
바람직하게는, "염" (이는 소위 "또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"을 의미하고, 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있음)은 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산에 의해, 예를 들어 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산으로는, 예를 들어 할로겐화수소산 (예컨대, 염산), 황산 또는 인산이 있다. 적합한 유기산으로는, 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이 있다. 또한, 단리 또는 정제 목적으로 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료적 용도를 위해서는 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규한 화합물 및 그의 염 (예를 들어, 신규한 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 것 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 상기 및 하기 유리 화합물에 대한 어느 언급이든지, 적절 및 적당한 상응하는 염도 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, "에스테르" (이는 소위 "또는 그의 에스테르들" 또는 "또는 그의 에스테르"를 의미하고, 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있음)는 제약상 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 산 기 (예컨대, -CO2H, -P(O)(OH)2 등)를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들어 알콜에 의해 형성된다. 적합한 알콜로는, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 벤질알콜이 있다. 치료적 용도를 위해서는 오직 제약상 허용되는 에스테르 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규한 화합물 및 그의 에스테르 (예를 들어, 신규한 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 에스테르 포함) 형태의 것 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 상기 및 하기 유리 화합물에 대한 어느 언급이든지, 적절 및 적당한 상응하는 에스테르도 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
"할로" (또는 할로겐)는, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다.
치환되지 않거나 치환된 "알킬"에서, 알킬 (또한, 알콕시 등에서도)은 바람직하게는 20개까지, 보다 바람직하게는 12개까지의 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형이며, 보다 바람직하게는 저급 알킬 (예컨대, C1-C6-알킬, 특히 C1-C4-알킬)이다. 치환된 알킬은, 바람직하게는 C1- 내지 C20-알킬, 보다 바람직하게는 선형이거나 1회 이상 분지된 (탄소 원자의 개수가 이를 가능케 할 것을 조건으로 함) 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필)이며, 이는 하기 기재된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐 (예컨대, 옥소피롤리디노), C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7-알킬)피롤리디닐 (예컨대, 2,5-디-(C1-C7-알킬)-피롤리디노), 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬]-아미노로 치환된 피페리디노, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 치환되지 않거나 N-저급 알킬 치환된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; 하기 정의된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐, 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; 하기 정의된 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 특히 C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로 (예를 들어, 트리플루오로메틸에서), 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 트리-(C1-C7-알킬)실릴-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-저급 알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 니트로, 시아노, 포르밀 (CHO), 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐 (예를 들어, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐); C1-C7-알카노일 (예컨대, 아세틸), 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일 (예컨대, 치환기가 저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택된 N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐티오 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 저급 알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸-술피닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술피닐, 저급 알킬-페닐술피닐, 저급 알킬-나프틸술피닐, 술포, 저급 알칸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐-술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐 (예컨대, 트리플루오로메탄술포닐); 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬 (특히, 아지도메틸), 아미노, 아미노-C1-C7-알킬 (특히, 아미노메틸), N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬]-아미노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬]-아미노메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 3개까지)의 치환기로 치환되고; 여기서 치환된 알킬 (또는 또한 본원에 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등)의 치환기 또는 치환기의 일부로서 상기 언급된 페닐 또는 나프틸 (또한, 페녹시 또는 나프톡시에서도)은, 그 자체로 치환되지 않거나, 또는 할로 (특히, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 할로-저급 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, 나프틸, C1-C7-알카노일, 페닐-저급 알킬 및/또는 나프틸-저급 알킬]-아미노, 니트로, 포르밀 (CHO), 카르복시, 저급-알콕시카르보닐 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 3개까지, 바람직하게는 1개 또는 2개)의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 화학식 I의 R1의 경우에, 치환되지 않거나 치환된 알킬은 C1-C7-알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸), 할로-C1-C7-알킬 (예컨대, 할로메틸), 히드록실-C1-C7-알킬 (예컨대, 히드록시메틸), 아미노-C1-C7-알킬 (예컨대, 아미노메틸), 카르복시-C1-C7-알킬 (예컨대, 카르복시메틸)이다.
치환되지 않거나 치환된 "알케닐"은, 바람직하게는 C2-C20-알케닐, 보다 바람직하게는 C2-C12-알케닐, 보다 더 바람직하게는 C2-C7-알케닐이고, 이는 선형 또는 분지형이며, 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 바람직하게는, 치환기는 치환된 알킬에 대해 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (특히, 3개까지)의 치환기이고, 단, 바람직하게는 활성 수소 (예컨대, 아미노 또는 히드록실)를 갖는 치환기는 호변이성질체 형태로도 (케토 또는 이미노 화합물로서도) 또한 존재할 수 있거나, 또는 안정성이 지나치게 낮은 경우에는 치환기로부터 제외된다.
치환되지 않거나 치환된 "알키닐"은, 바람직하게는 C2-C20-알키닐, 보다 바람직하게는 C3-C12-알키닐, 보다 더 바람직하게는 C3-C7-알키닐이고, 이는 선형 또는 분지형이며, 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다. 바람직하게는, 치환기는 치환된 알킬에 대해 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (특히, 3개까지)의 치환기이고, 단, 바람직하게는 활성 수소 (예컨대, 아미노 또는 히드록실)를 갖는 치환기는 호변이성질체 형태로도 (케토 또는 이미노 화합물로서도) 또한 존재할 수 있거나, 또는 안정성이 지나치게 낮은 경우에는 치환기로부터 제외된다.
치환되지 않거나 치환된 "알칸디일"은, 바람직하게는 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 잔기에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 기이고, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알칸디일을 나타낸다 (예를 들어, 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일로 주어짐). 이러한 알칸디일에 하나 이상의 기, 예를 들어 -O-, -C(O)-, -N(H)-가 개재되는 경우, 이에는 -CH2-C(O)-, -CH2-C(O)-N(H)-, -CH2-N(H)-C(O)-, -C(O)-CH2-N(H)- 등과 같은 기가 포함된다.
치환되지 않거나 치환된 "알켄디일"은, 바람직하게는 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 기이고, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알켄디일을 나타낸다 (예를 들어, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, 특히 바람직하게는 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-로 주어짐). 알켄디일은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알켄디일에 하나 이상의 기, 예를 들어 -O-, -C(O)-, -N(H)-가 개재되는 경우, 이에는 -CH=CH-CH2-C(O)-, -CH=CH-CH2-C(O)-N(H)- 등과 같은 기가 포함된다.
치환되지 않거나 치환된 "아릴"에서, 아릴은 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자, 특히 16개 이하의 탄소 원자의 불포화 카르보시클릭계이고, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭, 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트레닐 또는 플루오레닐이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는 치환된 아릴로서, 치환된 알킬에 대해 상기 언급된 것들로부터, 그리고 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 3개까지, 예를 들어 1개 또는 2개)의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 상기 치환기는 C1-C7-알킬 (예컨대, 메틸), 히드록실-C1-C7-알킬 (예컨대, 히드록시메틸), 할로 (예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록실, C1-C7-알콕시 (예컨대, 메톡시), 할로-C1-C7-알콕시 (예컨대, 트리플루오로메톡시), 아미노, C1-C7-알카노일아미노 (예컨대, 아세틸아미노), 아미노-알킬 (예컨대, 아미노메틸), N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노-알킬 (바람직하게는, N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노메틸), 및 아지도알킬 (바람직하게는, 아지도-C1-C7-알킬, 예컨대 아지도메틸), 시아노 또는 C1-C7-알카노일 (특히, CHO)로 이루어진 군으로부터, 그리고 C2-C7-알케닐로부터 독립적으로 선택된다.
치환되지 않거나 치환된 "헤테로시클릴"에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 불포화 (= 고리(들) 내에 가능한 한 가장 많은 수의 공액 이중 결합을 지님; 바람직하게는, 헤테로아릴), 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 바람직하게는 모노시클릭, 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서는 비시클릭 또는 트리시클릭이고; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖고; 여기서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1개 또는 2개)의 탄소 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기서 결합하는 고리는, 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고; 이들 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 치환되지 않거나, 또는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 치환기 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (특히, 1 내지 3개)의 치환기로 치환되며; 여기서 특히, 헤테로시클릴은 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐 (특히, 1,4-디아제파닐), 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]-디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고, 각각의 상기 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 치환된 알킬에 대해 상기 언급된 것들, 알케닐 (예를 들어, C1-C7-알케닐) 및 옥소로부터, 특히 저급 알킬 (특히, 메틸 또는 tert-부틸), 저급 알콕시 (특히, 메톡시), 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 3개까지)의 치환기로 치환된다.
치환되지 않거나 치환된 "시클로알킬"에서, 시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 16개 (보다 바람직하게는, 3 내지 9개)의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 모노- 또는 비-시클릭 탄화수소 기, 특히 C3-C8-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이며, 치환된 알킬에 대해 기재된 것들로부터, 특히 C1-C7-알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 1 내지 3개)의 치환기로 치환되거나, 또는 (바람직하게는) 치환되지 않는다.
치환되지 않거나 치환된 "알카노일" (또는 알킬카르보닐)에서, 알카노일은 바람직하게는 포르밀, 또는 보다 바람직하게는 C2-C20-알카노일, 보다 더 바람직하게는 C2-C7-알카노일 (예컨대, 아세틸, 프로파노일 또는 부티로일)이고, 선형 또는 분지형이며, 치환된 알킬에 대해 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (특히, 3개까지)의 치환기로 치환되거나, 상기 언급된 바와 같이 치환되지 않거나, 또는 포르밀 (-CHO)이다. 상응하게는, 치환되지 않거나 치환된 "아로일"에서, 아로일은 바람직하게는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-카르보닐 (아릴-C(=O)-), 예를 들어 벤조일 또는 나프토일이며, 치환되지 않거나, 또는 알킬에 대해 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (바람직하게는, 3개까지)의 치환기로 치환된다.
"아미노-알킬" (또한, 치환된 알킬의 특정 변형체)에서, 알킬은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같고, 분지되지 않거나 분지된다. 바람직하게는, 아미노 잔기는 말단 탄소 원자에 결합된다. 아미노-C1-C7-알킬, 특히 아미노메틸이 바람직하다.
"N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노-알킬"에서, 알킬은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같고, 분지되지 않거나 분지된다. 바람직하게는, 일치환 또는 이치환 아미노 잔기는 말단 탄소 원자에 결합된다. 치환기는, 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 알킬 (특히, C1-C7-알킬 또는 페닐-C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질), 아실 (특히, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸), 치환되지 않거나 치환된 아릴 (바람직하게는, 상기 정의된 바와 같음, 특히 페닐), 치환되지 않거나 치환된 아로일 (바람직하게는, 상기 정의된 바와 같음, 특히 벤조일), 및 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬 (바람직하게는, 상기 정의된 바와 같음, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)로부터 선택된다.
"아지도-알킬" (또한, 치환된 알킬의 특정 변형체)에서, 알킬은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같고, 분지되지 않거나 분지된다. 바람직하게는, 아지도 잔기는 말단 탄소 원자에 결합된다. 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸이 바람직하다.
바람직하게는, "에테르화된 히드록실"은 각각 치환되지 않거나 치환된 (바람직하게는, C1-C7-) 알킬옥시 (여기서, 치환기는 바람직하게는 치환된 알킬에 대해 언급된 것들로부터 독립적으로 선택됨), 바람직하게는 메톡시 또는 3-(2-트리메틸실릴)에톡시-메톡시이거나; 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시 (여기서, 치환되지 않거나 치환된 아릴은 상기 정의된 바와 같음), 예를 들어 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않은 페닐옥시 또는 나프틸옥시이다.
"에스테르화된 히드록실"은, 바람직하게는 하기 정의된 바와 같은 아실을 갖는 아실옥시, 보다 바람직하게는 C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, C1-C7-알칸술포닐옥시 (알킬-S(O)2-O-), 또는 페닐술포닐옥시 또는 나프틸술포닐옥시 (페닐-S(O)2-O- 또는 나프틸-S(O)2-O-)이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나, 또는 예를 들어 하나 이상 (예를 들어, 3개까지)의 C1-C7-알킬 잔기로 치환된다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 화합물 2-메틸-8-나프탈렌-퀴놀린 및 2,2'-디메틸-[8,8']-비퀴놀리닐을 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 페닐 고리에 축합된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴을 나타내고;
R1은 수소가 아닌 치환기를 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
R3은 옥소 (=O), 아미노, 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R4는 수소, 알콕시를 나타내고;
X1은 직접 결합, 또는 -O-, -C(O)-, -N(H)-, -N(저급 알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 알칸디일, 알켄디일을 나타내며, 단, 하나를 초과하는 상기 기가 존재할 경우, 2개 이상의 산소 또는 질소 원자가 함께 결합 (서로 인접)하지 않고;
n은 정수 0 내지 3을 나타낸다.
바람직한 실시양태 (이들은 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 서브-조합으로 바람직함)에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, A는 (A가 부착된 페닐 고리와 함께) 페닐 고리에 축합된 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타내고; 상기 잔기는 저급 알킬, 히드록실, 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특히 바람직하게는, A는 (A가 부착된 페닐 고리와 함께) 나프탈렌, 알파 또는 베타 테트랄론 (특히, 5-(3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온)), 인돌, 옥신돌, 퀴놀린 (특히, 5-퀴놀린), 2-(1H)퀴놀리논 (=퀴놀리놀) (특히, 5-(1H)-퀴놀린-2-온), 이소퀴놀린 (특히, 8-이소퀴놀린), 1-(2H)이소퀴놀리논 (=이소퀴놀리놀)으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
매우 특히 바람직하게는, A는 (A가 부착된 페닐 고리와 함께) 나프탈렌, 퀴놀린 (특히, 5-퀴놀린), 이소퀴놀린 (특히, 8-이소퀴놀린)으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타낸다.
유리하게는, R1은 수소가 아니며 치환되지 않은 알킬이 아닌 치환기를 나타낸다.
바람직하게는, R1은 하기 기들 중 하나를 나타낸다.
Figure pct00002
상기 식에서,
R5는 수소, 치환되지 않은 알킬, 아릴로 치환된 알킬을 나타내고;
R6은 수소, 치환되지 않은 알킬을 나타내고;
R6 *은 수소, 치환되지 않은 알킬을 나타내고;
R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노를 나타내며
R7 *은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐을 나타내거나, 또는
R7 * 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
바람직하게는, R7 및 R7 *은 둘 모두 동시에 수소이지는 않다.
특히 바람직하게는, R1은 기 (R1-1)을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, R1은 기 (R1-2)를 나타낸다.
바람직하게는, R2는 수소, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 또는
아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴카르보닐, 벤즈옥시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 (C1-C6)-알킬카르보닐 (여기서, (C1-C6)-알킬카르보닐의 알킬은 NH2, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는
치환되지 않거나 치환된 아릴 (치환기는 할로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴로 치환된 저급 알콕시, 저급 알크-디옥시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 트리(저급 알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는
치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릴은 헤테로아릴이고, 상기 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴로 치환된 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 트리(저급 알킬)실릴, 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R2는 수소, 요오도, 클로로, 니트로, 또는
아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 에톡시카르보닐, 메틸술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는
치환되지 않거나 치환된 페닐 (치환기는 히드록시, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, tert-부톡시, 벤즈옥시, 아실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는
치환되지 않은 헤테로시클릴, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 피롤, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 푸란, 티오펜, 1,3-벤조디옥솔 (특히, 티오펜 (예컨대, 2- 또는 3-티오펜), 피리딘 (예컨대, 피리딘-3-일), 피롤 (예컨대, 2- 또는 3-피롤))로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 히드록시, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, tert-부톡시, 벤즈옥시, 아실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴, 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타낸다.
바람직하게는, R3은 수소 (또는 달리 표현하면, n=0인 경우), 옥소, 아미노, 저급 알킬, 히드록실로 치환된 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시를 나타낸다.
특히 바람직하게는, R3은 옥소, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필, 치환된 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필 (치환기는 히드록시, 저급 아세틸, 프로파노일, 부티로일, 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부티로일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타낸다.
바람직하게는, R4는 수소, 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시)를 나타낸다.
특히 바람직하게는, R4는 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R5는 수소, 저급 알킬, 페닐로 치환된 저급 알킬을 나타낸다 (특히, R5는 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필이다).
특히 바람직하게는, R5는 수소, 벤질, 메틸, 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, R6은 수소, 저급 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필)을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R6 *은 수소, 메틸, 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 (C1-C4)-알콕시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐-아미노술포닐, 벤즈옥시카르보닐-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내며, R7 *은 바람직하게는 수소, 카르복시, (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타내거나, 또는
R7 * 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 옥소 기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐, 아미노술포닐, 메톡시카르보닐-아미노술포닐, 에톡시카르보닐-아미노술포닐, 벤즈옥시카르보닐-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내며, R7 *은 특히 바람직하게는 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐을 나타내거나, 또는
R7 * 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 옥소 기로 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클을 나타낸다 (예를 들어, R7 * 및 R7은 바람직하게는 이들이 부착된 탄소와 함께, 2H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-3-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-3-일을 나타낸다).
바람직하게는, X1은 직접 결합, 또는 -O-, -C(O)-, -N(H)-, -N(저급 알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알켄디일을 나타낸다.
특히 바람직하게는, X1은 직접 결합 또는 -CH=CH- (비닐) (시스- 또는 트랜스-), 또는 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일로 이루어진 군으로부터 선택된 알칸디일을 나타내고, 상기 알칸디일에는 -C(O)-, -N(H)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된다.
매우 특히 바람직하게는, X1은 직접 결합, 비닐, 메탄디일, 1,2-에탄디일을 나타낸다.
n은, 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0을 나타낸다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I-A>
Figure pct00003
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I-B>
Figure pct00004
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, R4는 수소를 나타내지는 않는다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-C의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I-C>
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-D의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I-D>
Figure pct00006
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-E의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I-E>
Figure pct00007
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 (특히, 화학식 I의 화합물의 저급 알킬 에스테르)에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 대사물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 실시예에 주어진 화학식 I의 화합물, 및 거기에 기재된 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 가치있는 제약적 특성을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태는 상기 및 하기 또는 청구범위에 언급되고, 이는 해당 거명에 의해 본원에 포함된다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 의약으로서의 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
<화학식 I'>
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 페닐 고리에 축합된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴을 나타내고;
R1은 수소가 아닌 치환기를 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
R3은 옥소 (=O), 아미노, 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R4는 수소, 알콕시를 나타내고;
X1은 직접 결합, 또는 -O-, -C(O)-, -N(H)-, -N(저급 알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 알칸디일, 알켄디일을 나타내고;
n은 정수 0 내지 3을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치환기가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 의약으로서의 화학식 I'의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 (지금까지는 본 발명의 신규한 화합물에 적용되지 않았다 하더라도, 이에 따라 이들이 신규한 방법을 형성하는 경우에는) 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1: 화학식 I-A의 화합물, 즉 R4가 수소를 나타내는 화합물을 수득하기 위한 합성 방법에 대한 개요
Figure pct00009
반응식 2: 화학식 I-B의 화합물, 즉 R4가 알콕시를 나타내는 (R4 = R5O) 화합물을 수득하기 위한 합성 방법에 대한 개요
Figure pct00010
반응식 1 및 2는 본 발명에 따른 제조 방법을 예시한다. 이에 따라, 본 발명은 활성화제, 예컨대 촉매, 특히 균질 Pd 촉매의 존재 하에,
방법 A: 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
방법 B: 하기 화학식 IIX의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
방법 C: 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계; 및
원할 경우, 방법 A, 방법 B 또는 방법 C에 따라 수득한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 에스테르를 그의 유리 산으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 상이한 하나 이상의 화학식 I의 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 것
을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법 (제조 공정)에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00011
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 클로로를 나타낸다.
<화학식 IX>
Figure pct00012
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, X2는 수소 또는 이탈기를 나타낸다.
<화학식 IIX>
Figure pct00013
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 X>
Figure pct00014
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, -B(OR10)2는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
<화학식 VI>
Figure pct00015
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 브로모를 나타낸다.
이에 따라, 본 발명은 추가로
단계 e.1: CO 및 균질 촉매 (예컨대, Pd 촉매)의 존재 하에, 하기 화학식 II-A의 화합물을 알콜 R5OH (여기서, R5는 치환되지 않은 알킬을 나타냄)와 반응시켜, 하기 화학식 II-B의 화합물을 수득하는 단계, 및
단계 a.1: 화학식 II-B의 화합물을 임의로 정제한 후, 하기 화학식 I-B의 화합물로 전환시키는 단계, 및
원할 경우, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 에스테르를 그의 유리 산으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 상이한 하나 이상의 화학식 I의 수득 가능한 이성질체로부터 분리하는 것
을 포함하는 화학식 I-B의 화합물의 제조 방법 (제조 공정)에 관한 것이다.
<화학식 II-A>
Figure pct00016
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 클로로를 나타낸다.
<화학식 II-B>
Figure pct00017
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 I-B>
Figure pct00018
상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
단계 e.1은 상승된 CO 압력, 예를 들어 1 내지 100 bar, 바람직하게는 5 내지 50 bar에서 일어날 수 있다.
반응 조건
온도가 상기 또는 하기 주어지는 경우, 주어진 숫자 값으로부터 적은 편차 (예를 들어, ±10％의 변동)가 허용가능하다면 "약"이 첨가되어야 한다. 모든 반응은 하나 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재 하에 일어날 수 있다. 출발 물질은 동일 당량으로 사용될 수 있고; 별법으로, 예를 들어 용매로서 작용하기 위해, 또는 평형을 이동시키기 위해, 또는 일반적으로 반응 속도를 가속시키기 위해 화합물이 과량으로 사용될 수 있다. 반응 보조제 (예컨대, 산, 염기 또는 촉매)가, 당업계에 공지된 바와 같이 반응에 필요한 적합한 양으로, 그리고 일반적으로 공지된 절차에 따라 첨가될 수 있다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기 (예를 들어, 카르복시, 히드록시, 아미노 등)가, 반응에 참여하지 않아야 하거나 반응을 방해하지 않아야 한다는 이유로 화학식 II의 출발 물질 또는 임의의 전구체 내에서 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 이들은 펩티드 화합물, 또한 세팔로스포린 및 페니실린, 및 핵산 유도체 및 당의 합성에서 통상적으로 사용되는 기이다. 보호기는 한 번 제거되면 최종 화합물에는 더 이상 존재하지 않는 기인 반면, 치환기로서 남는 기는 본원에 사용된 의미에서는 보호기 (출발 물질 또는 중간체 단계에서 첨가되고, 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 기임)가 아니다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 남는 경우에 tert-부톡시는 치환기인 반면, tert-부톡시가 화학식 I의 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 경우에 이는 보호기이다.
보호기는 전구체에 이미 존재하고 있을 수 있으며, 연관된 관능기를 원치 않는 부수 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대항하여 보호해야 한다. 보호기는, 전형적으로 아세트산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 또한 효소 활성에 의해 (예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건 하에서) 그 자신을 용이하게 (즉, 원치 않는 부수 반응 없이) 제거에 참여시키며, 최종-생성물에 존재하지 않는 것을 특징으로 한다. 전문가는 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합하다는 것을 알거나, 쉽게 입증할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 이러한 관능기의 보호화, 보호기 그 자신, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
추가의 임의 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본원에 (특히, 하기) 기재된 바와 같은 방법에 의해 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
환원
카르보닐, 히드록시 기 환원 반응은 널리 공지되어 있다. 본원에 기재된 상기 공정에 적합한 전형적인 조건은, 예를 들어 문헌 ["Sodium Borohydride" in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed: L. Paquette) 2004, J. Wiley & Sons, New York]에 기재된 바와 같은, 나트륨 보로히드라이드의 카르보닐 기 환원이다. 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Letters, 1993, 34, 1605-1608]에 기재된 바와 같이, TFA의 존재 하에 트리에틸실란을 사용하거나; 또는, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, 2001, 42, 831-833]에 기재된 바와 같이 차아인산 및 요오드의 조합물을 사용하는 벤질 알콜의 환원이 있고, 이들 문헌의 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
추가로, 카르복시인 치환기가 존재하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 카르복시를, 예를 들어 우선 3급 질소 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 적절한 용매 (예를 들어, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란) 중에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 에틸클로로포르메이트로 처리하고, 이어서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 (예컨대, 알콜, 예를 들어 메탄올) 중에서, 바람직하게는 -50 내지 20℃ (예를 들어, -20 내지 10℃) 범위의 온도에서 환원제 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드)로 처리하여, 히드록시메틸로 환원시킬 수 있다.
부흐발트 ( Buchwald ) 반응
부흐발트 아미노화 또는 부흐발트-하르트비크 반응으로도 또한 알려진 상기 반응은 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 반응은 전이 금속 (특히, Cu 또는 Pd 복합체 또는 염)에 의해 촉진되고; 하나 이상의 염기성 화합물 (예컨대, 아민 또는 알칼리알콕시드) 및 하나 이상의 희석제 (예컨대, 극성 비양성자성 희석제)의 존재 하에 일어난다. 추가의 세부사항은 실시예에서 찾을 수 있다.
플루오르화
카르보닐 및 히드록시 기를 상응하는 플루오로 화합물로 전환시키는 방법이 널리 공지되어 있다. 상기 공정에 적합한 전형적인 조건은, 예를 들어 문헌 [J. Org. Chem., 1986, 51, 3508-3513 or J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4189-4192]에 기재되어 있고, 그 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
알킬화
카르보닐 기를 그리냐르(Grignard) 반응을 이용하여 상응하는 알킬화된 히드록실 기로 전환시킬 수 있다. 상기 공정에 적합한 전형적인 조건은, 예를 들어 문헌 [Synthesis, 1981, 585-604]에 기재되어 있다. 추가로, 예를 들어 문헌 [Chem. Ber., 1985, 118, 1050-1057]에 기재된 바와 같은 다단계 프로토콜을 이용하여, 카르보닐 기를 상응하는 디알킬화된 화합물로 전환시킬 수 있다. 더욱이, 예를 들어 문헌 [Chem. Rev., 1989, 89, 863-927]에 기재된 바와 같은 위티그(Wittig) 올레핀화, 및 후속적인 시클로프로판화 반응 (예를 들어, 문헌 [Org. React., 2001, 58, 1-415]에 기재된 바와 같은 시몬스-스미스(Simmons-Smith))의 두 단계에 의해, 카르보닐 기를 상응하는 스피로 시클로프로판 화합물로 전환시킬 수 있고; 상기 문헌의 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
스즈키( Suzuki )-커플링
스즈키(-미야우라(Miyaura)) 반응을 위한 반응 조건, 출발 물질 및 촉매는 당업계에 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 상기 반응은 유기보란 (예를 들어, 화학식 IV 또는 VII) 또는 그의 반응성 유도체가 할로겐 유도체 (예를 들어, 화학식 V 또는 VI)와 팔라듐-촉매 크로스커플링되어 일어난다. 상기 반응은 문헌 [K. Jones, M. Keenan, and F. Hibbert, Synlett, 1996, (6), 509-510]에 기재된 절차와 유사하게 수행될 수 있다.
이에 따라, 추가로 본 발명은 활성화제, 예컨대 촉매, 특히 균질 Pd 촉매의 존재 하에
방법 a) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 방법; 또는
방법 b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 방법; 및
임의로 치환기 R2 또는 R3을 다른 치환기 R2 또는 R3으로 전환시키는 방법
을 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pct00019
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 브로모를 나타낸다.
<화학식 IV>
Figure pct00020
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고, -B(OR10)2는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
<화학식 VI>
Figure pct00021
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 브로모를 나타낸다.
<화학식 VII>
Figure pct00022
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고, -B(OR10)2는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
추가로, 스즈키 커플링은 R2가 할로, 특히 요오도를 나타내는 화학식 I, II, III, V, VII의 화합물을, R2가 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화학식 I, II, III, V, VII의 화합물로 전환시키는 데 유용할 수 있다.
추가로, 스즈키 커플링은 화학식 X의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 데 유용할 수 있다.
할로겐화
락탐을 할로겐 화합물로 전환시키기 위한 반응 조건, 출발 물질 및 촉매는 당업계에 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 상기 반응은 할로겐화제, 특히 P(O)Hal3 (예컨대, POCl3)의 존재 하에 일어난다.
이에 따라, 추가로 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 수득하기 위해, 임의로 희석제의 존재 하에, 그리고 임의로 반응 보조제의 존재 하에, 하기 화학식 III의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00023
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 II>
Figure pct00024
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타낸다.
또한, "원할 경우" 수행되는 임의의 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 물질의 관능기는, 보호화되지 않은 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 상기 "보호기"에 언급된 하나 이상의 보호기로 보호화될 수 있다. 이어서, 상기 보호기는 "보호기"에 기재된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물의 산 부가염을, 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 또한, 2개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 디할로겐화물)은 화합물당 1개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어, 모노할로겐화물)으로 전환될 수 있고; 이는 용해 시까지 가열하거나, 예를 들어 승온 (예를 들어, 130 내지 170℃)에서 고진공 하에 고체로서 가열하여, 화학식 I의 화합물에서 분자당 1개의 산 분자가 방출됨으로써 이루어질 수 있다. 통상적으로 염을, 예를 들어 적합한 염기성 화합물, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물 (예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물)은 적합한 분리 방법에 의해, 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분이성질체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 물질 단계에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성 (예를 들어, 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성)을 통해, 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 리간드와 함께 크로마토그래피 기질을 사용하는 HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
본 챕터에 언급된 전환과 유사한 반응이 또한 적절한 중간체 단계에서 수행될 수 있다는 것 (그리고, 이에 따라 상응하는 출발 물질의 제조에 유용하다는 것)이 강조되어야 한다.
출발 물질
화학식 II, III, IV, V, VI, VII, IIX, IX, X의 출발 물질, 및 본원에 (예를 들어, 하기) 언급된 다른 출발 물질 (중간체 포함)은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있고, 당업계에 공지되어 있고/거나 상업적으로 입수가능하다. 또한, 신규한 출발 물질 (특히, 화학식 II, III 및 IIX의 화합물) 및 그의 제조 방법은 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 선택된 반응은 바람직한 화합물을 수득할 수 있도록 선택된다.
화학식 X의 화합물은, 임의로 희석제의 존재 하에, 그리고 임의로 반응 보조제의 존재 하에, 상응하는 하기 히드록시 화합물 XI을, 예를 들어 트리플레이트를 통해 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시켜 수득할 수 있다.
<화학식 XI>
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출발 물질의 합성에 있어서, 하기 주어진 출발 물질 및 중간체에 주어진 화학식 내의 기호 (R1, R2, R3, n 등)는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미, 또는 구체적으로 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I 및 I'의 화합물은 FPPS 억제제이며, 이에 따라 의약으로서 유용하다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한
온혈 동물 (특히, 인간)을 치료하는 데, 바람직하게는 FPPS 의존성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I 또는 I'의 화합물;
FPPS 의존성 질환을 치료하는 데 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
FPPS 의존성 질환을 치료하는 데 유용한 제약 제제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
특히, 이러한 치료가 필요한 경우에, 온혈 동물 (특히, 인간)에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법;
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, FPPS-의존성 질환 치료용 제약 제제;
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는, 이러한 제약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
FPPS 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성을, 앞서 보고된 인지질-코팅 플래시플레이트(flashplate)를 사용하는 지방산 합성효소 분석 (문헌 [Weiss DR, Glickman JF (2003) Characterization of Fatty Acid Synthase Activity Using Scintillation Proximity. Assay and Drug Development Technologies; 1 (1-2):161-6] 참조)과 유사한 섬광 근접 원리를 이용하여 시험할 수 있다. 이전의 FPPS 분석 방법은 유기:수성 추출을 이용하여 기질을 생성물로부터 분리해 왔다. 상기 방법은 극도로 시간 소모적이며, 많은 수의 (20,000을 초과하는) 화합물을 시험하는 데 적합하지 않다. 하기 기재된 섬광플레이트 방법은 많은 수의 화합물을 용이하게, 그리고 직접적으로, 빠르게 시험하는 것을 가능케 하는 이점을 갖는다. 생성물 형성을, 표면-포매 섬광 물질을 포함하는 인지질-코팅 "플래시플레이트" (상표명, 퍼킨-엘머 라이프사이언시즈(Perkin-Elmer Lifesciences))를 사용하여 검출할 수 있다. 형성된 친유성 삼중수소화 FPP는 플레이트에 결합하는 반면, 삼중수소화 IPP는 그렇지 않다. 이에 따라, 상기 반응의 방사표지 친유성 생성물은, 삼중수소가 근접할 때 광자를 방출하는 "이미지(Image) 플래시플레이트" 상에 포획된다. 추가로, 앞서 인용된 지방산 합성효소 분석 (문헌 [Weiss Glickman 2003])에 비해 플레이트 해석 시간 및 황색 화합물로부터의 화합물 간섭 감소에 있어서 뚜렷한 이점을 갖는 리드시커(LEADseeker) 영상장치 (제너럴 일렉트릭(General Electric), 아머샴 라이프사이언시즈 디비전(Amersham Lifesciences Division); Cardiff, GB)의 사용이 포함된다. 화합물의 분석 결과가 하기 주어진다.
화학식 I의 화합물은 FPPS, 및 이에 따라 한편으로는 콜레스테롤 생합성, 다른 한편으로는 단백질 파르네실화를 억제하는 이들의 능력으로 인해, 콜레스테롤 생합성 관련 장애의 치료 또는 치료용 (예를 들어, 혈액 내 콜레스테롤 수준을 감소시키는) 제약 제제의 제조, 및/또는 한편으로는 단백질 파르네실화 관련 장애, 다른 한편으로는 특히 증식성 질환 (예컨대, 암 또는 종양 질환)의 치료 또는 치료용 제약 제제의 제조에 특히 유용하다. 특히, 임의의 암 또는 종양 질환의 전이 (특히, 골 전이 또한)가 이에 포함되고자 하는 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 막에 결합된 Gs 단백질 분자의 수를 감소시켜 콜레라 독소에 대한 감수성을 감소시키는 데 사용되고, G 단백질의 수를 감소시켜 백일해 독소 유발성 기침을 치료하는 데 사용된다. 상기 모든 장애는 FPPS-의존성 질환으로서 하기 언급된다 (복수형에는 단수형 (즉, 단 하나의 질환)도 또한 포함됨).
용어 "사용하다/용도"가 (동사 또는 명사로서) 후속적으로 또는 상기 언급되는 경우 (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 이들의 사용 방법과 같은 유사한 본 발명의 실시양태 등과 관련됨), 이에는 임의의 하나 이상의 하기 본 발명의 실시양태가 각각 포함된다: FPPS-의존성 질환의 치료에 있어서의 용도, FPPS-의존성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도, FPPS-의존성 질환의 치료에 있어서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법, FPPS-의존성 질환의 치료에 있어서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 용도, FPPS-의존성 질환 치료용 제약 제제의 제조 방법 (바람직하게는, 상기 제제를 이러한 치료에 즉석 사용가능하도록 만드는 것 (예를 들어, 설명서 삽입물을 첨부하는 것 (예를 들어, 리플렛 등을 패킹함), 제제화, 적절한 제조, 특정 용도를 위한 개조, 커스터마이징 등) 또한 포함), 및 이러한 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및/또는 상기 또는 하기 언급된 모든 다른 예방적 또는 치료적 용도, FPPS-의존성 질환을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 및 단백질 키나제 의존성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 (적절 및 적당한 경우, 및 달리 지정되지 않은 경우). 특히, 치료하고자 하며, 이에 따라 화학식 I의 화합물을 "사용"하기에 바람직한 질환은 본원에 언급된 FPPS-의존성 질환 ("의존성"은, 예를 들어 FPPS 활성이 절대적으로 불충분한 경우, 또는 주어진 생리적 환경에서 다른 (예를 들어, 상기) 조절 메커니즘으로 인해 직접적으로 또는 간접적으로, "~의 활성에" 의존적 ("단독으로 의존적인" 것뿐만 아니라 "지원받는" 것도)임을 의미함), 특히 본원에 언급된 증식성 질환으로부터 선택된다.
유력한 FPPS 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 특성에 근거하여, 화학식 I의 화합물은 특히 신생물성 질환, 예컨대 암 및 종양 (특히, 고형 종양뿐만 아니라 백혈병, 양성 또는 특히 악성 종양), 예를 들어 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 신생물(neoplasia), 상피성 신생물 또는 림프종, 및 골수종, 특히 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군, AML (급성 골수성 백혈병), AMM (원인불명 골수 화생), 중피종, 신경아교종 및 아교모세포종, 또는 골암의 치료에 특히 적합하다.
다른 한편으로는, 화학식 I의 화합물은 특히 콜레스테롤 생합성 관련 장애의 치료 (예를 들어, 혈액 내 콜레스테롤 수준의 감소), 예를 들어 죽상동맥경화증, 담석, 특히 담석증, 지방암육아종증 (lipocalcinogranulomatosis), 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 콜레스테롤 결정 색전증, 심근경색증, 뇌경색증, 협심증 등의 치료 (예방 포함)를 위해, 또한 다른 치료 (예방 포함) 수단과 함께 보조 치료로서 적절하다.
더욱이, 본원에 기재된 활성 면에서, 화학식 I의 화합물은 골다공증, 관절염 (류마티스성 관절염, 골관절염 포함) 및 파제트병을 비롯한, 일반적인 또는 감염 관련 유형의 뼈 손실을 치료에 있어서 특히 적절하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 치료적 (본 발명의 보다 넓은 측면에서는 또한 예방적) 처치에 있어서의 그의 용도, 또는 FPPS-의존성 질환 (특히, 상기 언급된 바람직한 질환)의 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물 및 제약 조성물 및 (특히, 상기 용도를 위한) 이들의 제조, 및 이러한 질환의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구-약물, 특히 생체내에서 화학식 I의 화합물 그 자체로 전환되는 에스테르에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 어느 언급이든지, 적절 및 적당한 경우에는 화학식 I의 화합물의 상응하는 전구-약물 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 제약상 허용되는 화합물은, 예를 들어 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 하나 이상의 제약상 허용되는 무기 또는 유기, 고체 또는 액체 담체 (담체 물질)와 함께 또는 혼합물로 포함하는 제약 조성물의 제조를 위해 존재하거나 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 언급된 질환 중 하나를 이유로 이러한 치료가 필요한 온혈 동물 (예를 들어, 인간)에게 예방적 또는, 특히 치료적 (언급된 질환에 대항하여) 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, FPPS-의존성 질환 및/또는 증식성 질환의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 FPPS-의존성 질환, 특히 증식성 질환 또는 콜레스테롤 생합성 관련 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 상기 및 하기 언급된 하나 이상의 질환 (여기서, 상기 질환(들)은 FPPS의 억제에 (이로운 방향으로, 예를 들어 상기 질환의 증상 중 하나 이상의 부분적 또는 완전한 제거부터 완치 또는 완화까지) 반응하고, 특히 FPPS가 (다른 조절 메커니즘과의 관계에서) 부적절하게 높거나, 또는 보다 바람직하게는 정상 (예를 들어, 구성적)에 비해 더 높은 활성을 보임)의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 (또는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제)의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료적 활성 제제의 조합물에 관한 것이다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다 (가능한 조합 요법은 고정된 조합물, 또는 시간차이거나 다른 하나와 독립적으로 주어지는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여, 또는 고정된 조합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 병용 투여의 형태를 취함).
화학식 I의 화합물은, 특히 종양 치료요법에 있어서, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 시술, 또는 이들의 조합과 함께 나란히 또는 추가로 투여될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 다른 치료 방법과의 관계에서 장기(Long-term) 요법이 보조 요법과 마찬가지로 가능하다. 다른 가능한 치료로는 종양 퇴행 후 환자 상태를 유지하는 요법, 또는 심지어, 예를 들어 위험성이 있는 환자에 대한 화학예방 요법이 있다.
이에 따라, 화학식 I의 화합물은 또한 다른 항-증식성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물에는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사제; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물 및 추가로 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항-안드로겐제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; N-비스포스폰산 유도체; 카텝신 K 억제제; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소형 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, 컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)의 CNF1010, CNF2024, CNF1010; 테모졸로미드 (테모달(등록상표, TEMODAL)); 키네신 방추 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비나토알엑스(CombinatoRx)의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제, 예컨대 어레이 피오파르마(Array PioPharma)의 ARRY142886, 아스트라제네카(AstraZeneca)의 AZD6244, 화이자(Pfizer)의 PD181461, 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 별법으로 또는 추가로 이들은 수술, 이온화 방사선, 광역학요법, 이식을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 함께, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 함께 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선감작화제로서 사용될 수 있다. 또한, 항증식성 치료에서, 소염성 약물과의 조합물도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑스메스탄 및 포르메스탄 및, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 엑스메스탄은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 아로마신(AROMASIN) 하에)로 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 렌타론(LENTARON) 하에)로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 아페마(AFEMA) 하에)로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX) 하에)로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR) 하에)로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 오리메텐(ORIMETEN) 하에)로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은, 호르몬 수용체 양성 종양 (예를 들어, 유방 종양)의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐제"는 에스트로겐 수용체 수준에 있어서 에스트로겐의 효과에 대한 길항 작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 놀바덱스(NOLVADEX) 하에)로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 에비스타(EVISTA) 하에)로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 파슬로덱스(FASLODEX) 하에)로 투여될 수 있다. 항에스트로겐제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은, 에스트로겐 수용체 양성 종양 (예를 들어, 유방 종양)의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐제"는 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이에는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX)) (예를 들어, US 4,636,505에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있음)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 기재되어 있으며, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 졸라덱스(ZOLADEX) 하에)로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 US 5,843,901에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 고분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/ 17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR) 하에)로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN) 하에)로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"에는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에)로 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 브이엠 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL) 하에)로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 하에)로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN) 하에)로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 자베도스(ZAVEDOS) 하에)로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 노반트론(NOVANTRON) 하에)로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈), 디스코데르몰리드, 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체 (예를 들어, 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체)를 비롯한 (그러나, 이에 제한되지는 않음) 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 탁솔(TAXOL))로 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 탁소티어(TAXOTERE) 하에)로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.) 하에)로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 파르미스틴(FARMISTIN) 하에)로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어 US 5,010,099에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한 WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 기재된 에포틸론 유도체들이 포함된다. 특히, 에포틸론 A 및/또는 B가 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"에는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN) 하에)로 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 홀록산(HOLOXAN) 하에)로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며, 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이에는 WO 02/22577에 기재된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 추가로, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사제"에는 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 젤로다(XELODA) 하에)로 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 겜자르(GEMZAR) 하에)로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "백금 화합물"에는 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT) 하에)로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 엘록사틴(ELOXATIN) 하에)로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항-혈관형성 화합물"에는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어,
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 기재된 해당 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 부류의 일부분)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
i) c-Abl 부류의 구성원, 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 부류 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; 파르케다비스(ParkeDavis)의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
j) 세린/트레오닌 키나제의 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 부류의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 부류 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 부류 (CDK)의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 기재된 해당 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가의 화합물의 예에는, 예를 들어 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 기재된 것들; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 포함됨;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물에는 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴이 포함된다. 바람직하게는, 티르포스틴은 저분자량 (분자량 < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물이다.
l) 표피 성장 인자 부류의 수용체 티로신 키나제 (동종이합체 또는 이종이합체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원 (예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4)을 억제하거나, 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로서 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 해당 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어, 트라스투주맙 (허셉틴(상표명, Herceptin)), 세툭시맙 (에르비툭스(상표명, Erbitux)), 이레사, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 기재된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나, HGF에 결합하는 항체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 항-혈관형성 화합물에는 이들의 활성에 있어서 또다른 메커니즘을 갖는 (예를 들어, 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는) 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체가 있다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물로는, 예를 들어 레티노산, α- γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀이 있다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제에는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 (예를 들어, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산), 루미라콕시브가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N-비스포스폰산 유도체"에는, 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 (파미드론산), 예를 들어 파미드로네이트 (APD); 3-(N,N-디메틸아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어 디메틸-APD; 4-아미노-1-히드록시부탄-1,1-디포스폰산 (알렌드론산), 예를 들어 알렌드로네이트; 1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 이반드론산, 예를 들어 이반드로네이트; 6-아미노-1-히드록시헥산-1,1-디포스폰산, 예를 들어 아미노-헥실-BP; 3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어 메틸-펜틸-APD (= BM 21.0955); 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어 졸레드론산; 1-히드록시-2-(3-피리딜)에탄-1,1-디포스폰산 (리세드론산), 예를 들어 리세드로네이트 (그의 N-메틸 피리디늄 염, 예를 들어 N-메틸 피리디늄 요오다이드, 예컨대 NE-10244 또는 NE-10446 포함); 3-[N-(2-페닐티오에틸)-N-메틸아미노]-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산; 1-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어 EB 1053 (레오(Leo)); 1-(N-페닐아미노티오카르보닐)-메탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어 FR 78844 (후지사와(Fujisawa)); 5-벤조일-3,4-디히드로-2H-피라졸-3,3-디포스폰산 테트라에틸 에스테르, 예를 들어 U-81581 (업존(Upjohn)); 및 1-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어 YM 529, 특히 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 디드로넬(DIDRONEL) 하에)로 투여될 수 있다. "클로드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 보네포스(BONEFOS) 하에)로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 스켈리드(SKELID) 하에)로 투여될 수 있다. "파미드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 아레디아(상표명, AREDIA) 하에)로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 포사막스(FOSAMAX) 하에)로 투여될 수 있다. "이반드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 본드라나트(BONDRANAT) 하에)로 투여될 수 있다. "리세드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 악토넬(ACTONEL) 하에)로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은, 예를 들어 판매되는 형태 (예를 들어, 상표명 조메타(ZOMETA) 하에)로 투여될 수 있다. 상기 언급된 모든 N-비스포스폰산 유도체는 문헌으로부터 널리 공지되어 있다. 상기 문헌은 이들의 제조를 포함한다 (예를 들어, EP-A-513760, 13-48면 참조). 예를 들어, 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산은, 예를 들어 미국 특허 3,962,432에 기재된 바와 같이, 그리고 이나트륨염은 미국 특허 4,639,338 및 4,711,880과 같이 제조되며, 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산은, 예를 들어 미국 특허 4,939,130에 기재된 바와 같이 제조된다 (또한, 미국 특허 4,777,163 및 4,687,767 참조).
본원에 사용된 용어 "카텝신 K 억제제"에는 US 6,353,017B1 및 WO 03/020278A1에 예시된 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)를 억제하며 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(등록상표, Rapamune)), 에베롤리무스 (서티칸(상표명, Certican)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론 (예를 들어, 인터페론 γ)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 발암성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras) 억제제"는 Ras의 발암성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물로는, 특히 텔로머라제 수용체 (예를 들어, 텔로메스타틴)를 억제하는 화합물이 있다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체가 있다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물에는, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(상표명, Velcade)) 및 MLN 341이 있다.
본원에 사용된 용어 "기질 금속단백분해효소 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)에는 콜라겐 펩티드유사 및 비펩티드유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드유사 억제제 바티마스타트, 및 그의 경구 생체이용가능 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액암의 치료에 사용되는 화합물"에는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸라노실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물로는, 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이 있다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"에는 HSP90의 내재적 ATP아제 활성 (유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 것)을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내재적 ATP아제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물로는, 특히 HSP90의 ATP아제 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제가 있다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"에는 트라스투주맙 (허셉틴(상표명)), 트라스트주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(상표명, Avastin)), 리툭시맙 (리툭산(등록상표, Rituxan)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 원형(intact) 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 원형 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편 (단, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한)을 의미한다.
급성 골수성 백혈병을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML을 치료하기 위해 사용되는 요법과 함께 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML을 치료하는 데 유용한 기타 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"에는, 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체가 포함된다. 또한, 히폭산틴의 푸린 유사체, 6-메르캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물 (예컨대, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA))은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제에는 MS275, SAHA, FK228 (공식적으로는, FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 기재된 화합물 (특히, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염)이 포함된다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는, 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되며 (이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 한 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 환원효소 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토푸린 (특히, ALL에 대항하여 ara-C와 함께) 및/또는 펜토스타틴을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 특히, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제로는 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급된 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이 있다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"에는 US 5,461,076에 기재된 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 기재된 화합물, 단백질, 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 숙시네이트), 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 기재된 것들; 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc　Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 기재된 것들; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol.　79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp.　277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체 (예를 들어, rhuMAb 및 RHUFab), VEGF 압타머 (예를 들어, 마쿠곤(Macugon)); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴(상표명))이 포함된다.
본원에 사용된 광역학요법은, 암을 치료 또는 예방하기 위해 광감작화 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학요법의 예에는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물로 처치하는 것이 포함된다.
본원에 사용된 혈관형성억제 스테로이드는, 예컨대 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손과 같은, 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물을 지칭한다.
코르티코스테로이드를 함유하는 임플란트는, 예를 들어 플루오시놀린, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"에는 식물 알칼로이드, 호르몬성 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물, 또는 다른 또는 공지되지 않은 작용 메커니즘을 갖는 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는, 표준 일람표 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판으로부터, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(World Publications))로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기-언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
"조합물"은 1개의 단위 투여 형태의 고정된 조합물, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여 (특히, 조합 파트너가 협동 (예를 들어, 상승) 효과를 보일 수 있게 함)될 수 있는 경우, 병용 투여를 위한 부분 키트를 의미한다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료적 화합물과 함께 투여될 수 있다 (가능한 조합 요법은 고정된 조합물, 또는 시간차이거나 다른 하나와 독립적으로 주어지는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료적 (예방 포함) 화합물의 투여, 또는 고정된 조합물 및 하나 이상의 다른 치료적 화합물의 병용 투여의 형태를 취함). 화학식 I의 화합물은, 특히 종양 치료요법에 있어서, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 시술, 또는 이들의 조합과 함께 나란히 또는 추가로 투여될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 다른 치료 방법과의 관계에서 장기(Long-term) 요법이 보조 요법과 마찬가지로 가능하다. 다른 가능한 치료로는 종양 퇴행 후 환자 상태를 유지하는 요법, 또는 심지어, 예를 들어 위험성이 있는 환자에 대한 화학예방 요법이 있다.
활성 성분 (= 유리 형태 및/또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물)의 투여량은, 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 당업자인 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상의 진행을 예방, 대항 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내의 약물 농도 달성의 최적화는, 표적 부위의 약물 이용률에 대한 역학을 기초로 한 처방계획을 요구한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.
온혈 동물, 예를 들어 체중이 대략 70 kg인 인간에게 투여될 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은, 1인당 하루에, 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 2.5 g이고, 바람직하게는 1 내지 3회의, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 단일 용량으로 분할된다. 통상적으로, 소아는 성인 용량의 절반을 투여받는다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 비경구, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 장관내, 예를 들어 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여로는, 예를 들어 피부를 통한 것이 있다. 국소 투여의 추가 형태로는 눈을 통한 것이 있다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유효량, 특히 상기-언급된 장애 중 하나를 치료하는 데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체를, 국소, 장관내 (예를 들어, 경구 또는 직장내) 또는 비경구 투여에 적합하며, 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
경구 투여를 위해, 활성 성분을 제약상 허용되는 담체 물질, 예를 들어 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는, 특히 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다. 또한, 정제는 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 (예컨대, 옥수수, 밀 또는 쌀 전분), 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원할 경우, 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염 (예컨대, 나트륨 알기네이트), 및/또는 비등성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향료 및 감미료를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약상 활성인 화합물을 비경구 투여가능한 조성물 형태, 또는 주입액 형태로 사용하는 것이 가능하다. 상기 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 에멀젼화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원할 경우, 제약상 활성인 다른 물질을 포함할 수 있는 본 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.
추가로, 본 발명은 인체 또는 동물체를 치료하는 데, 특히 본원에 언급된 질환을 치료하는 데, 가장 특히 이러한 치료가 필요한 환자에게 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 FPPS의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게, 특히 상기 질환에 대항하여 효과적인 양으로, 화학식 I (여기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 항종양 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약적 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 포함)에서 고형 또는 액형 종양을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
하기 실시예는 그 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 데 이용된다. 달리 표시되지 않는 경우, 반응은 실온에서 수행된다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어진다. 달리 표시되지 않는 한, 반응은 N2-대기 하에 실온에서 일어난다. 용어 "~에서 가열하였다"가 사용되는 경우, 이는 "~까지 가열하고 ~에서 유지시켰다"는 것을 의미한다. 비율 (예를 들어, 혼합물 중 용매 또는 용리액 등의 비율)은 용적 대 용적 (용적/용적) 비율로서 주어진다. 하기 약어가 사용된다.
약어:
Anal. 원소 분석 (표시된 원자에 대해, 계산값 및 측정값 사이의 오차 ≤ 0.4％)
aq. 수성
brine 물 중 NaCl의 포화 용액
conc. 농축
d 일
DIPE 디이소프로필-에테르
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Et 에틸
ether 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq. 당량
Ex. 실시예
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피: 시스템: UPLC-시스템 액퀴티(Acquity), 워터스(Waters); 칼럼: BEH C18 1.7 μM; 구배: tRet: 체류 시간 [분]: 선형 구배: [CH3CN (0.1％ TFA)] 및 [H2O (0.1％ TFA)], 1.6분 이내에 2→100％ CH3CN (0.1％ TFA) + 0.4분 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 유속 1 ㎖/분; 215 nm에서 검출.
Hyflo 하이플로 수퍼 셀(등록상표, Hyflo Super Cel) (규조토 기반 여과 보조기; 플루카(Fluka; Buchs, 스위스)로부터 입수가능)
HOAc 아세트산
HV 고진공
ℓ 리터
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
m.p. 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
- 콤비 플래시( Combi Flash ) 시스템: 시스템: 이스코 인코퍼레이티드(Isco, Inc.)의 콤비 플래시 컴패니온(Companion); 칼럼: 레디셉(등록상표, RediSep) 플래시 칼럼 (텔레딘 이스코(Teledyne Isco), 4 g, 12 g, 40 g 또는 120 g의 SiO2로 충전됨); 칼럼에 적용: 혼합물을 농축 용액으로서 용리액에 용해시키거나, 또는 혼합물 용액을 진공에서 SiO2와 함께 농축하고 분말로서 적용한다.
- 역상 크로마토그래피: 길슨(Gilson) 시스템: 역상 뉴클레오실(Nucleosil) C18 (H2O/CH3CN + TFA), 일반적으로 생성물은 농축 및 동결건조에 의해 TFA-염으로서, 또는 NaHCO3로 중화시키고, 부분 농축하고, 여과 또는 EtOAc로 추출한 후 유리 염기로서 수득한다.
MS 질량 스펙트럼
NMP N-메틸-피롤리돈
Ph 페닐
무수 프로필포스폰산: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 [68957-94-8]; DMF 중 50％
Rf 전진선 비율 (TLC)
rt 실온
sat. 포화
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류됨)
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피: 용리액 전진선의 이동 거리에 대한 각 물질의 이동 거리의 비율을 나타내는 Rf 값이, 각각의 지정된 용매 시스템을 사용하여 박막 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 박막 플레이트 (머크(Merck); Darmstadt, 독일) 상에서 측정된다.
tRet 체류 시간 (HPLC)
실시예 1: 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00026
20 ㎖ MeOH 중 210 mg Pd/C 10％에, 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (210 mg, 0.54 mMol), 이어서 암모늄 포르메이트 (170 mg, 2.7 mMol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 40분간 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, MeOH로 충분히 세척하였다. 여과액을 농축하고, 헥산 중에서 분쇄하였다. 조질의 생성물을 건조시켜 (HV; 70℃), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 300).
Figure pct00027
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 1.1: 8-히드록시-퀴놀린-2- 카르복실산 벤질 에스테르
8-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 (5.67 g, 30.0 mMol), PPh3 (11.8 g, 45 mMol) 및 벤질알콜 (2.96 ㎖, 28.5 mMol)을 500 ㎖ THF에 용해시키고, 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 디에틸 아조디카르복실레이트 (7.0 ㎖, 45 mMol)를 5분 동안 적가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, 농축 여과액으로부터 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; 헥산/EtOAc 17:3 → 4:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 280; TLC(EtOAc): Rf = 0.59).
단계 1.2: 8- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -퀴놀린-2- 카르복실산 벤질 에스테르
8-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.396 g, 5.0 mMol) 및 피리딘 (1.61 ㎖, 20 mMol)을 75 ㎖ CH2Cl2/디옥산 2:1에 용해시키고, -75℃까지 냉각하였다. 이어서, 1 ㎖ CH2Cl2 중 (F3CSO2)2O (1.65 ㎖, 10 mMol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 260분 동안 5℃까지 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 412).
Figure pct00028
단계 1.3: 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-퀴놀린-2- 카르 복실산 벤질 에스테르
8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.5 g, 3.64 mMol)를 20 ㎖ DMF에 용해시켰다. 이어서, 비스-(피나콜라토)-디보론 (1.1 g, 4.3 mMol), 칼륨 아세테이트 (1.07 g, 10.9 mMol) 및 6 g 분자 체 4 Å을 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (CH2Cl2와의 복합체) (90 mg, 0.11 mMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1½시간 동안 교반하고, 염수 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 1.4: 8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르
1.0 mMol 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 5 ㎖ 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 1-브로모-나프탈린 (140 ㎕, 1.00 mMol) 및 K2CO3 (207 mg, 1.5 mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 후, (Ph3P)4Pd (50 mg, 0.043 mMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산 → 헥산/EtOAc 17:3) 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 390; TLC(EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.70).
실시예 2: 하기 유도체를 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
Figure pct00029
1) 헥산/EtOAc 1:1; 2) CH2Cl2/MeOH 5:1; 3) EtOAc;
실시예 3: {[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-포스폰산
Figure pct00030
5 ㎖ CH2Cl2 중 {[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르 (104 mg, 0.23 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (268 ㎕, 2.07 mMol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH에 재-용해시키고, 다시 농축하였다. EtOAc 중에서 분쇄하고, 여과하여, 표제 화합물을 브롬화수소산염 (C21H17N2O4P·HBr)으로서 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 393).
Figure pct00031
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 3.1: {[(8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 카르보닐 )-아미노]-메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르
2.5 ㎖ DMF 중 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 (119 mg, 0.40 mMol)과 아미노메틸-포스폰산 디에틸 에스테르 (134 mg, 0.80 mMol)의 차갑게 냉각된 용액에, Et3N (560 ㎕, 4 mMol), DMAP (12 mg) 및 무수 프로필포스폰산 (456 ㎕, 0.80 mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 염수 및 EtOAc에 부었다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (SiO2; 헥산/EtOAc 1:1 → 1:3 → EtOAc) 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 449; TLC (EtOAc): Rf = 0.25).
실시예 4: (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산
Figure pct00032
10 ㎖ CH2Cl2 중 (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (100 mg, 0.255 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (330 ㎕, 2.55 mMol)을 첨가하고, 황색을 띤 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH에 재-용해시키고, 다시 농축하였다 (2회). tert-부틸메틸에테르/CH2Cl2 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 브롬화수소산염 (C19H14NO3P·HBr)으로서 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 336).
Figure pct00033
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 4.1: 8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온
19 ㎖ K2CO3 (H2O 중 1 M)과 9 ㎖ DMF 중 8-브로모-2(1H)-퀴놀리논 [1.98 g, 8.84 mMol (합성은 문헌 [Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559] 참조)]과 1-나프탈렌보론산 (1.84 g, 10.7 mMol)의 혼합물을 3회 배기시키고, N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)2Cl2 (380 mg, 0.53 mMol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃까지 60분간 가열하였다. 여과 후, 여과액을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 부분적으로 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 표제 화합물을 차가운 EtOAc로 세척하고, HV, 40℃에서 건조시켰다 (m.p.: 198-199℃; MS: [M+1]+ = 272). 추가의 생성물을, 여과액으로부터 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2/아세톤 99:1 → 92:8) 단리할 수 있었다.
단계 4.2: 2- 클로로 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린
175 ㎖ 아세토니트릴 중 8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온 (1.66 g, 6.12 mMol), 테트라에틸암모늄 클로라이드 (2.23 g, 13.5 mMol) 및 N,N-디메틸아닐린 (1.71 ㎖, 13.5 mMol)에 POCl3 (7.3 ㎖, 79.7 mMol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 80분간 교반하고, 이어서 900 g의 얼음에 부었다. 강하게 교반하고, 실온까지 가온하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 133-135℃; MS: [M+1]+ = 290).
단계 4.3: (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르
2-클로로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 (200 mg, 0.69 mMol), (EtO)3P (460 mg, 2.76 mMol)와 무수 NiCl2 (30 mg, 0.23 mMol)의 혼합물을 170℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 4 g의 SiO2를 첨가한 후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2-칼럼 상단에 위치시키고, 표제 화합물을 크로마토그래피하였다 (CH2Cl2/EtOAc 19:1 → 4:1) (m.p.: 128℃; MS: [M+1]+ = 392).
실시예 5: [(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일아미노 )- 메틸 ]-포스폰산
Figure pct00034
5 ㎖ CH2Cl2 중 [(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (70 mg, 0.16 mMol)의 용액에 브로모-트리메틸-실란 (220 ㎕, 1.7 mMol)을 첨가하였다. 반응을 완료시키기 위해, 23시간 후에 추가 분량의 220 ㎕ 브로모-트리메틸-실란을 첨가하고, 이어서 47시간 후에 110 ㎕ 분량을 첨가하였다. 실온에서 71시간 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 재-용해시키고, 다시 농축하였다. 에테르 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (Anal. (+1 HBr +2 H2O +1 에테르): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 365).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 5.1: 8- 브로모 -6-니트로-1H-퀴놀린-2-온
836 ㎖ TFA 중 8-브로모-1H-퀴놀린-2-온 [190.0 g, 0.848 Mol (합성은 문헌 [Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559] 참조)]의 차갑게 냉각된 용액에 304 ㎖의 발연 HNO3을 첨가 깔때기를 통해 90분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 암색의 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 2 kg의 얼음/물에 부었다. 강하게 교반하고, 실온까지 가온하고, 여과하고, 물, 포화 NaHCO3 및 다시 물로 세척하고, 후속적으로 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 감압 하에 > 250℃; MS: [M+1]+ = 249).
단계 5.2: 8-나프탈렌-1- 일 -6-니트로-1H-퀴놀린-2-온
1.6ℓ의 DMF 중 8-브로모-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (207.8 g, 0.772 Mol)을 배기시키고 (3회) N2로 플러싱하여 탈기하였다. 황색 현탁액을 80℃ (내부 온도)까지 가열하고, 1-나프탈렌보론산 (149.3 g, 0.868 Mol) 및 1.53ℓ K2CO3 (H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 이어서, Pd(PPh3)2Cl2 (29.77 g, 0.042 Mol)를 첨가하고, 암갈색 혼합물을 92℃ (내부 온도)까지 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각하고, 고유량으로 여과한 후, 여과 케이크를 10ℓ의 뜨거운 CH2Cl2로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 5ℓ의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하고, 부분적으로 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 234-235℃; MS: [M+1]+ = 317). 추가의 생성물을, 여과액으로부터 크로마토그래피하여 (3 kg SiO2; CH2Cl2/아세톤 99:1 → 92:8) 단리할 수 있었다.
단계 5.3: 2- 클로로 -8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린
1.8ℓ 아세토니트릴 중 8-나프탈렌-1-일-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (63.7 g, 0.201 Mol), 테트라에틸암모늄 클로라이드 (72 g, 0.402 Mol) 및 N,N-디메틸아닐린 (54 ㎖, 0.243 Mol)에 POCl3 (180 ㎖, 1.96 Mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 밤새 교반하고, 이어서 45℃까지 냉각하였다. 따뜻한 혼합물을 2.5ℓ의 온수 (45℃)에 조심스럽게 첨가하였다. 강하게 교반하고, 실온까지 냉각하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조질의 화합물을 얻고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 (2 kg SiO2; CH2Cl2/헥산 1:1), 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 224.5-225℃; MS: [M+1]+ = 335).
단계 5.4: [(6-니트로-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일아미노 )-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
2-클로로-8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린 (3.0 g, 9.0 mMol) 및 아미노메틸-포스폰산 디에틸 에스테르 (9.0 g, 54 mMol)를 40 ㎖ NMP에 용해시켰다. Cs2CO3 (3.2 g, 9.9 mMol) 및 미량의 KI를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 강하게 교반하였다. 현탁액을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하고 (SiO2; 헥산/EtOAc 1:1 → EtOAc → EtOAc/MeOH 9:1), 헥산 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 187-188℃; MS: [M+1]+ = 466; TLC (EtOAc): Rf = 0.20).
단계 5.5: [(6-아미노-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일아미노 )-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
100 ㎖ MeOH/THF 4:1 중 [(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (1.78 g, 3.8 mMol)를 0.6 g 레이니 니켈(Raney Nickel)의 존재 하에 수소화하고, 여과하고, MeOH로 촉매를 충분히 세척하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 436; TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf = 0.53).
단계 5.6: [(6-요오도-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일아미노 )-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
11 ㎖ 농축 HCl 중 [(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (980 mg, 2.25 mMol)에 얼음 조각을 첨가하고, 혼합물을 -18℃까지 냉각하였다. 이어서, 20 ㎖ H2O 중 NaNO2 (311 mg, 4.5 mMol) 용액을 10분 동안 첨가하고, 이를 20분간 교반하였다. 적색을 띤 용액을 65 ㎖ H2O 중 KI (20.3 g, 122 mMol) 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온하고, 5시간 동안 교반하여 갈색 용액을 얻고, 이를 에테르 및 물에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 2 N NaOH로 세척하고, Na2S2O3 용액, 물 및 염수로 희석하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 547; TLC (EtOAc): Rf = 0.27).
단계 5.7: [(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일아미노 )- 메틸 ]-포스폰산 디에틸 에스테르
[(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (137 mg, 0.25 mMol), Et3N (38 ㎕, 0.27 mMol), 25 mg Pd/C (10％; 엥겔하드(Engelhard) 4505)와 15 ㎖ MeOH의 혼합물을 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, MeOH로 세척하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc에 용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 421; TLC (EtOAc): Rf = 0.29).
실시예 6: [(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일아미노 )- 메틸 ]-포스폰산
Figure pct00035
표제 화합물을 [(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (93 mg, 0.20 mMol; 단계 5.4)로부터 출발하여 실시예 5와 유사하게 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (Anal. (+1.3 HBr +2 H2O): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 410).
실시예 7: [(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일아미노 )- 메틸 ]-포스폰산
Figure pct00036
표제 화합물을 [(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (87 mg, 0.20 mMol; 단계 5.5)로부터 시작하여 실시예 5와 유사하게 디히드로브로마이드 염으로서 수득하였다 (Anal. (+1.85 HBr +2 H2O): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 380; 31P-NMR (DMSO-d6): δ 16.7 ppm).
실시예 8: [(6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일아미노 )- 메틸 ]-포스폰산
Figure pct00037
표제 화합물을 [(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (82 mg, 0.15 mMol; 단계 5.6)로부터 출발하여 실시예 5와 유사하게 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 491).
실시예 9: {[8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2- 일아미노 ]- 메틸 }-포스폰산
Figure pct00038
표제 화합물을 {[8-나프탈렌-1-일-6-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2-일아미노]-메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르 (110 mg, 0.17 mMol)로부터 출발하여 실시예 5와 유사하게 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 430).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 9.1: {[8-나프탈렌-1-일-6-(1- 트리이소프로필실라닐 -1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2- 일아미노 ]- 메틸 }-포스폰산 디에틸 에스테르
[(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (162 mg, 0.30 mMol; 단계 5.6)를 1.5 ㎖의 탈기된 DMF에 용해시켰다. 이어서, 1-(트리이소프로필실라닐)-1H-피롤-3-보론산 (120 mg, 0.45 mMol), H2O 중 48 ㎖ 2 M Na2CO3 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 (21 mg, 0.025 mMol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산 → 헥산/EtOAc 3:2 → EtOAc) 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 642; TLC (EtOAc): Rf = 0.31).
실시예 10: [(8-나프탈렌-1-일-6-피리딘-3-일-퀴놀린-2- 일아미노 )- 메틸 ]-포스폰산
Figure pct00039
표제 화합물을 [(8-나프탈렌-1-일-6-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (83 mg, 0.167 mMol)로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 디히드로브로마이드 염으로서 수득하였다 (Anal. (+2 HBr +2 H2O): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 442).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 10.1: [(8-나프탈렌-1- 일 -6-피리딘-3- 일 -퀴놀린-2- 일아미노 )-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
[(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (136 mg, 0.25 mMol; 단계 5.6)를 1.25 ㎖의 탈기된 DMF에 용해시켰다. 이어서, 피리딘-3-보론산 (46 mg, 0.37 mMol), H2O 중 0.40 ㎖ 2 M Na2CO3 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 (19 mg, 0.022 mMol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실시예 9.1과 유사하게 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 498; TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf = 0.60).
실시예 11: (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일메틸 )-포스폰산
Figure pct00040
표제 화합물을 (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (122 mg, 0.30 mMol)로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (Anal. (+0.85 HBr +2 H2O +0.3 에테르): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 350; 31P-NMR (DMSO-d6): δ 16.6 ppm).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 11.1: 8-히드록시-퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Me3SiCl (3.8 ㎖, 30 mMol)을 30 ㎖ MeOH 중 8-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 (2.0 g, 10.5 mMol)의 현탁액에 첨가하였다. 50℃에서 16 동안 교반하여 황색을 띠는 용액을 얻고, 이를 250 ㎖ 물 및 50 ㎖ 포화 NaHCO3에 부었다. 침전된 표제 화합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (MS: [M+1]+ = 204).
단계 11.2: 8- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
100 ㎖ CH2Cl2 중 8-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.03 g, 10 mMol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 이어서, Et3N (4.3 ㎖, 31 mMol)을 적가하고, 이어서 10 ㎖ CH2Cl2 중 무수 트리플루오로메탄술폰산 (2.3 ㎖, 14 mMol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 3시간 후, 혼합물을 EtOAc와 물/포화 NaHCO3 10:1에 부었다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. DIPE/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 77-78℃; MS: [M+1]+ = 336).
단계 11.3: 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
50 ㎖ tert-부탄올 중 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.05 g, 3.13 mMol)의 용액을, HV까지의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, 1-나프탈렌-보론산 (0.59 g, 3.44 mMol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mMol), K3PO4 (1.592 g, 7.5 mMol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (179 mg, 0.375 mMol)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하고 (SiO2; 헥산/CH2Cl2 1:1 → 1:2 → CH2Cl2), 헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 157℃; MS: [M+1]+ = 314; TLC(헥산/CH2Cl2 2:3): Rf = 0.11).
단계 11.4: 2- 히드록시메틸 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린
50 ㎖ tert-부탄올 중 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.01 g, 3.22 mMol)와 NaBH4 (365 mg, 9.6 mMol)의 현탁액을 40℃에서 3시간 및 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물에 25 ㎖ H2O를 첨가한 후, 이를 진공에서 부분적으로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; CH2Cl2/헥산 1:1 → CH2Cl2), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 286; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.17).
단계 11.5: 2- 클로로메틸 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드
5 ㎖ 아세토니트릴 중 2-히드록시메틸-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 (216 mg, 0.76 mMol)의 차갑게 냉각된 용액에 SOCl2 (0.25 ㎖, 3.4 mMol)를 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 304/306).
단계 11.6: (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일메틸 )-포스폰산 디에틸 에스테르
2-클로로메틸-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드 (187 mg, 0.55 mMol)와 (EtO)3P (0.41 g, 2.4 mMol)의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 H2O/포화 NaHCO3 9:1에 용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 3:2 → EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (Anal. (+0.5H2O): C,H,N; MS: [M+1]+ = 406; 31P-NMR (DMSO-d6): δ 24.4 ppm).
실시예 12: {[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-포스폰산
Figure pct00041
5 ㎖ CH2Cl2 중 {[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-메틸}-포스폰산 에틸 에스테르 (67 mg, 0.15 mMol)의 차갑게 냉각된 용액에 Me3SiBr (194 ㎕, 1.5 mMol)을 첨가하였다. 실온에서 7일 후, 혼합물을 농축하고, MeOH에 재-용해시키고, 다시 농축하였다. 역상 크로마토그래피하고, 농축하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (Anal. (+1.1 H2O): C,H,N; MS: [M+1]+ = 379).
Figure pct00042
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 12.1: {[(8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일메틸 )-아미노]-메틸}-포스폰산 에틸 에스테르
10 ㎖ tert-부탄올 중 2-클로로메틸-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드 (169 mg, 0.50 mMol), 아미노메틸-포스폰산 디에틸 에스테르 (203 mg, 1.2 mMol), 22 mg KI와 Cs2CO3 (293 mg, 0.90 mMol)의 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하고 [콤비 플래시; CH2Cl2 → EtOAc → EtOAc/(EtOAc + 2％ Et3N) 4:1], 헥산 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 435; TLC(EtOAc): Rf = 0.09; 31P-NMR (CDCl3): δ 27.3 ppm).
실시예 13: rac . 2-[( tert -부톡시 카르보닐아미노 -술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00043
tert-부틸 (클로로술포닐)카르바메이트 [문헌 [Heteroatom Chemistry 12, (2001), 1]에 기재된 바와 같이 13 ㎖ CH2Cl2 중 클로로술포닐이소시아네이트 (166 ㎕, 1.91 mMol) 및 tert-부탄올 (305 ㎕, 3.25 mMol)로부터 제조함]를 9 ㎖ CH2Cl2 중 rac. 2-아미노-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (758 mg, 1.74 mMol)와 Et3N (532 ㎕, 3.82 mMol)의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 90분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 0.05 N HCl, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 재-추출하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 4:1 → 1:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 579; TLC(EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.17).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 13.1: rac . 2-(벤질옥시 카르보닐 -아미노)-3-[(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
100 ㎖ CH2Cl2, 50 ㎖ 디옥산과 Et3N (8.6 ㎖, 62 mMol) 중 8-히드록시-퀴놀린-2-카르본산 (1.96 g, 10.4 mMol)의 용액을 -70℃까지 냉각하였다. 15 ㎖ CH2Cl2에 용해된 무수 트리플루오로메탄술폰산 (3.6 ㎖, 21.8 mMol)을 적가하였다. -70℃에서 2시간 후, 추가의 0.35 ㎖ 무수 트리플루오로메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 서서히 가온하였다. 이어서, 60 ㎖ CH2Cl2/디옥산 1:2 중 rac. 3-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (3.29 g, 11.4 mMol)의 현탁액을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.8ℓ EtOAc, 0.4ℓ 포화 NaHCO3 및 0.4ℓ H2O에 붓고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; CH2Cl2/EtOAc 19:1 → 9:1 → 88:12 → 85:15), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 556; TLC(CH2Cl2/EtOAc 3:1): Rf = 0.47).
단계 13.2: rac . 2-(벤질옥시 카르보닐 -아미노)-3-[(8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
150 ㎖ tert-부탄올 중 rac. 2-(벤질옥시카르보닐-아미노)-3-[(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.49 g, 2.68 mMol)를 HV까지의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, 1-나프탈렌-보론산 (507 mg, 2.95 mMol), K3PO4 (1.37 g, 6.45 mMol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (179 mg, 0.375 mMol) 및 Pd(OAc)2 (54 mg, 0.24 mMol)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 70분간 교반하고, 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 재-용해시키고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; 헥산/EtOAc 7:3 → 11:9), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 534; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.20).
단계 13.3: rac . 2-아미노-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
70 ㎖ THF, 70 ㎖ MeOH와 1.9 ㎖ 1 M HCl 중 rac. 2-(벤질옥시카르보닐-아미노)-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (925 mg, 1.73 mMol)와 140 mg Pd/C (10 ％ 엥겔하드 4505)의 혼합물을 수소화시켰다. 여과하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 400).
실시예 14: rac . 2-[(아미노-술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00044
5 ㎖ 디옥산 중 rac. 2-[(tert-부톡시카르보닐아미노-술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (265 mg, 0.458 mMol)의 용액에 5 ㎖ HCl (디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 110분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다.
유리 염기의 제조: 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 역상 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 479).
실시예 15: rac . 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 (1,1,4- 트리옥소 - 1람다 * 6 * -[1,2,5] 티아디아졸리딘 -3- 일메틸 )-아미드 A 및 rac . 2-[(아미노- 술포닐 )-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 B
Figure pct00045
빙조에서 냉각된 7 ㎖ THF 중 rac. 2-[(아미노-술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.24 mMol, 실시예 14)에 1.5 ㎖ 4 M 수성 NaOH를 적가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 희석된 시트르산에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; EtOAc/EtOH 82:8 → 1:1), A , 이어서 B 를 수득하였다 ( A (MS: [M+1]+ = 447. B (MS: [M+1]+ = 465).
실시예 16: [6-(3- 메톡시 - 페닐 )-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산
Figure pct00046
표제 화합물을 6-(3-메톡시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 (84 mg, 0.169 mMol)로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 442).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 16.1: 6-아미노-8-나프탈렌-1- 일 -1H-퀴놀린-2-온
80 ㎖ MeOH와 20 ㎖ THF 중 8-나프탈렌-1-일-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온 (1.43 g, 4.52 mMol; 단계 5.2)을 0.7 g 레이니-니켈 (EtOH 중; B113 W 데구사(Degussa))의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 하이플로를 통해 여과하여 제거하고, MeOH/THF 4:1로 충분히 세척하였다. 여과액을 농축하고, 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 287; TLC (CH2Cl2/아세톤 9:1): Rf = 0.13).
단계 16.2: 6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온
11.6 ㎖ 농축 HCl 중 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온 (520 mg, 1.82 mMol)에 얼음 조각을 첨가하고, 혼합물을 -16℃까지 냉각하였다. 이어서, 15 ㎖ H2O 중 NaNO2 (251 mg, 3.63 mMol) 용액을 5분 동안 첨가하고, 이를 20분간 교반하였다. 황색 용액을 68 ㎖ H2O 중 KI (16.3 g, 98 mMol) 용액에 적가하였다. 갈색 현탁액을 실온까지 가온하고, 5시간 동안 교반하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 2 N NaOH, 10％ Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고, 헥산 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 547; TLC (EtOAc): Rf = 0.27).
단계 16.3: 6-(3- 메톡시 - 페닐 )-8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온
5 ㎖ DMF 중 6-요오도-8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온 (460 mg, 1.16 mMol), 3-메톡시-페닐 보론산 (211 mg, 1.39 mMol)과 2.5 ㎖ 1 M 수성 K2CO3의 현탁액을, HV로의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, (Ph3P)2PdCl2 (49 mg, 0.069 mMol)를 첨가하고, 110℃까지 1시간 동안 가열하였다. 차가운 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산 → CH2Cl2/EtOAc 99:1 → 19:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 378; TLC (CH2Cl2/EtOAc 19:1): Rf = 0.14).
단계 16.4: 2- 클로로 -6-(3- 메톡시 - 페닐 )-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린
20 ㎖ 아세토니트릴 중 6-(3-메톡시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-1H-퀴놀린-2-온 (480 mg, 1.27 mMol)의 용액에 Et4NCl (463 mg, 2.8 mMol), N,N-디메틸아닐린 (355 ㎕, 2.8 mMol) 및 POCl3 (1.51 ㎖, 16.5 mMol)을 첨가하였다. 60℃에서 ½시간 동안 교반한 후, 냉각된 용액을 EtOAc, 빙수 및 포화 NaHCO3의 혼합물에 붓고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산 / (EtOAc/에테르 1:1) 99:1 → 19:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 396/398; HPLC: tRet = 1.63).
단계 16.5: 6-(3-메톡시-페닐)-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 ]-포스폰산 디에틸 에스테르
2-클로로-6-(3-메톡시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 (223 mg, 0.56 mMol)을 3 ㎖의 탈기된 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 디에틸포스파이트 (80 ㎕, 0.62 mMol), Et3N (86 ㎕, 0.62 mMol) 및 (Ph3P)4Pd (65 mg, 0.056 mMol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밀봉 용기 내에서 100℃에서 21시간 동안 교반하였다. 차가운 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래시; 헥산/EtOAc 4:1 → 3:7)하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 498; HPLC: tRet = 1.54; TLC(헥산/EtOAc 1:2): Rf = 0.31).
실시예 17: (8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산
Figure pct00047
3 ㎖ CH2Cl2 중 (8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (75 mg, 0.158 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (102 ㎕, 0.79 mMol)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 밀봉 용기 내, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 헥산을 첨가하여 침전을 야기하고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하여, 표제 화합물의 브롬화수소산염을 수득하였다 (Anal. (+0.72 HBr +3.5 H2O +0.2 헥산): C,H,N,S,Br; MS: [M+1]+ = 418).
Figure pct00048
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 17.1: (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르
50 ㎖의 탈기된 톨루엔 중 2-클로로-8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린 (5.62 g, 16.8 mMol; 단계 5.3)의 현탁액에 디에틸포스파이트 (3.24 ㎖, 25.2 mMol), Et3N (2.57 ㎖, 18.5 mMol) 및 (Ph3P)4Pd (1.94 g, 1.68 mMol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 용기 내에서 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 0.5ℓ EtOAc 및 0.5ℓ 0.1 N 수성 HCl로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; CH2Cl2/EtOAc 49:1 → 24:1 → 19:1 → 9:1 → 4:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 437; HPLC: tRet = 1.37; TLC(CH2Cl2/EtOAc 9:1): Rf = 0.18).
단계 17.2: (6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르
300 ㎖ THF 중 (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (5.9 g, 13.5 mMol)를, 4 g 레이니-니켈 (EtOH 중; B113 W 데구사)의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 하이플로를 통해 여과하여 제거하고, THF로 세척하였다. 여과액을 농축하고, DIPE로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 407; HPLC: tRet = 1.13; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf = 0.34).
단계 17.3: (6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르
73 ㎖ 농축 HCl 중 (6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (4.8 g, 11.8 mMol)에 얼음 조각을 첨가하고, 혼합물을 -15℃까지 냉각하였다. 이어서, 96 ㎖ H2O 중 NaNO2 (1.63 g, 23.6 mMol)용액을 20분 동안 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 적색을 띠는 용액을 544 ㎖ H2O 중 KI (106 g, 638 mMol) 용액에 7분 동안 첨가하였다. 갈색 현탁액을 실온까지 가온하고, 5시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 2 N NaOH, 10％ Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하고 (SiO2; CH2Cl2/EtOAc 9:1 → 7:3), 헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 127-128℃; Anal.: C,H,N,I,P; MS: [M+1]+ = 518).
단계 17.4: (8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르
2.5 ㎖ DMF 중 (6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (250 mg, 0.483 mMol), 2-티오펜 보론산 (74.2 mg, 0.58 mMol)과 1.1 ㎖ 1 M 수성 K2CO3의 용액을, HV로의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, (Ph3P)2PdCl2 (20.6 mg, 0.029 mMol)를 첨가하고, 이를 85℃까지 1¼시간 동안 가열하였다. 차가운 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 역상 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 474; HPLC: tRet = 1.54; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.50).
실시예 18: (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산
Figure pct00049
표제 화합물을 (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (282 mg, 0.646 mMol)로부터 출발하여 실시예 4와 유사하게 수득하였다 (Anal. (+0.03 HBr +0.5 H2O): C,H,N,Br,P; MS: [M+1]+ = 381; HPLC: tRet = 0.98).
실시예 19: (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 모노에틸 에스테르
Figure pct00050
1.5 ㎖ 탈기된 톨루엔 중 2-클로로-8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린 (167.4 mg, 0.50 mMol; 단계 5.3)의 현탁액에 Et3N (77 ㎕, 0.55 mMol), 디에틸포스파이트 (71 ㎕, 0.55 mMol), nBu4NI (203 mg, 0.55 mMol) 및 (Ph3P)4Pd (58 mg, 0.05 mMol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 용기 내에서 100℃에서 19시간 동안 교반하여 (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르와 (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 모노에틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 역상 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 409; HPLC: tRet = 1.12; TLC(EtOAc/EtOH/HOAc 200:200:1): Rf = 0.29).
실시예 20: (6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산
Figure pct00051
10 ㎖ CH2Cl2 중 (6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (134 mg, 0.33 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (427 ㎕, 3.3 mMol)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 밀봉 용기 내, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 뜨거운 EtOAc 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (Anal. (+1.08 HBr +2.3 H2O +0.8 EtOAc): C,H,N,Br,P; MS: [M+1]+ = 351; HPLC: tRet = 0.73).
실시예 21: (6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산
Figure pct00052
(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (170 mg, 0.329 mMol)를 실시예 20에 기재된 바와 같이 탈보호화하여, 표제 화합물을 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (Anal. (+0.9 HBr +1.5 H2O +0.75 EtOAc): C,H,N,Br,I,P; MS: [M+1]+ = 462; HPLC: tRet = 1.04).
실시예 22: 2-(8-나프탈렌-1- 일 -2-포스포노-퀴놀린-6- 일 )-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00053
5 ㎖ CH2Cl2 중 2-[2-(디에톡시-포스포릴)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-6-일]-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (95 mg, 0.171 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (221 ㎕, 1.71 mMol)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 밀봉 용기 내, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 중에서 분쇄하고, 여과하였다 (침전물이 표제 화합물 및 [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-2-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산의 혼합물로 이루어져 있음). 농축하고, 에테르로부터 모액을 결정화시켜, 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 501; HPLC: tRet = 1.18; IR [cm-1]: 1743s, 1323s, 1142s).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 22.1: 2-[2-( 디에톡시 -포스포릴)-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-6- 일 ]-피롤-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르 A 및 [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-2-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 B
2.5 ㎖ DMF 중 (6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (250 mg, 0.483 mMol), 1-N-BOC-피롤-2-보론산 (122 mg, 0.58 mMol)과 1.1 ㎖ 1 M 수성 K2CO3의 현탁액을, HV로의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, (Ph3P)2PdCl2 (20.6 mg, 0.029 mMol)를 첨가하고, 이를 110℃까지 50분간 가열하였다. 차가운 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2/EtOAc 9:1 → 4:1), A , 이어서 B 를 수득하였다 ( A :MS: [M+1]+ = 557; HPLC: tRet = 1.60; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.45. B :MS: [M+1]+ = 457; HPLC: tRet = 1.38; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.19).
실시예 23: [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-2-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산
Figure pct00054
2-(8-나프탈렌-1-일-2-포스포노-퀴놀린-6-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-2-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산 (침전물 실시예 22)의 혼합물을 디옥산 중 HCl (2 N; 6 ㎖) 중에서 교반하였다. 농축하고, 역상 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 401; HPLC: tRet = 0.92).
실시예 24: [6-(1H-인돌-2-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산
Figure pct00055
7 ㎖ CH2Cl2 중 2-[2-(디에톡시-포스포릴)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-6-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.247 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (319 ㎕, 2.47 mMol)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 밀봉 용기 내, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산으로 침전시키고, 고체를 수집하고, 역상 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 451; HPLC: tRet = 1.08).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 24.1: 2-[2-( 디에톡시 -포스포릴)-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-6- 일 ]-인돌-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르 A 및 [6-(1H-인돌-2-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 B
(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (250 mg, 0.483 mMol) 및 1-N-BOC-인돌-2-보론산 (151 mg, 0.58 mMol)을 단계 22.1에 기재된 바와 같이 A 및 B 로 전환시켰다 ( A :MS: [M+1]+ = 607; HPLC: tRet = 1.79; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.42. B :MS: [M+1]+ = 507; HPLC: tRet = 1.62; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.19).
실시예 25: [6-(6-메톡시-피리딘-3- 일 )-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 ]-포스폰산 A 및 [6-(6-히드록시-피리딘-3-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산 B
Figure pct00056
7 ㎖ CH2Cl2 중 [6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 (135 mg, 0.271 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 브로모-트리메틸-실란 (350 ㎕, 2.71 mMol)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 밀봉 용기 내, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 역상 크로마토그래피하여, A 및 B 를 TFA-염으로서 수득하였다 ( A :MS: [M+1]+ = 443; HPLC: tRet = 1.10. B :MS: [M+1]+ = 429; HPLC: tRet = 0.86).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 25.1: [6-(6-메톡시-피리딘-3- 일 )-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 ]-포스폰산 디에틸 에스테르
(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (250 mg, 0.483 mMol) 및 2-메톡시피리딘-5-일-보론산 (88.7 mg, 0.58 mMol)을 단계 22.1에 기재된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다 (MS: [M+1]+ = 499; HPLC: tRet = 1.47; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf = 0.22).
실시예 26: [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산
Figure pct00057
표제 화합물을 [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 (94 mg, 0.206 mMol)로부터 출발하여 실시예 17과 유사하게 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 401; HPLC: tRet = 0.83).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 26.1: [8-나프탈렌-1- 일 -6-[1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3- 일 ]-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 A 및 [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 B
2.5 ㎖ DMF 중 (6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (250 mg, 0.483 mMol), 1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-보론산 (155 mg, 0.58 mMol)과 1.1 ㎖ 1 M 수성 K2CO3의 현탁액을, HV로의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, (Ph3P)2PdCl2 (20.6 mg, 0.029 mMol)를 첨가하고, 이를 85℃까지 30분간 가열하였다. 차가운 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2/EtOAc 49:1 → 9:1) A , 이어서 B 를 수득하였다 ( A :MS: [M+1]+ = 613; HPLC: tRet = 1.89; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.41. B :MS: [M+1]+ = 457; HPLC: tRet = 1.31; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.22).
실시예 27: 하기 유도체를 단계 22.1; 26.1; 실시예 17과 유사하게 수득하였다.
Figure pct00058
1) EtOAc/EtOH 9:1; 2) CH2Cl2/EtOAc 9:1; 3) CH2Cl2/EtOAc 4:1; 4) CH2Cl2/EtOAc/EtOH 10:9:1
실시예 28: [6-(3-히드록시- 페닐 )-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산
Figure pct00059
표제 화합물을, [6-(3-히드록시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 (49 mg, 0.101 mMol)를 브로모-트리메틸-실란 (65 ㎕, 0.50 mMol)으로 실온에서 20시간 동안 탈보호화한 후, 실시예 17과 유사하게 수득하였다 (Anal. (+0.1 HBr +3.4 H2O): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 428; HPLC: tRet = 0.87).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 28.1: [6-(3-히드록시-페닐)-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 ]-포스폰산 디에틸 에스테르
10 ㎖ THF 중 [6-(3-벤질옥시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산 디에틸 에스테르 (260 mg, 0.453 mMol; 실시예 27g)의 용액을, 80 mg Pd/C (10％, 엥겔하드 4505)의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 7 ㎖ 벤젠에 재-용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조키논 (209 mg, 0.92 mMol)을 첨가한 후, 환류 하에 30분간 교반하였다. 농축하고, 크로마토그래피하고 (콤비 플래시; CH2Cl2/EtOAc 49:1 → 1:1), 숯으로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 484; HPLC: tRet = 1.36; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:1): Rf = 0.31).
실시예 29: 6- 에톡시카르보닐아미노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00060
1.1 ㎖ 디옥산 중 6-에톡시카르보닐아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.169 mMol)의 용액에 200 ㎕의 1 M LiOH 수용액을 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2 → CH2Cl2/(EtOH + 2％ HOAc) 9:1), 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 205-208℃; MS: [M+1]+ = 387; HPLC: tRet = 1.19).
Figure pct00061
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 29.1: 6-에톡시 카르보닐아미노 -8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 A ; 6-아미노-5- 에톡시 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르 B 및 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르 C
120 ㎖ EtOH와 Et3N (7.9 ㎖, 56 mMol) 중 2-클로로-8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린 (9.4 g, 28.1 mMol; 단계 5.3)에 (Ph3P)2PdCl2 (1.97 g, 2.8 mMol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 오토클레이브 내에서 120 bar의 CO-대기 하에 110℃까지 24시간 동안 가열하였다. 8시간 및 16시간 후, 1.97 g 및 3.0 g의 (Ph3P)2PdCl2 추가 분량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; 헥산/EtOAc 2:1), A 와 B 의 혼합물 (AB), 이어서 B 와 C 의 혼합물 (BC), 및 최종적으로 C 를 연속적으로 수득하였다. AB를 역상 크로마토그래피하여, B 및 A 를 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 30: 6-아미노-5- 에톡시 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00063
6-아미노-5-에톡시-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.259 mMol)로부터 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다 (m.p.: 182-184℃; MS: [M+1]+ = 359; HPLC: tRet = 1.12).
Figure pct00064
실시예 31: 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00065
6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.292 mMol)로부터 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였고, 역상 크로마토그래피를 통해 그의 TFA-염으로서 단리하였다 (Anal. (+0.8 TFA +0.5 H2O +0.1 디옥산): C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 315; HPLC: tRet = 0.93).
실시예 32: 6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 리튬 염
Figure pct00067
6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (90 mg, 0.199 mMol)를 실시예 29에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물의 침전을 야기하고, 이를 여과하여 단리하고, 디옥산/DIPE 1:1로 세척하였다 (Anal. (+1.4 H2O): C,H,N,Li; MS: [M+1]+ = 426; HPLC: tRet = 1.43).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 32.1: 6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르
6.6 ㎖ 농축 HCl 중 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (364 mg, 1.06 mMol) 및 얼음 조각을 -15℃까지 냉각하였다. 이어서, 8.7 ㎖ H2O 중 NaNO2 (146 mg, 2.1 mMol) 용액을 적가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 현탁액을 차갑게 냉각된 40 ㎖ H2O 중 KI (9.6 g, 58 mMol) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 희석된 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 톨루엔 → 톨루엔/CH2Cl2 7:3), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 454; HPLC: tRet = 1.59; TLC(톨루엔): Rf = 0.09).
실시예 33: 5- 에톡시 -6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 리튬 염
Figure pct00068
5-에톡시-6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.20 mMol)를 실시예 29에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물의 침전을 야기하고, 이를 여과하여 단리하고, 디옥산/DIPE 1:1로 세척하였다 (Anal. (+1.7 H2O): C,H,N,Li; MS: [M+1]+ = 470; HPLC: tRet = 1.50).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 33.1: 5- 에톡시 -6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르
6-아미노-5-에톡시-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르와 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (BC; 단계 29.1)의 혼합물로부터 단계 32.1에 기재된 바와 같이 제조하고, 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; 톨루엔 → 톨루엔/CH2Cl2 19:1 → 23:2 → 4:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 498; HPLC: tRet = 1.65).
실시예 34: 8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-3-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00069
2 ㎖ 디옥산 중 8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-3-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (86 mg, 0.21 mMol)의 용액에 220 ㎕의 1 M LiOH 수용액을 첨가하였다. 이를 실온에서 18시간 동안 교반하고, 0.7 g SiO2를 첨가한 후, 진공에서 농축하였다. 생성된 분말을 콤비 플래시 크로마토그래피 칼럼에 위치시키고, 표제 화합물을 용리하였다 [CH2Cl2 → CH2Cl2/(EtOH + 2％ HOAc) 9:1] (m.p.: 164-166℃; MS: [M+1]+ = 382; HPLC: tRet = 1.43);
Figure pct00070
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 34.1: 8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-3-일-퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르
1.3 ㎖ DMF 중 6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (129 mg, 0.28 mMol)의 용액을, HV로의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, 티오펜-3-보론산 (71.7 mg, 0.56 mMol), 무수 Na2CO3 (59.4 mg, 0.56 mMol) 및 (Ph3P)2PdCl2 (12 mg, 0.017 mMol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 100℃의 미리-가열된 유조 내에서 100분간 교반하였다. 차가운 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 톨루엔 → 톨루엔/CH2Cl2 3:2), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 410; HPLC: tRet = 1.57; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.41).
실시예 35: 8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2- 카르복실산 리튬 염
Figure pct00071
1.5 ㎖ 디옥산 중 8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.147 mMol)를 실시예 29에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물의 침전을 야기하고, 이를 여과하여 단리하고, DIPE로 세척하였다 (Anal. (+1.7 H2O): C,H,N,S,Li; MS: [M+1]+ = 382; HPLC: tRet = 1.45).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 35.1: 8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르
2 ㎖ DMF 중 6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (125 mg, 0.276 mMol)와 티오펜-2-보론산 (70.6 mg, 0.552 mMol)으로부터 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 410; HPLC: tRet = 1.59; TLC(CH2Cl2/헥산 9:1): Rf = 0.40).
실시예 36: 8-나프탈렌-1-일-6-피롤-2-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00072
6-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (42 mg, 0.072 mMol), 2 ㎖ THF와 2 ㎖ 4 N 수성 HCl의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 역상 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 365; HPLC: tRet = 1.28; TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf = 0.23).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 36.1: 6-(1- tert -부톡시 카르보닐 -1H-피롤-2- 일 )-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 카르복실산 에틸 에스테르
2 ㎖ DMF 중 6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르 (128 mg, 0.282 mMol)와 1-N-Boc-피롤-2-보론산 (119 mg, 0.564 mMol)으로부터, 단계 34.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 493; HPLC: tRet = 1.66; TLC(CH2Cl2/EtOAc/헥산 9:1:10): Rf = 0.40).
실시예 37: 8-(5- 히드록시메틸 -나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00073
8-(5-히드록시메틸-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (32 mg, 0.093 mMol)로부터 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 330; HPLC: tRet = 1.00; TLC(CH2Cl2/EtOH/HOAc 450:50:1): Rf = 0.27).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 37.1: 8- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
8-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.03 g, 10.0 mMol)를 100 ㎖ CH2Cl2에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 이어서, Et3N (4.3 ㎖, 31 mMol)을 첨가하고, 이어서 10 ㎖ CH2Cl2 중 (F3CSO2)2O (2.4 ㎖, 14 mMol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 3시간 후, 혼합물을 EtOAc와 물/포화 NaHCO3 10:1의 혼합물에 부었다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고, DIPE/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 77-78℃; MS: [M+1]+ = 336).
단계 37.2: 8-(5- 히드록시메틸 -나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.98 mMol)를 14 ㎖ 무수 DMF에 용해시켰다. 이어서, 비스-(피나콜라토)-디보론 (909 mg, 3.58 mMol), 칼륨 아세테이트 (878 mg, 8.95 mMol) 및 4 g 분자 체 4 Å을 첨가하였다. 배기 및 N2로 플러싱을 반복하여 혼합물을 탈기한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (CH2Cl2와의 복합체) (36.5 mg, 0.045 mMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 80℃에서 4½시간 동안 가열하고, 여과하고, 여과액을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다 (1.1 g 보로네이트).
6 ㎖의 탈기된 톨루엔 중 229 mg의 상기 보로네이트에 1-브로모-5-히드록시메틸-나프탈린 (196 mg, 0.827 mMol), K2CO3 (206 mg, 1.49 mMol) 및 (Ph3P)4Pd (46 mg, 0.04 mMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2 → CH2Cl2/아세톤 19:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 344; TLC(CH2Cl2/아세톤 19:1): Rf = 0.17).
실시예 38: 8-(5- 메틸 -나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00074
8-(5-메틸-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (9 mg, 0.027 mMol)로부터 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 314; HPLC: tRet = 1.31; TLC(CH2Cl2/EtOH/HOAc 450:50:1): Rf = 0.51).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 38.1: 8-(5- 아세톡시메틸 -나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
2 ㎖ CH2Cl2와 0.2 ㎖ 피리딘 중 8-(5-히드록시메틸-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (99 mg, 0.288 mMol), 0.1 ㎖ 무수 아세트산과 미량의 DMAP의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 조질의 표제 화합물로 농축하였다 (MS: [M+1]+ = 386).
단계 38.2: 8-(5- 메틸 -나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
단계 38.1로부터의 조질의 8-(5-아세톡시메틸-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르를 10 ㎖ MeOH에 용해시키고, 60 mg Pd/C (5％, E101N/D 데구사)의 존재 하에 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, MeOH로 세척하고, 여과액을 농축하였다. 상기 잔류물을 5 ㎖ 벤젠에 재-용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조키논 (132 mg, 0.58 mMol)을 첨가한 후, 환류 하에 30분간 교반하였다. SiO2를 첨가한 후, 농축하고, 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2/헥산 1:9 → CH2Cl2), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 328; HPLC: tRet = 1.43; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.42).
실시예 39: 8-(5-아미노-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00075
8-(5-아미노-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.15 mMol)로부터 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였고, 역상 크로마토그래피로 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리하였다 (Anal. (+1.15 TFA +0.8 H2O): C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 315; HPLC: tRet = 0.81).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 39.1: 8-(5-아미노-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
2.5 ㎖ 톨루엔 중 0.15 g 보로네이트, 1-아미노-5-브로모-나프탈린 (117 mg, 0.526 mMol), K2CO3 (110 mg, 0.79 mMol)과 (Ph3P)4Pd (24.3 mg, 0.021 mMol)로부터 단계 37.2에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 329; HPLC: tRet = 0.94; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.24).
실시예 40: [(E)-2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산
Figure pct00076
10 ㎖ CH2Cl2 중 [(E)-2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (100 mg, 0.24 mMol)의 용액에 브로모-트리메틸-실란 (310 ㎕, 2.4 mMol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH에 재-용해시키고, 다시 농축하였다. tert-부틸-메틸-에테르/CH2Cl2 중에서 분쇄하고, 여과하여, 표제 화합물을 브롬화수소산염으로서 수득하였다 (Anal. (+0.9 HBr +2 H2O): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 362).
Figure pct00077
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 40.1: [(E)-2-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
-10℃에서, 37 ㎖ CH2Cl2 중 8-히드록시-퀴놀린-2-카르브알데히드 (4.8 g, 27.7 mMol)의 용액에 37 ㎖의 50％ NaOH 수용액을 첨가하였다. 이어서, (디에톡시-포스포릴메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (플루카: 테트라에틸 메틸렌디포스포네이트; 7 ㎖, 28 mMol)를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. DIPE/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 308).
단계 40.2: [(E)-2-(8- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
[(E)-2-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (1.29 g, 4.2 mMol)를 26 ㎖ CH2Cl2에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 이어서, Et3N (1.75 ㎖, 12.6 mMol)을 첨가하고, 이어서 (F3CSO2)2O (1.04 ㎖, 6.3 mMol)를 일부분씩 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 혼합물을 EtOAc와 물의 혼합물에 부었다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOAc → 4:1) 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 440).
Figure pct00078
단계 40.3: [(E)-2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
84 ㎖ tert-부탄올에 용해된 [(E)-2-(8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (1.2 g, 2.73 mMol)를, HV까지의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, 1-나프탈렌 보론산 (477 mg, 2.77 mMol), Pd(OAc)2 (128 mg, 0.57 mMol), K3PO4 (1.452 g, 6.8 mMol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (엑스포스(XPhos); 323 mg, 0.68 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 2½시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 SiO2에 흡수시키고, 크로마토그래피 칼럼 (SiO2) 상단에 위치시키고, 표제 화합물을 CH2Cl2/EtOAc 4:1로 용리하였다 (MS: [M+1]+ = 418; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.17).
실시예 41: [2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-에틸]-포스폰산
Figure pct00079
[2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (200 mg, 0.48 mMol)를, 실시예 40과 유사하게 탈보호화하여, 표제 화합물의 브롬화수소산염을 수득하였다 (Anal. (+1.1 HBr +1.2 H2O): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 364).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 41.1: [2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
15 ㎖ EtOH 중 [(E)-2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (0.48 g, 1.15 mMol)를, 0.1 g Pd/C (10％; 엥겔하드 4505)의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2 → EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 420).
Figure pct00080
실시예 42: [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산
Figure pct00081
표제 화합물을, [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (68 mg, 0.157 mMol)를 브로모-트리메틸-실란 (102 ㎕, 0.786 mMol)으로 실온에서 3시간 동안 탈보호화한 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 17과 유사하게 TFA-염으로서 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 377; HPLC: tRet = 0.69).
Figure pct00082
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 42.1: [(E)-2-(6-니트로-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 )-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
12 ㎖의 탈기된 무수 DMF 중 2-클로로-8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린 (3.0 g, 8.96 mMol; 단계 5.3)의 현탁액에 디에틸 비닐포스포네이트 (1.66 ㎖, 10.8 mMol), Et3N (3.74 ㎖, 26.9 mMol), Pd(OAc)2 (40.2 mg, 0.179 mMol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (109 mg, 0.358 mMol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (SiO2; CH2Cl2 → CH2Cl2/아세톤 19:1 → 9:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 463; HPLC: tRet = 1.37; TLC(CH2Cl2/아세톤 9:1): Rf = 0.31).
단계 42.2: [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
[(E)-2-(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (1.1 g, 2.38 mMol)를 16.5 ㎖ EtOH에 용해시켰다. 이어서, 6 ㎖ H2O, Fe-분말 (664 mg, 11.9 mMol) 및 NH4Cl (636 mg, 11.9 mMol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖ EtOAc로 희석하고, 강하게 교반하였다. 수성 상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2/EtOAc 49:1 → 4:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 433; HPLC: tRet = 1.02; TLC(CH2Cl2/아세톤 4:1): Rf = 0.34).
실시예 43: [(E)-2-(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산
Figure pct00083
표제 화합물을, [(E)-2-(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (97 mg, 0.21 mMol)를 브로모-트리메틸-실란 (136 ㎕, 1.05 mMol)으로 실온에서 4시간 동안 탈보호화한 후, 실시예 17과 유사하게 수득하였다 (Anal. (+0.16 HBr +2 H2O +0.2 헥산): C,H,N,Br; MS: [M+1]+ = 407; HPLC: tRet = 1.08).
실시예 44: [(E)-2-(6- 메톡시카르보닐아미노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산
Figure pct00084
[(E)-2-(6-메톡시카르보닐아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (45 mg, 0.092 mMol)를 4.1 ㎖ CH2Cl2에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 (14.7 ㎕, 0.206 mMol) 및 브로모-트리메틸-실란 (59.5 ㎕, 0.46 mMol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 피리딘 (32.9 ㎕, 0.46 mMol) 및 1 ㎖ tert-부탄올을 첨가하였다. 농축하고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA-염으로서 수득하였다 (Anal. (+0.72 TFA +1.2 H2O): C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 435; HPLC: tRet = 0.81).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 44.1: [(E)-2-(6- 메톡시카르보닐아미노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
3 ㎖ CH2Cl2와 2 ㎖ 피리딘에 용해된 [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (194 mg, 0.449 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 메틸 클로로포르메이트 (41.4 ㎕, 0.538 mMol)를 첨가하고, 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 50 ㎖ 5％ 수성 시트르산 및 100 ㎖ EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하고 (콤비 플래시; CH2Cl2/아세톤 99:1 → 9:1), DIPE 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 491; HPLC: tRet = 1.20).
실시예 45: [(E)-2-(6- 아세틸아미노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산
Figure pct00085
[(E)-2-(6-아세틸아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (33 mg, 0.070 mMol)를 실시예 44에 기재된 바와 같이 탈보호화하여, 표제 화합물을 TFA-염으로서 수득하였다 (Anal. (+0.6 TFA +1.2 H2O): C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 419; HPLC: tRet = 0.73).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 45.1: [(E)-2-(6- 아세틸아미노 -8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 )-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
3 ㎖ CH2Cl2와 2 ㎖ 피리딘에 용해된 [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (194 mg, 0.449 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 무수 아세트산 (50.8 ㎕, 0.538 mMol)을 첨가하고, 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 단계 44.1에 기재된 바와 같이 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 475; HPLC: tRet = 1.11).
실시예 46: [(E)-2-(6- 메탄술포닐아미노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산
Figure pct00086
2.45 ㎖ CH2Cl2와 피리딘 (8.1 ㎕, 0.114 mMol) 중 [(E)-2-(6-메탄술포닐아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (29 mg, 0.057 mMol)를 브로모-트리메틸-실란 (37.9 ㎕, 0.28 mMol)으로 탈보호화하였다. 실온에서 2.5시간 후, 20 ㎕ 피리딘, 2.5 ㎖ CH2Cl2 및 0.8 ㎖ tert-부탄올을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 표제 화합물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 그의 TFA-염으로서 디옥산으로부터 동결건조물로서 단리하였다 (Anal. (+0.8 TFA +1.1 H2O +0.3 디옥산): C,H,N,S,F; MS: [M+1]+ = 455; HPLC: tRet = 0.76; IR [cm-1]: 1611s, 1323m, 1153s, 970s).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 46.1: [(E)-2-(6-메탄술포닐아미노-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린-2- 일 )-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
3 ㎖ CH2Cl2와 2 ㎖ 피리딘에 용해된 [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (194 mg, 0.449 mMol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 무수 메탄술폰산 (94 mg, 0.54 mMol)을 첨가하고, 실온까지 가온하였다. 5시간, 24시간 및 48시간 후, 94 mg의 무수 메탄술폰산 추가 분량을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 최종적으로 단계 44.1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2/아세톤 99:1 → 9:1), {(E)-2-[6-(디-메탄술포닐)아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 A, 이어서 표제 화합물 B 를 수득하였다 ( A (MS: [M+1]+ = 589; HPLC: tRet = 1.20. B (MS: [M+1]+ = 511; HPLC: tRet = 1.12).
실시예 47: {(E)-2-[6-(디- 메탄술포닐 )아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산
Figure pct00087
{(E)-2-[6-(디-메탄술포닐)아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (38 mg, 0.065 mMol)를 실시예 46에 기재된 바와 같이 탈보호화하여, 표제 화합물을 TFA-염으로서 수득하였다 (Anal. (+0.6 TFA +0.4 H2O +0.6 디옥산): C,H,N,S,F; MS: [M+1]+ = 533; HPLC: tRet = 0.93; IR [cm-1]: 1372s, 1162s, 977s, 937s).
실시예 48: ((E)-2-{8-나프탈렌-1-일-6-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-2-일}-비닐)-포스폰산
Figure pct00088
((E)-2-{8-나프탈렌-1-일-6-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-2-일}-비닐)-포스폰산 디에틸 에스테르 (80 mg, 0.149 mMol)를 실시예 44에 기재된 바와 같이 탈보호화하여, 표제 화합물을 TFA-염으로서 수득하였다 (Anal. (+1.1 TFA +1.3 H2O): C,H,N,F,P; MS: [M+1]+ = 482).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 48.1: ((E)-2-{8-나프탈렌-1- 일 -6-[(피리딘-3- 카르보닐 )-아미노]-퀴놀린-2-일}-비닐)-포스폰산 디에틸 에스테르
5 ㎖ DMF에 용해된 [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (155 mg, 0.359 mMol)에 니코틴산 (48.6 mg, 0.395 mMol), Et3N (749 ㎕, 5.38 mMol) 및 DMAP (19.2 mg, 0.157 mMol)를 첨가하였다. 이어서, 무수 프로필포스폰산 (440 ㎕, 0.75 mMol)을 적가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하고 (콤비 플래시; CH2Cl2/아세톤 19:1 → 1:1), DIPE 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다 (m.p.: 216-217℃; MS: [M+1]+ = 538).
실시예 49: rac . {(E)-2-[6-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3,3-디메틸- 부티 릴아미노)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산 A 및 rac . {(E)-2-[6-(2-아미노-3,3-디메틸- 부티릴아미노 )-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산 B
Figure pct00089
2.3 ㎖ CH2Cl2와 피리딘 (39.6 ㎕, 0.55 mMol)에 현탁된 rac. {(E)-2-[6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (67.5 mg, 0.106 mMol)를 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 2 ㎖ CH2Cl2 중 Me3SiBr (68.5 ㎕, 0.53 mMol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 2.3 ㎖ CH2Cl2와 1 ㎖ 메탄올 중 39.4 ㎕ 피리딘 용액을 첨가한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 역상 크로마토그래피하고, 동결건조시켜, B를 TFA-염으로서 수득하고, 이어서 A (비스 TFA-염)를 수득하였다 (A: Anal. (+1.8 TFA +1 H2O + 0.6 디옥산): F; MS: [M+1]+ = 590. B: Anal. (+1.8 TFA +1 H2O + 0.6 디옥산): F; MS: [M+1]+ = 490).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 49.1: rac . {(E)-2-[6-(2- tert -부톡시 카르보닐아미노 -3,3- 디메틸 -부티릴아미노)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산 디에틸 에스테르
[(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 (275 mg, 0.635 mMol) 및 rac. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산 (161 mg, 0.698 mMol)을 단계 48.1에 기재된 바와 같이 (반응 시간: 20시간 실온, 4시간 60℃) 표제 화합물로 전환시켰다 (m.p.: 249-250℃; MS: [M+1]+ = 646).
실시예 50: N-[8-나프탈렌-1- 일 -2-(2H-테트라졸-5- 일 )-퀴놀린-6- 일 ]-카르밤산 에틸 에스테르
Figure pct00090
건조 용기 내의 나트륨 아지드 (228 mg, 3.5 mMol)와 0.2 ㎖ 톨루엔의 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 1.95 ㎖ Et2AlCl (톨루엔 중 1.8 M, 3.5 mMol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각한 후, N-(2-시아노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-6-일)-카르밤산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.27 mMol)를 20분 동안 3개의 부분으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 40시간 후, 혼합물을 EtOAc와 10％ 수성 시트르산의 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하고 (콤비 플래시; 톨루엔/EtOAc 19:1 → 1:4) DIPE 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 411; HPLC: tRet = 1.17; TLC(톨루엔/EtOAc 1:3): Rf = 0.36).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 50.1: 8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2- 카르보니트릴
60 ㎖ NMP 중 2-클로로-8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린 (10 g, 29.8 mMol; 단계 5.3)과 CuCN (3.97 g, 44.3 mMol)의 혼합물을 마이크로파 활성화로 200℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 45 g의 SiO2를 첨가한 후, 농축하였다. 생성된 분말을 크로마토그래피 칼럼 상단 (SiO2; CH2Cl2/헥산 1:1)에 위치시키고, 표제 화합물을 CH2Cl2/헥산 1:1 → 2:1로 용리하였다 (MS: [M-1] = 324; HPLC: tRet = 1.34; TLC(CH2Cl2/헥산 1:1): Rf = 0.14).
단계 50.2: 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르보니트릴
114 ㎖ EtOH와 41 ㎖ H2O 중 8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-카르보니트릴 (5.3 g, 16.4 mMol)의 현탁액에 NH4Cl (4.39 g, 82 mMol) 및 철 분말 (4.58 g, 82 mMol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 하이플로를 통해 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 충분히 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산 → CH2Cl2), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 296; HPLC: tRet = 1.17; TLC(CH2Cl2/아세톤 30:1): Rf = 0.57).
단계 50.3: N-(2- 시아노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-6-일)- 카르밤산 에틸 에스테르
11 ㎖ CH2Cl2와 7 ㎖ 피리딘 중 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보니트릴 (470 mg, 1.59 mMol)을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 에틸 클로로포르메이트 (190 ㎕, 2.0 mMol)를 첨가하고, 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 5％ 수성 시트르산 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOAc 19:1), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 368; HPLC: tRet = 1.30; TLC(CH2Cl2/EtOAc 20:1): Rf = 0.6).
실시예 51: N-[8-나프탈렌-1-일-2-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린-6-일]- 아세트아미드
Figure pct00091
N-(2-시아노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-6-일)-아세트아미드로부터 실시예 50에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 381; HPLC: tRet = 1.00; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:2): Rf = 0.07).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 51.1: N-(2- 시아노 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-6-일)- 아세트아미드
4.6 ㎖ CH2Cl2와 3 ㎖ 피리딘 중 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보니트릴 (200 mg, 0.68 mMol)을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 무수 아세트산 (77 ㎕, 0.82 mMol)을 첨가하고, 실온까지 가온하고, 9시간 동안 교반하였다. 단계 50.3에 기재된 바와 같이 수행하고 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 338; HPLC: tRet = 1.15; TLC(CH2Cl2/EtOAc 20:1): Rf = 0.41).
실시예 52: 6-티오펜-2-일-8-나프탈렌-1-일-2-(2H- 테트라졸 -5-일)-퀴놀린
Figure pct00092
6-티오펜-2-일-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보니트릴 (112 mg, 0.31 mMol)로부터 실시예 50에 기재된 바와 같이 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 406; HPLC: tRet = 1.41; TLC(헥산/EtOAc 1:2): Rf = 0.21).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 52.1: 6- 요오도 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르보니트릴
8.4 ㎖ 농축 HCl 중 6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보니트릴 (400 mg, 1.35 mMol)과 얼음 조각을 -15℃까지 냉각하였다. 이어서, 11 ㎖ H2O 중 NaNO2 (186 mg, 2.7 mMol)용액을 적가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 현탁액을 차갑게 냉각된 51 ㎖ H2O 중 KI (12.1 g, 73 mMol) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 EtOAc와 물/포화 NaHCO3 1:1로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산 → CH2Cl2) 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 407; HPLC: tRet = 1.49; TLC(CH2Cl2/헥산 8:1): Rf = 0.6).
단계 52.2: 6-티오펜-2-일-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르보니트릴
4.5 ㎖ DMF 중 6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보니트릴 (354 mg, 0.87 mMol), 티오펜-2-보론산 (133 mg, 1.04 mMol)과 K2CO3 (1.91 ㎖, H2O 중 1 M)의 혼합물을, HV로의 배기 및 N2로의 플러싱을 반복하여 탈기하였다. 이어서, (Ph3P)2PdCl2 (35 mg, 0.05 mMol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃의 미리-가열된 유조에서 40분간 교반하고, 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (콤비 플래시; 헥산/CH2Cl2 99:1→ 1:9), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 363; HPLC: tRet = 1.51; TLC(CH2Cl2/헥산 8:1): Rf = 0.52).
실시예 53: 6-티오펜-2- 일 -2-(2-메틸-2H-테트라졸-5- 일 )-8-나프탈렌-1- 일 -퀴놀린 A 및 6-티오펜-2-일-2-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 B
Figure pct00093
6-티오펜-2-일-8-나프탈렌-1-일-2-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린 (65 mg, 0.16 mMol)을 1 ㎖ 디옥산에 용해시켰다. 이어서, Cs2CO3 (156 mg, 0.48 mMol)을 첨가하고, 이어서 메틸-요오다이드 (11.2 ㎕, 0.18 mMol)를 첨가하였다. 실온에서 5일 후, 추가 분량의 11.2 ㎕ 메틸-요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하고 (콤비 플래시; 헥산/톨루엔 1:5 → 헥산/톨루엔/EtOAc 2:10:1), 역상 크로마토그래피하여, B 및 A를 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 54: 6- 클로로 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르복실산
Figure pct00095
2.5 ㎖ MeOH 중 6-클로로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보니트릴 (41 mg, 0.13 mMol)과 2 M NaOH (0.8 ㎖, 1.6 mMol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 0.4 ㎖ 4 M HCl (0.4 ㎖)로 켄칭하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (CH2Cl2/MeOH 2％ - 7％), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 334, 336 (Cl 패턴); HPLC: tRet = 1.37; TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf = 0.36).
Figure pct00096
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 54.1: 2,6- 디클로로 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린
2-브로모-4-클로로아닐린으로부터 단계 4.1-4.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다 (MS: [M+1]+ = 324, 326 (2xCl 패턴); HPLC: tRet = 1.54; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.63).
단계 54.2: 6- 클로로 -8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2- 카르보니트릴
0.7 ㎖ NMP 중 2,6-디클로로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린 (100 mg, 0.31 mMol)과 CuCN (30 mg, 0.34 mMol)의 혼합물을, 마이크로파 여기를 이용하여 180℃에서 10분, 200℃에서 20분, 및 210℃에서 40분간 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피하여 (헥산/EtOAc 5％ → 20％), 표제 화합물을 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 315, 317 (Cl 패턴); HPLC: tRet =1.45; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.55).
FPPS 효소 분석
사용된 약어: SPA 섬광 근접 분석
FPPS 파르네실 피로포스페이트 합성효소
FPP 파르네실 피로포스페이트
IPP 이소펜테닐 피로포스페이트
GPP 제라닐 피로포스페이트
DMAPP 디메틸 알릴 피로포스페이트
FlashPlate(상표명) 섬광 마이크로타이터 플레이트
모든 정상-상태 동력학적 파라미터는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 (그래프패드 프리즘 버전 4.00 윈도우즈용, 그래프패드 소프트웨어; San Diego California 미국)의 비-선형 회귀 알고리즘을 이용하여, 하기 헨리-미켈리스-멘텐(Henri-Michaelis-Menten) 방정식에 대입하여 결정하였다.
V=Vmax [S]/[S] + Km
여기서, Vmax는 시간에 따른 생성물 형성의 최대 속도와 같고; [S] = IPP 또는 GPP의 농도이고; Km = 친화력 및 촉매 반응속도에 대한 계수를 포함하는 헨리-미켈리스-멘텐 상수이다. Kcat은 Vmax/[FPPS]로 결정되고; IC50 곡선은 그래프패드 프리즘 소프트웨어의 하기 비-선형 회귀 알고리즘을 이용하여, 다양한 기울기의 S-자형 곡선으로 작도하였다.
Y= 최소값 + (최대값-최소값)/1+10 ( log IC50 -X) x 힐 기울기( Hill Slope )
재조합 인간 파르네실 피로포스페이트 합성효소 (FPPS)를 앞서 기재된 바와 같이 (문헌 [J.-M. Rondeau et al., ChemMedChem 2006, 1, 267-271.]) 클로닝, 발현 및 정제하고, 25 mM 트리스 pH 7.4, 25 mM NaCl, 2 mM DTT (디티오트레이톨) 중 10 mg/㎖ 원액으로 보관하였다. 제라닐 피로포스페이트 (GPP)를 아나바 아게(Anava AG, 스위스)로부터 구입하고, 4부 이소프로판올:3부 암모니아: 1부 물 중 1 mg/㎖ 용액으로 보관하였다. 1-[3H]이소펜테닐 피로포스페이트 (IPP), 50 Ci/mmol; 1 Ci/㎖을 아나바 아게로부터 구입하고, -80℃에서 에탄올:암모니아 히드록시드 1:1 중에 보관하였다. 70％ 에탄올, 0.25 M 암모늄 비카르보네이트 중 1-[3H] 파네실 피로포스페이트 트리암모늄 염, 100 Ci/mmol; 1 mCi/㎖을 아나바 아게로부터 구입하였다. 인지질-코팅 384-웰 이미지 플래시플레이트(상표명)를 퍼킨엘머로부터 구입하였다. 분석 완충액은 20 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2 및 1 mM CaCl2로 이루어져 있다.
FPPS 분석을 하기 정상-상태 조건 하에 12 ㎕의 최종 검출 용적으로 수행하였다.
지질-코팅 플래시 플레이트에 (주의: 리드시커(상표명, LEADseeker)는 일관되게 해독해야 한다. 플래시플레이트(상표명)는 처음부터 끝까지 일관되게 해독해야 한다.),
3 ㎕의 18％ DMSO/물 중 시험 화합물 용액, 또는 18％ DMSO/분석 완충액 (담체 대조군) (분석물 내 DMSO의 최종 농도 4.5％),
3 ㎕의 GPP 작업 용액, 최종 농도 150 nM
3 ㎕의 [3H]-IPP 작업 용액, 최종 농도 150 nM
3 ㎕의 FPPS 작업 용액, 최종 농도 500 pM을 첨가하였다.
모든 성분은 분석 완충액에 희석하였다. 모든 성분을 첨가 (상기 열거된 순서로)한 후, 혼합물을 실온에서 45분간 인큐베이션하였다.
화합물에 의한 FPPS 효소 반응의 억제를, 리드시커 IV (아머샴 바이오테크(Amersham Biotech)) 판독기에서, 판독 시간 2분으로, SPA 방법 (플랫 필드 보정법 아머샴 384-웰 표준 및 준-동시 복사 보정법 이용)을 이용하여 측정하였다.
시험 화합물을 8개 또는 16개의 지점에 90％ DMSO 중 2중 또는 3중 연속 희석 시리즈로, 가장 높은 농도가 90％ DMSO 중 2 mM이 되도록 배열하였다. 복제 데이터를 얻기 위해, 상기 화합물 원본 플레이트를 희석하고, 384 웰 이미지 플래시플레이트로 복제하여 (사이비웰(CyBiWell) HTS 피펫 사용), 각각 3 ㎕의 화합물 용액을 함유하게 하고, 이에 분석 시약을 첨가하고, 판독하였다. 상기 절차는, 최고 시험 농도가 100 μM인, 트리플리케이트로 수행된 용량 반응 곡선을 초래하였다.
양성 대조군으로서 조메타(Zometa)가 사용될 수 있고, 이는 50 내지 200 nM의 IC50으로 반응을 억제한다. 선택된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 항체 기반 분석법으로 분석하였다. 결과를 하기 표에 요약하였다.
Figure pct00097
선택된 화합물을 또다른 FPPS 기반 분석법으로 분석하였다.
FPPS 분석: LC - MS 방법
384-웰 플레이트의 각 웰 내에, 5 ㎕의 20％ DMSO/물 중 화합물을 위치시켰다. 이어서, 25 ㎕의 GPP/IPP (분석 완충액 중 각각 5 μM)를 첨가하였다. 10 ㎕의 FPPS (분석 완충액으로 1 내지 10000배 희석함)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 10분 후, 10 ㎕의 2％ DMIPA/IPA 중 2 μM FSPP를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎕의 n-펜탄올로 와동 혼합을 이용하여 추출하였다. 상 분리 후, 25 ㎕의 상층 (n-펜탄올)을 새로운 384-웰 플레이트로 이동시키고, 펜탄올을 진공 원심분리기를 사용하여 증발시켰다. LC/MS/MS 방법으로 분석하기 위해, 건조시킨 잔류물을 50 ㎕ of 0.1％ DMIPA/물에 재구성하였다.
사용된 약어: 분석 완충액 20 mM HEPES, 5 mM MgCl2 및 1 mM CaCl2
DMIPA 디메틸이소프로필아민
FPPS 파르네실 피로포스페이트 합성효소
FSPP 파르네실 S-티올로피로포스페이트
IPA 이소프로판올
IPP 이소펜테닐 피로포스페이트
GPP 제라닐 피로포스페이트
LC / MS / MS 분석 방법
LC/MS/MS 분석을, 애질런트(Agilent) 1100 이중구동 LC 펌프에 연결된 마이크로매스 콰트로 마이크로(Micromass Quattro Micro) 상에서 수행하였다. 2.5 ㎕ 용량의 주입 루프를 사용하여 길슨 215/889 오토샘플러로 주입을 수행하였다. 보호 칼럼 홀더 (P/N 186000262)에 포함된 워터스 2.1 x 20 mm 엑스테라(Xterra) MS C18 5 μM 보호 칼럼 (P/N186000652)상에서, 용매 A로 0.1％ DMIPA/메탄올, 그리고 용매 B로 0.1％ DMIPA/물을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 구배는 0.00분부터 0.30분까지 5％ A, 0.31분에 50％ A, 1.00분에 80％ A, 그리고 1.01분부터 2.00분까지 5％ A였다. 유속은 0.3 ㎖/분이었고, 유동을 0.00분부터 0.50분까지, 및 1.20분부터 2.00분까지 폐액 방향으로 전환시켰다.
모니터링된 MRM 전이는, 22 eV의 충돌 에너지 및 2.1 x 10-3 mbar (Ar)의 충돌 셀 압력에서, FPP에 대해 381->79-, 그리고 FSPP에 대해 397->159-였다. 전이 당 드웰(dwell) 시간은 0.4 Da의 간격으로 400 밀리초였다. 채널간 지연 및 스캔간 지연은 둘 모두 0.02초였다. 다른 질량 분석 구동 파라미터는 하기와 같다. 모세관, 2.0 kV; 콘(cone), 35 V; 추출기, 2.0 V, 소스 온도, 100℃; 탈용매화 기체 온도, 250℃; 탈용매화 기체 유속, 650ℓ/시간; 콘 기체 유속, 25ℓ/시간; 증폭기, 650 V.
샘플당 총 주기 시간은 2.5분이었다. 분석이 384-웰 플레이트에 구성된 이후, 16시간 내에 플레이트를 분석하였다. 크로마토그램을 콴링스(Quanlynx) 소프트웨어를 사용하여 처리하였고, 이는 개별 FPP 피크 영역을 FSPP 피크 영역 (내부 표준)으로 나누었다. 생성된 값을 상응하는 샘플 웰에 대한 상대적 반응으로서 기록하였다.
상기 LC-MS 분석의 결과를 하기 표에 요약하였다.
Figure pct00098
본 발명의 화합물은, 1 nM 내지 >100 μM, 바람직하게는 1 nM 내지 50 μM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 10 μM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 1 μM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 900 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 800 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 700 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 600 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 500 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 400 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 300 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 200 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 100 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 90 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 80 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 70 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 60 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 50 nM, 예컨대 1 nM 내지 40 nM, 1 nM 내지 30 nM, 1 nM 내지 20 nM, 1 nM 내지 10 nM 범위의 FPPS 억제를 보인다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00099

    상기 식에서,
    A는 페닐 고리에 축합된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴을 나타내고;
    R1은 수소가 아닌 치환기를 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
    R3은 옥소 (=O), 아미노, 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 알콕시를 나타내고;
    X1은 직접 결합, 또는 -O-, -C(O)-, -N(H)-, -N(저급 알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 알칸디일, 알켄디일을 나타내며, 단, 하나를 초과하는 상기 기가 존재할 경우, 2개 이상의 산소 또는 질소 원자가 함께 직접적으로 결합하지 않고;
    n은 정수 0 내지 3을 나타내고;
    단, 화합물 2-메틸-8-나프탈렌-퀴놀린 및 2,2'-디메틸-[8,8']-비퀴놀리닐은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 (A가 부착된 페닐 고리와 함께) 페닐 고리에 축합된 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타내고; 상기 잔기는 저급 알킬, 히드록실, 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1은 하기 기들 중 하나를 나타내고;
    Figure pct00100

    (상기 식에서,
    R5는 수소, 치환되지 않은 알킬, 아릴로 치환된 알킬을 나타내고;
    R6은 수소, 치환되지 않은 알킬을 나타내고;
    R6 *은 수소, 치환되지 않은 알킬을 나타내고;
    R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노를 나타내며, R7 *은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐을 나타내거나, 또는
    R7 * 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타냄);
    R2는 수소, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 또는 아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴카르보닐, 벤즈옥시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐 또는 (C1-C6)-알킬카르보닐 (여기서, (C1-C6)-알킬카르보닐의 알킬은 NH2, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    또는 치환되지 않거나 치환된 아릴 (치환기는 할로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴로 치환된 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 트리(저급 알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릴은 헤테로아릴이고, 상기 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴로 치환된 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 트리(저급 알킬)실릴, 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타내고;
    R3은 옥소, 아미노, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 (치환기는 히드록실, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타내고;
    R4는 수소, 저급 알콕시를 나타내고;
    X1은 직접 결합, 또는 -O-, -C(O)-, -N(H)-, -N(저급 알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알켄디일을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 (A가 부착된 페닐 고리와 함께) 나프탈렌, 알파 또는 베타 테트랄론, 인돌, 옥신돌, 퀴놀린, 2-(1H)퀴놀리논 (=퀴놀리놀), 이소퀴놀린, 1-(2H)이소퀴놀리논 (=이소퀴놀리놀)으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타내고;
    R1은 기 (R1-1); (R1-2); (R1-3) 중 하나를 나타내고;
    R2는 수소, 요오도, 클로로, 니트로, 또는
    아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 에톡시카르보닐, 메틸술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는
    치환되지 않거나 치환된 페닐 (치환기는 히드록시, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, tert-부톡시, 벤즈옥시, 아실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는
    치환되지 않은 헤테로시클릴, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 피롤, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 푸란, 티오펜, 1,3-벤조디옥솔 (특히, 티오펜, 피리딘, 피롤)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 히드록시, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, tert-부톡시, 벤즈옥시, 아실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴, 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타내고;
    R3은 옥소, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필, 치환된 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필 (치환기는 히드록시, 저급 아세틸, 프로파노일, 부티로일, 아세틸옥시, 프로파노일옥시, 부티로일옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내고;
    R5는 수소, 저급 알킬, 페닐로 치환된 저급 알킬을 나타내고 (특히, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필);
    R6은 수소, 저급 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-프로필)을 나타내고;
    R7은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, N-치환 아미노, N,N-이치환 아미노 (치환기는 (C1-C4)-알콕시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐-아미노술포닐, 벤즈옥시카르보닐-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내며, R7 *은 수소, 카르복시, (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타내거나, 또는
    R7 * 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 옥소 기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타내고;
    X1은 직접 결합 또는 -CH=CH-, 또는 메탄디일, 1,2-에탄디일로 이루어진 군으로부터 선택된 알칸디일을 나타내고, 상기 알칸디일에는 -C(O)-, -N(H)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
    n은 0 또는 1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    {[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-포스폰산;
    (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산;
    [(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산;
    [(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산;
    [(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산;
    [(6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산;
    {[8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2-일아미노]-메틸}-포스폰산;
    [(8-나프탈렌-1-일-6-피리딘-3-일-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-포스폰산;
    (8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일메틸)-포스폰산;
    {[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-메틸}-포스폰산;
    rac. 2-[(tert-부톡시카르보닐아미노-술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    rac. 2-[(아미노-술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    rac. 8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 (1,1,4-트리옥소-1람다*6*-[1,2,5]티아디아졸리딘-3-일메틸)-아미드;
    rac. 2-[(아미노-술포닐)-아미노]-3-[(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산;
    [6-(3-메톡시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    (8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산;
    (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산;
    (8-나프탈렌-1-일-6-니트로-퀴놀린-2-일)-포스폰산 모노에틸 에스테르;
    (6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산;
    (6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-포스폰산;
    2-(8-나프탈렌-1-일-2-포스포노-퀴놀린-6-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-2-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    [6-(1H-인돌-2-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    [6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    [6-(6-히드록시-피리딘-3-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    [8-나프탈렌-1-일-6-(1H-피롤-3-일)-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    [6-(3-히드록시-페닐)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-포스폰산;
    6-에톡시카르보닐아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    6-아미노-5-에톡시-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 리튬 염;
    6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    5-에톡시-6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산 리튬 염;
    5-에톡시-6-요오도-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-3-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-카르복실산 리튬 염;
    8-나프탈렌-1-일-6-티오펜-2-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    8-나프탈렌-1-일-6-피롤-2-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    8-(5-히드록시메틸-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산;
    8-(5-메틸-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산;
    8-(5-아미노-나프탈렌-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산;
    [(E)-2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산;
    [2-(8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-에틸]-포스폰산;
    [(E)-2-(6-아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산;
    [(E)-2-(6-니트로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산;
    [(E)-2-(6-메톡시카르보닐아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산;
    [(E)-2-(6-아세틸아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산;
    [(E)-2-(6-메탄술포닐아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일)-비닐]-포스폰산;
    {(E)-2-[6-(디-메탄술포닐)아미노-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산;
    ((E)-2-{8-나프탈렌-1-일-6-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-2-일}-비닐)-포스폰산;
    rac. {(E)-2-[6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산;
    rac. {(E)-2-[6-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-일]-비닐}-포스폰산;
    N-[8-나프탈렌-1-일-2-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    N-[8-나프탈렌-1-일-2-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-아세트아미드;
    6-티오펜-2-일-8-나프탈렌-1-일-2-(2H-테트라졸-5-일)-퀴놀린;
    6-티오펜-2-일-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린;
    6-티오펜-2-일-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린;
    6-클로로-8-나프탈렌-1-일-퀴놀린-2-카르복실산;
    및 하기 표에 나타낸 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00104

    상기 식에서, A, R2, R3, R4, n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIX의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IIX>
    Figure pct00105

    상기 식에서, A, R2, R3, R4, n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  7. 약제로서의, 유리 형태의 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르.
    <화학식 I'>
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    A는 페닐 고리에 축합된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴을 나타내고;
    R1은 수소가 아닌 치환기를 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
    R3은 옥소 (=O), 아미노, 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 알콕시를 나타내고;
    X1은 직접 결합, 또는 -O-, -C(O)-, -N(H)-, -N(저급 알킬)-로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 알칸디일, 알켄디일을 나타내고;
    n은 정수 0 내지 3을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 하나 이상의 FPPS-의존성 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 하나 이상의 FPPS-의존성 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. FPPS-의존성 질환의 치료가 필요한 대상체에게, 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, FPPS-의존성 질환의 치료 방법.
  12. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 치료적 유효량의 하나 이상의 조합 파트너(들), 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여에 적당한 조합 제약 조성물.
  14. FPPS-의존성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 제12항에 따른 제약 조성물 또는 제13항에 따른 조합 제약 조성물.
  15. 활성화제, 예컨대 촉매, 특히 균질 Pd 촉매의 존재 하에,
    방법 A: 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    방법 B: 하기 화학식 IIX의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    방법 C: 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    원할 경우, 각각의 경우에, 임의로 희석제의 존재 하에, 그리고 임의로 반응 보조제의 존재 하에, 방법 A, 방법 B 또는 방법 C에 따라 수득한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 에스테르를 그의 유리 산으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 상이한 하나 이상의 화학식 I의 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 것
    을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00107

    (상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 클로로를 나타냄)
    <화학식 IX>
    Figure pct00108

    (상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, X2는 수소 또는 이탈기를 나타냄)
    <화학식 IIX>

    (상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)
    <화학식 X>
    Figure pct00110

    (상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, -B(OR10)2는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타냄)
    <화학식 VI>
    Figure pct00111

    (상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 브로모를 나타냄).
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는, FPPS 의존성 질환 치료용 제약 제제의 제조 방법.
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