KR20100122014A - A biosensor using a piezoelectric sensor - Google Patents

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KR20100122014A
KR20100122014A KR1020090040990A KR20090040990A KR20100122014A KR 20100122014 A KR20100122014 A KR 20100122014A KR 1020090040990 A KR1020090040990 A KR 1020090040990A KR 20090040990 A KR20090040990 A KR 20090040990A KR 20100122014 A KR20100122014 A KR 20100122014A
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fluid
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fluid connection
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박관한
봉형진
이윤석
이슬기
한문희
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한국기술산업 (주)
프로테오젠(주)
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Abstract

PURPOSE: A biosensor for detecting biological materials using quartz is provided to minimize frequency change by temperature and to quickly detect biological material in real time. CONSTITUTION: A biosensor for detecting biological materials using quartz comprises a sensor unit(2) and fluid connection unit(1). The sensor unit has a groove for placing quartz. The fluid connection unit comprises a fluid inlet(71) and fluid outlet(72). The sensor unit comprises a upper unit and lower unit. The lower unit has a protrusion to couple with upper unit. A conductor is formed on the surface of the quartz to form electrode.

Description

압전 센서를 이용한 바이오 센서 {A biosensor using a piezoelectric sensor}Biosensor using a piezoelectric sensor

본 발명은 압전 센서, 바람직하게는 수정(quartz)을 이용한 바이오 센서에 관한 것이다.The present invention relates to piezoelectric sensors, preferably to biosensors using quartz.

바이오 센서란 생물의 효소 또는 항체 등과 같은 바이오 물질(생체 물질)이 수용체 또는 항원 등의 특정 물질과만 특이적으로 반응하는 것을 이용하여, 바이오 물질을 검출하는 검출기이다. 질병을 현장에서 바로 진단하거나, 환경호르몬, 폐수의 BOD, 중금속, 농약 등의 환경오염물질을 검출하거나 측정할 수 있다. 또한, 식품의 품질에 대한 규제 강화에 따른 식품성 병원균의 측정이 가능하다.The biosensor is a detector that detects a biomaterial by using a biomaterial (biomaterial) such as an enzyme or an antibody of a living body specifically reacting only with a specific substance such as a receptor or an antigen. The disease can be diagnosed on-site, or environmental pollutants such as environmental hormones, waste water BOD, heavy metals and pesticides can be detected or measured. In addition, it is possible to measure foodborne pathogens in accordance with tightening regulations on the quality of food.

수정을 이용한 QCM(Quartz Crystal Microbalance)은 비표지 방식의 질량 기반 바이오 센서로 알려져 있다. 수정의 결정 표면에 전극을 형성하고, 전류를 가하는 경우, 진동이 발생한다. 이 때 진동 주파수는, 표면에 가해지는 압력, 즉 무게에 비례하여 감소하는 현상이 있다. 이러한 현상을 이용하여 시료 내의 바이오 물질을 정성 또는 정량 분석할 수 있다.Quartz crystal QCM (Quartz Crystal Microbalance) is known as an unlabeled mass-based biosensor. When an electrode is formed on the crystal surface of the crystal and a current is applied, vibration occurs. At this time, the vibration frequency decreases in proportion to the pressure applied to the surface, that is, the weight. This phenomenon can be used to qualitatively or quantitatively analyze biomaterials in a sample.

본 발명은 수정을 사용하여 바이오 물질을 검출하는 바이오 센서를 제공하기 위한 것이다.The present invention is directed to providing a biosensor that detects a biomaterial using a modification.

본 발명은 수정을 사용하여 바이오 물질을 검출하는 바이오 센서에 관한 것이다.The present invention relates to biosensors that detect biomaterials using quartz.

본 발명에 따른 바이오 센서는, 센서부 및 유체연결부를 포함하되, 상기 센서부에는 수정이 안치될 수 있는 홈이 형성되어 있고, 상기 유체연결부는 유체유입구 및 유체유출구가 구비되어 있다.The biosensor according to the present invention includes a sensor part and a fluid connection part, the sensor part is formed with a groove in which modification can be placed, and the fluid connection part is provided with a fluid inlet port and a fluid outlet port.

본 발명에 있어서, 상기 센서부에는 열 전도체가 삽입되어 있고, 상기 열 전도체는 전원과 연결되어 있어서, 상기 열 전도체의 온도를 제어하여 상기 센서부에 형성된 홈에 안치되는 시료의 온도를 제어할 수 있다.In the present invention, a thermal conductor is inserted into the sensor unit, and the thermal conductor is connected to a power source to control the temperature of the sample placed in the groove formed in the sensor unit by controlling the temperature of the thermal conductor. have.

본 발명에 따른 바이오 센서는, 온도 제어가 가능하여 온도에 의한 주파수 변화를 최소화할 수 있다. 또한, 단백질 등의 바이오 물질(생체 물질)을 표지시키는 과정 없이, 바이오 물질을 실시간으로 신속하게 검출할 수 있다. 또한, 본 발명에서는 바이오 센서에 수정을 간편하게 삽입하여, 바이오 물질을 검출할 수 있다.The biosensor according to the present invention can control the temperature, thereby minimizing the frequency change caused by the temperature. In addition, the biomaterial can be quickly detected in real time without labeling a biomaterial (biomaterial) such as a protein. In addition, in the present invention, the biomaterial can be detected by simply inserting the crystal into the biosensor.

이하에서는, 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings. However, the present invention is not limited by the following examples.

도 1a는 본 발명에 따른 바이오 센서의 사시도이다. 상기 바이오 센서는 수정을 사용하여 바이오 물질을 검출하는 바이오 센서로서, 센서부(2) 및 유체연결부(1)를 포함한다.1A is a perspective view of a biosensor according to the present invention. The biosensor is a biosensor for detecting biomaterials using quartz, comprising a sensor unit 2 and a fluid connection 1.

도 1b는 상기 센서부(2) 및 유체연결부(1)가 결합되기 전의 모습을 보인 도면이다.1B is a view showing a state before the sensor unit 2 and the fluid connection unit 1 are coupled.

도 2a 내지 도 2c는 각각 센서부(2)의 사시도, 정면도 및 평면도이다. 상기 센서부(2)는 상부 유닛(20) 및 하부 유닛(30)을 포함한다.2A to 2C are a perspective view, a front view, and a plan view of the sensor unit 2, respectively. The sensor unit 2 includes an upper unit 20 and a lower unit 30.

도 3a 내지 도 3c는 각각 센서부(2)를 구성하는 하부 유닛(30)의 사시도, 정면도 및 평면도이다.3A to 3C are perspective, front and plan views of the lower unit 30 constituting the sensor unit 2, respectively.

상기 하부 유닛(30)에는 수정이 안치될 수 있도록 홈(32)이 형성되어 있다. 또한, 상부 유닛(20)과 체결시킬 수 있도록 돌출부(34,35)가 형성되다.The lower unit 30 is formed with a groove 32 so that modification can be placed. In addition, protrusions 34 and 35 are formed to be engaged with the upper unit 20.

하부 유닛(30)에 형성된 상기 돌출부(34,35)는, 하부 유닛(30)과 상부 유닛(20)을 결합시킬 때 상기 상부 유닛(20)을 관통하여, 상기 상부 유닛(20)의 상부까지 돌출되어 나오게 된다. 이와 같이 돌출되어 나온 돌출부(34,35)를 도 5a에 도시되어 있는 바와 같은 고정키(52)로 고정하여, 상부 유닛(20) 및 하부 유닛(30) 이 서로 고정되도록 한다.The protrusions 34 and 35 formed in the lower unit 30 pass through the upper unit 20 when the lower unit 30 and the upper unit 20 are coupled to the upper portion of the upper unit 20. Will come out. The protrusions 34 and 35 protruding in this way are fixed by the fixing key 52 as shown in FIG. 5A, so that the upper unit 20 and the lower unit 30 are fixed to each other.

도 4a 내지 도 4c는 각각 센서부(2)를 구성하는 상부 유닛(20)의 사시도, 정면도 및 평면도이다.4A to 4C are perspective, front and plan views of the upper unit 20 constituting the sensor unit 2, respectively.

상기 상부 유닛(20)의 내부에는 열 전도체(42)가 삽입되어 있으며, 상기 열 전도체의 일부는 저면으로부터 돌출되어 있다.The heat conductor 42 is inserted into the upper unit 20, and a part of the heat conductor protrudes from the bottom surface.

또한, 상부 유닛(20)의 상부에는 홀(44)이 형성되어 있어서, 도 5b에 도시되어 있는 바와 같은 관 형상의 챔버 팁(54)과 결합되어, 시료가 수정과 접촉하여 안치되는 공간인 챔버(도 8c의 X)를 형성한다.In addition, a hole 44 is formed in the upper portion of the upper unit 20, and is coupled to the tubular chamber tip 54 as shown in Figure 5b, the chamber is a space in which the sample is placed in contact with the crystal (X in Fig. 8C) is formed.

도 6a 및 도 6b는 챔버 팁(54)과 열 전도체(42)가 결합되어 있는 구성의 사시도 및 정면도이다. 상기 열 전도체(42)는 전술한 바와 같이 상부 유닛(20)의 저면으로부터 돌출되며, 이와 같이 돌출된 전도체는 하부 유닛(30)과 결합시킬 때 하부 유닛(30)의 홈(도 3a의 36,37)에 결합되어, 하부 유닛(30) 또는 외부에 구비되는 온도 제어부(미도시)와 연결된다. 온도 제어부(미도시)에 의하여 상기 열 전도체(42)의 온도를 제어함으로써 시료의 온도를 조정할 수 있다.6A and 6B are perspective and front views of a configuration in which the chamber tip 54 and the thermal conductor 42 are coupled. The thermal conductor 42 protrudes from the bottom surface of the upper unit 20 as described above, and the protruding conductor is the groove of the lower unit 30 when combined with the lower unit 30 (36 in FIG. 37 is connected to the lower unit 30 or a temperature control unit (not shown) provided outside. The temperature of the sample can be adjusted by controlling the temperature of the thermal conductor 42 by a temperature controller (not shown).

도 7a 및 도 7b는 유체 연결부(1)의 사시도 및 정면도이다. 상기 유체연결부(1)에는 시료 또는 버퍼를 주입시키기 위한 유체유입구(71), 및 시료 또는 버퍼를 배출하기 위한 유체유출구(72)가 형성되어 있다.7A and 7B are perspective and front views of the fluid connection 1. The fluid connection part 1 is provided with a fluid inlet 71 for injecting a sample or a buffer, and a fluid outlet 72 for discharging a sample or a buffer.

도 8a는 유체 연결부(1) 및 챔버 팁(54)이 결합되어 있는 모습을 도시한 것이고, 도 8c는 도 8b에 도시된 A-A 라인을 절취한 단면도이며, 도 8e는 도 8d에 도시된 B-B 라인을 절취한 단면도이다.FIG. 8A shows the fluid connection 1 and the chamber tip 54 coupled, FIG. 8C is a cross-sectional view taken along the AA line shown in FIG. 8B, and FIG. 8E is the BB line shown in FIG. 8D. It is a cross-sectional view cut away.

도 8c에 도시되어 있는 바와 같이 상기 챔버 팁과 상기 유체 연결부가 결합되어 있는 경우, 상기 유체연결부(1)의 저면에는 봉(73)이 돌출되어 있어서, 상기 봉(73)의 저면이 상기 챔버(X)의 상면을 이루며, 상기 유체유입구(71)와 상기 봉(73)의 저면 사이는 서로 관통되어 있어서 유체가 흐를 수 있다.As illustrated in FIG. 8C, when the chamber tip and the fluid connection part are coupled, a rod 73 protrudes from the bottom of the fluid connection part 1, so that the bottom surface of the rod 73 is connected to the chamber ( The upper surface of X) is formed between the fluid inlet 71 and the bottom of the rod 73 so that fluid may flow.

또한, 도 8a에 도시되어 있는 바와 같이, 상기 유체 연결부(1)의 유체유입구(71)를 통하여 유입되는 시료는 챔버(X)로 흘러들어가게 된다. 이후, 계속하여 시료가 유입되는 경우, 챔버(X) 내에 있던 시료는 유체유출구(72)를 통하여 유출된다.In addition, as shown in Figure 8a, the sample flowing through the fluid inlet 71 of the fluid connection portion 1 is flowed into the chamber (X). Thereafter, when the sample continues to flow, the sample in the chamber X flows out through the fluid outlet 72.

이를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 상기 챔버 팁(54)은 내측벽(55) 및 외측벽(56)을 포함하되, 상기 내측벽(55)으로 둘러싸인 내부로 상기 유체연결부의 상기 봉(73)이 삽입된다. 한편, 상기 유체연결부(1)의 상기 봉(73)의 둘레 일부에는 돌출물(78)이 돌출되어 있으며, 상기 돌출물(78)의 저면에는 상기 유체유출구(72)와 서로 관통되어 있는 홀이 형성되어 있다. 상기 돌출물(78)은 상기 챔버 팁(54)의 내측벽(55) 및 외측벽(56) 사이에 삽입되게 된다. 유체유입구(71)를 통하여 유입되는 시료는 챔버(X)로 흘러들어가게 된다. 따라서, 시료가 계속 유입되는 경우, 챔버(X) 내에 있던 시료는 상기 챔버 팁(54)의 내측벽(55)을 넘쳐서, 상 기 내측벽(55) 및 외측벽(56) 사이의 공간에 머무르다가, 상기 유체연결부(1)의 돌출부(78)의 저면에 형성된 홀을 통하여 유체유출구(72)로 유출된다.This will be described in more detail as follows. The chamber tip 54 includes an inner wall 55 and an outer wall 56, and the rod 73 of the fluid connection part is inserted into the inner wall surrounded by the inner wall 55. On the other hand, a protrusion 78 protrudes from a part of the circumference of the rod 73 of the fluid connection part 1, and a hole penetrating each other with the fluid outlet 72 is formed in a bottom surface of the protrusion 78. have. The protrusion 78 is inserted between the inner wall 55 and the outer wall 56 of the chamber tip 54. The sample flowing through the fluid inlet 71 flows into the chamber (X). Therefore, when the sample continues to flow, the sample in the chamber X overflows the inner wall 55 of the chamber tip 54 and stays in the space between the inner wall 55 and the outer wall 56. In addition, the fluid is discharged to the fluid outlet 72 through a hole formed in the bottom surface of the protrusion 78 of the fluid connector 1.

상기 챔버 팁(54)팀과 상기 유체 연결부(1) 사이에는 시료의 누수를 방지하기 위하여 도 8c에 도시되어 있는 바와 같이 O-링(75)이 삽입되어 있는 것이 바람직하다.An O-ring 75 is inserted between the chamber tip 54 team and the fluid connection 1 to prevent leakage of the sample, as shown in FIG. 8C.

또한, 상기 유체 연결부(1)에는 시료의 유입 및 유출 시 외부와의 압력 차를 해소하기 위하여 도 8a에 도시되어 있는 바와 같이 기공(77)이 형성되어 있는 것이 바람직하다. 특히, 상기 기공(77)은 도 8f에 도시되어 있는 바와 같이 상기 챔버 팁(54)의 내측벽(55) 및 외측벽(56) 사이에 형성되어 있는 공간과 연결된다. 따라서, 본 발명에서는 압력에 의한 발진 주파수의 변화를 최소화할 수 있다.In addition, the fluid connection 1 is preferably formed with pores 77, as shown in Figure 8a to solve the pressure difference with the outside at the inlet and outlet of the sample. In particular, the pore 77 is connected to a space formed between the inner wall 55 and the outer wall 56 of the chamber tip 54, as shown in FIG. 8F. Therefore, in the present invention, it is possible to minimize the change in the oscillation frequency due to pressure.

또한, 유체 연결부(1)의 상부에는 시린지를 통하여 시료를 챔버(X) 내에 유입시키기 위하여 시린지 주입부(79)가 더 구비될 수 있다. 상기 시린주 주입부(79)는 고무마개(80)에 의하여 밀봉되어 있는 것이 바람직하다.In addition, a syringe injection unit 79 may be further provided at the upper portion of the fluid connection unit 1 to introduce the sample into the chamber X through the syringe. The syringe injection portion 79 is preferably sealed by a rubber stopper (80).

따라서, 본 발명에 따른 바이오 센서를 사용하는 경우, 시료를 시료 유입구(71) 및 시료 유출구(72)를 통하여 유동시키는 유동 환경에서도 사용할 수 있고, 상기 시린지 주입부(79)를 통하여 시료를 챔버(X) 내에 주입시키는 정지 환경에서도 사용할 수 있다.Therefore, in the case of using the biosensor according to the present invention, the sample may be used in a flow environment in which the sample flows through the sample inlet 71 and the sample outlet 72, and the sample is passed through the syringe inlet 79. It can also be used in a stationary environment to be injected into X).

도 9a 및 도 9b는 QCM의 진동 주파수를 검출하기 위하여 회로 기판과 수정을 전기적으로 연결시킨 구성의 사시도 및 정면도이다. 도면에 도시되어 있는 바와 같이 상부 회로기판(91) 및 하부 회로기판(92) 사이에 포고 핀(93)이 구비되며, 수정은 상기 포고핀에 의하여 눌려진다. 이와 같이 구성함으로써 수정의 장착 및 탈착이 용이하다.9A and 9B are perspective and front views of a configuration in which the circuit board and the crystal are electrically connected to detect the vibration frequency of the QCM. As shown in the figure, a pogo pin 93 is provided between the upper circuit board 91 and the lower circuit board 92, and the crystal is pressed by the pogo pin. By configuring in this way, attachment and detachment of a crystal | crystallization are easy.

상기 회로 기판은 발진 주파수 또는 시료 온도 등의 데이터 등에 대하여 외부 PC와 통신할 수 있도록 데이터 통신 커넥터(94)가 구비된다.The circuit board is provided with a data communication connector 94 to communicate with an external PC for data such as oscillation frequency or sample temperature.

또한, 상기 수정의 하부에는 시료의 온도를 측정할 수 있도록 온도 센서(95)가 구비된다.In addition, the lower portion of the crystal is provided with a temperature sensor 95 to measure the temperature of the sample.

도 10a 및 도 10b는 본 발명에 따른 바이오 센서에 사용되는 수정의 구조의 평면도 및 단면도이다.10A and 10B are a plan view and a cross-sectional view of the structure of the crystal used in the biosensor according to the present invention.

상기 수정의 표면에는 전극을 형성하기 위한 도전체(예를 들어, 크롬, 티타늄, 은, 구리 또는 백금 등의 금속)가 형성되어 있고, 상기 도전체 상에는 금(Au), 또는 Si, SiO2, 또는 하프늄 등과 같이 아민기를 코팅할 수 있는 물질이 도포되어 있다. 상기 아민기를 코팅할 수 있는 물질에는 아민 처리를 하여 아민기를 코팅한 후에 단백질 고정제를 도포한다. 금의 경우에는 아민 처리 공정 없이 바로 단백질 고정제를 도포할 수 있다. 이와 같이 단백질 고정제를 부착시킴으로써, 항원 또는 항체 등의 단백질이 상기 수정의 표면에 쉽게 부착될 수 있다.A conductor (for example, a metal such as chromium, titanium, silver, copper or platinum) is formed on the surface of the crystal, and gold (Au), Si, SiO 2 , Or a material capable of coating an amine group, such as hafnium. The material capable of coating the amine group is coated with a protein fixative after the amine treatment to coat the amine group. For gold, protein fixatives can be applied directly without the amine treatment process. By attaching the protein fixative in this manner, proteins such as antigens or antibodies can be easily attached to the surface of the crystal.

종래에는 QCM 전극이 금(Au)이어서 가격이 높았으나, 본 발명에서는 저렴한 다른 재질로 제조 가능하기 때문에 비용 절감 효과가 있다.Conventionally, the QCM electrode is gold (Au), so the price is high. However, in the present invention, since the QCM electrode can be made of another inexpensive material, there is a cost reduction effect.

또한, 상기 단백질 고정제에 항체가 부착되어 있는 경우, 본 발명에 따른 바이오 센서를 사용하여 신속하게 항원-항체 반응을 이용한 항체 또는 항원을 검출할 수 있다. 또한, 항체를 부착하여 이와 반응하는 병원균 또는 독성물질을 검출할 수 있다.In addition, when the antibody is attached to the protein fixative, the biosensor according to the present invention can be used to quickly detect the antibody or antigen using the antigen-antibody reaction. In addition, antibodies can be attached to detect pathogens or toxic substances reacting with them.

이하에서는 단백질 고정제를 수정에 부착시키는 과정에 대하여 설명한다.Hereinafter, the process of attaching the protein fixative to the crystal will be described.

수정은 다양한 크기로 시판되고 있으며, 본 실시예에서는 직경 13mm, 두께 0.2mm인 수정을 사용하였다.Crystals are commercially available in various sizes, and in this example, crystals having a diameter of 13 mm and a thickness of 0.2 mm were used.

우선, 상기 수정을 피라나 용액(piranha solution)(진한 황산 및 30% 과산화수소의 3:1 혼합액)으로 1분간 세척하고, 톨루엔 중에서 3시간 이상 아민화 처리한다. 이후, 약 3분간 초음파 처리하고, 에탄올, 탈이온수(Di water), 및 아세톤으로 순차적으로 세척한다.First, the crystals are washed for 1 minute with a piranha solution (3: 1 mixture of concentrated sulfuric acid and 30% hydrogen peroxide) and subjected to amination for at least 3 hours in toluene. After sonication for about 3 minutes, washed sequentially with ethanol, deionized water (Di water), and acetone.

이후, 단백질을 고정시킬 수 있는 링커의 한 종류로서, 알데히드기(-CHO)를 포함하는 A형 프로링커TM(프로테오젠(주) 제작 시판)를 클로로포름에 용해시키고, 상기 프로링커TM 클로로포름 용액 중에서 상기 아민화 처리한 수정을 3시간 이상 침지시켜 링커 처리한다. 한편, B형 프로링커TM(프로테오젠(주) 제작 시판)의 경우 클로로포름에 용해시키고, 상기 B형 프로링커TM 클로로포름 용액 중에서 금이 코팅된 수정을 3시간 이상 침지시켜 링커 처리한다. 이후, 상기 수정을 클로로포름, 에탄올, 증류수(DW), 및 아세톤으로 순차적으로 세척한다. 이러한 과정을 거쳐서, 수정 표면에 링커, 즉 단백질 고정제를 부착시킬 수 있다.Then, as one kind of linker capable of immobilizing the protein, Type A prolinker TM (commercially available from Proteogen Co., Ltd.) containing an aldehyde group (-CHO) is dissolved in chloroform and the sub-linker in the pro-linker TM chloroform solution. The privatized fertilizer is immersed for at least 3 hours for linker treatment. On the other hand, in the case of type B prolinker TM (protegen Co., Ltd. commercially available) is dissolved in chloroform, the gold-coated crystals in the type B pro linker TM chloroform solution is immersed for 3 hours or more and subjected to linker treatment. The crystals are then washed sequentially with chloroform, ethanol, distilled water (DW), and acetone. Through this process, a linker, or protein fixative, can be attached to the quartz surface.

이하에서는 본 발명에 따른 바이오 센서를 사용하여 바이오 물질을 검출한 실험예에 대하여 설명한다.Hereinafter, an experimental example of detecting a biomaterial using the biosensor according to the present invention will be described.

도 11a는 본 발명에 따른 바이오 센서를 사용하여 단백질을 검출하는데 소요되는 시간을 모식적으로 도시한 그래프이고, 도 11b는 실제 실험 결과를 그래프로 도시한 것이다.FIG. 11A is a graph schematically showing the time required to detect a protein using the biosensor according to the present invention, and FIG. 11B is a graph showing actual experimental results.

실험 방법은 다음과 같다:The experimental method is as follows:

우선, 마이크로 펌프를 사용하여 버퍼 용액을 유체 유입구에 주입하여 순환시킨다. 이후, 발진 주파수가 안정하게 된 것을 확인한 후에, 항체로서 CRP mAb (10㎍/㎖) 용액을 100㎕ 주입하여, 수정 표면에(정확하게는 단백질 고정제 상에) 항체를 부착한다. 이후, 발진 주파수의 변화를 관찰하여, 주파수가 안정되면, 버퍼 용액을 순환시켜 세척하고, 다시 주파수가 안정한 상태인 것을 확인한다. 이후, 항원으로서 CRP(10㎍/㎖) 용액을 100㎕ 주입하여, 항원 항체 반응을 유도한다. 이 때, 상기 바이오 센서 내 챔버의 온도는 25℃를 계속 유지하도록 열 전도체의 온도를 제어한다. 특히, 본 발명에서는 유체의 유속을 마이크로 펌프에 의하여 안정되도록 제어할 수 있기 때문에, 유속에 따른 주파수 변화량을 최소화할 수 있다First, a micropump is used to inject and circulate the buffer solution into the fluid inlet. Then, after confirming that the oscillation frequency is stabilized, 100 μl of a CRP mAb (10 μg / ml) solution is injected as an antibody to attach the antibody to the quartz surface (exactly on a protein fixative). Thereafter, the change in the oscillation frequency is observed, and when the frequency is stabilized, the buffer solution is circulated and washed to confirm that the frequency is stable again. Thereafter, 100 µl of a CRP (10 µg / ml) solution is injected as an antigen to induce an antigen antibody response. At this time, the temperature of the chamber in the biosensor controls the temperature of the thermal conductor to maintain 25 ℃. In particular, in the present invention, since the flow rate of the fluid can be controlled to be stabilized by the micro pump, the amount of change in frequency according to the flow rate can be minimized.

도 11a 및 도 11b에 도시되어 있는 바와 같이, 본 발명에 의하면 단백질 즉, 항원을 30분 이내로 신속하게 검출할 수 있다. 먼저 항체를 주입하는 경우 15분 이내에 항체가 수정에 부착되어 항체의 의한 주파수 감소를 측정하고, 이후 검출 대상 항원을 주입하는 경우 역시 15분 이내에 항원 항체 반응이 일어나 항원 항체 결합에 따른 주파수 감소를 측정하여, 항원을 검출할 수 있다.As shown in Figs. 11A and 11B, according to the present invention, proteins, i.e., antigens, can be detected quickly within 30 minutes. In the first injection of the antibody, the antibody is attached to the crystal within 15 minutes to measure the frequency reduction caused by the antibody, and in the subsequent injection of the antigen to be detected, the antigen antibody response occurs within 15 minutes to measure the reduction in frequency due to the binding of the antigen antibody. The antigen can be detected.

도 12는 금이 증착된 수정에 B형 프로링커TM를 코팅한 표면에 APO B의 항체를 고정시킨 후 APO B 항원의 농도를 달리하여 실험하였을 때의 주파수 변화를 그래프로 도시한 것이다. 도 12에서 항원 APO B의 농도 중 괄호 안의 농도는 최종적으로 희석된 농도이다. 이와 같이 여러 농도에 대하여 실험한 후에, 미지의 시료에 대한 항원을 정량 분석할 수 있다.FIG. 12 is a graph showing the frequency change when the APO B antigen was fixed at different concentrations of the APO B antigen after immobilizing the B-type Prolinker ™ -coated surface with gold-deposited crystals. In FIG. 12, the concentrations in parentheses among the concentrations of antigen APO B are finally diluted concentrations. After experimenting with different concentrations in this way, antigens for unknown samples can be quantitatively analyzed.

도 13은 본 발명에 따른 바이오 센서의 기판 표면에 항체가 이미 부착되어 있는 경우, 항원을 검출하는데 소요되는 시간을 모식적으로 표시한 그래프이다. 도 13에 도시되어 있는 바와 같이, 항원을 주입한 후 10분 이내에 항원에 의한 주파수 감소를 측정하여, 항원을 검출할 수 있다.FIG. 13 is a graph schematically showing the time required for detecting an antigen when an antibody is already attached to the substrate surface of the biosensor according to the present invention. As shown in FIG. 13, the frequency reduction by the antigen can be measured within 10 minutes after the antigen is injected to detect the antigen.

본 발명에 따른 바이오 센서를 사용하여, 면역 진단, 질병 진단, 항체에 의한 항원의 검출, 미생물 검출, 환경 모니터링 등에 용이하게 사용될 수 있다.Using the biosensor according to the present invention, it can be easily used for immunodiagnosis, disease diagnosis, detection of antigen by antibodies, microorganism detection, environmental monitoring and the like.

본 발명에 따른 실시예는 상술한 것으로 한정되지 않고, 본 발명과 관련하여 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 범위 내에서 여러 가지 대안, 수정 및 변경하여 실시할 수 있다.The embodiment according to the present invention is not limited to the above-described embodiments, and various alternatives, modifications, and changes can be made without departing from the scope of the present invention.

도 1a는 본 발명에 따른 바이오 센서의 사시도이다.1A is a perspective view of a biosensor according to the present invention.

도 1b는 상기 센서부(2) 및 유체연결부(1)가 결합되기 전의 모습을 보인 도면이다.1B is a view showing a state before the sensor unit 2 and the fluid connection unit 1 are coupled.

도 2a 내지 도 2c는 각각 센서부(2)의 사시도, 정면도 및 평면도이다.2A to 2C are a perspective view, a front view, and a plan view of the sensor unit 2, respectively.

도 3a 내지 도 3c는 상기 센서부(2)를 구성하는 하부 유닛(30)의 사시도, 정면도 및 평면도이다.3A to 3C are perspective, front and plan views of the lower unit 30 constituting the sensor unit 2.

도 4a 내지 도 4c는 센서부(2)를 구성하는 상부 유닛(20)의 사시도, 정면도 및 평면도이다.4A to 4C are perspective, front and plan views of the upper unit 20 constituting the sensor unit 2.

도 5a는 상부 유닛 및 하부 유닛을 고정시키는 고정키(52)를 도시한 것이다.5A shows a fixing key 52 for fixing the upper unit and the lower unit.

도 5b는 상부 유닛과 결합되어, 시료가 수정과 접촉하여 안치되는 공간인 챔버를 형성하는 챔버 팁(54)을 도시한 것이다.FIG. 5B shows a chamber tip 54 that is coupled with the upper unit to form a chamber in which the sample is placed in contact with the crystal.

도 6a 및 도 6b는 챔버 팁(54)과 열 전도체(42)가 결합되어 있는 구성의 사시도 및 정면도이다.6A and 6B are perspective and front views of a configuration in which the chamber tip 54 and the thermal conductor 42 are coupled.

도 7 및 도 7b는 유체 연결부(1)의 사시도 및 정면도이다.7 and 7b are perspective and front views of the fluid connection 1.

도 8a는 유체 연결부(1) 및 챔버 팁(54)이 결합되어 있는 모습을 도시한 것이고, 도 8c는 도 8b에 도시된 A-A 라인을 절취한 단면도이며, 도 8e는 도 8d에 도시된 B-B 라인을 절취한 단면도이다.FIG. 8A shows the fluid connection 1 and the chamber tip 54 coupled, FIG. 8C is a cross-sectional view taken along the AA line shown in FIG. 8B, and FIG. 8E is the BB line shown in FIG. 8D. It is a cross-sectional view cut away.

도 8f는 유체 연결부(10)의 기공(77)을 포함하는 면을 종으로 자른 단면도이다.FIG. 8F is a longitudinal cross-sectional view of a surface including the pores 77 of the fluid connection 10.

도 9a 및 도 9b는 QCM의 진동 주파수를 검출하기 위하여 회로 기판과 QCM을 연결시킨 구성의 사시도 및 정면도이다.9A and 9B are perspective and front views of a configuration in which a circuit board and a QCM are connected to detect a vibration frequency of the QCM.

도 10a 및 도 10b는 본 발명에 따른 바이오 센서에 사용되는 QCM 구조의 평면도 및 단면도이다.10A and 10B are a plan view and a cross-sectional view of the QCM structure used in the biosensor according to the present invention.

도 11a는 본 발명에 따른 바이오 센서를 사용하여 단백질을 검출하는데 소요되는 시간을 모식적으로 도시한 그래프이고, 도 11b는 실제 실험 결과를 그래프로 도시한 것이다.FIG. 11A is a graph schematically showing the time required to detect a protein using the biosensor according to the present invention, and FIG. 11B is a graph showing actual experimental results.

도 12는 항원의 농도를 달리하여 실험하였을 때의 주파수 변화를 그래프로 도시한 것이다.12 is a graph showing the frequency change when the experiment with different antigen concentration.

도 13은 본 발명에 따른 바이오 센서의 기판 표면에 항체가 이미 부착되어 있는 경우, 항원을 검출하는데 소요되는 시간을 모식적으로 표시한 그래프이다.FIG. 13 is a graph schematically showing the time required for detecting an antigen when an antibody is already attached to the substrate surface of the biosensor according to the present invention.

Claims (27)

수정을 사용하여 바이오 물질을 검출하는 바이오 센서로서,A biosensor that detects biomaterials using quartz, 센서부 및 유체연결부를 포함하되,Including a sensor unit and a fluid connection, 상기 센서부에는 수정이 안치될 수 있는 홈이 형성되어 있고,The sensor unit is formed with a groove in which the crystal can be placed, 상기 유체연결부는 유체유입구 및 유체유출구가 구비되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The fluid connection portion is a biosensor, characterized in that the fluid inlet and the fluid outlet is provided. 제 1 항에 있어서, 상기 센서부에는 열 전도체가 삽입되어 있고, 상기 열 전도체는 전원과 연결되며, 상기 열 전도체의 온도를 제어하여 상기 센서부에 형성된 홈에 안치되는 시료의 온도를 제어하는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The method of claim 1, wherein a thermal conductor is inserted into the sensor unit, the thermal conductor is connected to a power source, and the temperature of the sample placed in the groove formed in the sensor unit is controlled by controlling the temperature of the thermal conductor. A biosensor characterized by. 제 2 항에 있어서, 상기 센서부는 상부 유닛 및 하부 유닛을 포함하되,The method of claim 2, wherein the sensor unit comprises an upper unit and a lower unit, 상기 하부 유닛에 상기 수정이 안치될 수 있는 홈이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor, characterized in that the groove is formed in the lower unit can be fixed. 제 3 항에 있어서, 상기 하부 유닛에는 상기 상부 유닛과 체결시키기 위한 돌출부가 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 3, wherein the lower unit is provided with a protrusion for engaging with the upper unit. 제 4 항에 있어서, 상기 하부 유닛에 형성된 돌출부는 상기 상부 유닛을 관 통하여, 상기 상부 유닛의 상부까지 돌출되어 나오며,The method of claim 4, wherein the protrusion formed in the lower unit protrudes to the upper portion of the upper unit through the upper unit, 상기 상부 유닛의 상부까지 돌출되어 나온 상기 돌출부를 고정키에 의하여 고정하여, 상기 상부 유닛 및 하부 유닛을 서로 고정시키는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.A biosensor, characterized in that the upper unit and the lower unit is fixed to each other by fixing the protrusion protruding up to the upper portion of the upper unit by a fixing key. 제 3 항에 있어서, 상기 상부 유닛 내부에 상기 열 전도체가 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 3, wherein the thermal conductor is inserted into the upper unit. 제 6 항에 있어서, 상기 열 전도체의 일부는 상기 상부 유닛의 저면으로부터 돌출되어 있어서, 상기 하부 유닛에 삽입되어 전원에 연결될 수 있는 구조인 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor of claim 6, wherein a part of the heat conductor protrudes from a bottom surface of the upper unit and is inserted into the lower unit to be connected to a power source. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유체연결부의 유체유입구를 통하여 유입되는 유체가 상기 센서부의 홈으로 흘러들어가는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 1 or 2, wherein the fluid flowing through the fluid inlet of the fluid connection part flows into the groove of the sensor part. 제 8 항에 있어서, 상기 센서부의 홈으로 흘러들어간 유체는 상기 유체유출구를 통하여 상기 홈으로부터 흘러나오는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor of claim 8, wherein the fluid flowing into the groove of the sensor portion flows out of the groove through the fluid outlet. 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, 상기 센서부 및 상기 유체연결부 사이에는 관 형상의 챔버 팁이 개재되어 결합되어 있되,Between the sensor unit and the fluid connection is interposed between the chamber tip of the tubular shape, 상기 챔버 팁은 상기 센서부에 형성되어 있는 홈 안에 삽입되어서, 상기 시료가 상기 수정과 접촉하면서 안치되는 공간인 챔버를 형성하는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.And the chamber tip is inserted into a groove formed in the sensor unit to form a chamber which is a space where the sample is placed in contact with the crystal. 제 10 항에 있어서, 상기 챔버 팁과 상기 유체연결부 사이에는 유체의 누수를 방지하기 위하여 O-링이 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.11. The biosensor of claim 10, wherein an O-ring is inserted between the chamber tip and the fluid connection to prevent leakage of fluid. 제 10 항에 있어서, 상기 유체연결부의 유체유입구를 통하여 유입되는 유체가 상기 챔버로 흘러들어가는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor of claim 10, wherein the fluid flowing through the fluid inlet of the fluid connection flows into the chamber. 제 12 항에 있어서, 상기 챔버로 흘러들어간 유체는 상기 유체유출구를 통하여 상기 챔버로부터 흘러나오는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.13. The biosensor of claim 12, wherein the fluid flowing into the chamber flows out of the chamber through the fluid outlet. 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체는 상기 바이오 물질이 포함된 시료 또는 버퍼 용액인 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor of claim 8, 9, 12, or 13, wherein the fluid is a sample or a buffer solution containing the biomaterial. 제 10 항에 있어서, 상기 유체연결부의 저면에는 봉이 돌출되어 있어서, 상 기 봉의 저면이 상기 챔버의 상면을 이루며, 상기 유체유입구와 상기 봉의 저면 사이는 서로 관통되어 있어서 유체가 흐를 수 있는 구조인 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The structure of claim 10, wherein a rod protrudes from a bottom surface of the fluid connection portion, and a bottom surface of the rod forms a top surface of the chamber, and the fluid inlet and the bottom surface of the rod penetrate each other to allow fluid to flow. A biosensor characterized by. 제 15 항에 있어서,The method of claim 15, 상기 챔버 팁은 내측벽 및 외측벽을 포함하되, 상기 내측벽으로 둘러싸인 내부로 상기 유체연결부의 상기 봉이 삽입되며,The chamber tip includes an inner wall and an outer wall, the rod of the fluid connection portion is inserted into the interior surrounded by the inner wall, 상기 유체연결부의 상기 봉의 둘레 일부에는 돌출물이 돌출되어 있되, 상기 돌출물의 저면에는 상기 유체유출구와 서로 관통되어 있는 홀이 형성되어 있으며, 상기 돌출물은 상기 챔버 팁의 내측벽 및 외측벽 사이에 삽입되는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.Protrusions protrude from a part of the circumference of the rod of the fluid connection portion, and a bottom of the protruding portion has a hole penetrating each other with the fluid outlet, and the protruding portion is inserted between the inner wall and the outer wall of the chamber tip. A biosensor characterized by. 제 6 항에 있어서, 상기 유체 연결부에는 시료의 유입 및 유출 시 외부와의 압력 차를 해소하기 위하여 기공이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 6, wherein the fluid connection part has pores formed to relieve the pressure difference from the outside during the inflow and outflow of the sample. 제 17 항에 있어서, 상기 기공은 상기 챔버 팁의 상기 내측벽과 상기 외측벽 사이의 공간과 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.18. The biosensor of claim 17, wherein the pores are connected to a space between the inner wall and the outer wall of the chamber tip. 제 2 항에 있어서, 상기 유체 연결부의 상부에는 시린지를 통하여 시료를 챔 버 내에 유입시키기 위한 시린지 주입부가 더 구비되어 있으며, 상기 시린지 주입부는 고무마개에 의하여 덮여있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 2, further comprising a syringe injector for introducing a sample into the chamber through a syringe at an upper portion of the fluid connection unit, wherein the syringe injector is covered by a rubber stopper. 제 2 항에 있어서, 상기 수정의 하부에는 온도 센서가 구비되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 2, wherein a temperature sensor is provided below the crystal. 제 2 항에 있어서, 상기 센서부에는 외부 PC와의 통신이 가능하도록 데이터 통신 커넥터가 구비되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The biosensor according to claim 2, wherein the sensor unit is provided with a data communication connector to enable communication with an external PC. 제 2 항에 있어서, 상기 수정의 표면에는 전극을 형성하기 위한 도전체가 형성되어 있고, 상기 도전체 상에는 금(Au) 또는 아민기가 부착될 수 있는 물질이 도포되어 있으며, 상기 금 또는 아민기가 부착될 수 있는 물질상에는 단백질 고정제가 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The surface of the crystal is formed with a conductor for forming an electrode, and a material to which gold (Au) or an amine group is attached is coated on the conductor, and the gold or amine group is attached. Biosensor, characterized in that the protein fixative is applied on the material. 제 22 항에 있어서, 상기 단백질 고정제에는 항체 또는 항원이 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.23. The biosensor of claim 22, wherein an antibody or an antigen is attached to the protein fixative. 제 22 항에 있어서, 상기 도전체는 크롬, 티타늄, 은, 구리 또는 백금 중에서 선택되고, 상기 아민기가 부착될 수 있는 물질은 Si, SiO2, 또는 하프늄(Hf) 중 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 바이오 센서.The method of claim 22, wherein the conductor is selected from chromium, titanium, silver, copper or platinum, and the material to which the amine group may be attached is selected from Si, SiO 2 , or hafnium (Hf). Biosensor. 수정으로서, 그 표면에는 전극을 형성하기 위한 도전체가 형성되어 있고, 상기 도전체 상에는 금 또는 아민기가 부착될 수 있는 물질이 도포되어 있으며, 상기 금 또는 아민기가 부착될 수 있는 물질상에는 단백질 고정제가 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 수정.As a modification, a conductor for forming an electrode is formed on the surface thereof, and a substance to which gold or an amine group can be attached is coated on the conductor, and a protein fixative is applied to a substance to which the gold or amine group can be attached. Crystal characterized in that it is. 제 25 항에 있어서, 상기 단백질 고정제에는 항체 또는 항원이 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 수정.The modification according to claim 25, wherein the protein fixative has an antibody or antigen attached thereto. 제 25 항에 있어서, 상기 도전체는 크롬, 티타늄, 은, 구리 또는 백금 중에서 선택되고, 상기 아민기가 부착될 수 있는 물질은 Si, SiO2, 또는 하프늄(Hf) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수정.The crystal of claim 25, wherein the conductor is selected from chromium, titanium, silver, copper, or platinum, and the material to which the amine group may be attached is selected from Si, SiO 2 , or hafnium (Hf). .
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