KR20100092545A - New drug delivery system using electrospinning of biodegradable polymers - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생분해성 폴리머의 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템으로서, 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 포함하는 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층 , 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)와 약물을 포함하는 친수성 전기방사 나노섬유층, 및 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 포함하는 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층이 순차적으로 적층되어 있으며, 약물이 상기 친수성 전기방사 나노섬유층으로부터 상기 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층과 상기 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층으로 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to a novel drug delivery system using electrospinning. More specifically, the present invention provides a novel drug delivery system using electrospinning of biodegradable polymers, the first hydrophobic electrospun nanofiber layer comprising poly (ε-caprolactone) (PCL), polyethylene oxide (PEO) and drugs Hydrophilic electrospun nanofiber layer comprising a, and a second hydrophobic electrospun nanofiber layer comprising a poly (ε-caprolactone) (PCL) are sequentially stacked, the drug is the first hydrophobic from the hydrophilic electrospun nanofiber layer It relates to an electrospinning nanofiber layer and the second hydrophobic electrospun nanofibrous layer relates to a drug delivery system.
약물은 투여가 용이하고 약리효과가 최적으로 발현될 수 있는 제형으로 개발된 후 여러 경로로 생체에 투여된다. 투여된 약물은 제형으로부터 방출된 후 흡수되고 혈류를 따라 각 장기로 분포된 다음, 대사 및 배설로 소실된다. 약물의 약리효과는 생체내 작용부위에 도달한 약물에 의해 약효가 발휘되고 다른 부위로 가는 약물은 주로 부작용의 원인이 된다. 또한, 전통적인 약물 전달은 경구 투여 또는 정맥 주사 등을 통하여 이루어졌으며 이에 따라 혈액내의 약물 농도가 필요 이상으로 높아지거나 낮아지게 됨을 반복하여 부작용이 발생하게 되며, 지속적인 약물의 투여가 필요하게 되는 등 많은 문제점이 있었다. 이와 같은 약물의 부작용을 줄이고 약물의 효능을 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형을 약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)이라고 한다. The drug is developed into a formulation which is easy to administer and in which the pharmacological effect can be optimally expressed, and then is administered to the living body by various routes. The drug administered is absorbed after release from the formulation and distributed to each organ along the bloodstream and then lost to metabolism and excretion. The pharmacological effect of the drug is exerted by the drug that reaches the site of action in vivo, and drugs that go to other sites mainly cause side effects. In addition, traditional drug delivery has been achieved through oral administration or intravenous injection, and thus, side effects occur by repeatedly increasing or decreasing the drug concentration in the blood, which requires a continuous administration of the drug. There was this. Formulations designed to reduce the side effects of these drugs and maximize the efficacy of the drug to efficiently deliver the required amount of drug is called a drug delivery system (Drug Delivery System, DDS).
약물 전달 시스템(DDS)은 흡수촉진형, 약효지속형, 표적부위 집중형, 인공지능형 DDS 등으로 분류될 수 있다. Drug delivery systems (DDS) can be categorized into absorption promotion type, drug sustaining type, target site concentration type, artificial intelligence type DDS, and the like.
흡수촉진형 DDS는 흡수촉진제(enhancer)를 이용하는 방법, 전구약물 (prodrug) 또는 복합체(complex)를 만드는 방법, 생체필수물질의 수송계 (transporter)를 이용하는 방법, 새로운 투여 경로를 찾는 방법, 이온토프레시스 (iontophresis) 방법으로 나눌 수 있다. 흡수촉진제를 이용하는 방법은 약물의 흡수를 촉진시키는 방법으로 흡수촉진제를 이용하여 주로 경피 흡수나 경점막(직장, 비강, 구강, 안구, 질)에 적용하는 제제에 적용한다. 그러나, 경구용 흡수촉진제는 희석시 촉진 작용이 약해지고 과량 사용시 장관에 손상을 준다. 전구약물이나 복합체를 만드는 방법은 주로 약물의 지용성을 높여 줌으로써 흡수를 촉진시키는 방법이고, 생체필수물질의 수송계를 이용하는 방법은 흡수가 잘 되지 않는 약물을 흡수하기 위해 생체필수물질의 수송계를 이용하는 방법이다. 새로운 투여 경로를 찾는 방법은 종래의 경구로는 흡수되지 않는 펩타이드(peptide)성 약물이나 경구 투여시 불안정하거나 초회 통과 효과를 많이 받는 약물에 대하여 구강, 안구, 질, 직장, 폐, 피부 등 새로운 투여 경로를 찾는 방법이다. 이온토프레시스(iontophresis)는 정전기적 반발력을 구동력으로 피부 흡수가 곤란하거나 또는 거대 분자 약물(예: 인슐린)을 경피 투과시키는 방법이나 아직 상용화되고 있지 않다. Absorption-type DDS uses an enhancer, a prodrug or a complex, a transporter of bio-essentials, a new route of administration, an iontosphere It can be divided by the method of iontophresis. The absorption accelerator is used to promote the absorption of the drug, and is mainly applied to the preparations applied to transdermal absorption or transmucosal membranes (rectal, nasal, oral, ocular, vaginal) using the absorption accelerator. However, oral absorption accelerators weaken the facilitation action upon dilution and damage the intestinal tract when used excessively. Prodrugs or complexes are mainly used to promote absorption by increasing the fat solubility of the drug, and the method of using the transport system of the bio-essential material uses the transport system of the bio-essential material to absorb the drug that is not absorbed well. It is a way. Finding a new route of administration involves new oral administration such as oral, ocular, vaginal, rectal, pulmonary, or dermal in response to conventional oral non-absorbable peptides or drugs that are unstable or have a first pass effect during oral administration. How to find the path. Iontophresis is a method that is difficult to absorb skin by electrostatic repulsive force or a transdermal penetration of a macromolecular drug such as insulin, but is not commercially available.
약효지속형 DDS는 복용 후 흡수 부위에서 신속히 녹고 투여 부위로부터 속도가 큰 약물 중에서는 체내로부터의 소실이 크기 때문에 빈번히 투여하지 않으면 유효 혈중 농도를 유지하기 힘들고, 따라서 약효도 오래 가지 못하는 문제점을 가진 약물도 적지 않다. 예컨대, 경구 투여용 서방성 제제는 크게 삼투압 제어 시스템과 펄스(pulse) 방출 시스템, 대장 표적 시스템, 이온교환수지 방출 제어 시스템 등으로 나눌 수 있다. Drug-sustaining DDS is a drug that has a problem that it is difficult to maintain an effective blood concentration if it is not administered frequently because it is rapidly dissolved at the absorption site after taking the drug and has a large loss from the body. There is not much. For example, sustained release formulations for oral administration can be broadly divided into osmotic pressure control systems, pulse release systems, colon target systems, ion exchange resin release control systems, and the like.
표적부위 집중형 DDS는 암세포 등 병소에만 약물을 분포시킴으로써 약효를 극대화하고 부작용을 극소화하거나, 또는 특정 장기 또는 암이나 염증 부위 등의 국소에 약물을 집중하여 치료 효과는 높이고 부작용은 감소시킬 목적으로 제제 설계한 DDS로서, 실용화에 가장 가까운 방법으로는 미립자 운반체(리포솜, 에멀젼, 미세소구(microsphere))를 담체로 이용하는 방법이 있다. Targeted-type DDS is designed to maximize drug efficacy and minimize side effects by distributing drugs only to lesions such as cancer cells, or to improve treatment effect and reduce side effects by concentrating drugs on specific organs or local areas such as cancer or inflammation areas. As the designed DDS, the method closest to practical use is a method using a particulate carrier (liposomes, emulsions, microspheres) as a carrier.
인공지능형 DDS는 생체내에서 생리적으로 필요할 때에만 약물이 방출되어 약효를 나타낸 후에는 다시 방출이 정지되게 되는 기능을 가진 DDS로서, 온도나 pH, 혈당 농도 또는 리보솜 효소의 방출과 같은 생체내의 변화를 인식할 수 있는 폴리머의 개발이 먼저 선행되어야 하는데 현재 상품화된 제품은 거의 없다. Artificial DDS is a DDS whose function is to release the drug only when it is physiologically necessary in vivo and stop the release after showing the medicinal effect.It is capable of changing in vivo such as temperature, pH, blood glucose level or release of ribosomal enzyme. Development of recognizable polymers should be preceded first, but few products are currently commercialized.
미국과 일본을 중심으로 신약 개발의 리스크(risk)를 줄이면서도 신약과 같은 파급 효과를 일으킬 수 있는 신규 약물 전달 시스템 개발에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있으며, 특히 마이크로(micro)/나노(nano) 입자를 이용한 약물 전달 시스템이 활발히 연구되고 있다. Research on the development of a new drug delivery system that can reduce the risk of new drug development while having the same ripple effect as the new drug, especially in the United States and Japan, is especially active in micro / nano. Drug delivery systems using particles have been actively studied.
약물 전달 시스템(DDS)은 부작용의 강도에 비해 상대적으로 치료 활성을 현저히 증가시키고, 치료 기간 동안 요구되는 약물 투여 회수를 감소시키며, 특수 약물의 투여(예컨대, 반복된 주사)의 필요성을 제거하는데 초점이 맞추어져 있다. 그러나, 종래의 약물 전달 시스템은 예컨대 약물의 방출 속도의 제어에만 치중한 나머지 다양한 제형 및 약물들이 적합한 약물 농도를 유지하는 데에 많은 어려움이 있었다.Drug delivery systems (DDS) focus on significantly increasing therapeutic activity relative to the intensity of side effects, reducing the number of drug doses required during the treatment period, and eliminating the need for administration of specialty drugs (eg, repeated injections). Is aligned. However, the conventional drug delivery system is focused only on the control of the release rate of the drug, for example, so that various formulations and drugs have difficulty in maintaining a suitable drug concentration.
미세가공 기술은 다양한 형태의 이식용, 구강용 약물 전달 장치의 제작을 가능하게 하였지만 대부분의 약물 전달 장치들은 실리콘을 기반으로 하고 있는 바, 실리콘은 자연 분해되지 않기 때문에 외과적 수술을 통하여 제거되어야 한다는 단점이 있다. 그러나, 현재는 생체적합성 고분자를 이용하여 적정 시간 및 농도를 유지하며 약물을 방출하는 약물 전달 시스템의 연구가 활발히 진행되고 있으며, 생분해성 고분자를 기반으로 하는 제작 기술에는 복제 기술(replication technique), 쾌속 조형 기술(rapid prototyping techinque), 레이저 미세 가공(laser micro -matching) 등이 있다. Micromachining technology has enabled the manufacture of various types of implantable and oral drug delivery devices, but most drug delivery devices are based on silicone. There are disadvantages. However, currently, researches on drug delivery systems for releasing drugs while maintaining a proper time and concentration using biocompatible polymers are being actively conducted. In the production technology based on biodegradable polymers, replication techniques and rapid processes are used. Rapid prototyping techinque, laser micro-matching, and the like.
최근, 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)와 적절한 용제(solvent)를 사용하여 전기방사된 나노섬유를 이용한 약물 전달 시스템이 각광을 받고 있다. 이러한 나노섬유는 직경이 예컨대 약 50-1000 nm이고, 비표면적이 크며, 높은 기공도 (porosity)를 가지며, 기공 크기 및 분포가 작고, 생체적합성 및 생분해성을 나타내기 때문에 다양한 치료제(특히, 수술후 국소 치료요법용 항암제)를 적재 및 운반 하여 방출시키는 약물 담체(drug carrier)로서 매우 우수하다고 알려져 있다(문헌 [European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70 (2008) 165-170] 등 참조). In recent years, drug delivery systems using nanofibers electrospun using biodegradable polymers and appropriate solvents have been in the spotlight. These nanofibers have a variety of therapeutic agents (especially postoperatively) because of their diameter, for example about 50-1000 nm, large specific surface area, high porosity, small pore size and distribution, and biocompatibility and biodegradability. It is known to be very good as a drug carrier for loading and transporting a topical anticancer agent) (see European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70 (2008) 165-170, etc.).
위와 같은 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)를 이용한 약물 전달 시스템으로는 매트릭스형 (matrix type)과 저장조형(resevoir type)으로 분류될 수 있다. 매트릭스형은 폴리머 매트릭스에 치료제(약물)를 균질하게 분산시킨 것으로서, 폴리머 매트릭스를 통한 확산에 의한 약물 방출의 속도가 시간이 경과함에 따라 감소하도록 한다. 저장조형은 이른바 코어-시스(core-sheath) 구조로서, 연속된 순수 폴리머 시스(polymer sheath)에 둘러싸인 코어(core)가 고체 또는 액체 상태의 순수 약물이거나, 또는 연속된 순수 폴리머 시스에 둘러싸인 코어가 폴리머 매트릭스 중에 균질하게 분산된 약물인 것이다. Drug delivery systems using the above biodegradable polymers can be classified into a matrix type and a reservoir type. The matrix form is a homogeneous dispersion of the therapeutic agent (drug) in the polymer matrix, which allows the rate of drug release due to diffusion through the polymer matrix to decrease over time. The reservoir is a so-called core-sheath structure in which a core surrounded by a continuous pure polymer sheath is a pure drug in solid or liquid state, or a core surrounded by a continuous pure polymer sheath. It is a drug homogeneously dispersed in a polymer matrix.
그러나, 이러한 최근의 생분해성 폴리머를 이용한 약물 전달 시스템도 약물의 국소 전달시 표적 부위에서의 약물 확산에 한계가 있을 수 있으며, 약물과 담체 또는 부형제간의 바람직하지 못한 상호작용이 있을 수 있다. However, even these recent drug delivery systems using biodegradable polymers may have limited drug diffusion at the target site upon topical delivery of the drug, and there may be undesirable interactions between the drug and the carrier or excipient.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 끝에, 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 포함하는 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층, 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)와 약물을 포함하는 친수성 전기방사 나노섬유층, 및 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 포함하는 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층이 순차적으로 적층되어 있으며, 약물이 상기 친수성 전기방사 나노섬유층으로부터 상기 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층과 상기 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층으로 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템을 창안해 냄으로써, 약물의 확산 속도 및 농도의 조절을 현저히 개선함과 동시에 표적 부위에서의 국소 확산 효과를 증진시키고, 독성을 낮출 뿐만 아니라, 효능, 안전성, 편리성 및 생체적합성 등의 견지에서 탁월한 약물 전달 시스템을 구현할 수 있도록 히였다. Thus, the inventors, after diligently studying, a first hydrophobic electrospun nanofiber layer including poly (ε-caprolactone) (PCL), a hydrophilic electrospun nanofiber layer including polyethylene oxide (PEO) and a drug, and poly ( a second hydrophobic electrospun nanofibrous layer comprising ε-caprolactone) (PCL) is sequentially stacked, and a drug is deposited from the hydrophilic electrospun nanofibrous layer and the first hydrophobic electrospun nanofibrous layer and the second hydrophobic electrospun nanofiber By devising a drug delivery system characterized by being released into the fibrous layer, it significantly improves the control of the rate and concentration of drug diffusion while simultaneously enhancing the effect of local diffusion at the target site, lowering toxicity, as well as efficacy and safety. In this regard, the drug delivery system is excellent in terms of convenience, biocompatibility, and the like.
본 발명은 약물의 확산 속도 및 농도의 조절을 현저히 개선함과 동시에 표적 부위에서의 국소 확산 효과를 증진시키고, 독성을 낮출 뿐만 아니라, 효능, 안전성 , 편리성 및 생체적합성 등의 견지에서 탁월한 약물 전달 시스템을 구현하는 것을 목적으로 한다. The present invention significantly improves the control of the rate and concentration of drug diffusion while at the same time enhancing the local diffusion effect at the target site and lowering the toxicity, as well as excellent drug delivery in terms of efficacy, safety, convenience and biocompatibility. The purpose is to implement the system.
또한, 본 발명은 약물의 국소 전달시 표적 부위에서의 약물 확산을 극대화할 수 있으며, 약물과 담체 또는 부형제간의 바람직하지 못한 상호작용을 극소화할 수 있는 약물 전달 시스템을 구현하는 것을 목적으로 한다.It is also an object of the present invention to implement a drug delivery system capable of maximizing drug diffusion at the target site upon topical delivery of the drug and minimizing undesirable interactions between the drug and the carrier or excipient.
본 발명은 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 포함하는 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층, 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)와 약물을 포함하는 친수성 전기방사 나노섬유층, 및 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 포함하는 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층이 순차적으로 적층되어 있으며, 약물이 상기 친수성 전기방사 나노섬유층으로부터 상기 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층과 상기 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층으로 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템을 제공한다. The present invention provides a hydrophobic electrospun nanofiber layer comprising poly (ε-caprolactone) (PCL), a hydrophilic electrospun nanofiber layer comprising polyethylene oxide (PEO) and a drug, and poly (ε-caprolactone) ( A second hydrophobic electrospun nanofiber layer including PCL) is sequentially stacked, and the drug is released from the hydrophilic electrospun nanofibrous layer to the first hydrophobic electrospun nanofiber layer and the second hydrophobic electrospun nanofibrous layer. A drug delivery system is provided.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템(DDS)는 다공성 구조를 갖는 나노섬유를 이용한 약물 전달 시스템으로서, 외부 나노섬유층들은 소수성이고, 약물(drug)이 포함된 내부 나노섬유층은 친수성이며, 이러한 나노섬유층들을 상호 적층하거나 또는 여러 개의 나노섬유층들을 적층함으로써 효과적으로 이용할 수 있다. Drug delivery system (DDS) according to the present invention is a drug delivery system using nanofibers having a porous structure, the outer nanofiber layers are hydrophobic, the inner nanofiber layer containing a drug is hydrophilic, and these nanofiber layers are mutually It can be used effectively by laminating or laminating several nanofiber layers.
본 발명의 약물 전달 시스템에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층(이상 '외부층')과 친수성 전기방사 나노섬유층('내부층')은 모두 다공성 구조인 것이 바람직하다. 약물(drug)은 친수성 전기방사 나노섬유층(즉, 내부층 )에 포함되어 있다가 외부층으로 방출된다. In the drug delivery system of the present invention, it is preferable that both the first and second hydrophobic electrospun nanofiber layers (the 'outer layer') and the hydrophilic electrospun nanofiber layer ('inner layer') are both porous structures. Drugs are contained in the hydrophilic electrospun nanofiber layer (ie, inner layer) and then released into the outer layer.
나노섬유층의 표면 기공도(ε)를 다음과 같은 식으로 나타낼 수 있는데, 본 발명의 약물 전달 시스템에 있어서의 나노섬유층들의 표면 기공도(surface porosity)는 99% 이상이다.The surface porosity ε of the nanofiber layer can be expressed as follows, wherein the surface porosity of the nanofiber layers in the drug delivery system of the present invention is 99% or more.
ε = 1 - [M/ρhS] ε = 1-[M / ρhS]
ε: 표면 기공도ε: surface porosity
M: 나노섬유층의 질량(중량)M: mass (weight) of the nanofiber layer
ρ: PCL의 밀도(1.145)ρ: density of PCL (1.145)
h: 나노섬유층의 두께h: thickness of the nanofibrous layer
S: 나노섬유층의 표면적S: surface area of the nanofiber layer
본 발명의 약물 전달 시스템에 있어서, 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)의 중량 평균 분자량(Mw)은 75,000∼85,000인 것이 바람직하고, 80,000인 것이 가장 바람직하며, 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)의 중량 평균 분자량은(Mw)은 85,000∼95,000인 것이 바람직하고, 90,000인 것이 가장 바람직하다. In the drug delivery system of the present invention, the weight average molecular weight (M w ) of the poly (ε-caprolactone) (PCL) is preferably 75,000 to 85,000, most preferably 80,000, and of polyethylene oxide (PEO) The weight average molecular weight (M w ) is preferably 85,000 to 95,000, and most preferably 90,000.
본 발명의 약물 전달 시스템은 각종 약물들과 이들의 다양한 제형에 광범위하게 적용될 수 있지만, 특히 펩티드계 항생제 및 항암제의 국소 투여에 탁월한 효 과를 나타낸다. The drug delivery system of the present invention can be widely applied to various drugs and their various formulations, but shows an excellent effect especially for topical administration of peptide-based antibiotics and anticancer agents.
본 발명의 약물 전달 시스템은 총 두께가 3 mm 이하인 것이 바람직하고, 나노섬유층들의 두께를 조절함으로써, 방출되는 약물의 양과 확산 속도 등을 적절히 제어할 수 있다. The drug delivery system of the present invention preferably has a total thickness of 3 mm or less, and by controlling the thickness of the nanofibrous layers, it is possible to appropriately control the amount of drug released and the rate of diffusion.
본 발명의 약물 전달 시스템에 있어서, 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)의 적층 시간(deposit time)을 120분 이내에서 조절하고, 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)와 약물의 적층 시간을 5분 이내에서 조절함으로써, 약물의 방출을 조절할 수 있다. In the drug delivery system of the present invention, the deposition time of poly (ε-caprolactone) (PCL) is controlled within 120 minutes, and the deposition time of polyethylene oxide (PEO) and drug within 5 minutes. By controlling, the release of the drug can be controlled.
또한, 본 발명은 생분해성 폴리머의 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, (a) 중량 평균 분자량(Mw)이 75,000∼85,000인 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 메틸렌 클로라이드(MC)의 혼합 용제와 혼합한 폴리머 용액을 전기방사함으로써, PCL을 포함하는 소수성 전기방사 나노섬유를 형성시키는 단계; (b) 중량 평균 분자량은(Mw)이 85,000∼95,000인 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO) 및 약물을 증류수와 혼합한 폴리머 용액을 전기방사함으로써, PEO와 약물을 포함하는 친수성 전기방사 나노섬유를 형성시키는 단계; 및 (c) 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층, 친수성 전기방사 나노섬유층 및 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층을 순차적으로 적층시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다. In addition, the present invention provides a method for producing a novel drug delivery system using electrospinning of biodegradable polymer, (a) poly (ε-caprolactone) (PCL) having a weight average molecular weight (M w ) of 75,000 to 85,000 N, Electrospinning a polymer solution mixed with a mixed solvent of N-dimethylformamide (DMF) and methylene chloride (MC) to form hydrophobic electrospun nanofibers comprising PCL; (b) The weight average molecular weight is (M w ) is 85,000 to 95,000 by electrospinning a polymer solution of polyethylene oxide (PEO) and drug mixed with distilled water to form a hydrophilic electrospun nanofiber comprising PEO and drug step; And (c) sequentially laminating the first hydrophobic electrospun nanofiber layer, the hydrophilic electrospun nanofiber layer, and the second hydrophobic electrospun nanofiber layer.
상기 단계 (a)에서 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)는 폴리머 용액의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 6∼10 중량%, 가장 바람직하게는 8 중량%가 사용된다. In step (a) poly (ε-caprolactone) (PCL) is preferably used 6 to 10% by weight, most preferably 8% by weight, based on the total weight of the polymer solution.
상기 단계 (b)에서 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)는 폴리머 용액의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1∼3 중량%, 보다 바람직하게는 2 중량%가 사용된다. In the step (b), the polyethylene oxide (PEO) is preferably used 1 to 3% by weight, more preferably 2% by weight based on the total weight of the polymer solution.
본 발명에 따르면, 약물의 확산 속도 및 농도의 조절을 현저히 개선함과 동시에 표적 부위에서의 국소 확산 효과를 증진시키고, 독성을 낮출 뿐만 아니라, 효능, 안전성, 편리성 및 생체적합성 등의 견지에서 탁월한 약물 전달 시스템을 구현할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 약물의 국소 전달시 표적 부위에서의 약물 확산을 극대화할 수 있으며, 약물과 담체 또는 부형제간의 바람직하지 못한 상호작용을 극소화할 수 있다.According to the present invention, the control of the diffusion rate and concentration of the drug is significantly improved, the local diffusion effect at the target site is enhanced, the toxicity is lowered, and the efficiency, safety, convenience and biocompatibility are excellent. Drug delivery systems can be implemented. Moreover, the drug delivery system according to the present invention can maximize drug diffusion at the target site during topical delivery of the drug and minimize the undesirable interaction between the drug and the carrier or excipient.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 범주는 하기 실시예에 한정되는 것이 아니며, 첨부된 특허청구범위에 기재된 사항에 의해 도출되는 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형, 수정 또는 응용이 가능하다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples, and those skilled in the art can understand that various modifications, modifications or applications are possible without departing from the technical spirit derived by the matters described in the appended claims. There will be.
실시예Example
중량 평균 분자량(Mw)이 80,000인 폴리(ε-카프로락톤)(PCL) 8 중량%를 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 73.55 중량%와 메틸렌 클로라이드(MC) 18.45 중량%의 혼합 용제와 혼합한 폴리머 용액을 전기방사함으로써, PCL을 포함하는 소수성 전기방사 나노섬유를 형성시켰다. 중량 평균 분자량은(Mw)이 85,000∼95,000인 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO) 2 중량%와 로다민 B 0.01 중량%를 증류수 98 중량%와 혼합한 폴리머 용액을 전기방사함으로써, PEO와 약물을 포함하는 친수성 전기방사 나노섬유를 형성시켰다. 제 1 소수성 전기방사 나노섬유층, 친수성 전기방사 나노섬유층 및 제 2 소수성 전기방사 나노섬유층을 순차적으로 적층시킴으로써, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템을 구축하였다. 8 wt% of poly (ε-caprolactone) (PCL) having a weight average molecular weight (M w ) of 80,000 was mixed with 73.55 wt% of N, N-dimethylformamide (DMF) and 18.45 wt% of methylene chloride (MC) By electrospinning the mixed polymer solution, hydrophobic electrospun nanofibers containing PCL were formed. Weight-average molecular weight of 85000-95000 containing the poly ethylene oxide (PEO) 2 by electrospinning a polymer solution is mixed with distilled water to 98 wt%, the wt% of Rhodamine B 0.01% by weight, PEO and substance (M w) Hydrophilic electrospun nanofibers were formed. The drug delivery system according to the present invention was constructed by sequentially laminating the first hydrophobic electrospun nanofiber layer, the hydrophilic electrospun nanofiber layer, and the second hydrophobic electrospun nanofiber layer.
한편, 전기방사 장치의 구성요소로는 고전압 공급 장치(High Voltage Power Supply, HVPS, SHV200 40kV/5mA), 시린지 펌프(syringe pump), 노즐(nozzle), 콜렉터(collector)를 사용하였으며, 노즐의 위치는 콜렉터로부터 150 mm 떨어진 곳에서 지면과 수직으로 방사하였고 각각의 폴리머를 일정 시간 동안 방사하여 적층하는 방식을 사용하였다. On the other hand, the components of the electrospinning apparatus used high voltage power supply (HVPS, SHV200 40kV / 5mA), syringe pump (syringe pump), nozzle (nozzle), collector (collector), the position of the nozzle Was spun perpendicular to the ground 150 mm away from the collector and used to stack each polymer by spinning for a period of time.
나노섬유의 직경을 측정하기 위하여 스퍼터(sputter)를 사용하여 15 mA로 60초 동안 7 nm의 백금(Pt) 코팅을 하였으며, 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하였으며 , 방출되는 로다민 B의 양을 측정하기 위해 분광광도계를 사용하여 543 nm의 빛으로 측정하였다.In order to measure the diameter of the nanofibers, a sputter was used to coat Pt (7 nm) for 7 seconds at 15 mA for 60 seconds, a scanning electron microscope (SEM) was used, and the amount of Rhodamine B released was measured. To measure, it was measured at 543 nm using a spectrophotometer.
적층 조건에 따른 적층 시간 및 순서는 하기 표 1과 같으며 PEO의 적층 시간을 달리함으로써 방출되는 양을 조절할 수 있었다.The stacking time and the order according to the stacking conditions are as shown in Table 1 below, and the amount released by varying the stacking time of PEO.
샘플Nano Fiber
Sample
적층시간(분)PCL
Lamination time (minutes)
적층시간(분)PEO / Rhodamine B
Lamination time (minutes)
적층시간(분)PCL
Lamination time (minutes)
적층시간(분)PEO / Rhodamine B
Lamination time (minutes)
적층시간(분)PCL
Lamination time (minutes)
주사 전자 현미경을 통하여 관찰한 결과, 상기 샘플 B가 샘플 A보다 섬유 직경이 균일한 것으로 확인되었다. 샘플 A의 경우에는 PEO/로다민 B의 적층량이 적기 때문에 방출이 많지 않았으나, 샘플 B의 경우에는 많은 양의 PEO/로다민 B가 방출되는 것을 알 수 있었다. 즉, 나노섬유층의 두께를 조절함으로써 펩티드가 방출되는 양을 조절할 수 있음을 알 수 있다. As a result of observing through a scanning electron microscope, it was confirmed that Sample B had a more uniform fiber diameter than Sample A. In the case of sample A, since the amount of PEO / rhodamine B was small, the emission was not large, but in the case of sample B, a large amount of PEO / rhodamine B was released. That is, it can be seen that by controlling the thickness of the nanofiber layer can control the amount of peptide released.
로다민을 펩티드[HPA3NT3(아미노산 서열: FKRLKKLFKKIWNWK) 항생제 단백질]로 대체하여 전기방사를 한 후 펩티드가 방출되는 실험을 하였고, 방사 조건은 하기 표 2와 같이 하였다.Rhodamine was replaced with a peptide [HPA3NT3 (amino acid sequence: FKRLKKLFKKIWNWK) antibiotic protein] to perform the electrospinning and release of the peptide. The spinning conditions were as shown in Table 2 below.
적층시간(분)PCL
Lamination time (minutes)
적층시간(분)PEO / Rhodamine B
Lamination time (minutes)
적층시간(분)PCL
Lamination time (minutes)
시간에 따라 펩티드가 방출되지만 그 시간이 매우 짧았으며 약 2시간 경과 후 펩티드가 더 이상 방출되지 않았다. 로다민 B에 비해 비교적 빠른 시간에 방사가 되었으며, 그 이유로는 PCL의 방사 시간이 상대적으로 짧았기 때문일 것으로 생각된다. The peptide was released over time, but the time was very short and no more peptide was released after about 2 hours. The radiation occurred at a relatively fast time compared to rhodamine B, which is thought to be due to the relatively short radiation time of the PCL.
방출된 펩티드의 활성을 측정하기 위하여 E.coli를 이용하여 펩티드의 항생제 활성도를 측정하였다. 펩티드의 투여량은 하기 표 3과 같으며, A는 펩티드를 처리하지 않은 배지에 세포를 배양한 것이고, B와 C는 정상적인 펩티드(normal peptide)fmf 처리하여 세포를 배양한 것이며, D와 E는 방출된 펩티드를 처리하여 세포를 배양한 것이다.In order to measure the activity of the released peptide, the antibiotic activity of the peptide was measured using E. coli. The dosages of the peptides are shown in Table 3 below, where A is a culture of cells in a medium not treated with peptide, B and C are cultures of cells treated with normal peptide (fmf), and D and E are The cells were cultured by treating the released peptides.
(㎍/㎖)Peptide concentration
(Μg / ml)
E.coli를 이용한 활성도 실험에서 방사 전의 펩티드와 방사 후의 방출된 펩티드의 활성도를 비교하였을 때, 방사 후의 방출된 펩티드도 전기방사 과정에 의해 활성도가 낮아지거나 문제가 되지 않은 것으로 확인되었다.In the activity experiment using E. coli, the activity of the peptide before spinning and the released peptide after spinning was confirmed that the released peptide after spinning was not degraded or problematic by the electrospinning process.
한편, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템에 있어서의 시간에 따른 광학 밀도(optical density)(543 nm)의 변화를 나타낸 그래프는 도 6에 나타나 있다.On the other hand, a graph showing the change in optical density (543 nm) with time in the novel drug delivery system using the electrospinning of the biodegradable polymer according to the present invention is shown in FIG.
실험 결과, 방출된 후의 펩티드의 활성도가 전혀 감소되지 않았으며 PCL의 적층수 및 적층 시간에 따라 펩티드의 방출량을 적절히 조절할 수 있음을 알 수 있었다. As a result, it was found that the peptide activity after release did not decrease at all and the release amount of the peptide could be appropriately adjusted according to the number of lamination time and the time of lamination.
도 1은 종래의 각종 약물 전달 시스템의 유형을 나타낸 것이다. 1 illustrates the types of various conventional drug delivery systems.
도 2는 종래의 생분해성 폴리머를 이용한 약물 전달 시스템을 도시한 것으로 , A는 매트릭스형의 약물 전달 시스템을 나타낸 것이고, B1은 연속된 순수 폴리머 시스 (polymer sheath)에 둘러싸인 코어(core)가 고체 또는 액체 상태의 순수 약물인 저장조형(코어-시스형)의 약물 전달 시스템을 나타낸 것이며, B2는 연속된 순수 폴리머 시스에 둘러싸인 코어가 폴리머 매트릭스 중에 균질하게 분산된 약물인 저장조형(코어-시스형)의 약물 전달 시스템을 나타낸 것이다.Figure 2 shows a drug delivery system using a conventional biodegradable polymer, A is a matrix drug delivery system, B 1 is a core surrounded by a continuous pure polymer sheath (solid) solid Or a reservoir delivery (core-cis) drug delivery system, which is a pure drug in a liquid state, and B 2 represents a storage tank (core-cis) in which a core surrounded by a continuous pure polymer sheath is a homogeneously dispersed drug in a polymer matrix. Type) drug delivery system.
도 3은 도 2에 도시되어 있는 종래의 생분해성 폴리머를 이용한 약물 전달 시스템의 시간의 경과에 따른 약물 방출 상태를 나타낸 것이다.FIG. 3 shows the state of drug release over time of the drug delivery system using the conventional biodegradable polymer shown in FIG. 2.
도 4 및 도 5는 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템을 나타낸 것이다. 최하층과 최상층은 모두 폴리(ε-카프로락톤 )(PCL)을 포함하는 소수성 전기방사 나노섬유층이고, 중간층은 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)와 약물을 포함하는 친수성 전기방사 나노섬유층이다. 중간층인 친수성 전기방사 나노섬유층에 분포되어 있는 약물은 최상층과 최하층의 소수성 전기방사 나노섬유층 방향으로 방출된다. 4 and 5 show a novel drug delivery system using electrospinning of biodegradable polymers according to the present invention. Both the lowermost layer and the uppermost layer are hydrophobic electrospun nanofiber layers comprising poly (ε-caprolactone) (PCL), and the middle layer is a hydrophilic electrospun nanofiber layer containing polyethylene oxide (PEO) and a drug. The drug distributed in the hydrophilic electrospun nanofiber layer, which is the middle layer, is released toward the top and bottom hydrophobic electrospun nanofiber layers.
도 6은 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템에 있어서의 시간에 따른 광학 밀도(optical density)(543 nm)의 변화를 나타낸 그래프이다. 도 6에 있어서, A는 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)의 적층 시간 (deposit time)이 10분이고, 폴리 에틸렌 옥사이드(PEO)와 로다민 B(Rhodamine B)의 적층 시간이 5분인 경우이고; B는 PCL의 적층 시간이 30분이고, PEO와 로다민 B의 적층 시간이 5분인 경우이며; C는 PCL의 적층 시간이 60분이고, PEO와 로다민 B의 적층 시간이 5분인 경우이고; D는 PCL의 적층 시간이 120분이고, PEO와 약물의 적층 시간이 5분인 경우이다. FIG. 6 is a graph showing the change of optical density (543 nm) over time in a novel drug delivery system using electrospinning of biodegradable polymers according to the present invention. In FIG. 6, A is a case where the deposition time of poly (ε-caprolactone) (PCL) is 10 minutes, and the deposition time of polyethylene oxide (PEO) and rhodamine B is 5 minutes. ; B is a case where the lamination time of PCL is 30 minutes and the lamination time of PEO and rhodamine B is 5 minutes; C is when the lamination time of PCL is 60 minutes and the lamination time of PEO and rhodamine B is 5 minutes; D is when the lamination time of PCL is 120 minutes and the lamination time of PEO and drug is 5 minutes.
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