KR20100091696A - 양친매성 포르피린 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양친매성 포르피린 유도체 및 그 제조방법, 그리고 상기 포르피린 유도체의 자기조립에 의해 형성된 미셀 및 상기 포르피린 유도체를 포함하는 MRI 조영제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 양친매성 포피린 유도체는 다양한 금속을 함유할 수 있으며, 수용액에서 높은 용해도를 가지고, 수용액상에서 수십 나노의 단일한 크기로 구성된 미셀 입자를 제조할 수 있는 특징이 있으며, 효과적인 MRI 조영제로 사용할 수 있다.

Description

양친매성 포르피린 유도체 및 그 제조방법{Amphiphilic Porphyrin Derivatives, and the method for preparing the same}
본 발명은 양친매성 포르피린 유도체와 그 제조방법, 상기 포르피린 유도체의 자기조립에 의해 형성된 미셀 및 상기 포르피린 유도체를 포함하는 MRI 조영제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 양친매성 포피린 유도체는 다양한 금속을 함유할 수 있으며, 수용액에서 높은 용해도를 가지고, 수용액상에서 수십 나노의 단일한 크기로 구성된 미셀 입자를 제조할 수 있는 특징이 있으며, 효과적인 MRI 조영제로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 포르피린 유도체는 MRI 조영제로 사용할 수 있다. 자기공명영상(MRI, Magnetic Resonance Imaging)은 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용해 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보를 영상으로 얻는 방법으로서 현재 살아있는 사람이나 동물의 신체기관을 비침습적이며 실시간 영상화할 수 있는 현재까지 가장 뛰어난 영상 진단 장비중의 하나이다.
생명과학이나 의학 분야에서 MRI를 다양하고 정밀하게 활용하기 위해서 외부에서 물질을 주입하여 영상 대조도를 증가시키는 방법을 사용하는데, 이러한 물질을 조 영제라고 한다. MRI 이미지 상에서 조직들 사이의 대조도(contrast)는 조직 내의 물분자 핵스핀(nuclear spin)이 평형상태로 돌아가는 이완작용(relaxation)이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상인데, 조영제는 이러한 이완작용에 영향을 끼쳐 조직간 이완도의 차이를 벌리고 MRI 시그널의 변화를 유발하여 조직간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다.
조영제는 특징과 기능, 주입하는 대상에 따라 활용도와 정밀도의 차이가 생긴다. 조영제들을 이용한 증강된 대조는 특정 생체기관과 조직들의 주변과 영상신호를 높이거나 낮추어서 보다 선명하게 영상화하게 해 준다. MRI 영상을 얻기를 원하는 신체부위의 영상신호를 주위보다 상대적으로 높게 만드는 조영제를 'positive' 조영제라고 하며, 이와 반대로 주위보다 상대적으로 낮게 만드는 조영제를 'negative' 조영제라고 한다. 'positive' 조영제는, T1 이완, 즉 종이완에 관계하는 조영제이다. 이러한 종이완은 스핀(spin)의 Z축 방향의 자화성분 Mz가 X 축으로부터 가해진 RF 에너지 충격흡수 이후 X-Y 평면의 Y 축에 정렬(align) 한 후 에너지를 외부로 방출하며 원래의 값으로 돌아오는 과정이며, 이 현상을 "T1 이완 (T1 relaxation)"이라고 표현한다. Mz가 처음값의 63%로 돌아올때 까지의 시간을 "T1 이완시간 (T1 relaxation time)" 이라고 하며, T1 이완이 짧을 수록 MRI의 시그날은 크고, 따라서 영상 획득 시간도 짧아진다. 'negative' 조영제는 T2 이완, 횡이완에 관계하는 조영제이다. 스핀의 Z축 방향의 자화성분 Mz가 X 축으로부터 가해진 RF 에너지 충격흡수 이후 X-Y 평면의 Y 축에 정렬(align)한 후 스스로 에너지가 감쇠하거나 주변 스핀들에게 에너지를 방출하며 원래의 값으로 돌아오려고 하는데, 이 때 X-Y 평 면상 에서 균등하게 넓어진 spin 의 성분 My 가 지수 함수적으로 감쇠하는 현상을 "T2 이완 (T2 relaxation)"이라고 표현한다. My가 처음값으로 37%로 감쇠할 때까지의 시간을 "T2 이완시간 (T2 relaxation time)" 이라고 하며, My 가 시간에 따라 감소하는 시간의 함수로 Y축에 설치된 수신코일을 통하여 측정 한 것을 자유 유도 감쇠 신호(free induction decay, FID)라고 한다. T2 이완시간이 짧은 조직은 MRI 상에 어둡게 나타난다.
현재까지 상업화된 MRI 조영제는 'positive' 조영제로 상자성(paramagnetic) 화합물과 'negative' 조영제로 초상자성(superparamagnetic) 나노입자가 사용되고 있다. 'positive' 조영제인 상자성 화합물은 보통 가돌리늄 이온(Gd 3+) 나 망간 이온(Mn
2+)의 킬레이트 화합물이며, 물의 양자의 이완을 가속하여 조영제 주위에서 밝은 대조영상을 얻게 한다. 그런데, 가돌리늄 이온의 경우 독성이 아주 높아 이를 방지하기 위해 킬레이트 화합물이나 고분자 물질과 결합된 화합물의 형태로 사용되고 있다. 이중 Gd-DTPA는 가장 널리 쓰이고 있으며, 이의 주요 의학적 활용처는 혈액-뇌 격막(BBB)의 손상여부나 혈관시스템의 변화, 혈액의 유동이나 관류 상태의 진단이다. 이는 조영제가 화합물의 형태로 구성되어 있기 때문에 생체 내의 면역기능을 활성화시키거나, 간에서의 분해 작용을 야기하여 혈액상에서 머무르는 시간이 약 20분 정도로 짧다는 문제를 야기한다.
망간이온(Mn2+)을 T1 조영제로 이용한 망간 강조 자기공명영상 (Manganese-enhanced MRI, MEMRI)은 뇌과학 등 다양한 영역에서 해부학적 구조와 세포의 기능 등을 연구하는데 이용되고 있다(Lin YJ, Koretsky AP, Manganese
ion enhances T1-weighted MRI during brain activation: an approach to direct imaging of brain function, Magn. Reson. Med. 1997; 38: 378-388). 망간 이온을 조영제로 이용한 MEMRI의 경우 아주 뛰어난 조영특성에도 불구하고 MnCl2의 투과량이 많고 (> 88 ~ 175 mg/kg) 망간 이온이 조직에 축적이 되어 나타나는 독성으로 인하여, 동물 뇌의 조영에만 이용되고 있으며, 사람의 두뇌에 대한 활용에는 독성이나 체내 축적가능성으로 인하여 본질적인 사용상의 한계가 있다.
현재, 망간을 이용한 조영제로서 사람의 간의 조영에 사용되는 망간 이온 조영제로 Mn-DPDP (teslascan)이 일반에 공지되어 있다. Mn-DPDP가 신체에 투여되면 Zn가 Mn을 치환하여 Zn-DPDP가 되어 신장을 통해서 배설되고, Mn2+은 혈액과 함께 순환하다가 간, 신장, 췌장 등에 흡수되어 조영제로서 역할을 하게 된다. 이 또한 Mn2+의 독성으로 인하여 2 내지 3ml/hr 정도의 느린 속도의 주입(slow infusion) 방법이 요구된다. 통상 5μmol/kg 몸무게 (0.5ml/kg 몸무게) 정도가 사람에게 쓰일 수 있는 양인데, 이는 뇌나 기타 다른 장기에 사용하기에 턱없이 모자라는 양이다. (ref. Rofsky NM, Weinreb JC, Bernardino ME et al. Hepatocellular tumors: characterization with Mn-DPDP-enhanced MR imaging. Radiology 188:53, 1993). 'positive' 조영제를 이용한 T1 조영은 이미지의 왜곡이 없으며 조직의 해부학적 구조와 세포의 기능을 연구하는데 적합하며, 해상도가 뛰어나 MRI에서 가장 널리 사용되고 있어서 이에 관한 많은 연구개발이 이루어지고 있으나, 현재까지의 'positive' 조영제의 경우 상자성 금속 이온 혹은 그들의 착화합물에 기반하고 있 기 때문에 독성으로 인한 인체에의 응용 한계와 혈액에 머무르는 시간이 짧으며, 착화합물의 리간드 분자에 의한 입체적 방해로 인하여 표적지향성 물질을 부착하기 어렵게 한다.
이와 같은 종래 기술의 문제를 극복하기 위해 미국특허 US 2003/0215392 A1은 고분자 나노 구조체에 가돌리늄 이온을 농축하여 국지적 농도를 높이면서, 입자의 형태를 유지하려는 연구결과를 개시하고 있다. 그러나 입자의 크기가 크고, 가돌리늄 이온이 고분자 나노 구조체에 묶여 있는 형태이기 때문에 입자의 표면에서 쉽게 분리될 수 있으며, 세포투과율이 높지 않다는 문제점이 있다.
'negative' 조영제로는 초상자성(superparamagnetic) 나노입자가 쓰이고 있으며, 대표적인 예가 초상자성 산화철나노입자 (SPIO: superparamagnetic iron oxide)이다. 미국특허 제4,951,675호는 생체적합성 초상자기성 입자를 자기성 입자를 자기공명영상의 T2 조영제로 사용하였으며, 미국특허 제6,274,121호는 초상자기성 입자와 이 입자의 표면에 조직 특이적 결합 물질, 진단용 또는 약제학적 활성 물질과 커플링(coupling)할 수 있는 결합자리를 포함하는 무기 또는 유기 물질로 이루어진 상자기성 입자를 개시하고 있다.
나노입자의 형태를 갖춘 초상자성 산화철은 그 형태가 수 내지 수백 nm 크기의 입자이기 때문에, 생체내 체류시간이 수시간에 이르므로 화합물의 생체내 체류시간에 비하여 월등히 길며, 입자의 표면에 다양한 작용기와 표적물질을 결합시킬 수 있기 때문에, 표적지향성 조영제로서 크게 각광받고 있다. 그러나, 초상자성 나노입자의 경우, 자체의 자성 때문에 T2 이완시간이 짧아지는데 이의 부작용으로 MRI에서 자 기장을 형성하여 영상을 교란시키기도 한다. 그리고 T2 강조 영상의 경우 조영된 부분이 검게 강조되는데 이렇게 검게 강조되는 부분은 체내 출혈, 체내 석화조직, 중금속 축척 부분같이 이미 검게 나타나는 부분과 혼동을 일으킬 수 있다.
또한, 자체 자성으로 인하여 조영제 부근의 자장에 뒤틀림(blooming effect)을 초래하여 신호 손실(signal loss)이나 배경이미지에 왜곡을 가져오기 때문에 해부학적 이미지에 가까운 영상을 얻을 수 없다는 문제점이 있다.
현재 난용성 약물, 조영제, 오일 등을 세포내 또는 체내로 전달하기 위한 주사제 제형으로는 양친매성 블록 공중합체로부터 자기조립을 통해 만들어진 고분자 미셀, 자가유화 확산법 등을 이용하여 제조되는 생분해성 고분자 나노입자, 이온성 고분자 사이의 이온결합으로 제조되는 고분자 나노입자, 덴드리머를 이용한 고분자 나노입자, 하나 또는 그 이상의 인지질(phospholipid) 이중막으로 이루어진 100~800 nm 크기의 미립구인 리포좀, 오일을 유상에 포함하는 수중유형 에멀젼 등이 있는데(R. Duncan, Nat. Rev. Drug Discovery 2 (2003) 347-360; A. Potineni, et al., J. Controlled Release 86 (2003) 223-234; K. Kataoka, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 47 (2001) 113131; H.S. Yoo, et al., J. Controlled Release 96 (2004) 273-283; A. Gabizon, et al., Cancer Res. 54 (1994) 987-992), 상기 제형들 중 고분자 미셀과 리포좀은 다양한 생리활성 약물, 특히 난용성 항암제의 체내 전달 제형으로 널리 연구되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 다양한 금속을 함유할 수 있으며, 수용액에서 용해도가 높고, 소수성 분자와 친수성 분자의 변화에 따라 다양한 기능성을 부여할 수 있는 양친매성 포르피린 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 상기 양친매성 포르피린 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 포르피린 유도체가 수용액 중에서 자기조립하여 형성된 수십 나노미터의 균일한 크기를 갖는 미셀을 제공하는 데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 네 번째 과제는 금속 킬레이트이면서 나노조립체의 특징을 가진 포르피린 유도체를 포함하는 MRI 조영제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 상기 첫 번째 과제를 해결하기 위하여, 하기 식 (1)로 표현되는 포르피린 유도체를 제공한다:
Figure 112009008434507-PAT00001
(1)
(상기 식에서, M은 H2 또는 금속 원자이며, R1, R2, R3는 각각 H 또는 OR5이고, R5는 C1-C12의 알킬기이며, R4는 올리고에틸렌으로 이루어진 덴드론임).
본 발명의 바람직한 일실시예에 의하면, 상기 식(1)에서 M이 금속일 경우, Mn, Cu, Co, Zn, Ni, Pd, Pt로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 의하면, 본 발명에 따른 포르피린 유도체는 하기 화학식 (2) 또는 (3)으로 표현되는 화합물인 것이 바람직하다:
Figure 112009008434507-PAT00002
(2)
Figure 112009008434507-PAT00003
(3)
본 발명은 상기 두 번째 과제를 해결하기 위하여, 하기 반응식 (1)에 의해 하기 화학식 (2)의 포르피린 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
반응식 1
Figure 112009008434507-PAT00004
(4)
→
Figure 112009008434507-PAT00005
(2)
본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (4)의 화합물은 하기 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112009008434507-PAT00006
(5) (6)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (5)의 화합물은 하기 반응식 (3) 에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112009008434507-PAT00007
(7) (5)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (7)의 화합물은 하기 반응식 (4)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112009008434507-PAT00008
(8) (7)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (8)의 화합물은 하기 반응식 (5)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112009008434507-PAT00009
(8)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (6)의 화합물은 하기 반응식 (6)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure 112009008434507-PAT00010
(9) (6)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (9)의 화합물은 하기 반응식 (7)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure 112009008434507-PAT00011
(10) (9)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (10)의 화합물은 하기 반응식 (8)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure 112009008434507-PAT00012
(11) (10)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (11)의 화합물은 하기 반응식 (9)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure 112009008434507-PAT00013
(12) (11)
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 화학식 (12)의 화합물은 하기 반응식 (10)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 10
Figure 112009008434507-PAT00014
(12)
상기 세 번째 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 수용액 중에서 상기 포르피린 유도체가 자기조립하여 형성된 미셀(Micelle)을 제공한다. 이때, 미셀의 크기는 20 내지 100 nm인 것이 바람직하다.
상기 네 번째 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 상기 포르피린 유도체를 포함하는 MRI 조영제를 제공한다.
본 발명에 따른 양친매성 포르피린 유도체는 다양한 금속을 함유할 수 있으며, 수용액에서 높은 용해도를 가지고, 수용액상에서 수십 나노의 단일한 크기로 구성된 미셀 입자를 제조할 수 있는 특징이 있으며, 특히 의료 분야에서 각종 질병에 대한 조기진단이 중요시되고 있는 현시점에서, 금속 킬레이트이면서 나노조립체의 특징을 가진 본 발명에 따른 새로운 형태의 나노입자는 조영제로서 응용이 가능하므로 높은 시장성을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 포르피린 유도체는 하기 식 1로 표현되는 화합물인 것이 특징이다.
<식 1>
Figure 112009008434507-PAT00015
(1)
(상기 식에서, M은 H2 또는 금속 원자이며, R1, R2, R3는 각각 H 또는 OR5이고, R5는 C1-C12의 알킬기이며, R4는 올리고에틸렌으로 이루어진 덴드론임).
본 발명의 바람직한 일구현예에 의하면, 상기 식(1)에서 M이 금속일 경우, Mn, Cu, Co, Zn, Ni, Pd, Pt로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일구현예에 의하면, 본 발명에 따른 포르피린 유도체는 하기 화학식 (2) 또는 (3)으로 표현되는 화합물일 수 있다.
Figure 112009008434507-PAT00016
(2)
Figure 112009008434507-PAT00017
(3)
상기 포르피린 유도체는 수용액 중에서 자기조립하여 일정한 크기의 미셀(Micelle) 형성하는데, 이때, 미셀의 크기는 20 내지 100 nm인 것이 바람직하며, 상기 크기 범위에서 EPR(Enhanced Permeation and Retention) 효과를 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 포르피린 유도체는 MRI 조영제 특히, T1 조영제로서 응용이 가능한 것이 특징이다.
이하, 본 발명의 실시예로 더욱 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
실시예 1-1
메탈리디클로라이드(Methallyl dichloride) 5.3 g과 트리에틸렌글라이콜모노메틸에터(Tri(ethylene glycol)monomethyl ether) 11.9 g을 반응용기에 넣고 테트라하이드로퓨란 60 mL를 넣고 수소화나트륨(Sodium hydride) 3.84 g을 적가하여 65 ㅀC에서 12시간 유지시킨다. 반응용기에 물 5 mL를 적가하고 진공하에서 테트라하이드로퓨란을 증발시켜 농축한 후 디에틸에테르 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 디에틸에테르로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올 혼합용매(100/0-80/20)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질들을 분리하여 하기 화학식 (12)의 화합물을 35%의 수율로 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d 5.18 (s, 2H; CH2), 4.01 (s, 4H; CH2(CH2O)2), 3.70-3.58 (m, 24H; OCH2), 3.37 (s, 6H; OCH3).
Figure 112009008434507-PAT00018
(12)
실시예 1-2
상기 화학식 (12)의 화합물을 물질 3.8 g과 테트라하이드로퓨란 5 mL을 반응용기에 넣고 얼음물을 이용하여 반응용기을 냉각시켰다. 보레인-테트라하이드로퓨란(Borane-tetrahydrofuran) 4 mL를 적가하고 2시간 교반하였다. 3몰수산화나트륨(Sodium hydroxide)을 반응용기에 적가하고 15분 교반하였다. 30%과산화수소용액 4 mL를 적가하고 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨포화용액 100 mL와 디에틸에테르 100 mL로 반응물질을 디에틸에테르로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올혼합용매(100/0-80/20)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질을 분리하여 원하는 하기 화학식 (11)의 화합물을 68%의 수율로 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d3.74 (d, 2H; CH2OH), 3.65-3.60 (d, 4H; CH2(CH2O)2), 3.65-3.60 (m, 24H; OCH2), 3.38 (s, 6H; OCH3), 2.13 (m, 1H; CH).
Figure 112009008434507-PAT00019
(12) (11)
실시예 1-3
메탈리디클로라이드 1.7 g과 상기 화학식 (11)의 화합물 8.9 g을 반응용기에 넣고 테트라하이드로퓨란 20 mL를 넣고 수소화나트륨 0.8 g을 적가하여 65 ㅀC에서 24시간 유지시킨다. 반응용기에 물 2 mL를 적가하고 진공하에서 테트라하이드로퓨란을 증발시켜 농축한 후 디에틸에테르 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 디에틸에테르로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올혼합용매(100/0-80/20)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질들을 분리하여 하기 화학식 (10)의 화합물을 물질을 28%의 수율로 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d 5.18 (s, 2H; CH2), 4.02 (s, 8H; CH2(CH2O)2), 3.62-3.41 (m, 64H; OCH2), 3.37 (s, 12H; OCH3), 2.22-2.04 (m, 4H; CH(OCH2)2).
Figure 112009008434507-PAT00020
(11) (10)
실시예 1-4
상기 화학식 (10)의 화합물 9.3 g과 테트라하이드로퓨란 6 mL을 반응용기에 넣고 얼음물을 이용하여 반응용기을 냉각시켰다. 보레인-테트라하이드로퓨란(Borane-tetrahydrofuran) 4 mL를 적가하고 2시간 교반하였다. 3몰 수산화나트륨을 반응용기에 적가하고 15분 교반하였다. 30%과산화수소용액 4 mL를 적가하고 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨포화용액 100 mL와 디에틸에테르 100 mL로 반응물질을 디에틸에테르로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올혼합용매(100/0-80/20)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질을 분리하여 원하는 하기 화학식 (9)의 화합물을 74%의 수율로 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): d3.86 (d, 2H; CH2OH), 2.95-3.59 (m, 64H; OCH2), 3.38 (s, 12H; OCH3), 2.01-2.14 (m, 3H; CH)
Figure 112009008434507-PAT00021
(10) (9)
실시예 1-5
상기 화학식 (9)의 화합물 5.5 g과 파라-톨루엔썰포닐클로라이드 3.8 g을 반응용기에 넣고 디클로로메탄 50 mL과 피리딘 3 mL을 적가하고 상온에서 5시간 교반하였다. 디클로로메탄을 진공하에서 증발시켜 농축한 후 디에틸에테르 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 디에틸에테르로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올혼합용매(100/0-80/20)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질들을 분리하여 원하는 하기 화학식 (6)의 화합물을 78%의 수율로 얻었다 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.76 (d, 2H;CH, phenyl), 3.30 (d, 2H; CH ,phenyl), 2.45 (s, 3H ;CH3), 4.10 (d, 2H; CH2), 3.29-4.06 (m, 64H; OCH2), 3.37 (s, 12H; OCH3), 2.17-2.04 (m, 3H; CH).
Figure 112009008434507-PAT00022
(9) (6)
실시예 2
실시예 2-1
디피롤메탄 2.11 g과 3,5-디히드록시벤즈알데하이드 1 g 와 테라팔라알데하이딕엑시드메틸에스터(Terephalaldehydic acid methyl ester) 1.19 g 를 디클로로메탄 850 mL와 같이 반응용기에 넣고 10분간 교반하였다. 보론트리플루오라이드(Boron trifluoride) 2 mL를 넣고 상온에서 24시간 교반하였다. 클로라닐(Chloranil) 10 g을 넣고 12시간 교반하였다. 물중탕에서 디클로로메탄 용매을 증발시켜 농축하였다. 이는 디클로로메탄과 메탄올 혼합용매(100/0-95/5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질을 분리하여 하기 화학식 (8)의 화합물을 10%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d4.07 (s, 3H; OCH3), 6.68 and 7.08 (s, 3H; C6H3), 8.37-8.44 (q, 4H; C6H4), 8.91-9.53 (m, 8H; pyrrole ring CH), 10.37 (s, 2H; meso-CH in Pzn).
Figure 112009008434507-PAT00023
(8)
실시예 2-2
상기 화학식 (8)의 화합물 0.89 g 과 탄산칼륨 2 g 과 18-크라운-6 에테르 0.76 g 를 반응용기에 넣고 테트라하이드로퓨란 140 mL을 적가한다. 1-브로모옥탄(1-bromooctane) 5mL을 가하고 80 ㅀC에서 25시간 유지시킨다. 테트라하이드로퓨란을 진공하에서 가열하여 증발시켜 농축한 후 에틸아세테이트 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이는 헥산(Hexane)과 에틸아세테이트혼합 용매(65/35)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질들을 분리하여 하기 화학식 (7)의 화합물을 71%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d0.87 (t, 6H; CH3), 1.27 (m, 24H; C12H24), 4.15 (s, 3H; OCH3), 5.35 (t, 4H; OCH2), 6.90 (t, 1H; p-C6H3), 7.42 (d, 2H; o-C6H3), 8.35 and 8.47 (d, 4H; C6H4), 9.08-9.47 (m, 8H; pyrrole ring CH), 10.35 (s, 2H; meso-CH in Pzn).
Figure 112009008434507-PAT00024
(8) (7)
실시예 2-3
상기 화학식 (7)의 화합물 0.85 g과 테트라하이드로퓨란 100 mL을 반응용기에 넣고 얼음중탕하여 냉각시켰다. 이에 리튬알미늄하이드라이드(Lithium aluminum hydride) 57.6 mg 을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 물 5 mL를 가하고 테트라하이드로퓨란을 진공하에서 가열하여 증발시켜 농축한 후 에틸아세테이트 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이는 디클로로메탄과 메탄올 혼합용매(100/0-95/5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질을 분리하여 하기 화학식 (5)의 화합물을 91%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 0.84 (t, 6H; CH3), 1.25-1.39 (m, 60H; C12H24), 1.88 (m, 4H; CH2 in alkyl chain), 4.13 (t, 4H; Ar-OCH2), 5.02 (d, 2H; Ar-CH2), 6.91 (t, 1H; p-C6H3), 7.43 (d, 2H; o-C6H3), 7.75 and 8.24 (d, 4H; C6H4), 9.12-9.44 (m, 8H; pyrrole ring CH), 10.32 (s, 2H; meso-CH in Pzn).
Figure 112009008434507-PAT00025
(7) (5)
실시예 2-4
상기 화학식 (5)의 화합물 70 mg과 상기 화학식 (6)의 화합물 0.2 mL을 반응용기에 옮기고 테트라하이드로퓨란 30 mL 을 적가한 후 얼음중탕하여 냉각시켰다. 60% 수소화나트륨 20 mg을 한번에 가하고 상온으로 옮겨 3일 동안 교반하였다. 물 2 mL를 가하고 테트라하이드로퓨란을 진공하에서 가열하여 증발시켜 농축한 후 에틸아세테이트 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올혼합용매(100/0-80/20)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 반응이 종결된 물질을 분리하여 하기 화학식 (4)의 화합물을 21%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 1.25-1.91 (m, 24H; CH2 in alkyl chain), 0.86 (t, 6H; CH3), 2.25-2.40 (m, 3H; CH), 3.33 (s, 12H; OCH3), 3.38-3.66 (m, 64H; OCH2), 3.8 1(d, 2H; CH2O), 4.14 (t, 6H; CH2O), 4.88 (s, 2H; CH2O), 6.95 (s, 1H; C6H3), 7.42 (s, 2H; C6H3) 7.78and 8.26 (d, 4H; C6H4), 9.09-9.41 (m, 8H; pyrrole ring CH), 10.31 (s, 2H; meso-CH in Pzn), -3.13 (s, 2H; NH).
Figure 112009008434507-PAT00026
(5) (6)
-->
Figure 112009008434507-PAT00027
(4)
실시예 2-5
상기 화학식 (4)의 화합물 4 mg과 망간(ll)클로라이드사수화물을 반응용기에 옮기고 N,N-디메틸폴마미드(N,N-Dimethylformamide) 20 mL을 적가였다. 반응 용기는 160 ㅀC 에서 12시간 유지하였다. 상온으로 냉각 시킨 후 에틸아세테이트 100 mL과 물 100 mL로 반응물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이는 에틸아세테이트와 메탄올혼합용매(100/0-60/40)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 최종으로 하기 화학식 (2)의 화합물을 49%의 수율로 얻었다. UV-Vis (CH2Cl2): lmax369, 471, 569, 601; (H2O): lmax 365, 461, 560, 596.
Figure 112009008434507-PAT00028
(2)
본 미셀 구조체를 이용하여 물분자의 T1 완화시간을 측정한 결과 2.5 mM의 농도에서 80.3 ms의 완화시간을 보였다. 일반적으로 물분자의 완화시간 보다는 매우 단축된 것으로 MRI 조영제로서 사용가능함을 나타내는 결과이다. 또한 미셀(Micelle) 구조의 형성을 통하여 EPR(Enhanced Permeation and Retention) 효과를 기대할 수 있다. 일반적으로 종양조직이나 염증이 발생되어 있는 조직에서는 신생혈관이 성장하게 되는데 신생혈관조직은 혈관내피세포의 발달이 상대적으로 느리기 때문에 혈관에 일정 크기 이상의 결함이 존재한다. 이에 따라서 미셀 구조체와 같은 일정크기 이상의 물질은 종약조직이나 염증조직에 선택적으로 축적되는 경향을 보이게 된다. 현재 나노입자를 이용한 T2 조영제의 경우 이러한 원리를 이용해서 종양조직에 대한 선택적 전달을 시도하고 있지만 T1 조영제의 경우 대부분 저분자 화합물로서 상자성 금속이온의 킬레이트가 사용되고 있다. 본 발명에서는 나노입자로서의 특성을 가지면서 T1 조영제로 응용될 수 있는 물질을 제시하고 있다.
도 1은 본 발명에 따른 포르피린 유도체가 수용액상에서 자기조립하여 형성된 미셀을 보여주는 SEM 사진이다

Claims (16)

  1. 하기 식 (1)로 표현되는 포르피린 유도체:
    Figure 112009008434507-PAT00029
    (1)
    (상기 식에서, M은 H2 또는 금속 원자이며, R1, R2, R3는 각각 H 또는 OR5이고, R5는 C1-C12의 알킬기이며, R4는 올리고에틸렌으로 이루어진 덴드론임).
  2. 제1항에 있어서, M은 Mn, Mn, Cu, Co, Zn, Ni, Pd, Pt로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (2) 또는 (3)으로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체:
    Figure 112009008434507-PAT00030
    (2)
    Figure 112009008434507-PAT00031
    (3)
  4. 하기 반응식 (1)에 의해 하기 화학식 (2)의 포르피린 유도체를 제조하는 방법:
    반응식 1
    Figure 112009008434507-PAT00032
    →
    Figure 112009008434507-PAT00033
    (2)
  5. 제4항에 있어서, 하기 반응식 (2)에 따라 상기 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 2
    Figure 112009008434507-PAT00034
    (5) (6)
  6. 제5항에 있어서, 하기 반응식 (3) 에 따라 상기 화학식 (5)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 3
    Figure 112009008434507-PAT00035
    (7) (5)
  7. 제6항에 있어서, 하기 반응식 (4)에 따라 상기 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 4
    Figure 112009008434507-PAT00036
    (8) (7)
  8. 제7항에 있어서, 하기 반응식 (5)에 따라 상기 화학식 (8)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 5
    Figure 112009008434507-PAT00037
    (8)
  9. 제8항에 있어서, 하기 반응식 (6) 에 따라 상기 화학식 (6)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 6
    Figure 112009008434507-PAT00038
    (9) (6)
  10. 제9항에 있어서, 하기 반응식 (7) 에 따라 상기 화학식 (9)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 7
    Figure 112009008434507-PAT00039
    (10) (9)
  11. 제10항에 있어서, 하기 반응식 (8)에 따라 상기 화학식 (10)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 8
    Figure 112009008434507-PAT00040
    (11) (10)
  12. 제11항에 있어서, 하기 반응식 (9)에 따라 상기 화학식 (11)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 9
    Figure 112009008434507-PAT00041
    (12) (11)
  13. 제12항에 있어서, 하기 반응식 (10)에 따라 상기 화학식 (12)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 포르피린 유도체의 제조 방법:
    반응식 10
    Figure 112009008434507-PAT00042
    (12)
  14. 수용액 중에서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 포르피린 유도체가 자기조립하여 형성된 미셀(Micelle).
  15. 제14항에 있어서, 크기가 20 내지 100 nm인 것을 특징으로 하는 미셀.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 포르피린 유도체를 포함하는 MRI 조영제.
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