KR20100024963A - A transition metal catalyzed synthesis of 2h-indazoles - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 유용한 약제학적 활성 성분을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식 I의 화합물의 레지오선택적 합성방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for the selective selective synthesis of a compound of formula (I) which is useful as an intermediate for preparing useful pharmaceutically active ingredients.
위의 화학식 I에서,In Formula I above,
R0, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, A3, A4, Q 및 J는 하기 정의한 바와 같다.R0, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, A3, A4, Q and J are as defined below.
본 발명은 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이토)페닐-아세틸렌 및 일치환된 하이드라진으로부터 화학식 I의 다양한 다관능성 치환된 2H-인다졸 또는 치환된 2H-아자인다졸을 제조하기 위한 직접 전이금속 촉매화 방법에 관한 것이다. The present invention provides for the preparation of various polyfunctional substituted 2H-indazoles or substituted 2H-azindaazoles of formula (I) from 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonato) phenyl-acetylene and monosubstituted hydrazines. A direct transition metal catalyzed method.
인다졸은 광범위한 생물학적 활성을 나타내며, 약제학적 연구에서 중요한 구 조로서 간주될 수 있다. 다양한 생물학적 표적과의 상호작용을 매개하는 인다졸 골격의 능력은 관찰된 생물학적 활성에 대한 다수의 보고에 의해서 뿐만 아니라 몇몇 인다졸계 화합물이 상기 헤테로사이클이 유용한 약제학적 활성 성분의 중요한 요소일 수 있음을 나타내는 약물로서 개발되거나 시판 중이라는 사실에 의해서도 익히 자료가 제공되어 있다. 생물학적 활성의 몇몇 실시예는 항염증 활성을 포함한다(참조: R. J. Steffan, E. Matelan, M. A. Ashwell, W. J. Moore, W. R. Solvibile, E. Trybulski, C. C. Chadwick, S. Chippari, T. Kenney, A. Eckert, L. Borges-Marcucci, J. C. Keith, Z. Xu, L. Mosyak, D. C. Harnish J. Med. Chem. 2004, 47, 6435-38). Indazoles exhibit a wide range of biological activities and can be regarded as important structures in pharmaceutical research. The ability of the indazole backbone to mediate interactions with various biological targets is not only due to the large number of reports on observed biological activity, but also that some indazole-based compounds may be an important component of the pharmaceutically active ingredient in which the heterocycle is useful. The data is well documented by the fact that it is being developed or marketed as an indication drug. Some examples of biological activity include anti-inflammatory activity (see RJ Steffan, E. Matelan, MA Ashwell, WJ Moore, WR Solvibile, E. Trybulski, CC Chadwick, S. Chippari, T. Kenney, A. Eckert). L. Borges-Marcucci, JC Keith, Z. Xu, L. Mosyak, DC Harnish J. Med. Chem. 2004, 47, 6435-38).
물론, 인다졸 또는 아자인다졸의 용도는 상술한 약제학적 용도에 국한되지 않는다. 예를 들면, 인다졸이 무수한 기타 용도에서, 예를 들면, 특히 식물 성장 조절제(참조: Y. Kamuro, K. Hirai Chemical Regulation of Plants, 1982, 17, 65) 또는 액정(참조: C. Canlet, M. A. Khan, B. M. Fung, F. Roussel, P. Judeinstein, J.-P. Bayle New. J. Chem. 1999, 23, 1223)으로서 유용할 수 있음이 익히 공지되어 있다.Of course, the use of indazole or azaindazole is not limited to the pharmaceutical uses described above. For example, indazole can be used in countless other applications, for example, in particular plant growth regulators (Y. Kamuro, K. Hirai Chemical Regulation of Plants, 1982, 17, 65) or liquid crystals (C. Canlet, MA Khan, BM Fung, F. Roussel, P. Judeinstein, J.-P. Bayle New.J. Chem. 1999, 23, 1223).
인다졸은 헤테로사이클릭 환의 치환 패턴에 따라 1H-, 2H- 및 3H-인다졸로서 3개의 이성체 형태로 존재하며, 다수의 합성을 통해 1H-인다졸의 형성에 대한 개발은 이루어져 왔으나, 2H-인다졸을 합성하기 위한 일반적인 프로토콜은 존재하지 않는다.Indazole exists in three isomeric forms as 1H-, 2H-, and 3H-indazole, depending on the substitution pattern of the heterocyclic ring, and development of 1H-indazole has been made through a number of synthesis, but 2H- There is no general protocol for synthesizing indazoles.
직접 N-아릴화 또는 N-알킬화에 의해 치환된 2H-인다졸 또는 치환된 2H-아자 인다졸을 제조하기 위한 공지된 방법(참조: J.J. Song, N.K. Yee, Org. Lett., Vol. 2, No. 4, 2000, 519-521; L. D. Shirtcliff, T. R. Weakley, M. M. Haley, F. Kohler, R. Herges J. Org. Chem,, 2004, 69, 6979-85)은 불가피하게 선택도가 불량한 N(1) 및 N(2) 레지오이성체의 혼합물을 제공한다. 지금까지 이용 가능한 소수의 방법은 흔히 수율이 낮고 제한된 기질 범위의 레지오선택성을 제공하는 다단계 방법이므로 가격효율성이 불량하며, 따라서 용도가 제한되지만 상기 언급된 기존의 과정과 동일한 한계를 겪는다. Known methods for preparing substituted 2H-indazole or substituted 2H-aza indazole by direct N-arylation or N-alkylation (see JJ Song, NK Yee, Org. Lett., Vol. 2, No. 4, 2000, 519-521; LD Shirtcliff, TR Weakley, MM Haley, F. Kohler, R. Herges J. Org. Chem ,, 2004, 69, 6979-85, inevitably have poor selectivity N ( A mixture of 1) and N (2) regioisomers is provided. The few methods available to date are often poor in efficiency as they are low yield and multi-step methods that provide a limited range of substrate selectivities, thus limiting their use but suffer from the same limitations as the existing processes mentioned above.
아릴 할라이드와 아미드, 아민, 하이드라지드 및 하이드라존 사이의 분자간 교차커플링을 위한 무수한 전이금속 촉매화 프로토콜이 보고되어 있으나, 하이드라진을 사용하는 단 세 개의 실시예만이 존재한다. 부흐발트(Buchwald) 등은 보통 내지 우수한 수율의 목적하는 아릴화 하이드라진을 수득하기 위해 톨루엔 및 3급-부톡사이드 염기 중의 팔라듐 촉매를 사용하여 일치환된 하이드라진, 1,1-이치환된 하이드라진 및 1,2-이치환된 하이드라진과 아릴 브로마이드 사이의 교차커플링의 몇 가지 예를 기술한다(참조: S. L. Buchwald, S. Wagaw, O. Geis WO99/43643). 1,1-디알킬-치환된 하이드라진-(LiCl2)2 부가물과 아릴 브로마이드를 우수한 수율로 교차커플링시키기 위한 유사한 촉매적 시스템이 카치(Cacchi) 등에 의해 보고되어 있다(참고: S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, E. Licandro, S. Maiorana, D. Perdicchia Org. lett. 2005, 2, 1497-1500). 바실레브스키(Vasilevsky) 및 프리코드코(Prikhodko)는 (2-클로로-5-니트로페닐)아릴아세틸렌과의 교차커플링 반응에서 하이드라진을 사용하여 1H-인다졸을 우수한 수율로 제공하였다(참조: T. A. Prikhodko, S. F. Vasilevsky Russ. Chem. Bull. Int. Ed., 2001, 50, 1268-1273). 상기 반응은 팔라듐 촉매화 도미노 커플링-폐환 반응에 의해 진행하며, 상기 반응 범위는 단 4개의 실시예가 보고되고 오직 (2-클로로-5-니트로페닐)아릴아세틸렌만이 사용된다는 점에서 다소 제한된다. 추가로, 동일한 관계에서, 바실레브스키 및 프리코드코는 또한 4-니트로벤질-1H-인다졸을 낮은 수율로 제공하기 위한 2-요오도아릴하이드라진 및 4-니트로페닐-아세틸렌의 팔라듐 촉매화 도미노 소노가쉬라(Sonogashira)-폐환 반응의 단일 실시예를 보고한다. N'-(2-요오도페닐)아세틱 하이드라지드 및 4-니트로페닐아세틸렌 사이의 동일한 도미노 소노가쉬라-폐환 반응에 의해 2H-인다졸을 30% 수율로 형성시키는 단일 실시예가 또한 상기 문헌에 기재되어 있다.Although numerous transition metal catalysis protocols for intermolecular cross-coupling between aryl halides and amides, amines, hydrazides and hydrazones have been reported, only three examples using hydrazines exist. Buchwald et al. Described mono-substituted hydrazines, 1,1-disubstituted hydrazines and 1, using palladium catalysts in toluene and tert-butoxide bases to obtain moderate to good yields of the desired arylated hydrazine. Some examples of crosscoupling between 2-disubstituted hydrazine and aryl bromide are described (SL Buchwald, S. Wagaw, O. Geis WO 99/43643). A similar catalytic system for cross-coupling aryl bromide with 1,1-dialkyl-substituted hydrazine- (LiCl 2 ) 2 adducts in good yields has been reported by Cacchi et al. (See S. Cacchi). , G. Fabrizi, A. Goggiamani, E. Licandro, S. Maiorana, D. Perdicchia Org. Lett. 2005, 2, 1497-1500). Vasilevsky and Prikhodko provided 1H-indazole in good yield using hydrazine in cross-coupling reactions with (2-chloro-5-nitrophenyl) arylacetylene. TA Prikhodko, SF Vasilevsky Russ. Chem. Bull.Int.Ed., 2001, 50, 1268-1273). The reaction proceeds by a palladium catalyzed domino coupling-closing reaction, the reaction range being somewhat limited in that only four examples are reported and only (2-chloro-5-nitrophenyl) arylacetylene is used. . In addition, in the same relationship, Basilevsky and Precodeco also palladium catalyzed dominoes of 2-iodoarylhydrazine and 4-nitrophenyl-acetylene to provide 4-nitrobenzyl-1H-indazole in low yields. Report a single example of Sonogashira-closure reaction. A single example of forming 2H-indazole in 30% yield by the same domino sonogashra-ring-closure reaction between N '-(2-iodophenyl) acetic hydrazide and 4-nitrophenylacetylene is also described above. It is described in.
본 발명에 이르러, 언급된 단점들은 직접적이고 촉매적이며 온화하고 다양한 레지오선택적 합성에 의해 피할 수 있음을 밝혀냈다. It has now been found that the disadvantages mentioned can be avoided by direct, catalytic, gentle and various regioselective synthesis.
본 발명의 목적은 전이금속 촉매의 존재하에 화학식 II의 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이트)페닐-아세틸렌 및 화학식 III의 일치환된 하이드라진으로부터 출발함으로써 달성된다.The object of the present invention is achieved by starting from 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonate) phenyl-acetylene of formula II and monosubstituted hydrazine of formula III in the presence of a transition metal catalyst.
[발명의 요약][Summary of invention]
본 발명은 화학식 II의 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이트)페닐아세틸렌 및 화학식 III의 일치환된 하이드라진으로부터 출발하여 화학식 I의 광범위한 다관능성 치환된 2H-인다졸 또는 치환된 2H-아자인다졸로의 직접 전이금속 촉매화 합성 경로를 제공한다. The present invention provides a broad range of multifunctional substituted 2H-indazole or substituted 2H-aza of formula (I) starting from 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonate) phenylacetylene of formula (II) and monosubstituted hydrazine of formula (III). Provides a direct transition metal catalyzed synthetic route to indazole.
상기 제공된 방법의 이점은, 상기 방법이 치환된 2H-인다졸 또는 치환된 2H-아자인다졸을 합성하기 위한 직접적이고 촉매적이며 온화하고 다양한 방법을 포함한다는 것이다. 상기 다단계 반응이 단일 촉매만을 사용하여 단일용기 도미노 반응 서열로서 진행되므로, 상기 공정은 매우 시간 및 가격 효율적일 뿐만 아니라 친환경적이다. 추가로, 상기 반응 조건은 반응의 보편성을 보장하는 광범위한 관능기 및 매우 다양한 출발 물질과 혼용 가능하다.An advantage of the methods provided above is that the methods include direct, catalytic, mild and various methods for the synthesis of substituted 2H-indazoles or substituted 2H-azidadazoles. Since the multistage reaction proceeds as a single vessel domino reaction sequence using only a single catalyst, the process is very time and cost efficient as well as environmentally friendly. In addition, the reaction conditions are compatible with a wide variety of functional groups and a wide variety of starting materials to ensure the universality of the reaction.
1) 본 발명은, 화학식 II의 화합물을 전이금속 촉매의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 임의의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 및 임의로 화학식 I의 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 및/또는 이들 형태의 모든 비율의 혼합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.1) The present invention provides a process for preparing a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) or any salt thereof in the presence of a transition metal catalyst and optionally allowing the compound of formula (I) to be physiologically acceptable Of all stereoisomeric forms of the compounds of formula (I) and / or compounds of formula (I), and / or mixtures of all proportions of these forms and / or physiologically acceptable salts of compounds of formula (I), comprising converting to salts It relates to a manufacturing method.
화학식 IFormula I
위의 화학식 I, II 및 III에서,In the above formulas (I), (II) and (III),
A1, A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자로부터 선택되며, 화학식 I 중의 2개의 탄소원자와 함께 안정한 방향족 또는 헤테로방향족 환을 형성하고,A1, A2, A3 and A4 are each independently selected from a carbon atom or a nitrogen atom, and together with two carbon atoms in the formula (I) form a stable aromatic or heteroaromatic ring,
Q는 공유결합; -(C1-C6)-알킬렌(여기서, 상기 알킬렌은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일 치환, 이치환 또는 삼치환된다); -(C6-C14)-아릴(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다); -(C1-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌; -(C1-C4)-알킬렌-O-; 또는 -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다)이고, Q is a covalent bond; — (C 1 -C 6 ) -alkylene, wherein said alkylene is unsubstituted or mono-, di-, or tri-substituted independently of one another by R 14; -(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-substituted, di- or tri-substituted independently of one another by R 14; -(C 6 -C 14 ) -aryl, wherein the aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13; - (C 1 -C 4) - alkylene -O- (C 1 -C 4) - alkylene; - (C 1 -C 4) - alkylene -O-; Or-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13, and
J는 공유결합; -(C1-C6)-알킬렌(여기서, 상기 알킬렌은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); -(C6-C14)-아릴(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다); 또는 -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다)이고, J is a covalent bond; — (C 1 -C 6 ) -alkylene, wherein said alkylene is unsubstituted or mono-, di-, or tri-substituted independently of one another by R 14; -(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 14; -(C 6 -C 14 ) -aryl, wherein the aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13; Or-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13, and
R0, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,R0, R1, R2, R3 and R4 are the same or different independently of each other,
a) 수소원자,a) hydrogen atom,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다),b)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted 1 to 3 times by R 13,
c) 할로겐,c) halogen,
d) 페닐옥시-(여기서, 상기 페닐옥시는 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내 지 3회 치환된다), d) phenyloxy-, wherein the phenyloxy is unsubstituted or substituted one to three times by R13;
e) -(C1-C3)-플루오로알킬, e) - (C 1 -C 3 ) - alkyl, fluoroalkyl,
f) -N(R10)-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), f) -N (R 10)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted one to three times by R 13,
g) -(C6-C14)-아릴(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), g)-(C 6 -C 14 ) -aryl, wherein the aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
h) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다),h) — (C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is unsubstituted or mono-, di-, tri-, or tetra-substituted independently of one another by R 13,
i) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), i)-(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
j) 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 잔기(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), j) 3- to 7-membered cyclic moieties containing one, two, three or four heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the cyclic moieties are unsubstituted or independently of each other by R13. Mono-, di-, tri- or tetra-substituted),
k) -O-CF3,k) -O-CF 3 ,
l) -O-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), l) —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted one to three times by R 13;
m) -NO2, m) -NO 2 ,
n) -CN, n) -CN,
o) -OH, o) -OH,
p) -C(O)-R10, p) -C (O) -R10,
q) -C(O)-O-R11, q) -C (O) -O-R11,
r) -C(O)-N(R11)-R12, r) -C (O) -N (R11) -R12,
s) -N(R11)-R12, s) -N (R11) -R12,
t) -N(R10)-SO2-R10, t) -N (R10) -SO 2 -R10,
u) -S-R10, u) -S-R10,
v) -SOn-R10(여기서, n은 1 또는 2이다), v) -SO n -R 10, where n is 1 or 2,
w) -SO2-N(R11)-R12 또는 w) -SO 2 -N (R11) -R12 or
x) -O-SO2-R13이거나x) -O-SO 2 -R13
y) A1, A2, A3 또는 A4 중의 하나 이상이 질소 원자인 경우 R1, R2, R3 또는 R4 중의 하나 이상이 부재하고,y) when at least one of A1, A2, A3 or A4 is a nitrogen atom, at least one of R1, R2, R3 or R4 is absent,
R1과 R2, R2와 R3, 또는 R3과 R4가 이들이 결합하고 있는 원자들과 함께, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는 5원 또는 8원 환(여기서, 상기 환은 치환되지 않거나 R14에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다)을 형성하고,A 5 member containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen together with the atoms to which R1 and R2, R2 and R3 or R3 and R4 are attached Or an 8-membered ring, wherein said ring is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted by R 14, and
R5는R5 is
a) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내 지 3회 치환된다),a)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted one to three times by R 13;
b) 할로겐,b) halogen,
c) 페닐옥시-(여기서, 상기 페닐옥시는 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), c) phenyloxy-, wherein said phenyloxy is unsubstituted or substituted one to three times by R13;
d) -(C1-C3)-플루오로알킬, d) - (C 1 -C 3 ) - alkyl, fluoroalkyl,
e) -N(R10)-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), e) -N (R10) - ( C 1 -C 4) - alkyl (wherein the alkyl is unsubstituted or substituted once to three times by R13),
f) -(C6-C14)-아릴(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), f)-(C 6 -C 14 ) -aryl, wherein the aryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
g) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다),g)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein said heteroaryl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
h) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), h) — (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
i) 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 잔기(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), i) 3- to 7-membered cyclic moieties containing one, two, three or four heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the cyclic moieties are unsubstituted or independently of each other by R13 Mono-, di-, tri- or tetra-substituted),
j) -O-CF3,j) -O-CF 3 ,
k) -O-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), k) -O- (C 1 -C 4 ) - alkyl (wherein the alkyl is unsubstituted or substituted once to three times by R13),
l) -NO2, l) -NO 2 ,
m) -CN, m) -CN,
n) -OH, n) -OH,
o) -C(O)-R10, o) -C (O) -R10,
p) -C(O)-O-R11, p) -C (O) -O-R11,
q) -C(O)-N(R11)-R12, q) -C (O) -N (R11) -R12,
r) -N(R11)-R12, r) -N (R11) -R12,
s) -N(R10)-SO2-R10, s) -N (R10) -SO 2 -R10,
t) -S-R10, t) -S-R10,
u) -SOn-R10(여기서, n은 1 또는 2이다), u) -SO n -R 10, where n is 1 or 2,
v) -SO2-N(R11)-R12 또는 v) -SO 2 -N (R11) -R12 or
w) -O-SO2-R13이고, w) -O-SO 2 -R13,
R10은 수소원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이고,R 10 is a hydrogen atom, — (C 1 -C 3 ) -fluoroalkyl or — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, R11 and R12 are the same or different independently from each other,
a) 수소원자, a) hydrogen atom,
b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), b)-(C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 13,
c) -(C6-C14)-아릴-(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 c)-(C 6 -C 14 ) -aryl-, wherein the aryl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 13; or
d) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고, d)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 13, and
R13은 할로겐, -NO2, -CN, =O, -OH, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, -CF3, 페닐옥시-, -C(O)-R10, -C(O)-O-R17, -C(O)-N(R17)-R18, -N(R17)-R18, -N(R10)-SO2-R10, -S-R10, -SOn-R10(여기서, n은 1 또는 2이다), -SO2-N(R17)-R18, -(C6-C14)-아릴(여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 잔기(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,R 13 is halogen, —NO 2 , —CN, ═O, —OH, — (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(C 1 -C 8 ) -alkoxy, -CF 3 , phenyloxy-, -C ( O) -R10, -C (O) -O-R17, -C (O) -N (R17) -R18, -N (R17) -R18, -N (R10) -SO 2 -R10, -S- R 10, -SO n -R 10, wherein n is 1 or 2, -SO 2 -N (R 17) -R 18,-(C 6 -C 14 ) -aryl, wherein the aryl is unsubstituted or substituted for R 14 Mono-, di-, or tri-substituted independently from each other),-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein said heteroaryl is unsubstituted or mono-, di-, or trisubstituted independently of one another by R14 ,-(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 14, or a heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen 1 Three to seven membered cyclic moieties containing dogs, two, three or four, wherein the cyclic moieties are unsubstituted or poisoned with each other by R14 Typically one is substituted, disubstituted or tri-substituted),
R14는 할로겐, -OH, =O, -CN, -CF3, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -NO2, -C(O)-OH, -N(R11)-R12, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH-(C1- C8)-알킬, -C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -C(O)-NH2, -S-R10, -N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬 또는 -N(R10)-C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2이고,R14 is halogen, -OH, = O, -CN, -CF 3 ,-(C 1 -C 8 ) -alkyl,-(C 1 -C 4 ) -alkoxy, -NO 2 , -C (O) -OH , -N (R11) -R12, -C (O) -O- (C 1 -C 4) - alkyl, - (C 1 -C 8) - alkylsulfonyl, -C (O) -NH- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C (O) -N-[(C 1 -C 8 ) -alkyl] 2 , -C (O) -NH 2 , -S-R 10, -N (R 10) -C (O) -NH- (C 1 -C 8) - and - [alkyl (C 1 -C 8) -] 2, alkyl, or -N (R10) -C (O) -N
R17 및 R18은 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, R17 and R18 are the same or different independently of each other,
a) 수소원자, a) hydrogen atom,
b) -(C1-C6)-알킬, b) - (C 1 -C 6 ) - alkyl,
c) -(C6-C14)-아릴- 또는 c)-(C 6 -C 14 ) -aryl- or
d) -(C5-C14)-헤테로아릴이고, d)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl,
X는 Cl, Br, I, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 알킬 설포네이트 또는 아릴 설포네이트이다.X is Cl, Br, I, triflate, nonaplate, tosylate, alkyl sulfonate or aryl sulfonate.
2) 본 발명은 또한,2) The present invention also,
A1, A2, A3 및 A4가 화학식 I 중의 2개의 탄소원자와 함께 벤젠, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 트리아진 또는 테트라진을 형성하고, A 1, A 2, A 3 and A 4 together with the two carbon atoms in formula I form benzene, pyrazine, pyridazine, pyridine, pyrimidine, triazine or tetraazine,
Q가 공유결합; -(C1-C6)-알킬렌(여기서, 상기 알킬렌은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다); -(C1-C4)-알킬렌- O-(C1-C4)-알킬렌; -(C1-C4)-알킬렌-O-; 또는 -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 아크리디닐, 아자인돌(1H-피롤로피리디닐), 아자벤즈이미다졸릴, 아자스피로데카닐, 아제피닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로신놀리닐, 4,5-디하이드로옥사졸리닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다닐, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다)이고,Q is a covalent bond; — (C 1 -C 6 ) -alkylene, wherein said alkylene is unsubstituted or mono-, di-, or tri-substituted independently of one another by R 14; -(C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 14; Phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R13; - (C 1 -C 4) - alkylene - O- (C 1 -C 4) - alkylene; - (C 1 -C 4) - alkylene -O-; Or-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is acridinyl, azaindole (1H-pyrrolopyridinyl), azabenzimidazolyl, azaspirodecanyl, azepinyl, aze Thidinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, carbazolyl, 4aH Carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnaolinyl, decahydrocinnolinyl, 4,5-dihydrooxazolinyl, dioxazolyl, dioxazinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxolenyl, 3,3-dioxo [1,3,4] oxathiazinyl, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydro Furanyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indanyl, 1H-indazolyl, indolinyl, indolinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl , Iscro Neyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolinyl, Isoquinolinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolinyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, 2- Isoxazolinyl, ketopiperazinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadizolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2-oxathipanyl, 1,2-oxathiolanyl, 1,4-oxazepanyl, 1,4-oxazepi Neyl, 1,2-oxazinyl, 1,3-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, oxetanyl, oxocanyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phena Genyl, Phenothiazinyl, Phenoxatiinyl, Phenoxazinyl, Phtharazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pterridinyl, Furinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl , Pyrazolo [3,4-b] pyridine, pyridazinyl, pyri Oxazolyl, pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quino Nolinyl, 4H-quinolininyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiophenyl, tetrazinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thia Diazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, 1,2-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazolyl, thiazolyl, thiazoli Denyl, thiazolinyl, thienyl, thiethanyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiethanyl, thiomorpholinyl, thiophenolyl, thiophenyl, thiopyranyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 -Triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl and xanthenyl, wherein said heteroaryl is unsubstituted or independently of one another by R13 mono-, di-, tri- or Is substituted)
J가 공유결합; -(C1-C6)-알킬렌(여기서, 상기 알킬렌은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다); 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다); 또는 -(C5-C14)- 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다)이고, J is a covalent bond; — (C 1 -C 6 ) -alkylene, wherein said alkylene is unsubstituted or mono-, di-, or tri-substituted independently of one another by R 14; -(C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 14; Phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R13; Or-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is as defined above and is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
R0, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,R0, R1, R2, R3 and R4 are the same or different independently of each other,
a) 수소원자,a) hydrogen atom,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다),b)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted 1 to 3 times by R 13,
c) F, Cl 또는 Br,c) F, Cl or Br,
d) 페닐옥시-(여기서, 상기 페닐옥시는 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다), d) phenyloxy-, wherein the phenyloxy is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
e) -(C1-C3)-플루오로알킬, e) - (C 1 -C 3 ) - alkyl, fluoroalkyl,
f) -N(R10)-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다), f) -N (R10) - ( C 1 -C 4) - alkyl (wherein the alkyl is unsubstituted or substituted once by R13, 2 times or 3 times),
g) 페닐 또는 나프틸(여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)g) phenyl or naphthyl, wherein said phenyl or naphthyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R13
h) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다),h) — (C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein said heteroaryl is as defined above and is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
i) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), i)-(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
j) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토모르폴린, 케토피페라진, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥사지리딘, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 3원 내지 7원 사이클릭 잔기, j) azepine, azetidine, aziridine, azirin, 1,4-diazepane, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, diaziridine, diazirin, di Oxazole, dioxazine, dioxol, 1,3-dioxolene, 1,3-dioxolane, furan, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isothiazolidine, isothiazoline, Isoxazole, isoxazolin, isoxazolidine, 2-isoxazolin, ketomorpholine, ketopiperazine, morpholine, 1,2-oxa-thiepane, 1,2-oxathiolane, 1,4- Oxazane, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, oxazole, oxaziridine, oxetane, oxirane, piperazine, piperidine, pyran, pyrazine, pyrazole , Pyrazoline, pyrazolidine, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrrolidinone, pyrroline, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, tetrazine, tetrazole, thiadiazine , Thiadiazole, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thia Gin, 1,3-thiazole, thiazole, thiazolidine, thiazolin, thienyl, thiethane, thiomorpholine, thiopyran, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, Selected from 1,3,5-triazine, 1,2,3-triazole or 1,2,4-triazole, unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R13 3-7 membered cyclic residues,
k) -O-CF3,k) -O-CF 3 ,
l) -O-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다), l) —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R 13,
m) -CN, m) -CN,
n) -OH, n) -OH,
o) -C(O)-R10, o) -C (O) -R10,
p) -C(O)-O-R11, p) -C (O) -O-R11,
q) -C(O)-N(R11)-R12, q) -C (O) -N (R11) -R12,
r) -N(R11)-R12, r) -N (R11) -R12,
s) -N(R10)-SO2-R10, s) -N (R10) -SO 2 -R10,
t) -S-R10, t) -S-R10,
u) -SOn-R10(여기서, n은 1 또는 2이다), u) -SO n -R 10, where n is 1 or 2,
v) -SO2-N(R11)-R12, v) -SO 2 -N (R11) -R12,
w) -O-SO2-R13 또는w) -O-SO 2 -R13 or
x) A1, A2, A3 또는 A4 중의 하나 이상이 질소 원자인 경우 R1, R2, R3 또는 R4 중의 하나가 부재하고,x) when at least one of A1, A2, A3 or A4 is a nitrogen atom, one of R1, R2, R3 or R4 is absent,
R5가R5
a) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),a)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
b) F, Cl 또는 Br,b) F, Cl or Br,
c) 페닐옥시-(여기서, 상기 페닐옥시는 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다), c) phenyloxy-, wherein said phenyloxy is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
d) -(C1-C3)-플루오로알킬, d) - (C 1 -C 3 ) - alkyl, fluoroalkyl,
e) -N(R10)-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), e) -N (R10) - ( C 1 -C 4) - alkyl (wherein the alkyl is unsubstituted or substituted once to three times by R13),
f) 페닐 또는 나프틸(여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다),f) phenyl or naphthyl, wherein said phenyl or naphthyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R13,
g) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같고 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다),g)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein said heteroaryl is as defined above and unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R13,
h) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다), h) — (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R 13,
i) 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토모르폴린, 케토피페라진, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥사지리딘, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디 아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸로부터 선택되고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 3원 내지 7원 사이클릭 잔기, i) azepine, azetidine, aziridine, azirin, 1,4-diazepane, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, diaziridine, diazirin, di Oxazole, dioxazine, dioxol, 1,3-dioxolene, 1,3-dioxolane, furan, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isothiazolidine, isothiazoline, Isoxazole, isoxazolin, isoxazolidine, 2-isoxazolin, ketomorpholine, ketopiperazine, morpholine, 1,2-oxa-thiepane, 1,2-oxathiolane, 1,4- Oxazane, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, oxazole, oxaziridine, oxetane, oxirane, piperazine, piperidine, pyran, pyrazine, pyrazole , Pyrazoline, pyrazolidine, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrrolidinone, pyrroline, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, tetrazine, tetrazole, thiadiazine , Thiadiazole, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-ti Gin, 1,3-thiazole, thiazole, thiazolidine, thiazolin, thienyl, thiethane, thiomorpholine, thiopyran, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, Selected from 1,3,5-triazine, 1,2,3-triazole or 1,2,4-triazole, unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R13 3-7 membered cyclic residues,
j) -O-CF3,j) -O-CF 3 ,
k) -O-(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회 내지 3회 치환된다), k) -O- (C 1 -C 4 ) - alkyl (wherein the alkyl is unsubstituted or substituted once to three times by R13),
l) -CN, l) -CN,
m) -OH, m) -OH,
n) -C(O)-R10, n) -C (O) -R10,
o) -C(O)-O-R11, o) -C (O) -O-R11,
p) -C(O)-N(R11)-R12, p) -C (O) -N (R11) -R12,
q) -N(R11)-R12, q) -N (R11) -R12,
r) -N(R10)-SO2-R10, r) -N (R10) -SO 2 -R10,
s) -S-R10, s) -S-R10,
t) -SOn-R10(여기서, n은 1 또는 2이다), t) -SO n -R 10, where n is 1 or 2,
u) -SO2-N(R11)-R12 또는 u) -SO 2 -N (R11) -R12 or
v) -O-SO2-R13이고, v) -O-SO 2 -R13,
R10이 수소원자, -(C1-C3)-플루오로알킬 또는 -(C1-C6)-알킬이고,R 10 is a hydrogen atom, — (C 1 -C 3 ) -fluoroalkyl or — (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R11 및 R12가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, R11 and R12 are the same or different independently from each other,
a) 수소원자, a) hydrogen atom,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), b)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 13,
c) 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다) 또는 c) phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R13; or
d) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같고, 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고, d)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is as defined above and is unsubstituted or mono-, di-, or tri-substituted independently of one another by R 13,
R13이 F, Cl, -CN, =O, -OH, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C8)-알콕시, -CF3, 페닐옥시-, -C(O)-R10, -C(O)-O-R17, -C(O)-N(R17)-R18, -N(R17)-R18, -N(R10)-SO2-R10, -S-R10, -SOn-R10(여기서, n은 1 또는 2이다), -SO2-N(R17)-R18, 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적 으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 또는 3원 내지 7원 사이클릭 잔기(여기서, 상기 사이클릭 잔기는 상기한 바와 같고, 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,R13 is F, Cl, -CN, = O, -OH,-(C 1 -C 8 ) -alkyl,-(C 1 -C 8 ) -alkoxy, -CF 3 , phenyloxy-, -C (O) -R10, -C (O) -O-R17, -C (O) -N (R17) -R18, -N (R17) -R18, -N (R10) -SO 2 -R10, -S-R10, -SO n -R10 where n is 1 or 2, -SO 2 -N (R17) -R18, phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or is mono-, di- or trisubstituted independently of each other by R14 -(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein said heteroaryl is as defined above and is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R 14,-(C 3- C 6 ) -cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is unsubstituted or mono-, di-, or trisubstituted independently of one another by R 14, or a 3-7 membered cyclic moiety wherein said cyclic moiety is Unsubstituted or mono-, di-, or tri-substituted independently of one another by R14), and
R14가 F, Cl, -OH, =O, -CN, -CF3, -(C1-C8)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, -C(O)-OH, -N(R11)-R12, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -(C1-C8)-알킬설포닐, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(C1-C8)-알킬, -C(O)-N-[(C1-C8)-알킬]2, -S-R10, -N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-알킬 또는 -N(R10)-C(O)-N[(C1-C8)-알킬]2이고,R14 is F, Cl, -OH, = O, -CN, -CF 3 ,-(C 1 -C 8 ) -alkyl,-(C 1 -C 4 ) -alkoxy, -C (O) -OH,- N (R11) -R12, -C ( O) -O- (C 1 -C 4) - alkyl, - (C 1 -C 8) - alkylsulfonyl, -C (O) -NH 2, -C ( O) -NH- (C 1 -C 8 ) - alkyl, -C (O) -N - [ (C 1 -C 8) - alkyl] 2, -S-R10, -N (R10) -C (O ) -NH- (C 1 -C 8 ) -alkyl or -N (R 10) -C (O) -N [(C 1 -C 8 ) -alkyl] 2 ,
R17 및 R18이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며, R17 and R18 are the same or different independently of each other,
a) 수소원자, a) hydrogen atom,
b) -(C1-C4)-알킬, b) - (C 1 -C 4 ) - alkyl,
c) 페닐 또는 c) phenyl or
d) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이고,d)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is as defined above,
X가 Cl, Br, I, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 알킬 설포네이트 또는 아릴 설포네이트인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. And X is Cl, Br, I, triflate, nonaplate, tosylate, alkyl sulfonate or aryl sulfonate.
3) 본 발명은 3) The present invention
A1, A2, A3 및 A4가 화학식 I 중의 2개의 탄소원자와 함께 벤젠 또는 피리딘을 형성하고, A 1, A 2, A 3 and A 4 together with the two carbon atoms in formula I form benzene or pyridine,
Q가 공유결합; -(C1-C6)-알킬렌; -(C3-C6)-사이클로알킬; 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된다); -(C1-C4)-알킬렌-O-(C1-C4)-알킬렌; -(C1-C4)-알킬렌-O-; 또는 -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐 및 티에닐로부터 선택된다)이고,Q is a covalent bond; - (C 1 -C 6) - alkylene; -(C 3 -C 6 ) -cycloalkyl; Phenyl, wherein said phenyl is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently of one another by R13; - (C 1 -C 4) - alkylene -O- (C 1 -C 4) - alkylene; - (C 1 -C 4) - alkylene -O-; Or-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is selected from pyridyl, quinolinyl, tetrahydropyranyl and thienyl,
J가 공유결합; -(C1-C6)-알킬렌; -(C3-C6)-사이클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같다)이고, J is a covalent bond; - (C 1 -C 6) - alkylene; -(C 3 -C 6 ) -cycloalkyl; Phenyl; Naphthyl; Or-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is as described above,
R0, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하며,R0, R1, R2, R3 and R4 are the same or different independently of each other,
a) 수소원자,a) hydrogen atom,
b) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),b)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted one, two or three times by R 13,
c) F, Cl 또는 Br,c) F, Cl or Br,
d) 나프틸(여기서, 상기 나프틸은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다), d) naphthyl, wherein said naphthyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
e) 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),e) phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
f) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같다),f)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is as described above,
g) -(C3-C6)-사이클로알킬, g)-(C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
h) -O-(C1-C4)-알킬, h) -O- (C 1 -C 4 ) - alkyl,
i) -CN, i) -CN,
j) -OH, j) -OH,
k) -C(O)-R10, k) -C (O) -R10,
l) -C(O)-O-R11, l) -C (O) -O-R11,
m) -C(O)-N(R11)-R12, m) -C (O) -N (R11) -R12,
n) -N(R11)-R12 또는 n) -N (R11) -R12 or
p) -O-SO2-R13이고,p) -O-SO 2 -R13,
R5가R5
a) -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),a)-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
b) F, Cl 또는 Br,b) F, Cl or Br,
c) 나프틸(여기서, 상기 나프틸은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),c) naphthyl, wherein said naphthyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
d) 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R13에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),d) phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by R13,
e) -(C5-C14)-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기한 바와 같다),e)-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl, wherein the heteroaryl is as described above,
f) -(C3-C6)-사이클로알킬,f)-(C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
g) -O-(C1-C4)-알킬, g) -O- (C 1 -C 4 ) - alkyl,
h) -CN, h) -CN,
i) -OH, i) -OH,
j) -C(O)-R10, j) -C (O) -R10,
k) -C(O)-O-R11, k) -C (O) -O-R11,
l) -C(O)-N(R11)-R12, l) -C (O) -N (R11) -R12,
m) -N(R11)-R12 또는 m) -N (R11) -R12 or
n) -O-SO2-R13이고,n) -O-SO 2 -R13,
R10이 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,R 10 is hydrogen or — (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R11 및 R12가 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬(여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 R13에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고, R11 and R12 are the same or different independently from each other, and are a hydrogen atom or-(C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein said alkyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently from each other by R13 ,
R13이 F, Cl, -CN, -OH, -(C1-C4)-알콕시, -CF3 또는 페닐(여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 R14에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고,R 13 is F, Cl, —CN, —OH, — (C 1 -C 4 ) -alkoxy, —CF 3 or phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted independently of each other by R 14 )
R14가 F, Cl, -OH, -CN, -CF3, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알콕시이고,R14 is F, Cl, -OH, -CN, -CF 3 ,-(C 1 -C 4 ) -alkyl or-(C 1 -C 4 ) -alkoxy,
X가 Cl, Br, I 또는 토실레이트인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. A process for the preparation of compounds of formula (I) wherein X is Cl, Br, I or tosylate.
상기 반응은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 광범위한 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있으며, 심지어 일부 경우 용매 없이도 수행될 수 있다. 이러한 용매의 예는 3급-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1,2-디메톡시에탄, 3급-부틸메틸에테르, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이다. N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논이 바람직하다. N,N-디메틸포름아미드가 가장 바람직하다.The reaction can be carried out in a wide range of protic or aprotic solvents, including polar aprotic solvents and even in some cases without solvents. Examples of such solvents are tert-butanol, benzene, toluene, xylene, mesitylene, acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpy Rollidinone, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1,2-dimethoxyethane, tert-butylmethylether, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone are preferable. Most preferred is N, N-dimethylformamide.
본 발명의 방법에서 유용한 염기는 사용되는 전이금속 촉매의 촉매 활성을 억제하지 않으면서 양성자 수용체로서 작용하는 염기성 유기 또는 무기 화합물이다. 이러한 염기의 적합한 부류는, 예를 들면, 짝이온으로서 적합한 금속 또는 알칼리금속을 갖는 카보네이트, 포스페이트, 알콕사이드, 하이드록사이드, 아미드 및 하이드라이드이다. 카보네이트 및 포스페이트가 본 발명의 방법에서 바람직한 염기이다. 탄산칼륨 또는 인산칼륨과 특히 탄산세슘이 바람직한 염기이다. 상기 염기는 순수한 형태로 사용될 수 있거나 몇 가지 염기의 혼합물이 사용될 수 있다.Bases useful in the process of the invention are basic organic or inorganic compounds which act as proton acceptors without inhibiting the catalytic activity of the transition metal catalysts used. Suitable classes of such bases are, for example, carbonates, phosphates, alkoxides, hydroxides, amides and hydrides with suitable metals or alkali metals as counterions. Carbonates and phosphates are preferred bases in the process of the invention. Potassium carbonate or potassium phosphate and especially cesium carbonate are preferred bases. The base can be used in pure form or a mixture of several bases can be used.
상기 염기는 일반적으로 화학식 II의 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이트)페닐아세틸렌을 기준으로 하여 적절한 과량으로 사용된다. 유용한 범위는 화학식 II의 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이트)페닐아세틸렌을 기준으로 하여 0.5 내지 10배 과량이다. 더 유용한 범위는 화학식 II의 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이트)페닐아세틸렌을 기준으로 하여 1.1 내지 2.0배 과량이다. 상기 염기는 화학식 II의 2-할로-페닐아세틸렌 또는 (2-설포네이트)페닐아세틸렌을 기준으로 하여 바람직하게는 1.4배 과량으로 사용된다. 상기 하이드라진이 염으로서, 예를 들면, 하이드로클로라이드 염으로서 사용되는 반응에서, 동일계 내에서 상기 하이드라진을 생성하기 위해, 첨가된 염에 비해 추가 1당량의 염기가 상기 반응 혼합물에 첨가된다. 대안으로, 상기 하이드라진이 하이드라진 또는 하이드라진 염과 강염기와의 반응에 의해 제조된 상응하는 아미드로서 사용되는 경우 상기 반응이 염기 없이도 수행될 수 있다. The base is generally used in an appropriate excess based on 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonate) phenylacetylene of formula II. Useful ranges are from 0.5 to 10 fold excess based on 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonate) phenylacetylene of formula II. A more useful range is 1.1 to 2.0 fold excess based on 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonate) phenylacetylene of formula II. The base is preferably used in a 1.4-fold excess based on 2-halo-phenylacetylene or (2-sulfonate) phenylacetylene of formula II. In reactions in which the hydrazine is used as a salt, for example as a hydrochloride salt, an additional 1 equivalent of base is added to the reaction mixture relative to the added salt to produce the hydrazine in situ. Alternatively, when the hydrazine is used as the corresponding amide prepared by the reaction of the hydrazine or the hydrazine salt with a strong base, the reaction can be carried out without a base.
전이금속 촉매의 활성 형태는 공지되어 있지 않다. 그러므로, 본 발명에서 용어 "전이금속 촉매"는 임의의 촉매적 전이금속 및/또는 반응 용기 내로 도입되어 동일계 내에서 활성 형태로 전환되는 촉매 전구체 뿐만 아니라 반응의 임의 부분을 촉진시키는 촉매의 활성 형태를 포함한다. 상기 전이금속 촉매는 임의 양으로 사용될 수 있지만, 일반적으로 0.00005 내지 90mol%가 사용될 것이다. 바람직하게는 0.01 내지 20mol%, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 10mol%, 가장 바람직하게는 1 내지 5mol%의 전이금속 촉매가 사용된다.The active form of the transition metal catalyst is not known. Therefore, the term “transition metal catalyst” in the present invention refers to any catalytic transition metal and / or active form of catalyst which promotes any portion of the reaction as well as the catalyst precursor which is introduced into the reaction vessel and converted into the active form in situ. Include. The transition metal catalyst may be used in any amount, but generally 0.00005 to 90 mol% will be used. Preferably from 0.01 to 20 mol%, even more preferably from 0.5 to 10 mol%, most preferably from 1 to 5 mol% of a transition metal catalyst is used.
일반적으로, 반응을 매개할 수 있는 임의의 적합한 전이금속 촉매가 사용될 수 있으며, 이들은 주기율표의 3족 내지 12족 원소 뿐만 아니라 란탄족 원소들을 포함한다. 바람직한 전이금속은 백금, 팔라듐, 니켈, 금, 구리, 철, 루테늄, 로듐 및 이리듐을 포함한다. 니켈 및 팔라듐이 보다 더 바람직하고, 팔라듐이 가장 바람직하다. 상기 전이금속 촉매는 가용성이거나 불용성일 수 있으며, 이러한 방법에서 유용한 전이금속의 특정 공급원은 Pd-할라이드, Pd-할라이드 착물, Ni-할라이 드, Ni-할라이드 착물, Pd-포스핀 착물, Ni-포스핀 착물, Pd-알켄 착물, Ni-알켄 착물, Pd-알카노에이트, Pd-알카노에이트 착물, Pd-아세토네이트, Ni-알카노에이트, Ni-알카노에이트 착물, Ni-아세토네이트, 라니 니켈, Pd/C 또는 Ni/C, 또는 중합체 지지된 팔라듐 또는 니켈 종 또는 이들의 혼합물일 수 있지만 이로 제한되지는 않는다. 대표적인 예는 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 브로마이드, 니켈(II) 요오다이드, Ni(acac)2, Ni(1,5-사이클로옥타디엔)2, 아세토(2'-디-3급-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II), (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)디클로로팔라듐(II), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0), [(2S,3S)-비스(디페닐포스피노)부탄] [eta3-알릴]팔라듐(II) 퍼클로레이트, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐(0) 이량체, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸팔라듐(II) 클로라이드를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. In general, any suitable transition metal catalyst capable of mediating the reaction can be used, which includes lanthanide elements as well as group 3 to 12 elements of the periodic table. Preferred transition metals include platinum, palladium, nickel, gold, copper, iron, ruthenium, rhodium and iridium. Nickel and palladium are even more preferred, and palladium is most preferred. The transition metal catalyst may be soluble or insoluble and certain sources of transition metals useful in this process include Pd-halides, Pd-halide complexes, Ni-halides, Ni-halide complexes, Pd-phosphine complexes, Ni-forces. Pin complex, Pd-alkene complex, Ni-alkene complex, Pd-alkanoate, Pd-alkanoate complex, Pd-acetonate, Ni-alkanoate, Ni-alkanoate complex, Ni-acetonate, Rani Nickel, Pd / C or Ni / C, or polymer supported palladium or nickel species or mixtures thereof, but is not limited thereto. Representative examples include palladium (II) chloride, palladium (II) bromide, palladium (II) iodide, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoroacetate , Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform adduct, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (0), nickel (II) chloride, nickel (II) bromide, nickel (II) iodide, Ni (acac) 2 , Ni (1,5-cyclooctadiene) 2 , aceto (2′-di- Tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl) palladium (II), (1,2-bis (diphenylphosphino) ethane) dichloropalladium (II), bis [1,2- Bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (0), [(2S, 3S) -bis (diphenylphosphino) butane] [eta3-allyl] palladium (II) perchlorate, 1,3-bis (2,4 , 6-trimethylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) pal Rhodium (0) dimer, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl include palladium (II) chloride, but is not limited this.
바람직한 전이금속 공급원은 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라 듐(0) 클로로포름 부가물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고, 보다 더 바람직한 것은 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. 가장 바람직한 팔라듐 공급원은 팔라듐(II) 클로라이드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다.Preferred transition metal sources are palladium (II) chloride, palladium (II) bromide, palladium (II) iodide, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoro Loacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform adduct, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (triphenylphosphine) -palladium (II) chloride, tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (0), even more preferred is palladium (II) chloride, palladium (II) bromide, palladium (II) iodide, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). Most preferred palladium sources are palladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
본 발명에서 유용한 리간드의 그룹은 킬레이팅되거나 비킬레이팅될 수 있으며, 알킬 또는 아릴 포스핀 또는 이들의 혼성물, 예를 들면, 디사이클로헥실페닐포스핀, 또는 아릴 또는 알킬 디포스핀 또는 이의 혼성물, 디아민, 이민, 헤테로사이클릭 카벤 또는 이의 혼성물을 포함할 수 있다.Groups of ligands useful in the present invention may be chelated or unchelated, and may be alkyl or aryl phosphines or mixtures thereof, such as dicyclohexylphenylphosphine, or aryl or alkyl diphosphines or mixtures thereof, Diamines, imines, heterocyclic carbenes or hybrids thereof.
상기 리간드는 유리 형태로서 또는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 또는 테트라플루오로보레이트 염으로서 사용될 수 있다. The ligands can be used in free form or as salts, for example hydrochloride or tetrafluoroborate salts.
단지 예시용으로, 상기 리간드는 하기 화합물로부터 선택될 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다: 트리-3급-부틸포스핀, 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 염, 트리사이클로헥실포스핀, 디사이클로헥실페닐포스핀, 메틸디페닐포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리페닐포스핀, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2,2'-비스(디-3급-부틸포스피노)비페닐, (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, (9,9-디메틸-9h-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐 포스핀], (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]-에틸디- 3급-부틸포스핀, (R)-(+)-1,1'-비스(디페닐포스피노)-2,2'-비스(N,N-디이소프로필아미도)페로센, (S,S)-1-[1-(디-3급-부틸포스피노)에틸]-2-(디페닐포스피노)페로센, (1R,2R)-(+)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N'-비스(2-디페닐포스피노-1-나프토일, (-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디이소프로필포스폴라노)-벤젠, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐]에테르, (S)-(-)-2,2'-비스(디-파라-톨릴포스피노)-1,1'-비나필, 4,5-비스(비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)-9,9-디메틸크산텐.For illustrative purposes only, the ligand may be selected from, but is not limited to, the following compounds: tri-tert-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate salt, tricyclohexylphosphine , Dicyclohexylphenylphosphine, methyldiphenylphosphine, dimethylphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, triphenylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'- Triisopropyl-1,1'-biphenyl, 2,2'-bis (di-tert-butylphosphino) biphenyl, (+/-)-2,2'-bis (diphenylphosphino)- 1,1'-Vinaphthalene, (9,9-dimethyl-9h-xanthene-4,5-diyl) bis [diphenyl phosphine], (R)-(-)-1-[(S) -2 -(Diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyldicyclohexylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, (R)-(-) -1-[(S) -2- (dicyclohexylphosphino) ferrocenyl] -ethyldi-tert-butylphosphine, (R)-(+)-1,1'-bis (diphenylphosphino) ) -2,2'-bis (N, N-diisopropylamido) ferrocene, (S, S) -1- [1- (di-tert-butylphosphino) ethyl] -2- (diphenyl Phosphino) ferrocene, (1R, 2R)-(+)-1,2-diaminocyclohexane-N, N'-bis (2-diphenylphosphino-1-naphthoyl, (-)-1,2 -Bis ((2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano) -benzene, bis [(2-diphenylphosphino) phenyl] ether, (S)-(-)-2,2'- Bis (di-para-tolylphosphino) -1,1'-binafil, 4,5-bis (bis (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -phosphino) -9,9-dimethyl Xanthene.
바람직한 리간드는 트리-3급-부틸포스핀, 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트염, 트리사이클로헥실포스핀, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐이다. 보다 바람직한 리간드는 트리-3급-부틸포스핀, 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 염이고, 가장 바람직한 것은 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트염이다.Preferred ligands are tri-tert-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate salt, tricyclohexylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-tri Isopropyl-1,1'-biphenyl. More preferred ligands are tri-tert-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate salts and most preferred are tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate salts.
가장 바람직하게는, 트리-3급-부틸포스핀 또는 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트가 특히, 포스핀 자체를 함유하지 않는 팔라듐 공급원[예: 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 요오다이드, 또는 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)]과 조합하여 사용된다.Most preferably, tri-tert-butylphosphine or tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate is a palladium source that does not contain the phosphine itself, in particular palladium (II) chloride, palladium (II) ) Bromide, palladium (II) iodide, or (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)].
상기 리간드는 임의의 양으로 사용될 수 있으나, 일반적으로 0.00005 내지 90mol%가 사용될 것이다. 바람직하게는 0.01 내지 40mol%, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 20mol%, 가장 바람직하게는 1 내지 10mol%의 리간드가 사용된다. 상기 리간드 대 전이금속의 비는 일반적으로 약 1 내지 20, 바람직하게는 약 1 내지 5, 가장 바람직하게는 2이다.The ligand may be used in any amount, but generally 0.00005 to 90 mol% will be used. Preferably from 0.01 to 40 mol%, even more preferably from 0.5 to 20 mol% and most preferably from 1 to 10 mol% of the ligand is used. The ratio of ligand to transition metal is generally about 1 to 20, preferably about 1 to 5, most preferably 2.
상기 반응 단계는 통상 0 내지 300℃, 바람직하게는 25 내지 150℃, 가장 바람직하게는 80 내지 130℃의 온도 범위에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소 대기)하에서와 같이 공기 및 습기를 배제하면서 대기압에서 수행된다. 상기 반응 시간은 2 내지 48시간(h)의 범위이다.The reaction step is usually carried out in a temperature range of 0 to 300 ℃, preferably 25 to 150 ℃, most preferably 80 to 130 ℃. In general, the reaction is carried out at atmospheric pressure, excluding air and moisture, such as under an inert atmosphere (eg argon or nitrogen atmosphere). The reaction time is in the range of 2 to 48 hours (h).
상기 반응의 진행은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 박층 실리카 겔 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 핵 자기 공명, 적외선 분광계, 및 자외선 검측 또는 질량 분광계와 조합된 고압 액체 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다. 바람직하게는, 질량 분광계와 조합된 박층 실리카 겔 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)가 사용된다.The progress of the reaction can be monitored by methods known to those skilled in the art, for example thin layer silica gel chromatography, gas chromatography, nuclear magnetic resonance, infrared spectrometer, and high pressure liquid chromatography combined with ultraviolet or mass spectrometer. have. Preferably, thin layer silica gel chromatography and high pressure liquid chromatography (HPLC) in combination with a mass spectrometer are used.
본 발명의 방법에 의해 수득된 화합물에 대해 유용한 분리 및 정제는, 예를 들면, 카트릿지 함유 셀라이트를 통한 여과, 수성 후처리, 유기 용매를 사용한 추출, 증류, 결정화, 실리카 상의 크로마토그래피, 및 정상 또는 역상 위에서의 고압 액체 크로마토그래피와 같이 당업자에게 익히 공지되어 있다. 바람직한 방법은 이들 예시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.Useful separations and purifications for the compounds obtained by the process of the invention include, for example, filtration through cartridge containing celite, aqueous workup, extraction with organic solvents, distillation, crystallization, chromatography on silica, and normal Or well known to those skilled in the art, such as high pressure liquid chromatography on reverse phase. Preferred methods include, but are not limited to, these examples.
본원에서 사용되는 용어 알킬은 명시적으로 포화 그룹 뿐만 아니라 불포화 그룹을 포함하며, 상기 불포화 그룹은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 이중결합 및/또는 삼중결합을 함유한다. 이러한 모든 설명은 알킬 그룹이 또 다른 잔기, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기 중의 치환기로서 나타나는 경우에도 적용된다. "-(C1-C8)-알킬" 또는 "-(C1-C8)-알 킬렌"의 예는 탄소원자를 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개를 함유하는 알킬 잔기로서, 메틸, 메틸렌, 에틸, 에틸렌, 프로필, 프로필렌, 부틸, 부틸렌, 펜틸, 펜틸렌, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 이들 모든 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, tBu, 3급-펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이다.The term alkyl, as used herein, explicitly includes unsaturated groups as well as unsaturated groups, which unsaturated groups contain one or more, for example one, two or three double bonds and / or triple bonds. All of these descriptions also apply when the alkyl group appears as a substituent in another moiety, for example an alkyloxy moiety, an alkyloxycarbonyl moiety or an arylalkyl moiety. Examples of “-(C 1 -C 8 ) -alkyl” or “-(C 1 -C 8 ) -alkylene” include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 carbon atoms Alkyl residues containing 8 or 8, methyl, methylene, ethyl, ethylene, propyl, propylene, butyl, butylene, pentyl, pentylene, hexyl, heptyl or octyl, n-isomers of all these residues, isopropyl, Isobutyl, 1-methylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, secondary-butyl, tBu, tert-pentyl, secondary-butyl , Tert-butyl or tert-pentyl.
불포화 알킬 잔기는, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐과 같은 알케닐 잔기, 또는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(= 프로파길) 또는 2-부티닐과 같은 알키닐 잔기이다. Unsaturated alkyl residues are, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2- Alkenyl residues such as butenyl, 5-hexenyl or 1,3-pentadienyl, or alkynyl residues such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) or 2-butynyl .
용어 "-(C3-C8)-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸과 같이 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 탄소환을 함유하는 사이클로알킬 잔기로서 이해되며, 상기 잔기 또한 치환되고/되거나 불포화될 수 있다. 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같은 불포화 사이클릭 알킬 그룹 및 불포화 사이클로알킬 그룹이 임의의 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. The term "-(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl" refers to three, four, five, six, seven, or eight members, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl It is understood as a cycloalkyl moiety containing an original carbocyclic ring, which may also be substituted and / or unsaturated. For example, unsaturated cyclic alkyl groups such as cyclopentenyl or cyclohexenyl and unsaturated cycloalkyl groups can be linked through any carbon atom.
용어 "알킬 설포네이트"는 설포네이트에 의해 치환된 탄소원자를 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 함유하는 알킬 잔기로서 이해된다. 이러한 잔기의 예는 메틸설포네이트(메실레이트), 에틸설포네이트, 프로필설포네이트, 부틸설포네이트, 펜틸설포네이트 또는 헥실설포네이트이다. The term "alkyl sulfonate" is understood as an alkyl moiety containing one, two, three, four, five or six carbon atoms substituted by a sulfonate. Examples of such moieties are methylsulfonate (mesylate), ethylsulfonate, propylsulfonate, butylsulfonate, pentylsulfonate or hexylsulfonate.
용어 "A1, A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자로부터 선택되며, 화학식 I 중의 2개의 탄소원자와 함께 안정한 방향족 또는 헤테로방향족 환을 형성한다"는, 예를 들면, 벤젠, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 트리아진 또는 테트라진으로부터 선택된 잔기를 지칭한다.The term "A1, A2, A3 and A4 are independently selected from carbon atoms or nitrogen atoms, and together with the two carbon atoms in formula (I) form a stable aromatic or heteroaromatic ring", for example, benzene, pyrazine And a residue selected from pyridazine, pyridine, pyrimidine, triazine or tetraazine.
용어 "-(C6-C14)-아릴"은 환 중에 탄소원자를 6개 내지 14개 함유하는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. -(C6-C14)-아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸(예: 1-나프틸 및 2-나프틸), 비페닐릴(예: 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴), 안트릴 또는 플루오레닐이다. 비페닐릴 라디칼, 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼이 바람직한 아릴 라디칼이다.The term "-(C 6 -C 14 ) -aryl" is understood to mean an aromatic hydrocarbon radical containing 6 to 14 carbon atoms in the ring. Examples of-(C 6 -C 14 ) -aryl radicals include phenyl, naphthyl (eg 1-naphthyl and 2-naphthyl), biphenylyl (eg 2-biphenylyl, 3-biphenylyl and 4-biphenylyl), anthryl or fluorenyl. Biphenylyl radicals, naphthyl radicals and especially phenyl radicals are preferred aryl radicals.
용어 "아릴 설포네이트"는 상기 정의한 바와 같은 아릴이 설포네이트에 의해 치환된 것으로서 이해된다. 이러한 화합물의 예는 벤젠설포네이트, 토실레이트, 니트로벤젠설포네이트 또는 브로모벤젠설포네이트이다.The term "aryl sulfonate" is understood as aryl as defined above substituted by sulfonate. Examples of such compounds are benzenesulfonates, tosylate, nitrobenzenesulfonates or bromobenzenesulfonates.
용어 "-(C5-C14)-헤테로아릴"은 5 내지 14개의 탄소 환원 중의 하나 이상이 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체된 모노환, 디환 또는 트리환 시스템을 지칭한다. 예를 들면, 아크리디닐, 아자인돌(1H-피롤로피리디닐), 아자벤즈이미다졸릴, 아자스피로데카닐, 아제피닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로신놀리닐, 4,5-디하이 드로옥사졸리닐, 디옥사졸릴, 디옥사지닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔레닐, 3,3-디옥소[1,3,4]옥사티아지닐, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다닐, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 케토피페라지닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사-티에파닐, 1,2-옥사티올라닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사제피닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소카닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티 안트레닐, 1,2-티아지닐, 1,3-티아지닐, 1,4-티아지닐, 1,3-티아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티에닐, 티에타닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에타닐, 티오모르폴리닐, 티오페놀릴, 티오페닐, 티오피라닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다. The term “-(C 5 -C 14 ) -heteroaryl” refers to a monocyclic, dicyclic or tricyclic system in which one or more of 5 to 14 carbon reductions are replaced by heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur. For example, acridinyl, azaindole (1H-pyrrolopyridinyl), azabenzimidazolyl, azaspirodecanyl, azepinyl, azetidinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofura Neil, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-carbazolyl, Carbolinyl, Chromyl, Chromyl, Shin Nolinyl, decahydrocinolinyl, 4,5-dioxydrooxazolinyl, dioxazolyl, dioxazinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxolenyl, 3,3-dioxo [1,3,4] oxathiazinyl, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, Imidazolinyl, imidazolyl, indanyl, 1H-indazolyl, indolinyl, indolinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromenyl, isoindazolyl, isoindolinyl, Isoindole Reel, isoquinolinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, isothiazolinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, isoxazolidinyl, 2-isoxazolinyl, ketopipiperazinyl, morpholinyl , Naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxdiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3, 4-oxadiazolyl, 1,2-oxa-thipanyl, 1,2-oxathiolanyl, 1,4-oxazepanyl, 1,4-oxazepinyl, 1,2-oxazinyl, 1,3 Oxazinyl, 1,4-oxazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, oxetanyl, oxocanyl, phenantridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxatiinyl, phenoxinyl Noxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, putridinyl, furinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrazolo [3,4-b] pyridine, Pyridazinyl, pyridooxazolyl, pyridoimidazolyl, pyridotia Reel, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolininyl, quinoxalinyl , Quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrazinyl, tetrazolyl, 6H -1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl , Thianthrenyl, 1,2-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thienyl, thietanyl , Thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiethanyl, thiomorpholinyl, thiophenolyl, thiophenyl, thiopyranyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4- Triazinyl, 1,3,5-t Liazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl and xanthate Neal.
용어 "헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 잔기"는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 아지린, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 디아지리딘, 디아지린, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토모르폴린, 케토피페라진, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥사지리딘, 옥세탄, 옥시란, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸과 같은 화합물로부터 선택된 헤테로사이클의 구조를 지칭한다.The term "three to seven membered cyclic moieties containing one, two, three or four heteroatoms" refers to azepine, azetidine, aziridine, azirin, 1,4-diazephan, 1,2 Diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, diaziridine, diazirine, dioxazole, dioxazine, dioxol, 1,3-dioxolene, 1,3-dioxolane, furan , Imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isothiazolidine, isothiazoline, isoxazole, isoxazoline, isoxazolidine, 2-isoxazolin, ketomorpholine, ketopi Perazine, morpholine, 1,2-oxa-thiphan, 1,2-oxathiolane, 1,4-oxazepan, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, Oxazole, oxaziridine, oxetane, oxirane, piperazine, piperidine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrroli Dinon, pyrroline, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydropyri Dean, tetrazine, tetrazole, thiadiazine, thiadiazole, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,3-thiazole, thiazole, thiazolidine , Thiazoline, thienyl, thiethane, thiomorpholine, thiopyran, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,3- It refers to the structure of a heterocycle selected from compounds such as triazoles or 1,2,4-triazoles.
용어 "R1과 R2, R2와 R3, 또는 R3과 R4가, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는 5원 또는 8원 환을 형성한다"는 아제핀, 아지린, 아조칸, 아조칸-2-온, 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로옥탄, 사이클로옥텐, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, [1,2]디아조칸-3-온, [1,3]디아조칸-2-온, [1,4]디아조칸, 디옥사진, 디옥사졸, [1,4]디옥소칸, 1,3-디옥솔란, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 푸란, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이소티아졸, 이속사졸, 이속사졸리딘, 이속사졸린, 2-이속사졸린, 케토모르폴린, 케토피페라진, 모르폴린, 1,2-옥사-티에판, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사지리딘, [1,4]옥사조칸, [1,3]옥사조칸-2-온, 옥소칸, 옥소칸-2-온, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 페닐, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸피롤, 피라졸리딘, 피라졸린, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-아조신-2-온, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 티아디아졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 1,3-티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에닐, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸과 같은 화합물로부터 선택된 잔기를 지칭한다.The term “R 1 and R 2, R 2 and R 3, or R 3 and R 4 together with the atoms to which they are attached contain 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen Forms a 5- or 8-membered ring "azepine, azirin, azocan, azocan-2-one, cycloheptyl, cyclohexyl, cyclooctane, cyclooctene, 1,4-diazepane, 1,2- Diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, [1,2] diazokane-3-one, [1,3] diazokane-2-one, [1,4] diazokane, dioxane Photo, dioxazole, [1,4] dioxocan, 1,3-dioxolane, dioxol, 1,3-dioxolene, furan, imidazole, imidazolidine, imidazoline, isothiazole, Isothiazolidine, isothiazoline, isothiazole, isoxazole, isoxazolidine, isoxazolin, 2-isoxazolin, ketomorpholine, ketopiperazin, morpholine, 1,2-oxa-thier Board, 1,2-oxathiolane, 1,4-oxazepan, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, oxaziridine, [1, 4] oxazocan, [1,3] oxazocan-2-one, oxocan, oxocan-2-one, oxazole, piperidine, piperazine, phenyl, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyran, pyrazine , Pyrazole, pyrazolepyrrole, pyrazolidine, pyrazoline, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrrolidinone, pyrroline, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-a Joshin-2-one, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydropyridine, tetrazine, tetrazole, thiadiazine, thiadiazole, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4- Thiazine, thiazole, 1,3-thiazole, thiazolidine, thiazolin, thienyl, thiethane, thiomorpholine, thiopyran, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine And residues selected from compounds such as 1,3,5-triazine, 1,2,3-triazole or 1,2,4-triazole.
용어 "-(C1-C3)-플루오로알킬"은 부분 또는 완전 불소화 알킬-잔기이며, 이는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 또는 -CF2-CF2-CH2F와 같은 잔기로부터 유도될 수 있다.The term "- (C 1 -C 3) - alkyl, fluoroalkyl" is a partially or fully fluorinated alkyl-residue, and which -CF 3, -CHF 2, -CH 2 F, -CHF-CF 3, -CHF-CHF 2 , -CHF-CH 2 F, -CH 2 -CF 3 , -CH 2 -CHF 2 , -CH 2 -CH 2 F, -CF 2 -CF 3 , -CF 2 -CHF 2 , -CF 2 -CH 2 F, -CH 2 -CHF-CF 3 , -CH 2 -CHF-CHF 2 , -CH 2 -CHF-CH 2 F, -CH 2 -CH 2 -CF 3 , -CH 2 -CH 2 -CHF 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 -CF 2 -CF 3 , -CH 2 -CF 2 -CHF 2 , -CH 2 -CF 2 -CH 2 F, -CHF-CHF-CF 3 , -CHF-CHF-CHF 2 , -CHF-CHF-CH 2 F, -CHF-CH 2 -CF 3 , -CHF-CH 2 -CHF 2 , -CHF-CH 2 -CH 2 F, -CHF-CF 2 -CF 3 , -CHF-CF 2 -CHF 2 , -CHF-CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF-CF 3 , -CF 2 -CHF-CHF 2 , -CF 2 -CHF-CH 2 F , -CF 2 -CH 2 -CF 3 , -CF 2 -CH 2 -CHF 2 , -CF 2 -CH 2 -CH 2 F, -CF 2 -CF 2 -CF 3 , -CF 2 -CF 2 -CHF 2 or And residues such as -CF 2 -CF 2 -CH 2 F.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably chlorine or bromine.
용어 "트리플레이트"는 트리플루오로-메탄설폰산 에스테르 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 지칭한다. The term "triplate" refers to trifluoro-methanesulfonic acid ester or trifluoromethanesulfonate.
용어 "노나플레이트"는 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-1-부탄설폰산 에스테르 또는 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-1-부탄설포네이트를 지칭한다.The term "nonaplate" refers to 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-1-butanesulfonic acid ester or 1,1,2,2,3,3,4,4 , 4-nonafluoro-1-butanesulfonate.
용어 "A1, A2, A3 또는 A4 중의 하나 이상이 질소 원자인 경우 R1, R2, R3 또는 R4 중의 하나 이상은 부재한다"는 상기 질소 원자가 어떠한 잔기에 의해서도 치환되지 않는 잔기를 지칭하며, 예를 들면, A1이 질소 원자이고 A2, A3 및 A4가 각각 탄소원자이며 R4가 부재하고 R1, R2 및 R3이 각각 수소원자인 경우 잔기 피리딘이 형성된다. R1, R2 및 R3이 각각 수소원자가 아니지만 상기 잔기 중의 하나가 b) 내지 x)로 특정되는 경우, 치환된 피리딘 잔기가 형성된다. A1 및 A2가 각각 질소 원자이고 A3 및 A4가 각각 탄소원자이고 R4 및 R3이 부재하며 R1 및 R2가 각각 수소원자인 경우, 잔기 피리다진이 형성된다. R1 및 R2가 각각 수소원자이지만 잔기 중의 하나가 b) 내지 x)로 특정되는 경우, 치환된 피리다진 잔기가 형성된다.The term "at least one of R1, R2, R3 or R4 is absent when at least one of A1, A2, A3 or A4 is a nitrogen atom" refers to a moiety wherein said nitrogen atom is not replaced by any moiety. The residue pyridine is formed when A 1 is a nitrogen atom, A 2, A 3 and A 4 are each carbon atoms and R 4 is absent and R 1, R 2 and R 3 are each hydrogen atoms. If R1, R2 and R3 are each not hydrogen atoms but one of the residues is specified b) to x), then a substituted pyridine residue is formed. When A1 and A2 are each nitrogen atoms, A3 and A4 are each carbon atoms, R4 and R3 are absent and R1 and R2 are each hydrogen atoms, the residue pyridazine is formed. When R1 and R2 are each hydrogen atoms but one of the residues is specified b) to x), a substituted pyridazine residue is formed.
화학식 I의 화합물에서 존재하는 광학 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체의 형태로 존재하거나 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 예를 들면, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머와 에난티오머 혼합물 뿐만 아니라 순수한 부분입체이성체와 부분입체이성체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 입체 이성체 2개 이상의 혼합물을 포함하며, 이는 상기 혼합물 중의 입체이성체의 모든 비를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있다면, 본 발명은 순수한 E 이성체 및 순수한 Z 이성체 뿐만 아니라 모든 비율의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.Optically active carbon atoms present in compounds of formula (I) may have an R or S configuration independently of one another. The compounds of formula (I) may exist in the form of pure enantiomers or pure diastereomers or in the form of mixtures of enantiomers and / or diastereomers, for example racemic forms. The present invention relates to pure diastereomers and diastereomeric mixtures as well as pure enantiomeric and enantiomeric mixtures. The present invention includes mixtures of two or more stereoisomers of formula (I), which include all ratios of stereoisomers in the mixture. If the compounds of formula (I) can exist as E isomers or Z isomers (or cis isomers or trans isomers), the invention relates to pure E isomers and pure Z isomers as well as to all proportions of E / Z mixtures. The invention also includes all tautomeric forms of the compounds of formula (I).
E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 개별 이성체들로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 키랄 상에서의 크로마토그래피에 의해 또는 분해에 의해, 예를 들면, 광학 활 성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 부분입체이성체성 염의 재결정화에 의해 2개의 에난티오머로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물은 또한 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적 반응을 사용하여 수득할 수 있다.Diastereomers comprising E / Z isomers can be separated into individual isomers, for example, by chromatography. The racemates are separated by conventional methods, for example by chromatography on chiral or by resolution, for example by recrystallization of diastereomeric salts obtained with optically active acids or bases. Can be separated into two enantiomers. Stereochemically uniform compounds of formula (I) can also be obtained using stereochemically uniform starting materials or using stereoselective reactions.
화학식 I의 화합물의 제조에 적용될 수 있는 일반 합성 과정에서 사용하기 위한 출발 물질 또는 구성 블록은 당업자가 용이하게 입수할 수 있다. 다수의 경우, 이들은 시판 중이거나 문헌에 기술되어 있다. 또는, 이들은 용이하게 입수 가능한 전구체 화합물로부터 문헌에 기술된 과정과 유사하게 또는 본원에 기술된 과정과 유사하게 제조될 수 있다. Starting materials or building blocks for use in general synthetic procedures that can be applied to the preparation of compounds of formula (I) are readily available to those skilled in the art. In many cases they are commercially available or described in the literature. Alternatively, they can be prepared from readily available precursor compounds similar to the processes described in the literature or similar to the processes described herein.
추가로, 벤젠 핵 중에서와 화학식 I에서 2H-인다졸 또는 2H-아자인다졸 환 시스템의 헤테로사이클릭 핵에서 목적하는 치환기를 수득하기 위해, 상기 2H-인다졸 또는 2H-아자인다졸 합성 동안 상기 환 시스템 내로 도입되는 관능기는 화학적으로 개질될 수 있다. Further, in order to obtain the desired substituents in the benzene nucleus and in the heterocyclic nucleus of the 2H-indazole or 2H-azinazole ring system in the formula (I), The functional groups introduced into the ring system can be chemically modified.
특히, 2H-인다졸 또는 2H-아자인다졸 환 시스템에 존재하는 그룹은 다양한 반응에 의해 개질될 수 있으므로, 목적하는 잔기 R0, R1, R2, R3, R4 및 R5가 수득된다. 예를 들면, 상기 벤젠 핵에 존재하는 에스테르 그룹은 상응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있으며, 이는 활성화된 다음 표준 조건하에 아민 또는 알콜과 반응할 수 있다. 벤젠 핵에 존재하는 에테르 그룹, 예를 들면, 벤질옥시 그룹 또는 기타 용이하게 분해가능한 에테르 그룹은 분해하여 하이드록실 그룹을 제공할 수 있으며, 이는 이후 다양한 제제, 예를 들면, 에테르화제 또는 활성화제와 반응시켜 상기 하이드록실 그룹을 기타 그룹으로 대체할 수 있다. 황 함유 그룹은 유사하게 반응할 수 있다. In particular, the groups present in the 2H-indazole or 2H-azinazole ring system can be modified by various reactions, so that the desired residues R0, R1, R2, R3, R4 and R5 are obtained. For example, ester groups present in the benzene nucleus can be hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid, which can be activated and then reacted with an amine or alcohol under standard conditions. Ether groups present in the benzene nucleus, such as benzyloxy groups or other readily degradable ether groups, can be decomposed to provide hydroxyl groups, which are then combined with various agents, for example etherification agents or activators. By reaction, the hydroxyl group can be replaced by other group. Sulfur containing groups can react similarly.
본 발명의 경우 상기 관능기가 2H-인다졸 또는 2H-아자인다졸 환에 부착된다는 사실로 인해, 특정 경우 반응 조건을 특정하게 채택하거나 원칙적으로 전환 반응에 사용될 수 있는 다양한 시약으로부터 특정 시약을 선택하거나 아니면 목적하는 전환을 달성하기 위한 특정한 조치를 취할, 예를 들면, 보호 그룹 기술을 사용할 필요가 있을 수 있다. 그러나, 이러한 경우 적합한 반응 변형태 및 반응 조건을 발견하는 것은 당업자에게 전혀 문제가 되지 않는다.Due to the fact that in the case of the present invention the functional group is attached to the 2H-indazole or 2H-azidadazole ring, in certain cases the reaction conditions may be specifically adapted or the specific reagents may be selected from a variety of reagents that may be used in the conversion reaction, or Or it may be necessary to take specific steps to achieve the desired conversion, for example using protection group techniques. In this case, however, finding suitable reaction variants and reaction conditions is not a problem for the skilled person at all.
화학식 I의 화합물의 제조과정에서, 각각의 합성 단계에서 바람직하지 않은 반응 또는 부반응을 감소시키거나 방지하는 관능기를 이후 목적하는 관능기로 전환될 전구체 그룹의 형태로 도입하거나 관능기를 합성 문제에 적합한 보호 그룹 전략에 의해 일시적으로 차단하는 것이 통상 유리하거나 필요할 수 있다. 이러한 전략은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구체 그룹의 예로서, 시안 그룹이 언급될 수 있으며, 이는 후속 단계에서 카복실산 유도체로 변형되거나 환원에 의해 아미노메틸 그룹으로 변형될 수 있다. 보호 그룹은 고체 상의 의미를 가질 수 있으며, 고체 상으로부터의 분해는 보호 그룹의 제거를 의미한다. 이러한 기술의 사용은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 페놀성 하이드록시 그룹은 트리틸-폴리스티렌 수지에 부착될 수 있으며, 이는 보호 그룹으로서 작용하고, 상기 분자는 상기 합성의 후속 스테이지에서 트리플루오로아세트산(TFA) 처리에 의해 상기 수지로부터 분해된다.In the preparation of the compound of formula (I), a protecting group suitable for synthesis problems or introducing functional groups in the form of precursor groups which will subsequently be converted to the desired functional groups or reducing functional groups which reduce or prevent undesirable reactions or side reactions in each synthesis step Temporary blocking by a strategy is usually advantageous or necessary. Such strategies are well known to those skilled in the art. As an example of the precursor group, cyan groups may be mentioned, which may be modified in subsequent steps into carboxylic acid derivatives or by reduction to aminomethyl groups. A protecting group can have the meaning of a solid phase, and decomposition from the solid phase means removal of the protecting group. The use of such techniques is known to those skilled in the art. For example, a phenolic hydroxy group can be attached to the trityl-polystyrene resin, which acts as a protecting group, and the molecule is removed from the resin by trifluoroacetic acid (TFA) treatment at subsequent stages of the synthesis. Decompose
상기 합성 과정에서 반응을 가속 또는 촉진시키거나 가능하게 하기 위해 전자파의 도움을 받는 것이 유리하거나 심지어 다수의 경우 필수적일 수 있다. 일부 반응은, 예를 들면, 문헌에 기술되어 있다[참조: M. Larhed, A. Hallberg, Drug Discovery Today, 8 (2001) 406].It may be advantageous or even necessary in many cases to benefit from electromagnetic waves to accelerate or accelerate or facilitate the reaction in the synthesis process. Some reactions are described, for example, in M. Larhed, A. Hallberg, Drug Discovery Today, 8 (2001) 406.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 무독성 염, 특히 약제학적으로 유용한 염이다. 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹(COOH)을 함유하는 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염(예: 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염) 뿐만 아니라, 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온(예: 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄)과의 염, 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민(예: 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민)과의 산 부가염을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유된 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹은, 예를 들면, 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산) 또는 유기 카복실산 및 설폰산(예: 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 석신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과의 산 부가염을 형성한다. 염기성 그룹과 산성 그룹(예: 구아니디노 그룹 및 카복실 그룹)을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온(베타인)으로서 존재할 수 있으며, 이 역시 본 발명의 범위에 포함된다. Physiologically acceptable salts of compounds of formula I are physiologically acceptable nontoxic salts, in particular pharmaceutically useful salts. Salts of compounds of formula (I) containing acidic groups such as carboxyl groups (COOH) are, for example, alkali metal salts or alkaline earth metal salts such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts and calcium salts, as well as Salts with physiologically acceptable quaternary ammonium ions such as tetramethylammonium or tetraethylammonium, and ammonia and physiologically acceptable organic amines such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, Acid addition salts with triethylamine, ethanolamine or tris- (2-hydroxyethyl) amine). Basic groups contained in compounds of formula (I), for example amino groups or guanidino groups, can be, for example, inorganic acids (eg hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid) or organic carboxylic acids and sulfonic acids (eg : Acid addition salt with formic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, malonic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid). Compounds of formula (I) containing both basic and acidic groups such as guanidino and carboxyl groups may also exist as zwitterions (betaines), which are also within the scope of the invention.
화학식 I의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제 중에서 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기와 배합함으로써 수득할 수 있거나 기타 염으로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이의 낮은 생리학적 허용도로 인해 직접적으로 약제에 사용하는 것은 적합하지 않지만, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 추가 화학적 개질을 수행하기 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 출발 물질로서는 적합하다.Salts of compounds of formula (I) can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, for example by combining the compounds of formula (I) with inorganic acids, organic acids, inorganic bases or organic bases in solvents or dispersants or from cation from other salts. It can be obtained by exchange or anion exchange. The present invention also encompasses all salts of the compounds of formula (I), and due to their low physiological tolerances it is not suitable for use directly in pharmaceuticals, but for example intermediates for carrying out further chemical modification of the compounds of formula (I) As starting materials for preparing the physiologically acceptable salts.
본 발명의 추가 양태는, 약제, 진단제, 액정, 중합체, 제초제, 살진균제, 살선충제, 살기생충제, 살곤충제, 살진드기제 및 살절지동물제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 용도이다.Further embodiments of the present invention provide a pharmaceutical, diagnostic agent, liquid crystal, polymer, herbicide, fungicide, nematicide, insecticide, insecticide, acaricide and pesticide according to the present invention. Use of a compound of formula (I) prepared by the process.
바람직한 방법은 실시예에 기술된 것들을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 기타 화합물, 특히 기타 약제학적 활성 성분들을 제조하기 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있으며, 이는 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들면, 치환기의 도입 또는 관능기의 개질에 의해 수득될 수 있다.Preferred methods include, but are not limited to, those described in the Examples. In addition, the compounds of formula (I) can be used as synthetic intermediates for the preparation of other compounds, in particular other pharmaceutically active ingredients, which are to be obtained from the compounds of formula (I), for example by introduction of substituents or modification of functional groups. Can be.
본 발명에서 유용한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 시퀀스는 하기 실시예에 개략적으로 나타내었다. 본 발명의 다양한 양태의 설명 뿐만 아니라 이를 위한 실제적인 과정이 적절한 경우 기술되었다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위함이지, 이의 범위 또는 요지를 한정하려는 의도는 없다. 당업자들은 실시예에 기술된 조건 및 방법의 공지된 변형태가 본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.General synthetic sequences for preparing compounds useful in the present invention are outlined in the following examples. The description of the various aspects of the present invention as well as the practical procedures therefor have been described where appropriate. The following examples are merely to illustrate the invention, but are not intended to limit the scope or gist thereof. Those skilled in the art will readily understand that known variations of the conditions and methods described in the examples can be used to synthesize the compounds of the present invention.
화합물 합성의 최종 단계에서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산이 사용되는 경우, 예를 들면, 트리플루오로아세트산이 tBu 그룹을 제거하기 위해 사용되는 경우 또는 화합물이 일부 경우 후처리 과정, 예를 들면, 동결-건조 공정의 세부사항에 따라 이러한 산을 함유하는 용출제를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제되는 경우, 상기 화합물은 부분적으로 또는 완전히, 사용된 산의 염 형태로, 예를 들면, 아세트산염 또는 트리플루오로아세트산염 또는 염산염의 형태로 수득된다.If an acid such as trifluoroacetic acid or acetic acid is used in the final step of the synthesis of the compound, for example trifluoroacetic acid is used to remove the tBu group or if the compound is in some cases a post-treatment process, for example When purified by chromatography using eluents containing these acids according to the details of the freeze-drying process, the compounds are partially or completely, in the form of salts of the acids used, for example acetate or Obtained in the form of trifluoroacetic acid salt or hydrochloride.
사용된 약어:Abbreviations used:
3급-부틸 tBuTert-butyl tBu
디벤질리덴아세톤 dbaDibenzylideneacetone dba
N,N-디메틸포름아미드 DMFN, N-dimethylformamide DMF
에틸아세테이트 EtOAcEthyl acetate EtOAc
N-메틸피롤리돈 NMPN-methylpyrrolidone NMP
고속원자폭격법 FABHigh Speed Atomic Bomb Act
질량 분광계를 갖춘 액체 크로마토그래피 LC-MSLiquid Chromatography LC-MS with Mass Spectrometer
실온 21 내지 24℃ RTRoom temperature 21-24 ° C RT
트리플루오로아세트산 TFATrifluoroacetic acid TFA
2-할로아세틸렌 및 일치환된 하이드라진으로부터 2H-인다졸을 단일 용 기(one-pot) 형성하는 일반적인 과정: 자기 교반 바가 내장된 오븐 건조된 반응관에 Pd 공급원, 리간드, 용매 및 염기를 첨가한다. 상기 반응관을 격막으로 밀봉하고, 시약을 첨가하기 전에 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 시약을 첨가하고, 상기 혼합물을 바람직한 온도로 가열하고, 반응 진행을 LCMS에 의해 수행하였다. LCMS에 의해 판단되는 바와 같이 반응 종결시, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수로 켄칭하며 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하거나 배리언 카트릿지 켐 엘루트(Varian cartridge Chem Elut) 12198007을 통해 여과한 다음, 상기 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 상기 잔사를 CH2Cl2/EtOAc 또는 일부 경우 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 실리카 상 FC에 의해 정제하였다. 상기 유기 용매를 회전식 증발한 후, 목적하는 2H-인다졸을 고순도로 수득하였다.General procedure for forming a one-pot of 2H-indazole from 2-haloacetylene and monosubstituted hydrazine: Add Pd source, ligand, solvent and base to an oven dried reaction tube with magnetic stir bar . The reaction tube was sealed with a septum and stirred for 30 minutes at room temperature under an inert atmosphere (nitrogen or argon) before adding reagents. The reagent was added, the mixture was heated to the desired temperature and the reaction run was carried out by LCMS. At the end of the reaction as judged by LCMS, the reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and then filtered or filtered through Varian cartridge Chem Elut 12198007, then the solvent was removed by rotary evaporation and the residue was CH 2 Cl Purification by FC on silica using 2 / EtOAc or in some cases CH 2 Cl 2 / MeOH. After rotary evaporation of the organic solvent, the desired 2H-indazole was obtained with high purity.
실시예 1 : 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸Example 1 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole
상기 개략화한 일반적인 과정에 따라, 반응관에 4.4mg의 PdCl2(5mol%), 14.5mg의 tBu3PHBF4(10mol%), 228.1mg의 Cs2CO3(1.4당량) 및 2.5mL의 DMF를 장전하였다. 아르곤 유동하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1-클로로-2-페닐에티닐-벤 젠(106.3mg, 1.0당량) 및 페닐하이드라진(75.7mg, 1.4당량)을 첨가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 염수(30mL)로 켄칭하고 EtOAc(2×30mL)로 추출하며, 상기 유기 상을 배리언 켐 엘루트 12198007 카트릿지를 통해 용출시킴으로써 건조시켰다. 상기 용매를 제거하여 미정제 인다졸을 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 FC에 의해 정제하여 115.0mg(81%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸 무색 오일을 수득하며, 이를 정치시키면 고화된다. According to the general procedure outlined above, 4.4 mg of PdCl 2 (5 mol%), 14.5 mg of tBu 3 PHBF 4 (10 mol%), 228.1 mg of Cs 2 CO 3 (1.4 equiv) and 2.5 mL of DMF were added to the reaction tube. Loaded. After stirring for 30 minutes at room temperature under argon flow, 1-chloro-2-phenylethynyl-benzene (106.3 mg, 1.0 equiv) and phenylhydrazine (75.7 mg, 1.4 equiv) were added and the reaction was added for 3 hours. Heated to 130 ° C. After cooling to rt, the reaction mixture was quenched with brine (30 mL) and extracted with EtOAc (2 × 30 mL) and the organic phase was dried by eluting through Varian Chem Elut 12198007 cartridge. Removal of the solvent gave crude indazole as dark brown oil, which was purified by FC on silica using CH 2 Cl 2 / EtOAc to give 115.0 mg (81%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-. An indazole colorless oil is obtained, which solidifies upon standing.
HRMS(FAB): C20H17N2(M+H+)에 대한 계산치 285.1391, 실측치 285.1385.HRMS (FAB): calcd for C 20 H 17 N 2 (M + H + ) 285.1391 found 285.1385.
실시예 2: Example 2:
상기 반응을 1-클로로-2-페닐에티닐-벤젠 대신 1-브로모-2-페닐에티닐-벤젠(128.6mg, 1.0당량)을 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응은 112.2mg(79%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다.The reaction was carried out according to Example 1 using 1-bromo-2-phenylethynyl-benzene (128.6 mg, 1.0 equiv) instead of 1-chloro-2-phenylethynyl-benzene. The reaction gave 112.2 mg (79%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 3: Example 3:
상기 반응을 8.9mg의 PdCl2(10mol%), 29.0mg의 tBu3PHBF4(20mol%) 및 244.4mg Cs2CO3(1.5당량)을 사용하여 110℃의 반응 온도에서 20시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응은 106.5mg(75%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다.The reaction was carried out for 20 hours at a reaction temperature of 110 ° C. using 8.9 mg of PdCl 2 (10 mol%), 29.0 mg of tBu 3 PHBF 4 (20 mol%) and 244.4 mg Cs 2 CO 3 (1.5 equiv). It was performed according to. The reaction gave 106.5 mg (75%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 4:Example 4:
상기 반응을 1.8mg의 PdCl2(2mol%) 및 2.9mg의 tBu3PHBF4(4mol%)을 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응은 105.1mg(74%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 1.8 mg of PdCl 2 (2 mol%) and 2.9 mg of tBu 3 PHBF 4 (4 mol%). The reaction gave 105.1 mg (74%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 5:Example 5:
상기 반응을 179.2mg의 Cs2CO3(1.1당량)을 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응은 100.8mg(71%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 179.2 mg of Cs 2 CO 3 (1.1 equiv). The reaction gave 100.8 mg (71%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 6: Example 6:
상기 반응을 22.9mg의 Pd2(dba)3(5mol%), 29.0mg의 tBu3PHBF4(20mol%) 및 244.4mg의 Cs2CO3(1.5당량)을 사용하여 110℃의 반응 온도에서 20시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응은 105.1mg(74%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제 공하였다. The reaction was carried out at 20 ° C. at 110 ° C. using 22.9 mg Pd 2 (dba) 3 (5 mol%), 29.0 mg tBu 3 PHBF 4 (20 mol%) and 244.4 mg Cs 2 CO 3 (1.5 equiv). It was carried out according to example 1 for a time. The reaction provided 105.1 mg (74%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 7:Example 7:
상기 반응을 디메틸아세트아미드(2.5mL)를 용매로서 사용하여 실시예 6에 따라 수행하였다. 상기 반응은 102.2mg(72%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 6 using dimethylacetamide (2.5 mL) as solvent. The reaction gave 102.2 mg (72%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 8:Example 8:
상기 반응을 N-메틸피롤리돈(NMP, 2.5mL)을 용매로서 사용하여 실시예 6에 따라 수행하였다. 상기 반응은 108.0mg(76%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 6 using N-methylpyrrolidone (NMP, 2.5 mL) as solvent. The reaction gave 108.0 mg (76%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 9:Example 9:
상기 반응을 130℃의 반응 온도에서 4시간 동안 실시예 8에 따라 수행하였다. 상기 반응은 109.3mg(77%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 8 for 4 hours at a reaction temperature of 130 ° C. The reaction gave 109.3 mg (77%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 10:Example 10:
상기 반응을 101.2mg의 페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1.4당량) 및 438.8mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응은 109.3mg(77%)의 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 101.2 mg of phenylhydrazine hydrochloride (1.4 equiv) and 438.8 mg Cs 2 CO 3 (2.7 equiv). The reaction gave 109.3 mg (77%) of 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole.
실시예 11 : 2-페닐-3-피리딘-2-일메틸-2H-인다졸Example 11 2-phenyl-3-pyridin-2-ylmethyl-2H-indazole
상기 반응을 106.8mg의 2-(2-클로로-페닐에티닐)-피리딘을 사용하여 110℃의 반응 온도에서 3시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 128.4mg(90%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 106.8 mg of 2- (2-chloro-phenylethynyl) -pyridine for 3 hours at a reaction temperature of 110 ° C. This gave 128.4 mg (90%) of the title compound.
HRMS(FAB): C19H16N3(M+H+)에 대한 계산치 286.1344, 실측치 286.1337. HRMS (FAB): Calcd for C 19 H 16 N 3 (M + H + ) 286.1344, found 286.1337.
실시예 12: 2-페닐-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2H-인다졸Example 12: 2-phenyl-3- (4-trifluoromethyl-benzyl) -2H-indazole
상기 반응을 140.3mg의 1-클로로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에티닐-벤젠을 사용하여 110℃의 반응 온도에서 3시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 123.8mg(83%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 3 hours at a reaction temperature of 110 ° C. using 140.3 mg of 1-chloro-2- (4-trifluoromethylphenyl) ethynyl-benzene. This gave 123.8 mg (83%) of the title compound.
실시예 13: 2-페닐-3-(4-메톡시-벤질)-2H-인다졸Example 13: 2-phenyl-3- (4-methoxy-benzyl) -2H-indazole
상기 반응을 121.3mg의 1-클로로-2-(4-메톡시페닐)에티닐-벤젠을 사용하여 110℃의 반응 온도에서 3시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 135.2mg(86%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 3 hours at a reaction temperature of 110 ° C. using 121.3 mg of 1-chloro-2- (4-methoxyphenyl) ethynyl-benzene. This gave 135.2 mg (86%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H19N20(M+H+)에 대한 계산치 315.1497, 실측치 315.1491.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 19 N 2 0 (M + H + ) 315.1497, found 315.1491.
실시예 14: 3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-2-페닐-2H-인다졸Example 14 3- (6-methoxy-naphthalen-2-ylmethyl) -2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 146.4mg 2-(2-클로로-페닐에티닐)-6-메톡시-나프탈렌을 사용하여 110℃의 반응 온도에서 6시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 127.6mg(70%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 6 hours at a reaction temperature of 110 ° C. using 146.4 mg 2- (2-chloro-phenylethynyl) -6-methoxy-naphthalene. This gave 127.6 mg (70%) of the title compound.
HRMS(FAB): C25H21N2O(M+H+)에 대한 계산치 365.1654, 실측치 365.1648.HRMS (FAB): Calcd for C 25 H 21 N 2 0 (M + H + ) 365.1654. Found 365.1648.
실시예 15: N,N-디이소프로필-2-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아세트아미드Example 15 N, N-diisopropyl-2- (2-phenyl-2H-indazol-3-yl) -acetamide
상기 반응을 131.9mg의 3-(2-클로로-페닐)-프로핀산 디이소프로필아미드를 사용하여 110℃의 반응 온도에서 2시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 105.5mg(63%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 2 hours at a reaction temperature of 110 ° C. using 131.9 mg of 3- (2-chloro-phenyl) -propanoic acid diisopropylamide. This gave 105.5 mg (63%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H26N3O(M+H+)에 대한 계산치 336.2075, 실측치 336.2068.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 26 N 3 0 (M + H + ) 336.2075, found 336.2068.
실시예 16:(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르Example 16: (2-phenyl-2H-indazol-3-yl) -acetic acid tert-butyl ester
상기 반응을 118.4mg의 (2-클로로-페닐)-프로핀산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 110℃의 온도에서 2시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 143.4mg(93%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 2 hours at a temperature of 110 ° C. using 118.4 mg of (2-chloro-phenyl) -propionic acid tert-butyl ester. This gave 143.4 mg (93%) of the title compound.
HRMS(FAB): C19H21N2O2(M+H+)에 대한 계산치 309.1603, 실측치 309.1596.HRMS (FAB): Calcd for C 19 H 21 N 2 0 2 (M + H + ) 309.1603. Found 309.1596.
실시예 17: 3-(2,2-디에톡시-에틸)-2-페닐-2H-인다졸Example 17: 3- (2,2-diethoxy-ethyl) -2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 119.4mg의 1-클로로-2-(3,3-디에톡시-프로프-1-인일)-벤젠을 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 짧은 실리카 플러그를 통해 여과함으로써 후처리하여 iPr2O를 사용하여 염기 및 촉매를 제거한 다음, 용매를 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 CH2Cl2/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하였다. 이는 85.4mg(55%)의 표제 화합물을 제공하였다.The reaction was carried out according to Example 1 using 119.4 mg of 1-chloro-2- (3,3-diethoxy-prop-1-ynyl) -benzene. The reaction mixture was worked up by filtration through a short silica plug to remove the base and catalyst using iPr 2 O and then the solvent was evaporated. The crude product was purified by FC on silica gel using CH 2 Cl 2 / EtOAc. This gave 85.4 mg (55%) of the title compound.
HRMS(FAB): C19H23N2O2(M+H+)에 대한 계산치 311.1760, 실측치 311.1754.HRMS (FAB): Calcd for C 19 H 23 N 2 0 2 (M + H + ) 311.1760, found 311.1754.
실시예 18: 3-(2,2-디메틸-프로필)-2-페닐-2H-인다졸Example 18 3- (2,2-dimethyl-propyl) -2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 96.4mg의 1-클로로-2-(3,3-디메틸-부트-1-인일)-벤젠을 사용하여 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 11.9mg(9%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 96.4 mg of 1-chloro-2- (3,3-dimethyl-but-1-ynyl) -benzene for a reaction time of 20 hours. This gave 11.9 mg (9%) of the title compound.
실시예 19: 3-헥실-2-페닐-2H-인다졸Example 19: 3-hexyl-2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 103.4mg의 1-클로로-2-헵트-1-인일-벤젠을 사용하여 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 15.3mg(11%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 103.4 mg of 1-chloro-2-hept-1-ynyl-benzene for a reaction time of 20 hours. This gave 15.3 mg (11%) of the title compound.
실시예 20: 3-사이클로프로필메틸-2-페닐-2H-인다졸-6-카복실산 3급-부틸 에스테르Example 20 3-cyclopropylmethyl-2-phenyl-2H-indazole-6-carboxylic acid tert-butyl ester
상기 반응을 138.4mg의 3-클로로-4-사이클로프로필에티닐-벤조산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 81.9mg(47%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 138.4 mg of 3-chloro-4-cyclopropylethynyl-benzoic acid tert-butyl ester for a reaction time of 4 hours. This gave 81.9 mg (47%) of the title compound.
실시예 21 : 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸-6-카복실산 3급-부틸 에스테르Example 21 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole-6-carboxylic acid tert-butyl ester
상기 반응을 156.4mg의 3-클로로-4-페닐에티닐-벤조산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 133.1mg(69%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 156.4 mg of 3-chloro-4-phenylethynyl-benzoic acid tert-butyl ester. This gave 133.1 mg (69%) of the title compound.
HRMS(FAB): C25H25N2O2(M+H+)에 대한 계산치 385.1916, 실측치 385.1911.HRMS (FAB): calcd for C 25 H 25 N 2 0 2 (M + H + ) 385.1916. Found 385.1911.
실시예 22: 3-사이클로펜틸메틸-2-페닐-2H-인다졸-6-카복실산 3급-부틸 에스테르Example 22 3-cyclopentylmethyl-2-phenyl-2H-indazole-6-carboxylic acid tert-butyl ester
상기 반응을 152.4mg의 3-클로로-4-사이클로펜틸에티닐-벤조산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 4시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 17.3mg(9%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 4 hours using 152.4 mg of 3-chloro-4-cyclopentylethynyl-benzoic acid tert-butyl ester. This gave 17.3 mg (9%) of the title compound.
HRMS(FAB): C24H28N2O2Na(M+Na+)에 대한 계산치 399.2048, 실측치 399.2045.HRMS (FAB): calcd for C 24 H 28 N 2 0 2 Na (M + Na + ) 399.2048. Found 399.2045.
실시예 23: 디에틸-[2-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-에틸]-아민Example 23: Diethyl- [2- (2-phenyl-2H-indazol-3-yl) -ethyl] -amine
상기 반응을 110.9mg의 [3-(2-클로로-페닐)-프로프-2-인일]-디에틸-아민을 사용하여 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 44.0mg(30%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using a reaction time of 20 hours using 110.9 mg of [3- (2-chloro-phenyl) -prop-2-ynyl] -diethyl-amine. This gave 44.0 mg (30%) of the title compound.
HRMS(FAB): C19H24N3(M+H+)에 대한 계산치 294.1970, 실측치 294.1964. HRMS (FAB): calcd for C 19 H 24 N 3 (M + H + ) 294.1970, found 294.1964.
실시예 24: 2-페닐-3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-2H-인다졸Example 24: 2-phenyl-3- [2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -ethyl] -2H-indazole
상기 반응을 125.4mg의 2-[3-(2-클로로-페닐)-프로프-2-인일옥시]-테트라하이드로-피란을 사용하여 100℃에서 2시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 37.1mg(23%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 at 100 ° C. for 2 hours using 125.4 mg of 2- [3- (2-chloro-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -tetrahydro-pyran. This gave 37.1 mg (23%) of the title compound.
실시예 25: 3-벤질-2-페닐-5-트리플루오로메틸-2H-인다졸Example 25 3-benzyl-2-phenyl-5-trifluoromethyl-2H-indazole
상기 반응을 140.3mg의 1-클로로-2-페닐에티닐-4-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 110℃에서 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 107.5mg(61%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to example 1 using 140.3 mg of 1-chloro-2-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-benzene at 110 ° C. for a reaction time of 20 hours. This gave 107.5 mg (61%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H16N2F3(M+H+)에 대한 계산치 353.1266, 실측치 353.1261.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 16 N 2 F 3 (M + H + ) 353.1266. Found 353.1261.
실시예 26: 3-벤질-6-플루오로-2-페닐-2H-인다졸Example 26 3-benzyl-6-fluoro-2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 115.3mg의 2-클로로-4-플루오로-1-페닐에티닐-벤젠을 사용하여 110℃에서 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 64.4mg(43%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 115.3 mg of 2-chloro-4-fluoro-1-phenylethynyl-benzene at 20 ° C. for a reaction time of 20 hours. This gave 64.4 mg (43%) of the title compound.
HRMS(FAB): C20H16N2F(M+H+)에 대한 계산치 303.1297, 실측치 303.1292.HRMS (FAB): calcd for C 20 H 16 N 2 F (M + H + ) 303.1297, found 303.1292.
실시예 27: 3-벤질-4-메틸-2-페닐-2H-인다졸Example 27 3-benzyl-4-methyl-2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 113.4mg의 1-클로로-3-메틸-2-페닐에티닐-벤젠을 사용하여 110℃에서 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 95.8mg(64%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 113.4 mg of 1-chloro-3-methyl-2-phenylethynyl-benzene at 110 ° C. for a reaction time of 4 hours. This gave 95.8 mg (64%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H19N2(M+H+)에 대한 계산치 299.1548, 실측치 299.1543.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 19 N 2 (M + H + ) 299.1548. Found 299.1543.
실시예 28: 3-벤질-6-메톡시-2-페닐-2H-인다졸Example 28 3-benzyl-6-methoxy-2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 121.4mg의 2-클로로-4-메톡시-1-페닐에티닐-벤젠을 사용하여 130℃에서 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 114.5mg(73%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 121.4 mg of 2-chloro-4-methoxy-1-phenylethynyl-benzene at 130 ° C. for a reaction time of 4 hours. This gave 114.5 mg (73%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H19N2O(M+H+)에 대한 계산치 315.1497, 실측치 315.1491.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 19 N 2 0 (M + H + ) 315.1497, found 315.1491.
실시예 29: 3-벤질-5-메톡시-2-페닐-2H-인다졸Example 29: 3-benzyl-5-methoxy-2-phenyl-2H-indazole
상기 반응을 121.4mg의 1-클로로-4-메톡시-2-페닐에티닐-벤젠을 사용하여 110℃에서 5시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 98.7mg(63%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 121.4 mg of 1-chloro-4-methoxy-2-phenylethynyl-benzene at 110 ° C. for a reaction time of 5 hours. This gave 98.7 mg (63%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H19N2O(M+H+)에 대한 계산치 315.1497, 실측치 315.1491.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 19 N 2 0 (M + H + ) 315.1497, found 315.1491.
실시예 30: 톨루엔-4-설폰산 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸-6-일 에스테르Example 30 Toluene-4-sulfonic acid 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazol-6-yl ester
상기 반응을 191.4mg의 톨루엔-4-설폰산 3-클로로-4-페닐에티닐-페닐 에스테르를 사용하여 110℃에서 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 80.7mg(36%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 191.4 mg of toluene-4-sulfonic acid 3-chloro-4-phenylethynyl-phenyl ester at 110 ° C. for a reaction time of 4 hours. This gave 80.7 mg (36%) of the title compound.
HRMS(FAB): C27H23N2O3S(M+H+)에 대한 계산치 455.1429, 실측치 455.1429. HRMS (FAB): Calcd for C 27 H 23 N 2 0 3 S (M + H + ) 455.1429. Found 455.1429.
실시예 31 : 3-벤질-2-페닐-2H-인다졸-5-카복실산Example 31 3-benzyl-2-phenyl-2H-indazole-5-carboxylic acid
상기 반응을 128.3mg의 4-클로로-3-페닐에티닐-벤조산을 사용하여 110℃에서 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 상기 반응물을 MeCN/H2O/TFA를 용출제로서 사용하여 제조용 RP HPLC에 의해 정제하였다. 이는 75.6mg(46%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 128.3 mg of 4-chloro-3-phenylethynyl-benzoic acid at 110 ° C. for a reaction time of 4 hours. The reaction was purified by preparative RP HPLC using MeCN / H 2 O / TFA as eluent. This gave 75.6 mg (46%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H17N2O2(M+H+)에 대한 계산치 329.1290, 실측치 329.1286.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 17 N 2 0 2 (M + H + ) 329.1290, found 329.1286.
실시예 32: 3-벤질-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘Example 32: 3-benzyl-2-phenyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
상기 반응을 156.4mg의 4-클로로-3-페닐에티닐-피리딘을 사용하여 110℃에서 3시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 24.0mg(17%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 156.4 mg of 4-chloro-3-phenylethynyl-pyridine at 110 ° C. for a reaction time of 3 hours. This gave 24.0 mg (17%) of the title compound.
실시예 33: 3-벤질-2-(4-메톡시-페닐)-2H-인다졸Example 33: 3-benzyl-2- (4-methoxy-phenyl) -2H-indazole
상기 반응을 122.2mg의 4-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 125.0mg(80%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 122.2 mg of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at 130 ° C. for a reaction time of 4 hours. This gave 125.0 mg (80%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H19N20(M+H+)에 대한 계산치 315.1497, 실측치 315.1491.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 19 N 2 0 (M + H + ) 315.1497, found 315.1491.
실시예 34: 3-벤질-2-(4-플루오로-페닐)-2H-인다졸Example 34 3-benzyl-2- (4-fluoro-phenyl) -2H-indazole
상기 반응을 113.8mg의 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 3시간의 반응 시간 동안 실시예 1 에 따라 수행하였다. 이는 128.8mg(85%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 113.8 mg of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at 130 ° C. for a reaction time of 3 hours. This gave 128.8 mg (85%) of the title compound.
HRMS(FAB): C20H16N2F(M+H+)에 대한 계산치 303.1297, 실측치 303.1292.HRMS (FAB): calcd for C 20 H 16 N 2 F (M + H + ) 303.1297, found 303.1292.
실시예 35: 3-벤질-2-(2-플루오로-페닐)-2H-인다졸Example 35 3-benzyl-2- (2-fluoro-phenyl) -2H-indazole
상기 반응을 113.8mg의 2-플루오로페닐-하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 5시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 123.0mg(81%)의 표제 화합물을 제공하였다.The reaction was carried out according to Example 1 using 113.8 mg of 2-fluorophenyl-hydrazine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at 130 ° C. for a reaction time of 5 hours. This gave 123.0 mg (81%) of the title compound.
HRMS(FAB): C20H16N2F(M+H+)에 대한 계산치 303.1297, 실측치 303.1292.HRMS (FAB): calcd for C 20 H 16 N 2 F (M + H + ) 303.1297, found 303.1292.
실시예 36: 4-(3-벤질-인다졸-2-일)-벤조니트릴Example 36 4- (3-benzyl-indazol-2-yl) -benzonitrile
상기 반응을 118.7mg의 4-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 3시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 143.3mg(93%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 118.7 mg 4-cyanophenylhydrazine hydrochloride and 439.9 mg Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at 130 ° C. for a reaction time of 3 hours. This gave 143.3 mg (93%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H16N3(M+H+)에 대한 계산치 310.1344, 실측치 310.1340.HRMS (FAB): calcd for C 21 H 16 N 3 (M + H + ) 310.1344, found 310.1340.
실시예 37: 3-벤질-2-나프탈렌-1-일-2H-인다졸Example 37 3-benzyl-2-naphthalen-1-yl-2H-indazole
상기 반응을 118.7mg의 1-나프틸하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 4시간 동안의 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 105.7mg(63%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 for 4 hours at 130 ° C. using 118.7 mg of 1-naphthylhydrazine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv). This gave 105.7 mg (63%) of the title compound.
HRMS(FAB): C24H19N2(M+H+)에 대한 계산치 335.1548, 실측치 335.1548. HRMS (FAB): Calcd for C 24 H 19 N 2 (M + H + ) 335.1548, found 335.1548.
실시예 38: 3-벤질-2-피리딘-4-일-2H-인다졸Example 38 3-benzyl-2-pyridin-4-yl-2H-indazole
상기 반응을 101.9mg의 4-하이드라지노-피리딘 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 3시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 134.6mg(94%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 101.9 mg 4-hydrazino-pyridine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at 130 ° C. for a reaction time of 3 hours. This gave 134.6 mg (94%) of the title compound.
HRMS(FAB): C19H16N3(M+H+)에 대한 계산치 286.1344, 실측치 286.1339.HRMS (FAB): Calcd for C 19 H 16 N 3 (M + H + ) 286.1344, found 286.1339.
실시예 39: 4-(3-벤질-인다졸-2-일)-퀴놀린Example 39: 4- (3-benzyl-indazol-2-yl) -quinoline
상기 반응을 137.0mg 4-하이드라지노퀴놀린 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 130℃에서 3시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 74.9mg(45%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 137.0 mg 4-hydrazinoquinoline hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at 130 ° C. for a reaction time of 3 hours. This gave 74.9 mg (45%) of the title compound.
실시예 40: 3-벤질-2-피리딘-4-일-2H-인다졸-6-카복실산 3급-부틸 에스테르Example 40 3-benzyl-2-pyridin-4-yl-2H-indazol-6-carboxylic acid tert-butyl ester
상기 반응을 156.4mg의 3-클로로-4-페닐에티닐-벤조산 3급-부틸 에스테르, 101.9mg의 4-하이드라지노피리딘 하이드로클로라이드(1.4당량) 및 456.2mg의 Cs2CO3(2.8당량)을 사용하여 110℃에서 2시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 104.7mg(54%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out with 156.4 mg of 3-chloro-4-phenylethynyl-benzoic acid tert-butyl ester, 101.9 mg of 4-hydrazinopyridine hydrochloride (1.4 equiv) and 456.2 mg of Cs 2 CO 3 (2.8 equiv) Was carried out according to Example 1 at 110 ° C. for a reaction time of 2 hours. This gave 104.7 mg (54%) of the title compound.
C24H24N3O2(M+H+)에 대한 계산치 386.1869, 실측치 386.1864.Calcd for C 24 H 24 N 3 0 2 (M + H + ) 386.1869, found 386.1864.
실시예 41: 3-사이클로프로필메틸-2-피리딘-4-일-2H-인다졸-6-카복실산 3급-부틸 에스테르Example 41 3-cyclopropylmethyl-2-pyridin-4-yl-2H-indazol-6-carboxylic acid tert-butyl ester
상기 반응을 138.4mg의 3-클로로-4-사이클로프로필에티닐-벤조산 3급-부틸 에스테르, 101.9mg 4-하이드라지노피리딘 하이드로클로라이드(1.4당량) 및 456.2mg Cs2CO3(2.8당량)을 사용하여 110℃에서 4시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 73.0mg(42%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out with 138.4 mg of 3-chloro-4-cyclopropylethynyl-benzoic acid tert-butyl ester, 101.9 mg 4-hydrazinopyridine hydrochloride (1.4 equiv) and 456.2 mg Cs 2 CO 3 (2.8 equiv) Was used according to Example 1 at 110 ° C. for a reaction time of 4 hours. This gave 73.0 mg (42%) of the title compound.
HRMS(FAB): C21H24N3O2(M+H+)에 대한 계산치 350.1869, 실측치 350.1864. HRMS (FAB): calcd for C 21 H 24 N 3 O 2 (M + H + ) 350.1869, found 350.1864.
실시예 42: 3-벤질-2-메틸-2H-인다졸Example 42: 3-benzyl-2-methyl-2H-indazole
상기 반응을 32.3mg의 메틸하이드라진을 사용하여 110℃에서 5시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 68.6mg(62%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 32.3 mg of methylhydrazine at 110 ° C. for a reaction time of 5 hours. This gave 68.6 mg (62%) of the title compound.
HRMS(FAB): C15H15N2(M+H+)에 대한 계산치 223.1235, 실측치 223.1231.HRMS (FAB): calcd for C 15 H 15 N 2 (M + H + ) 223.1235. Found 223.1231.
실시예 43: 3-벤질-2-페네틸-2H-인다졸Example 43: 3-benzyl-2-phenethyl-2H-indazole
상기 반응을 95.3mg의 페네틸하이드라진을 사용하여 110℃에서 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 77.7mg(50%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out in accordance with Example 1 using 95.3 mg of phenethylhydrazine at 110 ° C. for a reaction time of 20 hours. This gave 77.7 mg (50%) of the title compound.
HRMS(FAB): C22H21N2(M+H+)에 대한 계산치 313.1705, 실측치 313.1698.HRMS (FAB): calcd for C 22 H 21 N 2 (M + H + ) 313.1705, found 313.1698.
실시예 44: 3-벤질-2-이소프로필-2H-인다졸Example 44 3-benzyl-2-isopropyl-2H-indazole
상기 반응을 77.4mg의 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg 의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 110℃에서 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 68.4mg(55%)의 표제 화합물을 제공하였다.The reaction was carried out according to Example 1 using 77.4 mg of isopropylhydrazine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equivalents) at 110 ° C. for a reaction time of 20 hours. This gave 68.4 mg (55%) of the title compound.
HRMS(FAB): C17H19N2(M+H+)에 대한 계산치 251.1548, 실측치 251.1542.HRMS (FAB): Calcd for C 17 H 19 N 2 (M + H + ) 251.1548, found 251.1542.
실시예 45: 3-벤질-2-사이클로헥실-2H-인다졸Example 45 3-benzyl-2-cyclohexyl-2H-indazole
상기 반응을 105.5mg의 사이클로헥실-하이드라진 하이드로클로라이드 및 439.9mg의 Cs2CO3(2.7당량)을 사용하여 110℃에서 20시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 69.4mg(48%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out according to Example 1 using 105.5 mg of cyclohexyl-hydrazine hydrochloride and 439.9 mg of Cs 2 CO 3 (2.7 equiv) at a reaction time of 110 hours at 110 ° C. This gave 69.4 mg (48%) of the title compound.
HRMS(FAB): C20H23N2(M+H+)에 대한 계산치 291.1861 , 실측치 291.1856.HRMS (FAB): calcd for C 20 H 23 N 2 (M + H + ) 291.1861, found 291.1856.
실시예 46: 3-벤질-2-티오펜-2-일메틸-2H-인다졸-6-카복실산 3급-부틸 에스테르Example 46 3-benzyl-2-thiophen-2-ylmethyl-2H-indazol-6-carboxylic acid tert-butyl ester
상기 반응을 156.4mg의 3-클로로-4-페닐에티닐-벤조산 3급-부틸 에스테르, 164.7mg 티오펜-2-일메틸-하이드라진 하이드로클로라이드(2.0당량) 및 488.7mg Cs2CO3(3.0당량)을 사용하여 110℃에서 5시간의 반응 시간 동안 실시예 1에 따라 수행하였다. 이는 72.8mg(36%)의 표제 화합물을 제공하였다. The reaction was carried out at 156.4 mg of 3-chloro-4-phenylethynyl-benzoic acid tert-butyl ester, 164.7 mg thiophen-2-ylmethyl-hydrazine hydrochloride (2.0 equiv) and 488.7 mg Cs 2 CO 3 (3.0 equiv ) Was carried out according to Example 1 at 110 ° C. for a reaction time of 5 hours. This gave 72.8 mg (36%) of the title compound.
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