KR20100014776A

KR20100014776A - 전신성 염증 관련 질환의 치료에 있어 염증 매개체의 체외 흡착 제거를 위해 사용하는 고분자 수지의 용도

Info

Publication number: KR20100014776A
Application number: KR1020097016808A
Authority: KR
Inventors: 마우로 아띠; 메리 로우 래튼
Original assignee: 벨코 에스.알.엘.
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2008-01-11
Publication date: 2010-02-11
Also published as: CO6231006A2; CN101657224B; EP1944046A1; US20120312732A1; CA2675324C; RU2009130730A; DE602007008349D1; MX340241B; KR101456120B1; CA2675324A1; MX2009007453A; US20100044312A1; CN101657224A; ATE477009T1; EP1944046B1; RU2452518C2; WO2008084111A1; ES2348189T3

Abstract

본 발명은 a) 염증 매개체가 통과할 수 있는 공극 크기를 갖는 고투과성 필터 및 b) 혈청 알부민은 보유하지 않으면서 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 전신성 염증과 관련된 질환의 치료용 키트에 관한 발명이다.

전신성 염증 관련 질환, 염증 매개체, 체외 흡착, 혈장 필터, 고분자 수지, 치료용 키트

Description

전신성 염증 관련 질환의 치료에 있어 염증 매개체의 체외 흡착 제거를 위해 사용하는 고분자 수지의 용도 {Use of polymeric resins for the adsorptive extracorporeal removal of inflammatory mediators in the treatment of systemic inflammation-related diseases}

본 발명은 전신성 염증과 관련된 질환에 감염된 환자의 혈액을 정화하기 위해 사용하는 필터와 흡수제의 매우 효과적인 용도와 관한 것이다.

염증은 상처나 감염 또는 이와 관련된 특수한 질병과 같은 스트레스 (stress)에 대한 생리학적이고 병리생리학적 반응으로 나타나고, 신체의 국소적이고 일반적인 반응을 야기한다. 국소적 반응은 치료적으로 중요하고, 감염에 대한 방어라는 점에서 중요하다. 이는 안지오포이에틴(angiopoietins)과 사이토카인(cytokines)과 같은 특이적 또는 비특이적 염증 매개체 (inflammatory mediators)의 국소적 생산을 통해 일어난다. 이들은 흔히 전신성 염증 반응과 전신성염증반응증후군(SIRS)과 관련되어 있다.

통상적인 반응은 자극의 심각성, 강도 및 지속성의 정도에 따라 내분비 반응, 물질대사 반응 또는 생화학 반응의 형태로 일어난다. 상기 통상적인 반응은 신경내분비 호르몬 계(the neuro-endocrinal hormone system)인 시상하부 뇌하수체 축 (the hypothalamic pituitary axis)과 자율신경계와의 신호에 의해 제어된다. 이러한 상호 작용을 "스트레스 반응 (stress response)"라고 일컫는다. 스트레스 반응은 심박출량, 심박수 및 혈압의 증가, 말초혈관과 내장혈관의 수축, 관상혈관 및 뇌혈관의 확장, 호흡수의 증가, 나트륨과 수분의 유지의 증가, 응고의 증가, 고혈당으로 인한 대사에 있어서의 변화, 요로 배출되는 양의 감소 등 전반적인 영향을 미친다.

스트레스 반응은 신체의 회복에 있어서 유용할 수 있지만, 다른 종류의 심각한 질병을 유발하기 쉽다. 예를 들어, 기계적 인공 호흡기에 의존하는 급성호흡곤란증후군, 급성 폐손상 또는 급성 호흡부전을 겪는 환자는 인공 호흡기로 인해 폐포가 기계적으로 확장됨으로써 외상이 발생할 수 있다. 뒤이어, 이러한 외상은 내피 투과성을 증가시키고, 부종을 야기하며, 전신성 염증을 증가시키고, 결국 기관 손상/장애를 초래하는 염증 매개체, 특히 혈관 상피 확장 인자 (vascular endothelial growth factor (VEGF))를 유발할 수 있다. 말기 신장병 또는 당뇨병을 앓는 환자는 또한 만성 염증을 겪으며, 그에 수반하여 심혈관 질환 (cardiovascular)과 같은 중복이환(co-morbidities)의 가능성이 증가된다. 혈관 세포의 염증과 관계있는 혈관염은 신체 장기의 손상을 가져올 수 있고, 심지어 동맥 파열을 일으킬 수 있다. 패혈증 (sepsis) 또는 이자염 (pancreatitis)을 앓는 환자는 역시 질병의 진행 과정 중에 국소적 또는 전신성 염증을 겪는다.

VEFG는 고체 종양(solid tumor) 및 혈액 종양(hematologic malignancies), 안구 내의 신혈관 증후군(intraocular neovascular syndromes), 염증 및 뇌 종 양(brain edema) 및 여성 생식계 병상(pathology)을 포함하는 다수의 병상을 유발시키는 원인을 제공한다 (Ferrara et al., Nature Medicine, Vol. 9, No. 6, June 2003: 673-674). 여기서 VEGF를 감소시키기 위한 치료는 라니비즈맵(ranibizumab) (LucentisTM, GenentechNovatis) 페갑타니브(pegaptanib)(MacugenTM Pfizer/Eyetech) 및 노화에 따른 황반 변성 치료를 위한 버테포핀 피디티 (verteporfin PDT) (Visudyne, Novatis)과 진행된 직장암 치료를 위한 베바시즈맵(bevacizumab) (Genentech)이다.

앞에서 열거한 질환으로 고통받는 환자들의 경우, 혈액 내의 독소 (toxins)와 염증 매개체 (inflammatory mediators)의 양이 점차적으로 증가한다. 건강한 개체에서는 염증 매개체, 사이토카인이나 독소는 정상적으로 필요한 만큼만 생산되고 체내의 혈류에서 제거된다. 그러나 국소적으로 생산되는 독소의 수위가 통제 불가능할 정도로 증가하게 되면, 그것들은 혈장 순환계(plasma circulation)로 흘러나오게 되어 내피 기능장애 (endothelial dysfunction)와 많은 이종의 염증 세포의 활성화를 유발한다. 이러한 전신성 염증과 내피 기능장애는 잠재적으로 혈관 투과성(vascular permeability), 기관 혈류저하, 및 결과적으로는 내독소 (endotoxin)와 같은 세균성 산물이 내장으로 전위되는 결과를 야기할 수 있는데, 이것은 더욱 염증 반응 (inflammatory response)을 증폭시킨다.

다기관 (multiorgan)의 기능장애에 이르는 과정은 매우 복잡하며, 물질대사적 경로(pathways)뿐만 아니라 염증, 응고를 포함하는 많은 겹쳐지는 경로와 연관되어 있다. 염증 매개체와 사이토카인의 약물적 불활성화(inactivation) 또는 면역 조정(immunomodulation)은 혈액의 독소를 감소시키는 방법으로 일반적으로 알려져 있다. 그러나 염증에는 매우 많은 경로가 관여하고 있기 때문에 이 방법은 대부분 성공적이지 못했다. 또한, 동시다발적으로 생산되는 다른 매개체가 여전히 염증 반응을 증폭시킬 수 있으므로, 하나의 매개체의 불활성화는 종종 효과적이지 않다. 더군다나 많은 매개체는 (NFkB와 같은) 중요한 경로를 자극한 후에 생성된다.

그 경로가 동시에 유익한 분자들을 생성하는 경로라면, 이러한 경로의 불활성화는 해로울 수 있다. 마지막으로, 염증 매개체의 해로운 영향은 종종 시간에 의존한다. 염증 매개체의 불활성화 또는 제거는 매개체가 흘러나오는 동안에는 이로울 수 있겠으나 만약 매개체가 세포 재생이나 치유에 일정 역할을 수행한다면 그것은 불리할 수도 있다. 불행하게도 많은 약물들은 쉽게 되돌리거나 조절될 수 없다.

혈액 정제(blood purification)를 위해 보통 사용되는 방법은 고체 매개물 위에 독소를 흡수하는 방법(혈액- 및 혈장관류)(hemo- and plasmaperfusion) 또는 적정한 반투과성 막을 통해 혈액 또는 혈장을 초여과하는(ultrafiltering) 방법, 이는 압력 경도(pressure gradient)(TMP)에 따른 상기 막을 통한 전달(혈액- 또는 혈장여과)(hemo- or plasmafiltration) 또는 혈액 또는 혈장을 정제하기 위해 혈액 또는 혈장을 상기 막의 한쪽 면과 맞닿게 하고 막의 다른 쪽 면은 적절히 제조된 세척 용액(wash solution)과 맞닿게 함에 의해 이루어지는 확산(혈액투석)(hemodialysis)을 포함한다.

그러나, 상기의 모든 시스템은 일정한 단점이 있다. 혈액관류(hemoperfusion)는 흡착제 필터를 통해 혈액을 직접 여과하는 것으로 구성되고 있어서, 흡착제는 높은 생체 적합성 상태로 만들어져야 한다. 이는 흔히 상기 흡착제 입자를 일정한 물질로 덮는 것으로 달성되는데, 그러나 이는 입자의 독소 보유력(toxin-retaining capacity)을 현저히 감소시킨다. 혈장관류(plasmaperfusion)의 경우에는, 혈장을 분리하기 위하여 먼저 혈액을 여과시키고, 이후 흡착제를 통해 여과시킨다. 이것은 관류(perfusion)하는 동안의 생체 적합성의 문제를 어느 정도 해결함에도 불구하고 여과(filtratoin) 동안의 혈액의 점성을 증가시켜 막을 통과하는 동안 광범위한 응고를 야기한다. 그래서 어떤 경우에는 항응고제(헤파린, heparin)와 함께 혈액을 다루어야 한다.

반면에 혈액과 혈장여과 (hemo and plasma filtration)는 단지 높은 분자량 독소를 제거하여, 상당한 중량 감소를 야기하는데 이는 환자의 혈액에 주입액(infusion solution)을 공급하여 보충해야만 한다. EP0958839B1에 의하면, 이 문제는 초여과물(ultrafiltrate)을 사용함으로써 부분적으로 해소될 수 있는데, 이는 DETOXIL2^TM(SORIN BIOMEDICA, ITALY)과 같은 언코티드-활성탄소(uncoated-activated-carbon)로 이루어진 혈액관류 카트리지(cartridges)를 통해 여과시킴으로서, 중간 또는 높은 분자량을 갖는 독소(medium-high molecular weight toxins)를 흡착하여 이루어진다. 여기서, 재생된 초여과물은 그 상태로 혹은 첨가물과 함께 주입액(infusion solution) 형태로서 이용될 수 있다.

혈액투석 (hemodialysis)은 특히, 위의 한 가지 혹은 그 이상의 방법과 함께 결합된다면 작은 수용성 독소(small water soluble toxins)를 제거하는 데에 매우 효과적이다. 하지만 확산에 의해서는 더 큰 염증 매개체나 독소가 효율적으로 제거되지 않기 때문에, 혈액투석 그 자체로는 더 큰 염증 매개체나 독소를 제거하는 데에는 효과적이지 않다. 특히, 사이토카인(cytokine) 제거에는 매우 취약하므로 현재에는 급성기관기능상실(acute organ failure)에 의한 기능장애는 완치되지 못하고 단지 지연시킬 수 있을 뿐이다.

이것은 적어도 급성기관기능상실(acute organ failure)을 내재하고 있는 특정한 이환(morbidity) 상황과 관련하여 EP0958839B1에 의해 다루어져 왔다.

본 발명의 목적은 전신성 염증과, 적어도 이와 관련된 몇 가지의 질병을 치료하는 대안적 방법을 제공하는 데에 있으며, 이것은 알려진 방법보다 더 효과적이어서 다양한 종류의 독소들, 특히 중간 또는 낮은 분자량의 독소를 비교적 짧은 개입 시간 안에 혈액에서 제거하게 해주며, 본 방법은 개개의 환자 상태에 적응할 수 있도록 쉽게 조절할 수 있다.

따라서, 본 발명은 청구항 1항에서와 같이 전신성 염증 관련 질환을 치료하는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 두 번째 측면은 청구항 12항에서와 같이 상기 키트의 용도를 제공하는 데에 있다.

본 발명에 따른 체외 흡착(extracorporeal adsorption)의 목적은, 작은 크기의 공극을 갖는 전통적인 혈액투석과 혈액여과 필터로는 통상 제거되지 않는 혈청 알부민(serum albumin), 혈관 내피 확장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 안지오포이에틴(angiopoietins)과 같은 고분자량의 염증 매개체의 투과가 가능한 고투과성 필터(high permeable filter)를 사용하는 데에 있다. 그러므로 이 고투과성 필터는 염증 매개체와 높은 친화력을 갖는 흡착 카트리지를 사용하며, 흡착에 의하여 상기 염증 매개체를 보유하기 위한 수단과 관련된다. 기존에 알려진 방법들과는 달리, 염증 매개체를 보유하기 위한 수단은 혈청 알부민(serum albumin)을 보유하지 않기 위하여 선택되는데, 삼투압과 항산화 능력 및, 지방산, 빌리루빈(bilirubin), 트립토판(tryptophan), 칼슘, 스테로이드성 호르몬과 다수의 다른 생리적 화합물을 위한 전달 단백질로서의 기능을 유지하는 데에 필수적인 가장 중요한 생리 단백질(physiologic proteins) 중 하나의 손실을 피하기 위하여 혈청 알부민이 환자에게 재주입될 수 있다.

고투과성 필터 사용의 또 다른 이점은 종래의 혈장 필터(plasma filters)와 비교해 볼 때 정제되어지는 혈류를 증가시키는 것이 가능하다는 점이다.

바람직하게 고투과성 필터는 0.4 마이크론에서 0.6 마이크론 사이의 범위의 공극(pore) 크기를 갖는데, 이는 면역글로블린M(IgM)에 대해서는 0.4 미만이고 알부민에 대해서는 0.6초과의 필터에 대한 체 계수(a sieving coefficient)를 갖는다.

염증 매개체를 보유하기 위한 수단은 소수성 폴리스티렌 수지, 이온 교환 폴리스티렌 수지, 고순도의 실리카 결합 수지(ultrapure bonded silica resin) 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡착제를 포함하는 하나 이상의 카트리지를 포함한다. 바람직하게 소수성 폴리스티렌 수지는 스티렌메틸아크릴레이트 및 공중합체인 다이비닐벤젠폴리스티렌 수지 군으로부터 선택된다. 그 예는 AMBERCHROM^TM 수지 시리즈(ROHM HAAS)이다. 고순도 실리카 수지는 바람직하게 ToyaPearl Phenyl-650과 같은 TSK 겔 역상 수지(TSK Gel reverse phase resin, Tosoh Bioscience))와 같은 결합상 작용기(bonded phase functional groups)를 갖는 실리카 수지들로부터 선택된다. 이온 교환 수지는 DEAE Sepharose(Tosoh Bioscience) 및 Amberlite^TM 계열 수지(Rohm Hass)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 실시예에 따르면 흡착제는 35 내지 200㎛ 사이의 입자 크기를 갖고, 공극의 크기는 50 내지 3000Å이다. 바람직하게 상기 카트리지는 입자 크기는 35 내지 120㎛이고 공극의 크기는 300Å인 폴리스티렌/다이비닐벤젠 수지를 포함한다 (예를 들어 Rohm & Hass사의 수지 CG300^TM ,각각의 등급이 S,M 및 C). 가장 바람직한 것은 75 내지 120㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는 수지 CG300M이다.

본 발명의 바람직한 실시례에 의하면, 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단은 하나 이상의 카트리지를 포함하고, 각각의 카트리지는 하나 또는 그 이상의 서로 다른 염증 매개체를 보유하도록 설계된 서로 다른 흡착제를 포함하고, 상기 염증 매개체는 각각의 카트리지에 의해 보유된다.

본 발명의 키트에 의해 제거될 수 있는 염증 매개체는, VEGF, 칼리크레인(kallikrein), 미오글로빈(myoglobin), C반응성 단백질(C-reactive protein), 사이토카인(cytokines) 및 케모카인(chemokines) (특히, IL1, IL6, IL8, IL12, IL18, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 대식세포 염증 단백질-1(macrophage inflammatory protein-1), 단핵세포 화학주성 단백질(monocyte chemotactic protein))로 이루어진 군에서 선택된다.

놀랍게도 본 발명자들은 고투과성 필터와 EP 0958839B1에서 공개된 수지들과의 결합이 환자에게 재주입 될 수 있는 혈청 알부민의 상당한 손실 없이 사이토카인(cytokines)과 같은 저분자량 또는 중분자량의 매개체 이외의 염증 매개체를 보유하는 것을 가능케 한다는 것을 발견하였다. 게다가 추가적으로, 상기한 흡수성 수지(absorptive resins)와 고투과성 필터의 결합이 급성 기관 기능상실(acute organ failure)과 직접적으로 연관되어 있지 않은 많은 수의 질병을 치료하는 데 쓰여질 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따르면 보유된 염증 매개체(이는 환자의 혈액에서 제거된 염증 매개체를 의미한다.)는 일반적으로 어떤 전신성 염증 상태와, 그리고 특별히 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome), 급성 폐손상(acute lung injury), 급성 호흡부전(acute respiratory failure), 심한 이자염(pancreatitis), 종양 용해 증후군(tumor lysis syndrome), 골수증(myeloma), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 혈관염(vasculitis), 횡문근용해(rhabdomyolysis), 심폐우회술(cardiopulmonary bypass) 중의 심장동맥우회술(coronary artery bypass grafting)로 인한 전신성 염증 반응, 전신경화증(systemic sclerosis), 말기 콩팥 질환(end stage renal diseases), 노화에 따른 황반 변성 (age related macular degeneration), 당뇨병콩팥병증(diabetic nephropathy)과 관련이 있다.

위에서 언급한 질병들을 치료하기 위해 본질적으로 생물체에 해로운 약물 또는 방사선에 신체적 섭취/노출을 포함하는 전통적인 방법들과는 달리, 체외 여과(extracorporeal filtration)는 최소한의 침입성(invasiveness)으로 환자의 혈액으로부터 독소를 제거하는 이점을 갖는다. 또한, 이러한 제거는 매개체를 제거하기 위해 더 신속하게 그리고 지정된 시간동안(기간) 행해질 수 있으며, 이후 더 이상 제거가 필요치 않을 경우 멈추어 질 수 있다. 이것은 종종 되돌릴 수 없고 더 긴 치료 기간을 요구할 수 있는 약리적 억제(pharmacologic inhibition)에 대하여 유리하다.

추가적 이점은 체외 흡착(extracorporeal adsorption)의 적응성(adaptability)인데, 이것에 의하여 광범위한 비특이성의 염증 매개체/사이토카인은 개별 환자의 필요에 맞추어 (즉, 카트리지들을 더하여) 다루어 질 수 있다. 게다가 고용적 혈액여과(high volume hemofiltration)나 혈장 교환(plasma exchange)과 같은 다른 기술에 관해서는, 독소나 매개체의 선택적 제거뿐만 아니라 알부민, 아미노산, 그리고 호르몬과 같은 생리적으로 중요한 성분의 재주입이 가능하다.

본 발명의 추가적인 특징 및 이점은 하기할 실시예를 통해 명확해질 것이나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인터루켄 6(IL-6)에 대한 수지의 친화력 을 나타낸 도이다.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 C반응성 단백질(C-reactive protein(PCR))에 대한 수지의 친화력을 나타낸 도이다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 칼리크레인(kallikrein,(KK))에 대한 수지의 친화력을 나타낸 도이다.

<실시예 1>

생체적합성 물질인 폴리에테르설폰으로 된 고투과성 혈장필터가 사용된다. 부가적으로 통상 상업적으로 구입 가능한 혈액필터가 사용된다. 공극 크기가 300Å인 140ml의 다이비닐벤젠 스티렌 수지(Rohm Hass Amberchrom 수지 CG300)를 포함하는 카트리지가 사용된다. 표 1 은 세 명의 패혈증 환자의 혈장 시료에 있는 서로 다른 단백질 및 매개체로부터 얻을 수 있는 보유량(retention) 측정 결과이다.

	단핵세포 화학주성 단백질 (monocyte chemotactic protein	대식세포 염증 단백질-1(macrophage inflammatory protein-1)	금속 단백질 분해효소(metalloproteinase)	인터루킨6(IL-6)	인터루킨8(IL-8)	인터루킨10(IL-10)
	pg/ml	pg/ml	ng/ml	pg/ml	pg/ml	pg/ml
환자 1
전-카트리지	1330	408	28	270	437	269
후-카트리지	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	5	11
환자2
전-카트리지	196	345	5.3	55	60	14
후-카트리지	14	153	n.d.	9.5	54	0.8
환자3
전-카트리지	71	100	50	7.3	25	13
후-카트리지	n.d.	4	3	n.d.	10	1.8

	n.d.=측정 가능치 이하

실시예 2>

각종 수지와의 친화력을 알아보기 위해 사이토카인 및 매개체가 첨가된 인간 혈장을 가지고 체외 실험을 하였다. 혈장은 인체 알부민에 대한 체 상수(sieving coefficient)가 0.8 이상인 혈장 필터로부터 혈액의 유출을 촉진하기 위해 사용되었다. 혈류 속도는 100 내지 200 ml/min 이고, 혈장 흐름 속도는 혈류의 10 내지20%의 부분적 여과에 의해 결정된다. 혈장 필터는 연속적으로 사용될 수 있는데, 혈액 여과를 위한 두 번째 필터는 수지에 흡착되지 않은 작은 분자들을 제거하거나 또는 환자의 용적을 유지하기 위하여, 알부민에 대한 체 상수(sieving coefficient)가 0.1이하의 값을 갖는다. 공극 크기가 300Å인 140ml의 다이비닐벤젠 스티렌 수지(Rohm Hass Amberchrom 수지 CG300)를 포함하는 카트리지는 특히, 인터루켄 6(IL-6), C반응성 단백질(C-reactive protein(CRP))및 칼리크레인(kallikrein,(KK))과 같은 염증 매개체의 특이적 또는 비특이적 제거를 위해 표 2에 열거된 다른 카트리지와 결합될 수 있다.

수지 번호	수지	입자 크기	공극 크기
1	Toyopearl CM-650C	100	100
2	Toyopearl HW-40C	75	5
3	Toyopearl Mega CAP^TM SP-550EC	200	50
4	Toyopearl SP-550-C	100	50
5	Toyopearl35 Super SP	40-90
6	CG71S	35	250
7	CG161M	75	150
8	CG300M	75	300

IL-6(100pg/ml), CRP(0.5mg/dl) 및 KK(0.5mg/l)를 포함하는 인간 혈장 5 ml를 1 ml의 수지와 함께 4사간 동안 배양하였다. 시료는 0, 60, 120, 180및 240 분 마다 측정되었다.

실험 결과는 각각 도 1, 2 및 3에 나타내었다.

특히, 도 1을 보면, 수지 번호 6, 7 및 8이 IL-6에 대해 좋은 친화력을 나타내었다. CRP에 대하여도 같은 거동이 관찰되었다 (도 2). 그러나 KK는 수지 번호 2, 3, 7 및 8에 의해 잘 보유되는 것으로 나타났다 (도 3).

<실시예 3>

고투과성 혈장필터, 혈액필터 및 카트리지는 실시례 1과 동일한 것이 사용되었다. 3명의 패혈증 환자의 혈액 및 혈장 내의 VEGF 수치가 측정되었다. VEGF의 정상적인 수치는 최고 55pg/ml이다. 시료에 대한 VEGF 양의 측정은 시간 간격을 두고 이루어졌다. 다시 말하면, 전혈(whole blood)에 대하여는 시간 0에서, 혈장에 대하여는 여과 카트리지에 노출되기 15분 전에 그리고 여과 카트리지에 노출되고 15분 후에 측정되었다. 실험 결과는 VEGF의 pg/ml단위로 표시되었으며, 표 3에 나타내었다.

	VEGF 농도 (pg/ml)
	환자 1	환자 2	환자 3
혈액 (시간 0)	1490	1060	239
혈장, 카트리지 노출 15분 전	1720	708	233
혈장, 카트리지 노출 15분 후	80	16	31

Claims

a) 염증 매개체가 통과할 수 있는 공극 크기를 갖는 고투과성 필터; 및

b) 혈청 알부민은 보유하지 않으면서 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 전신성 염증 관련 질환의 치료용 키트.
제 1항에 있어서, 상기 공극 크기는 필터의 체 상수(sieving coefficient)가 면역글로블린M(IgM)에 대해서는 0.4 미만이고 알부민에 대해서는 0.6초과의 범위를 갖도록 선택되는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단은 소수성 폴리스티렌 수지, 이온 교환 폴리스티렌 수지, 실리카 결합 수지(bonded silica resin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡착제를 포함하는 하나 이상의 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 3항에 있어서, 상기 소수성 폴리 스티렌 수지는 스티렌메틸아크릴레이트 수지 및 다이비닐벤젠 폴리스티렌 공중합체 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 3항에 있어서, 상기 실리카 결합 수지는 결합상 작용기를 갖는 실리카 수 지로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡착제는 35 내지 200㎛ 사이의 입자 크기(granules size)를 갖는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 흡착제는 50 내지 3000Å 사이의 공극 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카트리지는 입자 크기가 35 내지 120㎛ 사이이고 공극의 크기는 300Å인 폴리스티렌/다이비닐벤젠 수지를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 8항에 있어서, 상기 카트리지는 입자 크기가 75 내지 120㎛ 사이인 폴리스티렌/다이비닐벤젠 수지를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단은 하나 이상의 카트리지를 포함하고, 각각의 카트리지는 하나 또는 그 이상의 서로 다른 염증 매개체를 보유하도록 설계된 서로 다른 흡착제를 포함하고, 상기 염증 매개체는 각각의 카트리지에 의해 보유되는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증 매개체는 VEGF, 칼리크레인(kallikrein), 미오글로빈(myoglobin), C반응성 단백질(C-reactive protein), 사이토카인(cytokines) 및 케모카인(chemokines), 특히, IL1, IL6, IL8, IL12, IL18, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 대식세포 염증 단백질-1(macrophage inflammatory protein-1), 단핵세포 화학주성 단백질(monocyte chemotactic protein))로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료용 키트.
환자 혈액으로부터 나온 초여과액(ultrafiltrate) 또는 혈장 여과액(plasmafiltrate)에 들어있는 혈청 알부민은 제거하지 않지만 염증 매개체는 선택적 흡수에 의해 제거함으로써 전신성 염증을 치료하는 약을 제조하기 위하여 사용되는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 치료용 키트의 용도.
환자 혈액으로부터 나온 초여과액(ultrafiltrate) 또는 혈장 여과액(plasmafiltrate)에 들어있는 혈청 알부민은 제거하지 않지만 염증 매개체는 선택적 흡수에 의해 제거함으로써 전신성 염증을 치료하는 약을 제조하기 위한, 염증 매개체를 통과시킬 수 있도록 설계된 공극 크기를 갖는 고투과성 필터 및 혈청 알부민은 보유하지 않으면서 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단의 용도에 있어서,

상기 혈청 알부민은 보유하지 않으면서 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단은 소수성 폴리스티렌 수지, 이온 교환 폴리스티렌 수지, 실리카 결합 수지(bonded silica resin) 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 흡착제를 포함하고;

상기 염증 매개체를 통과시킬 수 있도록 설계된 공극 크기를 갖는 고투과성 필터는 체 상수(sieving coefficient)가 면역글로블린M(IgM)에 대해서는 0.4 미만이고 알부민에 대해서는 0.6초과의 범위를 갖도록 선택되는 것을 특징으로 하는 고투과성 필터 및 상기 염증 매개체를 보유할 수 있는 수단의 용도.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 염증 매개체는 VEGF, 칼리크레인(kallikrein), 미오글로빈(myoglobin), C반응성 단백질(C-reactive protein), 사이토카인(cytokines) 및 케모카인(chemokines), 특히, IL1, IL6, IL8, IL12, IL18, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 대식세포 염증 단백질-1(macrophage inflammatory protein-1), 단핵세포 화학주성 단백질(monocyte chemotactic protein)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 11항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전신성 염증과 관련된 질환은 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome), 급성 폐손상(acute lung injury), 급성 호흡부전(acute respiratory failure), 심한 이자염(pancreatitis), 종양 용해 증후군(tumor lysis syndrome), 골수증(myeloma), 중증근육무력 증(myasthenia gravis), 혈관염(vasculitis), 횡문근용해(rhabdomyolysis), 심폐우회술(cardiopulmonary bypass) 중의 심장동맥우회술(coronary artery bypass grafting)로 인한 전신성 염증 반응, 전신경화증(systemic sclerosis), 말기 콩팥 질환(end stage renal diseases), 노화에 따른 황반 변성 (age related macular degeneration), 당뇨병콩팥병증(diabetic nephropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.