KR20100007125A - The method for producing quercetin-7-o-rhamnoside - Google Patents

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Abstract

PURPOSE: A producing method for quercetin-7-O-rhamnoside rhamnoside is provided to effectively use the quercetin-7-O-rhamnoside rhamnoside in various parts in which an antiviral material is required. CONSTITUTION: Peracetylated quercetin-7-O-rhamnoside is processed by reacting 2,3,4-tri-O-acetyl rhamnose-1-O-acetic acid imidate with 3,3',4',5-tetra-O-acetyl quercetin. A hydroxyl protection group is removed from the peracetylated quercetin-7-O-rhamnoside. The 3,3',4',5-tetra-O-acetyl quercetin selectively removes hydroxyl protecting group of a 7th position from 3,3',4',5,7-penta-O-acetyl quercetin, and is processed through a restoration by a hydroxyl group. The hydroxyl protecting group is acetyl group. The 2,3,4-tri-O-acetyl rhamnose-1-O-acetic acid imidate is processed by a react that the hydroxyl group of the 2,3,4-tri-O-acetyl rhamnose is changed to a leaving group. The 2,3,4-tri-O-acetyl rhamnose selectively removes in 1,2,3,4-tetra-O-acetyl rhamnose to a 1st position of the hydroxyl protection group, and is processed through a restoration by the hydroxyl group. 1,2,3,4-tetra-O-acetyl rhamnose is processed by a reaction that the hydroxyl protecting group is applied to L- rhamnose.

Description

케르세틴―７―０―람노사이드의 제조 방법{THE METHOD FOR PRODUCING QUERCETIN-7-O-RHAMNOSIDE}The manufacturing method of quercetin-7-0-lamnoside {THE METHOD FOR PRODUCING QUERCETIN-7-O-RHAMNOSIDE}

본 발명은 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 적절한 히드록시 보호기 및 이탈기를 이용한 위치 선택적 당화 반응을 통해 케르세틴-7-O-람노사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of quercetin-7-O-rhamnoside. In particular, the present invention relates to a process for preparing quercetin-7- O -rhamnoside via regioselective glycosylation reaction using an appropriate hydroxy protecting group and leaving group.

일반적으로 플라보노이드는 항바이러스 활성이 있는 것으로 널리 알려져 있다. 특히 플라보노이드 중에서도 천연물에서 추출된 케르세틴-7-O-람노사이드는 코로나바이러스와 인플루엔자바이러스 등에 대한 항바이러스 활성이 매우 우수하다고 알려져 있다(등록특허 10-0720151참조). Flavonoids are generally known to have antiviral activity. In particular, quercetin-7- O -rhamnoside extracted from natural products among flavonoids is known to have very good antiviral activity against coronavirus and influenza virus (see Patent 10-0720151).

이에 항바이러스 활성 물질로서 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조를 위한 연구가 많이 수행되었다. 그 결과 케르세틴-7-O-람노사이드와 유사한 구조를 가지는 플라보노이드나 당화 플라보노이드의 제조 방법이 몇 가지 알려졌다(Journal of Organic Chemistry, Sameer Urgaonkar, Jared T. Shaw, 2007, 72, 4582-4585; Journal of Organic Chemistry, Ming Li, Xiuwen Han, Biao Yu, 2003, 68, 6842-6845; Tetrahedron Letters, Kin-ichi Oyama, Satoshi Kawaguchi, Kumi Yoshida, Tadao Kondo, 2007, 48, 6005-6009 참조). 그러나, 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법에 대해서는 아직 알려진 바가 없다.Accordingly, many studies have been conducted for the preparation of quercetin-7- O -rhamnoside as an antiviral active substance. As a result, quercetin -7- O - preparation of flavonoids having similar structures and ramno side or glycosylated flavonoid is known several (Journal of Organic Chemistry , Sameer Urgaonkar, Jared T. Shaw, 2007 , 72 , 4582-4585; Journal of Organic Chemistry , Ming Li, Xiuwen Han, Biao Yu, 2003 , 68 , 6842-6845; Tetrahedron Letters , Kin-ichi Oyama, Satoshi Kawaguchi, Kumi Yoshida, Tadao Kondo, 2007 , 48 , 6005-6009). However, there is no known method for preparing quercetin-7- O -rhamnoside.

본 발명은 항바이러스성 물질로 알려진 케르세틴-7-O-람노사이드를 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention aims to provide a method for effectively preparing quercetin-7- O -rhamnoside, which is known as an antiviral substance.

따라서 본 발명의 주된 목적은 케르세틴-7-O-람노사이드의 효과적인 제조를 위한 적절한 히드록시 보호기의 선택, 플라보노이드의 위치 선택적 당화반응 그리고 안정한 히드록시 보호기 제거반응의 방법을 제공하는 것이다.It is therefore a primary object of the present invention to provide a method for the selection of suitable hydroxy protecting groups for the efficient preparation of quercetin-7- O -rhamnosides, regioselective glycosylation of flavonoids and a stable hydroxy protecting group removal reaction.

본 발명은 케르세틴 및 L-람노오즈를 출발 물질로 하고, 히드록시 보호기의 도입, 위치 선택적인 히드록시 보호기의 제거 및 이탈기의 도입 등을 이용하여 케르세틴-7-O-람노사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention uses quercetin and L-rhamnose as starting materials, and a method for preparing quercetin-7- O -rhamnoside by introducing a hydroxy protecting group, removing a positionally selective hydroxy protecting group and introducing a leaving group. It is about.

본 발명은 위치 선택적인 반응으로 코로나바이러스와 인플루엔자바이러스 등에 대한 항바이러스 활성이 매우 우수하다고 알려진 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조를 가능하게 하므로, 항바이러스제의 이용이 필요한 약학 및 의학 등 다양한 분야에 이용될 수 있다.The present invention enables the preparation of quercetin-7- O -rhamnoside, which is known to have excellent antiviral activity against coronavirus and influenza virus as a site-selective reaction, and therefore, various fields such as pharmacy and medicine requiring the use of antiviral agents. It can be used to.

이에 본 발명자들은 케르세틴-7-O-람노사이드를 효과적으로 제조하는 방법을 개발하고자 노력한 결과, 적절한 히드록시 보호기를 이용한 위치 선택적 당화 반응과 효과적인 히드록시 보호기 제거 반응을 통해 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have tried to develop a method for effectively preparing quercetin-7- O -rhamnoside, and thus, the present invention has been completed through a regioselective glycation reaction using an appropriate hydroxy protecting group and an effective hydroxy protecting group removing reaction.

본 발명은 화학식:The present invention is formula:

Figure 112008050106835-PAT00002
Figure 112008050106835-PAT00002

의 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법을 제공한다. It provides a process for the preparation of quercetin-7- O -rhamnoside.

즉, 본 발명은 (a) 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 6의 화합물에서 히드록시 보호기를 제거하는 단계That is, the present invention comprises the steps of (a) reacting a compound of formula 3 and a compound of formula 5 to prepare a compound of formula 6; And (b) removing the hydroxy protecting group from the compound of Formula 6

Figure 112008050106835-PAT00003
Figure 112008050106835-PAT00003

[화학식 3에 있어서, X는 히드록시 보호기이며, Y는 이탈기임][Formula 3, X is a hydroxy protecting group, Y is a leaving group]

Figure 112008050106835-PAT00004
Figure 112008050106835-PAT00004

[화학식 5에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 5, X is a hydroxy protecting group]

Figure 112008050106835-PAT00005
Figure 112008050106835-PAT00005

[화학식 6에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 6, X is a hydroxy protecting group]

를 포함하는 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법을 제공한다.It provides a method for producing quercetin-7-O-rhamnoside comprising a.

상기 화학식에서, X는 히드록시 보호기로서, 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸메틸실릴기, 또는 이들의 치환기 등이 바람직하며, 아세틸기가 가장 바람직하고, Y는 이탈기로서, 당화반응(glycosylation)에 적합한 이탈기, 예를 들면,

Figure 112008050106835-PAT00006
, 트리클로로 아세트 이미도일 옥시기, 할로겐 원자, 아세톡시기, 메실옥시기, 아실옥시기, 토실옥시기, 저급 알킬 술포닐옥시기, 또는 이들의 치환기 등이 바람직하고,
Figure 112008050106835-PAT00007
가 가장 바람 직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the above formula, X is a hydroxy protecting group, preferably an acetyl group, benzoyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butylmethylsilyl group, or a substituent thereof, and the like, most preferably an acetyl group , Y is a leaving group, a leaving group suitable for glycosylation, for example,
Figure 112008050106835-PAT00006
A trichloro acetimidoyl oxy group, a halogen atom, an acetoxy group, a mesyloxy group, an acyloxy group, a tosyloxy group, a lower alkyl sulfonyloxy group, or a substituent thereof, and the like.
Figure 112008050106835-PAT00007
Is the most desirable, but not limited to.

상기 반응에서는 화학식 3의 화합물의 이탈기인 Y와 화학식 5의 화합물의 히드록시기가 당화반응으로서 축합반응을 하여, HY가 이탈되면서 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물이 결합함으로써 화학식 6의 화합물이 생성된다. 이후 화학식 6의 화합물은 공지된 히드록시 보호기 X의 제거 시약을 적절히 선택하여 이용함으로써 모든 히드록시 보호기 X를 제거하여 히드록시기로 변환시킨다. 이로써 본 발명의 목표 물질인 케르세틴-7-O-람노사이드를 생성할 수 있다.In the reaction, Y, the leaving group of the compound of Formula 3, and the hydroxy group of the compound of Formula 5 are condensation reactions as a glycosylation reaction, and the compound of Formula 3 is combined with the compound of Formula 5 as HY is released, thereby producing the compound of Formula 6. . The compound of formula (6) is then converted to the hydroxy group by the removal of all hydroxy protecting groups X by appropriate selection and use of known removal reagents of the hydroxy protecting groups X. This can produce quercetin-7-O-rhamnoside, which is the target substance of the present invention.

본 발명에서 가장 바람직한 히드록시 보호기는 아세틸기이며, 가장 바람직한 이탈기는

Figure 112008050106835-PAT00008
이다. 히드록시 보호기로 아세틸기를 이용하는 경우, 하기와 같이 히드록시 보호기의 위치 선택적 제거 반응이 용이하게 진행되고, 이탈기로
Figure 112008050106835-PAT00009
를 이용하는 경우, 이탈 이후
Figure 112008050106835-PAT00010
의 음이온이 공명효과(resonance effect) 등에 의해 안정화되기 때문에, 축합반응이 수월하게 진행된다.Most preferred hydroxy protecting group in the present invention is an acetyl group, the most preferred leaving group
Figure 112008050106835-PAT00008
to be. In the case of using an acetyl group as a hydroxy protecting group, a regioselective removal reaction of the hydroxy protecting group proceeds easily as follows, and as a leaving group,
Figure 112008050106835-PAT00009
If you use, after exit
Figure 112008050106835-PAT00010
Since the anion of is stabilized by a resonance effect or the like, the condensation reaction proceeds easily.

본 발명에 따른 당화반응인 축합반응에 있어서, 히드록시 보호기(X)로 아세틸기, 이탈기(Y)로

Figure 112008050106835-PAT00011
를 이용하는 경우, 축합반응 시약은 트리플루오로보레이트(BF3OEt2), 트리메틸실릴트리플레이트(TMSOTf), 염화주석(Ⅱ)(SnCl2) 등의 루이스 산이 바람직하며, 트리플루오로보레이트가 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 트리플루오로보레이트를 상기 축합반응 시약으로 이용하는 경우에 가장 우수한 축합반응의 수율을 얻을 수 있다.In the condensation reaction, which is a saccharification reaction according to the present invention, a hydroxy protecting group (X) as an acetyl group and a leaving group (Y)
Figure 112008050106835-PAT00011
When using, the condensation reaction reagent is preferably a Lewis acid such as trifluoroborate (BF 3 OEt 2 ), trimethylsilyl triplate (TMSOTf), tin chloride (II) (SnCl 2 ), and most preferably trifluoroborate However, it is not limited thereto. When trifluoroborate is used as the condensation reagent, the best yield of the condensation reaction can be obtained.

본 발명의 일 실시예에서, 히드록시 보호기(X)로 아세틸기, 이탈기(Y)로

Figure 112008050106835-PAT00012
를 이용하는 경우, 상기 화학식 3의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트로, 화학식 5의 화합물은 3,3',4',5-테트라-O-아세틸케르세틴로, 화학식 6의 화합물은 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드로 특정된다. 이 경우 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트와 3,3',4',5-테트라-O-아세틸케르세틴의 축합반응은 상온에서 9시간 내지 15시간 동안 용매로 무수 디클로로메탄(CH2Cl2), 축합반응 시약으로 트리플루오로보레이트/에탄올 용액(BF3/Et2O)을 이용하여 이루어질 수 있다. 이로써 화학식 6의 화합물 중 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드가 생성된다.In one embodiment of the invention, to the hydroxy protecting group (X) to the acetyl group, leaving group (Y)
Figure 112008050106835-PAT00012
When using, the compound of formula 3 is 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-imide acetate, the compound of formula 5 is 3,3 ', 4', 5-tetra- With O-acetyl quercetin, the compound of formula 6 is specified as a hyperacetylated quercetin-7-O-rhamnoside. In this case, the condensation reaction of 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-aceticimide with 3,3 ', 4', 5-tetra-O-acetylquecetin is carried out for 9 hours to 15 hours at room temperature. It can be made using anhydrous dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) as a solvent for a time, trifluoroborate / ethanol solution (BF 3 / Et 2 O) as a condensation reaction reagent. This produces a superacetylated quercetin-7-O-rhamnoside in the compound of formula 6.

상기 축합반응에 의해 생성된 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드의 탈아세틸화 반응의 경우, 공지된 강염기성의 아세틸기 제거반응 조건[Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 4582-4585; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 6713-6725] 하에서 케르세틴의 구조가 분해되는 점을 참조하여, 본 발명자들은 암모니아/메탄올 용액(NH3/MeOH)이 유효한 탈아세틸화 반응 시약임을 확인하였다. 이 경우 상기 축합반응에 의해 생성된 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드는 탈아세 틸화 반응 시약인 암모니아/메탄올 용액(NH3/MeOH)에 의해 -10℃ 내지 25℃에서 1시간 내지 5시간 동안 탈아세틸화 반응을 거쳐 목표물질인 케르세틴-7-O-람노사이드로 전환된다. 상기 암모니아/메탄올 용액의 농도는 아주 높은 수율로 최종 목적 물질인 케르세틴-7-O-람노사이드를 얻을 수 있는 농도로서 0.1 M 내지 4 M인 경우가 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Generated by the condensation reaction and the acetylation quercetin -7-O- ramno case of the side of the deacetylation reaction, the acetyl group elimination reaction known strongly basic conditions castle [Journal of Organic Chemistry , 2007 , 72 , 4582-4585; Bioorganic & Medicinal Referring to the structure of quercetin decomposed under Chemistry 2006 , 14 , 6713-6725, the inventors found that ammonia / methanol solution (NH 3 / MeOH) was an effective deacetylation reagent. In this case, the peracetylated quercetin-7-O-rhamnoside produced by the condensation reaction is 1 hour to 5 ° C. at −10 ° C. to 25 ° C. with ammonia / methanol solution (NH 3 / MeOH) which is a deacetylation reaction reagent. After deacetylation for a time, the target material is converted to quercetin-7-O-rhamnoside. The concentration of the ammonia / methanol solution is preferably a concentration to obtain quercetin-7- O -rhamnoside, the final target substance in a very high yield, but is preferably 0.1 M to 4 M, but is not limited thereto.

상기 화학식 5의 화합물은 화학식 4:The compound of Formula 5 is represented by Formula 4:

Figure 112008050106835-PAT00013
Figure 112008050106835-PAT00013

[화학식 4에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 4, X is a hydroxy protecting group]

의 화합물로부터 7번 위치의 히드록시 보호기를 선택적으로 제거하여 히드록시기로 재생시키는 반응에 의해 제조된다. It is prepared by a reaction for selectively removing a hydroxy protecting group at position 7 from a compound of and regenerating a hydroxy group.

히드록시 보호기(X)에 대한 설명은 상기한 바와 같다. 이 경우 상기 히드록시 보호기의 종류에 따라 당업계에 일반적으로 공지된 시약을 이용하여 7번 위치의 히드록시 보호기의 선택적 제거가 가능하다. 특히 7번 위치에서 선택적으로 제거될 수 있는 히드록시 보호기로는 아세틸기, 벤조일기, 또는 벤질기가 바람직하고, 아세틸기가 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서 벤조일 기 또는 벤질기를 히드록시 보호기로 이용할 경우, 7번 위치에서 이의 선택적인 제거를 위하여는 엄격한 조건이 요구되는 반면, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입한 경우에는 완화된 조건에서도 위치 선택적 제거 반응이 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입하는 것이 가장 바람직하다. The description of the hydroxy protecting group (X) is as described above. In this case, selective removal of the hydroxy protecting group at position 7 is possible using reagents generally known in the art according to the type of the hydroxy protecting group. In particular, the hydroxy protecting group that can be selectively removed at position 7 is preferably an acetyl group, a benzoyl group, or a benzyl group, and the acetyl group is most preferred, but is not limited thereto. In the present invention, when the benzoyl group or the benzyl group is used as a hydroxy protecting group, stringent conditions are required for the selective removal thereof at position 7, while the acetyl group is introduced as a hydroxy protecting group even in a relaxed condition. The removal reaction can be made easily. Therefore, in this invention, it is most preferable to introduce an acetyl group as a hydroxy protecting group.

본 발명의 일 실시예에서, 히드록시 보호기(X)로 아세틸기를 이용하는 경우, 화학식 4의 화합물은 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴으로 특정된다. 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴의 7번 위치에서의 선택적인 아세틸기 제거반응은 공지된 방법(Journal of Organic Chemistry. 2003, 68, 6842-6845 참조)에 따라 수행될 수 있다. 이 경우 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴의 7번 위치에서의 선택적인 아세틸기 제거반응은 용매로 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)를 이용하고, 상기 용매에 시약인 이미다졸과 싸이오페놀(PhSH)을 -10℃ 내지 25℃에서 첨가한 후, 상온에서 약 1시간 내지 5시간 동안 이루어져, 7번 위치의 아세틸기가 히드록시기로 변환된다. 상기 아세틸기의 선택적 제거 반응이 매우 민감하여, 싸이오페놀은 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴에 대하여 0.1 내지 1.5당량으로 이용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이로써, 화학식 5의 화합물 중 하나인 3,3',4',5-테트라-O-아세틸케르세틴이 생성된다. 본 발명의 특징은 위치 선택적인 반응을 이용하여 목표하는 케르세틴-7-O-람노사이드를 제조하는 것에 있으므로, 본 단계에서는 상기의 시약을 이용하여 위치 선택적인 히드록시 보호기 제거반응을 수행하는 것이다. In one embodiment of the present invention, when using an acetyl group as the hydroxy protecting group (X), the compound of formula 4 is specified as 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin. 3,3 ', 4', 5,7-penta-acetyl -O- selective elimination of an acetyl group at position 7 in the quercetin is a known method (Journal of Organic Chemistry . 2003 , 68 , 6842-6845). In this case, the selective acetyl group removal reaction at position 7 of 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin is performed using 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) as a solvent. After adding reagent imidazole and thiophenol (PhSH) to the solvent at −10 ° C. to 25 ° C., the mixture is made at room temperature for about 1 hour to 5 hours, and the acetyl group at position 7 is converted into a hydroxyl group. Since the selective removal of the acetyl group is very sensitive, the thiophenol is preferably used in an amount of 0.1 to 1.5 equivalents based on 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin, but is not limited thereto. no. This produces 3,3 ', 4', 5-tetra-O-acetyl quercetin, one of the compounds of formula (5). Since the feature of the present invention is to prepare the target quercetin-7-O-rhamnoside by using a site-selective reaction, in this step, the site-selective hydroxy protecting group removal reaction is performed by using the above reagent.

상기 화학식 4의 화합물은 케르세틴:Compound of Formula 4 is quercetin:

Figure 112008050106835-PAT00014
Figure 112008050106835-PAT00014

에 히드록시 보호기를 도입하는 반응에 의해 제조된다. 상기 케르세틴은 공지의 방법으로 합성하거나, 또는 상업적으로 구입할 수 있다.It is prepared by the reaction of introducing a hydroxy protecting group into the. The quercetin may be synthesized by a known method or may be purchased commercially.

상기 케르세틴의 히드록시기의 히드록시 보호기(X)로의 변환은 공지된 임의의 방법으로 이루어질 수 있다. The conversion of the quercetin hydroxy group to a hydroxy protecting group (X) can be achieved by any known method.

히드록시 보호기(X)에 대한 설명은 상기와 같다. 특히 본 발명에 따른 히드록시 보호기로는 아세틸기, 벤조일기, 또는 벤질기가 바람직하고, 아세틸기가 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 벤조일, 벤질 등의 히드록시 보호기는 상기 당화반응 및 히드록시 보호기 제거반응 등에서 엄격한 조건이 요구되는 반면, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입한 경우에는 완화된 조건에서도 당화반응 및 히드록시 보호기 제거반응이 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입하는 것이 가장 바람직하다. The description of the hydroxy protecting group (X) is as described above. In particular, as the hydroxy protecting group according to the present invention, an acetyl group, a benzoyl group, or a benzyl group is preferable, and an acetyl group is most preferred, but is not limited thereto. Hydroxy protecting groups such as benzoyl and benzyl require stringent conditions in the above-mentioned saccharification reaction and hydroxy protecting group removal reaction, whereas when acetyl group is introduced as hydroxy protecting group, saccharification reaction and hydroxy protecting group removing reaction are easy even under mild conditions. Can be done. Therefore, in this invention, it is most preferable to introduce an acetyl group as a hydroxy protecting group.

히드록시 보호기(X)로 아세틸기를 도입하는 경우, 공지의 방법의 하나로서 용매로 무수피리딘, 아세틸화 시약으로 아세트산 무수물을 이용하는 것이 바람직하나, 히드록시기를 아세틸기로 전환시킬 수 있는 다른 공지의 용매 및 시약이 임의로 이용될 수 있다. 이 경우 상온에서 9시간 내지 15시간 동안 용매로 무수피리딘, 아세틸화 시약으로 아세트산 무수물을 이용하여 케르세틴의 모든 히드록시기를 아세틸기로 변환시켜 화학식 4의 화합물 중 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴을 생성한다.When introducing an acetyl group into the hydroxy protecting group (X), it is preferable to use anhydrous pyridine as a solvent and acetic anhydride as the acetylation reagent as one of the known methods, but other known solvents and reagents capable of converting the hydroxy group to the acetyl group This can be used arbitrarily. In this case, all hydroxy groups of quercetin are converted to acetyl groups using anhydrous pyridine as a solvent and acetic anhydride as an acetylation reagent at room temperature for 9 to 15 hours at 3,3 ', 4', 5,7- Produces penta-O-acetylquecetin.

상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2:The compound of Formula 3 is represented by Formula 2:

Figure 112008050106835-PAT00015
Figure 112008050106835-PAT00015

[화학식 2에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 2, X is a hydroxy protecting group]

의 화합물의 히드록시기를 이탈기로 변환시키는 반응에 의해 제조된다.It is manufactured by the reaction which converts the hydroxyl group of the compound of into leaving group.

히드록시 보호기(X) 및 이탈기(Y)에 대한 설명은 상기한 바와 같다. 특히, 본 발명에 따른 이탈기는 당화반응을 용이하게 할 수 있는

Figure 112008050106835-PAT00016
가 바람직하나, 당화반응을 용이하게 할 수 있는 이탈기이면 제한되지 않고 이용될 수 있다. 또한, 각 이탈기의 도입 반응은 공지의 방법에 따라 공지된 시약을 이용하여 수행될 수 있다.The description of the hydroxy protecting group (X) and leaving group (Y) is as described above. In particular, the leaving group according to the present invention can facilitate the saccharification reaction
Figure 112008050106835-PAT00016
Is preferred, but may be used without limitation as long as it is a leaving group that can facilitate the saccharification reaction. In addition, the introduction reaction of each leaving group can be carried out using a known reagent according to a known method.

본 발명의 일 실시예에서, 히드록시 보호기로 아세틸기를 이용하는 경우, 화학식 2의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈로 특정된다. 이 경우 상온에서 1시간 내지 5시간 동안 용매로 무수 디클로로메탄(CH2Cl2), 이탈기 도입 시약으로 탄 산세슘(Ⅰ)(Cs2CO3) 및 트리클로로메틸시아나이드(CCl3CN)를 이용하여 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈의 히드록시기를

Figure 112008050106835-PAT00017
로 치환시켜, 화학식 3의 화합물 중 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트를 생성한다.In one embodiment of the present invention, when using an acetyl group as a hydroxy protecting group, the compound of formula 2 is specified as 2,3,4-tri-O-acetylramnose. In this case, anhydrous dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) as a solvent for 1 to 5 hours at room temperature, cesium carbonate (I) (Cs 2 CO 3 ) and trichloromethyl cyanide (CCl 3 CN) as a leaving group introducing reagent Hydroxy group of 2,3,4-tri-O-acetylramnose using
Figure 112008050106835-PAT00017
To 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-aceticimide in the compound of formula (3).

상기 화학식 2의 화합물은 화학식 1:The compound of Formula 2 is represented by Formula 1:

Figure 112008050106835-PAT00018
Figure 112008050106835-PAT00018

[화학식 1에 있어서, X는 히드록시 보호기임] [Formula 1, X is a hydroxy protecting group]

의 화합물로부터 1번 위치의 히드록시 보호기를 선택적으로 제거하여 히드록시기로 재생시키는 반응에 의해 제조된다.It is prepared by the reaction of selectively removing the hydroxy protecting group at the 1 position from the compound of and regenerating the hydroxyl group.

히드록시 보호기(X)에 대한 설명은 상기한 바와 같다. 이 경우 각각의 히드록시 보호기에 따라 당업계에 일반적으로 공지된 시약을 이용하여 1번 위치의 히드록시 보호기의 선택적 제거가 가능하다. 특히 본 발명에 따른 히드록시 보호기로는 아세틸기, 벤조일기, 또는 벤질기가 바람직하고, 아세틸기가 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서 벤조일기 또는 벤질기를 히드록시 보호기로 이용할 경우, 1번 위치에서 이의 선택적인 제거를 위하여는 엄격한 조건이 요구되는 반면, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입한 경우에는 완화된 조건에서도 이의 위치 선택적 제거 반응이 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입하는 것이 가장 바람직하다. The description of the hydroxy protecting group (X) is as described above. In this case, depending on the respective hydroxy protecting group, selective removal of the hydroxy protecting group at position 1 is possible using reagents generally known in the art. In particular, as the hydroxy protecting group according to the present invention, an acetyl group, a benzoyl group, or a benzyl group is preferable, and an acetyl group is most preferred, but is not limited thereto. In the present invention, when the benzoyl group or the benzyl group is used as a hydroxy protecting group, stringent conditions are required for the selective removal thereof at the 1st position, whereas when acetyl group is introduced as a hydroxy protecting group, the position thereof is also relaxed. The selective removal reaction can be made easily. Therefore, in this invention, it is most preferable to introduce an acetyl group as a hydroxy protecting group.

본 발명의 일 실시예에서, 히드록시 보호기(X)로 아세틸기를 이용하는 경우, 화학식 1의 화합물은 1,2,3,4-테트라-O-아세틸람노오즈로 특정된다. 이 경우 1,2,3,4-테트라-O-아세틸람노오즈를 먼저 용매로 빙초산(AcOH), 반응 시약으로 브롬화수소산/초산용액(HBrAcOH)을 이용하여 상온에서 10분 내지 1시간 동안 반응시킨 후, 유기용매 층을 분리하고, 10℃ 내지 25℃에서 10분 내지 2시간 동안 상기 유기용매 층을 용매로 아세톤 및 물, 반응 시약으로 탄산은(Ⅰ)(Ag2CO3)을 이용하여 반응시켜 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈를 생성한다. 본 발명의 특징은 위치 선택적인 반응을 이용하여 목표하는 케르세틴-7-O-람노사이드를 제조하는 것에 있으므로, 본 단계에서는 상기의 시약을 이용하여 위치 선택적인 히드록시 보호기 제거반응을 수행하는 것이다. In one embodiment of the invention, when using an acetyl group as the hydroxy protecting group (X), the compound of formula 1 is specified as 1,2,3,4-tetra-O-acetylramnose. In this case, 1,2,3,4-tetra-O-acetylramnose was first reacted for 10 minutes to 1 hour at room temperature using glacial acetic acid (AcOH) as a solvent and hydrobromic acid / acetic acid solution (HBrAcOH) as a reaction reagent. Then, the organic solvent layer was separated and reacted using acetone and water as a solvent and silver carbonate (I) (Ag 2 CO 3 ) as a reaction reagent at 10 ° C. to 25 ° C. for 10 minutes to 2 hours. To produce 2,3,4-tri-O-acetylramnose. Since the feature of the present invention is to prepare the target quercetin-7-O-rhamnoside by using a site-selective reaction, in this step, the site-selective hydroxy protecting group removal reaction is performed by using the above reagent.

상기 화학식 1의 화합물은 L-람노오즈에 히드록시 보호기를 도입하는 반응에 의해 제조된다. L-람노오즈는 공지의 방법으로 합성하거나, 또는 상업적으로 구입할 수 있다.The compound of Formula 1 is prepared by the reaction of introducing a hydroxy protecting group into L-rhamnose. L-Rhamnose can be synthesized by a known method or can be purchased commercially.

상기 L-람노오즈의 히드록시기의 히드록시 보호기(X)로의 변환은 공지된 임의의 방법으로 이루어질 수 있다. The conversion of the hydroxy group to the hydroxy protecting group (X) of the L-rhamnose can be accomplished by any known method.

히드록시 보호기(X)에 대한 설명은 상기와 같다. 특히 본 발명에 따른 히드 록시 보호기로는 아세틸기, 벤조일기 또는 벤질기가 바람직하고, 아세틸기가 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 벤조일, 벤질 등의 히드록시 보호기는 상기 당화반응 및 히드록시 보호기 제거반응 등에서 엄격한 조건이 요구되는 반면, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입한 경우에는 완화된 조건에서도 당화반응 및 히드록시 보호기 제거반응이 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 아세틸기를 히드록시 보호기로 도입하는 것이 가장 바람직하다. The description of the hydroxy protecting group (X) is as described above. In particular, as the hydroxy protecting group according to the present invention, an acetyl group, a benzoyl group or a benzyl group is preferable, and an acetyl group is most preferred, but is not limited thereto. Hydroxy protecting groups such as benzoyl and benzyl require stringent conditions in the above-mentioned saccharification reaction and hydroxy protecting group removal reaction, whereas when acetyl group is introduced as hydroxy protecting group, saccharification reaction and hydroxy protecting group removing reaction are easy even under mild conditions. Can be done. Therefore, in this invention, it is most preferable to introduce an acetyl group as a hydroxy protecting group.

히드록시 보호기(X)로 아세틸기를 도입하는 경우, 공지의 방법의 하나로서 용매로 무수피리딘, 아세틸화 시약으로 아세트산 무수물을 이용하는 것이 바람직하나, 히드록시기를 아세틸기로 전환시킬 수 있는 다른 공지의 용매 및 시약이 임의로 이용될 수 있다. 이 경우 상온에서 9시간 내지 15시간 동안 용매로 무수피리딘, 아세틸화 시약으로 아세트산 무수물을 이용하여 L-람노오즈의 모든 히드록시기를 아세틸기로 변환시켜 화학식 1의 화합물 중 1,2,3,4-테트라-O-아세틸람노오즈를 생성한다.When introducing an acetyl group into the hydroxy protecting group (X), it is preferable to use anhydrous pyridine as a solvent and acetic anhydride as the acetylation reagent as one of the known methods, but other known solvents and reagents capable of converting the hydroxy group to the acetyl group This can be used arbitrarily. In this case, 1,2,3,4-tetra in the compound of Formula 1 was converted to all hydroxy groups of L-rhamnose using anhydrous pyridine as solvent and acetic anhydride as acetylation reagent at room temperature for 9 to 15 hours. To produce -O-acetylramnose.

케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 후에 화합물의 보다 정확한 구조 분석을 위해 NOESY와 HMBC 실험을 실시한 바, 화학식 7에서 나타낸 바와 같이 H6, H8과 H1' 사이에서 상관관계가 관찰되었다. 또한 C7과 H1' 사이에서도 상관관계가 관찰되어 당화된 수산화기의 위치를 정확히 알 수 있었다. After preparation of quercetin-7- O -rhamnoside, NOESY and HMBC experiments were conducted for more accurate structural analysis of the compound. As shown in Formula 7, a correlation was observed between H6, H8 and H1 '. Correlation was also observed between C7 and H1 ', indicating the exact location of glycated hydroxyl groups.

Figure 112008050106835-PAT00019
Figure 112008050106835-PAT00019

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 아니하는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention, it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as limited by these examples.

실시예Example 1. 1,2,3,4- 1,2,3,4- 테트라Tetra -- OO -아세틸 -Acetyl 람노오즈Rhamnose ::

Figure 112008050106835-PAT00020
Figure 112008050106835-PAT00020

의 제조Manufacture

L-람노오즈(Sigma-Aldrich, Korea) (1 g, 5.5 mmol), 아세트산무수물 (3.1 ml, 33.0 mmol) 그리고 무수피리딘 (20 ml)의 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 물 (100 ml)을 넣고 한 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 가 하여 추출하였다. 추출액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여 1,2,3,4-테트라-O-아세틸 람노오즈 (1.6 g, 87%)를 투명한 오일형태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).A mixture of L -Rhamnose (Sigma-Aldrich, Korea) (1 g, 5.5 mmol), acetic anhydride (3.1 ml, 33.0 mmol) and anhydrous pyridine (20 ml) was stirred at room temperature for 12 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, which was stirred for one hour, followed by extraction with dichloromethane. The extract was concentrated under reduced pressure, and the obtained concentrate was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 1,2,3,4-tetra- O -acetyl lamnose (1.6 g, 87%) as a transparent material. Obtained in oil form: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H) , 5.15-5.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

실시예Example 2. 2,3,4-트리- 2. 2,3,4-tree OO -아세틸 -Acetyl 람노오즈Rhamnose ::

의 제조 Manufacture

실시예 1에서 제조된 1,2,3,4-테트라-O-아세틸 람노오즈 (1.9 g, 5.7 mmol)를 빙초산 (7 ml)에 녹이고, 여기에 브롬화수소산/초산용액 (5.7 ml)을 가하여 상온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 묽히고 탄산수소나트륨 포화용액과 물을 이용하여 씻어낸다. 유기용매 층을 감압 농축하여 아세톤과 물에 녹인 후 탄산은(Ⅰ) (1.5 g, 5.4 mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 한 시간 동안 교반한다. 반응물을 규조토에 여과한 후 여과액을 감압 농축한다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여 2,3,4-트리-O-아세틸 람 노오즈 (1.3 g, 83%)를 투명한 오일형태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.35 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H).1,2,3,4-tetra- O -acetyl rhamnose (1.9 g, 5.7 mmol) prepared in Example 1 was dissolved in glacial acetic acid (7 ml), and hydrobromic acid / acetic acid solution (5.7 ml) was added thereto. Stir at room temperature for 20 minutes. Dilute the reaction with dichloromethane and wash with saturated sodium bicarbonate solution and water. The organic solvent layer was concentrated under reduced pressure, dissolved in acetone and water, and silver carbonate (I) (1.5 g, 5.4 mmol) was added thereto. The mixture is stirred at 0 ° C for one hour. The reaction was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2,3,4-tri- O -acetyl lamnose (1.3 g, 83%) in the form of a clear oil: 1 H NMR ( 400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.38-5.35 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H ), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H).

실시예Example 3. 2,3,4-트리- 3. 2,3,4-tree OO -아세틸 -Acetyl 람노오즈Rhamnose -1--One- OO -- 아세트산이미데이트Acetate acetate ::

Figure 112008050106835-PAT00022
Figure 112008050106835-PAT00022

의 제조 Manufacture

실시예 2에서 제조된 2,3,4-트리-O-아세틸 람노오즈 (1.3 g, 4.5 mmol)를 무수 디클로로메탄 (20 ml)에 녹이고 여기에 탄산세슘(Ⅰ) (293 mg, 0.9 mmol)과 트리클로로메틸시아나이드 (2.7 ml, 27 mmol)를 가하여 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 여과지를 이용해 여과해내고 여과액을 감압 농축한다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여 2,3,4-트리-O-아세틸 람노오즈-1-O-아세트산이미데이트 (1.2 g, 62%)를 투명한 오일형태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47-5.46 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.2, 3H).2,3,4-tri- O -acetyl rhamnose (1.3 g, 4.5 mmol) prepared in Example 2 was dissolved in anhydrous dichloromethane (20 ml) and cesium carbonate (I) (293 mg, 0.9 mmol) And trichloromethylcyanide (2.7 ml, 27 mmol) were added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction is filtered through filter paper and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 2,3,4-tri- O -acetyl rhamnose-1- O -imide acetate (1.2 g, 62%) as a clear oil. Obtained with: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.73 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47-5.46 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.2, 3H).

실시예Example 4. 3,3′,4′,5,7-펜타- 4. 3,3 ', 4', 5,7-penta- OO -- 아세틸케르세틴Acetyl quercetin ::

Figure 112008050106835-PAT00023
Figure 112008050106835-PAT00023

의 제조 Manufacture

케르세틴(Sigma-Aldrich, Korea) (5 g, 14.8 mmol)을 무수피리딘 (40 ml)에 녹인 후 아세트산 무수물 (12 ml, 118.4 mmol)을 가한다. 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트를 이용하여 재결정을 통해 3,3′,4′,5,7-펜타-O-아세틸케르세틴 (6.4 g, 84%)을 노란 가루형태로 얻는다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 12H).Quercetin (Sigma-Aldrich, Korea) (5 g, 14.8 mmol) is dissolved in anhydrous pyridine (40 ml) and acetic anhydride (12 ml, 118.4 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and then recrystallized with ethyl acetate to give 3,3 ', 4', 5,7-penta- O -acetylquecetin (6.4 g, 84%) as a yellow powder: 1 H NMR ( 400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 12H).

실시예Example 5. 3,3′,4′,5- 5. 3,3 ′, 4 ′, 5- 테트라Tetra -- OO -- 아세틸케르세틴Acetyl quercetin ::

Figure 112008050106835-PAT00024
Figure 112008050106835-PAT00024

의 제조 Manufacture

실시예 4에서 제조된 3,3′,4′,5,7-펜타-O-아세틸케르세틴 (6.4 g, 12.5 mmol)을 1-메틸-2-피롤리돈 (30 ml)에 녹인다. 이미다졸 (170 mg, 2.5 mmol)과 싸이오페놀 (1 ml, 10 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응물에 디클로로메탄을 가한 후 1 M 염산수용액을 이용하여 씻어낸다. 유기용매 층을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 30:1)로 정제하여 3,3′,4′,5-테트라-O-아세틸케르세틴 (4.8 g, 82%)을 하얀 가루형태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.30 (s, 6H).3,3 ', 4', 5,7-penta- O -acetylquecetin (6.4 g, 12.5 mmol) prepared in Example 4 is dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (30 ml). Imidazole (170 mg, 2.5 mmol) and thiophenol (1 ml, 10 mmol) are added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. Dichloromethane was added to the reaction, followed by washing with 1M aqueous hydrochloric acid solution. The organic solvent layer was concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 30: 1) to give 3,3 ', 4', 5-tetra- O -acetylquecetin (4.8 g, 82%) as white. Obtained in powder form: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 11.33 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H ), 6.65 (s, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.30 (s, 6H).

실시예Example 6.  6. 과아세틸화Hyperacetylation 케르세틴-7- Quercetin-7- OO -- 람노사이드Rhamnoside ::

Figure 112008050106835-PAT00025
Figure 112008050106835-PAT00025

의 제조 Manufacture

실시예 5에서 제조된 3,3′,4′,5-테트라-O-아세틸케르세틴 (400 mg, 0.85 mmol)와 2,3,4-트리-O-아세틸 람노오즈-1-O-아세트산이미데이트 (554 mg, 1.28 mmol)를 무수 디클로로메탄에 녹인다. 혼합물에 트리플루오로보레이트/에탄올 용액 (0.1 ml, 0.85 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 트리에틸아민으로 중화시킨 후 여과지에 여과해낸다. 여과액을 감압 농축한 후 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드 (330 mg, 51%)를 노란가루형태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.70 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.48-5.45 (m, 2H), 5.20-5.16 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.26-1.23 (m, 3H).3,3 ′, 4 ′, 5-tetra- O -acetyl quercetin (400 mg, 0.85 mmol) and 2,3,4-tri- O -acetyl rhamnose-1- O -acetate prepared in Example 5 Date (554 mg, 1.28 mmol) is dissolved in anhydrous dichloromethane. Trifluoroborate / ethanol solution (0.1 ml, 0.85 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction is neutralized with triethylamine and then filtered through a filter paper. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give a peracetylated quercetin-7- O -rhamnoside (330 mg, 51%) in the form of yellow powder: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73-7.70 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.48-5.45 (m, 2H), 5.20-5.16 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.26-1.23 (m, 3H).

실시예Example 7. 케르세틴-7- 7. Quercetin-7- OO -- 람노사이드Rhamnoside ::

Figure 112008050106835-PAT00026
Figure 112008050106835-PAT00026

의 제조 Manufacture

실시예 6에서 제조된 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드 (150 mg, 0.2 mmol)에 2 M 암모니아 메탄올 용액 (10 ml)을 가한 후 0 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 감압 농축하여 아세트산에틸을 이용하여 씻어내고 케르세틴-7-O-람노사이드 (30 mg, 35%)를 노란 가루 형태로 얻는다: 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 177.5, 163.3, 162.3, 157.8, 149.0, 148.7, 146.3, 137.7, 124.0, 121.9, 116.3, 116.1, 106.2, 100.0, 99.9, 95.27, 73.7, 72.1, 71.8, 71.3, 18.1.2 M ammonia methanol solution (10 ml) was added to the peracetylated quercetin-7- O -rhamnoside (150 mg, 0.2 mmol) prepared in Example 6, followed by stirring at 0 ° C. for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure, washed with ethyl acetate and quercetin-7- O -rhamnoside (30 mg, 35%) in the form of a yellow powder: 1 H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 1.28 -1.25 (m, 3 H); 13 C NMR (150 MHz, MeOD) δ 177.5, 163.3, 162.3, 157.8, 149.0, 148.7, 146.3, 137.7, 124.0, 121.9, 116.3, 116.1, 106.2, 100.0, 99.9, 95.27, 73.7, 72.1, 71.8, 71.3, 18.1.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 균등물에 의하여 정의된다고 할 것이다.The specific parts of the present invention have been described in detail above, and it is apparent to those skilled in the art that such specific descriptions are merely preferred embodiments, and thus the scope of the present invention is not limited thereto. something to do. Therefore, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and equivalents thereof.

도 1은 본 발명에 따른 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법의 개략도이며, 여기서 a)는 히드록시 보호기 도입 반응, b)는 선택적 히드록시 보호기 제거 반응, c)는 이탈기 도입 반응, d)는 선택적 히드록시 보호기 제거 반응, e)는 축합반응, f)는 히드록시 보호기 제거 반응이다.1 is a schematic diagram of a method for preparing quercetin-7-O-rhamnoside according to the present invention, wherein a) is a hydroxy protecting group introduction reaction, b) a selective hydroxy protecting group reaction, c) a leaving group introduction reaction, d) is a selective hydroxy protecting group removal reaction, e) is a condensation reaction and f) is a hydroxy protecting group removing reaction.

도 2는 본 발명의 실시예에 따른 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법의 개략도이며, 여기서 a)는 Ac2O, 피리딘, 상온이며, b)는 ⅰ)HBrAcOH, AcOH, 상온,ⅱ)Ag2CO3, 아세톤, H2O, O℃이고, c)는 CCl3CN, CS2CO3, CH2Cl2, 상온이며, d)는 PhSH, 이미다졸, NMP, O℃이고, e)는 BF3/Et2O, CH2Cl2, 상온이며, f)는 NH3/MeOH, O℃이다.Figure 2 is a schematic diagram of a method for preparing quercetin-7-O-rhamnoside according to an embodiment of the present invention, where a) is Ac 2 O, pyridine, room temperature, b) iii) HBrAcOH, AcOH, room temperature, ii A) Ag 2 CO 3 , acetone, H 2 O, O ° C., c) is CCl 3 CN, CS 2 CO 3 , CH 2 Cl 2 , room temperature, d) is PhSH, imidazole, NMP, O ° C., e) is BF 3 / Et 2 O, CH 2 Cl 2 , room temperature, and f) is NH 3 / MeOH, O ° C.

Claims (14)

(a) 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및(a) reacting a compound of Formula 3 with a compound of Formula 5 to prepare a compound of Formula 6; And (b) 상기 화학식 6의 화합물에서 히드록시 보호기를 제거하는 단계(b) removing the hydroxy protecting group from the compound of Formula 6 [화학식 3][Formula 3]
Figure 112008050106835-PAT00027
Figure 112008050106835-PAT00027
 [화학식 3에 있어서, X는 히드록시 보호기이며, Y는 이탈기임][Formula 3, X is a hydroxy protecting group, Y is a leaving group] [화학식 5][Formula 5]
Figure 112008050106835-PAT00028
Figure 112008050106835-PAT00028
 [화학식 5에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 5, X is a hydroxy protecting group] [화학식 6][Formula 6]
Figure 112008050106835-PAT00029
Figure 112008050106835-PAT00029
 [화학식 6에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 6, X is a hydroxy protecting group] 를 포함하는 케르세틴-7-O-람노사이드의 제조 방법.Method for producing quercetin-7-O-rhamnoside comprising a. 제1항에 있어서, The method of claim 1, 상기 화학식 3의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트이고, 상기 화학식 5의 화합물은 3,3',4',5-테트라-O-아세틸케르세틴이며, 상기 화학식 6의 화합물은 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드인The compound of Formula 3 is 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-acetate, and the compound of Formula 5 is 3,3 ', 4', 5-tetra-O-acetyl Quercetin, and the compound of Formula 6 is a hyperacetylated quercetin-7-O-rhamnoside 방법.Way. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물로부터 7번 위치의 히드록시 보호기를 선택적으로 제거하여 히드록시기로 재생시키는 반응에 의해 제조되는The compound of Formula 5 is prepared by a reaction of selectively removing a hydroxy protecting group at position 7 from the compound of Formula 4 to regenerate a hydroxy group 방법.Way. [화학식 4][Formula 4]
Figure 112008050106835-PAT00030
Figure 112008050106835-PAT00030
 [화학식 4에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 4, X is a hydroxy protecting group] 제3항에 있어서,The method of claim 3, 상기 화학식 4의 화합물은 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴이고, 상기 화학식 5의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트인The compound of formula 4 is 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin, the compound of formula 5 is 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O- Acetic acid acetate 방법.Way. 제3항에 있어서,The method of claim 3, 상기 화학식 4의 화합물은 케르세틴에 히드록시 보호기를 도입하는 반응에 의해 제조되는Compound of Formula 4 is prepared by the reaction of introducing a hydroxy protecting group to quercetin 방법.Way. 제5항에 있어서,The method of claim 5, 상기 화학식 4의 화합물은 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴이고, 히드록시 보호기는 아세틸기인The compound of Formula 4 is 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin, the hydroxy protecting group is an acetyl group 방법.Way. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물의 히드록시기를 이탈기로 변환시키는 반응에 의해 제조되는Compound of Formula 3 is prepared by a reaction for converting the hydroxyl group of the compound of Formula 2 to leaving group 방법.Way. [화학식 2][Formula 2]
Figure 112008050106835-PAT00031
Figure 112008050106835-PAT00031
 [화학식 2에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 2, X is a hydroxy protecting group] 제7항에 있어서,The method of claim 7, wherein 상기 화학식 2의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈이고, 상기 화학식 3의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트인The compound of Formula 2 is 2,3,4-tri-O-acetylramnose, and the compound of Formula 3 is 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-acetate 방법.Way. 제7항에 있어서,The method of claim 7, wherein 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물로부터 1번 위치의 히드록시 보 호기를 선택적으로 제거하여 히드록시기로 재생시키는 반응에 의해 제조되는The compound of Formula 2 is prepared by the reaction of selectively removing the hydroxy protector at position 1 from the compound of Formula 1 to regenerate a hydroxy group 방법.Way. [화학식 1][Formula 1]
Figure 112008050106835-PAT00032
Figure 112008050106835-PAT00032
 [화학식 1에 있어서, X는 히드록시 보호기임][Formula 1, X is a hydroxy protecting group] 제9항에 있어서,The method of claim 9, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2,3,4-테트라-O-아세틸람노오즈이고, 상기 화학식 2의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈인The compound of Formula 1 is 1,2,3,4-tetra-O-acetylramnose, and the compound of Formula 2 is 2,3,4-tri-O-acetylramnose 방법.Way. 제10항에 있어서,The method of claim 10, 상기 화학식 1의 화합물은 L-람노오즈에 히드록시 보호기를 도입하는 반응에 의해 제조되는Compound of Formula 1 is prepared by the reaction of introducing a hydroxy protecting group to L-Rhamnose 방법.Way. 제1항, 제3항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1, 3, 7, and 9, X는 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸메틸실릴기, 및 이들의 치환기 중 어느 하나인X is any one of acetyl group, benzoyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butylmethylsilyl group, and substituents thereof 방법.Way. 제1항에 있어서,The method of claim 1, Y는
Figure 112008050106835-PAT00033
, 트리클로로 아세트 이미도일 옥시기, 할로겐 원자, 아세톡시기, 메실옥시기, 아실옥시기, 토실옥시기, 저급 알킬 술포닐옥시기, 및 이들의 치환기 중 어느 하나인Y is
Figure 112008050106835-PAT00033
, Trichloro acetimidoyl oxy group, halogen atom, acetoxy group, mesyloxy group, acyloxy group, tosyloxy group, lower alkyl sulfonyloxy group, and any one of these substituents 방법.Way. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 화학식 3의 화합물은 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트로서, Compound (3) is 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-acetate imide, L-람노오즈의 히드록시기를 아세틸화하여 1,2,3,4-테트라-O-아세틸람노오즈를 제조하는 단계; Acetylating the hydroxyl group of L-Rhamnose to prepare 1,2,3,4-tetra-O-acetylramnose; 상기 1,2,3,4-테트라-O-아세틸람노오즈의 1번 위치에서 탈아세틸화하여 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈를 제조하는 단계; 및Deacetylating at position 1 of the 1,2,3,4-tetra-O-acetylramnose to prepare 2,3,4-tri-O-acetylramnose; And 상기 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈의 1번 히드록시기를
Figure 112008050106835-PAT00034
로 치환시키는 단계에 의해 제조되고,Hydroxyl group 1 of the 2,3,4-tri-O-acetylramnose
Figure 112008050106835-PAT00034
Prepared by the step of substituting for 화학식 5의 화합물은 3,3',4',5-테트라-O-아세틸케르세틴으로서,Compound of formula 5 is 3,3 ', 4', 5-tetra-O-acetyl quercetin, 케르세틴의 히드록시기를 아세틸화하여 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴을 제조하는 단계; 및Acetylating the hydroxy group of quercetin to produce 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin; And 상기 3,3',4',5,7-펜타-O-아세틸케르세틴의 7번 위치에서 탈아세틸화하는 단계에 의해 제조되며,Prepared by the step of deacetylation at position 7 of the 3,3 ', 4', 5,7-penta-O-acetyl quercetin, 화학식 6의 화합물은 과아세틸화 케르세틴-7-O-람노사이드로서,Compound 6 is a hyperacetylated quercetin-7-O-rhamnoside, 상기 2,3,4-트리-O-아세틸람노오즈-1-O-아세트산이미데이트 및 3,3',4',5-테트라-O-아세틸케르세틴을 반응시켜 제조되고,Prepared by reacting the 2,3,4-tri-O-acetylramnose-1-O-aceticimide and 3,3 ', 4', 5-tetra-O-acetyl quercetin, 상기 히드록시 보호기(X)는 아세틸기이며, 이탈기(Y)는
Figure 112008050106835-PAT00035
인The hydroxy protecting group (X) is an acetyl group, leaving group (Y) is
Figure 112008050106835-PAT00035
sign 방법.Way.
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