KR20090107795A - Method for preparing prolonged release microcapsules and microcapsules thereby - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 소수성 생분해성 고분자인 폴리 ε-카프로락톤 및 친수성 생분해성 고분자의 혼합비율을 조절하고, 상기 생분해성 고분자에 기능성 심물질, 유기용매 및 첨가제를 일정한 비율로 혼합하여, 유기용매가 완전히 휘발될 때까지 교반 및 중합함으로써, 기능성 심물질의 방출속도 및 방출량을 용이하게 제어할 수 있는 서방성 마이크로캡슐의 제조방법 및 그로 제조된 마이크로캡슐에 관한 것이다. The present invention adjusts the mixing ratio of poly ε-caprolactone and hydrophilic biodegradable polymers, which are hydrophobic biodegradable polymers, and mixes a functional core material, an organic solvent, and an additive with the biodegradable polymer in a constant ratio, thereby completely volatilizing the organic solvent. The present invention relates to a method for preparing a sustained-release microcapsule and a microcapsule prepared therein, which can be easily controlled by stirring and polymerization until the release rate and the amount of release of the functional core material.
질병에 뛰어난 효능이 있는 약물의 개발도 필요하지만 이 약물이 원하는 부위에 효과적으로 전달되어 부작용을 줄이면서 효능을 발휘할 수 있는 약물전달체계(DDS, drug delivery system) 기술 또한 중요한 부분을 차지한다. 1970년대부터 선진국들은 첨단기술을 이용하여 DDS에 관한 연구를 활발히 진행 중에 있다. 현재 연구 중인 약물전달방식으로는 피부를 통해 약물을 전달하는 패치 제조기술, 인체 내 특정한 부위에만 작용하도록 하는 마이크로캡슐화 기술 그리고 물에 녹지 않는 약물을 기사 액으로 만드는 기술 등이 있다.The development of drugs that have excellent efficacy in diseases is also required, but drug delivery system (DDS) technology, which can be effectively delivered to the desired area to reduce side effects, also plays an important part. Since the 1970s, developed countries have been actively researching DDS using advanced technology. Drug delivery methods currently under study include patch manufacturing technology that delivers drugs through the skin, microencapsulation technology that acts only on specific areas of the body, and technology that makes insoluble fluids into nasal fluids.
마이크로캡슐이란 피막이나 코팅에 의해 심(core)물질이나 활성물질을 포함하는 작은 입자를 의미하는 것으로서, 캡슐 입자 크기에 따른 정확한 분류는 없지만 일반적으로 1 ㎛ 이하는 나노 캡슐, 1000 ㎛ 이상은 마크로 캡슐이라 하며, 이 두 영역의 사이에 있는 크기를 마이크로캡슐이라 부른다. 마이크로캡슐화 기술은 그 적용 목적에 따라 각기 다르지만 일반적으로 심물질을 외부 환경으로부터 물리적, 화학적으로 보호, 격리하여 맛, 냄새 등을 차단 혹은 은폐(약제, 식품 등)하거나, 방출특성을 제어(향료, 약제 등)하여 서방화 하거나 심물질의 성상을 변화하여 취급하기 좋게(용액 상 심물질의 경우)하는 목적으로 사용되고 있다. 보다 넓은 의미로는 두 재료가 계면 안정화 재료로 분리된 상태, 예를 들어 비극성 오일이 극성 용매에 안정적으로 분산된 것도 마이크로캡슐화 기술로 분류되고 있다. Microcapsules are small particles that contain core material or active material by coating or coating, and there is no accurate classification according to capsule particle size. The size between these two regions is called microcapsules. Microencapsulation technology varies depending on the purpose of application, but in general, physical and chemical protection and isolation of core materials from the external environment are used to block or conceal tastes and odors (pharmaceuticals, foods, etc.), or control the emission characteristics (fragrance, It is used for the purpose of sustained release or by changing the properties of the core material (in case of the solution core material). In a broader sense, microencapsulation technology is also classified into a state in which two materials are separated into interfacial stabilizing materials, for example, a non-polar oil stably dispersed in a polar solvent.
이러한 마이크로캡슐화 기술에서 사용되는 심물질은 접착제, 농약, 세포, 효소, 향료, 의약, 잉크 등이 있으며, 이것은 심물질을 캡슐화함에 의하여 서방성, 안정성, 보관성 등의 기능을 부여하여 지속적인 방출성을 갖는 식품, 의약품, 농약, 향료, 감압복사지 및 감압형 접착제 등으로 사용하고자 한 것이다. 그리고 이러한 생활성적 심물질들은 담체 안에 함입되어 더 오랜 기간 동안 효율적이고 안전한 방법으로 이용될 수 있다.The core materials used in the microencapsulation technology include adhesives, pesticides, cells, enzymes, flavorings, medicines, and inks, which encapsulate the core materials to provide sustained release, stability, storage, and sustained release. It is intended to be used as food, medicine, pesticides, fragrances, pressure-sensitive copy paper and pressure-sensitive adhesive. And these bioactive cores can be embedded in the carrier and used in an efficient and safe way for longer periods of time.
상기 심물질을 캡슐화하는 벽재(shell) 물질로는 고분자 혹은 왁스 등과 같은 유기물질이 사용되었고, 캡슐화 방법으로서는 두 극성이 다른 계면에서 단량체가 만나 중합이 일어나게 하여 캡슐화하는 계면 중합법과 동시 중합법, 상분리법, 액상 건조법 및 단순 표면 코팅법 등이 오래전부터 잘 알려져 있으며 주로 약물의 전달 매체로 연구되어 왔다.As the shell material encapsulating the core material, an organic material such as a polymer or wax was used, and as the encapsulation method, an interfacial polymerization method and a co-polymerization method and a phase polymerization method in which the monomers meet and polymerize at an interface having two different polarities are encapsulated. Separation, liquid drying and simple surface coating are well known for a long time and have been mainly studied as drug delivery media.
이러한 마이크로캡슐은 일반적으로 합성 또는 천연 고분자의 얇은 막으로 이루어진 마이크로캡슐의 벽의 화학적 구조, 두께 및 마이크로캡슐의 입자 크기에 따라 기능성 심물질의 방출 속도가 조절될 수 있다. 따라서 종래에는 마이크로캡슐의 벽재물질로 천연 또는 합성고분자을 사용하고, 그 벽재물질의 두께 및 가교밀도를 조절함으로써, 기능성 심물질의 방출속도를 조절하는 방법들이 주로 사용되어져 왔다.Such microcapsules can be controlled by the release rate of the functional core material according to the chemical structure, the thickness of the walls of the microcapsules and the particle size of the microcapsules, which are generally made of a thin film of synthetic or natural polymer. Therefore, conventionally, natural or synthetic polymers are used as wall materials of microcapsules, and methods of controlling the release rate of functional core materials by controlling the thickness and crosslinking density of the wall materials have been mainly used.
예를 들어, 국제특허번호 제91-017822호에서는 콜로이드상 미립자를 전해질로 사용하여 응집시켜 수득한 하이드로겔 캡슐막으로 심물질을 캡슐화시킨 마이크로캡슐 및 그의 제조방법을 개시하고 있다. 이러한 하이드로겔을 이용한 다공성 마이크로캡슐의 경우, 기능성 심물질의 방출 속도는 하이드로겔 벽재의 구멍을 통한 확산에 의해 조절할 있다. For example, International Patent No. 91-017822 discloses a microcapsule in which a core material is encapsulated with a hydrogel capsule membrane obtained by agglomeration using colloidal fine particles as an electrolyte, and a method of manufacturing the same. In the case of porous microcapsules using such a hydrogel, the release rate of the functional core material can be controlled by diffusion through the pores of the hydrogel wall.
또한, 대한민국특허 제1995-66336호에서는 마이크로캡슐의 피막재로 왁스류와 오일류를 중량비로 2:8 ~ 5:5로 혼합한 상온에서 고상 또는 연고상인 혼합물을 함유하고, 내상으로 아스코르빈산, 코지산, 알파히드록시산 또는 젖산 중에서 선택된 1종 이상을 캡슐 총 중량의 0.1 ~ 50 중량%의 양으로 함유하여 0.1 ~ 5 ㎜의 크기로 제조된 마이크로캡슐을 개시하고 있다. In addition, the Republic of Korea Patent No. 195-66336 contains a mixture of solid or ointment at room temperature mixed with waxes and oils in a weight ratio of 2: 8 to 5: 5 as a coating material of the microcapsules, ascorbic acid, Disclosed is a microcapsule prepared in a size of 0.1 to 5 mm by containing at least one selected from kojic acid, alpha hydroxy acid or lactic acid in an amount of 0.1 to 50% by weight of the total weight of the capsule.
또한, 대한민국 특허공개번호 제2001-110244호 및 제2002-59395호에서는 마이크로캡슐의 기능성 심물질의 방출 속도를 조절하기 위하여, 마이크로캡슐의 벽을 다공성으로 제조하거나 소프트하게 제조함으로써, 마이크로캡슐의 강도를 조절하고, 마이크로캡슐 벽의 구멍을 통한 확산에 의해 기능성 심물질의 방출 속도를 조절하도록 하였다. 이 외에도, 키토산을 마이크로캡슐의 벽재물질로 사용하여 키토산의 분자량 및 농도를 변화시켜 마이크로캡슐을 제조함으로써, 심물질의 방출 속도를 조절할 수 있다고 개시되어 있다[X. Y. Shi et al., Biomaterials, 2002, 23, 4469]. 또한, 마이크로캡슐의 벽을 형성하는 고분자의 결정화도를 변화시켜 마이크로캡슐 벽의 두께를 조절하여 심물질의 방출속도를 제어한다고 제안하고 있다[S. K. Yadav et al., J. Menbr. Sci., 1997, 125, 213].In addition, Korean Patent Publication Nos. 2001-110244 and 2002-59395 disclose the strength of microcapsules by making the walls of the microcapsules porous or softly in order to control the release rate of the functional core material of the microcapsules. And control the release rate of the functional core by diffusion through the pores of the microcapsule wall. In addition, it has been disclosed that by using chitosan as a wall material of the microcapsules to prepare the microcapsules by changing the molecular weight and concentration of the chitosan, the release rate of the core material can be controlled [X. Y. Shi et al., Biomaterials, 2002, 23, 4469]. In addition, it is proposed to control the release rate of the core material by controlling the thickness of the microcapsule wall by changing the crystallinity of the polymer forming the wall of the microcapsules [S. K. Yadav et al., J. Menbr. Sci., 1997, 125, 213].
그러나 상기와 같은 종래 마이크로캡슐의 방출속도를 조절하는 방법은 벽재물질의 다공성을 조절하여 마이크로캡슐을 제조하는 경우, 휘발성의 기능성 심물질을 함유하는 경우, 또는 마이크로캡슐의 벽재물질을 이루는 천연 또는 합성 고분자가 일부 깨지거나 분해되어 방출 속도를 제어하므로 마이크로캡슐로부터 일정한 방출효과를 기대하기 어렵다.However, the method of controlling the release rate of the conventional microcapsules as described above is to prepare the microcapsules by controlling the porosity of the wall material, when containing a volatile functional core material, or to form a natural or synthetic wall material of the microcapsules It is difficult to expect a constant release effect from the microcapsules because the polymer is partially broken or decomposed to control the release rate.
본 발명은 마이크로캡슐 내, 기능성 심물질의 방출속도를 효과적으로 제어할 수 있는 서방성 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다. 또한 본 발명은 벽재물질로서 소수성 생분해성 고분자인 폴리 ε-카프로락톤 및 친수성 생분해성 고분자의 혼합비율을 조절하여 기능성 심물질을 마이크로캡슐화 시킴으로써, 기능성 심물질의 방출속도를 제어할 수 있는 서방성 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 마이크로캡슐을 제공한다. The present invention provides a method for producing a sustained-release microcapsules that can effectively control the release rate of the functional core material in the microcapsules. In addition, the present invention by controlling the mixing ratio of the hydrophobic biodegradable poly ε-caprolactone and the hydrophilic biodegradable polymer as a wall material to microencapsulate the functional core material, the slow release micro-controlled to control the release rate of the functional core material It provides a method for producing a capsule. In another aspect, the present invention provides a microcapsules prepared by the above method.
본 발명은 탈이온수와 유화제를 혼합하여 분산용액을 제조하는 1단계, 상기 분산용액 100 중량부에 대하여, 소수성 고분자인 폴리 ε-카프로락톤 50 ~ 99 중량%와 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 키토산, 알긴산, 및 콜라겐 중에서 선택된 단일 또는 2종 이상의 친수성 고분자 1 ~ 50 중량% 범위로 혼합된 생분해성 고분자 50 ~ 150 중량부와 기능성 심물질 0.08 ~ 5.0 중량부 및 유기용매 15 ~ 80 중량부를 혼합하여 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼을 제조하는 2단계, 및 상기 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼을 1000 ~ 10000 rpm의 교반속도 및 40 ~ 70 ℃의 온도조건에서 유기용매가 완전히 휘발될 때까지 교반하여 마이크로캡슐을 제조하는 3단계를 포함하여 이루어진 서방성 마이크로캡슐의 제조방법 및 그로 제조된 마이크로캡슐을 제공한다.The present invention is a step 1 to prepare a dispersion solution by mixing deionized water and an emulsifier, 50 ~ 99% by weight of poly ε-caprolactone hydrophobic polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, based on 100 parts by weight of the dispersion solution 50 to 150 parts by weight of biodegradable polymer mixed with 1 to 50% by weight of a single or two or more hydrophilic polymers selected from polyethylene oxide, chitosan, alginic acid, and collagen, and 0.08 to 5.0 parts by weight of functional core material and
본 발명에 따른 서방성 마이크로캡슐의 제조방법은 기능성 심물질의 방출속도 및 방출량을 용이하게 제어할 수 있는 효과가 있다. 또한 본 발명에 따른 서방성 마이크로캡슐은 기능성 심물질의 조절 및 방출 시스템이 요구되는 의약분야, 농약분야, 식품분야 및 화장품 분야에서 유용하게 적용될 수 있는 효과가 있다.The method for producing a sustained-release microcapsules according to the present invention has an effect of easily controlling the release rate and release amount of the functional core material. In addition, the sustained-release microcapsules according to the present invention has an effect that can be usefully applied in the pharmaceutical field, agrochemical field, food field, and cosmetic field that requires the control and release system of functional heart.
본 발명은 유화제, 생분해성 고분자, 기능성 심물질 및 유기용매가 함유된 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼법과 용매증발법을 이용한 서방성 마이크로캡슐의 제조방법 및 그로 제조된 마이크로캡슐에 관한 것이다. The present invention provides a method for preparing sustained-release microcapsules using a multi-emulsion method of oil / water / oil (O / W / O) containing an emulsifier, a biodegradable polymer, a functional core material, and an organic solvent, and a solvent evaporation method, and prepared by the same. It relates to microcapsules.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
상기 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼법은 탈이온수에 유화제를 첨가하여 분산용액을 제조하는 1단계 및 상기 분산용액 100 중량부 대비, 생분해성 고분자 50 ~ 150 중량부 및 기능성 심물질 0.08 ~ 5.0 중량부를 유기용매 15 ~ 80 중량부에 용해시켜 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼을 제조하는 2단계를 포함하여 이루어진다.The oil / water / oil (O / W / O) multiple emulsion method is a step of preparing a dispersion solution by adding an emulsifier to deionized water and 50 to 150 parts by weight of a biodegradable polymer and 100 parts by weight of the dispersion solution and It comprises a two step to prepare a multi-emulsion of oil / water / oil (O / W / O) by dissolving 0.08 ~ 5.0 parts by weight of the functional core material in 15 to 80 parts by weight of the organic solvent.
상기 탈이온수에 유화제를 첨가하여 분산용액을 제조하는 과정에서 유화제는 마이크로캡슐의 분산성 향상과 안정된 캡슐을 제조하기 위해 소수성과 친수성의 성분을 모두 분산시킬 수 있는 양쪽성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 양쪽성 계면활성제는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 소디움도데실설페이트, 스판-80, 트윈-20 및 젤라틴 파우더 등을 사용할 수 있다. 이러한 유화제는 일반적으로 유기상을 효과적으로 분산시키고 분산된 입자의 안정성을 부여하기 위하여 사용하는데 이러한 성질을 고려하여 탈이온수에 전체 분산 용액의 0.5 ~ 6.0 중량%가 되도록 첨가하는 것이 좋다.In the process of preparing a dispersion solution by adding an emulsifier to the deionized water, it is preferable to use an amphoteric surfactant capable of dispersing both hydrophobic and hydrophilic components in order to improve the dispersibility of the microcapsules and to prepare a stable capsule. Do. Such amphoteric surfactants are generally used in the art, and are not particularly limited. For example, polyvinyl alcohol, sodium dodecyl sulfate, span-80, tween-20, gelatin powder, and the like can be used. Such emulsifiers are generally used to effectively disperse the organic phase and to impart stability of the dispersed particles. In consideration of this property, it is preferable to add 0.5 to 6.0% by weight of the total dispersion solution.
또한. 본 발명의 서방성 마이크로캡슐은 소수성 생분해성 고분자와 친수성 생분해성 고분자의 혼합비율을 달리하여 제조함으로써, 마이크로캡슐 내의 기능성 심물질이 방출할 때, 계면의 친수성 정도에 따라서 심물질의 방출량을 조절할 수 있는 것을 특징으로 한다. 이러한 생분해성 고분자는 소수성 생분해성 고분자인 폴리 ε-카프로락톤 및 친수성 생분해성 고분자가 각각 50 ~ 99 중량% 및 1 ~ 50 중량%의 혼합비율로 혼합된 것을 특징으로 한다.Also. The sustained-release microcapsules of the present invention are prepared by varying the mixing ratio of the hydrophobic biodegradable polymer and the hydrophilic biodegradable polymer, so that when the functional core material in the microcapsules is released, the amount of core material can be controlled according to the degree of hydrophilicity of the interface. It is characterized by being. The biodegradable polymer is characterized in that the hydrophobic biodegradable poly ε-caprolactone and hydrophilic biodegradable polymer is mixed in a mixing ratio of 50 to 99% by weight and 1 to 50% by weight, respectively.
폴리 ε-카프로락톤은 미생물에 의하여 분해되고, 생체에 독성이 없으며, 조직친화성이 우수한 소수성의 생분해성 합성고분자이다. 종래에는 상기와 같이 뛰어난 생체적합성을 갖는 폴리 ε-카프로락톤을 단독으로 사용하여, 마이크로캡슐의 벽재물질로 많이 이용하였다. 그러나 이러한 폴리 ε-카프로락톤은 구조상 탄소수가 많아, 친수성보다 소수성이 더 크기 때문에 분해가 매우 느린 단점이 있었고, 입자간 심한 유착이 발생하는 등의 제조상의 난점이 존재하였다. 또한 벽재물질로서 폴리 ε-카프로락톤을 단독으로 사용한 경우에는 높은 결정성과 소수성으로 인하여 기능성 심물질의 방출속도가 매우 느린 단점이 존재하였다.Poly epsilon -caprolactone is a hydrophobic, biodegradable synthetic polymer that is degraded by microorganisms, is not toxic to living organisms, and has excellent tissue affinity. Conventionally, poly ε-caprolactone having excellent biocompatibility as described above was used alone, and was used as a wall material of microcapsules. However, such poly ε-caprolactone has a disadvantage in that the decomposition is very slow because of the large number of carbons in the structure, hydrophobicity is greater than hydrophilicity, and there are manufacturing difficulties such as severe adhesion between particles. In addition, when poly ε-caprolactone was used alone as a wall material, the release rate of the functional core material was very slow due to high crystallinity and hydrophobicity.
이러한 난점을 해결하기 위하여 본 발명에서는 소수성 생분해성 고분자와 친수성 생분해성 고분자를 혼합 사용하였다. 특히, 폴리 ε-카프로락톤은 구조상, 소수성과 친수성의 반응기를 모두 보유하고 있기 때문에 친수성 생분해성 고분자와 결합하여 마이크로캡슐의 벽재물질로 사용하기에 더욱 적합한 특징이 있다. 이러한 폴리 ε-카프로락톤은 전체 생분해성 고분자에 대하여, 50 ~ 99 중량%를 함유하는 것을 사용할 수 있다. 그러나 상기 폴리 ε-카프로락톤의 함량이 50 중량% 미만인 경우에는 표면이 매끄럽지 못하고 주름진 구형의 마이크로캡슐을 형성하는 문제점이 발생하고, 99 중량%를 초과하는 경우에는 높은 결정성과 소수성 때문에 in vivo 실험에서 분해가 느려져 심물질의 방출 속도가 느린 문제점이 발생하므로 상기 범위의 함량을 함유하도록 한다.In order to solve this difficulty, the present invention uses a hydrophobic biodegradable polymer and a hydrophilic biodegradable polymer. In particular, since poly ε-caprolactone has both hydrophobic and hydrophilic reactors, the poly ε-caprolactone is more suitable for use as a wall material of microcapsules by combining with a hydrophilic biodegradable polymer. Such poly epsilon -caprolactone may be used containing 50 to 99% by weight based on the total biodegradable polymer. However, when the content of the poly ε-caprolactone is less than 50% by weight, a problem arises in that the surface is not smooth and wrinkled spherical microcapsules are formed, and when the content of the poly ε-caprolactone is greater than 99% by weight, the crystallinity and hydrophobicity are high. The decomposition is slowed down so that the problem of slow release rate of the core material, so as to contain the content in the above range.
또한, 상기 친수성 생분해성 고분자는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 키토산, 알긴산, 및 콜라겐 중에서 선택된 단일 또는 2종 이상의 친수성 고분자를 바람직하게 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 친수성 생분해성 고분자를 선택 사용하는 이유는 종래의 대한민국특허 공개번호 제 2006-0102101호에서 공지된 폴리에틸렌이민과 비교하여, 침투성과 분해성이 빠른 공통성질을 갖기 때문에 원하는 부위에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 효과를 발휘할 수 있기 때문이다. 또한, 이러한 친수성 생분해성 고분자는 전체 생분해성 고분자에 대하여, 1 ~ 50 중량%를 함유하는 바, 친수성 생분해성 고분자의 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 심물질 방출거동 시험시 용출액으로 사용된 용매로 친수성 인 에틸알코올과 쉽게 상호 작용할 수 없어 공극률이 감소하여 심물질의 방출이 느려지는 문제점이 발생하고, 50 중량%를 초과하는 경우에는 물에 대한 친화력이 증가하고 물을 잘 흡수하여 결국 벽재를 형성하는 소수성 고분자와 친수성 고분자의 팽윤성의 차이 때문에 마이크로캡슐 입자의 직경이 증가하고 또한 마이크로캡슐의 표면이 매끄럽지 못하고 주름이 많이 생기는 문제점이 발생하므로 상기 범위의 함량을 함유하도록 한다.In addition, the hydrophilic biodegradable polymer is generally used in the art, but is not particularly limited, for example, a single or two or more selected from polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyethylene oxide, chitosan, alginic acid, and collagen Hydrophilic polymers can be preferably used. The reason why the hydrophilic biodegradable polymer is selected in the present invention is that the drug is effectively applied to a desired site because it has a common property of fast permeability and degradability as compared with the polyethyleneimine known from the prior art Korean Patent Publication No. 2006-0102101. This is because it can exert an effect that can be delivered. In addition, the hydrophilic biodegradable polymer contains 1 to 50% by weight relative to the total biodegradable polymer, and when the content of the hydrophilic biodegradable polymer is less than 1% by weight, it is used as a solvent used as the eluent in the test of the core material release behavior. It can not easily interact with the hydrophilic ethyl alcohol, the porosity is reduced and the release of the core material is slowed down, if it exceeds 50% by weight, the affinity for water increases and absorbs water well, eventually forming a wall The diameter of the microcapsule particles increases due to the difference in the swelling property of the hydrophobic polymer and the hydrophilic polymer, and the surface of the microcapsules is not smooth and wrinkles are generated.
상기한 생분해성 고분자는 탈이온수에 유화제를 첨가한 분산용액 100 중량부에 대하여, 50 ~ 150 중량부를 포함하는 바, 50 중량부 미만인 경우에는 입자가 고르지 못하고 마이크로캡슐이 잘 형성되지 않는 문제점이 발생하고, 150 중량부를 초과하는 경우에는 마이크로캡슐 입자의 표면이 주름지고 캡슐끼리 서로 뭉치는 문제점이 발생하므로 상기 범위의 함량을 함유하도록 한다. 이 때, 보다 바람직하기로는 80 ~ 120 중량부, 보다 더 바람직하기로는 90 ~ 110 중량부 범위로 포함되는 것이 좋다.The biodegradable polymer includes 50 to 150 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dispersion solution in which the emulsifier is added to the deionized water. When the biodegradable polymer is less than 50 parts by weight, the particles are uneven and microcapsules are not easily formed. And, if it exceeds 150 parts by weight, the surface of the microcapsule particles are wrinkled and the problem of agglomeration of the capsules with each other, so as to contain the content of the above range. At this time, more preferably 80 to 120 parts by weight, even more preferably it is included in the range of 90 to 110 parts by weight.
상기한 바와 같이, 소수성 및 친수성의 생분해성 고분자를 혼합사용하여 기능성 심물질의 방출속도를 제어하고자 한 발명은 이미 대한민국특허 공개번호 제 2006-0102101호에서 공지되어 있다. 그러나 대한민국특허 공개번호 제 2006-0102101호의 발명은 흡착제에 흡착시킨 기능성 심물질을 마이크로캡슐 내에 담지한 것이고, 본 발명은 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼법을 이용하여, 고분자 용액이 균일하게 분산된 심물질의 표면에 침전되어 막을 형성함으로써 기능성 심물질을 벽재물질 내부에 직접 담지한 것으로, 무균의 마이크로캡슐을 생산할 수 있는 발명 이라는 점에서 제조 방법 및 효과상의 차이가 있다.As described above, the invention to control the release rate of the functional core material by using a mixture of hydrophobic and hydrophilic biodegradable polymer is already known in Korea Patent Publication No. 2006-0102101. However, the invention of Korea Patent Publication No. 2006-0102101 is a functional core material adsorbed on an adsorbent in a microcapsule, the present invention uses a multiple emulsion method of oil / water / oil (O / W / O), The polymer solution is deposited on the surface of the core material uniformly dispersed to form a film to directly support the functional core material inside the wall material, and there is a difference in manufacturing method and effect in that it is an invention capable of producing sterile microcapsules. .
본 발명에서, 마이크로캡슐 내에 담지하여 서방화하고자 하는 기능성 심물질은 마이크로캡슐의 적용분야에 따라서 달라질 수 있으므로 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 암피실린, 니페디핀 및 덱스트란 중에서 선택된 의약용 제제, 향신제, 방향제, 제초제, 멸충제 곰팡이 방지제, 살균제 및 화장품으로 이루어진 군중에서 선택된 것을 사용할 수 있다. 이 외에도, 화장용 오일류, 펄화 왁스, 안정화제, 바이오제닉제(biogenic agent), 비타민, UV-보호인자, 산화방지제, 보존제, 방충제, 자기-태닝제, 티로신 억제제(탈색제), 향유, 색소, 등을 사용할 수 있다. 이러한 기능성 심물질은 탈이온수에 유화제를 첨가한 분산용액 100 중량부에 대하여, 0.08 ~ 5.0 중량부를 포함하는 바, 상기 기능성 심물질의 함량이 0.08 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 감소하는 문제점이 발생하고, 5.0 중량부를 초과하는 경우에는 심물질의 함량이 너무 많아 캡슐 생성시 생분해성 고분자는 얇은 벽을 생성하여 입자가 고르지 못하고 캡슐끼리 서로 뭉치는 문제점이 발생하므로 상기 범위의 함량을 함유하는 것이 좋다.In the present invention, the functional core material to be sustained by supporting in the microcapsules is not particularly limited because it can vary depending on the application of the microcapsules, for example, pharmaceutical preparations, flavoring agents selected from ampicillin, nifedipine and dextran And those selected from the group consisting of fragrances, herbicides, insecticide fungicides, fungicides and cosmetics. In addition, cosmetic oils, pulsating waxes, stabilizers, biogenic agents, vitamins, UV-protectors, antioxidants, preservatives, insect repellents, self-tanning agents, tyrosine inhibitors (decolorants), perfume oils, pigments, Etc. can be used. The functional core material includes 0.08 to 5.0 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dispersion solution in which the emulsifier is added to the deionized water. When the content of the functional core material is less than 0.08 parts by weight, the release rate decreases. If the content exceeds 5.0 parts by weight, the content of the core material is so high that the biodegradable polymer generates thin walls when generating capsules, so that the particles are uneven and the capsules agglomerate with each other. .
또한, 본 발명의 유기용매는 상기 생분해성 고분자 및 기능성 심물질을 용해시킬 수 있고, 30 ~ 70 ℃의 온도에서 휘발성이 있는 물질이라면 사용이 가능한 바, 바람직하게는 메틸렌글리콜라이드를 사용할 수 있다. 이러한 유기용매는 탈이온수에 유화제를 첨가한 분산용액의 100 중량부에 대하여, 15 ~ 80 중량부를 포함하는 바, 15 중량부 미만인 경우에는 피괴된 형태 및 캡슐끼리 서로 응집된 형태의 마이크로캡슐이 형성되는 문제점이 발생하고, 80 중량부를 초과하는 경우에는 분산성이 저하되어 불안정하고 일그러진 구형의 마이크로캡슐이 형성되는 문제점이 발생하므로 상기 범위의 함량을 함유하도록 한다. In addition, the organic solvent of the present invention can dissolve the biodegradable polymer and functional core material, and can be used as long as it is a volatile substance at a temperature of 30 to 70 ° C. Preferably, methylene glycolide can be used. The organic solvent includes 15 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dispersion solution in which the emulsifier is added to the deionized water. When the organic solvent is less than 15 parts by weight, the microcapsules are formed in the form of agglomeration and agglomeration of capsules. If the problem occurs, and if it exceeds 80 parts by weight, the dispersibility is lowered so that the problem of the formation of unstable and distorted spherical microcapsules is formed to contain the content in the above range.
고분자를 이용한 약물 전달용 마이크로캡슐의 제조방법으로, 용매증발법(N. Wakiyama et. al., Chem. Pharm. Bull., 30(7), 2621-2628, 1982)이 많이 사용되어 왔는 바, 이러한 용매증발법은 벽재로 쓰일 고분자를 용매에 용해시킨 후, 심물질이 되는 용액이나 고체를 분산시키고, 이 용매와 섞이지 않는 분산매를 과량 첨가하여 처음의 용매를 증발시킴으로써, 고분자를 심물질의 계면에 석출시키는 방법이다. 따라서, 용매증발법은 종래의 상분리법 및 액중분할법과 같은 방법과는 달리, 산업적으로 대형화하기 쉽고, 무균의 마이크로캡슐을 생산할 수 있는 효과를 얻을 수 있기 때문에 본 발명에 도입하였다. 따라서, 본 발명은 용매증발법을 이용하여 제조됨으로써, 인체의 원하는 부위에서 기능성 심물질을 방출하고, 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로캡슐을 제공하고자 하였다.As a method for preparing a microcapsule for drug delivery using a polymer, a solvent evaporation method (N. Wakiyama et. Al., Chem. Pharm. Bull., 30 (7), 2621-2628, 1982) has been used a lot, This solvent evaporation method dissolves the polymer to be used as a wall material in a solvent, disperses the solution or solid to be a core material, and adds an excessive amount of a dispersion medium that is not mixed with the solvent to evaporate the first solvent, thereby causing the polymer to interface with the core material. It is a method to precipitate in. Therefore, the solvent evaporation method has been introduced into the present invention, unlike the conventional methods such as the phase separation method and the liquid separation method, because it is easy to be industrially enlarged and an effect of producing sterile microcapsules can be obtained. Therefore, the present invention was prepared using a solvent evaporation method, to provide a microcapsules capable of releasing a functional core material at a desired part of the human body, and controlling the release rate.
본 발명은 상기 기름/물/기름(O/W/O)의 다중 에멀젼을 1000 ~ 10000 rpm의 교반속도 및 40 ~ 70 ℃의 온도조건에서 유기용매가 완전히 휘발될 때까지 교반하여 마이크로캡슐을 제조하는 3단계를 포함하여 이루어진다. 이 때, 40 ~ 70 ℃의 중합온도는 유기용매의 용융점(Tm)보다 약 10 ~ 40 ℃ 높은 온도로 설정한 것이다. 그 이유는 중합온도가 유기용매의 용융점(Tm)보다 낮은 경우에는 휘발성 유기용매인 메틸렌클로라이드가 완전히 휘발되어 제거되지 않기 때문에 바람직하지 못하고, 온도가 지나치게 높은 경우에는 담지하고자 하는 기능성 심물질이 열분해 되어 물리화학적 특성이 변할 수 있기 때문에 바람직하지 못하다.The present invention is to prepare a microcapsules by stirring the oil / water / oil (O / W / O) multiple emulsion until the organic solvent is completely volatilized at a stirring speed of 1000 ~ 10000 rpm and temperature conditions of 40 ~ 70 ℃ This includes three steps. At this time, the polymerization temperature of 40 to 70 ℃ is set to a temperature of about 10 to 40 ℃ higher than the melting point (T m ) of the organic solvent. The reason is that when the polymerization temperature is lower than the melting point (T m ) of the organic solvent, methylene chloride, a volatile organic solvent, is not volatilized and is not removed. If the temperature is too high, the functional core material to be supported is pyrolyzed. This is undesirable because the physical and chemical properties may change.
또한, 마이크로캡슐의 중합을 위한 기름/물/기름(O/W/O) 다중 에멀젼의 교반속도는 1000 ~ 10000 rpm을 유지하는 것이 바람직한 바, 교반속도가 1000 rpm 미만인 경우에는 중합시간이 길어져 생산성이 떨어지는 문제점 및 교반속도가 낮을수록 유화제의 분산성이 저하되고 캡슐의 벽막 형성능이 저하되어 불균일하고 입자크기가 증가된 마이크로캡슐이 생성되는 문제점이 발생하고, 10000 rpm을 초과하는 경우에는 마이크로캡슐이 생성되지 않고 고분자끼리 뭉치는 문제점이 발생하므로 상기 교반 속도의 범위를 유지하는 것이 좋다.In addition, the stirring speed of the oil / water / oil (O / W / O) multiple emulsion for the polymerization of the microcapsules is preferably maintained at 1000 to 10000 rpm. When the stirring speed is less than 1000 rpm, the polymerization time is long and the productivity is increased. This fall problem and the lower the stirring speed, the lower the dispersibility of the emulsifier and the lower the ability to form the wall of the capsule, resulting in the generation of microcapsules with nonuniformity and increased particle size, when the microcapsules exceed 10000 rpm It is good to maintain the range of the stirring speed because a problem arises that the polymers are not produced together.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 서방성 마이크로캡슐은 기능성 심물질을 10 ~ 60000 ppm의 농도로 함입이 가능하다. 이 때, 기능성 심물질이 10 ppm 미만인 경우에는 심물질로서의 역할 발현이 어렵고, 60000 ppm을 초과하는 경우에는 캡슐 형성시 입자가 고르지 못하고, 서로 뭉치는 문제점이 발생할 수 있다.As described above, the sustained-release microcapsules prepared according to the preparation method of the present invention may be incorporated into the functional core material at a concentration of 10 to 60000 ppm. In this case, when the functional core material is less than 10 ppm, it is difficult to express the role as the core material, and when the functional core material exceeds 60000 ppm, particles may be uneven when the capsule is formed, and may aggregate together.
또한 본 발명에 따른 마이크로캡슐의 용융온도는 50 ~ 70 ℃ 범위이다.In addition, the melting temperature of the microcapsules according to the present invention is 50 ~ 70 ℃ range.
상기 약물의 함량 측정은 흡광 광도계를 사용하여 니페디핀의 특정발색 피크인 238 ㎚에서 흡광도를 측정하여 미리 작성된 검량선을 구하고, 상기 검량선으로부터 하기 수학식 1을 이용하여 담지된 약물의 함량을 정량하였다. The content of the drug was measured by measuring the absorbance at 238 nm, which is a specific color peak of nifedipine, using an absorbance photometer to obtain a previously prepared calibration curve, and quantifying the content of the drug by using Equation 1 from the calibration curve.
상기 수학식 1에서, N은 약물 담지량이고, N0는 시간에 따라 방출된 약물의 양을 나타낸다.In Equation 1, N is a drug loading amount, N 0 represents the amount of drug released over time.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 서방성 마이크로캡슐의 평균 입자크기는 0.1 ~ 30 ㎛이다.In addition, the average particle size of the sustained-release microcapsules prepared according to the production method of the present invention is 0.1 ~ 30 ㎛.
도 1은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 서방성 마이크로캡슐의 열적특성을 나타낸 결과로서, 폴리 ε-카프로락톤와 친수성 생분해성 고분자의 일례인 폴리비닐피롤리돈의 혼합비율에 따른 열적특성을 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC, 퍼킨 엘머사, 모델명 DSC-6)로 측정한 결과이다. 본 발명의 마이크로캡슐의 제조시, 폴리비닐피롤리돈의 함량비가 증가할수록, 즉, 친수성 생분해성 고분자의 함량비가 증가할수록 마이크로캡슐의 용융온도는 50 ~ 70 ℃의 온도 범위에서 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 이러한 열적 특성을 나타내는 친수성 생분해성 고분자를 폴리 ε-카프로락톤에 혼합사용한 것에 본 발명의 특징이 있는 것이다.1 is a result showing the thermal properties of the sustained-release microcapsules prepared according to the production method of the present invention, the thermal properties according to the mixing ratio of poly ε-caprolactone and polyvinylpyrrolidone which is an example of a hydrophilic biodegradable polymer Measured by differential scanning calorimetry (DSC, Perkin Elmer, Model DSC-6). In the preparation of the microcapsules of the present invention, as the polyvinylpyrrolidone content ratio increases, that is, as the content ratio of the hydrophilic biodegradable polymer increases, the melting temperature of the microcapsules increases in the temperature range of 50 ~ 70 ℃ there was. Therefore, a feature of the present invention is that a hydrophilic biodegradable polymer exhibiting such thermal characteristics is mixed with poly ε-caprolactone.
또한, 본 발명의 마이크로캡슐의 용융온도에서 단일 흡수 피크(peak)가 나타나는 것을 확인할 수 있었는 바, 이 결과로부터 마이크로캡슐의 열적 거동이 균일하고, 상기 두 벽재물질이 상변화 없이 서로 잘 혼합되어 있다는 것을 유추해볼 수 있었다.In addition, it was confirmed that a single absorption peak appeared at the melting temperature of the microcapsules of the present invention. From this result, the thermal behavior of the microcapsules was uniform, and the two wall materials were mixed well without phase change. I could infer things.
따라서 본 발명에 따른 서방성 마이크로캡슐은 기능성 심물질의 방출하고, 제조시, 소수성 생분해성 고분자와 친수성 생분해성 고분자를 혼합 사용함으로써 생분해성 고분자의 함량비에 따라 그 방출속도를 용이하게 제어할 수 있으므로, 약물전달 시스템에 적용할 수 있다. 나아가 상기 마이크로캡슐은 기능성 심물질의 방출속도제어 및 표적지향성이 요구되는 의약분야, 농약분야, 식품분야 및 화장품 분야에 적용될 수 있다.Therefore, the sustained-release microcapsules according to the present invention can release the functional core material and can easily control the release rate according to the content ratio of the biodegradable polymer by using a hydrophobic biodegradable polymer and a hydrophilic biodegradable polymer during the preparation. Therefore, it can be applied to drug delivery system. Furthermore, the microcapsules can be applied to the pharmaceutical, agrochemical, food and cosmetic fields where the release rate control and target orientation of the functional core material are required.
이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명이 다음의 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention has been described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited to the following examples.
실시예 1 ~ 7 및 비교예 1 ~ 4: 다중 에멀젼 함유 조성의 변화Examples 1-7 and Comparative Examples 1-4: Change of Composition Containing Multiple Emulsions
증류수 300 ml에 유화제인 폴리비닐 알코올(Kanto chemical Co., #500) 1 중량%를 첨가하여 충분히 교반하여 분산시킨 분산용액을 준비하였다.1 wt% of polyvinyl alcohol (Kanto chemical Co., # 500) as an emulsifier was added to 300 ml of distilled water to prepare a dispersion solution that was sufficiently stirred and dispersed.
별도로, 기능성 심물질인 니페디핀(Aldrich Co.)과 마이크로캡슐의 생분해성 벽재물질로서 소수성 고분자인 폴리 ε-카프로락톤(Aldrich, Mn:80,000) 및 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈(Aldrich, Mn:10,000)을 80 중량%: 20 중량%의 혼합비율로 혼합하여 유기용매인 메틸렌클로라이드(Junsei chemical사)에 용해시켰다. 이 때, 상기한 기능성 심물질 및 유기용매는 상기 분산용액에 대비하여, 하기 표 1의 함량비율로 첨가하도록 하였다.Separately, as a biodegradable wall material of functional core material nifedipine (Aldrich Co.) and microcapsules, hydrophobic polymer poly ε-caprolactone (Aldrich, Mn: 80,000) and hydrophilic polymer polyvinylpyrrolidone (Aldrich, Mn: 10,000) was mixed in a mixing ratio of 80% by weight to 20% by weight, and dissolved in an organic solvent, methylene chloride (Junsei Chemical Co., Ltd.). At this time, the functional core material and the organic solvent were added to the content ratio of the following Table 1, compared to the dispersion solution.
앞서 준비된 분산용액과 유기용매에 용해되어 있는 기능성 심물질 및 생분해성 고분자 용액을 혼합하고, 40 ℃의 온도에서 2,000 rpm의 교반속도로 중합하였다. 중합시간은 상기 유기용매인 메틸렌클로라이드가 완전히 제거될 때까지 약 5 시간 동안 교반하였고, 중합이 끝난 시료는 여과하여 40 ℃의 온도에서 건조함으 로써 기능성 심물질을 함유한 서방성 마이크로캡슐을 제조하였다.The functional core material and the biodegradable polymer solution dissolved in the previously prepared dispersion solution and the organic solvent were mixed and polymerized at a stirring speed of 2,000 rpm at a temperature of 40 ° C. The polymerization time was stirred for about 5 hours until the methylene chloride, an organic solvent, was completely removed, and the polymerized sample was filtered and dried at a temperature of 40 ° C. to prepare a sustained-release microcapsule containing a functional core material. .
이 때, 유기용매가 탈이온수에 유화제를 첨가한 분산용액의 100 중량부에 대하여, 15 중량부 미만인 경우(비교예 3)에는 피괴된 형태 및 캡슐끼리 서로 응집된 형태의 마이크로캡슐이 형성되는 문제점이 발생하였고, 80 중량부(비교예 4)를 초과하는 경우에는 분산성이 저하되어 불안정하고 일그러진 구형의 마이크로캡슐이 형성되는 문제점이 발생하였다.At this time, when the organic solvent is less than 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dispersion solution in which the emulsifier is added to the deionized water (Comparative Example 3), the microcapsules in the form of agglomerated form and the form of agglomerated capsules are formed. In this case, when the amount exceeds 80 parts by weight (Comparative Example 4), the dispersibility was lowered, resulting in the formation of unstable and distorted spherical microcapsules.
실시예 8 ~ 10 및 비교예 5 ~ 6: 생분해성 고분자 함유 조성의 변화Examples 8 to 10 and Comparative Examples 5 to 6: changes in the composition containing the biodegradable polymer
마이크로캡슐의 생분해성 벽재물질로서 소수성 고분자인 폴리 ε-카프로락톤(Aldrich, Mn:80,000) 및 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈(Aldrich, Mn:10,000)을 하기 표 2의 혼합비율로 혼합하여 유기용매인 메틸렌클로라이드(Junsei chemical사)에 용해시켰다. 이러한 생분해성 고분자의 혼합비율을 제외한 다른 조건은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.As biodegradable wall materials of microcapsules, hydrophobic polymer poly ε-caprolactone (Aldrich, Mn: 80,000) and hydrophilic polymer polyvinylpyrrolidone (Aldrich, Mn: 10,000) are mixed in the mixing ratio of Table 2 It was dissolved in methylene chloride (Junsei chemical) as a solvent. Except for the mixing ratio of the biodegradable polymer was carried out in the same manner as in Example 1.
실시예Example 11 ~ 13 및 11 to 13 and 비교예Comparative example 7 ~ 8: 중합 조건의 변화 7 to 8: change in polymerization conditions
탈이온수에 유화제를 혼합한 분산용액과 유기용매에 용해되어 있는 기능성 심물질 및 생분해성 고분자 용액을 실시예 1의 조성과 동일하게 혼합하고, 40 ℃의 온도 조건 및 하기 표 3에 나타낸 교반속도 조건에서 중합하였다. 중합시간은 상기 유기용매인 메틸렌클로라이드가 완전히 제거될 때까지 약 5 시간 동안 교반하였고, 중합이 끝난 시료는 여과하여 40 ℃의 온도에서 건조함으로써 기능성 심물질을 함유한 서방성 마이크로캡슐을 제조하였다. 이러한 상기 중합조건을 제외한 다른 조건은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The dispersion solution in which the emulsifier was mixed in deionized water and the functional core material and the biodegradable polymer solution dissolved in the organic solvent were mixed in the same manner as in Example 1, and the temperature conditions of 40 ° C. and the stirring speed conditions shown in Table 3 below. Polymerized at. The polymerization time was stirred for about 5 hours until the methylene chloride, the organic solvent is completely removed, and the polymerized sample was filtered and dried at a temperature of 40 ℃ to prepare a sustained-release microcapsules containing a functional core material. Except for the above polymerization conditions, other conditions were carried out in the same manner as in Example 1.
실시예 14 ~ 16 및 비교예 9 ~ 10: 유화제의 함유 조성의 변화Examples 14 to 16 and Comparative Examples 9 to 10: Changes in Composition of Emulsifiers
분산용액의 제조시 유화제로서 폴리비닐알코올을 하기 표 3의 함량비율로 첨가하여 분산용액을 제조하였다. 이러한 유화제의 함량비율을 제외한 다른 조건은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.In preparing the dispersion solution, polyvinyl alcohol was added as an emulsifier in the content ratio of Table 3 to prepare a dispersion solution. Except for the content ratio of the emulsifier was carried out in the same manner as in Example 1.
유기상을 효과적으로 분산시키고 분산된 입자의 안정성을 부여하기 위하여 사용하는 유화제인 폴리비닐알코올이 너무 적게 포함되는 경우(비교예 9)에는 입자간의 크기가 불규칙하고, 마이크로 캡슐 입자간에 서로 뭉치는 문제점이 발생하였고, 유화제가 6 중량%를 초과하는 경우에는 마이크로캡슐은 형성되지 않고, 고분자 간의 뭉침현상이 발생하였다. When the polyvinyl alcohol, which is an emulsifier used to effectively disperse the organic phase and impart stability of dispersed particles, is contained too little (Comparative Example 9), the size of the particles is irregular and agglomeration between the microcapsule particles occurs. When the emulsifier exceeds 6% by weight, microcapsules are not formed, and aggregation between polymers occurs.
실험예 1: 마이크로캡슐의 열적 특성Experimental Example 1: Thermal Characteristics of Microcapsules
상기 실시예 1, 8 ~ 10 및 비교예 5 ~ 6(생분해성 고분자 함유 조성의 변화)에서 제조된 마이크로캡슐의 열적 특성을 측정하기 위하여, 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC, 퍼킨 엘머사, 모델명 DSC-6)를 사용하여, 30 ~ 250 ℃의 온도범위에서, 질소 분위기하에서 10 ℃/min의 속도로 측정하였다. 상기 측정 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다. In order to measure the thermal properties of the microcapsules prepared in Examples 1, 8 to 10 and Comparative Examples 5 to 6 (change in the composition containing the biodegradable polymer), differential scanning calorimetry (DSC), Perkin Elmer, Using the model name DSC-6), the measurement was carried out at a rate of 10 ° C./min in a nitrogen atmosphere in a temperature range of 30 to 250 ° C. The measurement results are shown in Table 2 and FIG.
생분해성 고분자 중의 친수성 고분자의 함량이 증가함에 따라서, 마이크로캡슐의 용융점이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이것은 친수성 고분자인 폴리 피롤리돈이 벽재물질 간의 물리적 결합을 보다 강하게 한 것으로 판단된다. As the content of the hydrophilic polymer in the biodegradable polymer was increased, it was confirmed that the melting point of the microcapsules increased. It is believed that the hydrophilic polymer polypyrrolidone strengthened the physical bonding between the wall materials.
실험예 2: 마이크로캡슐로부터 기능성 심물질의 방출거동Experimental Example 2: Release Behavior of Functional Core Material from Microcapsules
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 마이크로캡슐로부터 심물질의 방출거동을 관찰하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.Prepared in the Examples and Comparative Examples In order to observe the release behavior of the core material from the microcapsules, the following experiment was performed.
상기 실시예 및 비교예 에서 제조된 마이크로캡슐 0.1 g을 취하여 20 ㎖의 에틸알코올(ethyl alcohol)에 넣고, N2 가스를 1 ~ 2 분간 주입하여 용존산소를 제거한 다음, 약 37 ℃로 조절된 항온조에서 천천히 교반하였다. 일정 시간에 따라 용액의 상층액을 채취하여 UV/Vis.(Scin Co. UV S2100) 흡광광도법을 이용하여 니페디핀의 특정발색 피크인 238 nm에서 흡광도를 측정하여 용출된 니페디핀의 양을 정량함으로써 기능성 심물질의 방출특성을 조사하였다. 상기 측정 결과는 도 2 ~ 4에 나타내었다. Prepared in the Examples and Comparative Examples 0.1 g of microcapsules were taken and placed in 20 ml of ethyl alcohol. N 2 gas was injected for 1 to 2 minutes to remove dissolved oxygen, and then stirred slowly in a thermostat controlled at about 37 ° C. Functional supernatant was collected by measuring the supernatant of the solution according to a certain time and measuring the absorbance at 238 nm, which is a specific color peak of nifedipine, by using UV / Vis. (Scin Co. UV S2100) absorbance method. The release characteristics of the material were investigated. The measurement results are shown in FIGS. 2 to 4.
도 2는 본 발명의 실시예 1 ~ 5 및 비교예 1 ~ 2에서 제조된 기능성 심물질의 함량에 따른 마이크로캡슐의 방출 거동 측정 결과를 난타낸 것으로, 심물질의 함량이 적은 경우 심물질을 감싸고 있는 마이크로캡슐 벽의 두께가 증가되어 방술속도가 감소하는 결과를 볼 수 있었고, 심물질의 함량이 많은 경우는 방출속도가 증가하는 결과를 볼 수 있었다. 그러나 기능성 심물질의 함량이 너무 적은 비교예 1의 경우에는 마이크로캡슐의 방출 속도가 너무 느린 것을 확인할 수 있었고, 기능성 심물질의 함량이 분산용액 100 중량부에 대하여, 5.0 중량부를 초과하는 경우에는 마이크로캡슐의 방출 속도가 더 이상 증가하지 않았고, 제조된 마이크로 캡슐은 입자간에 서로 뭉치는 문제점이 발생하였다. Figure 2 shows the results of measuring the release behavior of the microcapsules according to the content of the functional core material prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 2 of the present invention, the core material is wrapped around the core material As the thickness of the microcapsule wall was increased, the rate of acupuncture was decreased, and the release rate was increased when the content of core material was high. However, in Comparative Example 1 where the content of the functional core material was too small, it was confirmed that the release rate of the microcapsules was too slow. When the content of the functional core material exceeded 5.0 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the dispersion solution, the micro The release rate of the capsules did not increase any more, and the prepared microcapsules had a problem of agglomeration between particles.
도 3은 본 발명의 실시예 1, 8 ~ 10 및 비교예 5 ~ 6에서 제조된 생분해성 고분자의 함량에 따른 마이크로캡슐의 방출 거동 측정 결과를 나타낸 것으로, 친수성 고분자의 조성비가 증가함에 따라 친수성의 사슬이 더 길어져 약물의 이동을 쉽게 하여 친수성인 용출액 역할을 하는 에틸알코올의 침투를 용이하게 하여 친수성 고분자의 조성비가 증가할수록 약물의 양이 많이 방출되는 결과를 볼 수 있었다. 그러나 소수성 생분해성 고분자만을 함유한 비교예 3의 경우에는 용출액으로 사용된 친수성의 용매와 상호작용이 어려워 공극이 감소하게 되어, 기능성 심물질의 방출 속도가 너무 느려지는 것을 확인할 수 있었고, 친수성 생분해성 고분자의 함량이 생분해성 고분자의 50 중량%를 초과하는 경우에는 친수성의 증가로 인하여 마이크로캡슐의 직경이 증가하고, 캡슐 표면에 주름이 생기는 문제점이 발생하였다.Figure 3 shows the results of measuring the release behavior of the microcapsules according to the content of the biodegradable polymer prepared in Examples 1, 8 to 10 and Comparative Examples 5 to 6 of the present invention, the hydrophilic The longer the chain, the easier the movement of the drug to facilitate the penetration of ethyl alcohol, which acts as a hydrophilic eluate, the more the amount of drug was released as the composition ratio of the hydrophilic polymer increases. However, in Comparative Example 3 containing only a hydrophobic biodegradable polymer, it was difficult to interact with the hydrophilic solvent used as the eluent, and thus the voids were reduced, so that the release rate of the functional core material was found to be too slow. When the content of the polymer exceeds 50% by weight of the biodegradable polymer, the diameter of the microcapsule increases due to the increase of hydrophilicity, and wrinkles occur on the capsule surface.
도 4은 본 발명의 실시예 1, 11 ~ 13 및 비교예 7 ~ 8에서 제조된 서방성 마이크로캡슐의 제조를 위한 유화용액의 교반속도에 따른 마이크로캡슐의 방출 거동 측정 결과를 난타낸 것으로, 심물질의 방출속도는 교반속도가 증가함에 따라 입자의 크기가 작아지게 되고 이에 따라 용출액 역할을 하는 에틸알코올과 접하는 계면이 크게 증가하여 방출속도가 빨라지는 결과를 볼 수 있었다. 그러나 상기 교반속도가 너무 느린 비교예 5의 경우에는 마이크로캡슐 벽재의 형성이 고르지 못하여 입자의 크기가 불규칙하고, 캡슐간의 뭉침 현상이 발생하여, 기능성 심물질의 방출 속도까지 느려지는 것을 확인할 수 있었고, 교반속도가 10000 rpm을 초과하는 비교예 6의 경우에는 에멀젼의 분산성이 심하게 증가하는 이유로, 기능성 심물질의 방출 속도는 증가하지만, 마이크로캡슐은 형성되지 않고, 고분자 간의 뭉침현상이 발생하였다.Figure 4 shows the results of measuring the release behavior of the microcapsules according to the stirring speed of the emulsion solution for the preparation of the sustained-release microcapsules prepared in Examples 1, 11 to 13 and Comparative Examples 7 to 8 of the present invention, As the release rate of the material increases, the particle size decreases as the stirring rate increases, and thus, the interface with ethyl alcohol, which serves as the eluent, is greatly increased, thereby increasing the release rate. However, in the case of Comparative Example 5, the stirring speed was too slow, the formation of the microcapsule wall material was uneven, the size of the particles was irregular, agglomeration between the capsules occurred, it was confirmed that the slow down the release rate of the functional core material, In the case of Comparative Example 6 in which the stirring speed exceeds 10000 rpm, the dispersibility of the emulsion is greatly increased, but the release rate of the functional core material is increased, but the microcapsules are not formed, and agglomeration between polymers occurs.
상기 본 발명의 실시예에 대한 평균 입자크기는 0.1 ~ 30 μm이었고, 용융온도는 50 ~ 70 ℃이었으며, 10 ~ 60000 ppm의 기능성 심물질을 함유하는 것을 제조할 수 있었다.The average particle size of the embodiment of the present invention was 0.1 ~ 30 μm, the melting temperature was 50 ~ 70 ℃, it could be prepared containing a functional core material of 10 ~ 60000 ppm.
상기한 결과로부터, 본 발명의 서방성 마이크로캡슐은 제조 단계에서 각 혼합 고분자의 종류 및 중합 조건을 조절하여, 기능성 심물질의 방출속도 및 방출량을 용이하게 조절할 수 있다.From the above results, the sustained-release microcapsules of the present invention can easily control the release rate and release amount of the functional core material by adjusting the type and polymerization conditions of each mixed polymer in the preparation step.
도 1은 본 발명의 실시예 1, 8 ~ 10 및 비교예 5 ~ 6에서 제조된 폴리 ε-카프로락톤에 폴리비닐피롤리돈의 함량을 달리하여 제조한 마이크로캡슐의 시차주사열량계(DSC) 측정 결과를 나타낸 것이다. 1 is a differential scanning calorimetry (DSC) measurement of microcapsules prepared by varying the content of polyvinylpyrrolidone in poly ε-caprolactone prepared in Examples 1, 8 to 10 and Comparative Examples 5 to 6 of the present invention The results are shown.
도 2는 본 발명의 실시예 1 ~ 5 및 비교예 1 ~ 2에서 제조된 기능성 심물질의 함량에 따른 마이크로캡슐의 방출 거동 측정 결과를 나타낸 것이다.Figure 2 shows the results of the release behavior of the microcapsules according to the content of the functional core material prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 2 of the present invention.
도 3은 본 발명의 실시예 1, 8 ~ 10 및 비교예 5 ~ 6에서 제조된 생분해성 고분자의 함량에 따른 마이크로캡슐의 방출 거동 측정 결과를 나타낸 것이다.Figure 3 shows the results of the release behavior of the microcapsules according to the content of the biodegradable polymer prepared in Examples 1, 8 to 10 and Comparative Examples 5 to 6 of the present invention.
도 4는 본 발명의 실시예 1, 11 ~ 13 및 비교예 7 ~ 8에서 제조된 서방성 마이크로캡슐의 제조를 위한 유화용액의 교반속도에 따른 마이크로캡슐의 방출 거동 측정 결과를 나타낸 것이다.Figure 4 shows the results of the release behavior of the microcapsules according to the stirring speed of the emulsion solution for the preparation of the sustained-release microcapsules prepared in Examples 1, 11 to 13 and Comparative Examples 7 to 8 of the present invention.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170025782A (en) | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 주식회사 티케이케미칼 | Manufacturing method of controlled release micropowder with nanoporosity |
| KR20190090969A (en) * | 2018-01-26 | 2019-08-05 | 이수연 | Sustained-release aromatic material |
| KR20210080260A (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-30 | 한양대학교 에리카산학협력단 | Analysis method of degradation and durability evaluation of microcapsules based on NMR analysis |
| KR20220109588A (en) | 2021-01-29 | 2022-08-05 | 백광현 | Manufacturing and application methods of control release polymer spongy particles capable of absorbing hydrophilic and/or hydrophobic liquids |
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2008
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