KR20090107551A - 분변실금의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 분변실금치료용 의약품의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다:
Figure 112009051381078-PCT00003
식에서, R은 수소 또는 알킬기, 알킬렌기, 알킬리딘기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬렌기, 사이클로알킬리딘기, -CONH2기, -COR'기 및 -COOR'기에서 선택되고, 여기에서 R'는 알킬기, 알킬렌기, 알킬리딘기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬렌기 및 사이클로알킬리딘기에서 선택되고, 상기 R 및/또는 R'는 -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO- 또는 -CONH-기 중 어느 하나로 치환되거나 삽입될 수 있다.
N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 타입 화합물, 분변실금, 베시피리딘

Description

분변실금의 치료{TREATMENT OF FAECAL INCONTINENCE}
본 발명은 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 타입 화합물의 위장병에의 응용, 특히 이들을 분변실금의 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
분변실금(장관실금 또는 항문실금으로도 알려져 있다)은 배변 조절불능 또는 불수의적인 또는 부적절한 항문을 통한 액체 또는 대변 상실로 정의되는 의학적 상태이다. 2차 국제 실금 자문회는 분변실금에 대한 실무적 정의로서 요실금과 유사하게 제안하였으며, 이에 따르면 항문실금은 "사회적 또는 위생적 문제를 나타내는 가스팽만, 액체 또는 대변의 불수의적 상실"이다.
일반적인 실무에서는 항문실금과 분변실금에 대해 항문실금은 가스 및 대변의 복합적 상실에 관련된 것이고, 반면 분변실금은 가스없이 대변의 상실로 반영되는 것으로 통상 구분하여 받아들이고 있다.
분변실금을 평가하는 수단에 의해 종종 배제되기도 하지만, 긴급한 배변은 긴급한 배뇨와 같이 환자의 삶의 질에 매우 큰 영향을 미친다. 긴급한 배변은 대변생성에 대한 갑작스런 요구에 해당하며 일반적으로 외부 항문 조임근의 기능장애에서 기인된다. 이러한 요구는 반드시 분변실금으로 끝나는 것은 아니며, 다른 한편, 전구적인 증상을 구성할 수 있으며, 임상적 평가에서 이를 인지하지 못하여 질병의 심각도가 과소평가되는 경우도 있다 (Vaizay et al . , 1999).
분변실금(FI)은 모든 연령의 개인, 남성 및 여성 모두에게 나타날 수 있으며, 모든 경우에서 이 상태를 경험하는 개인의 삶의 질을 황폐화시킬 수 있다. 상기 질환의 유병율은 성인에서 2% 내지 18%이며, 나이가 들수록 증가하며, 특히 기관환자들이나 정신질환을 앓고 있는 환자에서 증가하며, 여성에게서 보다 빈번하게 나타난다.
항문직장의 정상적인 해부 및 생리에 영향을 미치는 많은 인자들이 분변실금의 원인이 될 수 있다. 산과적 외상, 항문직장 수술, 양성직장결장 질환, 골반영역의 암, 염증성 장 및 신경성 질환, 노화, 약물 투여, 음식 불내성, 직장탈출증, 선천적 결손 및 방사선-유발 직장염 등이 특히 알려진 원인이다.
분변실금의 치료에 대한 영국 국립보건임상 연구원(NICE)의 권고안 개요에 개시되어 있는 바와 같이, 분변실금의 증상 분류 방법 및 원인에 대한 합의는 아직 존재하지 않는다. 가장 일반적으로는 하기에 기초하여 분류한다:
증상: 예를 들면 환자가 누출전에 급박한 필요를 느끼거나(긴급 분변실금), 또는 반대로 아무런 감각이 없는 것(수동 실금).
누출의 성질: 예를 들면 고체, 액체, 점액성 또는 가스.
환자 그룹: 예를 들면 연약한 노인, 신경질환을 앓는 환자, 산과적 손상이 있는 여성.
추측되는 일차 원인: 예를 들면 내부 또는 외부 항문 조임근의 손상 또는 쇠약, 분변 로드, 감각 또는 운동 신경 상태, 인지 결핍, 화장실 접근 문제, 직장 용 량, 소화 운동성 또는 대변 조도.
이외에 특히 식사 및 음료 섭취, 약물 치료 또는 정신적 상태와 같은 많은 다른 원인이 있을 수 있으며, 관련 인자의 존재도 가능하다.
권고안 개발을 맡은 NICE 작업 그룹은 18세 이상의 분변실금을 호소하는 대부분의 환자("액체 또는 고체 대변의 불수의적 상실"의 정의에 따라)는 하기 그룹 중 하나에 속할 수 있는 것으로 보고있다:
항문직장의 구조적 이상(예를 들면, 조임근, 회음샛길의 외상 또는 변성, 직장탈출증);
신경계 장애 또는 질병(예를 들면, 다발경화증, 척수손상, 이분척추의 손상, 뇌중풍);
변비/분변 로드(예를 들면, 식이, 약물치료, 거대직장) ;
인지 및/또는 행동 장애(예를 들면 치매, 학습 장애) ;
연변(예를들면, 만성염증성장질환(CIBDs) 또는 과민성장증후군(IBS)과 같은 위장질환) ;
핸디캡에 관련된 실금(예를들면, 쇠약하고 급성 또는 만성 핸디캡을 갖고있거나 앓고 있는 환자) ;
특발성 실금(예를 들면, 분변실금을 갖고 있으나 전술한 그룹에 속하지 않는 자율적 성인).
분변실금 치료는 하기 그룹에 따라 구분될 수 있다: 보존적 시술, 의료기구 사용, 약물치료, 매우 극심한 경우, 수술.
보존적 시술은 주로 하기로 이루어진다:
생활습관의 변경(스포츠, 일, 금연, 식사 및 음료 섭취의 변경) ;
일상적 활동에 의한 보조(옷, 흡수성 제품, 백, 스타퍼의 적응, 화장실의 적정화, 냄새 조절, 스킨케어) ;
장관 조절 및 재훈련 프로그램(화장실 습관 계획, 긴급 요구에 대한 저항, 행동 변경, 직장 세척, 다지탈 자극 등, 복부 마사지) ;
자극에 의한 기능적 재적응(및/또는 골반 또는 조임근 운동). 이는 분변실금치료에 제일 먼저 선택되는 요법이다. 이 조건 방법은 시각적, 언어적 또는 청각적 시그널을 사용하며, 직장 감각 및 직장 항문 조화를 개선하고, 외부 항문 조임근의 수축을 유발한다. 성공율은 40% 내지 85%이며, 이는 분변실금이 지속되었던 시간 보다는 환자의 동기 및 병인에 의해 예측될 수 있으며, 맘모메트릭 또는 항문초음파 측정 또는 기타 기능재적응 기술들이 사용될 수 있다.
보존적 처치법은 시행하기 간단하나, 종종 그 효과가 제한된다.
분변실조를 겪는 환자에게 도움이 되는 의료기기를 사용하는 몇가지 기술들이 있다. "프로톤 실금" 장치(분변조절장치, Inc., Kingwood, TX)는 광센서 및 풍선이 장착된 유연성있는 카테타이며, 직장내 삽입되어 대변이 도착했음을 알리는 경고시그널을 보낼수 있다. 이 장치는 어떤 환자에서는 실금 개선 효과를 나타내었다. 또한 다양한 종류의 물질(실리콘, 실리콘-기초 물질[Bioplastique®], 탄소-코팅 비드[Acyst procedure], 탄소 코팅 지르코늄 옥사이드 비드[Durasphere®], 동 종 지방, 글루탈데하이드와 교차결합된 콜라겐[GAX], 폴리테트라플루오로에틸렌[Polytedf])을 점막하에 주사하여 내부 항문 조임근의 톤을 증가시키는데 사용되어 왔으며, 휴지기 항문압 및 실금에 있어서 부분적인 체계적인 개선을 나타내었다.
Secca® procedure (Curon Medical, Inc., Sunnyvale, CA)는 항문관 및 원위직장의 온도에 의해 조절되는 고주파 에너지를 사용하여 외부 항문 조임근에 상처 및 조직 섬유화를 유발한다. 복수센타 전망 연구에서, Efron 등은 환자 중 60%가 증상이 소실되어 분변실금 및 삶의 질이 개선되었음을 보고하였다. Takahashi 등은 2년간의 환자 팔로압 후 유사한 결과를 보고하였다.
분변실금의 다른 치료법은 천골신경자극(SNS)이며, 이는 수의적 체신경 및 구심 및 원심 자율신경의 "신경조절"에 의해, 천골 및 음부신경을 통해 골반 기관 및 항문직장 영역의 체신경 및 자율신경 양자의 신경분포를 자극할 수 있다. 이러한 과정에 대해 간행된 결과는 상당히 고무적이며 실금에 있어 100% 까지 현저히 개선되었으며, 41% 내지 75%의 케이스에서 완전 실금이 회복되었다.
이들 모든 시술들은 특정 효과를 나타내나, 사용에 있어 제한된다.
분변실금에 대한 약물 치료는 장을 비울수 있는 항설사제 및 완화제, 관장 및 좌약 등에 제한되어 있다. 아미트립틀린(삼환 항우울제)는 저용량에서 항콜린 및 세로토닌성 활성에 의해 실금을 개선할 수 있다. 한편, 현재 조임근 톤에 작용하는 약물이 특별히 분변실금 치료에 등록된 것은 없다.
현재 신경적 장애없이(음부 신경의 손상이 없음) 외부 조임근 이상을 앓고 있는 환자에서, 보존적 치료후 유일한 대안은 수술이다. 이 경우, 산과적 병변은 분변실금의 가장 일반적인 원인이다. 수술은 통상 앞 조임근성형술이며, 이는 모든 섬유화 흉터를 보존하며 외부 항문 조임근의 두 면을 비흡수성 봉합으로 중첩한다. 이 조작에 의해 약 80%의 환자가 단기적으로 초기에 혜택을 받으나, 실금율은 5 내지 10년후 85%까지 상승한다.
심각한 신경 손상이 있고, 치료가 불가능한 외부 항문 조임근의 다초점병변을 가지고 있거나, 해부학적으로 성공적인 조임근성형술의 기능적 실조를 갖는 심각한 실조를 앓고 있는 환자에서는, 횡문근(박근, 큰볼기근, 장내전근)을 사용한 신조임근 과정에 의한 재구축을 수행하는 것이 도움이 될 수 있다. 박근 전위는 가장 많이 사용되는 기술이다. 피로를 예방하고 수축을 일정하게 유지시키기 위해, 이 과정은 전기 자극제의 사용을 포함한다. 동적 박근성형술(Dynamic graciloplasty; 박근의 전위 자극)은 55 내지 78%의 환자에서 분변실금의 개선을 일으킨다. 그러나 이과정은 복잡하고, 치사율이 상당히 높아(주로 감염 후유증) 미국에서는 더이상 시행하지 않는다.
인공 장 조임근은 펌프 및 압력조절 풍선에 연결된 팽창되지 않는 실리콘 슬리브이다. 상기 슬리브는 항문관 주변에 위치되어 기저압을 유지한다. 이후 펌프를 음낭이나 대음순내로 이식한다. 환자가 슬리브의 수축을 조절하고, 이로써 치골뒤에 위치하는 풍선내 액체가 이동된다. 복수센터 시도결과 상기 장치는 수술후 1년간 67%의 환자에서 기능적이었다. 미란, 감염(케이스 중 25%)과 같은 상당수의 합 병증, 기기이상으로 인한 제거(케이스 중 37%), 및 재수술(케이스 중 46%)에도 불구하고, 전체적인 결과는 약 50%의 환자에서 긍정적이다.
최종적으로 심각한 분변실금을 앓고 있으며, 여러 수술이 실패하거나 거동할 수 없거나 고위험으로 간주되는 환자들에 한하여 결장창냄술 또는 회장창냄술이 시행될 수 있다. 복합적인 재건축을 방어하고 완전 원위 치유까지 삶의 질을 개선하기 위해 일시적으로 이 수술이 시행될 수 있다.
본 발명은 일군의 화합물을 분변실금 치료에 사용되는 의약품을 제조하는데 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 식(I)에 해당한다:
Figure 112009051381078-PCT00001
(I)
식에서, R은 알킬기, 알킬렌기, 알킬리딘기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬렌기, 사이클로알킬리딘기, -CONH2기, -COR'기 또는 -COOR'기이고, 여기에서 R'는 알킬기, 알킬렌기, 알킬리딘기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬렌기 및 사이클로알킬리딘기에서 선택되고, 상기 R 및/또는 R'는 -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO- 또는 -CONH-기에 의해 치환되거나 삽입될 수 있다.
이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부이다. 예컨대 약학적으로 허용가능한 염과 같이 활성 화합물에 상응하는 염은 제조, 정제 및/또는 보관에 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시는 Berge 등의 간행물 "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci . , 6jS, 1-19 (1977)에 잘 개시되어 있다. 예로써, 살리실산염, 염산염 및 푸마르산염 등을 들 수 있다.
본 발명은 특히 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 타입의 일반구조(I)에서 R이 수소인 화합물 즉 N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(화합물 HP748), 또는 R이 n-프로필인 화합물 즉 N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 또는 베시피리딘 (화합물 HP749), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들을 분변실금에 관련된 증상의 치료에 사용되는 의약품 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 전술한 두 화합물은 의약품내에서 바람직하게 조합 또는 연합될 수 있다. 바람직한 조합 또는 연합은 R이 수소인 식 (I)화합물 (HP748) 및 R이 n-프로필인 식 (I)화합물 (HP749)을 포함하며, HP748 화합물은 인간에서 HP749 화합물의 간대사에서 수득될 수 있다. 상기 작용의 조합은 특히 분변실금에 관련된 증상 치료용 의약품의 제조에 적합하다.
또한 본 발명에 따라 상기 전술한 화합물은 의약품내에서 바람직하게 아미트립틸린(삼환계 항우울제)과 조합 또는 연합될 수 있다. 바람직한 조합 또는 연합은 R이 n-프로필인 식 (I) 화합물 (HP749)을 포함한다.
또한 본 발명에 따라, 전술한 화합물은 의약품내에서 바람직하게 항설사제(anti-diarrhoea agent) 또는 완화제(laxative)와 조합 또는 연합될 수 있다. 바람직한 조합 또는 연합은 R이 n-프로필인 식 (I)화합물 (HP749)을 포함한다.
본 발명의 식 (I) 화합물은 미국 특허 제4,970,218호에 개시되어있는 방법에 따라 수득될 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명에 따른 화합물의 효과를 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 HP749 화합물이 횡문 항문 조임근의 근전도활성(EMG)에 미치는 영향을 도시한 것이다.
실시예: HP749 화합물의 토끼 횡문 항문 조임근의 근전도 활성에 대한 효과
HP749 화합물을 방광이 자극되어 있는 상태의 토끼에 대해 테스트하였다.
프로토콜 설명:
체중 2.5 내지 3.5 kg의 뉴질랜드 암컷 토끼를 사용하였다. 0.5% 아세트산을 방광내에 연속적으로 주입시켜 방광을 자극시켰다. 이러한 조건하에서 횡문 항문 조임근의 근전도는 증가한다.
실험내내 동물은 앙와위로 위치시켰으며, 2-3%의 할로탄으로 마취시켰다.
항문에서 약 5-10 mm 옆으로 횡문 항문 조임근내에 경피적으로 위치시킨 두 전극(30 게이지 바늘)을 사용하여 횡문 조임근 근전도(SS-EMG)를 측정하였다. 전기 시그널은 ML136 프리증폭기(AD Instruments, PanLab, Barcelona, Spain)상에서 증폭하였으며, 1 Hz 이하 및 5 KHz 이상은 여과하고 파워랩 창에 나타내었다. 횡문 조임근 근전도 (SS-EMG)는 방광내압측정 내내 계속 기록하였다.
누적용량의 HP749 화합물(0, 1, 3 및 5 mg/kg)을 귀 정맥에 연결된 정맥 캐뉼라를 통해 투여하였다. 각 실험전에 상기 의약품을 식염수내에 즉시 제조하고, 1 ml 투여한 후, 1 ml의 생리적 식염수로 세척하였다.
결과는 혼합의 평균 ± 표준오차로 나타내었다. 플라시보 투여후 자극 조건하에서 얻어진 근전도를 대조값으로 사용하였다. HP749 화합물을 사용하여 분석후 윌콕손 테스트에 의해 대조값과 비교하였다. 수득된 결과는 p<0.05인 경우 유의적인 것으로 간주되었다.
결과:
흥미롭게도 HP749 화합물은 그 자체로 모든 용량에서 횡문 항문 조임근의 근전도 활성(EMG)에 유의적인 효과를 나타내었으며(도 1), 상기 화합물은 대조값에 비하여 EMG 활성을 155% 상승시켰다(p<0.01) .
결론:
HP749 화합물은 토끼에서 외부 항문 조임근에 강력한 효과를 나타내며, 테스트된 가장 낮은 용량 1 mg/kg에서 최대효과에 도달하는 것으로 보였다.

Claims (6)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 분변실금치료용 의약품의 제조에 사용하는 용도:
    Figure 112009051381078-PCT00002
    (식에서, R은 수소 또는 알킬기, 알킬렌기, 알킬리딘기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬렌기, 사이클로알킬리딘기, -CONH2기, -COR'기 및 -COOR'기에서 선택되는 어느 기이고, 여기에서 R'는 알킬기, 알킬렌기, 알킬리딘기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬렌기 및 사이클로알킬리딘기에서 선택되고, 상기 R 및/또는 R'는 -0-, -COO-, -OCO-, -NHCO- 또는 -CONH-에 의해 치환되거나 삽입될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R이 n-프로필기인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식(I)에 해당하는 두 화합물이 조합된 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제3항에 있어서, R이 H인 식(I)화합물과, R이 n-프로필기인 식(I)화합물이 조합된 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제2항에 있어서, R이 n-프로필기인 식(I)화합물과, 아미트립틸린이 조합되 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제2항에 있어서, R이 n-프로필기인 식(I)화합물과, 항설사제 또는 완화제이 조합된 것을 특징으로 하는 용도.
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