KR20090096442A - 황반변성에서의 카복시아미도트리아졸（ｃａｉ）오로테이트의 용도 - Google Patents

황반변성에서의 카복시아미도트리아졸（ｃａｉ）오로테이트의 용도 Download PDF

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Abstract

노화황반변성 및 다른 신생혈관형성-의존성 질병들을 치료하기 위한 카복시아미도트리아졸 오로테이트 방법 및 조성물이 개시된다.
노화, 황반변성, 신생혈관형성, 카복시아미도트리아졸 오로테이트, 상피세포

Description

황반변성에서의 카복시아미도트리아졸（ＣＡＩ）오로테이트의 용도{USE OF CARBOXYAMIDOTRIAZOLE (CAI) OROTATE IN MACULAR DEGENERATION}
본 발명은 신생혈관형성(angiogenesis)의 억제제 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트)의 투여에 의한 노화황반변성(age-related macular degeneration)의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 신생혈관형성-의존성 질병들을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
노화황반변성은 미합중국 및 다른 국가들에서 50세 이상의 사람들 중에서 맹목의 주요원인이다. 1) 삼출성의 노화황반변성(exudative age-related macular degeneration)으로도 알려진 망막하신생혈관성(neovascular)의 노화황반변성 및 2) 비삼출성의 노화황반변성으로도 알려진 비망막하신생혈관성(nonneovascular)의 노화황반변성의 두 가지 형태들이 알려져 있다. 상기 망막하신생혈관성의 황반변성은 신생혈관형성을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "신생혈관형성"은 조직 또는 기관 내로의 새로운 혈관들의 생성을 의미한다. 정상의 생리학적 조건들 하에서는, 인간 또는 동물은 단지 상처의 치료, 태아 발달(fetal development) 또는 배아 발달(embryonal development) 및 황체(corpus luteum), 자궁내막(endometrium) 및 태반(placenta)의 형성 등과 같은 매우 특별한 상황들에서 신생혈관형성을 진행한다. 신생혈관형성의 제어는 신생혈관형성 자극인자(angiogenic stimulators) 및 신생혈관형성 억제인자(angiogenic inhibitors)들로 고도로 조절된 시스템이다. 신생혈관형성의 제어는 특정의 질병상태에서 변경될 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 많은 경우들에 있어서, 상기 질병들과 연관된 병리학적 손상은 제어되지 않은 신생혈관형성과 연관된다.
신생혈관형성에 의해 매개되는 질병의 하나의 예는 안구의 망막하신생혈관성 질병이다. 이 질병은 망막 또는 각막 등과 같은 눈의 구조체들 내로의 새로운 혈관들의 침입에 의해 특징지워진다. 이는 맹목의 가장 흔한 원인이며, 대략 20여종의 안구질병들 내에 포함된다. 진전된 노화황반변성에 있어서, 연관된 시각적인 문제들은 망막색소상피(retinal pigment epithelium) 하의 섬유혈관성 조직(fibrovascular tissue)의 증식을 수반하는 부르크막(Bruch's membrane)에서의 결함들을 통한 맥락막의 모세관들(chorioidal capillaries)의 내향성장(ingrowth ; 자라들어가는 것)에 의해 야기된다. 신생혈관형성 손상은 또한 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막증(retinopathy of prematurity), 각막이식거부(corneal graft rejection), 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma) 및 후(後)수정체섬유증식증(retrolental fibroplasia)들과 연관된다. 각막신생혈관과 연관된 다른 질병들에는 유행성 각결막염(epidemic keratoconjunctivitis), 비타민 A 결핍(Vitamin A deficiency), 콘택트렌즈 과도착용(contact lens overwear), 아토피성 각막염(atopic keratitis), 상각막윤부 각막염(superior limbic keratitis), 익상편 건성 각막염(pterygium keratitis sicca), 쇼그랜(sjogrens), 주사성 여드 름(acne rosacea), 필렉테눌로시스(phylectenulosis), 매독(syphilis), 결핵균 감염(Mycobacteria infections), 지방각막변성(lipid degeneration), 화학적 화상(chemical bums), 세균성 궤양(bacterial ulcers), 진균성 궤양(fungal ulcers), 단순포진감염(Herpes simplex infections), 대상포진감염(Herpes zoster infections), 원충감염(protozoan infections), 카포시육종(Kaposi sarcoma), 무렌 궤양(Mooren ulcer), 테리엔 변연각막변성(Terrien's marginal degeneration), 모서리 각질용해증(mariginal keratolysis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus), 다발성 동맥염(polyarteritis), 외상성장애(trauma), 베게너 유육종증(Wegeners sarcoidosis), 공막염(Scleritis), 스티븐스 존슨병(Steven's Johnson disease), 페리피고이드 요골 각막절개(periphigoid radial keratotomy) 및 각막이식거부(corneal graph rejection)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
망막/맥락막의 신혈관형성과 연관된 질병들에는 당뇨망막병증, 황반변성, 겸상(鎌狀) 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia), 유육종증(sarcoid), 매독, 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum), 파제트병(Pagets disease), 정맥폐쇄(vein occlusion), 동맥폐쇄(artery occlusion), 경동맥 폐색증(carotid obstructive disease), 만성 포도막염/유리체염(chronic uveitis/vitritis), 결핵균 감염, 라임병(Lyme's disease), 전신홍반성낭창(systemic lupus erythematosis), 미숙아망막증, 일스병(Eales disease), 베체트병(Bechets disease), 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염들, 추정 안구 히스토플라스마 증(presumed ocular histoplasmosis), 베스트병(Bests disease), 근시(myopia), 시신경 유두소와(optic pits), 스타가르트병(Stargarts disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막 박리(chronic retinal detachment), 혈액과도점도 증후군(hyperviscosity syndromes), 주혈 원충병(toxoplasmosis), 외상성장애 및 포스트-레이저 합병증(post-laser complications)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다른 질병들로는 홍조(rubeosis)(앞방각의 망막하혈관신생 ; neovasculariation of the angle)와 연관된 질병들 및 모든 형태의 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy)을 포함하는 유관속(fibrovascular) 또는 섬유질(fibrous) 조직의 이상증식에 의해 야기되는 질병들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
신생혈관형성이 포함되는 것으로 여겨지는 다른 질병들은 류마티스 관절염이다. 관절들의 윤활막(synovial lining) 내의 혈관들이 신생혈관형성을 진행한다. 새로운 혈관망들의 형성에 더해, 상피세포들(endothelial cells)이 판누스 성장(pannus growt) 및 연골 손상(cartilage destruction)을 야기하는 인자들 및 반응성 산소종들(reactive oxygen species)을 방출한다. 신생혈관형성에 포함되는 상기 인자들은 류마티스 관절염의 만성적으로 염증을 일으킨 상태에 기여하고 그리고 이를 유지하는 것을 돕는다.
신생혈관형성과 연관된 인자들은 또한 골관절염(osteoarthritis)에서 역할을 할 수 있다. 신생혈관형성-연관 인자들에 의한 연골흡수세포(chondrocytes)의 활성화가 관절의 파손에 기여한다. 더 늦은 단계에서, 상기 신생혈관형성 인자들 은 새로운 뼈의 형성을 촉진할 것이다. 뼈의 파손을 방지하는 치료적 개입(therapeutic intervention)이 상기 질병의 진행을 중지시킬 수 있으며 또한 사람들에게 관절염으로부터의 고통의 완화를 제공할 수 있다.
만성 염증(chronic inflammation)은 또한 병적 신생혈관형성(pathological angiogenesis)을 포함할 수 있다. 이러한 질병은 궤양성 대장염(ulcerative colitis)으로 언급되고 그리고 크론씨병(Crohn's disease)은 염증을 일으킨 조직(inflamed tissues)들 내로의 새로운 혈관들의 내향성장을 수반하는 조직학적 변화(histological changes)를 나타낸다. 남아메리카에서 발견된 세균성 감염인 바르토넬라증(bartonellosis)은 혈관내피세포(vascular endothelial cells)들의 증식에 의해 특징지워지는 만성의 단계의 결과를 가져올 수 있다. 병적 신생혈관형성과 연관된 다른 병적 역할은 죽상동멱경화증(atherosclerosis)에서 발견되었다. 혈관의 내강(lumen) 내에서 형성된 플라그(plaques)는 신생혈관형성 자극 활성(angiogenic stimulatory activity)을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 신생혈관형성을 억제하고 그리고 신생혈관형성-의존성 질병들을 치료할 수 있는 새로운 방법들 및 조성물들이 요구되고 있다.
카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트)가 현재 콘(Kohn)과 그의 동료들의 Cancer Res 52: 3208-3212, (1992); 바우어(Bauer)와 그의 동료들의 J. Pharm Exp Ther 292: 31-37 (2000) 및 푸로우(Purow)와 그의 동료들의 Cancer Investigation 22: 577-587, (2004)들에 기술된 그의 항신생혈관형성성(antiangiogenic), 항증식성 및 항전이성(antimetastatic)의 효과들에 기초하는 항종양제(antitumor agent)로서의 임상적인 사용을 위한 개발중에 있다. 1999년 1월 19일 허여된 미합중국 특허 제5,861,406호 및 1999년 7월 15일 허여된 미합중국 특허 제5,912,346호들은 아미노이미다졸 카복사미드의 염들과 CAI 오로테이트들로의 신생물(neoplasms)들의 치료 및 예방을 기술하고 있다. 특히, CAI와 비교하여 CAI의 오로테이트염들이 전립선암에 대한 더닝 래트 모델(Dunning rat model)에서의 개선된 항종양 효과를 갖는다는 것이 발견되었다. CAI 오로테이트의 항종양 활성에서의 강화에 대한 작용 메카니즘은 기술되지 않았으나 간에서의 환형의 뉴클레오티드 활성(cyclic nucleotide activity)에서의 변화를 포함하는 것을 암시하고 있다.
본 발명은 신생혈관형성 억제제, 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트) 및 그의 용도에 대한 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 억제제로의 치료는 강한 항-황반변성 활성을 나타낸다.
본 발명은 원치않는 신생혈관형성을 갖는 인간 또는 동물에 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트)를 신생혈관형성을 억제하기에 충분한 복용량(dosage)으로 투여하는 것에 의하여 원치않는 그리고 제어되지 않은 신생혈관형성에 의해 매개되는 질병들 및 과정들을 치료하기 위한 방법들 및 조성물들을 제공한다. 본 발명은 특히 황반변성을 치료하고 그리고 억제하는데 유용하다.
도 1은 상피세포들(HUVEC)에 대한 증식 분석의 결과들을 나타내는 도면이다.
본 발명은 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트) 및 시험관 내에서 증식하는 상피세포들에 첨가되는 경우에 상피세포들의 증식을 억제하는 능력에 관한 것이다. 본 발명의 CAI 오로테이트는 신생혈관형성-연관 질병들, 특히 황반변성 및 신생혈관형성-의존성 질병들을 치료하는데 유용하다.
신생혈관형성-연관 질병들은 본 발명의 상피세포 증식 억제 화합물들을 사용하여 진단되고 그리고 치료될 수 있다. 신생혈관형성-연관 질병들에는 예를 들면 당뇨망막병증, 미숙아망막증, 황반변성, 각막이식거부, 신생혈관녹내장, 후(後)수정체섬유증식증, 홍조 등과 같은 안구의 신생혈관형성성 질병들(ocular angiogenic diseases); 예를 들면 고형종양(solid tumors), 백혈병과 같은 혈액유래 종양(blood born tumor), 종양 전이를 포함하는 신생혈관형성-의존성 암; 예를 들면 혈관종(hemangiomas), 청신경종(acoustic neuromas), 신경섬유종(neurofibromas), 트라코마(trachomas) 및 화농성 육아종(pyogenic granulomas) 등과 같은 양성 종양; 류마티스 관절염; 건선(psoriasis); 오시에르-웨버 증후군(Osier-Webber Syndrome); 심근신생혈관형성증(myocardial angiogenesis); 플라그 신혈관신생(plaque neovascularization); 모세혈관확장증(telangiectasia); 혈우병성 관절증(hemophiliac joints); 맥관섬유종(angiofibroma); 및 상처 과립화(wound granulation) 들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 상기 상피 세포 증식 억제 단백질들은 상피세포들의 과도한 또는 비정상적인 자극에 의한 질병의 치료에 유용하다. 이들 질병들에는 장협착(intestinal adhesions), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 피부경화증(scleroderma) 및 여드름 흉터(hypertrophic scars) 즉 켈로이드(keloids)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이들은 또한 묘소병(cat scratch disease)(고양이 할퀴기 병 ; Rochele minalia quintosa) 및 궤양(헬로박터 파이로리 ; Helobacter pylori) 등과 같은 병리학적 결과(pathologic consequence)로서의 신생혈관형성을 갖는 질병들의 치료에 유용하다.
실시예
실시예 1
미합중국 특허 제5,861,406호에서 기술된 절차를 사용하여 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트)를 제조하였다. CAI 오로테이트의 분자량은 581이다.
실시예 2
카복시아미도트리아졸 오로테이트로의 신생혈관형성의 억제
인간 제정맥 상피세포(HUVEC ; human umbilical vein endothelial cells)들을 3개의 서로 다른 농도들의 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트)로 3일 동안 처치하였다. 서로 다른 처치 조건들 하의 각 배양물들의 세포수를 계수하였다. 상기 분석을 3회 반복하여 수행하였으며, 데이터를 평균±표준편차로 표현하였다. 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트(CAI 오로테이트)는 용량 연관 방법(dose related manner)으로 신생혈관형성을 억제하였다(도 1).
본 발명은 본 발명의 하나의 관점으로서 의도된 상기 실시예들에서 기술된 상기 실시예들에 의해 범위에서 제한되는 것은 아니며, 또한 기능적으로 등가인 임의의 방법들은 본 발명의 관점 내에 속하는 것이다. 결국, 본 명세서에서 나타내고 그리고 기술된 것들에 더해 본 발명의 여러 변형들이 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 앞서의 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 이러한 변형들은 첨부된 특허청구범위들의 범위 내에 속하는 것으로 고려되어야 한다.
당해 기술분야에서 숙련된 자들은 단지 반복적인 실험을 사용하여 본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 특정의 구체예들의 임의의 등가물들을 인식하거나 또는 그에 접근할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 청구범위들에 의해 포함되는 것으로 고려되어야 한다.
본 발명은 포유동물의 신생혈관형성-연관 질병들의 진단 및 치료에 이용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 개체에 황반변성을 억제하는 양의 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 개체 내의 황반변성을 치료하는 방법.
  2. 신생혈관형성이 신생혈관형성 의존성 질병의 원인이 되는 것을 특징으로 하는 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트의 유효량으로 신생혈관형성을 억제하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 신생혈관형성 의존성 질병이 안구의 신생혈관형성성 질병, 당뇨망막병증, 미숙아망막증, 각막이식거부, 신생혈관녹내장, 후(後)수정체섬유증식증, 홍조, 고형종양, 혈액유래 종양, 백혈병, 종양 전이, 악성 종양, 청신경종, 신경섬유종, 트라코마, 화농성 육아종, 류마티스 관절염, 건선, 오시에르-웨버 증후군, 심근신생혈관형성증, 플라그 신혈관신생, 모세혈관확장증, 혈우병성 관절증, 맥관섬유종 또는 상처 과립화임을 특징으로 하는 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트의 유효량으로 신생혈관형성을 억제하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트가 유효하고 그리고 안전한 복용 형태 및 양으로 경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 개체 내의 황반변성을 치료하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트가 유효하고 그리고 안전한 복용 형태 및 양으로 경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 카복시아미도트리아졸 또는 5 아미노 1,2,3-트리아졸 오로테이트의 유효량으로 신생혈관형성을 억제하는 방법.
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