KR20090044924A - 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체와 이의 제조방법 및 이 화합물이 갖는 칼슘이온 채널 억제 효과에 의한 질환 치료제로 사용하는 의약적 용도에 관한 것이다.
피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체, 칼슘이온 채널 억제제, 뉴런, 틸분극화, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 항암제, 고혈압치료제

Description

피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의 제조방법 {NOVEL PYRAZOLCARBOXAMIDOALKYLPIPERAZINE DEVRIVATIVES AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체와 이의 제조방법 및 이 화합물이 갖는 칼슘이온 채널 억제 효과에 의한 질환 치료제로 사용하는 의약적 용도에 관한 것이다.
Figure 112007078813569-PAT00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 페닐기; 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티 올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 수소원자; C1-C8의 알킬기; C4-C8의 시클로알킬기; 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 헤테로방향족기; 페닐기; 할로겐, C1-C8의 알킬, C3-C8의 시클로알킬, 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로알킬 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고, R3은 C1-C8의 알킬기; 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 및 할로페닐 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C8의 알킬기; 페닐기; 할로겐, 히드록시, C1-C8의 알킬, 및 C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 헤테로방향족기를 나타내고, n은 1 내지 4의 정수이다.
전압개폐 칼슘이온 채널 (voltage-gated calcium channel)을 통한 세포내 칼슘의 유입은 호르몬 분비, 유전자 발현 등을 포함하는 광범위한 세포 및 생리 반응 을 중개하는 것으로 잘 알려져 있다. 1950년 이후로부터 칼슘이온의 순환 (flux), 전이막 (transmembrane)의 발현 (expression) 및 생리학적 (physiological) 중요성을 인식하게 되었고, 1970년경에 전압고정 조건(voltage-clamp condition)에서 칼슘 전류를 측정하게 되었다 (D. Gedualding, R. Gruener, J. Physiolo. 1970, 211, 217-244). 1980년대 들어서는 신경성 (neuronal) 칼슘이온 채널은 전압 의존도에 따라 고전압 활성 (HVA) Ca2+ 채널 (L, N, P, Q 또는 R 형)과 저전압 활성 (LVA) (T-형, L-형) 채널의 두 가지 아류(subtype)로 분류할 수 있었다. (R, Llinas, Y. Yarom, J. Physilo. 1981, 315, 549-567, E. Carbone, H. D. Lux, Nature, 1984, 310, 501-502, S. A. Fedulova, P. G. Kostyuk, N. S. Veselovsky, J. Physiol. 1985, 359, 431-446) 또한, LVA 의존 채널은 작은 (tiny), 또는 사소한 신호의 의미로부터 'T-형 칼슘이온 채널'로 명명하고, HVA 의존 채널은 큰 (large), 또는 장시간 신호의 의미로부터 'L-형 칼슘이온 채널'로 각각 명명하게 되었다. 이러한 칼슘이온 채널의 분류 및 체계는 하기 표 1에 요약된 바와 같다.
Figure 112007078813569-PAT00002
상기 표 1에 나타낸 바와 같이 고전압 활성화 L-형 칼슘이온 채널은 α1S, α1C, α1D 와 α1F (Cav 1.1 내지 Cav 1.4) 아단위로 표시된다. 고전압 활성화 P-형, Q-형, N-형과 R-형 칼슘이온 채널들은 α1A (Cav 2.1), α1B (Cav 2.2), 와 α1E (Cav 2.3)의 아단위로 각각 표시된다. 저전압 활성 T-형 칼슘이온 채널은 α1G, α1H 와 α1I (Cav 3.1 내지 Cav 3.3) 등의 아단위로 표시한다. 또한, α1 아단위는 다른 아단위인 α2δ, β 혹은 γ등과 결합될 수 있다.
이상의 전압계폐 이온 채널 (voltage-gated ion channel) 들은 신경 물질의 분비, 전달 등에 매우 중요하게 관계하며 중추 및 말초 신경계 및 신경 내분비 세포에서 중점적으로 발견된다. 모든 이용 채널들과 신경전달물질 시스템은 통증-신호 전달에 관여하고 있어 특히, T-형, N-형 칼슘이온 채널은 새로운 진통제 개발의 타겟이 되고 있다. 통증은 크게, 급성, 염증성 및 신경병증성 등 분류할 수 있다. 그중 신경병증성 통증은 신경손상 또는 바이러스 감염으로 인한 신경손상을 포함하며, 뉴런 단백질과 회호의 재구성을 일으켜 병리학적 '감작화' 상태를 야기하는데, 이는 수년간 지속되는 만성통증을 유발할 수 있다. 이 형태의 통증은 적응성의 이점을 제공하지 않으며 현재의 요법으로는 치료가 어렵다.
N-형 칼슘이온 채널, T-형 칼슘이온 채널은 뉴론 (neuron), 심장 (cardiac monocyte), 평활근 및 내분비 세포에서 주로 존재하여, Ca2+ 농도가 증가하면 이러한 세포를 손상시키거나 혹은 괴사시키는 요인이 된다. 칼슘이온 채널은 칼슘 농도의 세포내 조절제 (endogenous modulators)로서, 다중 신경전사체 (multiple neurotransmitter), 호르몬제 (hormone drug), 항 고혈압제 (antihypertensive drug), 마취제 (anesthetic drug), 부정맥 치료약(antiarrhythmic drug), 항정신병 약 (antipsychotic drug), 항간질병 약 (antiepileptic drug)의 타겟으로 연구 되어왔다. (A. M. Yunker, M. W. McEnery, J. Bioeng. Biomembr. 2003, 35, 533) N-형 (Cav 2.2) 칼슘이온 채널의 신경병증성 통증치료의 타겟으로서의 유효성은 이 채널의 선택적 차단제로서 최근 승인된 ω-코노톡신-MVIIA 및 그의 합성 신약인 지코노타이드와 SNX-III의 사용으로 확인된다. (Exp. Opin. Invest. Drugs 9:2403-10, Vanegas, H. and H. Schaible (2000) Pain 85: 9-18). 그 외에도 Cav 2.2는 교감신경계의 뉴런으로 부터의 신경전달 물질방출도 매개하며, 길항제는 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증 및 울혈성 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한 T-형 칼슘이온 채널의 조절은 세포 발달 (development) 및 분화 (proliferation), 암세포 성장 (cancer growth), 수면 (sleep), 간질 (epilepsy), 인식 (nociception), 통증 (pain), 신경성통증 (neuropathic pain) 등에 관여하는 것으로서 이들 조절을 위한 타겟이기도 하다. T-형 칼슘이온 채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘이온 채널의 억제제는 간질, 고혈압, 협심증 등의 뇌질환 및 심장질환 치료에 효과가 있다고 알려져 있다 [ 1) Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; 2) Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience (2005), 25(19), 4844-4855; 3) Clozel, Cardiovas Drugs Ther. (1990), 4, pp.731-736; 4) Hefti, Arzneimittelforschung (1990), 40, 417-421; 5) Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research (2006), 98(1), 105-110] 가장 최근에는 T-형 칼슘이온 채널의 길항제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다 (Drugs of the Future (2005), 40, 573-580). 예를 들어, T-형 칼슘이온 채널의 길항제로서 미베프라딜 (Mibefradil)과 에소숙시마이드 (Ethosuximide)가 척수신경결찰 (spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘이온 채널의 길항제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다 [ 1) Barton, Matthew E. et al., "The antihyperalgesic effects of the T-type calcium channel blockers ethosuximide, trimethadione, and mibefradil", European Journal of Pharmacology (2005), 521(1-3), 79-85; 2) Flatters, Sarah J. L., "T-type calcium channels: A potential target for the treatment of chronic pain", Drugs of the Future (2005), 30(6), 573-580; 3) Flatters, Sarah J. L. et al., "Ethosuximide reverses paclitaxel- and vincristine- induced painful peripheral neuropathy", Pain (2004), 109(1-2), 150-161; 4) Dogrul, Ahmet et al., "Reversal of experimental neuropathic pain by T-type calcium channel blockers", Pain (2003), 105(1-2), 159-168].
종래에 알려진 N-형 칼슘이온 채널 억제제로서는 FDA 승인된 것으로서 가바펜틴 (Gabapentin, Neurontin??)과 지코노타이드 (Ziconotide,Prialt??)가 항경련제 및 신경성 통증치료제로서 사용되고 있으나, 과다사용 및 환자의 성격에 따라 적용 능의 범위가 좁고, 과다 사용에 따른 진정작용이 문제가 된다. T-형 칼슘이온 채널 억제제로서는 미베프라딜 (Mibefradil, Ro 40-5967, WO 98/49149)이 고혈압과 협심증 치료제로서 사용되었으나 사이토크롬(cytochrome) P-450 3A4와 2D6에 의해 다른 약물들과 대사되어 약물 동력학적 결합을 함으로써 여러 부작용을 일으켜 약물로 사용이 부적합한 것으로 밝혀짐에 따라 판매가 금지되어, 현재 실질적인 선택적 T-형 채널 억제제는 없는 상태이다. 따라서, T-형 칼슘이온 채널의 길항제의 시급한 개발이 요구되어지고 있다.
칼슘이온 채널 억제제는 신경관련 질병의 밀접한 관계로 인해 이들 관련 질병치료를 위해 중요한 타겟으로 최근 뉴로메드 테크놀로지 (Neuromed Technology. Inc.) 등의 우레아 유도체 (WO 2006/024260)를 비롯하여, 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 (한국등록특허 제0610731호), 피페라지닐알킬 이소옥사졸 유도체 (한국등록특허 제0616099호), 피페라지닐알킬피라졸계 유도체 (한국등록특허 제0654328호), 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 (한국등록특허 제610731호) 등 대형 제약회사 또는 중대형 제약회사에서 활발한 연구가 이루어지고 있다.
본 발명자들은 T-형 칼슘이온 채널에 작용하는 신규 화합물을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체가 T-형 칼슘이온 채널에 대하여 우수한 길항작용을 하게 됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다양한 치환기를 갖는 신규 구조의 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 피페라지닐아민 화합물과 피라졸카르복시산 화합물이 아마이드 결합 형성 반응을 수행하여, 상기한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하여 T-형 칼슘이온 채널의 효율적인 차단에 의하여 뇌질환, 심장질환 또는 통증질환 치료 및 예방제로 사용하는 의약적 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명의 신규 화합물은 구체적으로 암 (cancer); 간질 (epilepsy), 우울증 (depression), 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder) 등과 같은 뇌 질환; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 치료 및 예방제로 유용하다.
본 발명은 T-형 칼슘이온 채널에 선택적인 길항작용을 나타내므로 암; 뇌질환, 심장질환 또는 통증질환 치료제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112007078813569-PAT00003
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 페닐기; 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 수소원자; C1-C8의 알킬기; C4-C8의 시클로알킬기; 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 헤테로방향족기; 페닐기; 할로겐, C1-C8의 알킬, C3-C8의 시클로알킬, 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로알킬 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고, R3은 C1-C8의 알킬기; 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 및 할로페닐 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C8의 알킬기; 페닐기; 할로겐, 히드록시, C1-C8의 알킬, C3-C8의 시클로알킬 및 C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 헤테로방향족기를 나타내고, n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체는 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 라세믹(racemic) 화합물 또는 이들의 모든 가능한 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹체, 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체는 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체에 있어서의 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. '알킬기'는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모 두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. '아릴기'는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 10개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소 원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있고, 상기한 아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시, 페녹시 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다. '벤질기'는 아릴기에 메틸렌이 치환되고 치환된 메틸렌 탄소가 다른 원자에 공유결합을 형성할 수 있는 작용기를 말한다. '헤테로방향족기'는 포화나 불포화에 관계없이 안정한 5 내지 7개의 원자로 구성된 헤테로고리를 나타내며, N, O, S로 구성된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되며, 이러한 헤테로방향족기의 예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤, 퓨란, 티오펜, 그리고, 이들의 수소화된 유도체인 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 테트라히드로퓨란과 염기성 질소의 N-옥사이드 유도체 등이 포함될 수 있으며, 상기한 헤테로방향족기는 할로겐원자, 알킬기, 아민기, 알킬아미노기 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페 라진 유도체에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; 또는 페닐기를 나타내고, 상기 R2는 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로방향족기; 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고; 이때 치환된 페닐은 할로겐, C1-C8의 알킬, C3-C8의 시클로알킬, 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐기이고, 상기 R3은 C1-C8의 알킬기; 페닐 치환된 C1-C8의 알킬기; 페닐기; 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 치환된 벤질기를 나타내고, 이때 치환된 페닐 또는 벤질기는 할로겐, C1-C8의 알킬, 또는 C3-C8의 시클로알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐기이고, n은 1, 2, 3 또는 4인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 또는 페닐기를 나타내고, 상기 R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 퓨라닐기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-시클로펜틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 피페리디닐페닐기, 피페라지닐페닐기, 또는 몰포리노페닐기를 나타내고, 상기 R3은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 페닐메틸기, 비페닐메틸기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-시클로펜틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 벤질기, 2-플루오로벤질기, 3-플루오로벤질기, 4-플루오로벤질기, 2-클로로벤질기, 3-클로로벤질기, 4-클로로벤질기, 3,4-디클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 2-메틸벤질기, 3-메틸벤질기, 4-메틸벤질기, 2,4-디메틸벤질기, 3,4-디메틸벤질기를 나타내고, n은 1, 2, 3 또는 4인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 1],
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 2],
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 3],
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 4],
[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 5],
2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-클로로페닐)-1-t-부틸페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 6],
N-{2-[(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 7],
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 8],
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}일-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 9],
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 10],
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-(4-클로로페닐)-1-t-부틸페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 11],
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 12],
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일-에틸-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 13],
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 14],
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 15],
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 16],
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 17],
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 18],
N-{2-[4-(4-푸루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 19],
N-{2-[4-(4-푸루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 20],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 21],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 22],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 23],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 24],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 25],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 26],
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 27],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 28],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 29],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 30],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 31],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시아미드 [화합물번호 32],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 33],
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 34],
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 35],
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시아미드 [화합물번호 36],
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 37],
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 38],
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-메틸-1-피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 39],
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 40],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 41],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 42],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 43],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 44],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 45],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 46],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 47],
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 48],
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 49],
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 50],
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 51],
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 52],
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 53],
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 54],
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 55],
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 56],
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 57],
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 58],
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 59],
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 60],
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 61],
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 62],
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 63],
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 64],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-시클로헥실페닐)-1-피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 65],
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-메틸페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 66].
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 피페라지닐아민 화합물을 적당한 결합제 존재 하에서 아마이드 결합 형성 반응을 수행하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007078813569-PAT00004
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서 사용될 수 있는 아미도 결합 형성제로서는 유기합성에서 사용되는 최근 개발된 다양한 아미드결합 형성제 중 선택되어질 수 있다. (한소엽, 김영아, Tetrahedron 60, 2004, 2447-2467) 구체적으로서는 포스포늄계, 암모 늄게, 카르보디이미드계, 이미다졸리늄계, 유기포스핀계 시약 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 화합물 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -30℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며, 바람직하기로는 10℃ 내지 25℃의 온도 범위, 특히 바람직하기로는 상온에서도 반응은 원활히 수행된다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 반응물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112007078813569-PAT00005
상기 반응식 2에서, R1, 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 2a로 표시되는 케톤 화합물과 상기 화학식 2b로 표시되는 디에틸 옥살레이트를 염기 존재 하에 클라이센 (Claisen) 축합하여 상기 화학식 2c로 표시되는 디케토에스테르 화합물을 제조 한다. 그런 다음, 상기 화학식 2c로 표시되는 디케토에스테르 화합물을 R1 치환된 히드라진 화합물과 반응시켜 상기 화학식 2d로 표시되는 에톡시카르보닐피라졸 화합물을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 2d로 표시되는 에톡시카르보닐피라졸 화합물을 가수분해하여 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물을 제조한다.
상기 반응식 2에 따른 방법으로 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물은 신규 화합물인 바, 본 발명이 이 역시 권리범위로서 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 다른 반응물질로서 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라지닐아민 화합물은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같은 방법으로 합성하여 사용하였다.
Figure 112007078813569-PAT00006
상기 반응식 3에서, R3, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 3a로 표시되는 R3치환된 피페라진 화합물을 염기조건에서 상기 화학식 3b로 표시되는 브로모알킬 프 탈이미드와 치환반응하여 상기 화학식 3c로 표시되는 피페라지닐알킬프탈이미드를 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 3c로 표시되는 피페라지닐알킬프탈이미드를 히드라진 수화물과 반응시킴으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라지닐아민 화합물을 합성하였다. 상기에서 설명한 합성법은 일반적인 아민합성법 중 하나인 가브리엘(Gabriel) 합성법 (Gibson, M. S.; Bradshaw, R. W. Angew . Chem . Int . Ed. Engl. 1968, 7, 919.)을 이용하여 제조하였다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체를 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 염화수소 용액을 1 내지 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 고체의 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 디에틸에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 내지 3회에 걸쳐 1 내지 2 mL의 디에틸에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 고체상태로 얻어지게 된다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 T-타입 칼슘이온 채널 길항제로서 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물을 권리범위로 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 T-형 칼슘이온 길항활성에 의한 질환 치료 및 예방제로서 유용하다. T-형 칼슘이온 길항활성에 의한 치료 질환은 구체적으로 암 (cancer); 간질 (epilepsy), 우울증 (depression), 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder), 당뇨병 (diabetes), 비만 (obesity)과 같은 뇌 질환; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 및 효능에 대하여 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 피페라지닐아민 화합물의 대표적 합성예는 다음의 제조예로서 구체적으로 설명하였다.
[ 실시예 ]
제조예 1. 피페라지닐알킬프탈이미드 유도체의 제조
Figure 112007078813569-PAT00007
피페라진 유도체 (10.00 mmol)와 곱게 간 K2CO3 (30 mmol)를 DMF 50 mL에 넣고 80 ℃에서 교반하였다. 반응 용기의 온도가 80 ℃에 도달한지 30분 뒤에 N-(2-브로모알킬피페라진)프탈이미드 (12 mmol)를 DMF 20 mL에 녹여 적가한 후 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행과 완결은 TLC (헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1, v/v)로 확인하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물에 물을 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시 키고, 여과한 후 감압 농축시켰다. 농축액은 컬럼 크로마토그래피법 (헥산 : 에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드 = 3 : 1 : 1, v/v/v)으로 목적하는 피페라지닐알킬프탈이미드를 분리하였다.
제조예 1-1. 2-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸이소인돌-1,3-디온의 합성 (B1)
상기 제조예 1에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라진 유도체로서 4-벤질피페라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 39 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.87 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 5H), 3.96 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.67 (m, 10H)
제조예 1-2. 2-{2-[4-(3-클로로벤질피페라진)-1-일]에틸}이소인돌-1,3-디온의 합성
상기 제조예 1에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라진 유도체로서 3-클로로벤질피페라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 62 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.79 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.13- 7.27 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.47 Hz, 2H), 3.53 (br, 2H), 2.59-2.63 (m, 8H)
제조예 1-3. 2-{2-[4-(3,4-디클로로벤질피페라진)-1-일]에틸}이소인돌-1,3-디온의 합성
상기 제조예 1에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라진 유도체로서 3,4-디클로로벤질피페라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 81 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.87 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 3.84 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.52 (br, 2H), 2.38-2.70 (m, 10H)
제조예 1-4. 2-{2-[4-(4-풀루오로벤질피페라진)-1-일]에틸}이소인돌-1,3-디온의 합성
상기 제조예 1에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라진 유도체로서 4-풀루오로벤질피페라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 59 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.85 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.39 (br, 4H), 2.04 (br, 4H)
제조예 2. 피페라지닐아민 유도체의 제조
Figure 112007078813569-PAT00008
상기 제조예 1에 따른 방법으로 제조된 피페라지닐알킬프탈이미드 유도체(15.71 mmol)를 에탄올 50 mL에 넣고 열을 가하면서 교반하였다. 반응 용기의 온도가 60 ℃ 되었을 때 히드라진 일수화물 (0.84 mL, 17.82 mmol)를 적가하였다. 60 ℃에서 4시간 동안 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응의 진행과 종결은 TLC (메틸렌 클로라이드 : 메탄올 = 10 :1, v/v)로 확인하였다. 반응 종결을 확인한 후 뜨거운 상태에서 감압 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 제거하고 난 고체를 물에 녹인 후, 메틸렌 클로라이드로 씻어주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 농축하여 여액을 제거해 목적하는 피페라지닐아민 유도체를 얻었다
제조예 2-1. 2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸아민의 합성
상기 제조예 2에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라지닐알킬프탈이미드 유도체로서 4-벤질피페라지닐에틸프탈이미드를 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 68 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-1.24 (m, 5H), 3.42 (m, 4H), 2.33 (m, 10H), 2.10 (s, 2H), 2.05 (s, 2H)
제조예 2-2. 2-[4-(3-클로로벤질피페라진)-1-일]에틸아민의 합성
상기 제조예 2에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라지닐알킬프탈이미드 유도체로서 3-클로로벤질피페라지닐에틸프탈이미드를 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 63 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.43 (m, 10H), 1.55 (br, 2H)
제조예 2-3. 2-[4-(3,4-디클로로벤질피페라진)-1-일]에틸아민의 합성
상기 제조예 2에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라지닐알킬프탈이미드 유도체로서 3,4-디클로로벤질피페라지닐에틸프탈이미드를 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 67 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.43 (m, 2H), 7.13-7.14 (d, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (t, J = 6.258 Hz, 2H), 2.42 (m, 10H), 1.58 (s, 2H)
제조예 2-4. 2-[4-(4-풀루오로벤질피페라진)-1-일]에틸아민의 합성
상기 제조예 2에 따른 방법으로 제조하되, 다만 피페라지닐알킬프탈이미드 유도체로서 4-풀루오로벤질피페라지닐에틸프탈이미드를 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 36 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.29 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.39-2.42 (10H), 1.25 (s, 2H)
제조예 3. 디케토에스테르 유도체의 합성
Figure 112007078813569-PAT00009
반응 용기에 소듐 에톡사이드 (112.5 mmol) 용액을 넣고 선택된 케톤 화합물 (75 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 30분 동안 상온에서 교반한 뒤, 디에틸 옥살레이트 (10.67 mL, 78.5 mmol)를 0 ℃에서 적가한 후, 상온에서 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응의 진행과 종결은 TLC (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1, v/v)로 확인하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액에 6N-HCl 용액을 가하여 산 조건으로 맞추었다. 이 용액에 물을 넣고 메틸렌 클로라이드로 씻어주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 감압 농축하여 여액을 제거하여 목적하는 디케토에스테르 유도체를 얻었다.
제조예 3-1. 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-디옥소부타노에이트의 합성
상기 제조예 3에 따른 방법으로 제조하되, 다만 케톤 화합물로서 1-(퓨란-2-일)에타논을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 50 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.22 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
제조예 3-2. 에틸 4-(4-피페리딘-1-일페닐)-2,4-디옥소벤조에이트의 합성
상기 제조예 3에 따른 방법으로 제조하되, 다만 케톤 화합물로서 1-(4-피페리딘-1-일페닐)에타논을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 99 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.27 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 1.61-1.77 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
제조예 3-3. 에틸 4-(4-시클로헥실페닐)-2,4-디옥소벤조에이트의 합성
상기 제조예 3에 따른 방법으로 제조하되, 다만 케톤 화합물로서 1-(4-시클로헥실페닐)에타논을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 90 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.32 (s, 1H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.53-1.60 (m, 6H), 1.39 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
제조예 3-4. 에틸 2,4-디옥소헵타노에이트의 합성
상기 제조예 3에 따른 방법으로 제조하되, 다만 케톤 화합물로서 펜타-2-논을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 73 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.42 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 6.2 Hz, 3H)
제조예 4. 에톡시카르보닐피라졸 화합물의 합성
Figure 112007078813569-PAT00010
상기 제조예 3에서 제조된 디케토에스테르 유도체 (48.85 mmol)를 에탄올에 넣고 선택된 히드라진 화합물 (51.29 mmol)을 상온에서 적가하였다. 상온에서 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응의 진행과 종결은 TLC (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 확인하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액에 물을 넣고 메틸렌 클로라이드로 씻어주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 증류를 이용하여 여액을 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피법 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1, v/v)으로 목적하는 에톡시카르보닐피라졸 화합물을 분리하였다.
제조예 4-1. 3-에톡시카르보닐-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 에틸 4-(2-퓨릴)-2,4-디옥소부타노에이트와 페닐 히드라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 72 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.35-6.33 (d, 1H), 5.94-5.93 (d, 1H), 4.49-4.42 (q, 2H), 1.45-1.41 (t, 3H)
제조예 4-2. 3-에톡시카르보닐-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일페닐)피라졸의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 에틸 4-(4-피페리딘-1-일페닐)-2,4-디옥소벤조에이트와 페닐 히드라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 93 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 5H), 7.08-7.05 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.83-6.80 (d, 2H), 4.46-4.42 (q, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 11H), 1.45-1.40 (t, 3H)
제조예 4-3. 5-(4-시클로헥실페닐)-3-에톡시카르보닐-1-페닐피라졸의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 에틸 4-(4-시클로헥실페닐)-2,4-디옥소벤조에이트와 페닐 히드라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 65 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 4H), 7.17 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.79-4.43 (q, 2H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.58 (m, 5H), 1.46-1.21 (m, 6H)
제조예 4-4. 3-에톡시카르보닐-1-페닐-5-프로필피라졸의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 에틸 2,4-디옥소헵타노에이 트와 페닐 히드라진을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 43 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.25-4.21 (q, 2H), 1.25-1.2 (m, 2H), 1.1-1.0 (t, 3H)
제조예 5. 피라졸카르복시산 화합물의 합성
Figure 112007078813569-PAT00011
상기 제조예 4에서 제조된 에톡시카르보닐피라졸 화합물을 에탄올에 넣고 0.5N-NaOH 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응의 확인과 종결은 TLC (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1, v/v)로 확인하였다. 반응의 종결이 확인된 후, 반응 용액에 2N-HCl 용액을 가하여 산 조건으로 맞추었다. 이 용액에 물을 넣고 메틸렌 클로라이드로 씻어주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 감압 증류를 이용하여 여액을 제거하여 목적하는 피라졸카르복시산 화합물을 얻었다.
제조예 5-1. 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 3-에톡시카르보닐-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 96 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.19 (m, 1H)
제조예 5-2. 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일페닐)피라졸-3-카르복시산의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 3-에톡시카르보닐-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일페닐)피라졸을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 94 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 1.60-1.68 (d, 6H)
제조예 5-3. 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 5-(4-시클로헥실페닐)-3-에톡시카르보닐-1-페닐피라졸을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 97 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-7.43 (m, 9H), 6.97 (s, 1H), 1.66-1.74 (m, 5H), 1.21-1.34 (m, 6H)
제조예 5-4. 1-페닐-5-프로필피라졸-3-카르복시산의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 3-에톡시카르보닐-1-페닐-5-프로필피라졸을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 97 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.50 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 2.62 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.39 Hz, 3H)
제조예 5-5. 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산의 합성
상기 제조예 4에 따른 방법으로 제조하되, 다만 3-에톡시카르보닐-1-페닐-5-이소부틸피라졸을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 99 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.60 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 2.53-2.55 (d, 2H), 1.71-1.80 (m, 1H), 0.77-0.79 (d, 6H)
실시예. 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체의 합성
Figure 112007078813569-PAT00012
상기 제조예 5에서 제조된 피라졸카르복시산 화합물을 감압하여 건조시키고, 메틸렌 클로라이드 5 mL를 넣어 교반하였다. 반응용액에 상기 제조예 2에서 제조된 피페라지닐아민 유도체를 상온에서 적가하고, 디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 적가하였다. 3시간 동안 상온에서 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응의 진행과 완결은 TLC (에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 : 1, v/v)로 하였다. 반응의 종결을 확인한 후, 반응 용액에 물을 넣고 메틸렌 클로라이드로 씻어주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조키시고, 여과하였다. 여액을 감압 농축을 이용하여 건조시켜 목적하는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체를 얻었다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 피페라지닐아민 화합물과 피라졸카르복시산 화합물을 사용하여, 상기 실시예와 같은 방법으로 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체를 합성하였다.
실시예 피페라질아민 화합물 피라졸카르복시산 화합물
실시예 1 4-벤질피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 2 4-벤질피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 3 4-벤질피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 4 4-벤질피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 5 4-벤질피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 6 4-벤질피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 7 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 8 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 9 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 10 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 11 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 12 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 13 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 14 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 15 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 16 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 17 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 18 4-(3-클로로벤질)피페라진-1-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 19 4-(4-플루오르벤질)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시
실시예 20 4-(4-플루오르벤질)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 21 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 22 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 23 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 24 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 25 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 26 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 27 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 28 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 29 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 30 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 31 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 32 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 33 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 34 4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 35 4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 36 4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 37 4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 38 4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 39 4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일-에틸아민 5-메틸-1-피라졸-3-카르복시산
실시예 40 4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 41 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 42 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 43 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 44 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 45 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 46 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 47 4-(4-플루오르페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 48 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 49 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 50 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 51 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 52 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 53 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 54 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 55 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 56 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 57 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 58 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-클로로페닐)-3-카르복시산
실시예 59 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 60 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 61 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 62 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 63 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 64 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 65 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 66 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일-에틸아민 1-터셔리부틸-5-(4-메틸페닐)-3-카르복시산
실시예 67 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 5-프로필-1-(3-니트로페닐)피라졸-3-카르복시산
실시예 68 4-페닐피페라진-1-일-에틸아민 1-(3-니트로페닐)-5-(4-피페리딘-1-일)페닐피라졸-3-카르복시산
실시예 1.
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 1]
수율 50 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.45 (m, 5H), 7.10-7.23 (m, 5H), 6.67 (s,1H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 2.24-2.52 (m, 12H), 1.77 (m, 1H), 0.79 (d, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.2, 146.8, 144.9, 139.4, 138.0, 129.1, 128.2, 127.0, 125.8, 113.9, 106.5, 62.9, 57.0, 52.9, 36.1, 33.9, 30.3, 28.2, 22.6
실시예 2.
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 2]
수율 26 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.38 (m, 9H), 6.50 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.33 (br, 8H), 1.62 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 159.8, 153.7, 139.9, 137.9, 137.8, 129.1, 128.9, 128.2, 128.1, 127.1, 125.0, 108.1, 62.9, 55.9, 53.4, 52.6, 36.0, 30.6, 22.8, 13.9
실시예 3.
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 3]
수율 21 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.40 (m, 9H), 7.04-7.07 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.82 (d, 2H), 3.46 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.57-2.61 (br, 10H), 1.58-1.67 (m, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.2, 155.5, 147.1, 145.2, 139.9, 138.1, 137.7, 129.2, 128.3, 127.9, 127.2, 125.4, 119.3, 115.2, 107.1, 62.9, 56.9, 53.0, 49.5, 33.8, 25.6, 24.9, 24.2
실시예 4.
N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 4]
수율 20 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.64 (m, 14H), 6.16 (s, 1H), 2.43 (br, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.80 (m,7H), 1.25-1.51 (br, 10H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 160.7, 144.6, 143.3, 142.0, 139.7, 135.5, 130.2, 129.4, 128.8, 128.5, 127.3, 127.2, 127.0, 126.3, 120.2, 108.3, 60.1, 52.9, 52.6, 52.5, 43.6, 37.5, 33.3, 28.3, 25.4
실시예 5.
[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 5]
수율 28 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.50 (m, 5H), 7.25-7.31 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.33 (m,1H), 5.98 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.48 (br, 8H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.6, 147.3, 143.6, 143.0, 139.8, 138.2, 136.2, 129.2, 129.1, 129.0, 128.2, 127.0, 125.9, 111.3, 109.5, 106.5, 63.0, 56.9, 53.5, 53.0, 33.9
실시예 6.
2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-클로로페닐)-1-t-부틸페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 6]
수율 39 %
1H NMR δ 7.32-7.17 (m, 9H), 6.57 (s, 1H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.63-2.51 (m, 10H), 1.39 (s, 9H)
실시예 7.
N-{2-[(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드[화합물번호 7]
수율 74 %
1H NMR δ 7.37-6.88 (m, 15H), 3.69-3.65 (q, J = 5.37 Hz, 2H), 3.27-3.26 (br, 4H), 2.73-2.72 (br, 6H), 1.86-1.78 (m, 5H), 1.42-1.36 (t, J = 11.14 Hz, 4H), 1.27-1.42 (m, 2H)
실시예 8.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 8]
수율 53 %
1H NMR δ 7.48-7.39 (m, 6H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.93-6.90 (d, J = 7.92 Hz, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.33-6.31 (q, J = 1.81 Hz, 1H), 5.98-5.97 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 3.36-3.57 (q, J = 6.13 Hz, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 6H)
실시예 9.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}일-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 9]
수율 25 %
1H NMR δ 7.48-7.36 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 3.44-3.43 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 4H), 2.68-2.63 (t, J = 16.43 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 6H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.01-0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H)
실시예 10.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 10]
수율 39 %
1H NMR δ 7.49-7.37 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.92-6.90 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.61-3.55 (q, J = 6.17 Hz, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 6H), 2.51-2.49 (d, J = 7.17 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 0.87-0.84 (d, J = 6.61 Hz, 6H)
실시예 11.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-(4-클로로페닐)-1-t-부틸페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 11]
수율 41 %
1H NMR δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.61-3.58 (q, J = 5.81 Hz, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 12.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 12]
수율 34 %
1H NMR δ 7.39-7.33 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.09-7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.98-6.95 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 3.18-3.17 (m, 8H), 3.10-3.06 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 2.67-2.64 (m, 6H), 1.69-1.61 (m, 6H)
실시예 13.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일-에틸-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 13]
수율 39 %
1H NMR δ 7.34-7.21 (m, 12H), 7.05 (s, 1H), 6.94-6.85 (m, 3H), 3.65-3.59 (q, J = 6.01 Hz, 2H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 6H)
실시예 14.
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 14]
수율 12 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.40 (m, 7H), 7.04-7.07 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.79-6.82 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.84 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.18 (t, 5.66 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 2.38-2.49 (br, 8H), 1.60 (m, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.2 151.7, 147.1, 145.2, 140.5, 140.0, 134.1, 130.9, 129.5, 129.4, 129.0, 128.9, 127.9, 127.2, 125.4, 119.4, 115.3, 107.1, 68.1, 62.4, 56.9, 53.1, 52.9, 49.6, 36.1, 25.6, 24.2, 10.9
실시예 15.
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 15]
수율 10 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39 (m, 6H), 7.22 (s, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.55 (q, J = 5.82 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.60 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.48-2.53 (br, 8H), 1.76 (m, 5H), 1.34 (m, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.0, 148.7, 147.3, 144.9, 140.5, 139.8, 134.1, 129.4, 129.0, 128.6, 128.1, 127.8, 127.2, 127.1, 127.0, 125.4, 107.9, 62.4, 56.9, 53.1, 52.9, 44.3, 36.1, 34.3, 26.8, 26.1,
실시예 16.
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 16]
수율 23 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.39 (m, 6H), 7.10-7.19 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.29 (d, 2H), 2.59 (t, J = 7.42 Hz, 2H), 2.32 (br, 10H), 1.63 (m, J = 7.41 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.26 Hz, 3H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 159.8, 153.8, 140.3, 139.9, 137.8, 134.2, 129.5, 129.0, 128.9, 128.1, 127.1, 125.1, 108.2, 62.3, 55.9, 53.4, 35.9, 33.9, 30.1, 22.8, 13.9
실시예 17.
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 17]
수율 27 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m,3H), 6.74 (s, 1H), 3.52 (q, J = 6.03 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.57 (t, J = 6.33 Hz, 2H), 2.47-2.49 (m,10H), 1.81 (m, J = 6.71 Hz, 1H), 0.85-0.87 (d, J = 6.60 Hz, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.3, 146.8, 144.9, 140.5, 139.5, 134.1, 129.4, 129.2, 129.0, 128.6, 127.8, 127.1, 125.9, 106.6, 62.3, 57.0, 53.0, 52.7, 35.1, 33.9, 28.3, 22.3
실시예 18.
N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 18]
수율 32 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.43 (m, 9H), 6.25 (q, J = 1.56 Hz, 1H), 5.91-5.92 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 5.92 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.48 (br, 4H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.8, 147.2, 143.6, 139.8, 136.2, 134.2, 129.1, 127.5, 127.3, 125.9, 111.3, 109.5, 106.5, 62.1, 56.9, 52.8, 52.5, 33.9
실시예 19.
N-{2-[4-(4-푸루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 19]
수율 25 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.42 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.78 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.18 (t, J = 4.45 Hz, 4H), 2.57 (br, 10H), 1.59 (m, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.2, 147.1, 145.3, 140.0, 133.6, 130.7, 130.6, 129.5, 128.9, 127.9, 125.4, 119.4, 115.3, 115.2, 114.9, 107.1, 62.1, 56.9, 53.4, 52.9, 49.6, 33.9, 25.6, 24.9
실시예 20.
N-{2-[4-(4-푸루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 20]
수율 35 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.52 (m, 5H), 7.25 (m,2H), 6.98 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.52 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.57 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.45-2.52 (m, 10H), 1.85 (m, J = 6.74 Hz, 1H), 0.85-0.87 (d, 6H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.3, 146.8, 144.9, 139.5, 133.8, 130.6, 130.5, 129.32, 128.6, 125.9, 115.1, 114.8, 106.6, 62.2, 57.0, 53.4, 53.0, 36.1, 35.1, 28.3, 22.3
실시예 21.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 21]
수율 52 %
1H NMR δ 7.40-7.33 (m, 5H), 7.08-7.05 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.82-6.79 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 3.62-3.58 (q, J = 5.79 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 6H), 2.27 (s, 6H), 1.68-1.58 (m, 6H)
실시예 22.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 22]
수율 39 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.59-3.57 (q, J = 5.61 Hz, 2H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 6H), 2.28 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)
실시예 23.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 23]
수율 47 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 4H), 7.01-6.91 (m, 4H), 3.62-3.60 (q, J = 5.77 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 6H), 2.27 (s, 6H), 1.84-1.78 (m, 6H), 1.41-1.23 (m, 5H)
실시예 24.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 24]
수율 30 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.39 (m, 6H), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.33-6.32 (t, J = 1.62 Hz, 1H), 5.99-5.98 (d, J = 2.89 Hz, 1H), 3.86-3.84 (q, J = 5.19 Hz, 2H), 2.91-2.88 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 6H), 2.26 (s, 6H)
실시예 25.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 25]
수율 59 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 5H), 7.00-6.98 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 6.91-6.89 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.43-3.40 (q, J = 5.73 Hz, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.70-2.64 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 2.48-2.44 (m, 6H), 1.76-1.69 (m, 2H). 1.03-0.98 (t, J = 7.31 Hz, 3H)
실시예 26.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 26]
수율 54 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.39 (m, 8H), 6.59 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.56-2.54 (d, J = 7.19 Hz, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 10H), 1.15-1.10 (d, J = 3.36 Hz, 6H), 0.90-0.88 (d, J = 6.61 Hz, 6H)
실시예 27.
N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 27]
수율 28 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.22 (m, 11H), 7.05 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 3.65-3.59 (q, J = 6.22 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 6H), 2.27 (s, 6H)
실시예 28.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 28]
수율 70 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 14H), 6.63 (s, 1H), 3.54-3.48 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 6H), 2.44 (br, 4H), 1.46 (s, 9H)
실시예 29.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 29]
수율 13 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.15 (m, 15H), 6.73 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.53-3.51 (q, J = 5.84 Hz, 2H), 2.58-2.48 (m, 8H), 2.40 (br, 4H), 1.80 (m, 2H), 0.88-0.84 (d, J = 4.02 Hz, 6H)
실시예 30.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 30]
수율 14 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.12 (m, 9H), 6.99 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.56-3.52 (q, J = 5.83 Hz, 2H), 2.61-2.43 (m, 10H), 1.86-1.84 (br, 5H), 1.41-1.23 (m, 6H)
실시예 31.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 31]
수율 12 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.78 (m, 15H), 6.55 (s, 1H), 6.31 (br, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.38-3.32 (q, J = 5.34 Hz, 2H), 2.68-2.63 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 10H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.02-0.98 (t, J = 7.31 Hz, 3H)
실시예 32.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 32]
수율 15 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.15 (m, 16H), 6.34-6.32 (m, 1H), 5.98-53.97 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 5.37-3.51 (q, J = 6.37 Hz, 2H), 2.52 (br, 4H), 2.41 (br, 4H)
실시예 33.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 33]
수율 43 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 15H), 7.07-7.04 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81-6.78 (d, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.55-3.51 (q,J = 5.97 Hz, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.61-2.56 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 2.52 (br, 4H), 2.42 (br, 4H), 1.67-1.65 (br, 4H), 1.60-1.57 (br, 2H)
실시예 34.
N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 34]
수율 35 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.19 (m, 20H), 7.02 (s, 1H), 3.59-3.52 (q, J = 6.23 Hz, 2H), 2.62-2.58 (t, J = 6.33 Hz, 2H), 2.53 (br, 4H), 2.43 (br, 4H)
실시예 35.
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 35]
수율 55 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.47 (m, 7H), 7.15 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.35-3.42 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.39 (m, 10H), 1.70 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.26 Hz, 3H)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 159.8, 153.6, 139.9, 138.6, 137.7, 130.8, 130.6, 128.9, 128.0, 124.9, 108.1, 61.5, 55.9, 52.8, 52.5, 33.9, 29.7, 22.8, 13.9
실시예 36.
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 36]
수율 39 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.29 (m, 8H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.32 (br, 1H), 5.98-5.97 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.59-2.45 (m, 10H)
실시예 37.
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 37]
수율 44 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 7H), 7.16-7.12 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 3.59-3.53 (q, J = 5.93 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.62-2.58 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 2.53-2.47 (br, 8H), 1.84-1.72 (br, 5H), 1.41-1.24 (m, 6H)
실시예 38.
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 38]
수율 56 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.34 (m, 6H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.57-3.51 (q, J = 6.16 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.59-2.45 (m, 12H), 1.88-1.79 (m, 1H), 0.87-0.85 (d, J = 6.60 Hz, 6H)
실시예 39.
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-메틸-1-피라졸-3-카르복시아미드 [화합물번호 39]
수율 50 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.34 (m, 3H), 7.14-7.11 (d, J = 6.30 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.56-3.51 (q, J = 5.79 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.53 (br, 4H), 2.44 (br, 4H), 2.31 (s, 3H)
실시예 40.
N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 40]
수율 65 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 7H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.07-7.04 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.82-6.79 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.61-2.47 (m, 10H), 1.67-1.58 (m, 6H)
실시예 41.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 41]
수율 47 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.38 (m, 5H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.46-3.40 (q, J = 5.47 Hz, 2H), 3.01-2.98 (m, 4H), 2.68-2.63 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.50-2.44 (m, 6H), 1.74-1.67 (m, J = 7.53 Hz, 2H), 1.01-0.96 (t, J = 7.31 Hz, 3H)
실시예 42.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 42]
수율 39 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.59-3.57 (q, J = 5.61 Hz, 2H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 6H), 2.28 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)
실시예 43.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 43]
수율 36 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 7.12 (s, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.95-6.86 (m, 4H), 3.64-3.58 (q, J = 6.07 Hz, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 6H), 1.84-1.72 (br, 5H), 1.41-1.23 (m, 6H)
실시예 44.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 44]
수율 45 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.42 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 2H), 6.32-6.31 (m, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 3.63-3.57 (q, J = 6.18 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 6H)
실시예 45.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 45]
수율 56 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (s, 5H), 7.07-7.04 (d, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 4H), 3.63-3.51 (q, J = 6.09 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 6H), 1.70-1.65 (br, 4H), 1.59-1.57 (br, 2H)
실시예 46.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 46]
수율 55 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 3.61-3.55 (q, J = 6.15 Hz, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.27-2.65 (m, 6H), 1.45 (s, 9H)
실시예 47.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 47]
수율 55 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ .36-7.22 (m, 10H), 7.04 (s, 1H), 6.96-6.88 (m, 4H), 3.65-3.59 (q, J = 6.15 Hz, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 6H)
실시예 48.
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 48]
수율 50 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.38 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.84-6.81 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.61-3.55 (q, J = 6.21 Hz, 2H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 6H), 2.51-2.49 (d, J = 7.19 Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 0.87-0.85 (d, J = 6.61 Hz, 6H)
실시예 49.
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 49]
수율 18 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.39 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.34-6.32 (m, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 3.63-3.57 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 6H)
실시예 50.
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 50]
수율 21 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 5H), 7.22-7.19 (d, 2H), 7.15-7.09 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.85-6.82 (d, 2H), 3.64-3.58 (q, J = 5.90 Hz, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.47 (br, 6H), 1.84-1.72 (br, 5H), 1.45-1.23 (m, 6H)
실시예 51.
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 51]
수율 42 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 4H), 6.86-6.83 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.65-3.55 (q, J = 4.69 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)
실시예 52.
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 52]
수율 31 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.18 (m, 12H), 7.04 (s, 1H), 6.85-6.82 (d, 2H), 3.64-3.58 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 6H)
실시예 53.
N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 53]
수율 42 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (s, 5H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.07-7.04 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84-6.79 (t, 4H), 3.63-3.57 (q, J = 6.31 Hz, 2H), 3.20-3.15 (m, 8H), 2.67-2.63 (br, 6H), 1.71-1.57 (m, 6H)
실시예 54.
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 54]
수율 29 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.39 (m, 6H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 3H), 6.34-6.32 (m, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 3.63-3.57 (q, J = 6.15 Hz, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.66-2.63 (m, 6H)
실시예 55.
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 55]
수율 31 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.38 (m, 5H), 7.15-7.12 (t, 1H), 6.86-6.85 (m, 3H), 3.61-3.55 (q, J = 6.21 Hz, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.65-2.61 (m, 6H), 2.52-2.49 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 0.89-0.85 (d, J = 6.25 Hz, 6H)
실시예 56.
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 56]
수율 29 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 3.64-3.58 (q, J = 5.99 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 6H), 1.84-1.72 (br, 5H), 1.41-1.23 (m, 6H)
실시예 57.
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 57]
수율 21 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.32 (m, 5H), 7.16-7.13 (t, 1H), 7.07-7.04 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 4H), 3.64-3.58 (q, 2H), 3.22-3.17 (m, 8H), 2.67-2.64 (m, 6H), 1.71-1.58 (br, 6H)
실시예 58.
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 58]
수율 30 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.63-3.57 (q, J = 6.09 Hz, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)
실시예 59.
N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 59]
수율 25 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.36 (m, 5H), 7.36 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.49-3.44 (q1, J = 5.39 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 4H), 2.67-2.62 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.54-2.51 (br, 6H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.01-0.96 (t, J = 7.31 Hz, 3H)
실시예 60.
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 60]
수율 11 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.22 (m, 10H), 7.05-6.91 (m, 5H), 3.65-3.59 (q, J = 6.17 Hz, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 6H)
실시예 61.
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 61]
수율 18 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.39 (m, 5H), 7.05-6.93 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 3.62-3.56 (q, J = 6.23 Hz, 2H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 6H), 2.52-2.50 (d, J = 7.17 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 0.87-0.85 (d, J = 6.61 Hz, 6H)
실시예 62.
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 62]
수율 29 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.36 (m, 5H), 7.07-6.92 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 3.46-3.40 (q, J = 5.43 Hz, 2H), 2.99 (br, 4H), 2.68-2.63 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.53-2.45 (m, 6H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.02-0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H)
실시예 63.
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 63]
수율 41 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.43 (m, 5H), 7.40-7.39 (br, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-6.93 (m, 4H), 6.33-6.32 (m, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 3.63-3.57 (q, J = 6.18 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 6H)
실시예 64.
N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 64]
수율 31 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 4H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.64-3.58 (q, J = 6.16 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 8H), 2.71-2.64 (m, 6H), 1.71-1.58 (m, 6H)
실시예 65.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-시클로헥실페닐)-1-피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 65]
수율 28 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (br, 6H), 7.12-6.92 (m, 8H), 3.64-3.58 (q, J = 5.98 Hz, 2H), 3.13 (br, 4H), 2.27-2.65 (m, 6H), 1.84-1.72 (m, 5H), 1.45-1.23 (m, 6H)
실시예 66.
N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-메틸페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 66]
수율 33 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 4H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 3.62-3.56 (q, J = 6.23 Hz, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
실시예 67.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-(3-니트로페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 67]
수율 : 47 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.27 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.54-7.59 (t, J = 8.125 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.12-3.14 (br, 6H), 2.25-2.61 (br, 2H), 2.58-2.63 (m, 6H), 1.57-1.65 (m, J = 7.449 Hz, 2H), 0.87-0.92 (t, J = 7.405 Hz, 3H)
실시예 68.
N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-1-(3-니트로페닐)-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 68]
수율 : 51 %
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.30 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.68-6.91 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.16-3.22 (m, 8H), 2.86-2.90 (t, J = 6.093 Hz, 2H), 2.60-2.63 (m, 6H), 1.59-1.68 (m, 6H)
[제제화 예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[약효 실험]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 다음에서와 같이 T-형 칼슘이온 채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 즉, 합성된 화합물을 1차 스크리닝 단계로서 고효율 검색기 FDSS6000을 이용하여 T-형 채널에 대한 활성을 검색하여 T-형 채널에 대한 억제율이 40%가 넘는 것들을 선택하였고, 2차 스크리닝으로서 인간 HEK 293 세포에 대한 Ca2+ 전위를 측정을 통해 억제유효 농도인 IC50을 산출하였다.
1) FDSS6000을 이용한 T-형 칼슘이온 채널 활성검색 방법
활성 검색 12 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘이온 채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 ㅧ 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (150 mM의 NaCl, 5 mM의 KCl, 1 mM의 MgCl2, 2 mM의 CaCl2, 10 mM의 HEPES, 10 mM의 글루코스, pH 7.4)으로 3 회 세척한 후, 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉 (Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μL로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘이온 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μL에서 1/5 로 희석시켜 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 %억제효과를 구하였고, 대조약물로 10 μM의 미베프라딜을 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며, 515 nm 고대역 통과 여파기 (long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기 안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율 값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
2) HEK293 세포에서 전기 생리학적 전세포 패치 클램프 방법을 이용한 T-형 칼슘이온 채널 활성 측정법
배양용액은 DMEM 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium)에 10% 우태아혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (v/v)을 넣어 만들어 사용하고 세포는 95% 공기/ 5% CO2의 습한 조건의 인큐베이터에서 온도 36.5 ℃에서 배양하였다. 배양용액은 3 내지 4일에 한 번씩 바꾸어주고 세포는 매 일주일마다 분주 (sub-culture) 하였으며, G-418 (0.5 mg/mL) 용액을 사용하여 α1G T-형 칼슘이온 채널을 발현시킨 세포만을 자라게 하였다. T-형 칼슘이온 채널 활성 측정법에 사용된 세포들은 매번 이차 배양할 때 폴리-L-리신 (0.5 ㎎/mL)으로 코팅 처리한 커버 슬립에 배양한 후 2 내지 7일 후에 기록하였다. 단일세포수준에서 T-형 칼슘이온 채널의 전류 측정을 위해 EPC-9 amplifier (HEKA, German)를 사용하여 전기 생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 측정하였다. T-형 칼슘이온 채널 활성측정법의 용액조성으로는 세포 외부용액으로 NaCl 140 mM, CaCl2 2 mM, HEPES 10 mM (pH 7.4)을 사용하고, 세포 내부용액으로는 KCl 130 mM, HEPES 10 mM, EGTA 11 mM, MgATP 5 mM (pH 7.4)을 사용하였다. 낮은 전압에서 활성화되는 T-형 칼슘이온 채널 활성 프로토콜로는 위에서 만든 세포 내부용액을 넣은 3 내지 4 MΩ 저항의 미세유리 전극을 단일세포에 찔러 전세포 기록(whole-cell recording) 모드가 되게 한 후 세포막 전위를 -100 mV로 고정한 후 매 10초마다 -30 mV (50 ms duration)로 저분극시켰을 때의 T-형 칼슘이온 채널 활성으로 인한 내향전류의 크기를 측정하였다. 각 화합물은 100% 디메틸술폭시드 (DMSO)에 녹여 10 mM 스톡용액을 만들고 1000배 희석농도인 10 μM (0.1% DMSO 포함)에서 T-형 칼슘이온 채널 전류에 대한 영향을 초기 검사 후 IC50 측정을 위한 농도범위 (대부분 0.1 내지 100 μM)에서 효과를 검사하여 IC50 값을 구하였다. 구체적인 방법으로는 각 화합물을 세포 외부용액과 함께 30 내지 60초 동안 세포에 처리되며 화합물에 의한 피크전류의 억제정도를 백분율로 계산하여 억제 백분율을 구하였다. 그 결과로부터 유효 억제농도를 결정하였으며, 그 값을 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112007078813569-PAT00013
Figure 112007078813569-PAT00014
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 T-형 칼슘이온 채널의 길항제로서 우수한 활성을 나타내므로, T-형 칼슘이온 채널 의 길항제로서 뇌질환, 심장질환 및 통증질환의 치료 및 예방제로서 유효하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 T-형 칼슘이온 채널을 유효하게 차단함으로써 암 (cancer); 간질 (epilepsy), 우울증 (depression), 파킨스씨병 (Parkinson's disease), 치매 (dementia), 수면장애 (sleep disorder), 당뇨병 (diabetes), 비만 (obesity)과 같은 뇌 질환; 고혈압 (hypertensive), 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증과 같은 심장 질환; 신경성 통증 (neuropathic pain), 만성 및 급성 통증 (chronic and acute pain)과 같은 통증 질환의 치료 및 예방제로 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112007078813569-PAT00015
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 페닐기; 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고,
    R2는 수소원자; C1-C8의 알킬기; C4-C8의 시클로알킬기; 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 헤테로방향족기; 페닐기; 할로겐, C1-C8의 알킬, C3-C8의 시클로알킬, 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로알킬 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또 는 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기를 나타내고;
    R3은 C1-C8의 알킬기; 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 및 할로페닐 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C8의 알킬기; 페닐기; 할로겐, 히드록시, C1-C8의 알킬, C1-C8의 시클로알킬 및 C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 히드록시, 카르복시산, 카르복시에스테르, 니트로, 아민, 티올, C1-C8의 알킬, C1-C8의 알콕시 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 헤테로방향족기를 나타내고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; 또는 페닐기를 나타내고,
    상기 R2는 수소원자; C1-C8의 알킬기; C3-C8의 시클로알킬기; 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로방향족기; 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고; 이때 치환된 페닐은 할로겐, C1-C8의 알킬, C3-C8의 시클로알킬, 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C8의 헤테로알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐기이고,
    상기 R3은 C1-C8의 알킬기; 페닐 치환된 C1-C8의 알킬기; 페닐기; 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 치환된 벤질기를 나타내고, 이때 치환된 페닐 또는 벤질기는 할로겐, C1-C8의 알킬, 또는 C3-C8의 시클로알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐기이고, 및
    n은 1, 2, 3 또는 4인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 또는 페닐기를 나타내고,
    상기 R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 퓨라닐기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-시클로펜틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 피페리디닐페닐기, 피페라지닐페닐기, 또는 몰포리노페닐기를 나타내고,
    상기 R3은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 페닐메틸기, 비페닐메틸기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-시클로펜틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 벤질기, 2-플루오로벤질기, 3-플루오로벤질기, 4-플루오로벤질기, 2-클로로벤질기, 3-클로로벤질기, 4-클로로벤질기, 3,4-디클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 2-메틸벤질기, 3-메틸벤질기, 4-메틸벤질기, 2,4-디메틸벤질기, 3,4-디메틸벤질기를 나타내고,
    n은 1, 2, 3 또는 4인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 1],
    N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 2],
    N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸- 3-카르복스아미드 [화합물번호 3],
    N-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 4],
    [2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 5],
    2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-클로로페닐)-1-t-부틸페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 6],
    N-{2-[(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드[화합물번호 7],
    N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 8],
    N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}일-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 9],
    N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 10],
    N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-(4-클로로페닐)-1-t-부틸페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 11],
    N-{2-[4-페닐피페라진-1-일]에틸}-5-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 12],
    N-{2-[4-페닐피페라진-1-일-에틸-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화 합물번호 13],
    N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-(피페리딘-1-일)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 14],
    N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 15],
    N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 16],
    N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 17],
    N-{2-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 18],
    N-{2-[4-(4-푸루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 19],
    N-{2-[4-(4-푸루오로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 20],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 21],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 22],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐 피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 23],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 24],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 25],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 26],
    N-{2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 27],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 28],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 29],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 30],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 31],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 32],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일) 페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 33],
    N-{2-[4-(디페닐메틸페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 34],
    N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 35],
    N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 36],
    N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 37],
    N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 38],
    N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-5-메틸-1-피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 39],
    N-{2-[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 40],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 41],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 42],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐 피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 43],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 44],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 45],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 46],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 47],
    N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 48],
    N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 49],
    N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 50],
    N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 51],
    N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 52],
    N-{2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페 닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 53],
    N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 54],
    N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 55],
    N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(4-시클로헥실페닐)-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 56],
    N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 57],
    N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-클로로페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 58],
    N-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 59],
    N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-페닐-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 60],
    N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-이소부틸-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 61],
    N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-프로필-1-페닐피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 62],
    N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-(2-퓨릴)-1-페닐피라졸-3- 카르복스아미드 [화합물번호 63],
    N-{2-[4-(2-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-1-페닐-5-(4-피페리딘-1-일)페닐)피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 64],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-시클로헥실페닐)-1-피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 65],
    N-{2-[4-(4-풀루오로페닐)피페라진-1-일]에틸}-5-[(4-메틸페닐)-1-t-부틸]피라졸-3-카르복스아미드 [화합물번호 66], 또는
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 피페라지닐아민 화합물을 아마이드 결합 형성 반응하여 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체의 제조방법 :
    Figure 112007078813569-PAT00016
    상기 반응식에서, R1, R2, R3 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 아마이드 결합 형성제로는 포스포늄계, 암모늄게, 카르보디이미드계, 이미다졸리늄계, 유기포스핀계 시약 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물은
    ⅰ) 하기 화학식 2a로 표시되는 케톤 화합물과 하기 화학식 2b로 표시되는 디에틸 옥살레이트를 염기 존재 하에 클라이센 (Claisen) 축합하여 하기 화학식 2c로 표시되는 디케토에스테르 화합물을 제조하고;
    Figure 112007078813569-PAT00017
    상기 반응식에서, R2는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    ⅱ) 하기 화학식 2c로 표시되는 디케토에스테르 화합물을 R1-NHNH2로 표시되는 히드라진 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2d로 표시되는 에톡시카르보닐피라졸 화합물을 제조하고;
    Figure 112007078813569-PAT00018
    상기 반응식에서, R1, 및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    ⅲ) 하기 화학식 2d로 표시되는 에톡시카르보닐피라졸 화합물을 가수분해하여 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물을 제조하는 과정
    Figure 112007078813569-PAT00019
    상기 반응식에서, R1, 및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    을 포함하여 이루어지는 방법을 수행하여 제조된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 하기 화학식 2로 표시되는 피라졸카르복시산 화합물 :
    [화학식 2]
    Figure 112007078813569-PAT00020
    상기 화학식 2에서, R1, 및 R2는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 화합물이 유효성분으로 포함된 것임을 특징으로 하는 T-형 칼슘이온 채널의 길항작용에 의한 암, 뇌질환, 심장질환 및 통증질환 치료 및 예방용 약제 조성물.
  10. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 화합물이 유효성분으로 포함된 것임을 특징으로 하는 것임을 특징으로 하는 암 치료 및 예방용 약제.
  11. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 화합물이 유효성분으로 포함된 것임을 특징으로 하는 것임을 특징으로 하는 간질, 우울증, 파킨스씨병, 치매, 불면증, 당뇨병, 비만, 수면장애 치료 및 예방용 약제.
  12. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 화합물이 유효성분으로 포함된 것임을 특징으로 하는 고혈압, 심부정맥, 협심증, 심근 경색증, 울혈성 심부전증 치료 및 예방용 약제.
  13. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 화합물이 유효성분으로 포함된 것임을 특징으로 하는 신경성 통증, 만성 통증, 급성 통증 치료용 약제.
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