KR20090007558A - 카디올리핀을 제조하기 위한 방법 및 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지방산 쇄 길이가 다양한 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체, 특히 1,1',2,2'-테트라미리스토일 카디올리핀의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 1,2-O-sn-디아실글리세롤 및 2-보호된 글리세롤과 같은 출발 화합물을 포스포르아미다이트 시약과 반응시켜 보호된 카디올리핀을 제조한 다음, 이를 탈보호시켜 카디올리핀을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체는 피리디늄 트리플루오로아세테이트와 같은 활성제의 존재하에 제조될 수 있다. 본 발명의 방법은 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체를 다량으로 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 카디올리핀은 리포좀 속으로 혼입될 수 있으며, 상기 리포좀은 소수성 또는 친수성 드러그와 같은 활성제도 포함할 수 있다. 이러한 리포좀은 질병을 치료하는 데 사용되거나 진단 및/또는 분석 검정에서 사용될 수 있다.
카디올리핀, 카디올리핀 동족체, 리포좀, 활성제.
Description
본 발명은 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 활성제를 사용하여 포스포르아미다이트 화학을 통해 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 방법은 다량의 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체를 제조하는 데 사용된다.
카디올리핀(이는, 디포스파티딜 글리세롤로도 공지되어 있다)은, 심근육 및 골근육의 미토콘드리아를 포함하는, 높은 대사활성과 관련된 조직의 세포막으로부터 통상 정제되는 음이온성 인지질 착물의 부류를 구성한다. 카디올리핀의 표면 음전하는 응집 의존성 섭취에 대하여 리포좀을 안정화시킨다. 그러나, 리포좀 응집에 미치는 카디올리핀 지방산 쇄의 길이 및 성질(즉, 포화 또는 불포화)의 잠재적 효과는 밝혀지지 않았다.
카디올리핀을 합성하기 위한 공지된 방법론은 2개의 그룹, 즉 (a) 포스포릴 화제를 사용하는, 2-보호된 글리세롤의 1급 하이드록실 그룹과 1,2-디아실-sn-글리세롤과의 커플링 및 (b) 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐클로라이드(TPS) 또는 피리딘의 존재하에, 2-보호된 글리세롤의 양쪽 1급 하이드록실 그룹에서 포스파티드산과의 축합으로 나누어진다[참조예: Ramirez et al., Synthesis, 11, 769-770 (1976), Duralski et al., Tetrahedron Lett., 39, 1607-1610 (1998), Saunders and Schwarz, J. Am. Chem. Soc. 88, 3844-3847 (1966), Mishina et al., Bioorg. Khim., 11, 992-994 (1985), and Stepanov et al., Zh. Org., Khim., 20, 985-988 (1984)]. 카디올리핀은 디아실글리세로인산 벤질 에스테르의 은 염과 1,3-디요오도프로파놀 벤질 에테르 또는 1,3-디요오도프로판올 t-부틸 에테르와의 반응을 통해서도 생성되었다.[참조예: De Haas et al., Biochim. Biophys. Acta, 116, 114- 124 (1966) and Inoue et al., Chem. Pharm. Bull., 11, 1150-1156 (1963)]. 이들 방법이 카디올리핀의 구조를 확인하기 위해 분석량의 카디올리핀을 제조하는 데에는 적합하지만, 여러 단계가 수반되어 중간체의 면밀한 정제를 필요로 하고 감광성이 높은 은 염 중간체와 불안정한 요오도 중간체를 사용함으로 인해 제조용으로 다량을 정기적으로 제조하기에는 비실용적이다.
포스페이트 트리에스테르 및 포스포르아미다이트 에스테르는 포스페이트 결합을 형성하기 위한 핵산 합성에서 주로 사용되며 보다 적은 정도로 인지질 합성에서 사용된다[참조예: Browne et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 653-657 (2000)]. 이와 관련해서, 상기 문헌에서 브라우니(Browne) 등은 포스포르아미다이트 방법론을 사용하여 인지질 동족체, 특히 포스포릴콜린 동족체의 제조방법을 기 술한다. 포스파티딜리노시톨 PtdIns(4,5)P2 및 PtdIns(3,4,5)P3과 이들의 유도체들은 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Watanabe et al., Tetrahedron Lett, 35, 123-124 (1994)], 디플루오레닐 포스포르아미다이트[참조예: Watanbe et al., Tetrahedron Lett., 38, 7407-7410 (1997)], 및 디아실글리세롤을 (벤질옥시)(N,N-디이소프로필아미노)클로로포스핀과 반응시켜 생성한 시약[참조예: Chen et al., J. Org. Chem., 61, 6305-6312 (1996) and Prestwich et al., Ace. Chem. Res., 29, 503-513 (1996)]을 포함하는 다양한 포스포르아미다이트 시약을 사용하여 제조되었다. 또한, PtdIns(4,5)P2 및 PtdIns(3,4,5)P3의 포스포트리에스테르 동족체는 포스포르아미다이트 시약인 2-시아노-에틸 N,N,N,N-테트라이소프로필포스포로디아미다이트를 사용하여 제조하였다[참조예: Gu et al., J. Org. Chem, 61, 8642-8647 (1996)]. 더욱이, 문헌[참조: Murakami et al., J.Org. Chem, 64, 648-651(1999)]은 포스포릴화제로서 메틸 테트라이소프로필포스포로디아미다이트를 사용하는 2,5-디벤질-D-만니톨로부터의 포스파티딜 글리세롤의 합성을 기술한다.
최근, 카디올리핀, 특히 다양한 지방산 쇄 길이를 갖는 카디올리핀 종과 같은 인지질을 제조하는 데 있어서 포스포르아미다이트 에스테르를 사용하는 것이 보고되었다[참조예: Lin et al., Lipids, 39, 285-290 (2004), Krishna et. al., Tetrahedron Lett. 45, 2077-2079 (2004), Krishna et. al., Lipids, 39, 595-600 (2004), Ahmad et. al., U.S. Patent Appl. No. 2005/0181037 Al and Ahmad et. al., U.S. Patent Appl. No. 2005/0266068 Al]. 상술한 합성식 전부에서, 제1 단 계는 1,2-O-디아실-sn-글리세롤과 하나 이상의 포스포르아미다이트 시약(들)과의 반응에 뒤이은 2-보호된 글리세롤과의 커플링을 수반하며, 이때 보호된 카디올리핀이 생성된다. 이들 반응에서 포스포르아미다이트 시약(들)은 1H-테트라졸에 의해 활성화된다.
1H-테트라졸은 상기 포스피틸화 반응에서 사용되는 가장 흔한 활성제이다. 그러나, 대량 합성시 1H-테트라졸의 사용은 이의 폭발성 및 높은 유독성으로 인해 제한된다. 이의 사용, 폐기 및 저장 동안 특수한 취급이 필요하다. 추가로, 1H-테트라졸은 매우 고가이기도 하므로, 카디올리핀의 저렴한 합성에서 비실용적이다.
지방산 쇄 길이가 다양한 포화 및 불포화 카디올리핀을 다량 제조하는 데 사용될 수 있는 새로운 합성 방법이 요구된다. 보다 다양한 카디올리핀 종의 가용성을 증대시키고 현재 입수 가능한 것들보다 보다 한정된 조성을 포함할 활성제를 함유하는 새로운 리포좀 제형을 개발하기 위해 입수 가능한 지질을 다양화하는 새로운 합성 방법도 요구된다.
본 발명은 이러한 방법을 제공한다. 본 발명의 이들 이점 및 기타 이점 뿐만 아니라 추가의 본 발명의 특징은 본원에 제공된 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
[발명의 간단한 요지]
본 발명은 지방산 쇄 길이가 다양한 카디올리핀의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 광학적으로 순수한 1,2-이치환된-sn-글리세롤을 하나 이상의 포스포 르아미다이트 시약(들)과 반응시키는 단계 및 (b) 활성제의 존재하에 상기 단계(a)의 생성물을 2-O-보호되거나 2-O-치환된 글리세롤과 커플링시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 카디올리핀 및 카디올리핀 동족체를 다량으로 제조하는 데 사용될 수 있다.
도 1은 카디올리핀을 합성하기 위한 일반적인 반응식을 도시한 것이다.
도 2는 카디올리핀을 합성하기 위한 또 다른 일반적인 반응식을 도시한 것이다.
도 3은 카디올리핀을 합성하기 위한 또 다른 일반적인 반응식을 도시한 것이다.
도 4는 1,1',2,2'-테트라미리스토일 카디올리핀을 합성하기 위한 일반적인 반응식을 도시한 것이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III을 갖는 카디올리핀 변형체 및 동족체의 제조방법을 기술한다.
위의 화학식 III에서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, -O-C(O)-, -O-, -S-, -NH-C(O)- 등이다. 위의 화학식 I, II 및 III에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, H, 포화 및/또는 불포화 알킬 그룹, 바람직하게는 C2 내지 C34 포화 및/또는 불포화 알킬 그룹이다. 화학식 III에서, R3은 (CH2)n이고, n은 0 내지 15이다. 화학식 III에서, R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 펩티드, 디펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물(예: 글루코즈, 만노즈, 갈락토즈, 다당류 등), 헤테로사이클릭, 뉴클레오사이드, 폴리뉴클레오타이드 등이 다. 화학식 III에서, R5는 필요 및 용도에 따라 분자 내에 첨가될 수 있는(또는 첨가되지 않을 수 있는) 결합기이다. 그러나, 첨가되는 경우, R5는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알콕시, 폴리알킬옥시(예: 약 1 내지 500개, 예를 들면, 약 10개 이상, 약 50개 이상, 약 100개 이상, 약 200개 이상, 약 300개 이상 또는 약 400개 이상의 알킬옥시 단위를 함유하는 PEG화 에테르, 치환된 폴리알킬옥시 등), 펩티드, 디펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물(예: 글루코즈, 만노즈, 갈락토즈, 다당류 등)을 포함할 수 있다. 화학식 I, II 및 III에서, X는 무독성 양이온, 바람직하게는 수소, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨 이온 등이다.
가장 바람직한 양태에 따라, 화학식 III에서 Y1 및 Y2는 - O-C(O)- 또는 - O-이고, R1 및 R2는 동일하고 C2 내지 C24 포화 및/또는 불포화 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 탄소수가 4 내지 18(예를 들면, 약 6 내지 14)이다. R3은 가장 바람직하게는 CH2이다. X는 가장 바람직하게는 수소 또는 암모늄 이온이다. 결합기(R5)가 부재하는 카디올리핀의 화학식은 밝혀져 있다.
본 발명은 화학식 IV의 알콜을 활성제의 존재하에 하나 이상의 포스포르아미다이트 시약 및 화학식 V의 2-O-보호된 글리세롤 또는 디올과 반응시킴을 포함하는 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 또는 이들의 동족체의 제조방법을 제공한다.
화학식 IV에서, R1, R2, R3, Y1 및 Y2는 화학식 I, II 또는 III에 관하여 상기한 바와 같을 수 있다. 화학식 V에서, R4 및 R5는 화학식 III에 관하여 상기한 바와 같을 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, 상기 활성제는 반응을 촉진시킬 수 있는 임의의 적합한 피리디늄 염일 수 있다. 이러한 염의 예는 피리디늄 하이드로클로라이드, 피리디늄 트리플레이트, 피리디늄 아세테이트, 피리디늄 클로로아세테이트, 피리디늄 디클로로아세테이트, 피리디늄 트리클로로아세테이트 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트를 포함한다. 본 발명의 방법에 따라, 상기 커플링 포스포르아미다이트는 화학식 VI 또는 VII을 가질 수 있다.
바람직한 과정에 따라, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 또는 이의 동족체의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 2-O 보호된 글리세롤 또는 디올을 피리디늄 트리브로마이드의 존재하에 하나 이상의 포스포트리에스테르와 반응시키는 단계를 포함한다. 바람직한 포스포트리에스테르는 화학식 IV의 알콜을 활성제의 존재하에 화학식 VIII의 포스포르아미다이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VI, VII 또는 VIII에서 R6은 포스페이트 보호 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹, 벤질 그룹, 2-시아노에틸 또는 실릴 그룹이다. 적합한 보호 그룹의 기타 예는 알킬 포스페이트(여기서, 알킬은 에틸, 사이클로헥실, t-부틸을 포함한다), 2-치환된 에틸 포스페이트(여기서, 치환된 에틸은 2-시아노에틸, 4-시아노-2-부테닐, 2-(메틸디페닐실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리페닐실릴)에틸을 포함한다), 할로에틸 포스페이트(여기서, 할로에틸은 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다), 벤질 포스페이트(여기서, 벤 질은 4-클로로벤질, 플루오레닐-9-메틸, 디페닐메틸 및 아미데이트를 포함한다)를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 바람직한 활성제는 화학식 IX의 피리디늄 트리플루오로아세테이트이다. 피리디늄 트리플루오로아세테이트는 저렴하고 안정하며 무독성이고 유기 용매에 잘 용해되며 산성이 낮고 1-H-테트라졸에 비해 취급이 더 안전하다. 그러나, 피리디늄 하이드로클로라이드, 피리디늄 트리플레이트, 피리디늄 아세테이트, 피리디늄 클로로아세테이트, 피리디늄 디클로로아세테이트 및 피리디늄 트리클로로아세테이트를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 임의의 기타 피리디늄 염을 사용할 수 있음을 고려한다.
본 발명에 따라 카디올리핀 또는 이의 동족체를 합성하기 위한 일반적인 반응식은 도 1 및 도 2에 나타내었다. 본 발명은, (a) 광학적으로 순수한 1,2-이치환된-sn-글리세롤(IV)을 화학식 VI(도 1) 또는 화학식 VII(도 2)의 하나 이상의 포스포르아미다이트와 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 생성물을 염소화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등) 속에서 2-0-보호된 글리세롤(X)(화학식 X에서 R4는 하이드록실 보호 그룹, 바람직하게는 알킬 그룹 등, 또는 실릴 보호 그룹이다)와 커플링시킨 다음, m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 또는 과산화수소 또는 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(t-BuOOH)로 산화시켜, 카디올리핀(3)을 생성시키는 단계를 포함하는, 다양한 지방산 쇄 길이를 갖는 카디올리핀(1)의 제조방법을 제공한다. 이어서, 보호된 카디올리핀을 탈보호한 다음, 암모늄 염으로 전환시키면 카디올리핀 1(암모늄 염)이 생성된다. 합성 방법의 맥락에서 바람직한 활성제는 피리디늄 트리플루오로아세테이트이다.
광학적으로 순수한 1,2-이치환된-sn-글리세롤(IV)과의 반응을 위해, 임의의 적합한 포스포르아미다이트 시약 또는 방법론을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 상기 브로우니(Browne)의 문헌에 기재된 것들을 사용할 수 있다. 적합한 포스포르아미다이트 시약의 예는 N,N-디이소프로필메틸포스폰아미드산 클로라이드[참조예: Bruzik et al., Tetrahedron Lett., 55:2415-2418 (1995)], (벤질옥시)(N,N-디이소프로필아미노)클로로포스핀[참조예: Prestwich et al. J. Am. Chem. Soc, 113, 1822-1825, (1991)], 벤질옥시비스(디이소프로필아미노)포스핀[참조예: Dreef et al. Tetrahedron Lett., 29, 6513-6516, (1988)], 2-시아노에틸-N,N,N,N-테트라이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Browne et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 653-657, (2000)], (2-시아노에틸)(N,N-디이소프로필아미노)클로로포스핀[참조예: Prestwich et al. J. Org. Chem. 63, 6511- 6522, (1998)], 디플루오레닐 디이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Watanabe et al. Tetrahedron Lett.38, 7407-7410. (1997)], 메틸-N,N,N,N-테트라이소프로필포스포로디아미다이트[참조예: Murakami et. al., J Org. Chem. 64, 648-651 (1999)], 디메틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Watanabe et al., Tetrahedron Lett. 34, 497-500 (1993)], 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Watanabe et al., Tetrahedron Lett. 41, 8509-8512 (2000)], 디-3급-부틸-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Lindberg et al., J. Org. Chem. 67, 194-199, (2002)), 2-(디페닐메틸실릴)에틸-N,N,N,N-테트라이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Chevallier et al., Org. Lett. 2, 1859-1861, (2000)], (N-트리플루오로아세틸아미노)부틸 및 (N-트리플루오로아세틸아미노)펜틸-N,N,N,N-테트라이소프로필포스포르아미다이트[참조예: Wilk et al., J. Org. Chem. 62, 6712-6713, (1997)]를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 도 3에 도시되어 있다. 이러한 방법에서, 광학적으로 순수한 1,2-이치환된-sn-글리세롤(IV)을 포스포르아미다이트(VIII) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트를 사용하여 포스포릴화하여 포스파이트 트리에스테르(4)를 수득하며, 이는 피리디늄 퍼브로마이드 및 포스포늄 염 방법론[참조예: Watanabe et al., supra]을 사용하여 임의의 적합한 2-O-보호된 글리세롤(X)(예: 벤질옥시 1,3-프로판디올 또는 2-레불리노일-1,3-프로판디올)과 커플링되어 보호된 카디올리핀(3)을 수득할 수 있다. 이러한 합성방법의 맥락에서 바람직한 커플링 시약은 디벤질 디이소프로필포스포르아미다이트이고, 바람직한 활성제는 피리디늄 트리플루오로아세테이트이다.
본 발명의 가장 바람직한 방법은 1,1',2,2'-테트라미리스토일 카디올리핀(C14:0)(11)에 대한 반응식을 개략화한 도 4에 제시되어 있다. 상기 합성은 디클 로로메탄과 같은 적합한 용매 속에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 염기의 존재하에 광학적으로 순수한 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤(5)과 N,N-디이소프로필메틸포스폰아미드산 클로라이드(6)와의 반응을 수반한다. 생성된 중간체(7)를 염소화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등) 중의 피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재하에 벤질옥시 1,3-프로판디올(8)과 동일계에서 커플링시킨 다음, m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 또는 과산화수소로의 산화시켜, 보호된 카디올리핀(9)을 생성시킨다. 이어서, 보호된 전구체(9)의 메틸 그룹을 요오드화나트륨과의 반응에 의해 제거하여 카디올리핀의 나트륨 염을 생성한 다음, 이를 희석 HCl로 처리한 후 희석 수산화암모늄으로 처리하여 암모늄 염(10)으로 전환시킨다. 촉매적 수소화에 의한 벤질 보호 그룹의 탈보호에 의해 테트라미리스토일 카디올리핀(11)(암모늄 염)이 생성될 것이다.
본 발명의 중간체 및 최종 생성물은 헥산, 펜탄, 헵탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 아세톤 등과 같은 통상적인 유기 용매를 단독으로 또는 혼합물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
중간체 및 생성물을 결정화하기 위해 본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 용매는 탄화수소(예: 펜탄, 헥산, 헵탄 등), 에틸 아세테이트, 염소화 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부틸 알콜 등), 케톤(예: 아세톤, 2-부타논 등), 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등을 포함한다. 상기 결정화용 용매는 단독 용매로서 또는 헥산-에틸 아세테이트, 클로로포름-아세톤, 클로로포름-메탄올 및 디클로로메 탄-메탄올 등과 같은 용매 혼합물로서 사용될 수 있다. 용매 혼합물이 본 발명에서 사용되는 경우, 한 용매 대 다른 용매의 비는 9:1 내지 1:9, 예를 들면, 8:2, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6; 3:7, 2:8; 1:9 등일 것이다.
본 발명은 또한 통상적인 유기 용매를 사용한 결정화에 의해 중간체를 수득하기 위한 편리한 방법을 제공하며, 이로써 대규모 컬럼 크로마토그래피 정제할 필요가 없어진다. 최종 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 본 발명의 목적은 순도 80% 이상, 예를 들면, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 이상인 카디올리핀의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 가격 효율적 방식으로 카디올리핀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
용어 "알킬"은 포화 또는 불포화 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 알킬"은 하이드록시, 알콕시(저급 알킬 그룹을 갖는 알콕시), 머캅토(저급 알킬 그룹을 갖는 머캅토), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 이미노, 티오, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카복실 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 알킬 그룹을 포함한다.
본 발명의 방법은 길이 및 포화도가 상이한 지방산 쇄를 포함하는 카디올리핀 종을 제조하는 데 사용될 수 있다. 인지질 지방산의 화학식은 탄화수소 쇄 및 카복실산 그룹을 포함한다. 일반적으로, 지방산 탄화수소 쇄의 길이는 탄소수 약 4 내지 약 34의 범위이다. 그러나, 상기 탄소 쇄는 보다 전형적으로 약 12 내지 약 24이다. 특정 양태에서, 상기 탄화수소 쇄는, 예를 들면, 탄소수 약 5 이상 또 는 약 10 이상 또는 심지어 약 15 이상인 것이 바람직하다. 전형적으로, 지방산 탄화수소의 길이는 탄소수 약 30 미만, 예를 들면, 약 25 미만 또는 심지어 약 20 미만이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 카디올리핀은 지방산 쇄(즉, "단쇄" 카디올리핀)을 포함하며, 본 발명은 단쇄 카디올리핀을 제공한다. 단쇄 지방산은 탄소수 약 4 내지 약 14이고, 탄소수 약 6 내지 약 12, 예를 들면, 탄소수 약 8 내지 약 10일 수 있다. 대안으로는, 본 발명의 방법에 의해 제조된 카디올리핀은 장쇄 지방산(즉, "장쇄" 카디올리핀)을 포함할 수 있다. 장쇄 지방산은 탄소수 약 22 내지 약 30, 예를 들면, 탄소수 약 24 내지 약 28을 포함한다. 본 발명의 방법은 단쇄 또는 장쇄 카디올리핀 종의 제조에만 국한되지는 않는다. 실제로, 중간체 길이의 지방산 쇄를 함유하는 카디올리핀 역시 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로 생각된다.
인지질 지방산은 이의 탄화수소 쇄의 이중결합 및/또는 삼중결합의 수(즉, 불포화도)에 의해 전형적으로 분류된다. 포화 지방산은 이중결합 또는 삼중결합을 전혀 함유하지 않으며, 이의 탄화수소 쇄 중의 각각의 탄소는 최대 수의 수소원자에 결합된다. 지방산의 불포화도는 이의 탄화수소 쇄에 존재하는 이중결합 또는 삼중결합의 수에 달려 있다. 이와 관련해서, 모노불포화 지방산은 이중결합을 1개 함유하는 반면, 다중불포화 지방산은 2개 이상의 이중결합을 함유한다[참조예: Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, rev. ed., A.D. Smith (ed.)5 Oxford University Press (2000), and Molecular Biology of the Cell, 3rd ed., B.A. Alberts (ed.), Garland Publishing, New York (1994)]. 본 발명의 방법에 의해 제조된 카디올리핀의 지방산 쇄는 단쇄 또는 장쇄이며 포화 또는 불포화일 수도 있다.
상술한 방법은 다양한 신규한 카디올리핀 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 단쇄 또는 장쇄인 지방산 쇄를 함유하는 순수한 형태의 카디올리핀 변형태를 제조하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 지방산은 탄소쇄 길이가 약 C2 내지 C34, 바람직하게는 약 C4 내지 약 C24의 범위이고, 특히 테트란산(C4 :0), 펜탄산(C5 :0), 헥산산(C6 :0), 헵탄산(C7 :0), 옥탄산(C8 :0), 노난산(C9 :0), 데칸산(C10 :0), 운데칸산(C11 :0), 도데칸산(C12 :0), 트리데칸산(C13 :0), 테트라데칸산(미리스트산(C14:0), 펜타데칸산(C15:0), 헥사데칸산(팔미트산)(C16:0), 헵타데칸산(C17:0), 옥타데칸산(스테아르산)(C18:0), 노나데칸산(C19:0), 에이코산산(아라키드산)(C20:0), 헤네이코산산(C21:0), 도코산산(베헨산)(C22:0), 트리코산산(C23:0), 테트라코산산(C24:0), 10-운데켄산(C11:1), 11-도데켄산(C12:1), 12-트리데켄산(C13:1), 미리스톨레산(C14:1), 10-펜타데켄산(C15:1), 팔미톨레산(C16:1), 올레산(C18:1), 리놀레산(C18:2), 리놀렌산(C18:3), 에이코센산(C20:1), 에이코스디엔(C20:2), 에이코사트리엔산(C20:3), 아라키돈산(시스-5,8,11,14-에이코사테트란산), 및 시스-5,8,11,14,17-에이코사펜탄산을 포함한다. 에테르 동족체의 경우, 알킬 쇄는 약 C2 내지 C34, 바람직하게는 약 C4 내지 약 C24의 범위이다. 기타 지방산 쇄는 또한 R1 및/또는 R2 치환체로서 사용될 수 있다. 이의 예는 에탄산(또는 아세트산), 프로판산(또는 프로피온산), 부탄산(또는 부티르산), 헥사코산산(또는 세로트산), 옥타코산산(또는 몬탄산), 트리아콘탄산(또는 멜리쓰산), 도트리아콘탄산(또는 락세로산), 테트라트리아콘탄산(또는 게드산), 펜타트리아콘탄산(또는 세로플라스트산)등과 같은 포화 지방산; 트랜스-2-부텐산(또는 크로톤산), 시스-2-부텐산(또는 이소크로톤산), 2-헥센산(또는 이소하이드로소르브산), 4-데칸산(또는 오브투실산), 9-데칸산(또는 카프롤레산), 4-도데켄산(또는 린데르산), 5-도데켄산(또는 덴티세트산), 9-도데켄산(또는 라우롤레산), 4-테트라데켄산(또는 츠주산), 5-테트라데켄산(또는 피세테르산), 6-옥타데켄산(또는 페트로셀렌산), 트랜스-9-옥타데켄산(또는 엘라이드산), 트랜스-11-옥타데켄산(또는 박신산), 9-에이코센산(또는 가돌레산), 11-에이코센산(또는 곤도산), 11-도코센산(또는 세톨레산), 13-데코센산(또는 에룩산), 15-테트라코센산(또는 네르본산), 17-헥사코센산(또는 크시멘산), 21-트리아콘텐산(또는 루메쿠에산 등과 같은 모노에텐성 불포화 지방산; 2,4-펜타디엔산(또는 β-비닐아크릴산), 2,4-헥사디엔산(또는 소르브산), 2,4-데카디엔산(또는 스틸링산), 2,4-도데카디엔산, 9,12-헥사데카디엔산, 시스-9,시스-12-옥타데카디엔산(또는 α-리놀레산), 트랜스-9,트랜스-12-옥타데카디엔산(또는 린롤레라드산), 트랜스-10,트랜스-12-옥타데카디엔산, 11,14-에이코사디엔산, 13,16-도코사디엔산, 17,20-헥사코사디엔산 등과 같은 디엔성 불포화 지방산; 6,10,14-헥사데카트리엔산(또는 히라곤산), 7,10,13-헥사데카트리엔산, 시스-6,시스-9,시스-12-옥타데카트리엔산(또는 γ-리놀레산), 트랜스-8, 트랜스-10, 트랜스-12-옥타데카트리엔산(또는 β-칼렌산), 시스-8,트랜스-10, 시스-12-옥타데카트리엔산, 시스-9, 시스-12, 시스-15-옥타데카트리엔산(또는 α-리놀렌산), 트랜스-9,트랜스-12,트랜스-15-옥타데카트리엔산(또는 α-리놀렌라드산), 시스-9,트랜스-11,트랜스-13-옥타데카트리엔산(또는 α-엘레오스테아르산), 트랜스-9,트랜스-11,트랜스-13-옥타데카트리엔산(또는 β-엘레오스테아르산), 시스-9,트랜스-11,시스-13-옥타데카트리엔산(또는 푸닉산), 5,8,11-에이코사트리엔산, 8,11,14-에이코사트리엔산 등과 같은 트리엔성 불포화 지방산; 4,8,11,14-헥사데카테트라엔산, 6,9,12,15-헥사데카테트라엔산, 4,8,12,15-옥타데카테트라엔산(또는 모로크트산), 6,9,12,15-옥타데카테트라엔산, 9,11,13,15-옥타데카테트라엔산(또는 α- 또는 β-파리나르산) 9,12,15,18-옥타데카테트라엔산, 4,8,12,16-에이코사테트라엔산, 6,10,14,18-에이코사테트라엔산, 4,7,10,13-도카사테트라엔산, 7,10,13,16-도코사테트라엔산, 8,12,16,19-도코사테트라엔산 등과 같은 테트라엔성 불포화 지방산; 4,8,12,15,18-에이코사펜타엔산(또는 팀노돈산), 4,7,10,13,16-도코사펜타엔산, 4,8,12,15,19-도코사펜타엔산(또는 클루파노돈산), 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산, 4,8,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산(또는 니시닉산) 등과 같은 펜타엔성 및 헥사엔성 불포화 지방산; 3-메틸부탄산(또는 이소발레르산), 8-메틸도데칸산, 10-메틸운데칸산(또는 이소라우르산), 11-메틸도데칸산(또는 이소운데실산), 12-메틸트리데칸산(또는 이소미리스트산), 13-메틸테트라데칸산(또는 이소펜타데실산), 14-메틸펜타데칸산(또는 이소팔미트산), 15-메틸헥사데칸산, 10-메틸헵타데칸산, 16-메틸헵타데칸산(또는 이소스테아르산), 18-메틸노나데칸산(또는 이소아라키드산), 20-메틸헤네이코산산(또는 이소베헨산), 22-메틸트리코산산(또는 이소리그노세르산), 24- 메틸펜타코산산(또는 이소세로트산), 26-메틸헵타코산산(또는 이소모나톤산), 2,4,6-트리메틸옥타코산산(또는 미코세란산 또는 미코세로스산), 2-메틸-시스-2-부텐산(안젤산), 2-메틸-트랜스-2-부텐산(또는 티글산), 4-메틸-3-펜텐산(또는 피로테레브산) 등과 같은 분지쇄 지방산을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 '하이드록실 보호 그룹'은 문헌[참조: T. W. Greene and P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999]에 기재된 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 지칭한다. 이러한 보호 그룹은 메틸 에테르; 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 에테르를 포함하는 치환된 메틸 에테르; 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시 에틸, 알릴, 프로파길과 같은 치환된 에틸 에테르; p-메톡시 벤질, 3,4-디메톡시 벤질 및 트리페닐메틸을 포함하는 벤질 및 치환된 벤질 에테르; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴을 포함하는 실릴 에테르; 포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 벤조에이트, 레불리닐레이트 및 카보네이트를 포함하는 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '포스페이트 보호 그룹'은 문헌[참조: T. W. Greene and P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재된 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 지칭한다. 이러한 보호 그룹은 메틸, 에틸, 사이클로헥실 및 t-부틸을 포함하는 알킬 포스페이트; 2-시아노에틸, 4-시아노-2-부테닐, 2-(메틸디페닐실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리페닐실릴)에틸을 포함하는 2-치환된 에틸 포스페이트; 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함하는 할로에틸 포스페이트; 4-클로로벤질, 플루오레닐-9-메틸, 디페닐메틸 및 아미데이트를 포함하는 벤질 포스페이트를 포함한다.
본원에 기재된 카디올리핀 분자 및 본 발명의 방법에 의해 생성된 카디올리핀은 지질 제형에 사용될 수 있다. 본 발명의 카디올리핀을 포함하는 착물, 유액 및 기타 제형 역시 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명에 따르는 이러한 제형은 임의의 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 카디올리핀 이외에, 리포좀 조성물, 착물 및 유액 등은 다른 성분들 중에서도 안정제, 흡수 개선제, 산화방지제, 인지질, 생분해성 중합체 및 의약 활성제를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물, 특히 리포좀 조성물이 항체(또는 이의 분획)과 같은 특정 기재에 결합하는 탄수화물, 단백질 또는 기타 리간드 또는 세포상 수용체를 인식하는 리간드와 같은 하나 이상의 표적 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 제제(탄수화물, 또는 항체, 항체 분획, 펩티드, 펩티드 호르몬, 수용체 리간드(예: 세포상 수용체에 대한 항체) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상 의 단백질)를 내포함으로써 리포좀을 소정의 조직 또는 세포 형태로 표적화하는 것이 용이해질 수 있다.
다음 실시예는 추가로 본 발명을 설명하지만, 어떠한 방식으로던 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.
실시예
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본 실시예는 1,1',2,2'--테트라미리스토일 카디올리핀(11)의 제조방법을 설명한다. 상기 화합물(11)은 도 4에 개략된 합성 경로를 통해 합성될 수 있다. CH2Cl2(1.7L) 중의 1,2-O-디미리스토일-sn-글리세롤(5)(148g, 282.20mmol) 및 무수 N,N-디이소프로필에틸아민(59mL, 338.8mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필메틸 포스폰아미드산 클로라이드(6)(59g, 299mmol)를 실온에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 피리디늄 트리플루오로아세테이트(65.6g, 339.2mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 CH2Cl2(280mL) 중의 2-벤질옥시-1,3-프로판디올(8)(25g, 137.20mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 5 내지 10℃(내부 온도)로 냉각시키고, 35% 과산화수소(35mL, 424.8mmol)를 첨가하여 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 25℃로 가온하면서, 상기 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고 10% 황산티오나트륨 용액(340mL), 물(2 ×500 mL), 염수(2 ×500 mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 진공하에 농축시켜 오일 잔사를 수득하였다. 상기 조 오일을 아세토니트릴(3.5L)에서 30분 동안 연마한 다음 동결기(-20℃)에서 24시간 동안 저장하였다. 상기 고체를 진공하에 저온-핑거(cold-finger) 프릿화(10 내지 20㎛) 유리 깔대기(무수 빙/아세톤을 사용하여 -30℃로 냉각됨) 상에서 여과하였다. 상기 고체를 프릿화 깔대기로부터 4L 플라스크로 옮겼다. 헵탄(2L)을 첨가하고 30분 동안 연마한 후, 동결기(-20℃)에서 24시간 동안 저장하였다. 상기 고체를 진공하에 저온-핑거 프릿화(10 내지 20㎛) 유리 깔대기(무수 빙/아세톤을 사용하여 -30℃로 냉각됨) 상에서 여과하였다. 상기 고체를 헥산 속에서 용해시킴으로써 수집하였다. 상기 용매를 제거하여 174g의 2-0-벤질-1,3-비스(1,2-O-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴)글리세롤 디메틸 에스테르(9)를 무색 오일로서 수득하였다. Rf 0.27(헥산-에틸 아세테이트, 1:1 용적 비).
2-부타논(1.74L) 중의 완전히 보호된 카디올리핀(9)(174g)의 교반된 용액에 NaI(48.02g)를첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고 25℃로 냉각시킨 다음 2시간 동안 -20℃로 냉각시켰다. 상기 이나트륨 염을 에틸 아세테이트(1.6L) 및 0.5M HCl(720mL) 속에 용해시킴으로써 상응하는 암모늄 염으로 전환시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기 층을 분리하고 H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 5M NH4OH(120mL)를 첨가함으로써 중화시켰다. 15분 동안 계속 교반한 다음, 1시간 동안 동결기에 저장하였다. 상기 고체를 진공하에 프릿화(10 내지 20㎛) 유리 깔대기를 통해 여과시키고 저온(-20℃) 아세톤(400mL)로 세척하였 다. 상기 고체를 헥산 속에 용해시킴으로써 수집하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 159g의 2-O-벤질-1,3-비스(l,2-0-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴)글리세롤 디암모늄 염(10)을 백색 고체로서 수득하였다. Rf 0.53 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 65/25/5 용적비). 2-O-벤질-1,3-비스(1,2-(9-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴)글리세롤 디암모늄 염(10)(159.0g)을 30℃에서 에틸 아세테이트(500mL) 속에서 1시간 동안 용해시켰다. 상기 용액을 진공하에 0.2㎛ PTFE 멤브레인을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 2L 수소화 가압 용기 속에 옮기고 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하였다. 10% Pd-C(64g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50psi에서 16시간 동안 수소화기 상에서 교반하였다. 침전된 생성물과 셀라이트(865g)상 촉매를 여과하고 여과물을 폐기하였다. 셀라이트 케이크를 클로로포름(3 ×6L) 중의 50% 메탄올로 3회 세척하고, 상기 세척물을 농축시키고 고진공하에 건조시켰다. 상기 조 생성물을 우선 CHCl3:MeOH:NH4OH(100:15:1, 4L)로 용출시킨 다음 CHCl3:MeOH:NH4OH(65:15:1, 23L)로 용출시킴으로써 실리카 겔 컬럼(2.5kg) 상에서 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 풀링(pooling)하고 0.2㎛ PTFE 멤브레인을 통해 여과하였다. 상기 용매를 제거하고 고진공하에 건조시켜 72g(총 수율 41%)의 1,3-비스(1,2-O-디미리스토일-누-글리세로-3-포스포릴)글리세롤 디암모늄염(테트라미리스토일 카디올리핀)(11)을 수득하였다. TLC(CHCl3/MeOH/NH4OH 65:25:5) Rf = 0.29; 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.32 (br s, NH4), 5.26 (m, 2H, RCOOCH), 4.34 - 3.92 (m, 13H, RCOOCH2- POCH2, HOCH), 2.33 (m, 8H, -CH2COO-), 2.29(t, J=7.5, 1H, CHOH), 1.58(m, 8H, -CH2CH2COO-), 1.30(br s, 8OH, CH2), 0.88 (t, J= 6.5, 12H, CH3); FTIR(ATR) 3231s, 2918s, 2850s, 1738s, 1467w, 1378w, 1203ms, 1067s cm-1; ESI-MS, m/z (M-2NH4)2- 619.9, (M-2NH4-RCOO)- 1011.9, (M-2NH4+H)- 1240.2.
본원에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조 문헌은 각각의 참조 문헌이 개별적으로 특정하게 참조로 인용되었다고 지시되고 본원에 전문이 제시된 경우와 동일한 범위로 참조로 본원에 인용된다.
본 발명을 기술하면서(특히 청구의 범위를 기술하면서) 단수 표현이 사용된 경우 본원에 달리 지시되거나 문맥에 대치되지 않는 한 단수 뿐 아니라 복수까지도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "포함하는", "갖는", "함유하는"은 별도로 언급하지 않는한 넓은 범위의 용어(즉, "포함하지만, 이로 제한되지는 않음"을 의미함)로 간주되어야 한다. 본원의 수치 범위의 인용은 달리 언급하지 않는 한 범위 내에 속하는 각각의 별개의 수치를 개별적으로 지칭하는 간편한 방법으로서 제공한 것을 의도하는 데 지나지 않으며, 각각의 별개의 수치는 개별적으로 본원에 인용되는 것처럼 본 명세서에 내포된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 별도로 지시되거나 문맥상 명백하게 대치되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시 언어(예: "~ 와 같은")의 사 용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위함이지, 별도로 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도, 청구되지 않은 임의의 한 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 지시하는 것으로 간주되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기술되었으며, 본 발명을 실시하기 위해 본 발명자에게 공지된 최적의 방식을 포함한다. 이들 바람직한 양태들의 변형은 다음 기술의 숙지시 당분야의 숙련가에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 이러한 변형태를 적절하게 이용할 것으로 예측하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 상세하게 기술된 바 이외의 방식으로 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구의 범위에 인용된 대상들의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 별도로 본원에서 지시하거나 문백상 명백하게 대치되지 않는 한, 이의 모든 가능한 변형에서 상술한 요소들의 어떠한 조합도 본 발명에 포함된다.
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Claims (24)
- 화학식 IV의 알콜을 활성제의 존재하에 하나 이상의 포스포르아미다이트 시약 및 화학식 V의 2-O-보호된 글리세롤 또는 2-O-치환된 글리세롤과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 동족체의 제조방법.화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
위의 화학식 I 내지 V에서,Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, -O-C(O)-, -O-, -S- 또는 -NH-C(O)-이고,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, H, C2 내지 C34 포화 또는 불포화 알킬 그룹이고,R3은 (CH2)n이고, 여기서 n은 0 내지 15이며,R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 펩티드, 디펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 헤테로사이클릭, 뉴클레오사이드, 폴리뉴클레오타이드이고,R5는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알킬옥시, 폴리알킬옥시, 펩티드, 디펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 탄수화물을 포함하는 결합기이고,X는 무독성 양이온이다. - 제1항에 있어서, 상기 커플링 포스포르아미다이트 중의 하나 이상이 화학식 VI인, 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 동족체의 제조방법.화학식 VI
- 제1항에 있어서, 상기 커플링 포스포르아미다이트 중의 하나 이상이 화학식 VII인, 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 동족체의 제조방법.화학식 VII
- 2-O-보호된 글리세롤을 피리디늄 트리브로마이드의 존재하에 하나 이상의 포스포트리에스테르와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 또는 이들의 동족체의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 하나 이상의 포스포트리에스테르가, 화학식 IV의 알콜을 활 성제의 존재하에 화학식 VIII의 포스포르아미다이트와 반응시킴으로써 수득되는, 화학식 I, II 또는 III의 카디올리핀 또는 이들의 동족체의 제조방법.화학식 VIII
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 활성제가 피리디늄 하이드로클로라이드, 피리디늄 트리플레이트, 피리디늄 아세테이트, 피리디늄 클로로아세테이트, 피리디늄 디클로로아세테이트, 피리디늄 트리클로로아세테이트 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제1항, 제5항 또는 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 바람직한 활성제가 화학식 IX의 피리디늄 트리플루오로아세테이트인 방법.화학식 IX
- 제2항, 제4항 또는 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI, VII 또는 VIII에서 R6이 메틸, 벤질, 에틸, 사이클로헥실 및 t-부틸을 포함하는 알킬 포스페이트; 2-시아노에틸, 4-시아노-2-부테닐, 2-(메틸디페닐실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸 및 2-(트리페닐실릴)에틸을 포함하는 2-치환된 에틸 포스페이트; 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함하는 할로에틸 포스페이트; 4-클로로벤질, 플루오레닐-9-메틸, 디페닐메틸 및 아미데이트를 포함하는 벤질 포스페이트를 포함하는 포스페이트 보호 그룹인 방법.
- 제2항, 제3항, 제5항 또는 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 바람직한 포스페이트 보호 그룹이 메틸, 벤질 그룹 또는 시아노에틸 그룹인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및/또는 R2 중의 하나 이상이 탄소수 2 내지 34의 포화 불포화 알킬 그룹인 방법.
- 제10항에 있어서, 카디올리핀이 탄소수 4 내지 18의 단쇄 지방산을 포함하는 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 카디올리핀의 탄소수가 6 내지 14인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 카디올리핀이 탄소수 14 내지 34의 장쇄 지방산을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 카디올리핀이 포화 및/또는 불포화인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체.
- 화학식 5의 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤을 활성제의 존재하에 화학식 6의 포스포르아미다이트 시약 및 화학식 8의 2-O-보호된 글리세롤과 반응시킨 다음, 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 화학식 II의 1,1',2,2'-테트라미리스토일 카디올리핀의 제조방법.
- 제16항에 있어서, 활성제가 피리디늄 트리플루오로아세테이트인, 화학식 II의 1,1',2,2'-테트라미리스토일 카디올리핀의 제조방법.
- 제1항, 제4항 또는 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 중간체 및 최종 생성물이 결정화 기술 및/또는 컬럼 크로마토그래피 기술에 의해 정제되는 방법.
- 제18항에 있어서, 결정화 및/또는 컬럼 크로마토그래피가 통상적인 유기 용매를 단독으로 또는 혼합물로서 사용하여 수행되는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 통상적인 유기 용매가 펜탄, 헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 2-부타논, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체를 제조하는 단계 및 상기 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체를 리포좀에 내포시키는 단계를 포함하는, 리포좀의 제조방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체 및 활성제를 함유하는 리포좀 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체를 제조하는 단계, 상기 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체를 활성제와 착화시키는 단계 및 상기 리포좀을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사람 질병 또는 동물 질병의 치료방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체를 제조하는 단계, 상기 카디올리핀 또는 카디올리핀 동족체와 활성제를 리포좀에 내포시키는 단계 및 상기 리포좀을 세포에 전달하는 단계를 포함하는, 활성제를 세포에 전달하는 방법.
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