KR20080109044A - Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereof - Google Patents
Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereofInfo
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Abstract
Description
본 발명은 락테이트 및 칼슘 함유 약학 조성물, 상기 약학 조성물의 제조 방법뿐만 아니라 상기 조성물의 다양한 의학 및 치료학적 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 약학 조성물 및 환자의 수술 후 치료, 혈량저하증 심혈관 질병, 뇌 질환, 장기 기능부전, 비만, 의료 및 수술로 인한 급성 혈류역학 곤란, 패혈 쇼크 또는 비만과 같은 질병 및 질환의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다. 하나의 특정 태양에서, 본 발명은 또한 뇌 질환의 치료를 위한 락테이트 고장액의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to lactate and calcium containing pharmaceutical compositions, methods of making the pharmaceutical compositions as well as various medical and therapeutic uses of the compositions. In particular, the present invention relates to pharmaceutical compositions and their treatment in the treatment of diseases and conditions such as postoperative treatment, hypotensive cardiovascular disease, brain diseases, organ dysfunction, obesity, acute hemodynamic difficulties due to medical and surgery, sepsis shock or obesity It is about a use. In one particular aspect, the present invention also relates to the use of lactate hypertonic solution for the treatment of brain disease.
락트산 자체 또는 그의 음이온 형태, 락테이트 음이온 또는 그의 염은 약학 분야에 상당히 폭 넓은 용도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 전통적으로, 상기 락테이트 음이온은 투석용 조성물에 완충제로서 사용된다(예를 들어 문헌[Chung et al. Perit. Dial. Int. 2000, 20 Suppl. 5: S57-67] 또는 미국 특허 제 6,610,206 호를 참조하시오). 락테이트는 또한 인간 혈액과 등장성 수용액(130 밀리몰/l Na+, 5.4 밀리몰/l K+, 1.85 밀리몰/l Ca2+, 27 밀리몰/l 락테이트 및 112 밀리몰/l Cl-을 함유한다)이고 혈량저하증에 정맥 내 주입용 생리 식염수 용액으로서 사용되는 링거 락테이트 중의 한 성분이다. 또한, 락테이트는 미국 특허 제 5,100,677 호에, 수액 요법에 사용될 수 있는 피루베이트, 락테이트, d-베타하이드록시부티레이트, 아세토아세테이트의 그룹 중에서 선택된 하나의 영속적인 모노-음이온성 대사산물로서 개시되어 있다. 상기 특허에 따르면, 0.01 내지 2400 밀리몰/l L-락테이트를 함유하는 용액은 비 경구, 경구, 투석 및 관주 요법에 적합하다. 상기 미국 특허에 따라 치료될 수 있는 병의 구체적인 예는 산독증, 탈수, 혈액 전해질 결핍, 쇼크, 영양실조 및 요독증이다.Lactic acid itself or its anionic form, lactate anion or salt thereof has been found to have a fairly wide range of uses in the pharmaceutical field. Traditionally, the lactate anion is used as a buffer in dialysis compositions (see, eg, Chung et al. Perit. Dial. Int. 2000, 20 Suppl. 5: S57-67 or US Pat. No. 6,610,206). See). Lactate also contains human blood and isotonic aqueous solution (130 mmol / l Na + , 5.4 mmol / l K + , 1.85 mmol / l Ca 2+ , 27 mmol / l lactate and 112 mmol / l Cl − ) And one of the Ringer lactates used as a physiological saline solution for intravenous infusion in hypovolemia. Lactate is also disclosed in U.S. Pat. have. According to this patent, solutions containing 0.01 to 2400 mmol / l L-lactate are suitable for oral, oral, dialysis and irrigation therapy. Specific examples of diseases that can be treated according to the above US patents are acidosis, dehydration, blood electrolyte deficiency, shock, malnutrition and uremia.
보다 최근에, 상기 락테이트 음이온은 또한 심장 수술 중인 환자에서 연구 주제였다. 상기 연구에서, 1M 락테이트 용액(리터당 락테이트 90 g 및 나트륨 23 g으로 이루어짐)의 대사 및 혈류역학적 효과가 예정 관상 동맥 우회 이식술(CABG)을 받은 수술 후 환자에서 조사되었다(Mustafa, I. and Leverve, X.M. Shock, 18, 306-310, 2002). 저자들은 상기 연구로부터 상기 락테이트 용액이 상기 종류의 수술을 받는 환자에서 안전하고 잘 허용된다는 결론을 내렸다.More recently, the lactate anion has also been the subject of study in patients undergoing cardiac surgery. In this study, the metabolic and hemodynamic effects of 1M lactate solution (consisting of 90 g of lactate per liter and 23 g of sodium) were investigated in postoperative patients who underwent scheduled coronary artery bypass graft (CABG) (Mustafa, I. and Leverve, XM Shock, 18, 306-310, 2002). The authors conclude from the study that the lactate solution is safe and well tolerated in patients undergoing this type of surgery.
WO 98/08500에는 특히 외상성 뇌 손상의 치료를 위한, 결정질 이외의 활성 성분으로서 L-아르기닌을 함유하는 고장(hypertonic) 조성물이 개시되어 있다. 염화 나트륨 또는 나트륨 아세테이트와 같은 다른 화합물들 중에서도 나트륨 락테이트가 잠재적인 결정질/완충제로서 WO 98/08500에 개시되어 있다.WO 98/08500 discloses hypertonic compositions containing L-arginine as an active ingredient other than crystalline, especially for the treatment of traumatic brain injury. Among other compounds such as sodium chloride or sodium acetate, sodium lactate is disclosed in WO 98/08500 as a potential crystalline / buffer.
최종적으로, WO 2004/096204에는 리터당 250 내지 2400 밀리몰의 락트산 또는 락테이트, 리터당 2 내지 10 밀리몰의 칼륨 및 임의로 리터당 2 내지 5 밀리몰의 칼슘을 함유하는 조성물이 개시되어 있다. WO 2004/096204에 따르면, 상기 조성물은 다양한 치료 목적에, 예를 들어 외상성 뇌 손상에 의해 유발될 수 있는 상승된 두개골 내 혈압(ICP) 또는 뇌 부종의 치료, 다발외상에 의해 유발된 급성 혈류역학 곤란, 쇼크 또는 수술 후 상황의 치료와 같은 치료학적 적응증에 사용될 수 있다.Finally, WO 2004/096204 discloses compositions containing 250 to 2400 millimoles of lactic acid or lactate per liter, 2 to 10 millimoles of potassium per liter and optionally 2 to 5 millimoles of calcium per liter. According to WO 2004/096204, the composition can be used for various therapeutic purposes, for example, treatment of elevated intracranial blood pressure (ICP) or brain edema that can be caused by traumatic brain injury, acute hemodynamics caused by multiple traumas. It can be used for therapeutic indications such as treatment of difficulty, shock or post-surgical situations.
그러나, 이러한 유망한 발전에도 불구하고, 제조하기 용이하고, 사용하기 용이하며 매우 다양한 치료 용도에 적합한 락테이트 함유 조성물이 여전히 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기와 같은 조성물을 제공하는 것이다.However, despite these promising developments, lactate containing compositions that are easy to manufacture, easy to use and suitable for a wide variety of therapeutic applications will still be desirable. Accordingly, it is an object of the present invention to provide such a composition.
상기 목적은 특히 청구의 범위의 각각의 독립항들의 특징을 갖는 약학 조성물에 의해 해결된다. 상기와 같은 조성물은 리터당 250 내지 5000 밀리몰의 락트산 또는 락테이트, 및 리터당 0.5 내지 1.99 밀리몰의 칼슘을 함유하는 약학 조성물이다.This object is in particular solved by a pharmaceutical composition which is characterized by the respective independent claims of the claims. Such compositions are pharmaceutical compositions containing 250 to 5000 millimolar of lactic acid or lactate per liter, and 0.5 to 1.99 mmol of calcium per liter.
본 발명은 고장성 락테이트 및 칼슘 함유 조성물(활성 성분으로서 본 발명에 개시된 바와 같은 농도로 락테이트를 포함하는 조성물)이 매우 폭 넓은 용도 및 혈량저하증의 치료 및 수술 후 치료, 예를 들어 관상 동맥 우회 이식술(CABG) 또는 경피적 관동맥 혈관 재건술(PTCA)을 받은 환자의 치료에 있어서 높은 유효성을 갖는다는 발견을 기본으로 한다. 대사성 락테이트 음이온과 본 발명에 개시된 농도 범위, 예를 들어 0.5 내지 1.99 밀리몰의 칼슘 이온과의 조합은 환자의 혈류역학 기능을 강력하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 락테이트와 칼슘이 함께 존재하는 것은 심장 수축(수축촉진효과로 인한)을 현저하게 증가시킨다. 또한, 상기 조합은 폐 혈관신생의 일반적인 순환에서 긴장 이완을 허용하여(혈관 저항을 감소시킨다), 예를 들어 심부전이 있는 환자에서 조차 심박출량을 현저하게 증가시킨다. 또한, 임상적인 연구는 수술 후 치료로서 본 발명 조성물의 투여가 예를 들어 심장 수술을 겪은 환자의 신경인지 기능 또는 상태를 개선시킴을 지적한다. 본 발명에 개시된 조성물은 또한 현저한 허혈방지/산화방지 효과를 가지며, 따라서 허혈성 재관류 손상 후에 병든 환자의 회복을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물이 또한 현저한 부피 효과(체액 재보충)를 가져서 상기 조성물을 예를 들어 소생을 위해 수액 주입이 필요한 환자에게 매력적인 작용제로 만드는 것에 주목해야 한다.The present invention relates to the use of hypertonic lactate and calcium-containing compositions (compositions comprising lactate at concentrations as disclosed herein as active ingredients) for a very wide range of uses and treatment of hypoglycemia and postoperative treatment, for example coronary arteries. It is based on the finding that it has high efficacy in the treatment of patients who have undergone bypass graft (CABG) or percutaneous coronary angioplasty (PTCA). The combination of metabolic lactate anions with calcium ions in the concentration ranges disclosed herein, eg, 0.5-1.99 mmol, has been found to strongly increase the hemodynamic function of the patient. For example, the presence of lactate and calcium together significantly increases heart contraction (due to contractile effects). In addition, the combination allows for tension relaxation in the general circulation of pulmonary angiogenesis (decreases vascular resistance), thereby significantly increasing cardiac output even in patients with heart failure, for example. In addition, clinical studies indicate that administration of the compositions of the present invention as a postoperative treatment improves neurocognitive function or condition, for example in patients undergoing cardiac surgery. The compositions disclosed herein also have a significant ischemic / antioxidative effect and can therefore be used to improve the recovery of sick patients after ischemic reperfusion injury. In this regard, it should be noted that the compositions of the present invention also have a significant volume effect (bodily fluid replenishment), making the compositions attractive agents for patients in need of infusion for example for resuscitation.
현재 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 락트산 또는 락테이트 음이온의 농도는 리터당 약 350 내지 약 250 밀리몰, 또는 약 400 내지 약 1500 밀리몰, 또는 500 내지 약 1500 밀리몰의 범위이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 락트산 또는 락테이트 음이온의 농도는 리터당 약 800 내지 약 1200 밀리몰의 범위이다. 일부 실시태양에서, 리터당 약 500 또는 약 1000 밀리몰의 상기 락트산 또는 락테이트의 농도가 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여 본 발명에서 상기 락테이트 농도에 관하여 사용 시 "약"이란 용어는 전형적으로는 ±10 내지 ±50 밀리몰/리터의 편차를 의미함에 주의한다.In a presently preferred embodiment of the invention, the concentration of lactic acid or lactate anion is in the range of about 350 to about 250 millimoles, or about 400 to about 1500 millimoles, or 500 to about 1500 millimoles per liter. In another preferred embodiment, the concentration of lactic acid or lactate anion is in the range of about 800 to about 1200 millimoles per liter. In some embodiments, concentrations of about 500 or about 1000 mmol of the lactic acid or lactate per liter have been found to be particularly suitable. In this regard it is noted that the term "about" as used herein with respect to the lactate concentration typically means a deviation of ± 10 to ± 50 millimoles / liter.
그러나, 구체적인 용도 및 또한 치료하려는 병의 중증도 및 개인에 따라, 250 내지 5000 밀리몰/l의 범위 내에서 임의의 적합한 락테이트 농도를 선택할 수 있다. 따라서, 상기 범위 내의 임의의 락테이트 농도, 예를 들어 350, 500, 800, 2200, 3500 또는 4800 밀리몰 락테이트를 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있는 임의의 농도의 다른 성분들 , 예를 들어 2 내지 10 밀리몰 범위의 임의의 칼륨 농도, 또는 본 발명에 개시된 범위 내의 칼슘 농도와 함께 사용할 수 있다.However, depending on the specific application and also the severity and the individual of the condition to be treated, any suitable lactate concentration may be selected within the range of 250 to 5000 mmol / l. Thus, any lactate concentration within this range, such as 350, 500, 800, 2200, 3500, or 4800 millimolar lactate, may be present in other compositions of any concentration, such as 2 to 2, in the composition of the present invention. Any potassium concentration in the range of 10 mmol, or calcium concentrations within the ranges disclosed herein can be used.
이 점에서, "락테이트"란 용어가 2 개의 에난티오머 형태, 즉 D-락테이트뿐만 아니라 L-락테이트(L-락테이트가 바람직하다)를 모두 포함함을 또한 주의해야 한다. 그러나, 상기 D-락테이트가 치료하려는 환자에게 불리한 영향 또는 심지어 독성 효과를 갖지 않는 양으로 존재하는 한, L- 및 D-락테이트의 혼합물도 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 따라서 "락트산"이란 용어는 또한 D-락트산 및 L-락트산을 포함하며 중합체 또는 올리고머 형태의 락트산, 예를 들어 폴리락트산(폴리락테이트)을 추가로 포함한다. 더욱 또한, 락트산의 에스터와 같은 락트산의 유도체도 또한 "락트산"이란 용어의 의미 내에 있다. 상기와 같은 에스터의 예는 몇 가지 언급하자면 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 또는 글리세롤과 같은 폴리올을 갖는 락테이트의 에스터이다. 더욱 또한, 락트산, 락트산 유도체, 예를 들어 그의 에스터, 및 락테이트의 혼합물의 용도가 또한 본 발명의 범위 내에 있다, 즉 약학 조성물은 락트산, 폴리락트산 및 락테이트 염을 함유할 수 있다.In this respect, it should also be noted that the term "lactate" encompasses both enantiomeric forms, D-lactate as well as L-lactate (preferably L-lactate). However, mixtures of L- and D-lactates can also be used in the present invention so long as the D-lactate is present in an amount that does not have an adverse or even toxic effect on the patient to be treated. The term “lactic acid” thus also includes D-lactic acid and L-lactic acid and further includes lactic acid in polymer or oligomeric form, for example polylactic acid (polylactate). Moreover, derivatives of lactic acid, such as esters of lactic acid, are also within the meaning of the term "lactic acid". Examples of such esters are, to mention a few, esters of lactates with polyols such as methyl lactate, ethyl lactate, or glycerol. Moreover, the use of lactic acid, lactic acid derivatives such as esters thereof, and mixtures of lactates is also within the scope of the present invention, ie the pharmaceutical compositions may contain lactic acid, polylactic acid and lactate salts.
본 발명 조성물(특히 상기 조성물이 일단 유체로서 존재한다면)의 전기적 중성을 성취하기 위해서, 락테이트가 사용되는 경우, 양이온, 예를 들어 암모늄, 다이메틸암모늄, 다이에틸암모늄, 나트륨 또는 상기와 같은 양이온들의 혼합물이 또한 상기 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 나트륨을 일부 실시태양에서 락테이트 음이온에 대한 대이온으로서 사용한다, 즉 상기의 경우에 나트륨의 농도는 선택된 락테이트 농도와 동일하다. 이러한 이유로 인해, 나트륨 락테이트가 본 발명 조성물의 제조에 사용되는 바람직한 화합물이다. 락트산이 사용되는 경우, 전기적 중성을 성취하기 위해서 다른 양이온(락트산의 해리로부터 생성되는 양성자 또는 H3O+ 제외)이 존재할 필요는 없다. 그러나, 경우에 따라, 락트산이 본 발명에 활성 성분으로서 사용되는 경우, 상기 락트산 이외에 하기에 개시되는 바와 같은 생리적으로 유용한 양이온이 존재할 수 있다.In order to achieve the electrical neutrality of the compositions of the invention (especially once the composition is present as a fluid), when lactate is used, cations such as ammonium, dimethylammonium, diethylammonium, sodium or such cations Mixtures of these are also present in the composition. Preferably, sodium is used in some embodiments as counterion for the lactate anion, ie the concentration of sodium in this case is equal to the selected lactate concentration. For this reason, sodium lactate is the preferred compound used in the preparation of the composition of the present invention. If lactic acid is used, no other cations (except protons or H 3 O + resulting from dissociation of lactic acid) need to be present to achieve electrical neutrality. However, in some cases, when lactic acid is used as the active ingredient in the present invention, there may be physiologically useful cations as described below in addition to the lactic acid.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물 중의 칼슘 농도는 리터당 약 1.2 내지 약 1.75 밀리몰, 리터당 약 1.3 내지 약 1.6 밀리몰, 또는 리터당 약 1.3 내지 약 1.7 밀리몰의 범위이다. 하나의 실시태양에서 상기 칼슘 농도는 리터당 정확하게 또는 대략 1.36 밀리몰이다. 이와 관련하여 "약"이란 용어는 칼슘 농도에 관해 본 발명에 사용될 때 전형적으로는 ±0.1 또는 ±0.2 밀리몰/리터의 편차를 의미한다.In some embodiments, the calcium concentration in the compositions of the present invention ranges from about 1.2 to about 1.75 millimoles per liter, from about 1.3 to about 1.6 millimoles per liter, or from about 1.3 to about 1.7 millimoles per liter. In one embodiment the calcium concentration is exactly or approximately 1.36 mmol per liter. The term "about" in this context typically means a deviation of ± 0.1 or ± 0.2 millimoles per liter when used in the present invention with respect to calcium concentration.
또한, 상기 조성물은 칼륨을 또한 함유할 수 있다. 칼륨의 존재는 고장성 나트륨 락테이트만으로 처리하여 유발될 수 있는 저칼륨증을 예방하기 위해서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 조성물의 일부 실시태양에서, 상기 칼륨 농도는 리터당 2 내지 10 밀리몰, 또는 리터당 2.5 내지 6 밀리몰 칼륨의 범위이다. 일부 실시태양에서, 약 3.5 밀리몰 또는 약 4 밀리몰/L의 칼륨 농도가 현재 바람직하다. 이와 관련하여 "약"이란 용어는 칼륨 농도에 대해 본 발명에 사용될 때 전형적으로는 ±0.1 내지 ±0.2 밀리몰/리터의 편차를 의미함에 주의한다.In addition, the composition may also contain potassium. The presence of potassium has been found to be particularly useful for preventing hypokalemia, which can be caused by treatment with hypertonic sodium lactate alone. In some embodiments of the compositions of the present invention, the potassium concentration is in the range of 2 to 10 millimoles per liter, or 2.5 to 6 millimolar potassium per liter. In some embodiments, potassium concentrations of about 3.5 mmol or about 4 mmol / L are presently preferred. In this regard it is noted that the term "about" typically means a deviation of ± 0.1 to ± 0.2 mmol / liter when used in the present invention with respect to potassium concentration.
상술한 성분들 이외에, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있는 칼슘 및 임의로 또한 칼륨에 전기적 중성을 제공하기 위한 하나 이상의 음이온을 포함한다. 모든 약학적으로 허용 가능한 음이온을 상기 목적에 사용할 수 있다. 상기와 같은 음이온의 예는 몇 가지만 언급하자면 무기 및 유기 음이온, 예를 들어 클로라이드, 요오다이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 또는 말로네이트이다. 일부 실시태양에서, 상기 조성물은 칼륨 및 칼슘 양이온 모두에 대해서 음으로 하전된 대이온으로서 클로라이드를 포함한다.In addition to the components described above, the compositions according to the invention comprise one or more anions for providing electrical neutrality to calcium and optionally also potassium which may be present in the compositions of the invention. All pharmaceutically acceptable anions can be used for this purpose. Examples of such anions are, to mention a few, inorganic and organic anions such as chloride, iodide, phosphate, sulfate, citrate, or malonate. In some embodiments, the composition comprises chloride as a counter ion that is negatively charged for both potassium and calcium cations.
상기 내용에 따라, 본 발명의 조성물을 바람직하게는 수성 용액으로서 사용한다.According to the above, the composition of the present invention is preferably used as an aqueous solution.
하나의 특정 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 하기의 농도로 상기 언급한 성분들을 함유한다:In one particular embodiment, the compositions of the present invention contain the aforementioned components in the following concentrations:
약 1000 밀리몰/리터의 락테이트,Approximately 1000 millimeters / liter of lactate,
약 4 밀리몰/리터의 칼륨(K),About 4 mmol / liter potassium (K),
약 1.36 밀리몰/리터의 칼슘(Ca), 및About 1.36 mmol / liter of calcium (Ca), and
약 1000 밀리몰/리터의 나트륨(Na).About 1000 mmol / liter sodium (Na).
클로라이드를 칼륨 및 칼슘 모두에 대한 대이온으로서 사용하는 경우, 상기 클로라이드 농도는 따라서 약 6.72 몰/l이다.When chloride is used as counterion for both potassium and calcium, the chloride concentration is therefore about 6.72 mol / l.
또 다른 특정 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 하기의 농도로 상기 언급한 성분들을 함유한다:In another specific embodiment, the compositions of the present invention contain the aforementioned ingredients in the following concentrations:
약 500 밀리몰/리터의 락테이트,Approximately 500 millimoles / liter of lactate,
약 4 밀리몰/리터의 칼륨(K),About 4 mmol / liter potassium (K),
약 1.36 밀리몰/리터의 칼슘(Ca), 및About 1.36 mmol / liter of calcium (Ca), and
약 500 밀리몰/리터의 나트륨(Na).About 500 mmol / liter sodium (Na).
클로라이드를 상기 실시태양에서 칼륨 및 칼슘 모두에 대한 대이온으로서 사용하는 경우, 상기 클로라이드 농도는 따라서 약 6.72 몰/l이다.When chloride is used as counterion for both potassium and calcium in this embodiment, the chloride concentration is therefore about 6.72 mol / l.
또 다른 특정 실시태양에서, 하기의 농도가 상기 조성물에 사용된다:In another specific embodiment, the following concentrations are used in the composition:
약 500 밀리몰/리터의 락테이트,Approximately 500 millimoles / liter of lactate,
약 3.5 내지 4.2 밀리몰/리터의 칼륨(K),About 3.5 to 4.2 mmol / liter potassium (K),
약 1.2 내지 1.4 밀리몰/리터의 칼슘(Ca), 및About 1.2 to 1.4 millimoles per liter of calcium (Ca), and
500 밀리몰/리터의 나트륨(Na).500 mmol / liter sodium (Na).
클로라이드를 상기 실시태양에서 칼륨 및 칼슘 모두에 대한 대이온으로서 사용하는 경우, 상기 클로라이드 농도는 따라서 약 4.9 내지 6.8 몰/l이다.When chloride is used as counterion for both potassium and calcium in this embodiment, the chloride concentration is therefore about 4.9 to 6.8 mol / l.
본 발명에서 바람직한 실시태양의 더욱 또 다른 예는 하기의 농도를 갖는 조성물이다:Yet another example of a preferred embodiment of the present invention is a composition having the following concentrations:
약 750 밀리몰/리터의 락테이트,Approximately 750 millimoles / liter of lactate,
약 3.5 내지 4.2 밀리몰/리터의 칼륨(K),About 3.5 to 4.2 mmol / liter potassium (K),
약 1.2 내지 1.4 밀리몰/리터의 칼슘(Ca), 및About 1.2 to 1.4 millimoles per liter of calcium (Ca), and
750 밀리몰/리터의 나트륨(Na).750 mmol / liter sodium (Na).
클로라이드를 칼륨 및 칼슘 모두에 대한 대이온으로서 사용하는 경우, 상기 클로라이드 농도는 따라서 약 4.9 내지 6.8 몰/l이다.When chloride is used as counterion for both potassium and calcium, the chloride concentration is therefore about 4.9 to 6.8 mol / l.
더욱 또 다른 본 발명의 바람직한 실시태양은 하기의 농도를 갖는 조성물이다:Yet another preferred embodiment of the present invention is a composition having the following concentrations:
504 밀리몰/리터의 락테이트,504 millimoles / liter of lactate,
4.02 밀리몰/리터의 칼륨(K),4.02 mmol / liter potassium (K),
1.36 밀리몰/리터의 칼슘(Ca),1.36 mmol / liter calcium (Ca),
504 밀리몰/리터의 나트륨(Na).504 mmol / liter sodium (Na).
6.74 밀리몰/리터의 클로라이드(K 및 Ca에 대한 대이온으로서 사용됨).6.74 mmol / liter chloride (used as counter ions for K and Ca).
상기 조성물은 다른 성분들, 예를 들어 추가의 생리학적으로 적합한 양이온, 예를 들어 마그네슘 또는 아연을 추가로 함유할 수 있다. 마그네슘은 약 3 또는 약 4 밀리몰/리터의 농도로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 또한 상기와 같은 생리학적으로 적합한 양이온 이외에 또는 그의 존재와 별개로 포스페이트를 함유할 수 있다. 상기 포스페이트를 임의의 적합한 형태로, 예를 들어 일수소 또는 이수소 포스페이트로서 첨가할 수 있다. 적합한 포스페이트 염의 예는 NaH2PO4 및 Na2HPO4이다. 존재하는 경우, 상기 포스페이트를 전형적으로는 5 밀리몰/리터 이하의 농도로 사용한다. 본 발명의 조성물에 약 5 밀리몰/리터 이하의 농도로 또한 첨가할 수 있는 추가의 화합물은 ATP이다. ATP를 그의 마그네슘 염의 형태로 사용할 수 있다.The composition may further contain other components, for example additional physiologically suitable cations such as magnesium or zinc. Magnesium may be present at a concentration of about 3 or about 4 mmol / liter. The composition may also contain phosphate in addition to or separate from such physiologically suitable cations. The phosphate may be added in any suitable form, for example as monohydrogen or dihydrogen phosphate. Examples of suitable phosphate salts are NaH 2 PO 4 and Na 2 HPO 4 . If present, the phosphate is typically used at concentrations of up to 5 mmol / liter. A further compound that may also be added to the compositions of the present invention at a concentration of about 5 mmol / liter or less is ATP. ATP can be used in the form of its magnesium salt.
상기 조성물에 포함시킬 수 있는 다른 적합한 첨가제는 삼투 효과를 발휘하고(오스몰라이트 및 삼투제) 따라서 본 발명 조성물의 삼투 효과를 추가로 증가시킬 수 있는 작용제이다. 상기와 같은 오스몰라이트 및 삼투제의 예로는 비 제한적으로 탄수화물 화합물, 젤라틴, 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 혈청 단백질, 예를 들어 알부민 또는 그의 혼합물이 있다. 적합한 탄수화물 화합물의 예는 펙틴, 솔비톨, 자일리톨, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 축합된 글루코스, 변형 및 변형되지 않은 전분, 예를 들어 하이드록시에틸 전분(HES), 펜타메틸 전분(펜타 전분), 카복시메틸 전분 또는 이들 탄수화물 화합물들의 혼합물이다. 이들 탄수화물은 대개 약 10%(w/v) 이하의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시에틸 전분의 전형적인 농도는 6%(w/v)이다. 또 다른 삼투제, 예를 들어 젤라틴을 첨가제로서 선택하는 경우, 상기는 전형적으로는 약 3.5% 또는 4% 이하의 양으로 존재한다.Other suitable additives that may be included in the composition are agents that exert an osmotic effect (osmolite and osmotic agent) and thus can further increase the osmotic effect of the compositions of the present invention. Examples of such osmolite and osmotic agents include, but are not limited to, carbohydrate compounds, gelatin, alginates, polyvinyl-pyrrolidone, serum proteins such as albumin or mixtures thereof. Examples of suitable carbohydrate compounds include pectin, sorbitol, xylitol, dextrose, polydextrose, condensed glucose, modified and unmodified starches such as hydroxyethyl starch (HES), pentamethyl starch (penta starch), carboxymethyl starch Or mixtures of these carbohydrate compounds. These carbohydrates can usually be present at concentrations up to about 10% (w / v). For example, a typical concentration of hydroxyethyl starch is 6% (w / v). When another osmagent, for example gelatin, is selected as an additive, it is typically present in an amount up to about 3.5% or 4%.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물을 매우 다양한 치료 용도로 사용할 수 있다. 상기를 예를 들어 혈량저하증(본 발명에서는 혈장 부피가 감소된 신체 상태를 가리키는 통상적인 의미로 사용된다), 심장 질병, 뇌 질환, 장기 기능부전, 비만, 및 의료 및 수술로 인한 급성 혈류역학 곤란 중에서 선택된 질병 또는 병의 치료에 사용할 수 있다. 상기 조성물을 또한 환자의 소생 및 또한 수술/수술 후 치료를 위해 사용할 수 있다.As already mentioned, the compositions of the present invention can be used for a wide variety of therapeutic uses. For example, hypoglycemia (used in the conventional sense of the present invention refers to a physical condition with reduced plasma volume), heart disease, brain disease, organ dysfunction, obesity, and acute hemodynamic difficulties due to medical and surgery It can be used for the treatment of a disease or a disease selected from among. The composition can also be used for resuscitation and also for post-operative / surgical treatment of patients.
수술 후 치료의 하나의 실시태양은 부종의 치료 또는 예방을 위한 본 발명 조성물의 용도에 관한 것이다. 부종은 예를 들어 몇 가지만 언급하자면 심장 수술, 신장 수술, 미용 수술 또는 정형외과 수술을 받은 환자의 임의의 종류의 치료에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있다. 치료하거나 예방하려는 부종은 또한 수술 후 치료와 별개일 수 있으며 화상 상처(또는 체액 및 단백질의 분출로 인해 혈량저하가 발생하는 또 다른 병), 외상, 예를 들어 외상성 뇌 손상, 또는 장기 기능부전, 예를 들어 (울혈성) 심부전 또는 만성 정맥 부전과 같은 병과 관련되거나 이에 의해 유발될 수 있음에 주목해야 한다.One embodiment of the postoperative treatment relates to the use of the composition of the present invention for the treatment or prevention of edema. Edema may be caused or associated with any kind of treatment of a patient who has undergone cardiac surgery, kidney surgery, cosmetic surgery, or orthopedic surgery, for example, to name just a few. Edema to be treated or prevented may also be separate from postoperative treatment and may include burn wounds (or another disease in which blood loss occurs due to ejection of body fluids and proteins), trauma, such as traumatic brain injury, or organ failure, It should be noted that for example it may be associated with or caused by a disease such as (congestive) heart failure or chronic venous insufficiency.
수술 후 치료의 또 다른 실시태양은 심장 수술을 받은 환자의 수술 후 치료(예를 들어 소생술)를 위한 본 발명 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 심장 수술은 전형적으로는 개심술과 같은 침습적인 심장 수술이다. 환자를 수술 후 본 발명에 개시된 조성물로 치료할 수 있는 심장 수술의 예로는 비 제한적으로 비 선택적인 관상 동맥 우회 이식술(CABG) 또는 경피적 관동맥 혈관 재건술(PTCA)(또한 혈관성형술 또는 풍선 혈관성형술로서 공지됨)이 있다.Another embodiment of postoperative treatment relates to the use of the present compositions for postoperative treatment (eg, resuscitation) of a patient who has undergone cardiac surgery. The cardiac surgery is typically an invasive cardiac surgery such as open heart surgery. Examples of cardiac surgery in which a patient can be treated with a composition disclosed herein after surgery include, but are not limited to, non-selective coronary artery bypass graft (CABG) or percutaneous coronary angioplasty (PTCA) (also known as angioplasty or balloon angioplasty). There is.
"CABG"란 용어는 본 발명에서 건강한 혈관을 환자의 신체의 또 다른 부분(대개는 다리 또는 흉벽 내부)으로부터 취하고 이를 사용하여 봉쇄된 관상 동맥 주위에 우회로를 만드는 수술 과정을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. 상기 과정에서, 상기 혈관의 한쪽 단부를 상기 봉쇄부의 오른쪽 아래에 이식(부착)하는 반면, 다른 쪽 단부는 상기 봉쇄부의 왼쪽 위에 이식한다. 그 결과, 혈액이 다시 심장 근육으로 흐를 수 있다. CABG란 용어는 또한 이중 우회술(2 개의 이식을 수행한다), 삼중 우회술, 또는 사중 우회술과 같은 다중 우회술을 포함한다.The term "CABG" in the present invention refers to a surgical procedure that takes healthy blood vessels from another part of the patient's body (usually inside the leg or chest wall) and uses them to make a detour around a blocked coronary artery. Used. In the process, one end of the blood vessel is implanted (attached) to the lower right side of the containment, while the other end is implanted over the left side of the containment. As a result, blood can flow back to the heart muscle. The term CABG also includes multiple bypasses such as double bypass surgery (performing two transplants), triple bypass surgery, or quadruple bypass surgery.
"PTCA"란 용어는 또한 본 발명에서 먼저 카테터를 삽입하고 병든 동맥의 봉쇄된 영역 쪽으로 유도하고 이어서 끝에 작은 풍선이 달린 제 2 카테터를 상기 첫 번째 카테터에 관통시키는 수술 과정을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. 일단 상기 풍선 끝이 상기 봉쇄된 영역에 도달하면, 상기 풍선을 팽창시킨다. 이는 플라크 형성을 축소시켜 상기 동맥을 혈행을 위해 확장시킨다. 최종적으로, 상기 풍선의 공기를 빼고 PTCA에서 제거한다.The term " PTCA " is also used herein in the conventional sense to refer to a surgical procedure that first inserts a catheter and directs it to the blocked area of a diseased artery and then penetrates the first catheter with a second catheter with a small balloon at the end. Used. Once the balloon tip reaches the containment area, the balloon is inflated. This reduces plaque formation, expanding the artery for blood circulation. Finally, the balloon is deaerated and removed from PTCA.
상기 내용에 따르면, 본 발명의 조성물을 응급 상황(예를 들어 하기에 상세히 논의되는 바와 같이 증가된 두개골 내압의 치료를 위해)에 집중치료실(ICU)의 약제로서뿐만 아니라 비만 또는 이화항진 환자를 위한 비 경구 보충식으로서 사용할 수 있다.According to the above, the compositions of the present invention can be used as an agent in an intensive care unit (ICU) in emergency situations (for example for the treatment of increased intracranial pressure as discussed in detail below), as well as for obese or hyperphysical patients. It can be used as an oral supplement.
하나의 관심 치료 용도는 뇌 질환의 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물의 용도이다. 또한 상기 경우에, 오직 락테이트 및/또는 락트산 및 칼슘만이 본 발명의 조성물 중에 존재할 필요가 있다. 상기와 같은 뇌 질환의 예는 외상성 뇌 손상, 대뇌 허혈 또는 비 외상성 뇌 손상, 뇌 기증부전과 관련된 대사 질환 및 수술과 관련된 합병증이다.One therapeutic use of interest is the use of a pharmaceutical composition of the invention for the treatment of brain diseases. Also in this case, only lactate and / or lactic acid and calcium need to be present in the composition of the present invention. Examples of such brain diseases are traumatic brain injury, cerebral ischemia or non-traumatic brain injury, metabolic diseases associated with brain donor failure and complications associated with surgery.
하나의 실시태양에서, 상기 외상성 뇌 손상은 폐쇄 또는 개방성 두부 손상(CCT)이다. 놀랍게도, 본 발명의 약학 조성물은 상기 외상성 뇌 손상에 의해 유발되는 두개골 내압(ICP)의 증가를 현저하게 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 그 효율이 증가된 ICP를 낮추기 위한 표준적인 삼투치료적 접근법인 만니톨의 효율을 능가하는 것으로 밝혀졌다.In one embodiment, the traumatic brain injury is closed or open head injury (CCT). Surprisingly, the pharmaceutical compositions of the present invention can significantly reduce the increase in intracranial pressure (ICP) caused by the traumatic brain injury, as well as the standard osmotic approach to lowering the increased ICP. It has been found to surpass efficiency.
또한, 본 발명의 조성물을 또한 비 외상성 뇌 손상, 예를 들어 발작 또는 냉소로 고통받는 환자 또는 뇌 기능부전과 관련된 대사 질환, 예를 들어 간 또는 저혈당성 혼수가 있는 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 그의 강한 삼투 효과로 인해 외상성 또는 비 외상성 뇌 손상(질환)에 의해 유발된 임의의(세포 내) 뇌 부종의 치료에 유용하며, 따라서 상기 부종이 감소되거나 예방된다.In addition, the compositions of the present invention can also be administered to patients suffering from non-traumatic brain injury, such as seizures or cynicism, or to patients with metabolic diseases associated with brain dysfunction, such as liver or hypoglycemic coma. The compositions of the present invention are also useful for the treatment of any (intracellular) brain edema caused by traumatic or non-traumatic brain injury (disease) due to its strong osmotic effect, and thus the edema is reduced or prevented.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 심혈관 질병 또는 심장 질병의 예는 몇 가지 언급하자면 심근 허혈, 심장 기능부전, 당뇨병의 심장 및 혈관 합병증, 급성 경색, 허혈성 재관류 손상, 또는 동맥경화증의 합병증이 있다.Examples of cardiovascular diseases or heart diseases that can be treated by the compositions of the present invention include, to mention a few, complications of myocardial ischemia, heart failure, cardiac and vascular complications of diabetes, acute infarction, ischemic reperfusion injury, or atherosclerosis. .
상기 조성물은 일반적으로 허혈 방지 효과를 발휘하므로, 상기 조성물을 또한 임의의 장기의 기능부전을 앓고 있는 환자의 치료에 사용할 수 있다. 치료될 수 있는 특정한 장기 기능부전의 예로는 비 제한적으로 신부전, 간부전 또는 심부전이 있다. 또한, 예를 들어 본 발명의 조성물에 의해, 심부전에 의해 유발되는 심인성 쇼크를 치료하는 것도 또한 가능하다.Since the composition generally exerts an ischemic effect, the composition can also be used for the treatment of patients suffering from malfunction of any organ. Examples of specific organ failures that can be treated include, but are not limited to, kidney failure, liver failure, or heart failure. It is also possible to treat psychogenic shock caused by heart failure, for example with the compositions of the present invention.
본 발명의 조성물은 또한 임의의 형태의 급성 혈류역학 곤란의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 상기 급성 스트레스는 예를 들어 다발외상, 수술 후 상황, 패혈쇼크, 호흡 질병, 또는 급성 호흡 곤란 증후군에 의해 유발될 수 있다.The compositions of the present invention have also been found to be useful in the treatment of any form of acute hemodynamic difficulties. The acute stress can be caused, for example, by multiple traumas, postoperative conditions, septic shock, respiratory illness, or acute respiratory distress syndrome.
상기 내용에 따라, 본 발명에 개시된 조성물을 대개는 유체로서 투여한다. 이를 위해서, 환자에게 임의의 적합한 유체 투여 방식을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물을 주입 또는 주사에 의해 비경구로(예를 들어 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여에 의해) 투여한다. 정맥 내 투여를 위해서 본 발명의 조성물을 예를 들어 연속 주입, 일시 주입 또는 일시 주사로서 제공할 수 있다. 락테이트의 전형적인 매일 최대 투여량은 약 4.5 내지 약 7.5 밀리몰/체중 ㎏/일 또는 약 4.5 내지 약 10 밀리몰/체중 ㎏/일이거나 또는 70 ㎏ 체중의 경우 0.315 내지 0.525 몰 락테이트/일 또는 0.315 몰 내지 0.700 몰 락테이트/일로서 계산된다. 환자에게 적합한 것으로 고려되는 양을 임의의 적합한 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 500 mM 락테이트를 함유하는 조성물을 사용하는 경우, 5 밀리몰/㎏ 이하의 양(체중 70 ㎏ 환자의 경우 0.5 m의 락테이트 용액 10 ㎖/체중 ㎏ 또는 총 부피 70 ㎖에 상응함)을 연속적으로 12 시간까지 주입할 수 있다. 상기와 같은 투여 섭생을 예를 들어 심장 수술 후 환자의 수술 후 치료를 위해 선택할 수 있다. 한편으로, 2500 밀리몰/리터의 락테이트 농도의 용액을 사용하는 경우, 5 밀리몰 락테이트/체중 ㎏의 양을 약 2.4 시간 내에 연속 주입에 의해 투여할 수 있다(총 주입 부피는 70 ㎏ 체중의 환자의 경우 140 ㎖이다). 경우에 따라, 5 밀리몰 락테이트/체중 ㎏의 양을 또한 5000 밀리몰/리터의 락테이트 농도의 용액을 사용하여 일시 주사에 의해 투여할 수 있다. 이 경우에, 예를 들어 상기와 같은 락테이트 용액 각 14 ㎖의 5 회 일시 주사를 12 시간의 기간에 걸쳐 환자에게 제공할 수 있다. 폴리락테이트를 본 발명의 조성물에 사용하는 경우, 경구 투여가 바람직한 경로이다.In accordance with the above, the compositions disclosed herein are usually administered as a fluid. To this end, any suitable mode of fluid administration to the patient can be used. Preferably, the composition is administered parenterally (eg by intravenous, intramuscular or subcutaneous administration) by infusion or injection. For intravenous administration, the compositions of the invention can be provided, for example, as continuous infusion, bolus infusion or bolus injection. A typical daily maximum dose of lactate is about 4.5 to about 7.5 millimoles per kilogram body weight per day or about 4.5 to about 10 millimoles per kilogram body weight per day or 0.315 to 0.525 moles lactate per day or 0.315 moles for a 70 kg body weight. To 0.700 molar lactate / day. Any amount deemed suitable for the patient may be administered in any suitable dosage. For example, when using a composition containing about 500 mM lactate, it corresponds to an amount of 5 millimoles / kg or less (corresponding to 10 ml / kg body weight or 70 ml total volume of 0.5 m lactate solution for a 70 kg body weight patient). Can be injected continuously for up to 12 hours. Such dosing regimens may be selected for postoperative treatment of, for example, patients after cardiac surgery. On the other hand, when using a solution of 2500 mmol / liter lactate concentration, the amount of 5 mmol lactate / kg body weight can be administered by continuous infusion within about 2.4 hours (total injection volume is 70 kg body weight patient For 140 ml). If desired, the amount of 5 mmol lactate / kg body weight may also be administered by bolus injection using a solution of a concentration of 5000 mmol / liter lactate. In this case, for example, five bolus injections of each 14 ml of such lactate solution can be given to the patient over a period of 12 hours. When polylactate is used in the compositions of the present invention, oral administration is the preferred route.
본 발명은 또한 리터당 250 내지 5000 밀리몰의 락트산 또는 락테이트, 리터당 0.5 내지 1.99 밀리몰의 칼슘 및 임의로, 존재하는 경우, 또한 리터당 2 내지 10 밀리몰의 칼륨을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하나의 바람직한 실시태양에서 각자 량의 나트륨 락테이트 또는 락트산, 염화 칼슘 및 임의로 염화 칼륨을 제공하고 상기 화합물들을 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해시킴을 포함한다. 이에 관하여, 본 발명의 액체 조성물의 제조에 필요한 성분, 예를 들어 나트륨 락테이트, 락트산, 염화 칼슘 및 염화 칼륨을 또한 고체로서 혼합할 수 있음에 주의하며 이어서 상기 혼합물을 단지 상기가 필요한 환자에게 투여하기 전에 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해시킨다. 따라서, 고체 형태의 락테이트 또는 락트산 및 칼슘(및 임의로 또한 임의의 추가적인 성분, 예를 들어 칼륨 또는 마그네슘 또는 삼투분해제)을 포함하는 약학 조성물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 상황 하에서, 예를 들어 보관실이 제한된 경우, 본 발명 조성물의 성분들의 고체 혼합물을 제조하고, 단지 필요할 때만 그의 액체 형태를 제조하는 것이 심지어 유리할 수도 있다.The invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition containing 250 to 5000 millimoles of lactic acid or lactate per liter, 0.5 to 1.99 millimoles of calcium per liter and optionally, if present, also 2 to 10 millimoles of potassium per liter. The method comprises in one preferred embodiment providing each amount of sodium lactate or lactic acid, calcium chloride and optionally potassium chloride and dissolving the compounds in a pharmaceutically acceptable solvent. In this regard, it is noted that the components necessary for the preparation of the liquid composition of the invention, for example sodium lactate, lactic acid, calcium chloride and potassium chloride, can also be mixed as a solid, and then the mixture is only administered to a patient in need thereof. Before being dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent. Accordingly, pharmaceutical compositions comprising lactate or lactic acid and calcium (and optionally also any additional ingredients such as potassium or magnesium or osmolysates) in solid form are also within the scope of the present invention. Under some circumstances, for example when the storage room is limited, it may even be advantageous to prepare a solid mixture of the components of the composition of the present invention and to prepare its liquid form only when necessary.
원칙적으로, 목적하는 함량을 갖는 조성물을 제공하는 화합물들의 모든 적합한 조합을 본 발명 조성물의 제조에 사용할 수 있다. 예를 들어 조성물을 락트산, 나트륨 락테이트, 염화 칼슘(x 2 H2O), 및 임의로 염화 칼륨으로부터 제조할 수 있다. 한편으로, 칼슘 락테이트, 나트륨 락테이트, 및 임의로 염화 나트륨의 혼합물을 또한 본 발명의 조성물의 제조에 사용할 수 있다.In principle, all suitable combinations of compounds which give a composition with the desired content can be used in the preparation of the composition of the invention. For example, the composition can be prepared from lactic acid, sodium lactate, calcium chloride (x 2 H 2 O), and optionally potassium chloride. On the one hand, mixtures of calcium lactate, sodium lactate, and optionally sodium chloride, can also be used in the preparation of the compositions of the invention.
상기 용매는, 상기가 고체 성분을, 특히 명시된 양으로 상기 조성물에 용해시킬 수 있는 한, 임의의 적합한 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 또는 물과 유기 용매, 예를 들어 에탄올과의 혼합물일 수 있다. 전형적으로, 상기 용매는 탈이온화되거나, 1차 또는 2차 증류되거나 미세여과된 물이며, 그의 순도는 약학적 용도에 허용 가능하다. 상기와 같이 제조된 유체 조성물을 환자에게 투여하기 전에 예를 들어 가열 멸균 또는 멸균 여과에 의해 추가로 처리할 수 있다. 본 발명의 조성물의 제조에 사용되는 바람직한 용매/약학적 담체의 예는 미국 약전(USP)에 의해 분류된 바와 같은 멸균 주사용 수(WFI)이다.The solvent may be any suitable pharmaceutically acceptable solvent, such as water, or water and an organic solvent, such as ethanol, as long as it can dissolve the solid component, in particular in the amounts specified, in the composition. It may be a mixture. Typically, the solvent is deionized, primary or secondary distilled or microfiltered water, the purity of which is acceptable for pharmaceutical use. The fluid composition prepared as above may be further treated, for example, by heat sterilization or sterile filtration before administration to the patient. An example of a preferred solvent / pharmaceutical carrier used in the preparation of the compositions of the present invention is sterile injectable water (WFI) as classified by the US Pharmacopoeia (USP).
본 발명을 첨부된 도면 및 하기의 비 제한적인 실시예에 의해 추가로 예시한다.The invention is further illustrated by the accompanying drawings and the following non-limiting examples.
CABG(관상 동맥 우회 이식술) 후 환자에서 변형된 링거 락테이트와 비교된 체액 소생으로서 고장성 락테이트 용액의 효능 및 안전성Efficacy and Safety of Hypertonic Lactate Solution as Fluid Resuscitation Compared with Modified Ringer Lactate in Patients After CABG (Coronary Artery Bypass Graft)
무작위적인 표지 개방(open-label) 연구를, CABG 후 환자에서 혈류역학 안정성을 유지시키기 위한 체액 소생으로서 링거 락테이트(RL)에 대해 본 발명의 고장성 락테이트 칼슘 함유 용액(HL)의 효능 및 안정성을 평가하기 위해 수행하였다. 사용된 링거 락테이트의 조성을 하기에 제공한다.A randomized open-label study was conducted to investigate the efficacy of the hypertonic lactate calcium containing solution (HL) of the present invention on Ringer lactate (RL) as bodily fluid resuscitation to maintain hemodynamic stability in patients after CABG. It was performed to evaluate the stability. The composition of Ringer lactate used is provided below.
집중치료실(ICU)에 있는 체액 소생이 필요한 18 내지 75 세의 CABG 후 환자를 상기 연구에 포함시켰다. 230 명의 환자를 상기 목적에 가입시켰다: 208 명의 환자를 분석하였으며, 109 명의 환자는 HL 그룹의 환자이고 99 명의 환자는 RL 그룹의 환자이며; 22 명의 환자를 프로토콜 위반으로 인해 철회하였고, 이때 6 명은 HL 그룹의 환자이고 16 명은 RL 그룹의 환자였다. 상기 환자들의 인구통계학 및 기준선 특징들을 표 1에 요약한다.Patients were included in the study after CABG aged 18 to 75 who needed fluid resuscitation in the intensive care unit (ICU). 230 patients were enrolled for this purpose: 208 patients were analyzed, 109 patients in the HL group and 99 patients in the RL group; Twenty two patients were withdrawn due to protocol violations, with 6 patients in the HL group and 16 patients in the RL group. The demographic and baseline characteristics of these patients are summarized in Table 1.
적격의 환자들에게 체액 소생이 필요한 경우 집중치료실(ICU)에서 CABG 후 처음 12 시간에 걸쳐 고장성 락테이트 용액을 체중 ㎏당 10 ㎖의 최대 용량으로 또는 링거 락테이트를 체중 ㎏당 30 ㎖의 최대 용량으로 제공하였다. 상기 연구의 HL 그룹에서 보다 많은 수액이 필요하고 최대 용량의 고장성 락테이트 용액에 도달한 경우 하이드록시에틸전분(HES)을 투여할 수 있게 하였다.Eligible patients require fluid resuscitation in the intensive care unit (ICU) at the maximum dose of 10 ml / kg body weight or Ringer lactate over 30 ml / kg body weight over the first 12 hours after CABG. Provided in doses. In the HL group of the study, hydroxyethyl starch (HES) could be administered when more sap was needed and a maximum volume of hypertonic lactate solution was reached.
환자가 대동맥 풍선 펌프를 필요로 하는 병행 수술을 받은 경우, 또는 중증 부정맥(VT, AF 신속 반응, 심장 봉쇄), 중증 혈류역학 균형, 중증 출혈 또는 재수술을 한 환자는 제외시켰다. 고나트륨혈증(Na > 155 밀리몰/L), 중증 간부전(SGOT 및 SGPT > 2 x 정상치), 또는 중증 신부전(크레아티닌 > 2 ㎎%)인 환자를 또한 제외시켰다.Patients who underwent concurrent surgery requiring an aortic balloon pump or who had severe arrhythmia (VT, AF rapid response, heart blockage), severe hemodynamic balance, severe bleeding or reoperation were excluded. Patients with hypernatremia (Na> 155 mmol / L), severe liver failure (SGOT and SGPT> 2 x normal), or severe renal failure (creatinine> 2 mg%) were also excluded.
상기 시험에 사용된 본 발명에 따른 고장성 락테이트 용액은 투명한 무색 유리병에서 1020 mOsm/L의 오스몰 농도 값을 갖고 하기의 조성을 갖는 용액이었다:The hypertonic lactate solution according to the invention used in this test was a solution having an osmolality value of 1020 mOsm / L in a clear colorless glass bottle and having the following composition:
상기 고장성 락테이트 용액을 처음 12 시간에 걸쳐 중심 정맥을 통해 정맥 내로 10 ㎖/체중 ㎏의 최대 부피로 투여하였다.The hypertonic lactate solution was administered at a maximum volume of 10 ml / kg body weight through the central vein over the first 12 hours.
하기 조성의 플라스틱 병 중의 즉석 링거 락테이트 용액을 비교로서 사용하였다:An instant Ringer lactate solution in a plastic bottle of the following composition was used as a comparison:
상기 링거 락테이트를 처음 12 시간에 걸쳐 정맥 내로 30 ㎖/체중 ㎏의 최대 용량으로 투여하였다.The Ringer lactate was administered at a maximum dose of 30 ml / kg body weight intravenously over the first 12 hours.
최대 용량의 고장성 나트륨 락테이트에 도달했을 때 플라스틱 병 중의 하기 조성의 즉석 하이드록시에틸전분(HES) 용액을 사용하였다:An instant hydroxyethyl starch (HES) solution of the following composition in a plastic bottle was used when the maximum volume of hypertonic sodium lactate was reached:
상기 연구에 사용된 용액의 효능을 하기에 의해 평가하였다:The efficacy of the solution used in the study was evaluated by:
1. 혈류역학 상태(심장 지수(CI), 평균 동맥 압(MAP), 폐 혈관 저항 지수(PVRI), 전신 혈관 저항 지수(SVRI), 중심 정맥압 CVP, 폐 모세혈관 쐐기압(PCWP), 심박수(HR)Hemodynamic status (heart index (CI), mean arterial pressure (MAP), pulmonary vascular resistance index (PVRI), systemic vascular resistance index (SVRI), central venous pressure CVP, pulmonary capillary wedge pressure (PCWP), heart rate ( HR)
2. 체액 균형(소변 배출; 소변, 오수, 및 출혈을 포함한 전체 체액 손실; 고장성 락테이트 용액 또는 변형된 링거 락테이트, 혈액 산물 및 다른 수액을 포함한 전체 체액 주입).2. Fluid balance (urine drainage; total fluid loss, including urine, sewage, and bleeding; hypertonic lactate solution or total fluid infusion, including modified Ringer lactate, blood products, and other fluids).
3. 감소된 오염물질 이온통로 약물 사용.3. Reduced pollutant ion channel drug use.
상기 안전성을 하기에 의해 평가하였다: 1. 실험실 매개변수 헤모글로빈, 헤마토크릿, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 칼슘, 마그네슘, 락테이트, 및 혈액 기체 분석(pH, PO2, PCO2, 바이카보네이트). 2. 조사자가 중요하다고 간주하는 임의의 임상 징후.The safety was evaluated by the following: 1. Laboratory parameters hemoglobin, hematocrit, sodium, potassium, chloride, calcium, magnesium, lactate, and blood gas analysis (pH, PO 2 , PCO 2 , bicarbonate). 2. Any clinical signs that the investigator considers important.
통계적 방법: 반복된 측정을 위해 언페어드 스튜던트 t-시험 또는 카이-제곱 시험에 의해서 또는 2원 ANOVA에 의해 HL 그룹과 RL 그룹 간의 비교 평가에 이어서 상기 두 그룹간에 현저한 차이가 밝혀졌을 때 이 이후(post hoc) 분석(Statview).Statistical method: When the comparative differences between the HL and RL groups were found by unpaired Student's t-test or chi-square test or by two-way ANOVA for repeated measurements, then significant differences were found between the two groups ( post hoc) Analysis (Statview).
연구 설비에 대한 상세한 설명Detailed description of the research facility
수술 후, 환자들을 ICU에서 관찰하였다. 이 수술 직후 기간 동안, 환자들에게, PCWP 12 내지 15 mmHg 및/또는 CVP 8 내지 12 mmHg를 유지하도록 환자에게 지정되는 그룹에 따라 링거 락테이트 또는 고장성 락테이트 용액이 조제되었다. 체중에 따라 치료제를 투여하고, 고장성 락테이트 용액을 HL 그룹에서 CABG 후 12 시간까지 10 ㎖/㎏ BW의 최대 용량으로 제공하고 링거 락테이트를 유사한 기간 동안 RL 그룹에게 30 ㎖/㎏ BW의 최대 용량으로 제공하였다. 상기 고장성 락테이트 용액의 최대 용량이 도달되었을 때, 수액 요법의 유지가 필요한 경우 HES의 주입이 허용되었다.After surgery, patients were observed in the ICU. During the period immediately following this surgery, patients were prepared with Ringer lactate or hypertonic lactate solution according to the group assigned to the patient to maintain PCWP 12-15 mmHg and / or CVP 8-12 mmHg. The therapeutic agent is administered according to body weight, hypertonic lactate solution is given in the HL group at a maximum dose of 10 ml / kg BW up to 12 hours after CABG and Ringer lactate is given to the RL group for a similar period of up to 30 ml / kg BW. Provided in doses. When the maximum dose of the hypertonic lactate solution was reached, infusion of HES was allowed if maintenance of fluid therapy was needed.
수술 후 간호를 표준화하였다: 평균 동맥압을 필요에 따라 도파민 또는 노르에피네프린 및 밀리논 또는 나이트로글리세린(NTG)으로 60 내지 90 mmHg에서 유지시켰다. 헤모글로빈 농도를 필요에 따라 수혈에 의해 10 ㎎/㎗ 부근에서 유지시켰다. 심장 지수 및 다른 혈류역학 매개변수들을 상기 환자의 전반적인 혈류역학 균형 및 약물들의 특수 효과(들)를 고려하여, 수축 촉진제, 혈관확장제 및/또는 체액 소생에 의해 유지시켰다. 예를 들어, 낮은 전신 혈관 저항(SVR)의 존재 시 표적 PCWP 및 CVP는 도달했지만 CI가 아직 2.5 l/분/㎡ 아래인 경우, 노르에피네프린을 제공하였다. 그러나, SVR이 높은 경우에는 밀리논을 제공하였고; SVR이 정상인 경우 도부타민을 제공하였다.Post-operative care was standardized: mean arterial pressure was maintained at 60-90 mmHg with dopamine or norepinephrine and milnon or nitroglycerin (NTG) as needed. Hemoglobin concentrations were maintained around 10 mg / dL by transfusion as needed. Cardiac index and other hemodynamic parameters were maintained by contractile promoters, vasodilators and / or humoral resuscitation, taking into account the patient's overall hemodynamic balance and the special effect (s) of the drugs. For example, norepinephrine was given when target PCWP and CVP were reached in the presence of low systemic vascular resistance (SVR) but the CI was still below 2.5 l / min / m 2. However, when the SVR was high, it provided melonon; Dobutamine was given when the SVR was normal.
심박수(HR), 수축기압, 확장기압 및 평균 동맥압(MAP), 심박출량, 혈관 저항, 중심 정맥압(CVP) 및 폐 모세관쐐기압(PCWP)을 포함한 혈류역학 매개변수들을 환자가 ICU에 도착했을 때 평가하고 그 후 바로 6 시간 동안 매시간마다 및 12 시간째에 모니터하였다. 심장 지수(CI), 전신 혈관 저항 지수(SVRI) 및 폐 혈관 저항 지수(PVRI)와 같은 매개변수들을 표준식을 사용하여 후속적으로 계산하였다. 이 점에 관하여, 환자의 안정화가 가장 중요한 ICU에서 환자 관리의 특성으로 인해, 기준선 값으로서 ICU에 도착 시 바로 및 임의의 수액 투여 전에 혈류역학 매개변수를 획득하는 것이 가능하지 않았음에 주의한다. 가장 이른 측정은 도착 1시간째에 수행할 수 있었다. 상기 1 시간 이내에, 환자들 중 일부는 이미 수액(HL 그룹에서 51명 및 RL 그룹에서 48명)을 제공할 필요가 있었으며, 따라서 상기 환자들에서 T1(시간)째의 측정을 기준선으로서 간주할 수 없었다. 나머지 환자들에서(HL 그룹에서 58 명 및 RL 그룹에서 51 명), T1을 표 2b에 개시된 바와 같이 기준선 값으로서 간주할 수 있었다.Hemodynamic parameters including heart rate (HR), systolic, diastolic and mean arterial pressure (MAP), cardiac output, vascular resistance, central venous pressure (CVP), and pulmonary capillary wedge (PCWP) when the patient arrives at the ICU. Evaluated and monitored every hour and at 12 hours immediately thereafter. Parameters such as cardiac index (CI), systemic vascular resistance index (SVRI) and pulmonary vascular resistance index (PVRI) were subsequently calculated using the standard formula. In this regard, it is noted that due to the nature of patient management in the ICU where stabilization of the patient is most important, it was not possible to obtain hemodynamic parameters immediately upon arrival at the ICU and prior to any transfusion administration as a baseline value. The earliest measurements could be made at 1 hour of arrival. Within the 1 hour, some of the patients already needed to provide fluids (51 in the HL group and 48 in the RL group), so that the measurement of T1 (time) in the patients could be considered as baseline There was no. In the remaining patients (58 in the HL group and 51 in the RL group), T1 could be considered as the baseline value as disclosed in Table 2b.
여러 가지 다른 관련된 생물학적 매개변수들을, 환자들이 ICU에 들어왔을 때 및 그 후 6 및 12 시간째에 동맥(PaO2, PaCO2, pH 및 바이카보네이트) 또는 정맥(Na+, K+, Cl-, Ca++, Na+, Mg++, 락테이트) 줄로부터 취한 혈액을 사용하여 측정하였다. 상기 시간들에서 헤모글로빈(Hb) 및 헤마토크릿(Ht)을 또한 측정하였다. 전체 소변 및 출혈을 매시간 측정하였다.Several other relevant biological parameters can be derived from arteries (PaO 2 , PaCO 2 , pH and bicarbonate) or veins (Na + , K + , Cl − , when patients enter the ICU and at 6 and 12 hours thereafter. Ca ++ , Na + , Mg ++ , lactate) using blood taken from the joules. Hemoglobin (Hb) and hematocrit (Ht) were also measured at these times. Total urine and bleeding were measured hourly.
효능 결과Efficacy Result
혈류역학적 효과Hemodynamic effect
PVRI를 제외한 기준선 혈류역학 매개변수에 현저한 차이는 없었다(p<0.05). 환자의 전체 코호트의 모든 혈류역학 매개변수의 변화가 하기와 같이 ICU에서 수술 후 바로 12 시간에 걸쳐 관찰되었다: MAP, SVRI, PVRI, CVP 및 PCWP가 현저하게 감소된 반면(p<0.0001) CI 후의 HR은 현저하게 증가하였다(p<0.0001). 체액 소생뿐만 아니라 수축촉진/혈관이완제 투여에 대한 임상적 목적이 RL 및 HL 그룹 모두에서 도달되었다. 2 개의 그룹 내에서 유사한 심장 충전 압(CVP 및 PCWP)(표 7 및 표 8), 동맥압(표 2a,b,c, 이때 표 2b는 관찰된 모든 혈류역학 매개변수들에서 유의수준 차이가 관찰되었으며, 이는 모든 혈류역학 매개변수에 대한 기준선 값이 HL 및 RL 그룹에서 동일함을 내포함을 나타낸다) 및 HR(표 3)에도 불구하고, 상기 CI는 RL에 비해 HL 그룹에서 현저하게 더 높았다(p=0.018)(표 4). 칼슘 농도는 본 발명의 조성물 및 링거 락테이트 모두에서 유사하였기 때문에, 심장 지수의 증가는 본 발명의 상기 용액에 사용된 고장성 락테이트 농도 및 칼슘 농도의 (뜻밖의) "상승효과"에 기인함에 틀림없다.There was no significant difference in baseline hemodynamic parameters except for PVRI (p <0.05). Changes in all hemodynamic parameters of the patient's total cohort were observed immediately after surgery in the ICU as follows: MAP, SVRI, PVRI, CVP, and PCWP were significantly reduced (p <0.0001) after CI HR increased significantly (p <0.0001). Clinical aims for contractile / angibrolytic administration as well as humoral resuscitation have been reached in both RL and HL groups. Similar cardiac filling pressures (CVP and PCWP) (Tables 7 and 8) and arterial pressure (Tables 2a, b, c, where Table 2b) showed significant differences in all observed hemodynamic parameters within the two groups. This indicates that the baseline values for all hemodynamic parameters are the same in the HL and RL groups) and despite the HR (Table 3), the CI was significantly higher in the HL group compared to the RL (p). = 0.018) (Table 4). Since calcium concentrations were similar in both the composition of the present invention and Ringer's lactate, the increase in cardiac index was due to the (unexpected) "synergistic effect" of hypertonic lactate concentration and calcium concentration used in the solution of the present invention. It must be.
HL 그룹의 여러 환자들은 RL 그룹과 반대로 HES 주입을 받았기 때문에, HES 주입에 따른 환자들의 하위그룹의 혈류역학적 상태를 분석하였다. HES+와 HES-간의 비교로부터, CVP(표 14)와 PCWP(표 15)가 상이하며, 상기 두 변수 모두 기준선(각각 p=0.006 및 p=0.025)때문에 HES-에 비해 HES+ 그룹에서 현저하게 더 낮음이 분명하다. 이는 상기 심장 충전압이 상기 그룹의 현저하게 더 낮은 MAP와 비교하여, 고장성 락테이트 용액의 허용되는 최대 부하에 도달된 후 보다 많은 수액을 제공할 필요가 있는 것으로 보이는 환자의 그룹(HES+)에서 더 낮았으나(상기 두 그룹 모두 허용 가능한 범위 내에 있었다), CI(표 11) 및 HR(표 10)에 의해 평가 시 혈류역학 상태는 이들 두 그룹에서 동일함을 가리킨다. 따라서, 상기 환자들에게는, 부적합한 심장 기능 때문이 아니라 주로 낮은 CVP 및 PCWP 때문에, HES로서 보다 많은 수액이 제공되었다. 더욱이, 유사한 PVRI의 발견(표 13)은 HES의 추가적인 주입에 상관없이, HL 그룹에서 관찰된 보다 낮은 저항이 HES의 사용보다는 고장성 락테이트 용액 주입의 결과임을 가리킨다.Since several patients in the HL group received HES infusion as opposed to the RL group, the hemodynamic status of the subgroups of patients following HES infusion was analyzed. From the comparison between HES + and HES-, CVP (Table 14) and PCWP (Table 15) are different and both variables are significantly lower in the HES + group compared to HES- because of the baseline (p = 0.006 and p = 0.025, respectively). This is clear. This is in the group of patients (HES +) where the cardiac filling pressure seems to need to provide more fluid after reaching the maximum allowable load of hypertonic lactate solution, compared to the significantly lower MAP of the group. Although lower (both of these groups were within acceptable ranges), hemodynamic status, as assessed by CI (Table 11) and HR (Table 10), indicates the same in these two groups. Thus, the patients were given more fluids as HES, mainly because of low CVP and PCWP, not because of inadequate heart function. Moreover, the discovery of similar PVRI (Table 13) indicates that the lower resistance observed in the HL group is the result of hypertonic lactate solution injection rather than the use of HES, regardless of the additional injection of HES.
체액 균형Fluid balance
RL 및 HL에서 체액 균형에 연루된 매개변수들: 소변 배출, 전체 체액 손실(소변, 오수 및 출혈), 전체 수액 주입(링거 락테이트 또는 고장성 락테이트 용액, 혈액 산물 및 사용시 HES), 및 전체 체액 균형(전체 수액 주입 + 전체 체액 손실). 상기 수술 후 처음 12 시간에 걸친 소변 배출(표 16) 및 전체 체액 손실(표 17)은 상기 두 그룹 모두에서 크게 상이하지 않은 반면(p>0.05) 전체 수액 주입(표 18)은, HL이 거의 절반이므로(HL 및 RL에 대해 각각 1319.70±71.30 대 2430.35±122.61 ㎖/12시간, p<0.0001) RL에 비해 HL에서 현저하게 더 낮았으며(p<0.0001) 그 결과 현저한 음의 체액 균형이 생성되었고(-793.40±71.37 ㎖/12 시간, p<0.0001 대 0), 이는 RL 그룹에서 관찰된 0의 체액 균형과 대비되었다(+42.71±114.73 ㎖/12 시간, NS 대 0). 따라서 유사한 혈류역학 상태 및 이뇨 효과, 그러나 훨씬 더 낮은 수액 주입률 및 실질적인 음의 체액 균형에도 불구하고 RL에 비해 HL 그룹에서 보다 높은 심장 지수가 도달되었으며, 이는 본 발명 조성물의 또 다른 이점을 입증한다.Parameters involved in fluid balance in RL and HL: urine drainage, total fluid loss (urine, sewage and bleeding), total fluid infusion (ringer lactate or hypertonic lactate solution, blood products and HES in use), and total body fluid Balance (total fluid infusion + total fluid loss). Urine excretion (Table 16) and total fluid loss (Table 17) over the first 12 hours after the surgery were not significantly different in both groups (p> 0.05), whereas total fluid infusion (Table 18) showed almost no HL. Half (1319.70 ± 71.30 vs. 2430.35 ± 122.61 ml / 12 hours for HL and RL, p <0.0001, respectively), which was significantly lower in HL compared to RL (p <0.0001), resulting in a significant negative fluid balance. (-793.40 ± 71.37 mL / 12 hours, p <0.0001 vs 0), compared to the fluid balance of 0 observed in the RL group (+ 42.71 ± 114.73 mL / 12 hours, NS vs 0). Thus, despite a similar hemodynamic status and diuretic effect, but much lower fluid infusion rate and substantial negative fluid balance, a higher cardiac index was reached in the HL group compared to RL, demonstrating another benefit of the compositions of the present invention. .
이미 언급한 바와 같이, HL 그룹은 일부 환자들이 HES의 추가적인 주입을 제공받은 반면 다른 환자들은 받지 않았기 때문에 동질이 아니다. 따라서 상기 하위그룹들에 따른 체액 균형 매개변수들이 HES 주입과 연계되는지의 여부를 분석하였다. 전체 배출(표 21)은 HES 주입(p>0.05)과 상관없이 동일하였고 소변 배출(표 22)은 HES- 그룹에 비해 HES+에서, 유의수준이지만, 약간 더 높았다(p=0.040). 전체 수액 주입(표 23)은 HES-에 비해 HES+에서 현저하게 더 높았다(각각 1578.77+75.09 대 764.57+91.32 ㎖/12 시간, p<0.0001). 결과적으로, 체액 균형(표 24)은 HES-에 비해 HES+에서 덜 음성적이었다(각각 -646.65+83.62 대 -1107.86+116.07 ㎖/12 시간, p<0.05).As already mentioned, the HL group is not homogeneous because some patients received an additional infusion of HES while others did not. Therefore, it was analyzed whether the fluid balance parameters according to the subgroups were associated with HES infusion. Total discharge (Table 21) was the same regardless of HES infusion (p> 0.05) and urine discharge (Table 22) was significantly higher in HES +, but slightly higher than in HES- group (p = 0.040). Total fluid infusion (Table 23) was significantly higher in HES + compared to HES- (1578.77 + 75.09 vs. 764.57 + 91.32 mL / 12 hours, p <0.0001, respectively). As a result, the humoral balance (Table 24) was less negative in HES + compared to HES- (−646.65 + 83.62 vs. −1107.86 + 116.07 mL / 12 hours, p <0.05, respectively).
동반 약물 사용Accompanying drug use
수술 후 간호를 조심스럽게 표준화하여 필요 시 도파민 또는 노르에피네프린 및 밀리논으로 60 내지 90 mmHg의 평균 동맥압을 유지시켰다. 아드레날린 투여가 필요한 환자는 없었다. HL 및 RL 그룹 간의 비교는 도부타민, 나이트로글리세린 및 노르에피네프린을 각각 제공한 환자의 수에 현저한 차이를 나타내지 않았다. 그러나, 밀리논은 RL 그룹에서보다 HL 그룹에서 현저하게 덜 빈번히 사용되었다(28 대 39%, p=0.05). 따라서, 본 발명의 조성물을 또한 환자의 수술 후 치료에 밀리논과 같은 수축촉진 약물의 투여를 감소시키기 위해서 사용할 수 있다.Careful standardization of postoperative care was maintained to maintain an average arterial pressure of 60 to 90 mmHg with dopamine or norepinephrine and milnonone as needed. No patient needed adrenaline administration. Comparison between the HL and RL groups showed no significant difference in the number of patients given dobutamine, nitroglycerin and norepinephrine, respectively. However, Milnon was used significantly less frequently in the HL group than in the RL group (28 vs 39%, p = 0.05). Thus, the compositions of the present invention can also be used to reduce administration of contractile stimulating drugs, such as milnon, in postoperative treatment of a patient.
심장 지수에 대한 효과를 평가하기 위한 특수 분석Special analysis to assess the effect on the cardiac index
다른 혈류역학 매개변수들처럼 심장 지수(CI)의 측정을 ICU에서 1 시간째에 시작하여 매시간 수행하였다(T1, T2 등). 98 명의 환자(RL 그룹 48 명의 환자, 및 HL 그룹 50 명의 환자)에서, ICU에서 처음 시간 내에 수액을 투여하였으며, 따라서 상기 그룹의 환자에서는 수액 투여 전에 기준선 데이터를 획득할 수 없었다. 다른 109 명의 환자(51명에게는 RL을, 58명에게는 HL을 제공하였다)에서는 1 시간 후에 수액을 투여하였으며, T1에서의 측정을 기준선 값으로서 간주할 수 있었다. 기준선 값의 존재는 수액 투여에 의한 심장 지수의 증가 크기를 알아보기 위해서 특히 중요하다.As with other hemodynamic parameters, measurements of cardiac index (CI) were performed hourly starting at 1 hour in the ICU (T1, T2, etc.). In 98 patients (48 patients in the RL group, and 50 patients in the HL group), fluids were administered in the ICU within the first hour, so baseline data could not be obtained prior to fluid administration in the patients in this group. The other 109 patients (51 were given RL and 58 were given HL) were given fluids after 1 hour and measurements at T1 could be considered as baseline values. The presence of baseline values is particularly important for determining the magnitude of the increase in cardiac index by fluid administration.
표 25로부터 상기 두 그룹이 동일한 기준선 값을 가짐이 명백하다. 상기 관찰은 상기 연구에서의 랜덤화(큰 그룹의 환자 포함)가 유효하며 본 보고서의 다른 부분에 개시된 효능 및 안전성 매개변수의 결론을 지지함을 함축한다. 이 그룹에서, 후속 시간들에서의 심장 지수 측정을 표 26에 개시한다. 반복된 측정과 함께 이원 분산분석(Anova)은 0.447의 값을 제공한 반면 일방 분석은 표 27에 나타낸 바와 같은 값을 제공하였다. 반복된 측정에 대한 2원 Anova는 유의수준이 아닌 p 값을 보이지만, 일방 Anova 분석으로부터 HL을 제공받은 환자들은 항상 RL에 비해 더 높은 CI를 갖는 일관된 경향이 있음이 분명하였다. 12 시간째에, 상기 차이는 거의 통계학적 유의수준(p=0.06)에 도달한다. 앞서 나타난 208 명 환자의 전체 분석에 비해 상기 통계학적 유의수준의 감소는 분할로 인한 보다 작은 샘플 크기의 영향이다. 표 28은 HL 그룹에서 기준선 값에 비해 심장 지수의 증가를 나타내는 반면 표 29는 RL 그룹의 경우 동일함을 나타낸다. 상기 두 그룹 모두 각 기준선 값에 대한 통계학적 유의수준의 증가를 보였지만, HL 그룹에서의 증가(0.3 내지 0.8)는 RL 그룹(0.14 내지 0.53)에 비해 더 높았다. 이어서 HL과 RL 그룹 간의 심장 지수 개선에 관한 차이를 일방 Anova에 의해 분석하였으며 이는 표 30에 나타낸 바와 같이 통계학적으로 현저한 값(12시간째에 p=0.05)을 제공한다.It is clear from Table 25 that the two groups have the same baseline value. This observation implies that randomization (including large groups of patients) in the study is valid and supports the conclusions of efficacy and safety parameters disclosed elsewhere in this report. In this group, cardiac index measurements at subsequent times are shown in Table 26. Two-way analysis (Anova) gave a value of 0.447 while repeated measurements gave a value as shown in Table 27 with repeated measurements. Binary Anova for repeated measurements showed a p value rather than a significance level, but it was evident that patients receiving HL from unilateral Anova analysis always had a consistent tendency to have higher CI relative to RL. At 12 hours, the difference reaches a statistically significant level (p = 0.06). Compared to the overall analysis of 208 patients shown above, the decrease in the statistical significance is the effect of smaller sample size due to partitioning. Table 28 shows an increase in cardiac index relative to baseline values in the HL group, while Table 29 shows the same for the RL group. Both groups showed an increase in statistical significance for each baseline value, but the increase in the HL group (0.3 to 0.8) was higher than the RL group (0.14 to 0.53). The difference in cardiac index improvement between the HL and RL groups was then analyzed by unilateral Anova, giving statistically significant values (p = 0.05 at 12 hours) as shown in Table 30.
상기 효능의 결과를 하기와 같이 요약할 수 있다:The results of this efficacy can be summarized as follows:
a) 혈류역학적 기능(MAP, HR, CVP, PCWP)을 상기 두 그룹 간에 필적할만한 수준에서 유지시킨 반면, 소변 배출은 상기 두 그룹 사이에서 유사한 것으로 밝혀졌다. 이는 HL 그룹에서 유사한 조직 관류가 HL 그룹에서의 훨씬 더 낮은 수액 주입(P<0.0001)에도 불구하고 RL 그룹과 같은 수준에서 유지될 수 있음을 가리켰다. 이러한 효과는 HES 투여와 독립적인 것으로 입증되었다. RL 그룹에 비해 보다 낮은 혈관 저항과 함께, 또한 MAP의 강하 없이, HL 그룹에서 CI의 보다 높은 증가에 대한 경향은 수축 촉진 효과를 입증한다.a) Hemodynamic function (MAP, HR, CVP, PCWP) was maintained at comparable levels between the two groups, while urine output was found to be similar between the two groups. This indicated that similar tissue perfusion in the HL group could be maintained at the same level as the RL group despite much lower transfusion infusion in the HL group (P <0.0001). This effect has been demonstrated to be independent of HES administration. With lower vascular resistance compared to the RL group, and also without a drop in MAP, the trend towards higher increases in CI in the HL group demonstrates a contractile promoting effect.
b) HL 그룹의 환자들은 RL 그룹에 비해 보다 높은 CI(p=0.0179)를 나타내었다. 상기 효과는 또한 HES 투여와 독립적인 것으로 나타났다.b) Patients in HL group showed higher CI (p = 0.0179) compared to RL group. The effect was also shown to be independent of HES administration.
c) 동반 약물 사용: HL 그룹에서 밀리논을 제공받은 환자의 수는 RL 그룹에 비해 현저하게 더 낮았다(28% 대 39%, p<0.05). 밀리논을 제공받은 환자의 수가 적은 것은 비용면에서뿐만 아니라 중요하게는 이득 면에서 하나의 이점이다.c) Companion drug use: The number of patients receiving milnon in the HL group was significantly lower than in the RL group (28% versus 39%, p <0.05). The small number of patients who have been given Milinone is an advantage not only in terms of cost but also in terms of gain.
d) ICU에서 1 시간을 넘은 후에 수액 투여(HL 또는 RL)를 받은 환자에 대해 수행된 CI, 및 따라서 T1(1 시간)에서의 CI에 대한 별도의 분석을 기준선 값으로서 사용할 수 있었으며(HL 그룹 = 58, 및 RL 그룹 = 51 명의 환자), 12 시간째의 HL 그룹에서의 심장 지수 증가(0.79±0.62)는 RL(0.53±0.62)에 비해 더 높은 것으로 밝혀졌다(p=0.05). 상기 그룹들에서 CI에 관한 기준선이 유사하고, 1 시간째의 기준선 없이 상기 그룹에서 관찰된 CI의 증가가 이미 현저하다(2.47±0.71 대 2.11±0.61; p=0.007)는 사실은 상기 HL 그룹에서의 CI 증가의 효과가 바로 발생함을 가리킨다.d) Separate analyzes of CIs performed on patients receiving fluid administration (HL or RL) after more than 1 hour in the ICU, and therefore at CI (1 hour), could be used as baseline values (HL group = 58, and RL group = 51 patients), the cardiac index increase (0.79 ± 0.62) in the HL group at 12 hours was found to be higher than RL (0.53 ± 0.62) (p = 0.05). The baseline for CI in these groups is similar, and the increase in CI observed in the group without a baseline at 1 hour is already significant (2.47 ± 0.71 vs. 2.11 ± 0.61; p = 0.007) in the HL group This indicates that the effect of increasing the CI of is immediately occurring.
필적할만한 혈류역학 매개변수 및 조직 관류, 및 보다 낮은 혈관 저항과 함께 상기 효능 결과를 근거로, HL 그룹의 환자는 보다 높은 심장 지수 및 보다 낮은 전체 수액 주입을 가졌다. 후자는 또한 상기 보다 낮은 수액 주입이 수술 후 부종 상태를 가질 위험을 현저하게 감소시키므로 언급할 가치가 있다. 또한, 일단의 환자의 그룹에 대해 진행중인 별도의 연구는 심장 수술을 받은 환자의 수술 후 치료가 상기 언급한 링거 락테이트를 주입한 환자에 비해 상기 수술 후 약 6 개월 이내에 신경인지 기능의 개선을 제공함을 나타내는 것으로 보인다.Based on the above efficacy results with comparable hemodynamic parameters and tissue perfusion, and lower vascular resistance, patients in the HL group had higher cardiac index and lower total fluid infusion. The latter is also worth mentioning because the lower infusion infusion significantly reduces the risk of postoperative edema. In addition, separate studies ongoing for a group of patients provided that postoperative treatment of patients undergoing cardiac surgery improved neurocognitive function within about 6 months after the surgery compared to patients receiving the aforementioned Ringer lactate. Seems to indicate.
환자의 인구통계학 및 기준선 특징Patient Demographics and Baseline Features
환자수/연령,세/성비/펌프 온/펌프 오프/대동맥 교차 클램핑, 분/체중/신장/이식편 없음/출혈/투여시간, ICU에서 시간Number of patients / age, age / sex ratio / pump on / pump off / aortic cross clamping, min / weight / height / no graft / bleeding / dosing time, time at ICU
각주)*: 펌프 온 환자Footnote) *: pump-on patient
**: ICU 도착과 소생 수액 투여시간 간의 지체**: delay between arrival of the ICU and the time of resuscitation fluid administration
혈류역학 매개변수의 기준선 값(수액 투여 전)Baseline value of hemodynamic parameters (prior to fluid administration)
관찰된 모든 혈류역학 매개변수에서 유의수준 차이가 관찰되었으며, 이는 모든 혈류역학 매개변수의 기준선 값이 HL 및 RL 그룹에서 동일함을 내포한다.Significant differences were observed in all observed hemodynamic parameters, implying that the baseline values of all hemodynamic parameters were the same in the HL and RL groups.
매개변수parameter
HL 및 RL 그룹에서 평균 동맥압/분산분석Mean arterial pressure / variance analysis in HL and RL groups
HL 및 RL 그룹에서 심박수Heart rate in HL and RL groups
HL 및 RL 그룹에서 심장 지수 Cardiac Index in HL and RL Groups
HL 및 RL 그룹에서 전신 혈관 저항 지수 Systemic Vascular Resistance Index in HL and RL Groups
HL 및 RL 그룹에서 폐 혈관 저항 지수Pulmonary vascular resistance index in HL and RL groups
HL 및 RL 그룹에서 중심 정맥압 Central venous pressure in HL and RL groups
HL 및 RL 그룹에서 폐 모세혈관쐐기 압 Pulmonary capillary wedge pressure in the HL and RL groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 평균 동맥압Average arterial pressure in the HES + and HES- groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 심박수 Heart rate in HES + and HES- groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 심장 지수 Cardiac Index in HES + and HES- Groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 전신 혈관 저항 지수 Systemic Vascular Resistance Index in HES + and HES- Groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 폐 혈관 저항 지수 Pulmonary vascular resistance index in the HES + and HES- groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 중심 정맥압Central venous pressure in HES + and HES- groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 폐 모세혈관쐐기 압Pulmonary capillary wedge pressure in the HES + and HES- groups
HL 및 RL 그룹에서 매시간 소변 배출Hourly urine drainage from HL and RL groups
각주) T1: 임의의 치료 전, ICU 도착 후 첫 번째 측정Footnote) T1: First measurement after randomized treatment and after ICU
T2: T1 후 1 시간 등T2: 1 hour after T1
HL 및 RL 그룹에서 누적 전체 체액 손실Cumulative total fluid loss in HL and RL groups
HL 및 RL 그룹에서 누적 전체 수액 주입 Cumulative total infusion in HL and RL groups
HL 및 RL 그룹에서 누적 체액 균형Cumulative fluid balance in HL and RL groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 매시간 소변 배출 Hourly urine drainage from HES + and HES- groups
각주) T1: 임의의 치료 전, ICU 도착 후 첫 번째 측정Footnote) T1: First measurement after randomized treatment and after ICU
T2: T1 후 1 시간 등T2: 1 hour after T1
HES+ 및 HES- 그룹에서 누적 전체 체액 손실 Cumulative total fluid loss in HES + and HES- groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 누적 전체 수액 주입Cumulative total infusion in HES + and HES- groups
HES+ 및 HES- 그룹에서 누적 체액 균형 Cumulative fluid balance in HES + and HES- groups
동반 약물의 사용Use of accompanying drugs
수축 약물 사용/도부타민/밀리논/노르에피네프린/혈관확장 약물 사용Shrink Drug Use / Dobutamine / Millionone / Norepinephrine / Vasodilation Drug Use
수액 투여전 심장 지수 기준선 값(1에서 CI) Cardiac index baseline value (1 to CI) before fluid administration
그룹 통계학/수액/평균/표준 편차/표준 오차 평균Group Statistics / Sap / Mean / Standard Deviation / Standard Error Mean
기준선 값을 갖는 환자 그룹에서 심장 지수Cardiac Index in Patients with Baseline Values
기준선 ANOVA와 병행된 환자의 심장 지수에 대한 일방 ANOVA Unilateral ANOVA for Cardiac Index in Patients with Baseline ANOVA
그룹간/그룹 내/합계/제곱의 합/평균 제곱Sum / Mean Square of In-Group / In-Group / Sum / Square
HL 그룹에서 기준선 값에 대한 CI의 증가, 페어드 샘플 시험 Increment of CI against baseline value in HL group, paired sample test
쌍/평균/표준 편차/표준 오차 평균/차이의 95% 신뢰도 구간/하위/상위95% confidence interval of pair / mean / standard deviation / standard error mean / difference / child / parent
HL 그룹에서 기준선 값에 대한 CI의 증가, 페어드 샘플 시험Increment of CI against baseline value in HL group, paired sample test
심장지수의 증가 대 기준선 값 SPSS ANOVA에 대한 일방 Anova Increase in Cardiac Index vs. Baseline Value Unilateral Anova for SPSS ANOVA
혈류역학 매개변수 Hemodynamic parameters
매개변수/parameter/
각주) T1: 임의의 치료 전, ICU 도착 후 첫 번째 측정Footnote) T1: First measurement after randomized treatment and after ICU
T2: T1 후 1 시간 등T2: 1 hour after T1
데이터는 평균±SEM이다. 통계학적 비교: 반복 측정에 대한 2원 ANOVA: RL과 현저하게 상이함(p<0.05); 스튜던트 t-시험: b RL과 현저하게 상이함(p<0.05)Data is mean ± SEM. Statistical comparison: binary ANOVA for repeated measures: significantly different from RL (p <0.05); Student's t-test: significantly different from b RL (p <0.05)
혈액역학 매개변수Hemodynamic parameters
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EP4093507A4 (en) * | 2020-01-24 | 2024-02-28 | Barkey, Daniel, Q. | Compositions and methods for weight loss |
-
2006
- 2006-04-03 KR KR1020087026011A patent/KR20080109044A/en not_active Application Discontinuation
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