KR20080077801A - 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체, 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는, 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체는 세포 독성이 비교적 낮으며, 암세포에 대한 붕소 원자의 높은 선택적 축적을 보이므로, 암 치료를 위한 붕소 중성자 포획 치료요법제로서 유용하다.
중성자포획, 뭉치화합물

Description

1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{1,3,5-Triazin-4-yl-dicarba-closo-dodecaborane derivatives, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 붕소 중성자포획 요법을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
오늘날 인간 질병의 하나로서 가장 큰 관심이 모이고 있는 암 치료 기술에는 수술 등의 외과적 방법, 약물 투여 등에 의한 내과적 방법 및 감마선 조사에 의한 방사선치료법 등이 있다. 이러한 암 치료방법은 암세포뿐만 아니라 암세포 주위의 정상세포들까지 손상을 입히게 될 뿐만 아니라 화학요법(chemotherapy)의 경우는 내성을 갖는 암세포를 생성하는 문제점이 있다.
따라서, 최근에는 암세포가 증식된 곳에 집중적으로 다량의 방사선을 조사할 수 있는 방법으로서 붕소 등 특정 원소를 포함하고 있는 화합물을 적당한 운반 생화학 물질을 이용하여 암 세포에 선택적으로 축적시키고, 적당한 양의 열중성자를 암세포 증식 부위에 조사하여 해당 원소의 핵분열을 유발함으로써 이러한 핵분열에서 방출되는 에너지로 암세포만을 파괴하여 암을 치료하는 방법이 시도되고 있다.
이러한 이원성 치료법을 중성자포획 치료요법(neutron capture therapy, NCT)이라고 하며, 특히 붕소 원소를 이용한 방법을 붕소 중성자포획 치료요법(boron neutron capture therapy, BNCT)이라 한다. 또한 이러한 목적에 이용되는 시약을 붕소 중성자포획 치료요법제(boron neutron capture therapy agent, BNCT agent)라고 한다.
자연에서 발견되는 붕소 원자는 11B와 10B의 두 동위원소가 약 81.17:18.8의 비율로 존재하는데, 이 중 동위원소 10B에 열중성자를 조사하면 붕소 원자가 중성자를 포획하고 이어서 붕소 원자의 핵붕괴가 일어나며, 이어서 암세포를 파괴할 수 있는 에너지가 발생된다.
Figure 112007015342815-PAT00001
따라서, 환자에게 붕소(10B) 화합물을 투여한 후 중성자를 그 환자의 종양부위에 조사하게 되면, 그 종양세포가 상기 중성자의 핵심 표적이 됨으로써 결국 종양세포만을 선별적이고 안전하게 제거할 수 있게 되는 것이다. 이때 원하는 효과를 달성하기 위해서는 중성자 조사를 받는 종양조직 대 정상조직의 붕소 축적 선택성은 가능한 한 커야 한다.
제 1 세대 붕소 중성자 포획 치료요법제로서 무기 붕소 화합물이 사용되었으나 세포막의 통과와 독성에 문제점이 있었다. 그러나 제 2세대 붕소 중성자포획 치료요법제인 BSH(Na2 10B12H11SH, mercaptoborane)를 이용하여 뇌암의 일종인 신경교아종(glioblastoma)을 성공적으로 치료함에 따라, 붕소 중성자포획 치료요법의 개념은 뇌암 치료에 대하여 새로운 전기를 맞게 되었다. 1950년대 후반과 1960년대에 발견된 붕소 뭉치화합물과 다양한 생화학적 경로를 가진 생물활성 물질의 결합은 암세포에 대한 붕소 원자의 선택적 축적을 가능하게 하고 있다. 붕소 뭉치화합물의 예로는 하기 화학식으로 표시되는 세 가지 이성질체인 디카바-클로소-도데카보란(dicarba-closo-dodecacarborane)이 있다.
Figure 112007015342815-PAT00002
디카바-클로소-도데카보란은 C2B10H12의 분자식을 가지며, 탄소의 위치에 따라서 1,2-디카바-클로소-도데카보란(1, 오르토-카보란), 1,7-디카바-클로소-도데카보란(2, 메타-카보란), 1,12-디카바-클로소-도데카보란(3, 파라-카보란)이 있다. 상기 식에서 정이십면체의 모서리에 문자로 표시되지 않은 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다. 타이로신의 유사체인 BPA(L-4-boronophenylalanine)로 대표되는 제 3세대 붕소 중성자포획 치료요법제의 연구는 임상 응용에서도 큰 성과를 거두었다. 현재 붕소 화학의 큰 발전과 생화학적 대사경로의 발달이 서로 결합되어 암세포에 대한 높은 선택적 흡수와 정상 세포에 대한 낮은 독성을 목표로 제 4세대 시약의 개발로 진행되고 있다.
따라서, 독성이 낮고 및 암세포에 대한 붕소 원자의 축적의 선택성이 뛰어난 새로운 붕소 중성자포획 치료요법제의 계속적인 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이 의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함에 목적이 있다.
또한, 본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공함에 다른 목적이 있다.
본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 특히, 항암제용 약학적 조성물을 제공함에 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1] [화학식2]
Figure 112007015342815-PAT00003
Figure 112007015342815-PAT00004
(상기 화학식 1 및 화학식 2에서, R1은 알콕시기를 가진 C1 ~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1 ~5의 알킬기이며, 상기 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.)
더욱 상세하게, 본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암제용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예 등에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2, 3 및 4로 표시되는 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 1] [화학식2]
Figure 112007015342815-PAT00005
Figure 112007015342815-PAT00006
[화학식 3] [화학식 4]
Figure 112007015342815-PAT00007
Figure 112007015342815-PAT00008
상기 화학식 1, 2, 3 및 4에서,
R1은 C1 ~5의 알콕시기를 가진 C1 ~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1 ~5의 알킬기이고, 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.
바람직하게, R1은 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH이다.
본 발명의 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물에 있어서, 더욱 바람직한 구체적인 예는 다음과 같다.
1) 1-[2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
2) 1-[2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12-dicarba-closo-dodecaborane)
3) 1,7-비스[2,6-디{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1,7-Bis[2,6-di{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]- 1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
4) 1,12-비스[2,6-디{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1,12-Bis[2,6-di{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12-dicarba-closo-dodecaborane)
5) 1-[2,6-비스{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
6) 1-[2,6-비스{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12 -dicarba-closo-dodecaborane)
7) 1,7-비스[2,6-디{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1,7-Bis[2,6-di{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
8) 1,12-비스[2,6-디{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1,12-Bis[2,6-di{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5- triazin-4-yl]-1,12-dicarba-closo-dodecaborane)
본 발명의 화학식 1, 2, 3 및 4로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1, 2, 3 및 4로 표시되는 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이 화학식 1의 화합물을 1,7-디카바-클 로소-도데카보란(2) 및 1,12-디카바-클로소-도데카보란(3)과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1,2,3 및 4의 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112007015342815-PAT00009
R1은 C1~5의 알콕시기를 가진 C1~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1~5의 알킬기이고, 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.
상기 반응식 1에서 1,7-디카바-클로소-도데카보란(2) 및 1,12-디카바-클로소-도데카보란(3), 트리아진(4), 그리고 부틸리튬(5)의 반응 당량비를 조절하며 화학식 1과 2 그리고 화학식 3과 4의 생성물을 제조할 수 있다.
구체적으로는 상기 반응식 1에서 1,7-디카바-클로소-도데카보란(2) 또는 1,12-디카바-클로소-도데카보란(3)을 1 당량, 부틸리튬(5)을 1 당량, 그리고 트리아진(4)을 1 당량을 사용하면 화학식 1과 3의 생성물을 얻을 수 있다. 또한 1,7-디 카바-클로소-도데카보란(2) 또는 1,12-디카바-클로소-도데카보란(3)을 1 당량, 부틸리튬(5)을 2 당량, 그리고 트리아진(4) 2 당량을 사용하면 화학식 2와 4의 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 출발물질로 사용되는 트리아진(4)은 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과 해당하는 이차 아민 화합물로부터, 공지의 방법에 의하여 제조된다.(Can. Pat. Appl. 97pp, (1997), Eur. Pat. Appl. 41pp, (1994))
부틸리튬(5)과 1,7-디카바-클로소-도데카보란(2) 및 1,12-디카바-클로소-도데카보란(3)의 반응은 공지의 방법에 의해 수행된다.(Haushalter, R. C.; Butler, W. M.; Rudolph, R. W. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2620)
상기 반응식 1에서 반응용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 다이옥산, N,N-아메틸아세트아마이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(xylene) 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 -20 ℃ 내지 환류 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 반응 시간은 충분한 시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 24시간 이상 수행할 수 있다. 부틸리튬(5)은 대신에 1차부틸, 2차부틸, 3차부틸 그리고 메틸리튬 및 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 그리고 리튬 디이소프로필아마이드를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1, 2, 3 및 4의 유도체 중 R1이 알콕시알킬기, 예를 들면 메톡시에틸기를 가지고 있을 경우, 하기 반응식 2의 탈알킬화반응을 더 수행 하여, 본 발명의 화학식 1, 2, 3 및 4의 유도체에 포함되는 R1이 하이드록시아킬인 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식2]
Figure 112007015342815-PAT00010
Figure 112007015342815-PAT00011
Figure 112007015342815-PAT00012
Figure 112007015342815-PAT00013
본 발명에 따른 제조방법에 있어서 n은 2, 3, 그리고 4이며, 바람직하게는 n이 2일 때이다. 상기 반응식 2에 의한 화학식 1, 2, 3, 그리고 4의 유도체(7, 9, 11, 13)의 제조는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 탈알킬화 반응을 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는, R1에 메톡시기를 가진 화학식 1, 2, 3, 그리고 4의 화합물은 BBr3, HBr, HI 또는 (CH3)3SiI와 반응시킴으로써 탈알킬화 반응을 수행할 수 있다. 상기 탈알킬화 반응은 통상의 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세트산 등을 사용할 수 있으며, 나아가 이들의 혼합용매를 사용하는 것도 가능하다. 또한, 상기 탈알킬화 반응은 실온에서 충분한 시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 24시간 이상 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1, 2, 3, 그리고 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
그리고, 상기 화학식 1, 2, 3 그리고 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 으로 허용가능한 염을 약학적 담체 및 임의의 보조제등과 혼합하여 혼합물이 생약 형태인 항암용 약학적 조성물을 제공할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 붕소 원자를 암세포에 선택적으로 축적시켜 열중성자를 조사하였을 때 암세포를 효과적으로 파괴할 수 있는 붕소 중성자포획 치료요법제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 유도체 및 이의 염은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제 또는 건조시럽제 등의 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구용 제제로 제형화 할 수 있으나 이러한 제형에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제 또는 캅셀제의 형태이거나, 액제 또는 주사제의 형태이다.
본 발명의 유도체 및 이의 염을 제형화할 경우 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 부형제로는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 유도체 및 이의 염을 액제 또는 주사제로 제형화 하는 경우, 필요시 10 ~ 40 %의 프로필렌글리콜 및 용혈현상을 방지하는데 충분한 양의 염화나트륨이 포함될 수 있다.
본 발명의 유도체 및 이의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명이 한정되지 않는다.
실시예 1: 1-[2,6-비스{ 디(2-메톡시에틸)아미노} -1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바- 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00014
건조 질소 분위기 하에서, 건조된 테트라하이드라퓨란(30 mL)에 1,7-디카바-클 로소-도데카보란(1.44 g, 10 mmol)을 녹인 후에 -78℃를 유지하면서 노르말 헥세인에 녹아 있는 2.5 M 노르말 부틸리튬(6.0 mL, 15 mmol)을 서서히 가한다. 흰색의 현탁액이 될 때까지 -78℃에서 1시간동안 교반 시킨다. 여기에 화합물 4-클로로-2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진(3.78 g, 10mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 동안 교반 시킨다. 반응 혼합물에 고량의 물을 가하고 디에틸에테르 로 추출한다. 에테르층을 증류수로 씻어 주고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축 시키고, 이어서 잔유물을 크로마토그라피 법으로 분리하면 3.54 g (73.0%)의 목표의 화합물이 얻어진다.
IR (KBr) v 3047, 2604 cm-1.
1H NMR (Acetone-D6) δ 2.84 (s, 1H), 3.29 (s, 12H), 3.55 (m, J =5.9 Hz, 8H), 3.75 (m, J = 5.8Hz, 8H) ppm.
13C NMR (Acetone-D6) δ 47.9, 55.2, 58.0, 70.1, 70.5, 164.5, 166.9 ppm.
실시예 2 : 1-[2,6-비스{ 디(2-메톡시에틸)아미노} -1,3,5- 트리아진 -4-일]-1,12-디카바- 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00015
건조 질소 분위기 하에서, 건조된 테트라하이드라퓨란(30 mL)에 1,12-디카바 -클 로소-도데카보란(1.44 g, 10 mmol)을 녹인 후에 -78℃를 유지하면서 노르말 헥세인에 녹아 있는 2.5 M 노르말 부틸리튬 (6.0 mL, 15 mmol)을 서서히 가한다. 흰색의 현탁액이 될 때까지 -78℃에서 1시간 교반 시킨다. 여기에 화합물 4-클로로-2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진 (3.78 g, 10 mmol)을 가한 후 실온에서 24시간 동안 교반 시킨다. 반응 혼합물에 과량의 물을 가하고 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 층을 증류수로 씻어 주고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축 시키고, 이어서 잔유물을 크로마토그라피 법으로 분리하면 3.69 g(76%)의 목표의 화합물이 얻어진다.
IR (KBr) v 3053, 2617 cm-1.
1H NMR (Acetone-D6) δ 2.83 (s, 1H), 3.29 (s, 12H), 3.51 (m, J =5.9 Hz, 8H), 3.70 (m, J = 5.9Hz, 8H) ppm.
13C NMR (Acetone-D6) δ 47.8, 57.9, 61.5, 70.4, 86.5, 164.4, 167.5 ppm.
실시예 3: 1,7-비스[2,6-디{ 디(2-메톡시에틸)아미노} -1,3,5-트리아진-4-일]-1,7- 디카바 - 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00016
건조 질소 분위기 하에서, 건조된 테트라하이드라퓨란(30 mL)에 1,7-디카바-클로소-도데카보란(1.44 g, 10 mmol)을 녹인 후에 -78℃를 유지하면서 노르말 헥세인에 녹아 있는 2.5 M 노르말 부틸리튬 (12 mL, 30 mmol)을 서서히 가한다. 흰색의 현탁액이 될 때까지 -78℃에서 1시간 교반 시킨다. 여기에 화합물 4-클로로-2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진 (7.56 g, 20 mmol)을 가한 후 실온에서 3일 동안 교반 시킨다. 반응 혼합물에 과량의 물을 가하고 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 층을 증류수로 씻어 주고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축 시키고, 이어서 잔유물을 크로마토그라피 법으로 분리하면 목표의 화합물이 4.21 g (51.0%)얻어진다.
IR (KBr) v 2613 cm-1.
1H NMR (Acetone-D6) δ 3.30 (s, 24H), 3.55 (m, J =5.9 Hz, 16H), 3.74 (m, J = 5.9Hz, 16H) ppm.
13C NMR (Acetone-D6) δ 47.9, 58.0, 70.5, 78.3, 164.5, 167.1 ppm.
실시예 4: 1,12-비스[2,6-디{ 디(2-메톡시에틸)아미노} -1,3,5-트리아진-4-일]-1,12- 디카바 - 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00017
건조 질소 분위기 하에서, 건조된 테트라하이드라퓨란(30 mL)에 1,12-디카바-클로소-도데카보란(1.44 g, 10 mmol)을 녹인 후에 -78℃를 유지하면서 노르말 헥세인에 녹아 있는 2.5 M 노르말 부틸리튬 (12 mL, 30 mmol)을 서서히 가한다. 흰색의 현탁액이 될 때까지 -78℃에서 1시간 교반 시킨다. 여기에 화합물 4-클로로-2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진 (7.56 g, 20 mmol)을 가한 후 실온에서 3일 동안 교반 시킨다. 반응 혼합물에 과량의 물을 가하고 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 층을 증류수로 씻어 주고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축 시키고, 이어서 잔유물을 크로마토그라피 법으로 분리하면 목표의 화합물이 4.96 g (60.0%)얻어진다.
IR (KBr) v 2614 cm-1.
1H NMR (Acetone-D6) δ 3.28 (s, 24H), 3.53 (m, J =5.5 Hz, 16H), 3.70 (m, J = 6.4Hz, 16H) ppm.
13C NMR (Acetone-D6) δ 47.9, 58.0, 70.5, 78.3, 164.5, 167.1 ppm.
실시예 5: 1-[2,6-비스{ 디(2-하이드록시에틸)아미노} -1,3,5-트리아진-4-일]-1,7- 디카바 - 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00018
질소 분위기 하에서, 정제된 CH2Cl2(50 mL)에 실시 예 1에서 제조된 1-[2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란 (4.86 g, 10 mmol)를 녹인 후에 0℃를 유지하면서 보론 트리브로마이드(BBr3, 15.01 g, 60 mmol)를 천천히 가한다. 0℃인 상태에서 5시간 동안 교반 한다. 과량의 H2O를 가하며 30분 교반 한 후 디클로로메탄(80 mL)으로 추출한다. 유기층을 무수마그네슘 설페이트로 건조 한 후 여과된 용액을 감압 농축 시키면 기름상의 원하는 화합물 생성물 3.30 g(77.0%)을 얻었다.
IR (KBr): υ 3047, 2606cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 2.07 (s, 4H), 3.18 (s, 1H), 3.74 (m, J = 5.0 Hz, 8H), 3.46 (m, J = 5.0 Hz, 8H) ppm.
13C NMR: δ 51.9, 55.3, 60.2, 79.4, 164.2, 166.4 ppm.
실시예 6 : 1-[2,6-비스{ 디(2-하이드록시에틸)아미노} -1,3,5-트리아진-4-일]-1,12- 디카바 - 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00019
질소 분위기 하에서, 정제된 CH2Cl2(50 mL)에 실시 예 2에서 제조된 1-[2,6-비스{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란 (4.86 g, 10 mmol)를 녹인 후에 0℃를 유지하면서 보론 트리브로마이드(BBr3, 15.01 g, 60 mmol)를 천천히 가한다. 0℃인 상태에서 4시간 동안 교반 한다. 과량의 H2O를 가하며 30분 교반 한 후 디클로로메탄(80 mL)으로 추출한다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조 한 후 여과된 용액을 감압 농축 시키면 기름상의 원하는 화합물 생성물 3.31 g(77.0%)을 얻었다.
IR (KBr): υ 3047, 2606cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 2.07 (s, 4H), 3.41 (s, 1H), 3.69 (m, J = 4.5 Hz, 8H), 3.75 (m, J = 5.0 Hz, 8H) ppm.
13C NMR: δ 51.7, 56.8, 60.4, 86.4, 164.5, 167.2 ppm.
실시예 7: 1,7-비스[2,6-디{ 디(2-하이드록시에틸)아미노} -1,3,5-트리아진-4-일]-1,7- 디카바 - 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00020
질소 분위기 하에서, 정제된 CH2Cl2(50 mL)에 실시 예 3에서 제조된 1,7-비스[2,6-디{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(8.27 g, 10 mmol)를 녹인 후에 0℃를 유지하면서 BBr3(25.02 g, 100mmol)을 천천히 가한다. 0℃인 상태에서 8시간 동안 교반 한다. 과량의 H2O를 가하며 30분 교반 한 후 디에틸에테르(80 mL)로 추출한다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조 한 후 여과된 용액을 감압 농축 시키면 기름상의 원하는 화합물 생성물 3.00 g (42.1%)을 얻었다.
IR (KBr): υ 2612 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 8 H), 3.72 (m, J = 5.0 Hz, 16 H), 3.78 (m, J = 5.0 Hz, 16 H) ppm.
13C NMR: δ 51.6, 60.2, 78.2, 164.2, 166.9 ppm.
실시예 8: 1,12-비스[2,6-디{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12- 디카바 - 클로소 - 도데카보란의 제조
Figure 112007015342815-PAT00021
질소 분위기 하에서, 정제된 CH2Cl2(50 mL)에 실시 예 4에서 제조된 1,12-비스[2,6-디{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란 (8.27 g, 10 mmol)를 녹인 후에 0℃를 유지하면서 보론 트리브로마이드(BBr3, 25.02 g, 100 mmol)를 천천히 가한다. 0℃인 상태에서 8시간 동안 교반 한다. 과량의 H2O를 가하며 30분 교반 한 후 디클로로메탄(80 mL)으로 추출한다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조 한 후 여과된 용액을 감압 농축 시키면 기름상의 원하는 화합물 생성물 3.26 g(45.6%)을 얻었다.
IR (KBr): υ 2618 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 8 H), 3.69 (m, J = 5.0 Hz, 16 H), 3.71 (m, J = 5.5 Hz, 16 H) ppm.
13C NMR: δ 51.7, 60.4, 84.5, 164.4, 167.5 ppm.
실험예 1: 세포독성 실험
실시예 3, 4, 7, 그리고 8에서 제조한 화합물 200 mg을 1.0 ㎖의 DMSO에 녹인 용액을 배양액(Eagle's MEM; Eagle's Minimum Essential Medium)(10% FCS(Fetal Calf Serum))으로 희석하여 2000 ppm의 용액을 제조하였다. 배양접시(Falcon 3072; 92-well)에서, B-16 흑색종 세포(B-16 melanoma cell, mouse melanoma cell)(1 x 104 cells/well)를 여러 가지 농도(1 ~ 100 ppm)의 붕소 화합물을 포함하는 배양액으로 37 ℃의 CO2 배양기에서 3일 동안 다섯 개의 접시에서 배양시켰다. DMSO는 0.5% 이하의 농도에서는 독성이 없는 것으로 알려져 있으며, 위의 농도에서 DMSO가 독성을 나타내지 않는 것을 실험으로 확인하였다. 배양액을 제거하고 세포를 인산 완충용액으로 세 번 세척한 후에 크리스탈 바이올렛(crystal violet; 메틸 알코올의 0.4% 용액)으로 염색하고 마이크로플레이트 판독 장치로서 세포를 계수하였다. 얻어진 결과는 50%의 세포가 살아남은 농도(IC50)로서 나타내었으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
화합물 화학식 IC50(M) 붕소 흡수율 (㎍B/106 세포)
실시예 3
Figure 112007015342815-PAT00022
 4.29 ×10-5 2.32 ± 0.84
실시예4
Figure 112007015342815-PAT00023
 5.56 ×10-5 2.11 ± 0.56
실시예7
Figure 112007015342815-PAT00024
 4.33 ×10-5 2.25 ± 0.48
실시예8
Figure 112007015342815-PAT00025
 4.37 ×10-5 2.18 ± 0.59
양성대조물질 (BPA) C9H12BNO4 4.49 ×10-5 0.083 ± 0.012
실험예 2 : B-16 흑색종 세포의 붕소 흡수
B-16 흑색종 세포는 Falcon 접시(150 mmf)에서 배양하였다. 흑색종 세포가 접시(～3.0 x 106 cells/dish)에서 충분히 자란 것을 확인한 후, 붕소가 10.8 ppm 인 BPA 및 실시예 3, 4, 7, 그리고 8에서 제조된 화합물 함유하는 Eagle-MEM 배양액에서 3시간 동안 배양하였다. 배양된 세포를 PBS(-)로 3회 세척하고, 흡수된 붕소 농도를 ICP-AES(Shimadzu, ICP-100-III)를 사용하여 측정하였다. 각 실험은 3회 반복 수행하였고, 평균 붕소 흡수율은 상기 표 1에 나타낸 바와 같다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 B-16 흑색종 암세포에 대한 붕소 흡수율이 2.11 ~ 2.32 ㎍B/106 세포로서 종래의 붕소 중성자포획 치료요법제인 BPA(0.083 ± 0.012 ㎍B/106 세포)보다 약 20 ~ 30배 높은 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 1,3,5-트리아진-4-일-1,7-디카르보-클로소-도데카보란 및 1,3,5-트리아진-4-일-1,12-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-16 흑색종 암세포에 대한 붕소 원자의 높은 선택적 축적을 보이는 것을 알 수 있다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시예에 한정되지 아니하며, 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.
본 발명에 따른 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포 독성이 나타나지 않으며, 암세포에 대한 붕소 원자의 높은 선택적 축적을 보이므로, 암 치료를 위한 붕소 중성자 포획 치료요법제(BNCT agent)로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112007015342815-PAT00026
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 알콕시기를 가진 C1 ~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1 ~5의 알킬기이며,
    상기 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.)
  2. 하기 화학식 2로 표시되는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식2]
    Figure 112007015342815-PAT00027
    (상기 화학식 2에서,
    R1은 알콕시기를 가진 C1 ~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1 ~5의 알킬기이며,
    상기 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.)
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1은
    1) 1-[2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]- 1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
    2) 1-[2,6-비스{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12-dicarba-closo-dodecaborane)
    5) 1-[2,6-비스{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
    6) 1-[2,6-비스{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1-[2,6-Bis{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12 -dicarba-closo-dodecaborane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 2는
    3) 1,7-비스[2,6-디{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1,7-Bis[2,6-di{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]- 1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
    4) 1,12-비스[2,6-디{디(2-메톡시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12- 디카바-클로소-도데카보란(1,12-Bis[2,6-di{di(2-methoxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12-dicarba-closo-dodecaborane)
    7) 1,7-비스[2,6-디{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,7-디카바-클로소-도데카보란(1,7-Bis[2,6-di{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,7-dicarba-closo-dodecaborane)
    8) 1,12-비스[2,6-디{디(2-하이드록시에틸)아미노}-1,3,5-트리아진-4-일]-1,12-디카바-클로소-도데카보란(1,12-Bis[2,6-di{di(2-hydroxyethyl)amino}-1,3,5-triazin-4-yl]-1,12-dicarba-closo-dodecaborane)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항의 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 항암용 약학적 조성물이 붕소 중성자 포획 치료요법제로 사용되는 것을 특징으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  7. 하기의 반응식 1과 같이 트리아진(4), 1,7-디카바 클로소-도데카보란(2) 및 부틸리튬(5)을 반응시키는 단계를 포함하는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112007015342815-PAT00028
    (상기 반응식 1에서,
    R1은 알콕시기를 가진 C1 ~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1 ~5의 알킬기이며,
    상기 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.)
  8. 하기의 반응식 2와 같이 트리아진(4), 1,12-디카바 클로소-도데카보란(3) 및 부틸리튬(5)을 반응시키는 단계를 포함하는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure 112007015342815-PAT00029
    (상기 반응식 2에서,
    R1은 알콕시기를 가진 C1 ~5의 알킬기 또는 알코올기를 가진 C1 ~5의 알킬기이며,
    상기 정이십면체의 문자가 없는 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.)
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    탈알킬화 반응을 수행하는 단계를 더 포함하는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르 보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 탈알킬화 반응은 실온에서 24시간 이상 수행하는 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    생성된 상기 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 담체 및 임의의 보조제와 혼합하여 혼합물이 생약 형태가 되는 것을 포함하는 항암용 약학적 조성물 제조방법.
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