KR20080050786A - Use of glucosylsphingosine or it's derivatives - Google Patents

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KR20080050786A
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김대권
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조선아
김광미
노민수
이창훈
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(주)아모레퍼시픽
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Abstract

A method for inducing itch and a method for screening an itch inhibiting material using glucosylsphingosine are provided to be useful for studying and understanding the itch, thereby being very usefully used for developing a therapeutic agent for the itch and evaluating the effect of a medicine. A method for inducing itch comprises a step of administering at least one compound selected from the group consisting of glucosylsphingosine and a derivative thereof into an animal except human. A method for screening an itch inhibiting material comprises the steps of: (a) administering an itch inhibition candidate material to an animal where the itch is induced by administering at least one compound selected from the group consisting of the glucosylsphingosine and the derivative thereof; and (b) counting a number when the animal scratches. A method for evaluating the itch inhibition effect comprises the steps of: (a) administering an itch inhibition material to an animal where the itch is induced by administering at least one compound selected from the group consisting of the glucosylsphingosine and the derivative thereof; and (b) counting a number when the animal scratches. A composition for inducing itch comprises at least one compound selected from the group consisting of the glucosylsphingosine and the derivative thereof as an effective ingredient.

Description

글루코실스핑고신 또는 그 유도체의 용도 {USE OF GLUCOSYLSPHINGOSINE OR IT'S DERIVATIVES}Use of Glucosyl Sphingosine or Derivatives thereof {USE OF GLUCOSYLSPHINGOSINE OR IT'S DERIVATIVES}

도 1은 글루코실스핑고신의 투여량에 따른 가려움 유발 효능을 나타내는 그래프이고, 1 is a graph showing the itch inducing effect according to the dosage of glucosyl spingosine,

도 2는 글루코실스핑고신에 의해 유발된 가려움에 대한 캡사이신, 사이프로헵타딘, 케토티펜, 및 날트렉손의 가려움증 억제 효과를 보여주는 그래프이며, 2 is a graph showing the itch inhibitory effect of capsaicin, cyproheptadine, ketotifen, and naltrexone on the itch caused by glucosylsphingosine,

도 3은 글루코실스핑고신에 의해 유발된 가려움에 대한 사이프로헵타딘 및 날트렉손의 농도의존적인 가려움증 억제 효과를 보여주는 그래프이다. 3 is a graph showing the concentration-dependent itch inhibitory effect of cyproheptadine and naltrexone on itch caused by glucosylsphingosine.

본 발명은 글루코실스핑고신 (glucosylsphingosine; GlcSph) 또는 그 유도체를 인간 이외의 동물에게 투여하는 것을 포함하는 가려움증을 유발시키는 방법, 및 가려움증 억제 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. The present invention provides a method for causing itching, comprising administering glucosylsphingosine (GlcSph) or a derivative thereof to an animal other than a human, and inhibiting itching A method for screening materials is provided.

가려움증은 통증과 함께 대부분의 피부질환에서 흔히 유발되는 감각으로서, 임상에서는 '긁고 싶은 충동을 유발하는 불쾌한 감각'으로 정의한다 (Yosipovitch G 등, The Lancet . 361: 690-94, 2003). 가려움을 주로 유발하는 질환을 분류하면, 담도결석, 신부전 및 기생충 공포증을 제외한 대부분의 원인이 피부 질환에 국한된다 (Stander S 등 Arch. Dermatol. 139: 1463-70, 2003). 구체적으로 가려움증이 주요한 문제가 되는 피부 질환으로는 아토피성 피부염, 두드러기, 건조 피부, 지루성 피부염, 건선 및 벌레 물림 등을 들 수 있다 (Greaves MW 등, The Lancet. 348: 938-40, 1996). 이 중, 아토피성 피부염 환자의 경우, 심한 경우 수면 시간의 약 15% 정도를 긁는데 보내는 것으로 밝혀지는 등 (T. Ebata 등, Br. J. Dermatol. 144: 305, 2001), 가려움이 환자의 삶의 질을 저하시키는 주요 원인으로 지목되고 있다. Itching is a common sensation in pain and most skin disorders, and clinically defines it as an unpleasant sensation that causes the urge to scratch (Yosipovitch G et al., The Lancet . 361: 690-94, 2003). When classifying diseases that mainly cause itching, most causes are limited to skin diseases except biliary stones, kidney failure and parasitic phobias (Stander S et al . Arch. Dermatol. 139: 1463-70, 2003). Specifically, skin diseases in which itching is a major problem include atopic dermatitis, hives, dry skin, seborrheic dermatitis, psoriasis and insect bites (Greaves MW et al . , The Lancet. 348: 938-40, 1996). Among the patients with atopic dermatitis, it was found that in severe cases, about 15% of the sleep time was spent scraping (T. Ebata et al., Br. J. Dermatol. 144: 305, 2001). It is said to be a major cause of deterioration in quality of life.

이에 따라, 염증을 동반하는 피부 질환에서 가려움증을 유발하는 내인성 물질을 동정하려는 연구가 폭 넓게 이루어져 왔으며, 연구가 진행됨에 따라 많은 가려움 유발 물질이 새로이 밝혀지고 있다. 그러나, 여전히 임상의 질병과 가려움증의 원인 물질간의 관계가 명확하게 밝혀지지 않았으며, 새로운 가려움증 원인 물질에 따른 새로운 가려움증 동물 모델이 필요한 실정이다.Accordingly, a wide range of studies have been made to identify endogenous substances that cause itching in skin diseases with inflammation, and as the research progresses, many itching substances are newly discovered. However, there is still no clear relationship between the clinical disease and the causative agent of itching, and there is a need for a new itching animal model according to the new causative agent.

동물을 이용한 가려움증 연구는 실험 시행과 관리의 용이성 측면에서 주로 설치류를 이용하게 된다. 뒷다리로 가려움 유도 물질을 주사한 부위를 긁는 행동은, 일상적인 상황에서는 쉽게 관찰되지 않는 가려움증 발생시의 특징적인 행동이라는 사실이 일본 연구진에 의해서 밝혀지면서 설치류를 이용한 가려움증 연구가 가능하게 되었다 (K. Orito 등, Br. J. Dermatol. 33-8, 2004). Itching studies with animals are primarily made of rodents in terms of ease of administration and management. Scratching of the area injected with the itch-inducing substance on the hind limb is characteristic of the occurrence of itching, which is not easily observed in everyday situations, and it has been possible to study itching using rodents (K. Orito Et al . , Br. J. Dermatol. 33-8, 2004).

상기의 종래기술에서 사용되는 가려움증 유발 약물로는 칼리크레인 (kallikrein), 화합물 48/80 (compound 48/80), 세로토닌 (serotonin), 히스타민 (histamine), 물질 P (substance P) (국제출원 제2004/027413호, 일본출원 제2004-132794호, 일본출원 제2003-313138호 등), 부식성이 있는 유기용매 (일본출원 제2001-321016호) 등이 제안되어 왔다. 그러나, 부식성이 있는 유기용매를 이용하는 경우에는 그 가려움증 유발 메커니즘이 생리적인 것과 크게 달라, 생체내 반응을 그대로 재현하는데 한계가 있다. 또한, 히스타민, 세로토닌 및 물질 P 등은 가려움증 유발을 위해 100 nmol/부위의 고용량 투여가 요구되기 때문에 임상적인 적용과 관련하여 문제점이 지적되어 왔다.Itching-inducing drugs used in the prior art include kallikrein (compound 48/80), serotonin (serotonin), histamine (substance P) (international application 2004) / 027413, Japanese Patent Application No. 2004-132794, Japanese Patent Application No. 2003-313138, etc.), corrosive organic solvents (Japanese Patent Application No. 2001-321016), and the like have been proposed. However, in the case of using a corrosive organic solvent, the mechanism of causing itching differs greatly from the physiological one, and there is a limit in reproducing the in vivo reaction as it is. In addition, histamine, serotonin, substance P, and the like have been pointed out in relation to clinical application since high dose administration of 100 nmol / site is required to cause itching.

한편, 글루코실스핑고신은 글루코실세라마이드 (glucosylceramide; GC)에서 글루코실세라마이드 탈아실화효소 (glucosylceramide deacylase)의 효소작용에 의해 N-탈아실화된 형태 (N-deacylated form)이며, 461 달톤의 분자량을 가지고 있다.Glucosylsphingosine is an N-deacylated form by enzymatic action of glucosylceramide deacylase in glucosylceramide (GC), and has a molecular weight of 461 Daltons. Have.

상기 글루코실스핑고신과 유사한 지질성 물질인 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acid; 이하, LPA)은 각종 세포의 증식, 분화, 생존 및 운동성에 관여하는 등 다양한 생물학적 기능을 수행하는 친수성 인지질로 (LUQUAIN Celine 등, TRENDS in Biochemical Sciences. 28: 377-83, 2003), 최근 히스타민과 물질-P에 의한 가려움이 LPA와 밀접한 관련이 있다는 연구 결과가 발표되면서 (Hashimoto, T. 등, Pharmacology. 72: 51-56, 2004), LPA가 가려움증을 유도한다는 사실이 밝혀진 바 있다. Lysophosphatidic acid (LPA), a lipid material similar to the glucosyl spingosine, is a hydrophilic phospholipid that performs various biological functions such as involved in the proliferation, differentiation, survival, and motility of various cells (LUQUAIN Celine). Et al., TRENDS in Biochemical Sciences. 28: 377-83, 2003), and recently published studies showing that itching by histamine and substance-P is closely related to LPA (Hashimoto, T. et al . , Pharmacology. 72: 51- 56, 2004), it has been shown that LPA induces itching.

이에 비해 글루코실스핑고신에 대한 연구는 아직까지 미비한 상태이며, 더욱이 가려움증과의 상관관계에 대한 연구는 전무한 상태인데, 현재까지 발표된 연구 내용에 따르면, 글루코실스핑고신은 여러 G-단백질 관련 수용체 (G-protein coupled recepter; GPCR)와 단백질 키나아제 C (Protein kinase C; PKC)를 통해 MAP 키나아제 (mitogen-associated protein kinase)를 활성화시킴으로서 다양한 세포에서 소포체로부터 Ca2+를 유리시킨다 (Okajima F 등, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. Nov 3;270(44):26332-40, 1995). 또한, 글루코실스핑고신은 고셔병 (Gaucher disease) 환자의 비장에서 상당히 축적되어 있으며 (Orvisky E 등, Mol Genet Metab. Aug; 76(4):262-70, 2002), 이 축적된 글루코실스핑고신은 신경세포 (neural cell)에 상당한 독성을 보이고 있어 신경세포에 치명적인 손상을 일으킨다고 보고되고 있다 (U H Schueler 등, Neurobiol Dis. Dec;14(3):595-601, 2003).In contrast, studies on glucosyl spingosine are still incomplete, and there are no studies on the correlation with itching. According to the research published so far, glucosyl spingosine is known to have several G-protein related receptors. It releases Ca 2+ from endoplasmic reticulum in various cells by activating MAP kinase (G-protein coupled recepter; GPCR) and protein kinase C (PKC). THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. Nov 3; 270 (44): 26332-40, 1995). In addition, glucosyl spingosine is highly accumulated in the spleen of Gaucher disease patients (Orvisky E et al., Mol Genet Metab. Aug; 76 (4): 262-70, 2002), and this accumulated glucosyl spingosine Has been reported to cause significant damage to neurons due to its high toxicity to neural cells (UH Schueler et al. , Neurobiol Dis. Dec; 14 (3): 595-601, 2003).

가려움증과 관련하여 무엇보다 주목할 만한 사실은 상기 글루코실스핑고신이 아토피 피부염 환자들의 피부에서 상당히 증가된 양상을 보인다는 점이다 (Reiko Okamoto 등, Journal of Lipid research. 44: 93-102, 2003). 이는 아토피 피부염 환자들의 피부손상 부위나 인근 부위에서 글루코실세라마이드 탈아실화효소의 활성이 증가된 사실로 확인할 수 있으며 (Kazuhiko HIGUCHI 등, Biochem. J. 350: 747-756, 2000), 글루코실세라마이드 탈아실화효소의 활성이 증가함에 따라, 세포의 글루코실세라마이드를 감소시켜 피부장벽기능 장애를 유발하게 된다 (Okamoto R 등, J Lipid Res. Jan;44(1):93-102, 2003). 글루코실스핑고신의 아토 피 피부염 환자에서의 병리학적 역할은 아직 불분명하나, 본 발명자들은 아토피 피부염 환자들에서 글루코실스핑고신의 증가가 가려움을 초래하는 원인이 될 수 있다는 과학적 근거를 제시하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 내인성 물질인 글루코실스핑고신이 종래의 히스타민, 세로토닌 또는 물질-P 등의 투여량 (100 nmol/부위)에 비하여 적은 용량 (50 nmol/부위)으로도 유사한 정도의 가려움증을 유발시키는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.The most notable fact in relation to itching is that the glucosylsphingosine shows a significant increase in the skin of patients with atopic dermatitis (Reiko Okamoto et al. , Journal of Lipid research . 44: 93-102, 2003). This can be confirmed by the fact that the activity of glucosyl ceramide deacylase was increased at or near the skin injury of atopic dermatitis patients (Kazuhiko HIGUCHI et al. , Biochem. J. 350: 747-756, 2000). As the activity of silylase increases, it decreases the glucosyl ceramide of the cell and causes skin barrier function disorder (Okamoto R et al., J Lipid Res. Jan; 44 (1): 93-102, 2003). Although the pathological role of glucosyl spingosine in atopic dermatitis patients is still unclear, the present inventors have sought to provide scientific evidence that an increase in glucosyl spingosine may cause itching in patients with atopic dermatitis. As a result, Glucosylsphingosine, an endogenous substance, causes similar itching at a small dose (50 nmol / site) compared to conventional histamine, serotonin or substance-P doses (100 nmol / site). The present invention has been completed and the present invention has been completed.

따라서, 본 발명의 목적은 글루코실스핑고신 (Glucosylsphingosine; GlcSph) 또는 그 유도체를 이용하여 가려움증을 유발시키는 방법 및 가려움증 억제 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to inhibit itch and methods of causing itch using glucosylsphingosine (GlcSph) or derivatives thereof. It is to provide a method for screening materials.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 인간 이외의 동물에게 투여하는 것을 포함하는 가려움증을 유발시키는 방법을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a method for causing itching comprising administering to a non-human animal one or more compounds selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof.

또한, 상기 방법으로 가려움증이 유발되는 인간 외의 동물에게 가려움증 억제 후보물질을 투여하고, 동물의 긁는 행동 횟수를 측정하는 것을 포함하는 가려움증 억제 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. In addition, the present invention provides a method for screening an itch-inhibiting substance comprising administering an itch-suppressing candidate substance to an animal other than a human in which itching is induced, and measuring the number of scratching behaviors of the animal.

아울러, 상기 스크리닝 방법으로 검색된 가려움증 억제 물질을 제공한다. In addition, it provides an anti-itch material searched by the screening method.

또한, 상기 가려움증 유발 방법으로 가려움증이 유발되는 인간 외의 동물에게 가려움증 억제 물질을 투여하고, 동물의 긁는 행동 횟수를 측정하는 것을 포함하는 가려움증 억제 효과 평가방법을 제공한다. The present invention also provides a method for evaluating an itch suppression effect, which includes administering an itch inhibiting substance to an animal other than a human whose itching is induced by the itch inducing method, and measuring the number of scratching behaviors of the animal.

아울러, 상기 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 가려움증 유발용 조성물을 제공한다. In addition, it provides a composition for inducing itching containing at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof as an active ingredient.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명에서 사용하는 용어 "가려움증"은 "소양증"과 같은 의미이며, "가려움증 억제"는 "가려움증 완화", "소양증 억제" 또는 "진양"과 같은 의미이다. The term "itch" used in the present invention has the same meaning as "pruritus", and "itching suppression" has the same meaning as "relieving itching", "suppression of pruritus" or "gin".

본 발명에서는 가려움증 유발물질로서 하기 화학식 1로 표현되는 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 인간 이외의 동물에게 투여하는 것을 포함하는 가려움증을 유발시키는 방법을 제공한다. The present invention provides a method for causing itching, comprising administering to an animal other than a human one or more compounds selected from the group consisting of glucosyl spingosine represented by the following formula (1) as an itching inducing agent.

Figure 112006089805235-PAT00001
Figure 112006089805235-PAT00001

상기 글루코실스핑고신은 글루코실세라마이드 N-탈아실화 효소에 의해 글루코실세라마이드로부터 생성된다 (Yamaguchi Y 등, J.Biochem. 116:704-10, 1994). The glucosyl spingosine is produced from glucosyl ceramide by glucosyl ceramide N -deacylating enzyme (Yamaguchi Y et al. , J. Biochem. 116: 704-10, 1994).

본 발명에서 글루코실스핑고신 또는 그의 유도체는 단독으로 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. In the present invention, glucosyl spingosine or a derivative thereof may be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition comprising the same.

따라서, 본 발명에서는 가려움증 유발물질로서 글루코실스핑고신 또는 그 유도체를 포함하는 가려움증 유발용 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a composition for causing itching comprising glucosyl spingosine or a derivative thereof as an itching inducing substance.

또한, 약학적 조성물 내에서 글루코실스핑고신 또는 그 유도체의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 10-5 내지 1 중량%가 바람직하다. In addition, the content of glucosyl spingosine or its derivatives in the pharmaceutical composition is preferably 10 -5 to 1% by weight based on the total weight of the composition.

본 발명에서 피시험체인 동물은 마우스, 래트 또는 모르모트 등의 설치류가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 무모 마우스 (hairless mouse)를 사용할 수 있다.In the present invention, the animal being a test subject is preferably a rodent such as a mouse, a rat or a morphot, and more preferably a hairless mouse can be used.

상기 투여는 그 방법에 있어 특별히 제한되지는 않지만, 점안투여, 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 복강주사, 근육주사, 피하주사, 국소도포, 첩포 및 이온토포레시스 (iontophoresis) 등이 바람직하고, 이 중에서 피내주사가 가장 바람직하다. The administration is not particularly limited in the method, but topical administration, intradermal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, topical application, patch and iontophoresis are preferred. Of these, intradermal injection is most preferred.

가려움증의 측정과 관련하여, 문헌 [K. Orito 등 , Br. J. Dermatol. 33-8, 2004]에서 밝힌 바와 같이, 실험 동물이 가려움 유발 물질을 주사한 부위를 긁는 행동을 가려움의 정도에 대한 지표로 이용한다. 특히 설치류를 이용한 시험에서 일반적인 상황에서는 빈번하게 관찰되지 않는 것으로 알려진, 뒷다리를 들어서 가려운 부위를 긁는 행동은 오직 가려움증 유발 물질을 주사할 경우에만 유의적으로 증가하고 이외의 통증 및 자극성 물질에 의해서는 증가하지 않는다는 것이 이미 여러 연구자들에 의해 밝혀진 바 있다 (Kuraishi, Y 등, Eur. J. Pharm. 275: 229-33, 1995).Regarding the measurement of itching, K. Orito et al . , Br. J. Dermatol. 33-8, 2004], the behavior of scratching the site in which the animals inject the itch-causing material is used as an indicator of the degree of itch. In particular, in rodent tests, scratching of the itch by lifting the hind limb, which is not frequently observed under normal circumstances, is significantly increased only by injecting itching-inducing substances and by other pain and irritant substances. It has already been found by several researchers (Kuraishi, Y et al . , Eur. J. Pharm. 275: 229-33, 1995).

이에 따라, 본 발명에서도 긁는 행동의 횟수를 통해 가려움증 유발 정도를 측정하며, 여기서 긁는 행동이란 피시험체인 설치류가 뒷다리를 이용하여 가려움증 유발 물질을 투여한 부위를 긁는 행동을 말하는 것으로서, 앞발을 이용하거나 주사 부위를 입으로 핥는 행동은 제외한다. 따라서, 뒷다리로 투여부위를 긁고 처음부터 뒷다리를 멀리하기까지의 일련의 행동을 긁는 횟수 1회로 계측하여 이를 가려움에 대한 유일한 지표로 삼는다.Accordingly, the present invention also measures the degree of itching through the number of scratching action, wherein the scratching action refers to the action of scratching the site where the test rodent is administered the itching substance using the hind legs, using the forefoot or Exclude mouth licking of injection site. Therefore, the number of scratches from the beginning to the hind limbs is measured once with the hind limb, and this is the only indicator of itching.

긁는 행동의 관찰시간은 특별히 제한되지는 않지만, 가려움증 유발 물질의 투여 후 30∼40분이 경과하면 긁는 행동이 더 이상 관찰되지 않으므로, 비디오 카메라를 통해 무인환경 하에 상기 물질의 투여 직후부터 60분, 바람직하게는 상기 물질의 투여 직후부터 40분에 걸쳐 긁는 행동을 촬영한다.Although the observation time of the scratching behavior is not particularly limited, the scratching behavior is no longer observed after 30 to 40 minutes after the administration of the itching-causing substance, and therefore, 60 minutes from immediately after administration of the substance under an unattended environment through a video camera. Preferably the scratching action is taken over 40 minutes immediately after administration of the material.

촬영된 영상은 재생하여 2명 이상의 관찰자가 동시에 관찰하는 것을 원칙으로 하고 2회 이상 반복 관찰하여 구한 값을 평균하여 나타냄으로써 관찰자의 주관이 개입하는 것을 배제한다.In principle, the photographed images are reproduced and observed by two or more observers at the same time, and the values obtained by repeating and observing at least two times are averaged to exclude the intervention of the observer's subjectivity.

본 발명에서는 비디오 촬영 방법에 의해 가려움의 척도인 실험 동물의 긁기 횟수를 반복적으로 분석하여 보다 정확하고 효과적으로 평가할 수 있다.In the present invention, it is possible to evaluate more accurately and effectively by repeatedly analyzing the number of scratches of the experimental animal, which is a measure of the itch, by the video photographing method.

본 발명에 의한 글루코실스핑고신 또는 그 유도체 화합물을 이용한 가려움증유발방법에서, 글루코실스핑고신 또는 그 유도체 화합물은 1회 투여를 기본으로 하였고, 이때 투여량은 0.01 내지 1000 nmol/부위, 바람직하게는 0.1 내지 500 nmol/부위이다. 예를 들어, 주사용 조성물의 형태로 투여하는 경우, 0.2μM 내지 20 mM의 글루코실스핑고신 함유 조성물 50 ㎕를 1회 투여할 수 있다.In the method of inducing itching using glucosyl spingosine or a derivative compound thereof according to the present invention, glucosyl spingosine or a derivative compound thereof is based on a single administration, wherein the dosage is 0.01 to 1000 nmol / site, preferably 0.1-500 nmol / site. For example, when administered in the form of an injectable composition, 50 μl of a composition containing 0.2 μM to 20 mM glucosylsphingosine may be administered once.

또한, 본 발명에서는 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 가려움증이 유발되는 인간 외의 동물에게 가려움증 억제 후보물질을 투여하고, 동물의 긁는 행동 횟수를 측정하는 것을 포함하는 가려움증 억제 물질의 스크리닝 방법을 제공한다.In addition, the present invention includes administering an anti-itching candidate to an animal other than humans that causes itching by administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof, and measuring the number of scratching behaviors of the animal. It provides a method for screening an itch inhibitor.

본 발명의 스크리닝 방법에서 사용가능한 동물, 글루코실스핑고신 또는 그 유도체의 투여방법, 투여량 및 동물의 긁는 행동의 횟수 측정 방법은 상기 가려움증 유발 방법에서와 동일하다. The method of administering an animal, glucosyl spingosine or a derivative thereof, which can be used in the screening method of the present invention, the dosage and the method of measuring the number of scratching behaviors of the animal are the same as in the method of inducing itching.

상기 가려움증 억제 후보 물질의 투여는 글루코실스핑고신 및 그 유도체를 투여하기 전에 경구투여하거나, 글루코실스핑고신 및 그 유도체와 동시에, 또는 글루코실스핑고신 및 그 유도체의 투여 후에 피내주사하거나 투여 부위를 포함한 주변에 국소도포함으로써 이루어 질 수 있다. Administration of the candidate for suppressing itching may be administered orally before administration of glucosyl spingosine and its derivatives, or simultaneously with glucosyl spingosine and its derivatives, or intradermal injection or administration of glucosyl spingosine and its derivatives. This can be achieved by topical application to the surrounding area.

본 발명의 스크리닝 방법에 따르면, 글루코실스핑고신 및 그 유도체의 투여에 의해 발생한 가려움증을 억제하는 물질을 효과적으로 검출해 낼 수 있으므로, 상기 스크리닝 방법에 의해 검색된 가려움증억제 물질 역시 본 발명의 범위에 포함된다. According to the screening method of the present invention, since it is possible to effectively detect a substance that suppresses the itch caused by administration of glucosyl spingosine and its derivatives, the anti-itch agent detected by the screening method is also included in the scope of the present invention. .

또한, 본 발명은 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 가려움증이 유발되는 인간 외의 동물에게 가려움증 억제 물질을 투여하고, 동물의 긁는 행동 횟수를 측정하는 것을 포함하는 가려움증 억제 효과 평가방법을 제공한다.In addition, the present invention includes administering an anti-itching substance to an animal other than humans in which itching is induced by administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof, and measuring the number of scratching behaviors of the animal. Provides a method for evaluating itch suppression effect.

본 발명의 가려움증 억제 효과 평가방법에서 사용가능한 동물, 글루코실스핑고신 또는 그 유도체의 투여방법, 투여량 및 동물의 긁는 행동의 횟수 측정 방법은 상기 가려움증 유발 방법에서와 동일하다. The method of administering the animal, glucosyl spingosine or a derivative thereof, the dosage and the method of measuring the number of scratching behaviors of the animal which can be used in the method for evaluating the itch inhibiting effect of the present invention are the same as in the method of inducing itching.

상기 가려움증 억제 물질의 투여는 글루코실스핑고신 및 그 유도체를 투여하기 전에 경구투여하거나, 글루코실스핑고신 및 그 유도체와 동시에, 또는 글루코실스핑고신 및 그 유도체의 투여 후에 피내주사하거나 투여 부위를 포함한 주변에 국소도포함으로써 이루어 질 수 있다. Administration of the itch inhibiting substance may be administered orally before administration of glucosyl spingosine and its derivatives, or simultaneously with glucosyl spingosine and its derivatives, or intradermal injection or after administration of glucosyl spingosine and its derivatives. This can be done by topical application around.

상기에서가려움증 억제 효과를 평가하기 위하여 투여하는 물질로는, 특별히 제한되지 않으나, 예컨대, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 캡사이신, 아젤라스틴, 케토티펜, 날트렉손 및 사이프로헵타딘 등을 사용할 수 있다. 상기 캡사이신 (capsaicin)은 다양한 요인으로 인한 가려움증에 효과가 있고 특히 국소부위의 난치성 가려움증에 효과적이며, 가려움과 통증을 담당하는 신경말단을 탈감작시킴으로서 작용한다고 알려져 있다. 또한, 상기 아젤라스틴은 제 2세대 항히스타민제로 사용되고 있으며, 상기 사이프로헵타딘은 항세로토닌 작용을 가지고 있으며, 진정 효과가 있어 아토피성 피부염을 가진 환자가 야간에 가려움증이 심할 때 널리 이용되고 있다. The substance to be administered for evaluating the anti-itch effect is not particularly limited, and examples thereof include capsaicin, azelastine, ketotifen, naltrexone, cyproheptadine, and the like, which are commonly used in the art. The capsaicin (capsaicin) is effective in the itch caused by a variety of factors, and particularly effective in refractory itch of the local area, it is known to act by desensitizing the nerve terminal responsible for itching and pain. In addition, the azelastine is used as a second-generation antihistamine, and the cyproheptadine has an antiserotonin action and has a sedative effect, and is widely used when patients with atopic dermatitis have severe itching at night.

이하 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예 및 실험예는 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이로써 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Experimental Examples. However, the following Examples and Experimental Examples are merely to illustrate the invention, the present invention is not limited thereto.

실시예에 앞서 본 실시예를 수행하는데 적용되는 기준을 참조예를 통해 설명한다.Prior to the embodiment, reference to the criteria applied in carrying out the present embodiment will be described.

참조예 Reference Example

결과는 모두 표준 편차를 포함한 평균 값으로 나타내었다. 결과의 유의성은 스튜던트 t-검정법을 이용하여 검증하였다. 대조군과 실험군을 검정하여 산출된 P 값이 0.05보다 작을 경우에만, 대조군과 실험군의 차이를 유의한 것으로 평가하였다.The results are all expressed as mean values with standard deviations. The significance of the results was verified using Student's t-test. Only when the P value calculated by testing the control group and the experimental group was less than 0.05, the difference between the control group and the experimental group was evaluated as significant.

실시예 1: 가려움증 유발을 위한 글루코실스핑고신의 투여량 결정Example 1 Determination of Dose of Glucosylsphingosine for Itching

총 40마리의 수컷 무모 마우스 (5∼8주령, 체중 25∼32 g)를 8마리씩 5개의 그룹으로 나누어, 1개 그룹을 정상 대조군으로 하였고, 나머지 그룹은 약물 투여군으로 정하였다. 실험에 이용할 동물은 모두 실험 24시간 전에 목과 등 부위를 제모하여 약물의 주사와 관찰을 용이하게 하였다. 글루코실스핑고신은 인산완충 식염수 (PBS, pH 7.4)로 10 mM 농도로 희석하여, 이를 글루코실스핑고신 농도가 1, 5, 및 10 mM이 되도록 생리식염수에 희석하였다. 사용하는 약물의 농도가 높은 군에서는 투여되는 PBS의 양도 비례하여 증가하므로 농도가 낮은 약물을 투여하는 군이나 대조군에는 부족한 양의 PBS를 첨가하여 모든 군에서 같은 양의 PBS가 투여되도록 조정하였다.  A total of 40 male hairless mice (5-8 weeks old, 25-32 g body weight) were divided into five groups of eight, one group as a normal control group and the other group as a drug administration group. All animals to be used in the experiment were to remove the neck and back area 24 hours before the experiment to facilitate the injection and observation of the drug. Glucosylsphingosine was diluted to 10 mM concentration with phosphate buffered saline (PBS, pH 7.4), and diluted in physiological saline such that the glucosyl spingosine concentration was 1, 5, and 10 mM. In the high concentration of drug used, the amount of PBS administered increases in proportion, so that insufficient amount of PBS was added to the low-drug drug or control group to adjust the same amount of PBS in all groups.

주사하기 직전까지 모든 무모 마우스는 관찰용 우리에서 30분간 적응하는 시간을 갖도록 배려하였다. 제 1군은 무모 마우스의 등과 목 사이에 1 mM로 희석된 글루코실스핑고신 희석액 50 ㎕를 피내주사하였다 (약물양으로 50 nmol/부위). 제 2군은 무모 마우스의 등과 목 사이에 5 mM 글루코실스핑고신 희석액 50 ㎕를 피내주사하였고 (약물 양으로 250 nmol/부위), 제 3군은 무모 마우스의 같은 부위에 10 mM 글루코실스핑고신 희석액 50 ㎕를 피내주사하였다 (약물양으로 500 nmol/부위). 대조군은 PBS가 희석된 50 ㎕의 생리식염수를 같은 방법으로 주사하였다. All hairless mice were considered to have time to acclimate for 30 minutes in the observation cage until just before injection. In the first group, 50 μl of a glucosylsphingosine dilution diluted to 1 mM was injected intradermally between the back and the neck of a hairless mouse (50 nmol / site of drug amount). Group 2 was injected intravenously with 50 μl of a 5 mM glucosylsphingosine dilution between the back and neck of the hairless mice (250 nmol / site of drug dose), and the third group was 10 mM glucosyl spingosine at the same site of the hairless mice. 50 μl of the dilution was injected intradermal (500 nmol / site by drug dose). The control group was injected with 50 μl of saline diluted with PBS in the same manner.

약물의 투여가 끝나면 상기 동물을 곧바로 관찰용 우리에 옮긴 다음 40분간 비디오 촬영을 하였다. 촬영이 끝나고 실험이 종료되면 사용한 동물을 다시 사육용 우리에 옮긴 다음 24시간이 지난 다음 주사 부위에 병리적 현상이 관찰되는지 여부를 확인한 후 모두 희생시켰다. 만약 주사 부위에 화농이나 혈종 등의 병리적 현상이 관찰되면 시험 결과는 무효로 하였다. After the administration of the drug, the animals were immediately transferred to a viewing cage and video recorded for 40 minutes. At the end of the experiment and at the end of the experiment, the animals were transferred back to the breeding cages, and after 24 hours, all pathogens were checked at the injection site and sacrificed. If pathological phenomena such as purulent or hematoma were observed at the injection site, the test results were invalid.

촬영된 영상은 2명 이상의 관찰자가 동시에 관찰하는 것을 원칙으로 하고 2회 이상 반복 관찰하여 구한 값을 평균하여 표시하였다. 뒷다리를 들어 주사한 부위를 긁는 행동만을 가려움의 지표로 그 횟수를 측정하고 다른 행동들은 일체 제외하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.The photographed images were observed by two or more observers at the same time, and the average of the values obtained by repeating two or more observations was displayed. Only the action of scratching the injection site by lifting the hind legs was measured as an index of itch and all other actions were excluded, and the results are shown in FIG. 1.

도 1에서 알 수 있듯이, 글루코실스핑고신의 경우 상기 농도에서 모두 대조군에 비해 유의적으로 가려움을 유발하였고 (실험군과 대조군을 스튜던트 t-검정법으로 검정한 결과 P 값이 모두 0.01보다 작아, 유의하게 증가한 것으로 판단된다), 이하의 실시예에서는 250 nmol/부위의 농도로 사용하였다. As can be seen in Figure 1, in the case of glucosyl spingosine significantly induced itching in all of the above concentrations compared to the control group (P test value of the test group and the control group by the Student's t-test is less than 0.01, significantly Increase)), in the examples below, a concentration of 250 nmol / site was used.

실시예 2: 글루코실스핑고신을 이용한 가려움증 억제 효과의 평가Example 2: Evaluation of Itching Inhibitory Effect Using Glucosylsphingosine

관찰용 우리에서 30분간의 적응하는 시간을 가진 40마리의 무모 마우스 수컷 (5∼8주령, 체중 25∼32 g)을 실험 24시간 전에 목과 등 부위를 제모하였다. 제 1군은 대조군으로서 실시예 1에서와 같이 제조한 PBS가 희석된 생리 식염수 50 ㎕를 피내주사로 주입하였다. Forty hairless mouse males (5-8 weeks of age, 25-32 g of body weight) with 30 min acclimation time in the cage were epilated at the neck and back. In the first group, 50 μl of physiological saline diluted with PBS prepared as in Example 1 was injected by intradermal injection.

실험군인 제 2군은 실시예 1과 같은 방법으로 글루코실스핑고신 250 nmol을 피내주사하였고, 제 3군은 0.05% 캡사이신 (capsaicin, 75% 에탄올에 용해) 100 ㎕를 외용제로 처리하고 5분 후에 글루코실스핑고신 250 nmol을 피내주사하였다. 제 4군 내지 6군은 싸이프로헵타딘 (cyproheptadine), 케토티펜 (ketotifen), 및 날트렉손 (naltrexone)을 10 mg/kg씩 생리식염수에 녹여 경구투여하고, 30분 후 글루코실스핑고신 250 nmol을 피내주사하였다.Experimental group 2 was injected with 250 nmol of glucosylsphingosine in the same manner as in Example 1, and the third group was treated with external agent 100 μl of 0.05% capsaicin (dissolved in 75% ethanol) after 5 minutes. 250 nmol of glucosylsphingosine was injected intradermal. Groups 4 to 6 were dissolved orally with 10 mg / kg of cyproheptadine, ketotifen, and naltrexone in physiological saline, and after 30 minutes 250 nmol of glucosyl spingosine Was injected intracutaneously.

약물의 투여가 끝나면 실시예 1과 동일한 방법으로 40분간 긁은 횟수를 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.After the drug was administered, the number of scratches for 40 minutes was measured in the same manner as in Example 1, and the results are shown in FIG. 2.

한편, 싸이프로헵타딘과 날트렉손의 글루코실스핑고신에 의한 가려움을 억제하는 정도를 농도별로 테스트하기 위하여, 두 물질을 각각 1 및 10 mg/kg의 농도로 투여하였으며, 이 역시 약물의 투여가 끝나면 실시예 1과 동일한 방법으로 40분간 긁은 횟수를 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.On the other hand, to test the degree of inhibition of itching by glucosylsphingosine of cyproheptadine and naltrexone, the two substances were administered at concentrations of 1 and 10 mg / kg, respectively. The number of scratches for 40 minutes was measured in the same manner as in Example 1, and the results are shown in FIG. 3.

그 결과, 도 2에서 알 수 있듯이, 글루코실스핑고신을 250 nmol/부위로 투여한 경우 대조군에 비해서 유의적으로 가려움을 증가시켰고, 가려움증 억제 물질을 국소도포, 피내 동시주사, 경구투여한 군에서는 모두 글루코실스핑고신에 의한 가려움이 효과적으로 억제되는 것으로 나타났다. As a result, as shown in Figure 2, when glucosyl spingosine administered at 250 nmol / site significantly increased the itch compared to the control, and in the group of topical application, intradermal co-injection, oral administration of the itch inhibitor In all cases, itching by glucosyl spingosine was effectively suppressed.

또한, 도 3에서 알 수 있듯이 글루코실스핑고신에 의한 가려움증은 싸이프로헵타딘과 날트렉손에 의해 농도 의존적으로 억제되는 것으로 나타났다 (가려움증 억제 물질을 투여한 군과 글루코실스핑고신만 단독으로 처리한 군을 스튜던트 t 검정법으로 검정한 결과 P 값이 모두 0.05보다 작아, 유의하게 가려움을 억제하는 것으로 판단된다).In addition, as shown in FIG. 3, itching by glucosyl spingosine was shown to be suppressed in a concentration-dependent manner by cyproheptadine and naltrexone (a group treated with an itch inhibiting substance and glucosyl spingosine alone). Was tested by the Student's t test, and the P values were all less than 0.05, which significantly inhibits itching.

본 발명에 따른 가려움증을 유발시키는 방법 및 가려움증 유발 후보 물질 스크리닝 방법 등은 가려움증을 연구하고 이해하는 데 유용하며, 이를 바탕으로 가려움증 치료제를 개발하거나, 약효를 평가하는 데 매우 유용하게 사용될 수 있다. The method of inducing itching and the method of screening candidates for inducing itching according to the present invention is useful for studying and understanding of itching, and based on this, it may be very useful for developing an itch treatment or evaluating a drug.

Claims (23)

글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 인간 이외의 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가려움증을 유발시키는 방법.A method of causing itching, comprising administering to a non-human animal one or more compounds selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof. 제 1항에 있어서, The method of claim 1, 동물이 마우스, 래트 및 모르모트로 이루어진 군으로부터 선택된 설치류임을 특징으로 하는 방법.The animal is a rodent selected from the group consisting of mouse, rat and morpho. 제 2항에 있어서, The method of claim 2, 마우스가 무모 (hairless) 마우스인 것을 특징으로 하는 방법.Wherein the mouse is a hairless mouse. 제 1항에 있어서, The method of claim 1, 투여가 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 복강주사, 근육주사, 국소도포, 첩포 및 이온토포레시스 (Iontophoresis)로 이루어진 군에서 선택되는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.Wherein the administration is carried out by a method selected from the group consisting of intradermal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, topical application, patch and iontophoresis. 제 1항에 있어서, The method of claim 1, 화합물을 0.01 내지 1000 nmol/부위로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.A method characterized in that the compound is administered at 0.01 to 1000 nmol / site. 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 가려움증이 유발되는 인간 외의 동물에게 가려움증 억제 후보물질을 투여하고, 동물의 긁는 행동 횟수를 측정하는 것을 포함하는, 가려움증 억제 물질의 스크리닝 방법.Itching Inhibitory Substance, comprising administering an itching inhibitory substance to an animal other than humans that causes itching by administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof, and measuring the number of scratching behaviors of the animal Screening method. 제 6항에 있어서, The method of claim 6, 동물이 마우스, 래트 및 모르모트로 이루어진 군에서 선택된 설치류임을 특징으로 하는 스크리닝 방법.And the rodent is selected from the group consisting of mouse, rat and morpho. 제 7항에 있어서, The method of claim 7, wherein 마우스가 무모 마우스인 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.The screening method characterized in that the mouse is a hairless mouse. 제 6항에 있어서, The method of claim 6, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물의 투여가 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 복강주사, 근육주사, 국소도포, 첩포 및 이온토포레시스로 이루어진 군에서 선택되는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.The administration of at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof is selected from the group consisting of intradermal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, topical application, patch and iontophoresis. Screening method, characterized in that carried out as. 제 6 항에 있어서, The method of claim 6, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 0.01 내지 1000 nmol/부위로 투여하는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.A method for screening, characterized in that one or more compounds selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof are administered at 0.01 to 1000 nmol / site. 제 6항에 있어서, The method of claim 6, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여하기 전에 가려움증 억제 후보 물질을 미리 투여하는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.A method for screening, characterized in that the anti-itching candidate substance is previously administered before the one or more compounds selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof. 제 6항에 있어서, The method of claim 6, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물과 가려움증 억제 후보 물질을 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.A screening method comprising administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof and a candidate for suppressing itching simultaneously. 제 6항에 있어서, The method of claim 6, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여한 후, 가려움증 억제 후보 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는 스크리닝 방법.A method of screening, comprising administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof, followed by administration of a candidate substance for suppressing itching. 제 6항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 의한 스크리닝 방법으로 검색된 가려움증 억제 물질.An anti-itch material detected by the screening method according to any one of claims 6 to 13. 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여함으로써 가려움증이 유발되는 인간 외의 동물에게 가려움증 억제 물질을 투여하 고, 동물의 긁는 행동 횟수를 측정하는 것을 포함하는 가려움증 억제 효과 평가방법.Evaluate the effect of inhibiting the itch, including administering an itch-inhibiting substance to an animal other than humans that causes itching by administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof Way. 제 15항에 있어서, The method of claim 15, 상기 동물이 마우스, 래트 및 모르모트로 이루어진 군에서 선택된 설치류임을 특징으로 하는 평가방법.Evaluation method characterized in that the animal is a rodent selected from the group consisting of mouse, rat and morpho. 제 16항에 있어서, The method of claim 16, 상기 마우스가 무모 마우스임을 특징으로 하는 평가방법.Evaluation method characterized in that the mouse is a hairless mouse. 제 15항에 있어서, The method of claim 15, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물의 투여가 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 복강주사, 근육주사, 국소도포, 첩포 및 이온토포레시스로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 평가방법.The administration of at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof is selected from the group consisting of intradermal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, topical application, patch and iontophoresis. Characteristic evaluation method. 제 15항에 있어서, The method of claim 15, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 0.01 내지 1000 nmole/부위로 투여하는 것을 특징으로 하는 평가방법.An evaluation method comprising administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof at 0.01 to 1000 nmoles / site. 제 15항에 있어서, The method of claim 15, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여하기 전에 가려움증 억제 후보 물질을 미리 투여하는 것을 특징으로 하는 평가방법.An evaluation method characterized by pre-administration of an anti-itching candidate substance before administration of at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof. 제 15항에 있어서, The method of claim 15, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물과 가려움증 억제 후보 물질을 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 평가방법.An evaluation method comprising simultaneously administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof and a candidate for suppressing itching. 제 15항에 있어서, The method of claim 15, 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 투여한 후, 가려움증 억제 후보 물질을 투여하는 것을 특징으로 하는 평가방법.An evaluation method comprising administering at least one compound selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof, followed by administration of a candidate substance for suppressing itching. 글루코실스핑고신 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 가려움증 유발용 조성물.Itching composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of glucosyl spingosine and derivatives thereof as an active ingredient.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2019527821A (en) * 2016-07-01 2019-10-03 セントジーン アーゲー Use of lyso Gb1 as draggable target

Cited By (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019527821A (en) * 2016-07-01 2019-10-03 セントジーン アーゲー Use of lyso Gb1 as draggable target

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