KR20080025981A - Inclusion complex of platin complexes with good water-solubility and the preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
도 1은 베타-사이클로덱스트린 (β-CD)와 트랜스 플라티늄 복합체 (트랜스-PtPy2Cl2)의 화학구조이다.1 is the chemical structure of beta-cyclodextrin (β-CD) and trans platinum complex (trans-PtPy 2 Cl 2 ).
도 2는 (a) 트랜스-PtPy2Cl2 복합체, (b) 프리스틴 베타 사이클로덱스트린, 및 (c) [트랜스-PtPy2Cl2]-사이클로덱스트린 포접 복합체의 X선 회절패턴이다.2 is an X-ray diffraction pattern of (a) the trans-PtPy 2 Cl 2 complex, (b) the pristine beta cyclodextrin, and (c) the [trans-PtPy 2 Cl 2 ] -cyclodextrin inclusion complex.
도 3은 (a) [트랜스-PtPy2Cl2]-사이클로덱스트린 포접복합체, (b) 베타-사이클로덱스트린, 및 (c) 트랜스-PtPy2Cl2 복합체의 FT-IR 스펙트럼이다.Figure 3 is an FT-IR spectrum of (a) [trans-PtPy 2 Cl 2 ] -cyclodextrin clathrate, (b) beta-cyclodextrin, and (c) trans-PtPy 2 Cl 2 complex.
도 4는 사이클로덱스트린 캡슐을 가지는 것과 가지지 않는 트랜스 PtPy2Cl2 복합체의 열무게 측정분석 결과이다.Figure 4 shows the results of thermogravimetric analysis of the trans PtPy 2 Cl 2 complex with and without cyclodextrin capsules.
본 발명은 약물로서 사용되는 신규한 수용성 항암제(포접복합체) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 트랜스 플라티늄 복합체와 사이클로덱스트린으로 구성되어 물에 대한 용해도가 개선되고, 독성이 감소된 신규한 항암제(포접복합체) 및 이의 제조방법을 제공함에 있다.The present invention relates to a novel water-soluble anticancer agent (inclusion complex) used as a drug and a method for preparing the same. More specifically, the present invention is composed of a transplatinum complex and a cyclodextrin to improve solubility in water and reduce toxicity. It provides an anticancer agent (inclusion complex) and a preparation method thereof.
몇몇 약학적 생산물의 주요 문제점 중 하나는 이들의 수용액에서의 극히 낮은 용해도이다. 이러한 관점에서 이들의 생물학적 이용가능성을 개선하기 위하여 사이클로덱스트린이 광범위하게 이용되어 난용성 약물의 물에 대한 용해도를 증진시켜왔다.One of the major problems of some pharmaceutical products is their extremely low solubility in aqueous solutions. In view of this, cyclodextrins have been widely used to improve their bioavailability to enhance the solubility of poorly soluble drugs in water.
B. Rosenberg에 의해 시스플라틴(시스-[PtCl2(NH3)2](시스-다이아민다이클로로플라티늄 Ⅱ))의 항암특성의 발견이래 많은 새로운 플라티늄 화합물을 제조하기 위하여 많은 시도가 있어왔다. 시스 구조를 가지는 복합체가 항암활성을 가지고, 이중 시스플라틴은 가장 높은 활성을 보인다는 것이 알려졌다. 시스플라틴의 트랜스 이성질체인 트랜스플라틴은 활성이 없는 것으로 알려졌다. 하지만, 많은 트랜스 플라티늄 복합체들이 시스플라틴과 트랜스플라틴의 세포독성과 비교할 때 높은 세포독성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물 중의 하나가 트랜스-[PtCl2Py2]이며, 아민은 피리딘과 같은 평면 리간드로 치환되어진다.Since the discovery of the anticancer properties of cisplatin (cis- [PtCl 2 (NH 3 ) 2 ] (cis-diaminedichloroplatinum II)) by B. Rosenberg, many attempts have been made to prepare many new platinum compounds. It is known that the complex having a cis structure has anticancer activity, of which cisplatin has the highest activity. Transplatin, the trans isomer of cisplatin, is known to be inactive. However, many trans platinum complexes have been found to have high cytotoxicity compared to the cytotoxicity of cisplatin and transplatin. One such compound is trans- [PtCl 2 Py 2 ] and the amine is substituted with a planar ligand such as pyridine.
약물에서 부딪치는 주요 문제는 이들의 물에 대한 용해도이다. 불행히도, 대부분의 플라티늄-Ⅱ 복합체들이 물에 불용성이거나 시스플라틴에 비해 용해도가 낮다. 지금까지 이러한 타입의 수용성 복합체를 얻기 위한 다른 접근방법들이 있어 왔다. 지금까지 용해도를 높이기 위해 가장 많이 사용되는 일반적인 방법은 염소리간드를 킬레이트 카르복실레이트, 옥살레이트, 및 글라이콜레이트로 치환하는 것이었다. 또한 수용액에서 높은 용해도와 높은 안정성을 가지는 많은 포스포노 카르복실레이트 복합체에 대한 많은 보고가 있어 왔다. 하지만 상기한 어떠한 방법들도 만족할 만한 수준의 물에 대한 용해도를 확보할 수 없었다.The main problem encountered in drugs is their solubility in water. Unfortunately, most platinum-ll complexes are insoluble in water or have low solubility compared to cisplatin. There have been other approaches to obtaining this type of water soluble complex. To date, the most common method used to increase solubility has been to replace chlorine ligands with chelate carboxylates, oxalates, and glycolates. There have also been many reports of many phosphono carboxylate complexes having high solubility and high stability in aqueous solutions. However, none of the above methods could achieve satisfactory solubility in water.
또한 난소, 고환, 머리 및 목의 암 치료를 위한 효과적인 약물로서 시스플라틴의 발견이래 신규한 항암제 약물을 합성 및 개발하려는 많은 연구가 있어왔다. 불행히도, 인간 암치료에서의 플라티늄 복합체의 용도는 많은 요인, 예를 들어, 높은 독성에 의해 제한되어진다. 이러한 관점에서 많은 화합물들이 시스플라틴의 낮은 용해도와 독성 부작용을 극복하기 위해 제조되어졌다. In addition, since the discovery of cisplatin as an effective drug for the treatment of cancers of the ovaries, testes, head and neck, there have been many studies to synthesize and develop novel anticancer drugs. Unfortunately, the use of platinum complexes in the treatment of human cancer is limited by many factors, for example high toxicity. In this respect many compounds have been prepared to overcome the low solubility and toxic side effects of cisplatin.
본 발명에서는 베타-사이클로덱스트린을 이용하여 플라티늄 항암 복합체를 가용화하는 기술, 합성 및 피리딘 리간드를 가지는 새로운 클래스의 수용성 트랜스플라티늄 복합체의 특성화에 관하여 언급될 것이다.In the present invention, reference will be made to techniques for the solubilization of platinum anticancer complexes using beta-cyclodextrins, synthesis and characterization of a new class of water soluble transplatinum complexes having pyridine ligands.
본 발명에서는 초분자를 이용한 캡슐화 방법을 선택하여 트랜스 플라티늄 복합체의 물에 대한 용해도를 향상시키고, 트랜스 플라티늄 복합체의 독성을 감소시 키고자 한다.In the present invention, the encapsulation method using supramolecular molecules is selected to improve the solubility of water in the transplatinum complex and to reduce the toxicity of the transplatinum complex.
이에 본 발명의 목적은 약물로서 사용되는 신규한 수용성 항암제(포접복합체)를 제공하는 것에 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel water-soluble anticancer agent (inclusion complex) to be used as a drug.
본 발명의 다른 목적은 약물로서 사용되는 신규한 수용성 항암제(포접복합체)의 제조방법을 제공함에 있다.Another object of the present invention is to provide a method for producing a novel water-soluble anticancer agent (inclusion complex) used as a drug.
상기한 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 트랜스 플라티늄 복합체를 게스트로 하고, 사이클로덱스트린이 호스트인 포접복합체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a clathrate complex wherein the transplatinum complex is a guest and cyclodextrin is a host.
또한, 본 발명은 트랜스 플라티늄 복합체를 게스트로 하고, 사이클로덱스트린을 호스트로 하여 사이클로덱스트린의 내부에 트랜스 플라티늄 복합체를 포접하여 포접복합체를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of preparing a clathrate by encapsulating a transplatinum complex as a guest with a transplatinum complex as a guest and a cyclodextrin as a host.
본 발명에 의하면 상기 트랜스 플라티늄 복합체는 바람직하게는 트랜스-PtPy2Cl2 복합체이다.According to the invention the trans platinum complex is preferably a trans-PtPy 2 Cl 2 complex.
본 발명에 의하면 상기 사이클로덱스트린은 베타 사이클로덱스트린이다.According to the invention said cyclodextrin is beta cyclodextrin.
이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다. Hereinafter, the content of the present invention in more detail as follows.
본 발명은 트랜스 플라티늄 복합체를 게스트로 하고, 사이클로덱스트린을 호스트로 하는 포접복합체(또는 포접물) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 동 발명에 의한 포접복합체는 물에 대한 용해도를 증가시키고 독성이 완화된 효과적인 항암제 제를 제공할 수 있다.The present invention relates to a clathrate complex (or clathrate) having a transplatinum complex as a guest and a cyclodextrin as a host, and a preparation method thereof, wherein the clathrate complex according to the present invention increases solubility in water and alleviates toxicity. Effective anticancer agents can be provided.
본 발명에 사용될 수 있는 트랜스 플라티늄 복합체는 종래 트랜스플라틴의 구조 중 아민기가 평면리간드로 치환된 화합물, 예를 들어, 아민이 피리딘으로 치환된 트랜스-PtPy2Cl2 복합체를 사용할 수 있다. As the transplatinum complex which can be used in the present invention, a compound in which the amine group is substituted with planar ligand in the structure of the conventional transplatin, for example, a trans-PtPy 2 Cl 2 complex in which the amine is substituted with pyridine can be used.
이들 복합체는 이미 보고된 방법에 따라 제조되어질 수 있으며, 예를 들어 「L. K. Thompson, Inorganica Chimica Acta, 1980, 38, 117」에 기재된 내용을 참조하여 제조될 수 있다. These complexes can be prepared according to previously reported methods, for example "L. K. Thompson, Inorganica Chimica Acta, 1980, 38, 117 ".
사이클로덱스트린은 알파-1,4 글루코시드 결합을 이루어 매크로사이클을 형성하는 6 내지 8개의 글루코피라노오즈 단위 즉, 알파, 베타, 감마 사이클로덱스트린으로 구성되는 가장 널리 사용되는 사이클릭 올리고당이다.Cyclodextrins are the most widely used cyclic oligosaccharides composed of six to eight glucopyranose units, alpha, beta, gamma cyclodextrins, which form alpha-1,4 glucoside bonds to form macrocycles.
본 발명자는 여러 가지 이유에 의해 사이클로덱스트린을 선택하였다. 첫째, 이들은 독성이 매우 낮거나 없는 반천연 산물이며, 둘째 생물학적 막을 통하여 약물 전달율을 높이는 능력을 가지고 있으며, 셋째 다른 초분자의 호스트 사이클로덱스트린과 비교할 때, 가장 접근성이 우수하고 저렴한 가격을 가지고 있기 때문이다. 뿐만 아니라, 다른 약물과 결합하여 사이클로덱스트린을 사용하면 약물의 방출률을 제어할 수 있으며, 수불용성 약물의 용해도를 증진시킬 수 있는 등의 포접복합체의 형성을 이용하는 약물전달의 다른 이점이 있다.We chose cyclodextrins for various reasons. First, they are semi-natural products with very low or no toxicity; second, they have the ability to increase drug delivery through biological membranes; and third, they have the most accessibility and low cost compared to other cyclomoxtrins of other hypermolecules. . In addition, the use of cyclodextrins in combination with other drugs can control the release rate of the drug, and there are other advantages of drug delivery utilizing the formation of clathrate complexes, such as to enhance the solubility of the water insoluble drug.
본 발명에 따른 포접복합체는 사이클로덱스트린을 호스트로 하고, 상기 트랜스 플라티늄 복합체를 게스트로 하여 제조될 수 있다. 사이클로덱스트린과 상기 트 랜스 플라티늄 복합체는 동일 몰비로 혼합되어질 수 있으며, 용매제거 및 후속하는 물의 첨가에 의해 본 발명에 따른 포접복합체를 얻을 수 있다. 반응온도는 대기압하에 5∼60℃이며, 반응시간은 30분 내지 수일 정도 소요될 수 있다.The clathrate complex according to the present invention can be prepared by using a cyclodextrin as a host and the transplatinum complex as a guest. The cyclodextrin and the trans platinum composite can be mixed in the same molar ratio, and the clathrate according to the present invention can be obtained by removing the solvent and subsequent addition of water. The reaction temperature is 5 to 60 ℃ under atmospheric pressure, the reaction time may take about 30 minutes to several days.
상기 제조방법에 의해 얻어지는 본 발명에 따른 포접복합체는 X선 회절패턴 및 FT-IR 스펙트로스코피 등에 의해 그 구조를 확인할 수 있다. X선 회절패턴에 의하면, CD 또는 프리스틴(pristine) 트랜스 플라티늄 복합체의 고유 2θ값 중 어느 것도 나타내지 않으며, 뿐만 아니라, 트랜스 플라티늄 복합체와 CD에 할당된 피크가 거의 사라지는 15-25°2θ 영역에서 다른 패턴을 가지는 것으로부터 확인이 가능하다. 또한, FT-IR 스펙트로스코피에 의하면, 플라티늄 복합체에서의 C=N 연신 진동에 기인한 1605 cm-1에서의 흡수밴드가 복합체의 형성에 따라 크게 감소되며, 뿐만 아니라, 3000-3500 cm-1사이에서 OH기에 대응하는 베타 CD에 대해 관찰되는 넓은 밴드가 강도면에서 또한 감소되고 고주파 쪽으로 약간 이동하는 현상을 통해서 확인되어질 수 있다.The clathrate composite according to the present invention obtained by the above production method can confirm its structure by X-ray diffraction pattern and FT-IR spectroscopy. According to the X-ray diffraction pattern, none of the intrinsic 2θ values of the CD or the pristine transplatinum complex is shown, but also the other pattern in the 15-25 ° 2θ region where the peaks assigned to the transplatinum complex and the CD almost disappear. It is possible to confirm from having. In addition, according to FT-IR spectroscopy, the absorption band at 1605 cm −1 due to C = N stretching vibration in the platinum composite is greatly reduced with the formation of the composite, as well as between 3000-3500 cm −1 The broad band observed for the beta CD corresponding to the OH group at can also be identified through a decrease in intensity and a slight shift towards high frequencies.
더욱이 본 발명에 따라 제조되는 포접복합체는 열안정성이 우수하다. 이는 열중량분석(TGA)에 의해 측정될 수 있으며, 이에 의하면 400℃에서도 열안정성이 우수한 것으로 확인되었다.Furthermore, the clathrate prepared according to the present invention is excellent in thermal stability. It can be measured by thermogravimetric analysis (TGA), and it was confirmed that excellent thermal stability even at 400 ℃.
본 발명에 따른 포접복합체는 물에 대한 용해도가 우수하다.The clathrate complex according to the present invention has excellent solubility in water.
이하 본 발명의 내용을 실시예를 통해 상세히 설명하기로 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 내용을 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 권리범위가 이에 한 정되지는 아니한다.Hereinafter, the contents of the present invention will be described in detail through examples. However, the following examples are provided to explain the contents of the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.
<실시예 1> 트랜스 PtPy2Cl2 복합체 및 포접복합체의 제조Example 1 Preparation of Trans PtPy 2 Cl 2 Complex and Inclusion Complex
「L. K. Thompson, Inorganica Chimica Acta, 1980, 38, 117」에 보고된 방법에 따라 트랜스 PtPy2Cl2 복합체를 제조하였다. K2PtCl4 수용액을 과잉의 피리딘과 혼합하여 투명한 용액이 얻어질 때까지 환류시켰다. 테트라키스-리간드 플라티늄 클로라이드 수용액을 여과하고 염화나트륨 포화수용액에 첨가하였다. 90℃에서 수용액을 가열한 후 노란 고체가 얻어졌다. 플라티늄 포접 복합체를 얻기 위해, CD와 플라티늄 복합체가 함께 용해될 수 있는 다이메틸포름아마이드(DMF) 4mL에 113.5mg의 CD 및 44.6mg의 트랜스-PtPy2Cl2를 혼합하고 교반하였다. 로터리 증발기를 이용하여 용매를 제거하였으며, 후속하여 물 50mL를 첨가하여 포접화합물을 분리하였다. 복합체를 형성하지 않은 플라티늄 복합체를 원심분리로 제거하고, 동결건조후, 70℃ 진공오븐에서 건조하였다.The trans PtPy 2 Cl 2 complex was prepared according to the method reported in LK Thompson, Inorganica Chimica Acta, 1980, 38, 117. Aqueous K 2 PtCl 4 solution was mixed with excess pyridine to reflux until a clear solution was obtained. An aqueous tetrakis-ligand platinum chloride solution was filtered and added to saturated aqueous sodium chloride solution. A yellow solid was obtained after heating the aqueous solution at 90 ° C. To obtain the platinum clathrate complex, 113.5 mg of CD and 44.6 mg of trans-PtPy 2 Cl 2 were mixed and stirred in 4 mL of dimethylformamide (DMF) in which the CD and platinum complexes could be dissolved together. The solvent was removed using a rotary evaporator, followed by the addition of 50 mL of water to separate clathrate compounds. Platinum complexes not forming complexes were removed by centrifugation, lyophilized and dried in a 70 ° C. vacuum oven.
<실험예 1> 포접복합체의 형성 확인Experimental Example 1 Formation Confirmation of Inclusion Complex
플라티늄 포접화합물의 구조를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 먼저, 155pm 파장의 Cu Kα 방사선을 이용하는 Rikaku 기구상에서 X선 회절패턴을 실험을 수행하였으며, 결과는 도 2에 제시된 바와 같다. 도 2를 참조하면, [트랜스 PtPy2Cl2]베타 사이클로덱스트린 포접복합체의 반사 피크는 베타 CD와 트랜스 PtPy2Cl2 복합체와는 상이하였다. 이는 최종산물이 포접화합물의 형성을 나타내는 CD 또는 트랜스 복합체의 고유한 2θ값 중 어느 것도 가지지 않은 것을 말해준다. 뿐만 아니라, 포접복합체는 특히 트랜스플라티늄 복합체와 CD에 할당된 피크가 거의 사라지는 15-25° 2θ 영역에서 다른 패턴이 나타났다.An experiment was conducted to confirm the structure of the platinum clathrate compound. First, an X-ray diffraction pattern was performed on a Rikaku apparatus using Cu Kα radiation having a wavelength of 155pm, and the results are shown in FIG. 2. Referring to Figure 2, the reflection peak of the [trans PtPy 2 Cl 2 ] beta cyclodextrin clathrate was different from the beta CD and the trans PtPy 2 Cl 2 complex. This indicates that the final product does not have any of the inherent 2θ values of the CD or trans complexes indicating the formation of clathrate compounds. In addition, the clathrate showed a different pattern, especially in the 15-25 ° 2θ region where the peaks assigned to the transplatinum complex and the CD nearly disappeared.
FT-IR 스펙트로스코피는 포접복합체에서 호스트와 게스트 모두의 존재를 입증할 수 있는 매우 유용한 도구이다. FT-IR 스펙트랄 연구를 퍼킨 알머 스펙특럼 2000FT-IR 스펙트로미터를 이용하여 KBr 펠렛에서 수행하였다. 플라티늄 복합체에서의 C=N 연신 진동에 기인한 1605 cm-1에서의 흡수밴드는 복합체화의 진행에 따라 크게 감소하였다. 뿐만 아니라, 3000-3500 cm-1사이에서 OH기에 대응하는 베타 CD에 대하여 관찰되는 넓은 밴드가 강도면에서 또한 감소되고 고주파 쪽으로 약간 이동하였다. IR 스펙트라에서의 이러한 변화들은 CD와 플라티늄 복합체사이의 복합체화를 입증하고 있다.FT-IR spectroscopy is a very useful tool for demonstrating the presence of both hosts and guests in clathrate complexes. FT-IR spectral studies were performed on KBr pellets using a Perkin Almer Spectrum 2000FT-IR spectrometer. The absorption band at 1605 cm −1 due to C = N stretching vibration in the platinum composite decreased significantly with the progress of the complexation. In addition, the broad band observed for beta CD corresponding to OH groups between 3000-3500 cm −1 was also reduced in intensity and slightly shifted towards high frequencies. These changes in the IR spectra demonstrate the complexation between the CD and platinum complexes.
포접복합체의 열안정성을 연구하기 위하여 열중량분석(TGA) 데이터를 가열속도 10℃/분에서 질소분위기하에 기록하였다. TG 분석으로부터 플라티늄 복합체는 210℃ 부근에서 질량손실이 시작되는 것으로 밝혀졌다. 한편 플라티늄 포접복합체는 CD 고리의 손실에 기인하여 200℃보다 약간 낮은 온도에서 질량손실이 발생하였다. 400℃에서 순수한 CD의 총 질량손실은 원래 질량의 87%였으며, 플라티늄 포접복합체의 경우 73.61%이었다. To study the thermal stability of clathrate complexes, thermogravimetric analysis (TGA) data were recorded under nitrogen atmosphere at a heating rate of 10 ° C./min. TG analysis revealed that the platinum complex began to lose mass at around 210 ° C. On the other hand, the platinum clathrate produced a mass loss at a temperature slightly lower than 200 ° C. due to the loss of the CD ring. The total mass loss of pure CD at 400 ° C. was 87% of the original mass and 73.61% for the platinum clathrate.
<실험예 2> 물에 대한 용해도 측정실험Experimental Example 2 Measurement of Solubility in Water
플라티늄 포접복합체의 포화용액을 이용하여 물에 대한 용해도를 측정하였다. 과량의 플라티늄 포접복합체를 3mL의 물에 가하고, 40℃에서 약간 가열하면서 교반하였다. 포화용액을 냉각한 후 불용성 화합물을 원심분리하여 제거하였고, 보유액은 증발건조하였다. 잔류물은 중량측정법에 의해 측정되었다. 그 결과 플라티늄 포접화합물의 수용해도는 1.6mg/mL였다.The solubility in water was measured using a saturated solution of the platinum clathrate. Excess platinum clathrate was added to 3 mL of water and stirred with slight heating at 40 ° C. After cooling the saturated solution, insoluble compounds were removed by centrifugation, and the holding solution was evaporated to dryness. The residue was measured by gravimetry. As a result, the water solubility of the platinum clathrate compound was 1.6 mg / mL.
상기한 바와 같이 본 발명에 의하면 CD에 의해 캡슐화된 팔라티늄 복합체를 제조함으로써 의약분야에서 높은 잠재적 응용성을 가지는 플라티늄 항암제 화합물의 물에 대한 용해도를 개선하고 독성을 줄이는 것이 가능하다. As described above, according to the present invention, it is possible to improve the solubility in water and reduce toxicity of the platinum anticancer compound having high potential application in the pharmaceutical field by preparing the palladium complex encapsulated by CD.
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| KR102087799B1 (en) | 2019-06-28 | 2020-03-11 | 설규찬 | Cooler for cooling of diecasting mould |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR100829173B1 (en) | 2008-05-13 |
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