KR20080004706A - 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자를 탐지하고 세포또는 조직을 관찰하는 방법 및 그 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 또는 조직 샘플(10)에 자기나노입자(20)를 주입하고; 상기 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합되는 상기 세포 또는 조직 샘플 주위에 외부 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고; 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 세포 또는 조직 샘플의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광 또는 형광)를 공초점 현미경(40)으로 계측하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계(11)에 자기나노입자(20)를 주입하고; 상기 자기나노입자가 상기 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 세포에 선택적으로 포획 또는 결합되지 않고 순환하는 동안 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하여, 자기나노입자가 포함된 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다.
공초점 현미경, 자기나노입자, MRI, 쿠퍼 세포, 대식세포, 망막내피세포계

Description

공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자를 탐지하고 세포 또는 조직을 관찰하는 방법 및 그 시스템{Observarion Method of Cell or Tissue Sample by Detecting of Nanoparticles Using Confocal Microscope and System Thereof}
제1도(a)는 본 발명의 관찰 방법 및 그 시스템을 나타낸 개략도이다.
제1도(b)는 본 발명의 관찰 방법 및 그 시스템을 나타낸 다른 개략도이다.
제2도는 본 발명의 관찰 방법 및 그 시스템이 적용되는 분야를 개략적으로 나타낸 것이다.
제3도(a)는 본 발명에 따른 자기장 발생기의 한 구체 예를 보여주는 것이다.
제3도(b)는 본 발명에 따른 자기장 발생기에서 자기장이 발생하는 모습을 보여주는 종단면도이다.
* 도면의 주요부호에 대한 간단한 설명 *
10: 세포 또는 조직 샘플 11: 인간을 제외한 동물 생체의 혈관 또는 림프계
20: 자기나노입자 30: 자기장 발생기
40: 공초점 현미경
발명의 분야
본 발명은 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자를 탐지하고 세포 또는 조직 샘플을 관찰하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포 또는 조직 샘플에 자기나노입자를 주입하고 자기장 발생기를 이용하여 자기장을 가한 후, 자기장에 의해 활성화된 자기나노입자의 변위(displacement)로 야기되는 광학적 변화(산란, 흡수, 형광 현상 등을 포함)를 공초점 현미경으로 계측하여, 세포나 조직 샘플를 선택적으로 관찰하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다.
발명의 배경
세포 또는 조직을 정밀하게 진단하는 대표적인 생체 영상장비는 자기공명영상법(MRI)이다. MRI는 다음과 같은 원리로 작동된다. 생체 외부에서 강한 자장을 생체에 가하면, 생체를 구성하는 분자와 원자에 존재하고 있는 전자들이 자기장에 의해 일정한 방향으로 정렬하게 된다. 그리고 전자들에게 가해지던 자기장이 없어지면 전자들은 원래의 고유 위치로 돌아가는데, 고유 위치로 돌아가는 데 소요되는 시간을 '회귀속도(relaxation time)'라고 한다. 이 회귀속도는 원자 또는 분자의 고유한 물성치이다.
MRI는 생체의 각 부위의 회귀속도를 계측하고 이를 이용하여 3차원 영상을 만들어 낸다. 즉, 특정한 병증이 있는 부위의 회귀속도는 정상적인 부위의 회귀속도와 차이를 나타내므로 이를 정량화한 영상을 통해 병증의 부위와 정도를 가늠하게 하는 장비이다.
이러한 작용 원리에서 알 수 있듯이, MRI로 질병을 파악하기 위해서는 특정 질병으로 야기된 조직의 변화가 회귀속도의 차이를 유발할 때만이 가능하다. 따라서 주변의 정상부위와 비슷한 회귀속도를 가지는 질병은 MRI로 구별해 낼 수 없는 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 자기나노입자를 조영제(Contrast Agent)로 이용, MR 영상의 대비를 극대화하여 질병을 파악하고 있다. 상기 자기나노입자는 자성이 강한 산화철(Iron oxide)이 중심에 있고 그 주변을 코팅제가 감싸고 있는 산화철계 물질을 주로 이용하며, 수 나노미터에서 수백 나노미터의 크기를 가지는 입자이다.
체내에 자기나노입자를 투입한 뒤 MRI 촬영을 하면, 자기나노입자들을 포획한 세포들이 존재하는 영역의 자기특성(즉, 회귀속도)이 자기나노입자들로 인해 주변과 비교하여 상당한 차이를 나타내기 때문에 자기나노입자들을 포획한 세포들이 존재하는 영역을 구별해 낼 수 있다. 이러한 기술을 이용하여 기존의 MRI로 불가능했던 특정 질병의 진단이 어느 정도 가능하게 되었다.
그러나 상기 조영제를 이용한 MRI 방법은 공간 분해능(resolution)이 수백 마이크로미터이기 때문에 수백 나노미터의 공간 분해능을 가지는 세포나 조직을 관 찰하기 어려운 문제점이 있다.
공초점 현미경(Confocal Microscope)은 태양광 또는 할로겐 램프를 광원으로 이용하는 일반적인 광학 현미경과 달리 레이저를 광원으로 사용하는 현미경이다. 1 ㎛ 정도의 크기로 조정된 레이저 빔(laser beam)을 3차원으로 스캐닝(scanning)하면서 각 지점에서 반사되는 빛이나 형광 빛을 감지도가 뛰어난 광센서를 이용하여 계측한다. 계측된 아날로그 정보는 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 3차원 영상으로 만들어진다.
더욱이 최근에는 형광물질의 종류도 다양하게 개발되고 있고 이를 이용하여 동시에 여러 가지 물질이나 구조물의 상호 작용을 연구하는 새로운 기술도 속속 개발되어 공초점 현미경의 활용 범위는 더욱 넓어지고 있다. 현재 Zeiss, Olympus, Nikon과 같은 주요 현미경 제조업체에서 상용화된 공초점 현미경을 제조하여 판매하고 있다.
그러나 빛의 산란, 흡수, 또는 형광량의 변화가 적은 세포 또는 조직 영역의 경우, 명암 대비(contrast)가 크지 않아서 상기 공초점 현미경으로 관찰하기 어려운 문제점이 있다.
이에 본 발명자는 상기 MRI에 의한 관찰 방법 및 공초점 현미경을 이용한 방법의 문제점을 해결하기 위한 시스템을 연구하였다. 그리하여 수백 나노미터에서 수백 마이크로미터의 공간 분해능을 가지면서 동시에 빛의 명암 대비를 높여서, 그 동안 쉽게 관찰할 수 없었던 세포 또는 조직을 관찰하는 시스템을 개발하기에 이른 것이다.
본 발명은 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 그러하지 않은 세포 또는 조직 샘플과 식별할 수 있는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다.
여기서 "선택적으로 포획 또는 결합"이란, "다른 세포 또는 조직 샘플에 비해 상대적으로 많은 양의 자기나노입자가 섭취, 포획 또는 결합됨(upragulated)"을 의미한다.
본 발명은 또한 기존의 공초점 현미경으로는 관찰이 어려웠던 혈관계 또는 림프계의 구조를 쉽게 관찰할 수 있는 방법 및 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합된 세포 또는 조직 샘플 주변에 외부 자기장을 가한 후, 자기장이 야기하는 광학적 변화를 공초점 현미경으로 계측하여 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플를 선택적으로 관찰하는 방법 및 그 시스템을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 최대 수백 나노미터의 공간 분해능을 가지면서 동시에 명암 대비를 높여 기존의 기술로는 관찰하기 어려웠던 세포 또는 조직 샘플을 관찰하는 방법 및 그 시스템을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 악성세포 및 암세포를 파악하기 위한 조직검사에 이용되는 관찰 방법 및 그 시스템을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈관계 또는 림프계를 쉽게 관찰할 수 있는 관찰 방법 및 그 시스템을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 상세히 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 세포 또는 조직 샘플(10)에 자기나노입자(20)를 주입하고; 상기 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합되는 상기 세포 또는 조직 샘플 주위에 외부 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고; 그리고 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 세포 또는 조직 샘플의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광 또는 형광)를 공초점 현미경(40)으로 계측하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다.
상기 관찰하고자 하는 세포 또는 조직 샘플은 i) 골수, 간, 림프관 , 이자 또는 순환계 내의 쿠퍼(Kupffer) 세포, ii) 골수, 간, 림프관 ,이자 또는 순환계 내의 대식세포(Mophage), iii) 혈관계 또는 림프계를 순환중인 세포 중 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 세포, iv) 동맥 내의 죽상경화판(Atherosclerotic plaque), v) 염증부위(Inflamation sites), vi) 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 암세포, vii) 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 망막내피세포 계(Reticuloendothelial system: RES), viii)혈관 및 림프관의 내피세포(endothelium cell) 또는 iX) 상기 자기나노입자의 화학적 코팅으로 인해 이와 결합한 세포 또는 조직으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계(11)에 자기나노입자(20)를 주입하고; 상기 자기나노입자가 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 세포에 선택적으로 포획 또는 결합되지 않고 순환하는 동안 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고; 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 및 림프계 내의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광, 또는 형광)를 공초점 현미경(40)으로 계측하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다.
상기 자기나노입자는 SPIO(Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles) 나노입자, USPIO(Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide) 나노입자, 또는 MIO(Monocrystalline Iron Oxide)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
첨부된 도면을 참고로 본 발명의 구체적인 내용을 하기에서 상세히 설명한다.
발명의 구체예에 대한 상세한 설명
도1a에 도시된 바와 같이, 공초점 현미경(40)은 단일 파장의 강한 레이져(입사광)를 관찰 대상에 입사한다. 이로 인해 관찰 대상에서 발생하는 형광 및 산란광(back-scatterd light)은 색선별 거울(dichroic mirror)또는 빛 분리기(Beam splitter)를 이용하여 입사광으로부터 분리한 뒤 광검출기(photo-detector)로 계측한다. 계측된 아날로그 시그널은 컴퓨터의 영상처리(image processing)을 거쳐 영상으로 만들어진다.
이때 입사광은 거울과 모터로 구성된 스캐너를 이용하여 3차원으로 관찰 물질 내외를 스캐닝하게 된다. 스캐닝중 관찰 물질의 각 위치에서 발생하는 광정보(형광 및 산란 등)를 계측하여 3차원의 영상을 만든다. 저장된 영상은 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 X, Y, Z 방향으로 합치거나 시간 단위로 재생되도록 함으로써 현미경 관찰 시간 및 공간적인 제약을 없앨 수 있다.
기존의 공초점 현미경 시스템으로는 빛의 산란, 흡수 및 형광량의 변화가 작은 세포 또는 조직 영역의 경우 명암 대비(contrast)가 적어서 관찰이 어려웠다.
그러나 본 발명의 관찰 시스템은 관찰하고자 하는 세포 또는 조직 샘플에 자기나노입자가 포획 또는 결합되고, 외부에서 자기장을 가하여 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자의 움직임으로 인해 빛의 산란, 흡수를 변화시키거나 형광 빛을 변화시켜 명암 대비(contrast)를 높일 수 있다.
이를 통하여 기존의 공초점 현미경으로 관찰할 수 없었던 생체 또는 생체에서 추출해 낸 세포 또는 조직 샘플(10)에 자기나노입자(20)를 포획 또는 결합시켜 서 관찰할 수 있게 되었다.
상기 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합되는 세포 또는 조직을 공초점 현미경으로 관찰하는 시스템은 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivio) 또는 시험관 내(in vitro) 모든 조건에서 가능하다.
본 발명과 자기나노입자를 이용한 MRI와의 차이점은 영상을 만들어 내기 위하여 측정하는 물리량이 다르다는 점이다. 자기나노입자를 이용한 MRI는 분자 내 전자의 회귀시간을 측정하는 것(분자 내부에서 일어나는 현상)이고, 본 발명은 자장으로 야기된 자기나노입자의 실제적인 변위(displacement)를 측정하는 것이 특징이다.
구체적으로 도1a에 나타난 바와 같이, 세포 또는 조직 샘플(10)에 자기나노입자(20)를 주입하고, 외부에서 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 세포 또는 조직 샘플의 광학적 변화, 즉 빛 반사 (reflection or back-scattering)와 흡수(absorption)의 변화, 산란 빛의 변화 또는 형광(fluorescence) 빛의 변화를 공초점 현미경(40)으로 관찰하는 것을 특징으로 한다. 이를 통해 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합된 세포 또는 조직의 선택적 관찰이 가능하다.
상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되지 않고 세포 또는 조직에 포획 또는 결합된 다음, 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 산란광(back-scatterd light), 자기형광(autofluorescence) 또는 형광의 변화를 계측하여 세포나 조직 샘플을 관찰할 수 있다.
반대로, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되어서 특정 세포 및 조직에 선택적으로 포획 또는 결합된 다음 이용될 수 있다. 상기 화학적 코팅은 이 분야의 당업자에게 널리 알려진 기술이다. 대표적인 코팅 물질은 덱스트란(dextran), 치토산(chitosan) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 코팅된 나노입자의 크기는 20∼500 nm가 바람직하다.
상기 자기나노입자는 그 표면에 형광 물질이 부착되지 않고 사용될 수도 있다. 상기 자기나노입자가 자기장에 의해 활성화되면, 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자의 변위로 야기되는 산란광(reflected light or back-scattered light), 빛 흡수량, 또는 자기형광(autofluorescence )의 변화를 계측하여 세포 또는 조직을 관찰할 수 있다.
상기 자기나노입자는 그 표면에 형광물질이 부착되어 사용될 수 있다. 상기 자기나노입자가 자기장에 의해 활성화되면, 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자의 변위로 야기되는 형광의 변화를 계측하여 세포 또는 조직을 관찰할 수 있다.
종래의 자기나노입자를 이용한 MRI 또는 기존의 공초점 현미경 시스템은 낮은 공간분해능(resolution)과 낮은 명암 대비(contrast)를 가지기 때문에 세포 또는 조직의 관찰에 한계가 있었다. 그러나 본 발명의 관찰 방법 및 그 시스탬은 수백 나노에서 수백 마이크로 미터의 공간분해능을 가지고 명암 대비가 높기 때문에 그동안 관찰하기 어려웠던 세포 등의 명확한 관찰 및 연구가 가능하다.
본 발명을 통해서 더욱 효과적으로 관찰할 수 있는 세포 또는 조직 샘플은 i) 골수, 간, 림프관, 이자 또는 순환계 내의 쿠퍼(Kupffer) 세포, ii) 골수, 간, 림프관 ,이자 또는 순환계 내의 대식세포(Mophage), iii) 혈관계 또는 림프계를 순환중인 세포 중 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 세포, iv) 동맥 내의 죽상경화판(Atherosclerotic plaque), v) 염증부위(Inflamation sites), vi) 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 암세포, vii) 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 망막내피세포계(Reticuloendothelial system: RES), viii) 혈관 또는 림프관의 내피세포(endothelium cell), 또는 iX) 상기 자기나노입자의 화학적 코팅으로 인해 이와 결합한 세포 또는 조직 등이 있다.
상기 세포 또는 조직 샘플은 이 분야에서 통상적인 방법인 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivio) 또는 시험관 내(in vitro) 형태로 이용될 수 있다. 도2는 이를 개략적으로 나타내고 있다.
본 발명의 관찰 방법에 따라 상기 세포 또는 조직을 관찰할 때, 내시경(endoscopy)과 결합한 공초점 현미경을 이용하여 관찰할 수도 있다.
상기 세포 또는 조직은 모두 자기나노입자를 선택적으로 포획 또는 결합할 수 있는 것이다. 상기 세포 또는 조직, 예를 들면 쿠퍼 세포나 대식세포에 철분으로 구성된 자기나노입자가 포획되면 큰 철분 입자를 형성하게 된다. 상기 자기나노입자를 포함하는 쿠퍼 세포나 대식세포의 외부에서 자기장을 가하게 되면 자기장에 의해 활성화된 자기나노입자들의 움직임에 의해 빛 반사, 흡수의 변화나 형광 빛의 변화가 일어나 명암 대비(contrast)가 높아지고, 이를 공초점 현미경으로 명확하게 관찰할 수 있다.
MRI 영상의 공간분해능은 최대 수백 마이크로인 반면, 공초점 현미경의 공간분해능은 최대 수백 나노미터이므로, MRI로 관찰할 수 있는 세포의 1,000배 이상 작은 크기를 가지는 세포도 관찰할 수 있다.
암세포나 이상세포(악성세포) 검사에 널리 사용되는 조직검사(biopsy)에 공초점 현미경이 많이 사용된다. 하지만 빈약한 명암 대비로 인해 기존의 공초점 현미경으로는 구별이 불가능했던 세포 및 조직들이 많이 존재한다.
본 발명의 관찰 방법 및 시스템을 이용하면 대식세포의 분포를 정확하게 알 수 있으므로 암 진단에 유용하다. 본 발명의 자기나노입자는 간의 쿠퍼 세포에 의해 섭취되는데, 간에서 발생하는 대부분의 악성 종양은 쿠퍼 세포를 포함하지 않으므로 간암을 쉽게 발견할 수 있다. 대식 세포, 쿠퍼 세포이 외에 상기 언급한 세포의 조직검사에도 본 발명을 응용할 수 있다.
또한 본 발명의 관찰 방법 및 시스템을 이용하면 기존의 공초점 현미경으로는 관찰하기 어려웠던 혈관계 또는 림프계의 구조를 쉽게 관찰할 수 있다. 자기나노입자가 혈관계 또는 림프계에 주입되면 자기나노입자들은 특정 세포군에 의해 선택적으로 포획되기 전에 일정 시간 동안 혈관계 또는 림프계를 순환한다. 이 때 외부에서 혈관계 또는 림프계 주변에 자기장을 가하면 순환중이던 자기나노입자들의 변위가 자기장에 의해 활성화되어 변하게 되고, 이는 그 지점에서의 빛의 산란, 흡수, 자기형광 또는 형광의 크기를 변화시킨다. 이렇게 변화하는 산란광 또는 형광을 공초점 현미경으로 계측함으로써 일반적인 공초점 현미경으로는 관찰이 불가능 하였던 모세혈관을 포함한 혈관계 또는 림프계의 관찰이 가능하게 된다. 따라서 본 발명은 혈관신생(angiogenesis) 분야에 매우 유용하다.
구체적으로 도1b에 나타난 바와 같이, 동물 생체의 혈관계 또는 림프계(11)에 자기나노입자(20)를 주입하고; 상기 자기나노입자가 상기 동물 생체의 혈관 또는 림프계(11) 내의 세포에 선택적으로 포획 또는 결합되기 전에 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고; 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 상기 혈관계 및 림프계 내의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광, 또는 형광)를 공초점 현미경(40)으로 관찰하는 것을 특징으로 한다. 이는 인간의 혈관계 또는 림프계 관찰에도 이용될 수 있다.
상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되지 않고, 상기 동물 생체의 혈관계 또는 림프계에 주입된 다음, 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 산란광(back-scatterd light), 자기형광(autofluorescence) 또는 형광의 변화를 공초점 현미경으로 계측하여 순환중인 혈관계 또는 림프계를 관찰할 수 있다.
반대로, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되어서 상기 동물 생체의 혈관계 또는 림프계에 주입된 다음 사용될 수 있다. 상기 화학적 코팅은 이 분야의 당업자에게 널리 알려진 기술이다. 대표적인 코팅 물질은 덱스트란(dextran), 치토산(chitosan) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 코팅된 나노입자의 크 기는 20∼500 nm가 바람직하다.
상기 자기나노입자는 그 표면에 형광 물질이 부착되지 않고 사용될 수도 있다. 상기 자기나노입자가 자기장에 의해 활성화되면, 자기나노입자의 변위로 야기되는 혈관계 또는 림프계 내의 산란광(reflected light or back-scattered light), 흡수량, 또는 자기형광(autofluorescence)의 변화를 공초점 현미경으로 계측하여 혈관계 또는 림프계를 관찰할 수 있다.
상기 자기나노입자는 그 표면에 형광물질이 부착되어 사용될 수 있다. 상기 자기나노입자가 자기장에 의해 활성화되면, 자기나노입자의 변위로 야기되는 혈관계 또는 림프계 내의 형광 변화를 공초점 현미경으로 계측하혈관계 또는 림프계를 관찰할 수 있다.
상기 혈관계 또는 림프계는 내시경(endoscopy)과 결합한 공초점 현미경을 이용하여 관찰할 수도 있다.
본 발명에서 이용하는 자기나노입자는 크기가 50 nm 이상의 SPIO(Superparamagnetic Iron Oxide) 나노입자, 크기가 50 nm 이하인 USPIO (Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide) 나노입자, 또는 MIO(Monocrystalline Iron Oxide) 나노입자가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 자기나노입자는 이 기술분야의 당업자에게 널리 알려진 통상의 방법으로 세포나 조직, 혈관계 또는 림프계 내에 주입된다. 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivio) 또는 시험관 내(in vitro) 모두 가능하다.
본 발명의 관찰 방법 및 관찰 시스템은 자기장에 민감한 자기나노입자를 이 용하고 있으므로 자기적 약물전달, 바이오센싱(biosensing) 또는 자기 발열요법에 의한 암세포 파괴 분야에서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 자기나노입자 또는 변형된 자기나노입자는 생체의 혈관계, 림프계, 눈, 피부 또는 장기의 특정 부위에 주사(injection)되어 사용될 수 있다.
상기 자기나노입자 또는 변형된 자기나노입자는 생체의 피부 및 장기의 특정 부위에 표면 투여(topical application)되어서 사용될 수 있다.
상기 자기나노입자 또는 변형된 자기나노입자는 배양되는 세포 또는/및 조직에 투여되어서 사용될 수 있다. 또한 상기 자기나노입자 또는 변형된 자기나노입자는 세포 또는/및 조직과 같이 배양되어 사용될 수 있다.
즉, 상기 자기나노입자는 상기 관찰하고자 하는 세포 또는/및 조직 샘플과 결합되기 위하여 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivio) 또는 시험관 내(in vitro)에서 상기 관찰 세포 또는/및 조직 샘플에 투여될 수 있다.
본 발명에서 이용하는 자기장 발생기(30)는 코일 또는 솔레노이드로 이루어진 것으로서 직류 또는 교류 자기장을 발생시켜서 자기나노입자에 가할 수 있도록 설계된다. 상기 자기장 발생기는 이 기술분야에서 널리 알려진 것이다. 도3은 본 발명의 자기장 발생기의 한 예 및 자기장이 발생하는 모습을 나타내고 있다.
상기 자기장 발생기(30)를 이용하여 직류 자기장을 부가하는 경우, 직류 자기장으로 활성화된 자기나노입자의 일회성 변위로 야기된 세포나 조직 샘플, 및 혈관계 또는 림프계 내의 광학적 변화를 공초점 현미경(40)으로 관찰할 수 있다.
상기 자기장 발생기를 이용하여 교류 자기장을 부가하는 경우, 0.5 내지 10,000Hz 범위의 자기장이 바람직하며, 교류 자기장으로 활성화된 자기나노입자의 반복적인(modulated or repeating)인 변위로 야기되는 세포나 조직 샘플, 및 혈관계 또는 림프계 내의 광학적 변화를 관찰할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 공초점 현미경은 단일광자(Single Photon) 공초점 현미경, 이광자(Two Photon) 공초점 현미경, 삼광자(Three Photon) 공초점 현미경, 또는 Cars(Coherent Anti-Strokes Raman Spectroscopy) 현미경이나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합된 세포 또는 조직 샘플에 자기장을 가한 후 자기장에 의해 활성화된 자기나노입자에 의한 세포 또는 조직 샘플의 광학적 변화를 공초점 현미경으로 관찰함으로써, 최대 수백 나노미터의 공간 분해능을 가지면서 동시에 명암 대비가 높아서 암세포 조직검사에 이용되고 혈관계 또는 림프계를 쉽게 관찰할 수 있는 등 기존에 관찰하기 어려운 세포 또는 조직을 관찰하는 방법 및 그 시스템을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (24)

  1. 세포 또는 조직 샘플(10)에 자기나노입자(20)를 주입하고;
    상기 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합되는 상기 세포 또는 조직 샘플 주위에 외부 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고; 그리고
    상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 세포 또는 조직 샘플의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광 또는 형광)를 공초점 현미경(40)으로 계측하는;
    단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되지 않은 것을 특징으로 하며, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 세포 또는 조직 샘플의 산란광(back-scatterd light)의 변화를 공초점 현미경으로 계측하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되지 않은 것을 특징으로 하며, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 세포 또는 조직 샘플의 자기형광(autofluorescence)의 변화를 공초점 현미경으로 계측하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅된 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포 또는 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 것을 특징으로 하는 관찰 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 형광 물질이 부착되는 것을 특징으로 하며, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 세포 또는 조직 샘플의 형광 변화를 공초점 현미경으로 계측하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세포 또는 조직 샘플에 형광물질을 부착하여 상기 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 세포 또는 조직 샘플의 형광의 변화를 공초점 현미경으로 계측하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 자기나노입자는 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivio) 또는 시험관 내(in vitro)에서 상기 세포 또는 조직 샘플에 주입되는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 세포 또는 조직 샘플을 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에서 관찰하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 공초점 현미경은 내시경(endoscopy)과 결합된 공초점 현미경인 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 세포 또는 조직 샘플은 i) 골수, 간, 림프관, 이자 또는 순환계 내의 쿠퍼(Kupffer) 세포, ii) 골수, 간, 림프관 ,이자 또는 순환계 내의 대식세포(Mophage), iii) 혈관계 또는 림프계를 순환중인 세포 중 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 세포, iv) 동맥 내의 죽상경화판(Atherosclerotic plaque), v) 염증부위(Inflamation sites), vi) 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 암세포, vii) 상기 자기나노입자를 선택적으로 포획하는 망막내피세포계(Reticuloendothelial system: RES), viii) 혈관 또는 림프관의 내피세포(endothelium cell), 또는 iX) 상기 자기나노입자의 화학적 코팅으로 인해 이와 결합한 세포 또는 조직으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포획 또는 결합된 세포나 조직 샘플을 선택적으로 관찰하는 방법.
  11. 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계(11)에 자기나노입자(20)를 주입하고;
    상기 자기나노입자가 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 세포에 선택적으로 포획 또는 결합되지 않고 순환하는 동안 자기장 발생기(30)를 이용하여 자기장을 가하고; 그리고
    상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 광학적 변화(산 란, 흡수, 자기형광, 또는 형광)를 공초점 현미경(40)으로 계측하는;
    단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되지 않은 것을 특징으로 하며, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 산란광(back-scatterd light)의 변화를 공초점 현미경으로 계측하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 항체 또는 분자가 화학적으로 코팅(Conjugation with antibody or small molecule coating)되지 않은 것을 특징으로 하며, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 자기형광(autofluorescence)의 변화를 공초점 현미경으로 계측하여 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 자기나노입자는 그 표면에 형광 물질이 부착되는 것을 특징으로 하며, 상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 형광 변화를 공초점 현미경으로 계측하여 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 세포는 그 표면에 형광물질이 부착되는 것을 특징으로 하며, 상기 자기나노입자들의 변위로 야기되는 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 형광 변화를 공초점 현미경으로 계측하여 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 자기나노입자는 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivio) 또는 시험관 내(in vitro)에서 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내에 주입되는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 생체 내(in vivo), 생체 외(ex vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에서 관찰하는 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 공초점 현미경은 내시경(endoscopy)과 결합한 공초점 현미경인 것을 특징으로 하는 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 방법.
  19. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 자기나노입자는 SPIO(Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles) 나노입자, USPIO(Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide) 나노입자, 또는 MIO(Monocrystalline Iron Oxide)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 관찰 방법.
  20. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 공초점 현미경은 단일광자(Single Photon) 공초점 현미경, 이광자(Two Photon) 공초점 현미경, 삼광자(Three Photon) 공초점 현미경, 또는 Cars(Coherent Anti-Strokes Raman Spectroscopy) 현미경으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 관찰 방법.
  21. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 자기장 발생기(30)를 이용하여 부가하는 자기장은 직류 자기장이고, 상기 직류 자기장에 의해 활성화된 상기 자기나노입자들의 일회성 변위로 야기되는 광학적 변화를 관찰하는 것을 특징으로 하는 관찰 방법.
  22. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 자기장 발생기(30)를 이용하여 부가하는 자기장은 0.5 내지 10,000 Hz 범위의 교류 자기장이고, 상기 교류 자기장에 의해 활성화된 상기 자기나노입자의 반복적인(modulated or repeating)인 변위로 야기되는 광학적 변화를 관찰하는 것을 특징으로 하는 관찰 방법.
  23. 관찰하고자 하는 세포 또는 조직 샘플(10);
    상기 세포 또는 조직 샘플에 선택적으로 포획 또는 결합되는 자기나노입자(20);
    상기 자기나노입자가 선택적으로 포획 또는 결합되는 세포　또는 조직 샘플 의 외부에서 상기 세포 또는 조직 샘플 내부에 자기장을 가하는 자기장 발생기(30); 그리고
    상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 상기 세포 또는 조직 샘플의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광 또는 형광)를 관찰하기 위한 공초점 현미경(confocal microscopy)(40);
    을 구비하고 있는 것을 특징으로 하는 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입자의 변위로 야기되는 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광 또는 형광 현상)를 계측하여 세포 또는 조직 샘플을 관찰하는 시스템.
  24. 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계(11)
    상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 및 림프계에 투여되는 자기나노입자(20);
    상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 및 림프계 내의 특정 세포에 상기 자기나노입자들이 선택적으로 포획 또는 결합되지 않고 순환하는 동안혈관계 또는 림프계에 자기장을 가하는 자기장 발생기(30);
    상기 자기장에 의하여 활성화된 자기나노입자들의 변위(displacement)로 야기되는 상기 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계 내의 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광, 또는 형광)를 관찰하기 위한 공초점 현미경(40);
    을 구비하고 있는 것을 특징으로 하는 공초점 현미경을 이용하여 자기나노입 자의 변위로 야기되는 광학적 변화(산란, 흡수, 자기형광 또는 형광 현상)를 계측하여 자기나노입자가 포함된 인간을 제외한 동물 생체의 혈관계 또는 림프계를 관찰하는 시스템.
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