KR20070096058A - 정신분열증의 부가 요법용 ｓｐｍ 927 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서, 항정신병제로 치료되는 질병, 특히 정신병, 보다 특별하게는 정신분열증의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 일 군의 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
라코사미드, SPM 927, 하르코세리드, 항정신병제, 부가 요법.

Description

정신분열증의 부가 요법용 ＳＰＭ 927{SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia}
본 발명은 하나 이상의 항정신병제(antipsycotic)에 대한 부가 요법(add-on therapy)에서 항정신병약으로 치료되는 질병, 특히 정신병(psychosis)의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 일군의(a class) 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 주의력결핍 과다활동장애, 정신병, 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머 병, 주의력결핍 과다활동 장애, 약물 또는/및 알코올 남용, 정동장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병, 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 관련된 정신병으로서, 바람직하게는 정신병이 정신분열증과 연관된 것인 질병의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 일 군의 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 펩티드는 중추 신경계(CNS) 활성을 보이는 것으로 알려져 있으며 전간 및 기타 CNS 질환의 치료에 유용하다. 미국 특허 제5,378,729호에 기재된 이와 같 은 펩티드는 식 (Ia)를 가지며:
Figure 112007062232309-PCT00001
식 (Ia)
식 중에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬이고, R은 미치환이거나 하나 이상의 전자 흡인기(electron withdrawing group) 또는 전자 공여기(electron donating group)로 치환되며;
R1은 수소 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 저급 알킬, 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬이며, 각각 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환되며; 및
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬, 저급 알킬 헤테로시클릭, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬 저급 알킬, 또는 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는 전자 공여기로 치환될 수 있는 것인 Z-Y이며;
Z는 0, S, S(O)a, NR4, PR4 또는 화학 결합이며;
Y는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 저급 알킬이고, Y는 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 또는 PR4SR7, NR4PR5R6 또는 PR4NR5R7,
Figure 112007062232309-PCT00002
인 조건을 만족하며;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고, 상기에서 R4, R5 및 R6는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이며;
R8은 수소 또는 저급 알킬, 또는 아릴 저급 알킬이며, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
n은 1-4이고; 및
a는 1-3이다.
미국특허 제5,773,475호는 또한 CNS 질환의 치료에 유용한 추가적인 화합물을 개시한다. 이 화합물들은 하기의 식 (IIa)를 갖는 N-벤질-2-아미노-3-메톡시-프 로피온아미드이고:
Figure 112007062232309-PCT00003
식 (IIa)
식 중에서, Ar은 미치환이거나 또는 할로로 치환된 아릴이고; R3은 저급 알콕시이며; R1은 메틸이다.
그러나, 미국특허 제5,378,729호나 미국특허 제5,773,475호는 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 정신병, 특히, 정신분열증과 연관된 정신병의 치료를 위한 이 화합물의 용도를 전혀 기재하지 않는다.
WO 02/074297은 Ar은 하나 이상의 할로로 치환될 수 있는 페닐이고, R3은 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시이고 R1은 메틸인 식 (IIa)의 화합물의 말초 신경병증성 통증에 관련된 이질통(allodynia)의 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
WO 02/074784는 상이한 종류 및 증상의 급성 통증 및 만성 통증, 특히, 비신경병증성 염증성 통증(non-neuropathic inflammatory pain), 예를 들면, 류마티스성 관절염 통증 및/또는 이차적 염증성 골-관절염 통증(secondary inflammatory osteo-arthritic pain)의 치료를 위한 항통증수용(antinociceptive) 특성들을 보이 는 식 (Ia) 및/또는 식 (IIa)를 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
정신병, 특히 정신분열증은 하기의 증상을 특징으로 하는 정신적 손상의 상태이다:
- 현실의 왜곡된 인식
정신병을 가진 사람들은 그 주변의 타인들이 보고 공유하는 현실과는 완전히 다른 현실의 인식을 가질 수 있다.
- 환각( hallucinations ) 및 착각( illusions )
환각은 적합한 출처에 대한 연관 없이 일어나는 인식이다. 환각은 임의의 지각 형태-청각(소리), 시각(봄), 촉각(접촉), 미각(맛), 및 후각(냄새)-로 일어날 수 있다. 환청(auditory hallucination), 특히, 타인이 듣지 않는 목소리를 듣는 경험은 정신병의 흔하고, 종종 두드러진 특징이다.
- 망상( delusions )
망상은 이성 또는 모순된 증거에 의해 영향받지 않고 통상적인 문화적 개념에 의해 설명되지 않는 잘못된 개인적 믿음이다.
- 사고 장애( Disordered Thinking )
정신병은 종종 사람의 "바르게 생각하기(think straight)" 능력에 영향을 미친다. 사고가 빠르게 일어나고 사라질 수 있다; 당사자는 매우 오랫동안 하나의 생각에 집중할 수 없고 쉽게 사고가 흐트러지고, 주의를 집중할 수 없을 수 있다. 사고 장애는 주로 말하기 및 쓰기에 대한 효과에 의해 분류된다.
정신병은 여러 정신 질환의 증상으로 간주되나, 그 자체로 진단(diagnosis) 은 아니다. 정신병은 특정한 심리적 또는 신체적 상태에만 연관되는 것은 아니나, 특히, 정신분열증, 양극성 장애 및 중증 임상적 우울증과 연관된다. 또한 정신병적 상태를 유도할 수 있는 심각한 신체적 상황이 있으며, 이들은 전해질 장애, 장년층의 요로 감염, 통증 증후군, 약물 중독(drug toxicity), 및 약물 금단(drug withdrawl)(특히, 알코올, 바르비투레이트, 및 때때로 벤조디아제핀) 및 뇌의 감염 또는 뇌손상을 포함한다(이와 같은 정신병은 보다 통상적으로 기질정신장애(organic mental disorder)로 지칭됨).
만성적인 심리 스트레스는 또는 정확한 메카니즘은 불명확하나, 정신병적 상태를 유발하는 것으로 알려져 있다. 스트레스에 의해 유발되는 단기적인 정신병은 단기반응성 정신병(brief reactive psychosis)으로 알려져 있다.
특히 정신병과 연관된 일부 비-정신 증상들(non-psychiatric conditions)이 있으며, 이들은 뇌종양, 루이체 동반 치매(Dementia with Lewy Bodies), 저혈당증, 중독, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 또는/및 유육종증을 포함할 수 있다.
정신병은 전형적인 전술된 증상을 특징으로 하는, 정신분열증에서의 일반적인 상태이다. 또한, 정신분열증을 가진 사람들은 종종 "둔화된(blunted)" 또는 "둔마된(flat)" 감정을 보인다. 이는 감정적 표현의 극심한 감소를 의미한다.
정신분열증은 전 세계적으로 발견되는 만성의, 중증, 불능성 뇌질환(chronic, severe, and disabling brain disease)이다. 인구의 약 1%는 생애 동안 정신분열증을 발병한다. 증상의 심각도 및 정신분열증의 장기적이고 만성적인 패턴은 종종 높은 정도의 불능(disability)을 유발한다. 정신분열증을 가진 사람들은 일반인들보다 높은 자살률을 보인다. 정신분열증을 가진 사람들 중 약 10%(특히, 남성 청년층)는 자살한다. 정신분열증의 제1 징후는 종종 행동에 있어서 혼란스럽거나 또는 충격적인 변화로 나타난다. 이와 같은 중증 정신병적 증상의 급발은 정신분열증의 "급성(acute)"기로 불린다.
일부 사람들은 단 하나의 그와 같은 정신병적 삽화를 가지나; 다른 사람들은 생애 동안 다수의 삽화를 가지나, 중간 기간 동안에는 비교적 정상적인 삶을 유지한다. 그러나, "만성적" 정신분열증, 또는 질병의 지속성 또는 재발성 패턴을 갖는 사람들은 종종 정상적인 기능을 완전히 회복하지 않고 증상을 제어하기 위해 통상적으로 투약(medication)을 포함한 장기 치료를 필요로 한다.
정신분열증의 공지된 단일 유발원인은 없다. 심장병과 같은 다수의 질병은 유전적 인자, 행동적 인자, 및 기타 인자들의 상호작용으로부터 초래되고; 이는 또한 정신분열증의 경우에도 마찬가지일 수 있다. 정신분열증은 가족 내에서 전달되는 것으로 알려져 있었다. 과학자들은 정신분열증에서 유전적 인자들을 연구하고 있다. 복수의 유전자들이 정신분열증을 발병하는 소인의 유발에 관여하는 것으로 보인다. 또한, 자궁내 기아(intrauterine starvation)와 같은 태아기 장해(prenatal difficulties) 또는 바이러스 감염, 주산기 합병증(perinatal complications), 및 다양한 비특이적 스트레스 인자(stressor)와 같은 인자들이 정신분열증의 발병에 영향을 미치는 것으로 보인다. 그러나, 유전적 소양이 어떻게 전달되는지는 아직 규명되지 않았으며, 특정인이 그 질병을 발병할지 여부는 아직 정확하게 예측될 수 없다.
뇌 화학(brain chemistry) 및 그의 정신분열증에 대한 연관에 관한 기본적인 지식이 빠르게 확장되고 있다. 아직 명확하지는 않으나, 정신분열증은 아마도 신경전달물질인 도파민과 글루타메이트를 포함하는, 뇌의 복잡하고, 상호연관된 화학적 시스템의 일부 불균형과 관련되는 것으로 보인다.
정신분열증을 가진 사람들을 대상으로 한 다수의 연구는 뇌 구조(예를 들면, 뇌의 내부에서 뇌실(ventricle)이라 불리는 뇌척수액이 가득찬 공간의 확장, 및 특정 뇌 영역의 감소된 크기) 또는 기능(예를 들면, 특정 뇌 영역에서 감소된 대사 활성)의 이상을 관찰하였다. 이와 같은 이상들은 상당히 미세하고 정신분열증을 가진 모든 사람들에서 나타나는 특징이 아니며 또한 이들은 정신분열증을 가진 사람들에서만 일어나는 것은 아니라는 것이 강조되어야 한다. 사망 후 뇌 조직의 현미경을 통한 연구는 또한 정신분열증을 가진 사람들에서 뇌 세포의 분포 또는 수의 작은 변화를 보여주었다. 이 변화들의 (아마 전부는 아닐지라도) 다수는 대상자가 아프기 전에 존재하고, 정신분열증은 부분적으로 뇌의 발달 상의 장애일 수 있는 것으로 보인다.
이용가능한 치료법은 다수의 증상을 경감시킬 수 있으나, 대부분의 정신분열증을 가진 사람들은 그들의 생애 동안 일부 증상을 지속적으로 겪으며; 5명 중 1명 이하가 완전히 회복하는 것으로 추정된다. 정신분열증에 대한 약물 및 기타 치료법은 정신분열증의 고통을 주는 증상들을 경감하고 제어할 수 있다. 그러나, 일부 사람들은 이용가능한 치료법에 의해 크게 도움을 받지 못하거나 또는 원치않는 부작 용 때문에 치료를 조기에 중단할 수 있다. 정신분열증은 단일 증상이 아니고 그 원인이 아직 알려지지 않았기 때문에, 현재의 치료방법은 임상적 연구 및 경험에 근거한다. 이 접근방법들은 정신분열증의 증상을 경감시키고 증상의 재발 가능성을 낮추는 능력에 근거하여 선택된다.
항정신병 약은 1950년대 중반 이후 이용가능했으나 이 약들은 정신분열증과 같은 근원적인(underlying) 질병을 "치유(cure)"하거나 또는 더 이상의 정신병적 삽화가 없을 것이라는 것을 보장하는 것은 아니다. 임상적으로 효과적인 항정신병 작용제는 트리사이클릭 페노티아진, 티옥산텐, 및 디벤제핀 및 부티로페논 및 동질체(congeners), 기타 헤테로사이클릭류 및 실험적 벤자미드를 포함한다. 실질적으로 이 약물들 모두는 D2-도파민 수용체를 차단하고 전뇌에서 도파민 신경전달(neurotransmission)을 감소시킨다; 이 약물들 중 일부, 특히, 비전형적 항정신병제(atypical antipsychotics)는 또한 D1- 및 D4-도파민성, 5-HT2A- 및 5-HT2C-세로토닌성 및 알파-아드레날린성 수용체와 상호작용한다(Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw-Hill, 2001: Summary of chapter 20 (p. 485)). 도파민-매개 시냅스 신경전달(synaptic neurotransmission)의 길항작용은 항정신병 약물의 중요한 작용이다(동일 문헌, p. 493, left column, 2nd para).
다수의 신규한 항정신병제(소위 "비전형적 항정신병제(atypical antipsychotics)")가 1990년 이후 도입되었다. 이들 중 최초인 클로자핀은 심각한 부작용-특히, 무과립구증(감염과 싸우는 백혈구의 상실)이라 불리는 증상-의 가능성때문에 환자들은 1주 또는 2주 간격으로 혈액 테스트로 모니터링을 받아야하나, 다른 항정신병제들보다 효과적인 것으로 입증되었다. 리스페리돈 및 올란자핀과 같은 훨씬 신규한 항정신병제는 보다 오래 전의 약물 또는 클로자핀보다 더 안전하고, 그들은 또한 내약성이 더 클 수 있다(better tolerated). 클로자핀 및 그와 같은 약물들은 정신병을 치료하거나 또는 치료하지 못할 수 있다.
항정신병제는 종종 정신분열증의 특정 증상들, 특히, 환각 및 착각의 치료에 매우 효과적이나; 유감스럽게도, 그 약물들은 감소된 동기부여 및 감정적 표현(emotional expressiveness)과 같은 다른 증상들에는 그만큼 유용하지 않을 수 있다.
정신병, 특히 정신분열증과 연관된 정신병의 항정신병제 요법이 가진 현재의 한계는, 제한적인 효능, 부작용 및 지연된 작용 개시를 포함한다. 발프로에이트는 올란자핀 또는 리스페리돈의 작용의 개시를 증강하는 것으로 입증되었다(Casey et al., Neuropsychopharmacology 28:182ff, 2003). 또한, 또 다른 이중-맹검 위약 제어 임상 시험(double-blind placebo controlled clinical trial)은 라모트리진(lamotrigine)은 클로자핀에 첨가되는 경우, 치료-내성 정신분열증(treatment-resistant schizophrenia)의 치료에 유용하다는 것을 보여주었다(Tihohen et al., Biol Psychiatr. 54:1241ff, 2003). 현재 입원 중인 정신분열증 환자들의 50% 이하는 특히, 작용 개시의 증강, 양성적 증상(positive symptoms), 예를 들면, 환각, r 감정적(affective) 증상들, 예를 들면, 우울증, 및 인지성 증상, 예를 들면, 주의력 결핍의 제어를 위해 항-전간제에 의한 보조 요법(adjunct therapy)을 받고 있는 것으로 추정된다(Citrome L., Psychopharmacology Bull 37(S2):p74ff, 2003).
그러나, Citrome L., Psychopharmacology Bull 37(S2): p74ff, 2003에 기재된 바와 같이, 항정신병제에 대한 부가 요법을 위한 경련방지제의 용도에 관한 데이터는 일관성이 없다. 발프로에이트와 라모트리진은 우선적으로 정신분열증의 양성적 증상들을 경감시키는 것으로 관찰되었다(same document, p. 86, last para). 발프로에이트의 가능한 작용 부위는 전압 개폐형 소디움 채널(voltage gated sodium channel)에 대한 직접적인 효과인 것으로 전해졌다(same document, page 78, 2nd para). 그러나, 항정신병제 할로페리돌에 대한 부가 요법으로서 경련방지제인 카르바마제핀의 이용은 항정신병제의 단독요법(antipsychotic monotherapy)에 비해 보다 악화된 임상적 결과와 연관되었다(same document, page 80, first para). 카르바마제핀의 이용에 관한 또 다른 연구에서, 총 BPRS(brief psychiatric rating scale)의 상당한 개선을 검출하지 못했다. 클로자핀 외에 라모트리진의 부가적 이용은 정신분열증의 음성적(negative) 증상이 아닌, 양성적 증상의 개선을 가져왔다(same document, page 85, 1st para). 정신분열증에서 다른 경련방지제의 이용에 관한 보고는 가바펜틴에 의한 정신병의 전반적인 악화 또는 토피라메이트에 의한 정신분열증의 양성 및 음성적 증상의 악화를 보고한다(same document, page 85, 2nd para).
항정신병제에 대한 부가적 치료제로서 경련방지제의 효능에 있어서 보고된 차이점은 그들의 상이한 작용 모드 때문일 수 있다. 도파민 수용체에 대한 공통된 길항적 작용을 공유하는 항정신병제와 대조적으로, 현행 경련방지제(current anticonvulsant)는 다양한 작용 메카니즘을 통해 작용하는 것으로 생각된다. 이 작용 메카니즘은 예를 들면, 전압-개폐 소디움-, 칼슘-, 또는 칼륨- 채널과의 상호작용을 통해 신경 충격 전파를 변화시키거나 또는 억제성 GABA 시스템을 강화하거나 또는 흥분성 글루타메이트 시스템(excitatory glutamate system)의 억제에 의해 신경 전달에 영향을 미친다.
현행 경련방지제와 대조적으로, 라코사미드는 잠재적으로 독특하나 알려지지 않은 분자수준의 작용 메카니즘을 갖는다. 라코사미드는 다양한 공지된 GABA 수용체 서브타입들과 직접적으로 상호작용하지 않으며, 또한 다양한 공지된 글루타메이트 수용체 서브타입들과도 직접적으로 상호작용하지 않는다. 특히, 라코사미드는 전압-개폐 소디움 또는 칼슘 채널을 억제하지 않고 칼륨 전류를 강화하지 않는다.
정신분열증의 인지성 증상들에 관한 Jann MW에 의한 논문, Pharmacotherapy 2004;24(12): 1759-1783에서, 수개의 다른 작용제에 대한 항정신병제의 부가적 용법이 기재되나, 경련방지제에 대한 항정신병제의 부가적 요법에 대해서는 전혀 언급되지 않는다.
하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 정신병, 특히, 정신분열증 또는/및 정신분열증과 연관된 정신병의 치료를 위한 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물의 용도는 보고된 바 없다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 항정신병제로 치료되는 질병, 특히, 정신병, 보다 특별하게는 정신분열증의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 상기 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
라코사미드(국제적인 비-고유 명칭, 이전에는 하르코세리드(harkoseride) 또는 SPM 927로 지칭됨) 단독의 적용은 정신병, 특히, 인지 증상에 대한 예측적 타당성 모델(predictive validity model)인, 마우스에서 전펄스(prepulse) 억제에 대해 유의성 있는 효과를 갖지 않았다. 놀랍게도, 화합물 (Ib) 또는/및 (IIb), 특히, (R)-2-아세트아미드-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드(라코사미드)는 함께 투여되는 경우, 항정신병제인 클로자핀의 전펄스 억제의 증가를 강화했다.
마우스에서 전펄스 억제는 예를 들면, 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머병, 주의력결핍 과잉활동 장애, 약물 또는/및 알코올 남용, 정동 장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병, 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 연관된 정신병에 대한 예측적 가치를 갖는 모델이다.
전술된 바와 같은 선행기술, 특히, 경련방지제의 다수의 작용 모드, 경련방지베와 항정신병제의 부가 요법에서의 상충되는 결과, 라코사미드 대비, 항정신병제와의 부가 요법에서 정립된 유용성을 갖는 유일한 경련방지제인 발프로에이트의 작용 모드의 차이점, 및 정신분열증의 인지성 증상의 부가 요법에 관한 문헌(Jann MW, 상기 참조)에서 경련방지제의 언급의 부재를 고려할 때, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 정신병의 치료법에서 라코사미드의 유용성을 기대하지 않았을 것이다.
넓은 의미에서, 용어 "항정신병제(antipsychotic agent)" 또는 "항정신병약(antipsychotic)"은 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 정신병의 예방, 경감 또는 치료를 위한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 임의의 화합물을 의미한다: (-)-이소플록시테핀, (+-)-이다족산 모노히드로클로라이드, (+)-이소플록시테핀, 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드, 모노소디움 염, 1H-이소인돌-a,3(2H)-디온, 2-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부릴]-헥사히드로-모노히드로클로라이드, (3aR,7aS)-rel-, 2(1H)-퀴놀리논, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-3,4-디히드로-5-메톡시- (OPC 14523), 2-프로펜-1-온, 1-(2-플루오로페닐)-3-(4-히드록시페닐)-O-[2-(디메틸아미노)-에틸]옥심, (1Z,2E)-, (2E)-2-부텐디오에이트(2:1), 9H-크산텐-9-프로파논산, a-아미노-a-[(1S,2S)-2-카르복시시클로프로필]-m(aS) (LY 341495), 아바페리돈, 아세토페나진, 아미노술토프리드, 아미술프리드, 암팔렉스(ampalex), 아플린도르(aplindore) 푸마레이트, 아리피프라졸, 아세나핀 말리에이트, 벤페리돌, 벤즈퀴나미드, 베타-우리딘, 브로모페리돌, 부라메이트, 부타페라진, 카르바디피미딘, 카르바마제핀, 카르페나진, 카르피프라민, 카르피프라민 디히드로클로라이드, 센트부틴돌(centbutindole), 클로르펜틱솔, 클로르프로마진, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 클로르프로틱센, 시스-클로펜틱솔, 시스-트라마돌, 시스-트라마돌 히드로클로라이드, 시탈로프람 히드로브로미드, 클로카프라민, 클로카프라민 디히드로클로라이드, 클로마크란, 클로펜틱솔, 클로스피라진, 클로티아핀, 클로자핀, 시아메마진, 데바제피드, 디발프로엑스 소디움, 딕시라진(dixyrazine), 드로페리돌, 둘록세틴(duloxetine) 히드로클로라이드, 에틸 로플라제페이트, 파람파토르(farampator), 플루아니손(fluanisone), 플루부페론, 플루옥세틴 히드로클로라이드, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루스피릴렌, 플루토프라제팜, 플루복사민, 플루복사민 말리에이트, 할로페리돌, 할로페리돌 및 할로페리돌 데카노에이트, 일로페리돈, 이소플록시테핀, 라모트리진, 록사핀 숙시네이트, 루라시돈 히드로클로라이드, 멜페론, 멜페론 히드로클로라이드, 메파진, 메소리다진, 메소리다진 베실레이트, 메톡시프로마진, 메토페나제이트(metofenazate), 미페프리스톤(mifepristone), 미나프린, 미나프린 히드로클로라이드, 모클로베미드, 몰린돈, 몰린돈 히드로클로라이드, 모페론, 모사프라민, 모사프라민 디히드로클로라이드, 네보글라민, 네모나프리드, 오카페리돈, 옥토클로테핀, 올란자핀, 오피프라몰, 파록세틴, 펜플루리돌, 페라진, 페리시아진, 페리메타진, 페로스피론, 페르페나진, 페노티아진, 피모지드, 피페라세타진, 피포티아진, 피포티아진 팔미테이트, 피포티아진(pipotiazine), 프라미펙솔, 프로클로르페라진, 프로마진, 프로티펜딜, 퀘티아핀, 퀘티아핀 푸마레이트, 라세믹 이다족산, 레목시프리드, 리스페리돈, 사브코멜린, 세크레틴, 세르트랄린 히드로클로라이드, 스피페론, 술포리다진, 술피리드, 술토프리드, 탈네트란트, 테트라베나진, 티아프리드, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 티오리다진, 티오리다진 히드로클로라이드, 티오틱센(thiothixene), 티오틱센 히드로클로라이드, 티옥산텐(thioxanthene), 티메페론, 토피라메이트, 트리플루오로페라진, 트리플루오로페라진 히드로클로라이드, 트리플루페리돌, 트리플루프로마진, 자프라시돈, 지프라시돈 히드로클로라이드, 조니사미드, 조테핀, 주클로펜틱솔 아세테이트, 주클로펜틱솔 데카노에이트, 그의 거울상이성질체(enantiomer), 라세미체(racemate), 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 전구체약물(prodrug) 및 대사 산물(metabolite).
보다 상세하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "항정신병약" 또는 "항정신병제"는 또한 비전형적 신경이완제(atypical neuroleptics)로도 지칭되는 비전형적 항정신병제뿐 아니라, 고전적인 또는 전형적인 신경이완제로도 지칭되는 고전적인 또는 소위 전형적인 항정신병제를 포함하도록 의도된다. 고전적인 항정신병제의 예들은 아세토페나진, 벤페리돌, 벤즈퀴나미드, 비리페론, 브로모페리돌, 부타페라진, 부티로페논, 카르페나진, 센트부틴돌, 클로르프로마진, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 클로르프로틱센, 클로마크란, 클로펜틱솔, 클로티아핀, 시아메마진, 디벤족사제핀, 디히드로인돌론, 딕시라진(dixyrazine), 드로페리돌, 플루아니손, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 할로페리돌 데카노에이트, 이소플록시테핀, 레보메프로마진, 록사핀 숙시네이트, 멜페론, 멜페론 히드로클로라이드, 메파진, 메소리다진, 메소리다진 베실레이트, 메토트리메프라진, 메톡시프로마진, 메토페나제이트, 몰린돈, 몰린돈 히드로클로라이드, 모페론, 네보글라민, 네모나프리드, 옥토클로테핀, 펜플루리돌, 페리시아진, 페리메타진, 페르페나진, 페노티아진, 피모지드, 피팜페론, 피포티아진, 피포티아진 팔미테이트, 프로클로르페라진, 프로마진, 프로티펜딜, 스피페론, 술포리다진, 술토프리드, 탈네탄트, 티아프리드, 티오프로파제이트, 티오프로페라진, 티오리다진, 티오리다진 히드로클로라이드, 티오틱센, 티오틱센 히드로클로라이드, 티옥산텐, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 트리플루페리돌, 트리플루프로마진, 주클로펜틱솔 아세테이트, 주클로펜틱솔 데카노에이트 및 그의 거울상이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체, 특히, 에스테르, 아미드, 전구체 약물 및 대사 산물이다. 비전형적인 항정신병제의 예들은 아바페리돈, 아미노술토프리드, 아미술프리드, 암팔렉스, 아리피프라졸, 아세나핀 말리에이트, 클로자핀, 플루스피릴렌, 일로페리돈, 모사프라민, 모사프라민 디히드로클로라이드, 오카페리돈, 올란자핀, 옥시페르틴, 페라진, 페로스피론, 피페라세타진, 퀘티아핀, 퀘티아핀 푸마레이트, 레목시프리드, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 지프라시돈, 지프라시돈 히드로클로라이드, 조테핀 및 그의 거울상이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체, 특히, 에스테르, 아미드, 전구체 약물 및 대사 산물이다. 용어 "항정신병약"은 도파민 길항제, 바람직하게는 D2 길항제를 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항정신병약" 또는 "항정신병제"는 바람직하게는 정신병의 치료법에서 사용될 수 있기는 하나, 앞서 정의된 바와 같은 항정신병약이 아닌 약물, 예를 들면, 경련방지제(카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트리진), 트리- 및 테트라사이클릭 항우울증제와 같은 항우울제(예를 들면, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 노르트립틸린, 데시프라민, 마프로틸린, 트라조돈), 선택성 세로토닌-재흡수 억제제(selective serotonin-reuptake inhibitor)(예를 들면, 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린), 선택성 노르아드레날린-재흡수 억제제(예를 들면, 레복세틴), 세로토닌-노르아드레날린-재흡수 억제제(예를 들면, 벤라팍신, 둘옥세틴), 세로토닌-노르아드레날린-특이적 항우울증제(예를 들면, 미안세린, 미르타자핀) 또는 모노아민-옥시다아제 억제제(예를 들면, 트라닐시프로민, 모클로베미드), 리튬 염 또는 벤조디아제핀(예를 들면, 알프라졸람, 로라제팜, 디아제팜)을 포함하지 않는다.
본 발명에서 이용될 수 있는 통상적인 도파민 길항제의 투여량은 하기와 같다:
Figure 112007062232309-PCT00004
Figure 112007062232309-PCT00005
Figure 112007062232309-PCT00006
Figure 112007062232309-PCT00007
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 하나 이상의 항정신병제, 보다 특별하게는 하나 이상의 D2 길항제인 하나 이상의 도파민 길항제와, 훨씬 더 특별하게는 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 비전형적인 항정신병제와 같은 하나 이상의 비전형적인 항정신병제, 가장 특별하게는, 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈, 술피리드, 아미술프리드 또는/및 조테핀과, 라코사미드의 특정한 조합을 의미한다.
항정신병제에 의해 치료되는 질병, 특히, 정신병, 보다 특별하게는 정신분열증 또는/및 정신분열증과 연관된 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 본 발명에 따른 부가 요법은 예를 들면, 항정신병 약제의 효능을 증가시키고, 부작용을 감소시키며 및/또는 작용의 개시를 증강하기 위해, 정신병, 특히, 정신분열증의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제와 함께 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물의 병용-투여이다.
용어 "병용-투여(co-administration)"는 대상자에게 함께 또는 별개로 투여될 때, 상기 대상자에게 치료적 효과를 제공하기 위해 공동으로 활성을 나타내는(co-active) 다수의 작용제를 의미한다. 그와 같은 병용-투여는 또한 "조합 요법(combination therapy)", "병용-요법(co-therapy)", "보조 요법(adjunctive therapy)" 또는 "부가 요법(add-on therapy)"으로도 지칭된다. 예를 들면, 하나의 작용제는 다른 작용제의 치료 효과를 강화하거나 또는 증강시킬 수 있거나, 또는 하나 이상의 작용제는 단독으로 이용되는 경우보다 더 낮은 투여량으로 효과적으로 투여될 수 있고, 또는 질병 또는 증상의 상이한 측면, 증상 또는 병인적 인자(etiological factor)를 보완적으로 해소할 수 있다.
병용-투여는 이를 필요로 하는 대상자에서 치료적 유효 농도, 예를 들면, 혈장 농도를 달성하고 및/또는 유지하기에 충분한 양의 작용제의 투여를 포함한다. 병용-투여는 동시적인 또는/및 순차적인 투여를 포함한다. 동시적인 투여는 치료기간 내에 "동시에" 단일 조성물 또는 상이한 조성물인 작용제의 투여를 포함한다(하기 참조). 순차적인 투여는 치료기간 내에 "간격을 둔(at intervals)" 작용제의 투여를 포함한다.
"동시(at the same time)" 투여는 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제와 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물의 완전한 "동시" 투여를 포함하나, 또한 직접적으로 잇따른(one after another) 투여를 포함한다. "간격을 가진(at intervals)" 투여는 최대 1시간, 바람직하게는 최대 6시간, 보다 바람직하게는 최대 12시간, 훨씬 더 바람직하게는 최대 1일, 및 가장 바람직하게는 최대 1개월의 간격을 둔, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제와 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물의 투여를 포함한다.
정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제와 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 동시에 투여될 하나의 약학적 제제(단일 투여량 제형)로 제제화되거나 또는 예를 들면, 하기의 바람직한 구체예들에 기재된 바와 같이, 동시에 또는 간격을 두고 투여될 두 개의 다른 제제(별개의 투여량 제형)로 제제화될 수 있다. 별개의 투여 제형인 두 개의 다른 제제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
별개의 투여량 제형들은 예를 들면, 하나의 용기 내에 또는 하나의 외부 포장 내에 들어있는 복수 개의 용기 내에 포장되거나, 또는 상이한 포장으로 공동-제공될 수 있다("공동 제공(common presentation))." 공동-포장 또는 공동 제공의 예로서, 별개의 용기 내에 하나 이상의 항정신병제 및 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함하는 키트가 고려된다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 항정신병제 및 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 별개로 포장되고 상호 간에 독립적으로 판매될 수 있으나, 본 발명에 따라 공동-판매 또는 공동-판촉된다. 별개의 투여 제형은 또한 본 발명에 따른 용도를 위해 대상자에게 별개로 및 독립적으로 제공될 수 있다.
동일하거나 또는 상이할 수 있는 투여량 제형, 예를 들면, 속방형 투여량 제형(fast release dosage form), 제어 방출형 투여량 제형(controlled release dosage form) 또는/및 데포(depot) 제형에 따라, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제 및 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 일별, 주별 또는 월별로 동일한 일정 또는 상이한 일정(schedule)로 투여될 수 있다. 따라서, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제 및 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물의 투여 간격은 투여 일정 또는/및 투여 제형에 의존적일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은
(a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제, 및
(b) 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위해 이용된다.
본 발명의 화합물의 이용에서, 상기 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제는 도파민 길항제, 바람직하게는 D2 길항제, 보다 바람직하게는 비전형적인 항정신병제, 훨씬 더 바람직하게는 앞서 정의된 바와 같은 비전형적인 항정신병제이고, 가장 바람직하게는 상기 작용제는 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈, 술피리드, 아미술프리드 또는/및 조테핀이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물 및 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 하나의 조성물의 제형으로 포함하는 단일 투여량 제형(single dose form)을 포함하는 약학적 조성물의 제조에서 이용된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은
(i) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물, 및
(ii) 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 별개의 투여량 제형인 약학적 조성물의 제조에서 이용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 항정신병제의 상업적으로 이용가능한 조성물이 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 따라서, 이 바람직한 구체예에서, 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 식(Ib) 또는/및 식 (IIb)에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하고 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 항정신병제를 포함하지 않는 약학적 조성물의 제조에서 이용된다.
본 발명에 따른 용도는 앞서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 식(Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물 및 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 동시에 또는 간격을 두고 투여하기 위한 약학적 조성물의 제조를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 일반식 (Ib)를 가지며
Figure 112007062232309-PCT00008
식 (Ib)
식 중에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환되며;
R1은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬이며, 각각 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되며; 및
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 것인 Z-Y이고;
Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR6', PR4 또는 화학 결합이며;
Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 또는 N+R5R6R7,
Figure 112007062232309-PCT00009
인 조건을 만족하고;
R6'는 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 상기에서 R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이며, 상기 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 알킬, 또는 아릴 알킬이며, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
n은 1-4이고; 및
a는 1-3이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기의 일반식 (IIb)를 가지며:
Figure 112007062232309-PCT00010
식 (IIb)
식 중에서,
Ar은 미치환이거나 또는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴, 특히, 페닐이고;
R3은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, N-알콕시-N-알킬아미노, 및 N-알콕시아미노로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
R1은 알킬이다.
특히, Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로로 치환된 아릴, 특히 페닐이고; R3은, Q는 저급 알콕시인 것인 -CH2-Q이며; 및
R1은 저급 알킬, 특히 메틸이다.
본 발명은 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서, 항정신병제로 치료될 수 있는 질병, 특히, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 식 (Ib) 또또는/및 식 (IIb)에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은
(a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제, 및
(b) 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 정신병의 예방, 경감 또는 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제는 도파민 길항제, 바람직하게는 D2 길항제, 보다 바람직하게는 비전형적인 항정신병제, 훨씬 더 바람직하게는 앞서 정의된 바와 같은 비전형적인 항정신병제이고, 가장 바람직하게는 상기 작용제는 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈, 술피리드, 아미술프리드 또는/및 조테핀이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물 및 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 하나의 조성물의 제형으로 포함하는 단일 투여량 제형을 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은
(i) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물, 및
(ii) 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 별개의 투여 제형인 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 항정신병제의 상업적으로 이용가능한 조성물이 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 따라서, 이 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 식(Ib) 또는/및 식 (IIb)에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하고 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 항정신병제를 포함하지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 앞서 정의된 바와 같이, 동시에 또는 간격을 두고 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물과 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 투여하기 위해 제조될 수 있다.
(단독으로 또는 다른 용어와 조합된) 용어 "알킬(alkyl)"은 바람직하게는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄형- 또는 분지형 포화 탄화수소(hydrocarbyl) 치환기를 의미한다. 가장 바람직하게는, 알킬은 하기에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
단독으로 또는 다른 기들과 조합되어 사용될 때, "저급 알킬(lower alkyl)"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자들, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬이며, 직쇄 또는 분지형 일 수 있다. 이 기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 펜틸의 이성질체, 헥실 및 헥실의 이성질체 및 그 등가물을 포함한다.
(단독으로 또는 다른 용어와 조합된) 용어 "알콕시(alkoxy)"는 알킬에테르 치환기, 즉, -O-알킬을 의미한다.
"저급 알콕시(lower alkoxy)"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자들, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시이며, 직쇄 또는 분지형 일 수 있다. 이 기들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
"아릴 알킬(aryl alkyl)" 또는 "아릴 저급 알킬(aryl lower alkyl)"기는 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 페닐부틸, 디페닐메틸, 1,1-디페닐에틸, 1,2-디페닐에틸, 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "아릴(aryl)"이라는 용어는 6개 내지 18개까지의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자를 포함하는 방향족 기를 의미하고 다핵 방향족(polynuclear aromatics)을 포함한다. 이 아릴기들은 단일고리형(monocyclic), 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic) 또는 다중고리형(polycyclic)이며 융합된 고리이다. 본 명세서에서 사용되는 다핵 방향족 화합물은 10-18개의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자를 포함하는 이중고리형 및 삼중고리형 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴 기는 페닐 및 다핵 방향족, 예를 들면, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 아줄레닐 등을 포함한다. 아릴 기는 또한 페로세닐과 같은 기들을 포함한다. 아릴 기는 이하에 기술되는 바와 같이 미치환이거나 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다.
(단독으로 또는 다른 용어와 조합된) 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합 및 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형- 또는 분지형 탄화수소 치환기를 의미한다. 알케닐기는 비대칭인 경우, 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 가장 바람직하게는, 알케닐은 하기에 정의된 바와 같은 저급 알케닐이다.
"저급 알케닐(Lower alkenyl)"은 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알케닐 기이다. 이 기들은 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 Z형 또는 E형일 수 있다. 그와 같은 기들은 비닐, 프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, (Z)-2-펜테닐, (E)-2-펜테닐, (Z)-4-메틸-2-펜테닐, (E)-4-메틸-2-펜테닐, 펜타디에닐, 예를 들면, 1,3-, 또는 2,4-펜타디에닐, 등을 포함한다.
(단독으로 또는 다른 용어와 조합된) 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 결합 및 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자, 및 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형- 또는 분지형 탄화수소 치환기를 의미한다. 가장 바람직하게는, 알키닐은 하기에 정의된 바와 같은 저급 알키닐이다.
"저급 알키닐(lower alkynyl)"이라는 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 알키닐 기이며 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 이는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등과 같은 기들을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "저급 시클로알킬(lower cycloalkyl)" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)" 이라는 용어는 3개 내지 18개의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬기는 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형, 또는 다중고리형일 수 있으며 고리들은 융합된다. 시클로알킬은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥테닐, 시클로헵테닐, 데칼리닐, 히드로인다닐, 인다닐, 펜킬, 피네닐, 아다만틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 시스형 또는 트랜스형을 포함한다. 시클로알킬기는 이하에서 기재되는 바와 같이 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 또한, 치환기들은 다리 비시클릭 시스템(bridged bicyclic system)에서 엔도(endo) 위치 또는 엑소(exo) 위치일 수 있다.
"전자 흡인(electron-withdrawing) 및 전자 공여(electron donating)"라는 용어는 수소 원자가 분자 내에서 동일한 위치를 차지하는 경우, 수소에 비교해 전자를 흡인 또는 공여하는 치환기의 능력을 의미한다. 이 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 충분히 이해되며 Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985)에서 논의되며, 그 논의는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전자 흡인기들은 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도 등을 포함한 할로; 니트로, 카르복시, 알케닐, 알키닐, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬, 아릴 알카노일, 카르발콕시 등을 포함한다. 전자 공여기들은 히드록시, 메톡시, 에톡시 등을 포함하는 알콕시; 메틸, 에틸 등을 포함하는 알킬; 아미노, 알킬아미노, 디(알킬) 아미노, 페녹시와 같은 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 디술피드 (알킬디티오) 등과 같은 기들을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 전술된 치환기들 중 일부는 상이한 화학적 조건들 하에서 전자를 공여하거나 전자를 흡인하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 전술된 기들로부터 선택되는 치환기들의 임의의 조합을 고려한다.
"카르발콕시(carbalkoxy)"는, 알킬은 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬일 수 있는 것인 -CO-O-알킬을 의미한다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합된 용어 "알카노일(Alkanoyl)"은 바람직하게는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자, 훨씬 더 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알카노일 치환기를 의미한다.
"아실(acyl)"이라는 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알카노일을 포함하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 이 기들은 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 3차 부티릴, 펜타노일 및 펜타노일의 이성질체, 및 헥사노일 및 헥사노일의 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 황, 질소 또는 산소 고리 원자를 포함하나, 또한 고리에 수개의 상기 원자들을 포함할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 헤테로시클릭 기들은 헤테로방향족 및 포화 헤테로시클릭 화합물 및 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 이 헤테로시클릭 화합물은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭이고 예를 들면, 융합된 고리이다. 그들은 바람직하게는 18개까지의 고리 원자들 및 총 17개까지의 고리 탄소 원자 및 총 25개까지의 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 기는 소위 벤조헤테로시클릭 기(benzoheterocyclics)를 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 헤테로시클릭은 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이마다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐, 질소 함유 헤테로사이클의 N-옥시드, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 및 피리미디닐 등의 N-옥시드를 포함한다. 헤테로시클릭 기들은 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
바람직한 헤테로시클릭 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 메틸피롤릴, 모르폴리닐, 피리디일, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 바람직한 헤테로시클릭은 5원- 또는 6원- 헤테로시클릭(5 or 6-membered heterocyclic) 화합물이다. 특히 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 가장 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴 및 피리딜이다.
바람직한 화합물은 n은 1인 화합물이나, 디(n=2), 트리(n=3) 및 테트라펩티드(n=4)도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
R의 바람직한 값은 아릴 저급 알킬, 특히 벤질이고, 특히 그 페닐 고리가 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는/및 할로(예를 들면, F)와 같은 전자 흡인기로 치환된 벤질이다.
바람직한 R1은 H 또는 저급 알킬이다. 가장 바람직한 R1기는 메틸이다.
바람직한 전자 공여 치환기 또는/및 전자 흡인 치환기는 할로, 니트로, 알카노일, 포르밀, 아릴알카노일, 아릴로일, 카르복실, 카르발콕시, 카르복사미도, 시아노, 술포닐, 술폭시드, 헤테로시클릭, 구아니딘, 4차 암모늄, 알케닐, 알키닐, 술포늄 염, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬) 아미노, 아미노 알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 알킬티오, 및 알킬디티오이다. "술피드(sulfide)"라는 용어는 머캅토, 머캅토 알킬 및 알킬티오를 포함하며, 디술피드라는 용어는 알킬디티오을 포함한다. 특히 바람직한 전자 공여 또는/및 전자 흡인기는 할로 또는 알콕시, 예를 들면, 저급 알콕시이고, 가장 바람직한 것은 플루오로 또는 메톡시이다. 이와 같은 바람직한 치환기들은 식 (Ib) 또는 및 식 (IIb)에 있는 기들 중 하나, 예를 들면, 본 명세서에 정의된 바와 같이 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8 및/또는 R50에 존재할 수 있다.
R2 및 R3의 대표적인 ZY 기들은 히드록시, 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시; 티오메톡시, 티오에톡시와 같은 티오알콕시; 티오페녹시와 같은 티오아릴옥시; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노와 같은 알킬아미노; 아닐리노와 같은 아릴아미노; 디메틸아미노와 같은 저급 디알킬아미노; 트리알킬 암모늄 염, 히드라지노; N-메틸히드라지노, N-페닐히드라지노, 카르발콕시 히드라지노, 아랄콕시카르보닐 히드라지노, 아릴옥시카르보닐 히드라지노와 같은 알킬히드라지노 및 아릴히드라지노, N-히드록실아미노(-NH-OH)와 같은 히드록실아미노, 알콕시 아미노[R18은 알킬인 (NHOR18)], N-알킬히드록실 아미노[R18은 알킬인 (NR18)OH], N-알킬-O-알킬히드록시아미노, 즉, [R18 및 R19은 독립적으로 알킬인 N(R18)OR19], 및 O-히드록실아미노(-0-NH2); 아세트아미도와 같은 알킬아미도; 트리플루오로아세트아미도; 알콕시아미노, (예를 들면, NH(OCH3); 및 피라조일아미노와 같은 헤테로시클릭아미노;를 포함한다.
R2 및 R3를 대표하는 바람직한 헤테로시클릭 기들은 하기의 식을 갖는 5개 또는 6개의 원자로 구성된 모노시클릭 헤테로시클릭 모이어티(monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic moiety):
Figure 112007062232309-PCT00011
또는 그의 상응하는 부분적으로 또는 완전하게 포화된 형태이고, 식 중에서 n은 0 또는 1이며;
R50은 H 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기이고;
A, E, L, J 및 G는 독립적으로 CH, 또는 N, O, S로 구성되는 군으로부터 선택된 이종원자(heteroatom)이며;
그러나, A, E, L, J 및 G의 2개 이하가 이종원자인 조건을 만족하며, n은 0일 때, G는 CH 또는 NH, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 이종원자이다.
n은 0일 때, 전술된 헤테로방향족 모이어티는 5개의 원자로 구성된 고리이며, n은 1인 경우, 헤테로시클릭 모이어티는 6개의 원자로 구성된 모노시클릭 헤테로시클릭 모이어티이다. 바람직한 헤테로시클릭 모이어티는 모노시클릭인 전술된 헤테로시클릭 모이어티이다.
앞서 기술된 고리가 질소 고리 원자를 포함하는 경우, N-옥시드 형은 EH한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
R2 또는 R3이 상기 식의 헤테로시클릭이면, 이는 고리 탄소 원자에 의해 주쇄(main chain)에 결합될 수 있다. n은 0일 때, R2 또는 R3은 질소 고리 원자에 의해 주쇄에 추가적으로 결합될 수 있다.
R2 및 R3의 다른 바람직한 모이어티는 수소, 아릴, 예를 들면, 페닐, 아릴 알킬, 예를 들면, 벤질 및 알킬이다.
R2 및 R3의 바람직한 기들은 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는/및 전자 흡인기로 단일치환 또는 다중치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)와 같은, 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 치환되거나 또는 미치환된 알킬, N-히드록실아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 및 알킬히드록시아미노인 것이 바람직하다.
R2 및 R3 중 하나는 수소인 것이 바람직하다.
n은 1인 것이 바람직하다.
n=1이고 R2 및 R3 중 하나는 수소인 것이 보다 바람직하다. 본 구체예에서, R2는 수소이고 R3은 저급 알킬 또는 ZY이고;
Z는 0, NR4 또는 PR4이고; Y는 수소 또는 알킬, 예를 들면, 저급 알킬이며; ZY는 NR4NR5R7, NR40R5, ONR4R7 ,
Figure 112007062232309-PCT00012
인 것이 특히 바람직하다.
또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, n=1, R2는 수소이고 R3은 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있는 알킬, NR4OR5 또는 ONR4R7이다.
또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, n=1, R2는 수소이고 R3은 미치환이거나 또는 히드록시 또는 저급알콕시로 치환된 알킬, NR4OR5 또는 ONR4R7이고, 상기에서 R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 아릴 알킬이며, 상기에서 아릴기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있고 R1은 알킬, 예를 들면, 저급 알킬이다. 본 구체예에서, 아릴은 미치환이거나 또는 할로로 치환된 페닐인 것이 가장 바람직하다.
R2는 수소이고 R3은 수소, 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환된 알킬기 또는 ZY인 것이 바람직하다. 이 바람직한 구체예에서, R3은 수소, 미치환이거나 전자 공여기로 치환된, 메틸과 같은 알킬기, 또는 R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 것인 NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 보다 바람직하다. 전자 공여기는 알콕시, 예를 들면, 저급 알콕시, 특히, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들면, 저급 알킬, 또는 ZY이고;
Z는 0, NR4 또는 PR4이며;
Y는 수소 또는 알킬, 예를 들면, 저급 알킬이거나 또는
ZY는 NR4R5R7, NR40R5, ONR4R7,
Figure 112007062232309-PCT00013
인 것이 바람직하다.
또한, R은 아릴 알킬, 예를 들면, 아릴 저급 알킬인 것이 바람직하다. R에 대해 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 R기는 벤질이다. 바람직한 구체예에서, 아릴기는 미치환이거나 또는 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환될 수 있다. R의 아릴 고리가 치환되는 경우, 전자 흡인기로, 특히, 아릴 고리 상에서 치환된 것이 가장 바람직하다. R에 대해 가장 바람직한 전자 흡인기는 할로, 특히, 플루오로이다.
바람직한 R1은 저급 알킬, 특히, 메틸이다.
R은 아릴 저급 알킬이고 R1은 저급 알킬인 것이 보다 바람직하다.
추가적인 바람직한 화합물은 n은 1이고; R2는 수소이며; R3은 수소, 알킬, 예를 들면, 저급 알킬기, 특히, 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환된 메틸 또는 ZY이며; R은 아릴 알킬, 예를 들면, 아릴기는 미치환이거나 전자 공여기 또는 전자 흡인기로 치환된 것인, 벤질과 같은 아릴 저급 알킬이고 R1은 알킬, 예를 들면, 저급 알킬인 것인 식 (Ib)의 화합물이다. 본 구체예에서, R3은 수소, 알킬기, 예를 들면, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)와 같은 전자 공여기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 특히, 메틸, 앞서 정의된 바와 같은 NR4OR5 또는 ON4R7인 것이 바람직하다.
이용되는 가장 바람직한 화합물은 하기 식(IIb)의 화합물로서:
Figure 112007062232309-PCT00014
식 (IIb)
식 중에서, Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 또는 전자 흡인기, 특히 할로로 치환된, 아릴, 특히, 페닐이고,
R1은 알킬, 특히, 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬이며;
R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같으나, 특히, 수소, 알킬, 예를 들면, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 또는 전자 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 ZY이다. 본 구체예에서, R3은 수소, 미치환이거나 또는 전자 공여기로 치환된 알킬기, NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 훨씬 더 바람직하다. R3은 Q는 알콕시, 예를 들면, 저급 알콕시, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q; R4는 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬이고, R5는 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬이며, R7은 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬인 것인 NR4OR5 또는 ONR4R7인 것이 가장 바람직하다.
가장 바람직한 R1은 CH3이다. 가장 바람직한 R3은 Q는 메톡시인 것인 CH2-Q이다.
가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 할로는 플루오로이다.
가장 바람직한 화합물은:
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-에톡시-프로피온아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질-아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질-아미드;
N-아세틸-D-페닐글리신 벤질아미드;
D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드;
D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드;를 포함한다.
본 명세서에 기재된 R1, R2, R3, R 및 n의 마쿠쉬 군의 다양한 조합 및 치환(permutaion)은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명은 또한, R1, R2, R3, n 및 R의 각각의 마쿠쉬 군의 하나 이상의 요소들을 포함하는 화합물 및 조성물 및 그의 다양한 조합을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명은 R1은 각 n값에 대해 R2, R3 및 R의 모든 치환기를 갖는 조합에서 전술된 하나 이상의 치환기일 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며 라세믹 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 각 비대칭 탄소 주위의 배열은 D형 또는 L형일 수 있다. 키랄 탄소 원자 주위의 배열은 또한 Cahn-Prelog-Ingold 명명 시스템에서 R 또는 S로 기재될 수 있다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있다. 다양한 거울상이성질체(enantiomer) 및 부분 입체이성질체(diastereomer) 및 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 또는 양자 모두를 포함하는 라세믹 혼합물 및 혼합물을 포함한, 각 비대칭 탄소 주위의 모든 다양한 배열들이 본 발명에 의해 고려된다.
주요 사슬에서, R2 및 R3이 결합된 탄소 원자에 비대칭이 존재한다. n이 1일 때, 본 발명의 화합물은 하기의 식 (III)의 화합물이며:
Figure 112007062232309-PCT00015
(III)
식 중에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R50, Z 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 배열(configuration)이라는 용어는 다른 키탈 센터가 분자 내에 존재할 수 있으나, R2 및 R3이 결합된 탄소 원자 주위의 배열을 의미할 것이다. 따라서, D 또는 L과 같은 특정한 배열을 언급할 때, R2 및 R3이 결합된 탄소 원자에서의 D 또는 L 입체이성질체를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 화합물 내에 다른 키랄 센터가 있는 경우, 배열은 또한 다른 키랄 센터에서의 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 모든 광학적 이성질체에 관한 것이고, 즉, 본 발명의 화합물은 (R2 및 R3이 결합된 탄소 원자에서의) L-입체이성질체 또는 D-입체이성질체이다. 이 입체이성질체들은 L 입체이성질체 및 D 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세믹 혼합물로 발견될 수 있다. D 입체이성질체가 바람직하다. 라코사미드에서, D 입체이성질체는 R, S 용어에 따르면, R 거울상이성질체(enantiomer)에 해당한다.
식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물, 특히, 라코사미드는 실질적으로 순수한 거울상(enantiopure)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한 거울상인(substantially enantiopure)"은 바람직하게는 88% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95, 96, 97, 98, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 순도(enantiomeric purity)를 의미한다.
치환기에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 부가 염(addition salt)를 형성할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물을 포함한 모든 이와 같은 형태들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
이용되는 화합물의 제조는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,378,729호 및 미국특허 제5,773.475호에 기재된다.
식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)로 기재된 바와 같은 본 발명에서 이용되는 화합물은 그 자체로 유용하거나 또는 유리 아미노 기의 존재에 의한 염기성을 고려할 때 염의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산을 포함한, 광범위한 무기산 및 유기산과 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 산과의 염은 물론 증가된 수용성이 가장 유리한 제제(formulation)의 제조에서 유용하다.
이 약학적으로 허용가능한 염은 또한 치료 효능을 갖는다. 염화수소산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타포스포르산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염류 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 과염소산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴 술폰산(예를 들면, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산), 포스포르산, 말론산 등과 같은 유기산의 염류를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물의 이를 필요로 하는 대상자에 대한 투여에 의한 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 항정신병제에 의해 치료되는 질병, 특히, 정신병, 보다 특별하게는 정신분열증을 예방, 경감 또는/및 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 대상자에 대한
(a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제의 투여, 및
(b) 상기 (a)의 하나 이상의 작용제의 투여에 더해 부가 요법으로 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물의 투여를 포함한다.
본 발명의 방법에서, 상기 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제는 도파민 길항제, 바람직하게는 D2 길항제, 보다 바람직하게는 비전형적인 항정신병제, 훨씬 더 바람직하게는 앞서 정의된 바와 같은 비전형적인 항정신병제이고, 가장 바람직하게는 상기 작용제는 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈, 술피리드, 아미술프리드 또는/및 조테핀이다.
상기 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물과 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제가 하나의 조성물의 제형(단일 투여량 제형)으로 투여되는 것이 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 필요로 하는 대상자에게
(i) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물, 및
(ii) 하나 이상의 식(Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 별개의 투여량 제형의 투여를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 항정신병제의 상업적으로 이용가능한 조성물이 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 따라서, 이 바람직한 구체예에서, 항정신병제로 치료되는 질병, 특히, 정신병을 예방, 경감 또는/및 치료하는 본 발명의 방법은 식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 하나 이상의 화합물을 포함하고 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 항정신병제를 포함하지 않는 약학적 조성물을 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 항정신병제를 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물을 투여받는 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.
식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 또한 항정신병제에 의해 치료되는 정신분열증이 아닌 장애 또는/및 질병에 대한 부가 요법에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 양극성 장애, 자폐증, 정신분열증이 아닌 질병, 예를 들면, 알쯔하이머병에서의 정신병, 또는/및 주의력결핍 과잉활동 장애의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한, 본 발명의 약학적 조성물의 투여에 의한 부가 요법이다. 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 또한 항정신병제에 의해 치료될 수 있는 정신분열증이 아닌 장애 또는/및 질병, 예를 들면, 양극성 장애, 자폐증, 정신분열증이 아닌 질병, 예를 들면, 알쯔하이머병, 또는/및 주의력결핍 과잉활동 장애에서의 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위해 이용될 수 있다. 식(Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물은 항정신병제에 의해 치료될 수 있는 정신분열증이 아닌 장애 또는/및 질병, 예를 들면, 양극성 장애, 자폐증, 정신분열증이 아닌 질병, 예를 들면, 알쯔하이머병, 또는/및 주의력결핍 과잉활동 장애에서의 정신병의 부가 요법에서 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위해 이용될 수 있다. 정신분열증의 치료를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 약학적 조성물은 항정신병제에 의해 치료될 수 있는 정신분열증이 아닌 장애 또는/및 질병, 예를 들면, 양극성 장애, 자폐증, 정신분열증이 아닌 질병, 예를 들면, 알쯔하이머병에서의 정신병, 또는/및 주의력결핍 과잉활동 장애의 예방, 경감 또는/및 치료를 위해 부가 요법으로 이용될 수 있다.
식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 또한 정신분열증에서의 정신병이 아닌 다른 정신병의 치료를 위한 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 예를 들면, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머병, 주의력결핍 과잉활동 장애, 약물 또는/및 알코올 남용, 정동 장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 연관된 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료용 하나 이상의 항정신병제에 대한, 본 발명의 약학적 조성물의 투여에 의한 부가 요법이다. 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 또한 예를 들면, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머병, 주의력결핍 과잉활동 장애, 약물 또는/및 알코올 남용, 정동 장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 연관된 정신병의 치료를 위한 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조에서 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 약학적 조성물은 또한 예를 들면, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머병, 주의력결핍 과잉활동 장애, 약물 또는/및 알코올 남용, 정동 장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 연관된 정신병의 치료를 위한 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 예방, 경감 또는/및 치료를 위해 이용될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 치료적 유효량으로 이용되는 것이 바람직하다.
의사가 본 발명의 치료제의 가장 적합한 투여량을 결정하고 이는 선택된 특정 화합물 및 투여 형태에 따라 변하며, 또한, 치료대상인 환자, 환자의 연령, 치료대상인 병의 종류에 따라 변할 것이다. 의사는 일반적으로 해당 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 적은 투여량으로 치료를 시작하여 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 증가시키기를 원할 것이다. 조성물이 경구로 투여될 때, 보다 적은 비경구로 투여된 양과 동일한 효과를 생성하기 위해 활성제의 보다 많은 양들이 요구될 것이다. 화합물은 유사한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며 투여량 수준은 이와 같은 다른 치료제에 일반적으로 적용되는 바와 같은 수준이다.
본 발명의 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 용법에서 이를 필요로 하는 대상자에게 투여되는 항정신병제의 통상적인 투여량은 상기 주어진 바와 같은 도파민 길항제의 투여량이거나 또는 하기의 투여량이다: 올란자핀 5-20 mg/일, 클로자핀 100-900 mg/일, 퀘티아핀 100-800 mg/일, 리스페리돈 1-16 mg/일, 아리피프라졸 3-30 mg/일, 지프라시돈 40-160 mg/일, 술피리드 300-1600 mg/일, 아미술프리드 50-1200 mg/일, 조테핀 75-450 mg/일. 그와 같은 투여량은 또한 본 발명의 약학적 조성물에 내포되거나 또는/및 본 발명의 약학적 조성물의 제조를 위해 이용될 수 있다.
의사는 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 작용제의 투여 경로를 결정할 수 있고, 이는 본 발명의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 하나 이상의 화합물의 투여 경로와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에서 유용한 하나 이상의 항정신병제의 전형적인 투여 경로는 경구, 정맥내, 근육내, 경막내(intrathecal) 또는 피하 경로이다. 경구 또는/및 정맥내 투여가 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 약 1mg 내지 약 10mg/체중 1 kg/일의 양으로 투여된다. 이 투여량 수준(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 의사에 의해 조절될 수 있다. 투여를 필요로 하는 환자들은 50mg/일 이상, 바람직하게는 100mg/일, 보다 바람직하게는 200mg/일 이상, 훨씬 더 바람직하게는 300mg/일 이상 및 가장 바람직하게는 400mg/일 이상의 본 발명의 화합물의 투여량으로 치료된다. 일반적으로, 투여를 필요로 하는 환자는 최대 6g/일의 투여량으로, 보다 바람직하게는 최대 1g/일의 투여량으로, 및 가장 바람직하게는 최대 600mg/일의 투여량으로 치료될 수 있다. 일부 경우에, 그러나, 보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량이 요구될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일일 투여량은 추가적인 치료 동안 유지될 사전에 정해진 일일 투여량에 도달할 때까지 증가된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 수개의 분배된 투여량들이 일별로 투여될 수 있다. 예를 들면, 1일 3회 투여량, 바람직하게는 1일 2회 투여량이 투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 보다 바람직하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 복수의 치료된 대상들에 대한 평균으로 산출된, 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 18.5 ㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 초래하는 본 발명의 화합물의 양이 투여될 수 있다.
식 (Ib) 또는/및 식 (IIb)의 화합물은 경구, 정맥 투여(수용성인 경우), 근육내 투여, 경막내 투여 또는 피하 투여 경로와 같은 편리한 방식으로 투여될 수 있다. 경구 또는/및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 전술된 바와 같은 치료 방법(treatment regimen), 특히, 전술된 투여량으로 전술된 바와 같은 본 발명의 구체예들에서 구체화된 바와 같은 투여 기간 또는/및 투여 경로로 전술된 바와 같은 혈장 농도를 가져오기 위한 치료 방법을 위해 제조될 수 있다.
정신병, 특히 정신분열증의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 담체, 희석제 또는/및 보조 물질과 함께 제제화된다. 별개의 투여량 제형의 경우, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물 및 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2 조성물은 담체, 희석제 또는/및 보조 물질을 포함할 수 있고, 이들은 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물 및 하나 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물을 포함하는 제2 조성물에서 독립적으로 상호 간에 동일하거나 또는 상이하다.
식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 화합물은 예를 들면, 비활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 또는 정제로 압착되거나, 또는 음식 또는 식단에 직접 내포될 수 있다. 경구 치료용 투여의 경우, 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 활성 화합물은 부형제와 결합되어 섭취가능한 정제, 구강정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 및 그 등가물의 제형으로 이용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 1% 이상의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제(preparation)의 백분율은 물론, 변할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 5 내지 80%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 식(Ib) 또는/및 (IIb)의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되게 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 약 10 mg 내지 6 g의 식 (Ib) 또는/및 (IIb)의 활성 화합물을 포함한다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음을 포함할 수 있다: 트라가칸 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 당미제가 첨가될 수 있거나 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여량 단위 제형(dosage unit form)이 캡슐일 때, 이는 전술된 종류의 물질 외에, 액체 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅으로 존재하거나 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 당미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여량 단위 제형을 제조하기 위해 이용되는 물질은 약학적으로 순수해야하며 실질적으로 사용되는 양에서 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형(sustained release) 제제 및 조성물로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 수지의 방출 특성을 변형시키기 위해 선택적으로 확산 장벽 코팅(diffusion barrier coating)으로 코팅될 수 있는 이온교환 수지에 결합된 서방형 투여 제형이 고려된다.
활성 화합물은 비경구로 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 분산제(disperison)가 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함한다.
주사 용도에 적합한 약학적 제형은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 분산제 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균상태이어야 하며 주사기에서의 용이한 사용(syringability)이 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대비해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산제의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 이용에 의해 유지되어야 한다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 작용제(isotonic agent), 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 보다 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수(prolonged absorption)는 조성물에서 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 전술된 다양한 성분들을 필요에 따라 포함하는 적합한 용매에 원하는 양의 활성 화합물을 혼합하고 여과에 의한 멸균(filtered sterilization)을 통해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 전술된 성분들로부터 원하는 성분들을 포함하는 멸균 비히클로 혼합하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전의 멸균-여과된 용액으로부터의 추가적인 원하는 성분의 진공 건조, 동결 건조이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 약학적 활성 물질을 위한 등장성 작용제 및 흡수 지연제를 포함한다. 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 조화될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료용 조성물에서의 그 이용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물로 혼합될 수 있다.
투여 용이 및 투여량의 균일성을 위한 투여량 단위 제형으로 비경구 조성물을 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투여량 단위 제형은 치료대상인 포유 동물에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하며; 각 단위는 원하는 약학적 담체와 조화되어 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정의(predetermined) 양의 활성 물질을 포함한다. 본 발명의 신규한 투여량 단위 제형의 세부사항들은 (a) 달성하고자 하는 특정한 치료 효과를 위한 활성 물질의 독특한 특성들, 및 (b) 본 명세서에 상세하게 개시된 바와 같이 신체적 건강이 손상된 질병 상태를 갖는 살아있는 대상에서의 질병을 치료하기 위해 그와 같은 활성 물질을 조제하는 기술에 내재된 한계들에 의해 결정되고 이에 직접적으로 의존적이다.
주요한 활성 성분은 유효량으로 편리하고 효과적인 투여를 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 전술된 바와 같이 투여량 단위 제형으로 조제된다. 단위 투여량 제형은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 6g의 양으로 주요한 활성 화합물을 포함할 수 있다. 비율로 표현하면, 활성 화합물은 일반적으로 담체 1ml 당 약 1 내지 약 750 mg의 양으로 존재한다. 보충적인 활성 성분을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 상기 성분들의 통상적인 투여량 및 투여 방식을 참조하여 결정된다.
본 명세서에서 사용된 "환자(patient)" 또는 "대상(subject)"이라는 용어는 온혈 동물, 바람직하게는 예를 들면, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 생쥐, 쥐, 및 인간을 포함하는 영장류와 같은 포유 동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다.
"치료(treat)"라는 용어는 환자의 질병 또는 증상을 예방, 치료 또는 경감시키는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 전술된 종류의 질병을 앓고 있는 환자에게 유효량으로 투여된다. 이 양들은 전술된 치료적 유효량에 해당한다.
하기의 실시예들은 과거에 하르코세리드 또는 SPM 927로 불리던, 라코사미드의, 항정신병제인 클로자핀과 함께 투여되는 경우 마우스에서 클로자핀의 전펄스 억제를 강화하는 특성을 보여준다.
사용된 물질은 라코사미드였다. 표준 화학적 명칭은 (R)-2-아세트아미드-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드이다.
정신분열증에 대한 동물 모델에서 단독의 라코사민 및 클로자핀과 조합된 라 코사민의 효과.
일부 경련억제제는 정신분열증을 위한 항정신병제에 대한 부가 요법으로서 전-임상(pre-clinical) 및/또는 임상적 효능을 입증하였다. 정신분열증과 같은 정신병의 예측적 타당성(즉, 청각 놀람 반사(acoustic startle reflex)의 전펄스 억제(PPI)을 갖는 단순한 동물 모델에서 라코사미드를 테스트하였다. 라코사미드를 단독으로 및 비전형적인 항정신병제 클로자핀과 조합하여 테스트하였다.
전펄스 억제는 정신병의 일반적인 모델이고 따라서, 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머병, 주의력결핍 과잉활동 장애, 약물 또는/및 알코올 남용, 정동 장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 연관 된 정신병과 같은 다른 질병 또는 증상과 연관된 정신병의 지표라는 것에 유념해야 한다.
청각 놀람(acoustic startle)은 외부의 청각적 자극에 대한 무조건적인 반사 반응이다. PPI는 놀람 자극 전에 저-강도 청각 자극의 제시에 의해 유발되는 놀람 반응의 감소를 의미한다. PPI 패러다임은 인간 및 설치류를 대상으로 한 연구 결과 간의 유사성 때문에 정신분열증 및 항정신병제 작용의 연구를 위해 선택된다. 클로자핀과 같은 항정신병제는 마우스에서 PPI의 투여량-의존적 증가를 가져온다. 따라서, 정상적인 마우스에서 PPI의 증가는 항정신병 효능의 지표일 수 있다.
Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine로부터 수득된 C57BL/6J 마우스를 6주령에 받아서 독특한 식별 번호를 부여하였다(꼬리에 표시함). 동물들을 필터 상부(filter top)를 갖는 폴리카르보네이트 케이지에 케이지 당 4마리씩 수용하고 7일간 순응시켰다. 연구의 개시 전에 모든 동물들을 조사하고, 다루고, 체중을 측정하여 양호한 건강 상태 및 적합성을 보장하고 조작과 관련된 비-특이적 스트레스를 최소화하였다.
연구기간 동안, 12/12 명/암 사이클 및 20 내지 23℃의 실온을 유지시키고 상대 습도를 약 50%로 유지시켰다. 연구기간 동안, 음식 및 물은 원하는 만큼(ad libitum) 제공하였다. 각각의 마우스를 무작위로 치료군에 배치하고 케이지 번호에 의해 조화시켰다. 동물의 명 사이클 단계(light cycle phase) 동안 테스트를 수행하였다. 각 치료군별로 12 마리의 동물을 이용하였다.
라코사미드를 식염수(멸균된 H2O에 용해된 0.9% NaCl)에 용해시켰다. 클로자핀을 최종 pH 6.0으로 멸균된 H2O에 용해된 1% 트윈(Tween) 80에 용해시켰다. 모든 화합물을 복강내로(ip) 투여하였다(용량 주사(volume injection): 10 ml/kg). 라코사미드는 1, 10 및 30 mg/kg의 투여량으로 투여하고 클로자핀은 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 투여량은 염의 mg으로 표현된다. 대조구 마우스에는 식염수(비히클 1, VEH 1) 또는 pH 6.0의 1% 트윈 80(비히클 2, VEH 2)를 투여하였다. 약물 처리는 전체 일수를 통해 조화시켰고 동물들은 1회씩만 사용하였다. 모든 테스트는 맹검방식으로(blind) 수행하였다. 모든 화합물들은 테스트 30분 전에 투여하였다.
동물들을 백색 소음(70 dB) 작용(habituation)의 5분 세션 동안 PPI 챔버(Med Associates)에 배치하였다. 순응 기간 후에, 테스트 세션을 자동적으로 개시하였다. 세션은 놀람 자극만의 6회 제시의 작용 블럭으로 개시되고, 6개의 상이한 종류의 실험의 10 PPI 블럭으로 이어졌다. 실험 종류는 제로(null)(자극 없음), 놀람(120 dB), 놀람 + 전펄스(백그라운드 소음 대비 4, 8 및 12 dB, 즉 74, 78 또는 82 dB) 및 전펄스 단독(82 dB)이었다. 각 블럭 내에서 실험 종류는 무작위로 제시되었다. 각 실험은 기준선 움직임이 기록되는 50 ms의 제로 기간(null period)으로 개시하였다. 그 후, 전펄스 자극이 제시되고 전펄스에 대한 반응이 측정되는 20 ms의 기간이 이어졌다. 추가적인 100 ms 후에, 놀람 자극을 40 ms 동안 제공하고 그 반응을 놀람 개시로부터 100 ms 동안 기록하였다. 매 ms마다 반응을 측정하였다(sample). 실험 간 간격은 평균 15s로 다양했다(10 내지 20초의 범위). 놀람만의 실험에서, 기본적인 청각 놀람을 측정하고, 전펄스 + 놀람 실험에서는 정상적인 놀람의 억제량을 결정하고 제1 작용 블럭의 놀람 반응을 제외한, 기본 놀람 반응(놀람 단독 실험으로부터의 반응)의 백분율로 표현하였다. 한번에 8 마리의 동물들을 테스트하였다.
각 그룹당 12마리의 동물들을 테스트하였다. 총 108 마리의 마우스를 하기의 설계를 이용하여 테스트하였다:
VEH1/VEH2
리코사미드[3 mg/kg]/VEH2
라코사미드[10 mg/kg]/VEH2
라코사미드 [30 mg/kg]/VEH2
VEH 1/클로자핀[3 mg/kg]
라코사미드[3 mg/kg]/클로자핀[3 mg/kg]
라코사미드[10 mg/kg]/클로자핀[3 mg/kg]
라코사미드[30 mg/kg]/클로자핀[3 mg/kg]
치료를 독립 인자로 하고 전-펄스 강도를 종속 인자(즉, 반복적인 측정값)로 한 이원(two-way) ANOVA(분산 분석: analysis of variance)를 수행하였다. 이에 뒤이어 표시된 바와 같이 사후 Newman Keuls 검정을 수행하였다. p < 0.05를 유의성있는 것으로 간주하였다. Newman Keuls 검정은 두 개의 독립적인 시료의 비교를 가능하게 했다.
클로자핀(3 mg/kg)이 주사된 동물들은 비히클을 투여받은 동물들에 비해 전 펄스 억제의 상당한 개선을 보였다(p<0.05, 표 1). 단독으로 투여된 경우, 라코사미드는 테스트된 모든 투여량에서 비히클 투여의 경우에 비해, 유의성 있는 효과를 가지지 않았다. 그러나, 클로자핀과 조합된 라코사미드(3 또는 10 mg/kg에서는 아니고, 30 mg/kg에서)는 클로자핀 단독에 의한 전펄스 억제에 대한 효과를 강화했다. 즉, 전펄스 억제는 클로자핀 단독의 효과에 비해 유의성 있게 더 높았다 (p<0.05).
수득된 데이터는 정신병, 특히, 정신분열증, 또는 정신분열증 또는/및 기타 질병 또는 증상과 연관된 정신병의 치료를 위해 부가 요법으로서 라코사미드를 이용하는 인간을 대상으로 한 임상 시험의 기초를 제공한다.
표 1
청각 놀람 반응의 전펄스 억제(PPI)에 대한 라코사미드 단독 및 클로자핀과 조합된 라코사미드의 효과
Figure 112007062232309-PCT00016
* VEH/VEH 군 대비 p<0.05
# VEH/CLOZ 군 대비 p<0.05

Claims (36)

  1. 하기의 일반식 (Ib)를 가지며
    Figure 112007062232309-PCT00017
    식 (Ib)
    상기에서,
    R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환되며;
    R1은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬이며, 각각 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되며; 및
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하 나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 것인 Z-Y이고; R2 및 R3 중의 헤테로시클릭은 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이마다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는, 헤테로시클릭에 N이 존재하는 경우, 그의 N-옥시드이며,
    Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR6', 또는 PR4 또는 화학 결합이며;
    Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭은 R2 또는 R3에서와 동일한 의미를 가지며, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
    함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 또는 N+R5R6R7,
    Figure 112007062232309-PCT00018
    인 조건을 만족하고;
    R6'는 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며;
    R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 상기에서 R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
    R7은 R6 또는 COOR8 또는 COR8이며, 상기 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 알킬, 또는 아릴 알킬이며, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
    n은 1-4이고; 및
    a는 1-3인 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 하나 이상의 항정신병제에 대한 부가 요법에서 항정신병제에 의해 치료되는 질병의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항정신병제로 치료되는 질병은 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 주의력결핍 과다활동장애, 또는/및 정신병, 특히, 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 알쯔하이머병, 또는/및 주의력결핍 과다활동 장애, 약물 또는/및 알 코올 남용, 정동장애, 이상운동증 및 관련 장애, 치매, 정신지체, 다음증/저나트륨혈증, 중증 인격 장애, 급성 조증 삽화(acute episodes of mania), 강박 장애, 난치성 만성 불면증, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 파킨슨병, 또는/및 파킨슨병의 도파민성 요법과 관련된 정신병이고, 바람직하게는 정신병이 정신분열증과 연관되는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2 및 R3 중 하나는 수소인 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3 중 하나는 수소이고 상기 n은 1인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 아릴 저급 알킬이고 R1은 저급 알킬인 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 ZY이고;
    상기 Z는 O, NR4 또는 PR4이며;
    상기 Y는 수소 또는 저급 알킬이고;
    상기 ZY는 NR4NR5R7, NR40R5, ONR4R7 ,
    Figure 112007062232309-PCT00019
    인 것인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R2는 수소이고 상기 R3은 저급 알킬 또는 ZY이며;
    상기 Z는 0, NR4 또는 PR4이고;
    상기 Y는 수소 또는 저급 알킬이며;
    상기 ZY는 NR4NR5R7, NR40R5, ONR4R7,
    Figure 112007062232309-PCT00020
    인 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 수소이고 상기 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 또는/및 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있는 저급 알킬, NR40R5, 또는 ONR4R7인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 미치환이거나 또는 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬, NR40R5, 또는 ONR4R7이며, 상 기 R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 상기 R은 아릴 저급 알킬이며, 상기에서 아릴기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있고 상기 R1은 저급 알킬인 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐이고 미치환이거나 또는 할로로 치환된 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-에톡시-프로피온아미드;
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질아미드;
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질아미드;
    N-아세틸-D-페닐글리신벤질아미드;
    D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드; 또는
    D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드;인 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 (IIb)를 가지며,
    Figure 112007062232309-PCT00021
    식 (IIb)
    상기에서,
    Ar은 미치환이거나 또는 예를 들면, 하나 이상의 할로로 치환된 페닐이고;
    R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q이며, R1은 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬인 것인 식 (IIb)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 Ar은 미치환된 페닐인 것인 용도.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 할로는 플루오로인 것인 용도.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알콕시인 CH2-Q이고 Ar은 미치환된 페닐인 것인 용도.
  17. 제1항 내지 제11항 또는 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 R형(configuration)이고 하기 식
    Figure 112007062232309-PCT00022
    R
    을 가지며,
    상기에서,
    R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이고;
    R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알콕시인 CH2-Q이며 R1은 메틸인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 88% 이상 순수한 거울상(enantiopure)인 것인 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 R은 미치환 벤질인 것인 용도.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로는 플루오로인 것인 용도.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 알콕시인 CH2-Q이고, 상기 R은 미치환된 벤질인 것인 용도.
  22. 제1항에 있어서, 상기 식 (Ib)의 화합물은 (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물은 88% 이상 순수한 거울상인 것인 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 100 mg/일 이상, 바람직하게는 200 mg/일 이상, 보다 바람직하게는 300 mg/일 이상, 가장 바람직하게는 400 mg/일 이상의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 최대 6g/일, 보다 바람직하게는 최대 1g/일 및 가장 바람직하게는 최대 600 mg/일의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 사전에 정해진 일일 투여량에 도달할 때까지 투여량이 증가되고 그 이후의 치료 동안은 유지되는 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 3회 투여량, 바람직하게는 1일 2회 투여량, 보다 바람직하게는 1일 단일 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 복수의 치료된 대상들에 대한 평균으로 계산된 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 18.5㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 가져오는 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 정맥내 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항정신병제로 치료되는 질병, 특히, 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료를 위한 약학적 조성물은
    (a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제, 및
    (b) 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것인 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단일 투여량 제형을 포함하거나 또는 별개의 투여량 제형을 포함하고, 상기 별개의 투여량 제형은
    (a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물, 및
    (b) 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 하나 이상의 항정신병제는 도파민 길항제, 바람직하게는 D2 길항제, 보다 바람직하게는 비전형적인 항정신병제이고, 훨씬 더 바람직하게는 아바페리돈, 아미노술토프리드, 아미술프리드, 암팔렉스, 아리피프라졸, 아세나핀 말리에이트, 클로자핀, 플루스피릴렌, 일로페리돈, 모사프라민, 모사프라민 디히드로클로라이드, 오카페리돈, 올란자핀, 옥시페르틴, 페라진, 페로스피론, 피페라세타진, 퀘티아핀, 퀘티아핀 푸마레이트, 레목시프리드, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 지프라시돈, 지프라시돈 히드로클로라이드 또는/및 조테핀이고, 가장 바람직하게는 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈, 술피리드, 아미술프리드 또는/및 조테핀인 것인 용도.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 올란자핀은 5-20 mg/일의 투여량으로 적용되고, 클로자핀은 100-900 mg/일의 투여량으로, 퀘티아핀은 100-800 mg/일의 투여량으로, 리스페리돈은 1-16 mg/일의 투여량으로, 아리피프라졸은 3-30 mg/일의 투여량으로, 지프라시돈은 40-160 mg/일의 투여량으로, 술피리드는 300-1600 mg/일의 투여량으로, 아미술프리드는 50-1200 mg/일의 투여량으로, 또는/및 조테핀은 75-450 mg/일의 투여량으로 적용되는 것인 용도.
  34. (a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제, 및
    (b) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단일 투여량 제형을 포함하거나 또는 별개의 투여량 제형을 포함하고, 상기 별개의 투여량 제형은
    (a) 정신병의 예방, 경감 또는/및 치료에 유용한 하나 이상의 항정신병제를 포함하는 제1 조성물, 및
    (b) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 하나 이상의 항정신병제는 도파민 길항제, 바람직하게는 D2 길항제, 보다 바람직하게는 비전형적인 항정신병제이고, 훨씬 더 바람직하게는 아바페리돈, 아미노술토프리드, 아미술프리드, 암팔렉스, 아리피프라졸, 아세나핀 말리에이트, 클로자핀, 플루스피릴렌, 일로페리돈, 모사프라민, 모사프라민 디히드로클로라이드, 오카페리돈, 올란자핀, 옥시페르틴, 페라진, 페로스피론, 피페라세타진, 퀘티아핀, 퀘티아핀 푸마레이트, 레목시프리드, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 지프라시돈, 지프라시돈 히드로클로라이드 또는/및 조테핀이고, 가장 바람직하게는 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀, 지프라시돈, 술피리드, 아미술프리드 또는/및 조테핀인 것인 약학적 조성물.
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