KR20070047834A

KR20070047834A - 트리아졸로프탈라진

Info

Publication number: KR20070047834A
Application number: KR1020077006869A
Authority: KR
Inventors: 베아테 슈미츠; 스테펜 바인브레너; 디어터 플록커치; 라이먼트 퀠체르; 헤르만 테너; 한스-페터 클레이
Original assignee: 알타나 파마 아게
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2007-05-07
Also published as: CA2578368A1; ES2347337T3; WO2006024640A2; HK1115590A1; ATE471324T1; AU2005279221A1; BRPI0514586A; CN101133057B; EP1791543A2; EP1791543B1; JP5140427B2; CN101133057A; US7851472B2; NZ553160A; KR101368093B1; NO20071127L; IL181271A0; CA2578368C; EA200700537A1; AU2005279221B2

Abstract

본 발명은 PDE2 억제제로 유효한 신규 화합물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 화학식 I로 표시되며 R1 및 R2는 명세서 내에 기술된 바와 같다.

Description

트리아졸로프탈라진{TRIAZOLOPHTHALAZINES}

본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 약학 산업 분야에서 사용할 수 있는 신규한 트리아졸로프탈라진 유도체에 관한 것이다.

트리아졸로프탈라진은 당 분야에서 이미 공지의 화합물이다. 예를 들어, 유럽 특허 제85840호, 국제 공개 특허 제98/04559호, 제98/50385호, 제99/06407호(미국특허 제6,313,125호), 국제 공개 특허 제02/083140호, 미국특허 제6,525,055호, 유럽특허 제0,728,759호(미국특허 제6,001,830호); J. Med. Chem.,(1988), 31 , 1115-1123; J. Med. Chem., (2004), 47, 1807-1822, 및 J. Med. Chem., (2004), 47, 2176-2179 등에 트리아졸로프탈라진의 다양한 치환 형태가 기술되어 있다.

그러나, 본 발명에 따른 아닐리노-치환 트리아졸로프탈라진 유도체는 개시되지 않았다. 뿐만 아니라, 트리아졸로프탈라진 유도체를 PDE2-억제제로 기술하지도 않았다.

이하 구체적으로 기술할 신규의 트리아졸로프탈라진 유도체가 놀랍고도 매우 이로운 특성을 갖는 것을 발견하였다.

따라서 본 발명의 제1 측면(a 측면)은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

상기 식에서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이며,

A는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 또는 R11- 및/또는 R111 -치환 페닐이고, 여기서

R11은 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시, 완전하거나 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 페녹시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모르폴리노, 또는 디-1-4C- 알킬아미노이고,

R111은 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록실, 또는 1-4C-알킬이며,

R2는 아미노, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R3은 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, R31- 및/또는 R311-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-4C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시카르보닐, 3-7C-실로알킬메톡시, 모르폴리노, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,

R311은 1-4C-알콕시, 할로겐, 1-4C-알킬, 히드록실, 또는 3-7C-실로알킬메톡시이거나,

또는 R31 및 R311은 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R32는 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 페닐, R321- 및/또는 R3211-치환 페닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모르폴리노, 또는 4N-(R322)-피페라진-1-일이고, 여기서

R321은 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시카르보닐, 3-7C-실로알킬메톡시, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,

R3211은 1-4C-알콕시, 할로겐, 1-4C-알킬, 히드록실, 또는 3-7C-실로알킬메톡시이거나,

또는 R321 및 R3211은 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R322는 1-4C-알킬이고,

R33는 수소, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R4는 수소, 1-4C-알킬, R41-치환 2-4C-알킬, 페닐, R42- 및/또는 R421 -치환 페닐, 또는 피리디닐이고, 여기서

R41은 히드록실, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 모르폴리노이며,

R42는 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시카르보닐, 3-7C-실로알킬메톡시, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,

R421는 1-4C-알콕시, 할로겐, 1-4C-알킬, 히드록실, 또는 3-7C-실로알킬메톡시이거나,

또는 R42 및 R421은 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R5는 수소, 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R4 및 R5는 함께 질소 원자를 통해 결합되어 복소환 라디칼 Het을 형성하고, 여기서

Het는 모르폴리노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일이다.

1-4C-알킬는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 예를 들어 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 및 구체적으로, 에틸 및 메틸 라디칼이다.

2-4C-알킬은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 예를 들어, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필 및 에틸 라디칼이다.

3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내며, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 언급할 수 있다.

2-4C-알케닐은 2 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼이다. 이의 예로는 에테닐 (비닐), 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐 (알릴) 라디칼이 있다.

본 발명에서 할로겐은 요오드 또는, 구체적으로, 브롬, 염소 또는 불소이다.

1-4C-알콕시는 산소 원자에 부가하여, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 이의 예로 언급할 수 있는 것은 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 바람직하게는, 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.

1-4C-알콕시카르보닐은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐 기이다. 이의 예로는 메톡시카르보닐 (CH₃O-C(O)-) 및 에톡시카르보닐 (CH₃CH₂O-C(O)-) 라디칼이 있다.

3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 또는 시클로헵틸메톡시를 나타내며, 이 중 시클로프로필메톡시 및 시클로펜틸메톡시를 강조할 수 있다.

1-2C-알킬렌디옥시는 예를 들어 메틸렌디옥시(-0-CH₂-O-) 또는 에틸렌디옥시 라디칼(-0-CH₂-CH₂-O-)을 나타낸다.

완전하거나 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시는 예를 들어 2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시 및 구체적으로 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이며, 이중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 상기 연결부분의 "우세하게"는 1-4C-알콕시 기의 수소 원자의 절반 이상이 불소 원자로 치환된 것을 의미한다.

디-1-4C-알킬아미노는 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼들 중 다른 2종 또는 동일한 2종으로 치환된 아미노 기를 의미한다. 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필 라디칼이 있다.

디-(1-4C-알콕시)-페닐은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 같거나 다른 2종으로 임의의 가능한 위치가 치환된 페닐 라디칼을 의미한다.

모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부가하여, 하나 이상의 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼을 함유한다. 바람직하게는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼이고, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이다.

페닐-1-4C-알콕시는 페닐 라디칼로 치환된 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 의미한다. 언급할 만한 예로는 벤질옥시 및 펜톡시 라디칼이 있다.

1-4C-알킬카르보닐은 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼이 결합된 카르보닐 기를 나타내며, 이의 예로는 아세틸 라디칼(CH₃CO-)이 있다.

달리 언급하지 않으면, 본 발명에서 언급한 복소환 기는 이의 가능한 모든 이성질체를 의미하는 것이다.

달리 언급하지 않으면, 본 발명에서 복소환 기는 좀더 구체적으로 모든 가능한 이의 위치 이성질체를 의미한다.

예컨대, 용어 피리딜 또는 피리디닐은, 단독 또는 다른 기의 부분으로서, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하며; 또는 1N-(R33)-피페리디닐은 1N-(R33)-피페리딘-2-일, 1N-(R33)-피페리딘-3-일 및 1N-(R33)-피페리딘-4-일을 포함한다.

1N-(R33)-피페리디닐은 질소 원자에서 R33으로 치환된 피페리디닐 라디칼을 의미하며, 예컨대 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이의 질소 원자에서 R33으로 치환된 임의 라디칼을 나타낸다.

4N-(R322)-피페라진-1-일은 4-위치의 질소 원자에서 R322로 치환된 피페라진-1-일 라디칼을 의미한다.

4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일은 4-위치의 이의 질소 원자에서 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼중 하나로, 치환된 피페라진-1-일 라디칼, 예컨대 4N-메틸-피페라진-1-일을 의미한다.

2-(R41)-에틸은 2-위치에서 R41로 치환된 에틸 라디칼을 나타낸다.

본 발명에서 의미하는 바에 따르면, 본 발명에 따른 화합물의 두 구조적 위치가 "결합"의 의미를 갖는 성분을 통해 연결된 경우, 상기 두 위치는 단일 결합을 통해서 다른 것에 직접 결합된 것으로 이해한다.

달리 언급하지 않으면, 본 발명에서 언급한 바와 같이 치환된 성분은 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 치환기 R2는 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 올쏘, 메타 또는 파라 위치에서 결합할 수 있으며, 여기서 바람직하게는 메타 또는, 구체적으로, 파라 위치에 결합하는 것이다.

임의 성분에서 한번 이상 임의 변형이 발생할 경우, 각 정의는 독립적이다.

본 발명에 따른 화합물에 대한 적절한 염은-치환기에 따라서- 모든 산 부가 염 또는 염기를 함유하는 모든 염이다. 구체적으로 언급하면 제약학 분야에서 통상적으로 사용되는 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기일 수 있다. 한편, 적절한 것들로는 비수용성 및, 구체적으로 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-하이드록시벤질)벤조산, 부틸산, 설포살리실산, 말레산, 라우릴산, 말산, 푸말산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-하이드록시-2-나프토인산등을 함유한 수용성 산 부가가 염이며, 염 제조에 사용되는 산은 모노- 또는 다염기 산인지에 그리고 어떠한 염이 바람직한가에 따라서, 등몰 함량 비 또는 이와 다르게 사용된다.

한편, 염기를 함유한 염은-치환기에 따라서-또한 바람직하다. 염기를 함유한한 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민, 또는 구아니디늄 염등이며, 또한, 상기 염기는 등몰 함량 비 또는 이와는 다르게 염의 제조에 사용된다.

산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조 동안의 과정 산물로 얻을 수 있는 약리학적으로 허용되지 않는 염은 당분야의 당업자에게 공지의 방법을 통해서 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

당 분야의 전문가적 지식에 따르면 본 발명의 화합물 및 이의 염은 예를 들어, 결정형으로 분리될 경우, 다양한 함량의 용매를 함유할 수 있다. 따라서 모든 용매화합물 구체적으로 본 발명에 따른 화합물의 모든 수화물 및 모든 용매화합물, 구체적으로 본 발명에 따른 화합물의 염의 모든 수화물을 본 발명의 범주에 포함한다.

언급할 가치가 있는 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 염에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이고,

A는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 디-(1-4C-알콕시)-페닐, 또는 R11-치환 페닐이며, 여기서

R2는 아미노, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이며, 여기서

R3는 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, R31 -치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-4C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이고, 여기서

R31는 1-4C-알콕시, 모르폴리노, 또는 디-1-4C-알킬아미노, R32는 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 페닐, R321-치환 페닐, 디-1-4C- 알킬아미노, 모르폴리노, 또는 4N-(R322)-피페라진-1-일이며, 여기서

R321은 1-4C-알콕시, R322는 1-4C-알킬, R33는 수소, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,

R4는 수소, 1-4C-알킬, R41-치환 2-4C-알킬, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이며, 여기서

R41은 히드록실, 1-4C-알콕시, 디-1-4C-알킬아미노, 또는 모르폴리노이고,

R42는 1-4C-알콕시, 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,

R5는 수소, 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 복소환 라디칼 Het을 형성하며, 여기서

Het는 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일이다.

본 발명에 따른 화합물로 보다 언급할 만한 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이며,

A는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 디메톡시페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11은 메틸, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 메톡시카르보닐, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이고,

R3은 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, R31-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-4C-알킬또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 1-4C-알콕시, 모르폴리노, 또는 디-1-4C-알킬아미노, R32은 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 페닐, R321-치환 페닐, 디-1-4C- 알킬아미노, 모르폴리노, 또는 4N-(R322)-피페라진-1-일이고, 여기서

R321은 1-4C-알콕시, R322은 1-4C-알킬, R33은 수소, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R4는 수소, 1-4C-알킬, R41-치환 2-4C-알킬, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이고, 여기서

R41은 히드록실, 1-4C-알콕시, 디-1-4C-알킬아미노또는 모르폴리노이고,

R42는 1 -4C-알콕시, 또는 디-1 -4C-알킬아미노이며,

R5는 수소, 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께, 복소환 라디칼 Het을 형성하며, 여기서

Het는 모르폴리노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일이다.

구체적으로 언급할 만한 가치가 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11는 메틸, 염소, 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 페녹시, 메톡시카르보닐, 또는 디메틸아미노이며,

R2는 아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5 이고, 여기서

R3는 메틸, 비닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 페닐, R31 -치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-2C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 메톡시, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이고,

R32은 히드록실, 벤질옥시, 메톡시, 페닐, R321-치환 페닐, 디메틸아미노, 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이며, 여기서

R321은 메톡시, R33은 수소, 메틸, 또는 아세틸이고,

R4는 수소, 메틸, 2-(R41)-에틸, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이며, 여기서

R41은 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 모르폴리노, R42는 메톡시, 또는 디메틸아미노이고,

R5는 수소, 또는 메틸이거나,

Het는 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이다.

보다 구체적으로 언급할 만한 가치가 있는 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11은 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이며,

여기서 구체적으로,

R1은 4-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-브로모-페닐, 2-플루오로-페닐, 또는 2-(트리플루오로메틸)-페닐이고;

R2는 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대해 메타 또는 파라 위치에서 결합하고, 아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이며, 여기서

R31는 메톡시, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이고,

R321는 메톡시이고,

R33은 수소, 메틸, 또는 아세틸이며,

R4는 수소, 메틸, 2-(R41)-에틸, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이고, 여기서

R41은 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 모르폴리노이고,

R42는 메톡시, 또는 디메틸아미노이며,

R5는 수소, 또는 메틸이거나,

Het는 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이다.

강조하건대, 화학식 I의 화합물에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11은 불소, 브롬, 염소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시이며,

R2는 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 메타 또는 파라 위치에서 결합하며, 아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R31는 메톡시, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노, R32는 히드록실, 벤질옥시, 메톡시, 페닐, R321-치환 페닐, 디메틸아미노, 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이고, 여기서

R321는 메톡시이며,

R33은 수소, 메틸, 또는 아세틸이고,

R41은 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노 또는 모르폴리노, R42는 메톡시, 또는 디메틸아미노이고,

R5는 수소, 또는 메틸이거나,

Het는 모르폴리노, 4N-메틸-피페라진-1-일또는 4N-에틸-피페라진-1-일이다.

본 발명에 따른 화합물에서 특히 의도하는 화합물은 하기 구체예들 중 하나, 가능하면 그 이상인, 본 발명의 범주에 포함되는 화학식 I로 표시되는 화합물들이다.

본 발명에 따른 화합물의 특정 구체예(구체예 1)에 따른 화학식 I의 화합물에 있어서,

U는 직접 결합이고,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 2)에 따른 화학식 I의 화합물에 있어서,

U는 직접 결합이고,

A는 피리디닐 또는 티오페닐, 예컨대 피리딘4-일이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 3)에 따른 화학식 I의 화합물에 있어서,

U는 메틸렌이고,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특정 구체예(구체예 3-1)에 따른 화학식 I의 화합물에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 메틸렌(-CH₂-)이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 특정 구체예(구체예 3-1-1)에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 R1이 (4-메톡시-페닐)-메틸이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 4)에 따른 화학식 I의 화합물은 U가 메틸렌이고, A는 피리디닐 또는 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 5)에 따른 화학식 I의 화합물은 R2가 -N(H)-C(O)R3이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 6)에 따른 화학식 I의 화합물은 R2가 -C(O)-N(R4)R5이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 7)에 따른 화학식 I의 화합물은 R1이 (4-메톡시-페닐)-메틸, 또는 4-메톡시-페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 8)에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R1이 4-메톡시-페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 9)에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R1이 (4-메톡시-페닐)-메틸, 2-하이드록시-페닐, 페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 또는 4-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-브로모-페닐, 2-플루오로-페닐, 또는 2-(트리플루오로메틸)- 페닐, 또는 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 2-메틸-페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 10)에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R1이 4-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-브로모-페닐, 2-플루오로-페닐또는 2- (트리플루오로메틸)-페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 11)에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R1이 2-브로모-페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 12)에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R2가 -N(H)-C(O)R3이며, 여기서 R3는 1N-H-피페리디닐, 특히 1N-H-피페리딘-2-일 또는 1N-H-피페리딘-3-일이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 13)에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R2가 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 메타 위치에서 결합한다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 14)에 있어서, 화학식 I의 화합물 R2은 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 파라 위치에 결합한다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 특정 구체예(구체예 15)에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 다음 중 하나 이상을 포함한다:

R1은 4-메톡시-페닐이고; R2는 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합된 페닐 고리의 결합 위치에 대한 파라 위치에 부착되며; R2는 -N(H)-C(O)R3이고, 여기서 R3는 1N-H-피페리디닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 특정 군은 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 4-메톡시-페닐또는 2-브로모-페닐이고, R2는 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 파라 위치에 결합하고, -N(H)-C(O)R3이며, 여기서 R3는 1N-H-피페리디닐, 특히 1N-H-피페리딘-2-일 또는 1N-H-피페리딘-3-일이다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 하기에 구체적으로 기술한 바와 같이 특정 반응 단계, 또는 구체적으로, 하기의 실시예에 기술한 예시적 방법에 따라서, 또는 당 분야의 당업자에게 공지인 제조 공정 또는 합성 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 있어서, R1 및 R2는 그들이 이루는 친핵성 치환 반응의 조건에 적합한 상기 언급한 의미를 갖는 것들이며, 화학식 III의 해당 아닐린 유도체와의 반응을 통해 해당 화학식 II로 표시되는 화합물(여기서 X는 적절한 이탈기, 구체적으로 염소)로부터 얻을 수 있다.

친핵성 치환 반응은 하기 실시예 또는 당분야의 당업자에게 공지의 방법을 통해 수행할 수 있으며; 반응물의 반응성에 따라서, 용매없이 반응 상대물을 함께 용해시키거나, 또는 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 및 적절한 염기, 예컨대 수소화 나트륨 또는 탄산칼륨 존재하에서, 반응이 진행될 수 있는 온도(예를 들어, 반응물에 따라서, 대기 온도, 상승 온도 또는 사용한 용매의 환류 온도, 또는 적절한 조건하에서, 또는 그외 조건일 수 있다), 선택적으로 마이크로파 방사선 존재하에서, 반응물 상대물을 반응시켜서 수행할 수 있다. 화합물 III의 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 방법을 통해 얻을 수 있다. 화학식 II의 화합물은 하기에 기술하는 바와 같이 얻을 수 있다.

하기 나타낸 화학식 Ia의 이소아미드(여기서 R1 및 R3는 상기 언급한 바와 같음)는, 특히 상기 반응식 1에 나타낸 합성 방법으로 접근할 수 없는 화합물로써, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 당업자에게는 일반적인 조건하에서 화학식 Ia의 화합물(R1은 상기 언급한 의미임)과 화학식 R3-C(O)Y의 화합물(여기서 Y는 적절한 이탈기, 예컨대 염소임)의 아실화 반응를 통해서 얻을 수 있다.

다르게는 당업자에게 일반적인 조건하에서 화학식 Ia'의 화합물은 화학식 Ia에 해당하는 화합물 및 화학식 R3-C(O)Y(여기서 Y는 히드록실임)에 해당하는 화합물을 당 분야의 당업자에게 공지의 아미드 결합 연결제와 반응시켜 제조할 수 있다. 언급할 만한 당분야의 당업자에게 공지인 아미드 결합 연결제는 예를 들어, 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드 또는, 바람직하게, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소염), 아조디카르복실산 유도체(예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄 염 [예컨대, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이다. 본 발명의 범주에 있어서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소염 (EDC or EDCI)이 바람직하게 언급할 만 하다.

화학식R3-C(O)Y의 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 방식으로 얻을 수 있다.

화학식 1a의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 디아미노벤젠을 사용하여 직접 얻을 수 있거나; 또는 적절한 환원제, 예컨대 이염화 주석을 사용하여 화학식 I의 화합물(여기서 R1은 상기 언급한 바와 동일한 의미이며 R2는 니트로)의 니트로 기의 환원을 통해 얻을 수 있다.

화학식 I의 화합물(여기서 R1은 상기 언급한 의미이며 R2은 니트로)를 반응식 1에 따라서 얻을 수 있다.

하기에 나타낸 화학식 Ib의 아미드(여기서 R1, R4 및 R5는 상기 언급한 의미와 같음), 특히 반응식 1에 나타낸 합성 방법으로 접근할 수 없는 화합물들은, 당업자에게 일반적인 조건하에서 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 HN(R4)R5의 해당 아민과 화학식 Ib(여기서 R1은 상기 언급한 바와 같음)의 벤조산을 아미드화 반응시켜 얻을 수 있다.

상기 아미드화 반응은 적절한 아미드 결합 연결제, 예컨대 상기 언급한 바와 같은 것들, 구체적으로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소염 (EDC or EDCI)의 존재하에서 수행할 수 있다.

화학식 HN(R4)R5의 화합물은 공지이거나, 공지의 방식을 통해 얻을 수 있다.

화학식 Ib의 벤조산(여기서 R1은 상기 언급한 바와 같음)은 화학식 I의 해당 에스테르 화합물(여기서 R2는 1-4C-알콕시카르보닐, 구체적으로 메톡시카르보닐임)의 비누화 반응을 통해 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(여기서 R1은 상기 언급한 바와 같으며 R2는 1-4C- 알콕시카르보닐, 구체적으로 메톡시카르보닐)은 반응식 1에 따라 얻을 수 있다.

화학식 II의 출발 화합물은 반응식 4에 나타낸 바에 따라 얻거나 또는 하기 실시예에서 구체화한 바와 같이 얻거나; 또는 상기 화합물들은 당분야에서 공지이며(예컨대 R. W. Carling 등(J. Med. Chem. Vol. 47, No. 7, 1807-1822 (2004)) 참조함), 공지의 방법이나, 당분야에서 기술된 화합물과 유사한 방법을 통해 제조할 수 있다.

화학식 II의 화합물(여기서 R1은 상기 언급한 바와 같으며 X는 적절한 이탈기, 구체적으로 염소임)은 화학식 RI-C(O)Z에 해당하는 화합물(여기서 Z는 적당한 이탈기, 예컨대 염소임)과의 고리화 반응을 통한 1단계 반응이나, 또는 화합물 IV의 화합물의 아실화 반응 및 축합 반응을 통해 화학식 II의 바람직한 화합물로 더 반응시킬 수 있는 화학식 III의 분리가능한 중간체를 통한 2 단계 반응으로 얻을 수 있다.

상기 반응들은 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지의 조건하에서 또는 이와 유사한 공지의 반응과 유사하게 수행할 수 있다. 따라서, 상기 1단계 고리화 반응은 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, 피리딘 또는 디옥산, 및 적절한 염(예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에서 상승 온도 또는 사용한 용매의 환류 온도에서 J. Med. Chem. Vol. 31 , 1988, p. 1115에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서 X 및 X'은 동일할 수 있으며, 적절한 이탈기이고, 구체적으로 X 및 X'은 양쪽이 염소, 및 하이드라진이다)은 화학식 V의 화합물을 친핵성 치환시켜 얻을 수 있다.

화학식 RI-C(O)Z 및 V는 공지이거나, 또는 알려진 방식을 통해 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 특정 화합물은 당분야의 당업자에게는 공지인 합성 방법 및 일반적인 반응(예를 들어, 상기 언급한 바와 같음)을 통해 화학식 I로 표시되는 다른 화합물로 전환시킬 수 있음은 당업자에게는 자명하다.

출발 화합물 또는 중간 화합물상에 다수의 반응 중심이 존재한다면, 바람직한 반응 중심에서 특이적으로 반응이 진행되도록 일시적으로 하나 이상의 반응 중심을 보호기를 통해 차단하는 것이 필요할 수 있으며, 이 역시 당업자에게는 공지이다. 증명된 다수의 보호기의 사용에 대한 구체적인 설명은 예를 들어, T. Greene 및 P. Wuts의 "유기합성에서의 보호기"(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 "보호기"(P. Kocienski등의 Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)(Thieme Medical Publishers, 2000)를 참조할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 기질들은 통상의 방식으로 분리 및 정제하게 되는데,예를 들어, 용매를 감압 증류하고 적절한 용매로부터 얻은 잔여물을 재결정화하거나 통상의 정제 방법, 예컨대 적당한 지지 물질상에서 컬럼 크로마토그래피등을 수행할 수 있다.

염(salts)은 바람직한 산 또는 염기를 함유하거나, 또는 바람직한 산 또는 후에 염기를 부가한 적절한 용매(예를 들어, 케톤 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르 예컨대, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소 예컨대, 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올)중에 유리 화합물을 용해시켜서 얻게된다. 염은 여과, 재침전, 부가 염의 비용매 침전 또는 용매 증발을 통해서 얻을 수 있다. 얻어진 염은 알칼리화 또는 산성화를 통해서 번갈아서 염으로 전환될 수 있는 유리 화합물로 전환할 수 있다. 이러한 방식으로, 약학적으로 허용되지 않는 염을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

적절하게, 본 발명에서 언급되는 전환 반응은 당 분야의 당업자에게 익숙한 방법과 유사하게 수행할 수 있다. 당 분야의 당업자들은 그들의 지식 및 본 발명에서 기술한 합성 방법을 기초로, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 가능한 다른 합성 방법을 찾아낼 수 있다. 가능한 모든 다른 합성 방법도 본 발명의 일부로 포함된다.

본 발명을 구체적으로 설명하였으나, 본 발명의 범주가 기술한 특성 또는 구체예에만 한정되는 것은 아니다. 당 분야의 당업자에게 있어서 공지의 지식 및/또는 구체적으로 본 발명에 개시된 내용(예를 들어, 명백하거나, 함축적이거나, 또는 고유한 개시내용)을 기초로, 첨부된 청구항으로 정의되는 본 발명의 의도 및 범주를 벗어나지 않으면서 기술된 본 발명을 변형, 유추, 변화, 파생, 일치 및 개조할 수 있음은 자명하다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명하나 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 또한, 제조 방법이 분명하게 기술되지 않은 화학식 I로 표시되는 추가적인 화합물은 통상의 제조법을 사용하여 당 분야의 당업자에게 친숙한 방식으로 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 하기 실시예, 구체적으로 최종 화합물 및 이의 염으로 언급되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 대상이다.

실시예에서, MS는 질량 스펙트럼을 나타내며, calc.은 계산치, found는 실측치를 의미하며, 다른 약자들은 당업자들에게 통상적인 의미로 사용된다.

최종 화합물:

1. N-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,4-디아민

1.0 g 6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진 (화합물 A1) 및 2.7 g p-페닐렌-디아민을 170℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 ㎖의 에탄올로 희석하고 침전물을 흡입 여과하였다. 고체를 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 상기 명칭의 화합물 1.04 g을 얻었다(m.p.: 295℃).

EF: C₂₂H₁₈N₆O(382.43) 실측치: [M+1] 383.3

다른 반응 과정 I :

마이크로파 방사선하에서 140℃에서 4시간 동안 또는 200℃에서 10분간 100 mg 6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1), 1-3 mmol의 적당한 아니린 유도체 및 30 mg 탄산칼륨을 2,5 ㎖ N,N- 디메틸포름아미드 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/물 또는 수산화 나트륨 용액으로 희석하고, 침전물을 흡입 여과하였으며, 물로 세척하고 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하였다.

다른 반응 과정 II :

2.5 ㎖ N,N- 디메틸포름아미드내의 2.5 mmol의 적절한 아니린 유도체 및 2.5 mmol의 수소화 나트륨(60 %)을 대기 온도에서 100 mg의 6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1)으로 처리하였다. 10분 후 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 흡입 여과하였으며 고체를 N,N- 디메틸포름아미드로부터 재결정화하였다.

다른 워크업 과정 :

상기 생성물을 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

2. N-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1) 및 m-페닐렌-디아민로부터 출발하여, 상기 명칭의 화합물을 화합물 1에 대해 기술한 과정 중 하나와 유사하게 얻을 수 있었다.

m.p.: 295℃

EF: C₂₂H₁₈N₆O(382.43) 실측치: [M+1] 383.3

N-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-벤젠-1,4-디아민(화합물 1) 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여 하기의 화합물 3 내지 26을 화합물 22에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

3. C-디메틸아미노-N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C26 H25 N7 02 MS: 계산치 C26 H25 N7 02 (467.53) 실측치 [M+1] 467.9

4. 2- 메톡시 -N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일아미노]- 페닐 }- 아세트아미드

C₂₅H₂₂N₆0₃ MS: 계산치 C₂₅H₂₂N₆0₃ (454.49) 실측치: [M+1] 454.8

5. 3- 메톡시 -N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일아미노]- 페닐 }- 프로피온아미드

C₂₆H₂₄N₆0₃ MS: 계산치 C₂₆H₂₄N₆0₃(468.52) 실측치: [M+1] 469.0

6. 3- 메톡시 -N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일아미노]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₀H₂₄N₆0₃ MS: 계산치 C₃0H₂₄N₆0₃(516.56) 실측치: [M+1] 516.9

7. 디메틸아미노-N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₁H₂₇N₇0₂ MS: 계산치 C₃₁H₂₇N70₂ (529.61) 실측치: [M+1] 529.7

8. 디메틸아미노-N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₁H₂₇N₇0₂ MS: 계산치 C₃₁H₂₇N₇0₂ (529.61) 실측치 [M+1] 530.0

9. N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 이소니코틴아미드

C₂₈H₂₁N₇0₂ MS: 계산치 C₂₈H₂₁N₇0₂ (487.53) 실측치 [M+1] 487.8

10. N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 니코틴아미드

C₂₈ H₂₁N₇ 0₂MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ (487.53) 실측치 [M+1] 487.9

11. 1H- 이미다졸 -4-카르복실리산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1 ,2,4] 트리아졸 로[ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₆H₂₀N₈0₂ MS: 계산치 C₂₆H₂₀N₈0₂ (476.50) 실측치 [M+1] 476.7

12. 피페리딘-2-카르복실산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈H₂₇N₇0₂ MS: 계산치 C₂₈H₂₇N₇0₂ (493.57) 실측치 [M+1] 493.8

13. 피페리딘-3-카르복실산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

14. 1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 3,4- a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C30 H29 N7 03 MS: 계산치 C30 H29 N7 03 (535.61) 실측치 [M+1] 535.9

15. N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-2- 페닐 - 아세트아미드

C₃₀H₂₄N₆0₂ MS: 계산치 C₃₀H₂₄N₆0₂ (500.56) 실측치 [M+1] 500.9

16. 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C31 H26 N6 03 MS: 계산치 C31 H26 N6 03 (530.59) 실측치 [M+1] 531.0

17. 2,2,2- 트리플루오로 -N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐} - 아세트아미드

C₂₄H₁₇F₃N₆0₂ MS: 계산치 C₂₄H₁₇F₃N₆0₂ (478.44) 실측치 [M+1] 478.8

18. 시클로프로판카르복실산 4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 페닐 -아미드

C₂₆H₂₂N₆0₂ MS: 계산치 C₂₆H₂₂N₆0₂ (450.50) 실측치 [M+1] 450.8

19. 시클로헥산카르복실산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₉ H₂₈ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₉ H₂₈ N₆ 0₂ (492.59) 실측치 [M+1] 492.8

20. 2-벤질 옥시 -N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C₃₁ H₂₆ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₁ H₂₆ N₆ 0₃ (530.59) 실측치 [M+1] 530.9

21. 퓨란 -3-카르복실리산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1 ,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₇ H20 N₆ 0₃ MS: 계산치 C₂₇ H₂₀ N₆ 0₃ (476.50) 실측치 [M+1] 476.8

22. 피리딘-2-카르복실산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프 탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

DMF(5 ㎖) 중의 피콜린산(0.27 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.27 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소염 (0.27 mmol)을 첨가하고 N-[3-(4-메톡시페닐)-[1 ,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-벤젠-1 ,4-디아민(화합물 1)(0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고 진공농축시켰다. 물(10 ㎖)을 잔여물에 첨가하고 최종 침전물을 여과하였으며 아세테이트 및 디에틸에테르로 세척하였다. 고체를 톨루엔을 사용하여 공비 혼합적으로 건조시켜서 밝은 갈색 고체로 상기 명칭의 화합물 103 mg을 얻었다.

m.p.: 301℃ - 305℃

C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂(487.53) 실측치 [M+1] 487.9

23. 피페리딘-4- 카르복실산 {4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂(493.57) 실측치 [M+1] 494.2

24. 피페리딘-4-카르복실산{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드 염화수소염

C₂₈ H₂₈ Cl N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂(493.57) 실측치 [M+1] 493.8

25. N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-2- 모르포린 -4-일- 아세트아미드

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₃ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₃ (509.57) 실측치 [M+1] 509.9

26. N-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 아세트아미드

C₂₉ H₃₀ N₈ 0₂ MS: 계산치 C₂₉ H₃₀ N₈ 0₂ (522.61) 실측치 [M+1] 522.8

화합물 67 내지 79으로부터 선택한 적절한 아미노 화합물 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여 하기 화합물 27 내지 31을 화합물 22에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

27. 피페리딘-2 -카르복실산{4-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 3,4- a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₄ F₃ N₇ O MS: 계산치 C₂₈ H₂₄ F₃ N₇ 0(531.54) 실측치 [M+1] 532.1

28. 피페리딘-3-카르복실산{4-[3-(2- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₇ H₂₄ Br N₇ O MS: 계산치 C₂₇ H₂₄ Br N₇ O (542.44) 실측치 [M+1] 542.2

29. 피페리딘-3-카르복실산{4-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₄ F₃ N₇ O MS: 계산치 C₂₈ H₂₄ F₃N₇ O (531.54) 실측치 [M+1] 532.6

30. 피페리딘-2-카르복실산{4-[3-(2- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C27 H24 Br N7 O MS: 계산치 C27 H24 Br N7 O (542.44) 실측치 [M+1] 544.1

31. 피페리딘-2-카르복실산{4-[3-(2- 메톡시 - 페닐 )-[1 ,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ (493.57) 실측치 [M+1] 494.1

6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1) 및 적절한 아니린 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 32 내지 34를 화합물 1에 대해 기술한 과정과 유사하게 얻을 수 있다.

32. N-{4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C24 H20 N6 02 (424,47) 실측치: [M+1] 425.3

33. N-{4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₂₉ H₂₂ N₆ 0₂ (486,54) m.p.: 323℃

34. 퓨란 -2-카르복실산{4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈 라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₇ H₂₀ N₆ 0₃ (476,5) m.p.: 303℃

N-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-벤젠-1,3-디아민(화합물 2) 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 35 내지 63을 화합물 22에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

35. 시클로헥산카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₉ H₂₈ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₉ H₂₈ N₆ 0₂ (492.59) 실측치 [M+1] 492.9

36. N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₂₉ H₂₂ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₉ H₂₂ N₆ 0₂ (486.54) 실측치 [M+1] 486.9

37. 2- 벤질옥시 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일 아미 노]- 페닐 }- 아세트아미드

C31 H26 N6 03 MS: 계산치 C31 H26 N6 03 (530.59) 실측치 [M+1] 530.9

38. 시클로프로판카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₆ H₂₂ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₆ H₂₂ N₆ 0₂ (450.50) 실측치 [M+1] 451.0

39. 2,2,2- 트리플루오로 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C₂₄ H₁₇ F₃ N₆ 0₂MS: 계산치 C₂₄ H₁₇ F₃N₆ 0₂(478.44) 실측치 [M+1] 478.7

40. 퓨란 -2-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C27 H20 N6 03 MS: 계산치 C27 H20 N6 03 (476.50) 실측치 [M+1] 476.8

41. 퓨란 -3-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₇ H₂₀ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₂₇ H₂₀ N₆ 0₃ (476.50) 실측치 [M+1] 476.9

42. 1H- 이미다졸 -4-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C26 H20 N8 02 MS: 계산치 C26 H20 N8 02 (476.50) 실측치 [M+1] 476.8

43. C-디메틸아미노-N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂ (529.61) 실측치 [M+1] 529.9

44. N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 이소니코틴아미드

C₂₈ H₂₁N₇ 0₂MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂(487.53) 실측치 [M+1] 487.8

45. 2- 메톡시 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일 아미 노]- 페닐 }- 아세트아미드

C₂₅ H₂₂ N₆ 0₃MS: 계산치 C₂₅ H₂₂ N₆ 0₃ (454.49) 실측치 [M+1] 454.8

46. 4- 메톡시 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일 아미 노]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ (516.56) 실측치 [M+1] 516.9

47. 3- 메톡시 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일 아미 노]- 페닐 }- 벤즈아미드

C30 H24 N6 03 MS: 계산치 C30 H24 N6 03 (516.56) 실측치 [M+1] 516.8

48. 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C₃₁ H₂₆ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₁ H₂₆ N₆ 0₃ (530.59) 실측치 [M+1] 531.0

49. N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-2- 페닐 - 아세트아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₂MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N₆ 0₂ (500.56) 실측치 [M+1] 500.9

50. N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 니코틴아미드

C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ (487.53) 실측치 [M+1] 487.7

51. 디메틸아미노-N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂MS: 계산치 C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂ (529.61) 실측치 [M+1] 529.9

52. C-디메틸아미노-N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C₂₆ H₂₅ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₆ H₂₅ N₇ 0₂(467.53) 실측치 [M+1] 467.9

53. 3- 메톡시 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일 아미 노]- 페닐 }- 프로피온아미드

C26 H24 N6 03 MS: 계산치 C26 H24 N6 03 (468.52) 실측치 [M+1] 469.0

54. 1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 3,4- a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C30 H29 N7 03 MS: 계산치 C30 H29 N7 03 (535.61) 실측치 [M+1] 535.9

55. 피리딘-2-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂(487.53) 실측치 [M+1] 487.8

56. 디메틸아미노-N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤즈아미드

57. 피페리딘-4-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂(493.57) 실측치 [M+1] 493.8

58. 피페리딘-3-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

59. 피페리딘-2-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ (493.57) 실측치 [M+1] 493.8

60. 2- 하이드록시 -N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C₂₄ H₂₀ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₂₄ H₂₀ N₆ 0₃ (440.47) 실측치 [M+1] 440.9

61. N{-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아크릴아미드

C₂₅ H₂₀ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₅ H₂₀ N₆ 0₂(436.48) 실측치 [M+1] 436.8

62. 1- 메틸 -피페리딘-4-카르복실산{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₉ H₂₉ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₉ H₂₉ N₇ 0₂(507.60) 실측치 [M+1] 507.9

63. 디메틸아미노-N-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 부틸아미드

C₂₈ H₂₉ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₉ N₇ 0₂ (495.59) 실측치 [M+1] 495.9

화합물 71 내지 74로부터 선택한 적절한 아미노 화합물 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 64 내지 65를 화합물 22에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

64. 시클로프로판카르복실산{3-[3-(2- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C25 H19 F N6 O MS: 계산치 C25 H19 F N6 O (438.47) 실측치 [M+1] 439.1

65. 시클로프로판카르복실산{3-[3-(2- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₆ H₂₂ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₆ H₂₂ N₆ 0₂(450.50) 실측치 [M+1] 451.1

6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1 ,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1) 및 적절한 아니린 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 66을 화합물 1에 대해 기술한 과정 중 하나와 유사하게 얻을 수 있다.

66. N-{3-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 아세트아미드

C₂₄ H₂₀ N₆ 0₂424,47 m.p.: 295℃

화합물 A2 내지 A9로부터 선택되는 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 화합물 67 내지 74을 화합물 74a에 기술한 바와 유사한 환원 반응을 통해 얻을 수 있거나; 또는 다르게는, 하기 화합물 67 내지 74a는 화합물 1에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

67. N-[3-(2- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,4-디아민

C₂₂ H₁₈ N₆ O MS: 계산치 C₂₂ H₁₈ N₆ O (382.43) 실측치 [M+1] 383.1

68. N-[3-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,4-디아민

69. N-[3-(2- 브로모페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,4-디아민

C₂₁ H₁₅ Br N₆ MS: 계산치 C₂₁ H₁₅ Br N₆ (431.30) 실측치 [M+1] 431.0

70. N-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,4- 디아민

C22 H15 F3 N6 MS: 계산치 C22 H15 F3 N6 (420.40) 실측치 [M+1] 421.0

71. N-[3-(2- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

72. N-[3-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

73. N-[3-(2- 브로모페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

C₂₁ H₁₅ Br N₆ MS: 계산치 C₂₁ H₁₅ Br N₆ (431.30) 실측치 [M+1] 433.1

74. N-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3- 디아민

74a. N-[3-(2- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

빙초산 및 37% 염산(18㎖)의 2:1 혼합물 중의 (3-니트로-페닐)-(3-o-톨릴-[1 ,2,4]트리아졸로[3,4-a]-프탈라진-6-일)-아민(화합물 A10)(263 mg, 0.66 mmol)의 현탁물에 염화 주석 2수화물(450 mg, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2일간 교반하였다. 냉각시키고, 침전물을 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래프(CH₂Cl₂/Me0H, 95:5)를 통해서 잔여물을 정제하고 얻은 205 mg의 회백색 고체를 이소프로판올 및 석유 에테르의 1:1 혼합물로 분말화하여 회백색 침상으로 77 mg의 상기 명칭의 화합물을 얻었다.

6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1) 및 적절한 아니린 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 75 및 76을 화학식 I에 대해 기술한 과정 중 하나와 유사하게 얻을 수 있다.

75. 4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르

C₂₄ H₁₉ N₅ 0₃425,45 실측치: [M+1] 426.4

76. 3-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르

C₂₄ H₁₉ N₅ 0₃ 425,45 실측치: [M+1] 426.3

77. 4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-벤조산

100℃에서 1 시간 동안 2 ㎖ 메탄올에서 40 mg 4-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르(화합물 75), 25 mg 수산화 칼륨 및 150 ㎕의 물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 흡입 여과하고, 여과물을 10 ㎖ 물로 희석하고 2M 염산을 사용하여 pH 2 -3으로 산성화시켰다. 상기 침전물을 흡입 여과시키고 물로 세척하였으며 건조시켜서 상기 명칭의 화합물 23 mg을 얻었다

EF: C₂₃ H₁₇ N₅ O₃ (411.42) 실측치: [M+1] 412.3

다른 반응 과정 :

밀봉 튜브내에서, 아르곤하에서 무수 메탄올(20 ㎖) 내에 나트륨(590 mg, 25.4 mmol)을 첨가하여 제조된, 메탄올 중의 소듐메톡사이드 용액에 4-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르(화합물 75)(4.Og, 9.40 mmol) 및 디이소프로필아민(32 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 3일간 교반시키고 증발시켰다. 상기 잔여물을 에틸아세테이트 및 최소의 메탄올로 세척하여 밝은 황색분말로 상기 명칭의 화합물 3.78 g을 얻었다.

m.p.: 309℃ (분해(decomp.))

78. 3-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-벤조산

3-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르(화합물 76)로부터 출발하여, 상기 명칭의 화합물을 화합물 77에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

EF: C₂₃ H₁₇ N₅ O₃ (411.42) 실측치: [M+1] 411.8

4-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산 (화합물 77) 및 적절한 아민 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 79 내지 89를 화합물 103에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

79. 4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-(2-모르포린-4-일- 에틸)- 벤즈아미드

C₂₉ H₂₉ N₇ 0₃ MS: 계산치 C₂₉ H₂₉ N₇ 0₃ (523.60) 실측치 [M+1] 524.0

80. N-(3- 메톡시 - 페닐 )-4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈 라진-6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ (516.56) 실측치 [M+1] 516.8

81. N-(4- 메톡시 - 페닐 )-4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃(516.56) 실측치 [M+1] 516.9

82. 4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-페닐- 벤즈아미드

83. N-(4-디메틸아미노- 페닐 )-4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂ (529.61) 실측치 [M+1] 529.8

84. N-(2- 메톡시 - 페닐 )-4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N6 0₃ (516.56) 실측치 [M+1] 516.9

85. 4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-메틸- 벤즈아미드

C₂₄ H₂₀ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₄ H₂₀ N₆ 0₂ (424.47) 실측치 [M+1] 424.9

86. N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₂₇ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₇ H₂₇ N₇ 0₂ (481.56) 실측치 [M+1] 481.7

87. N-(2- 메톡시 -에틸)-4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₂₆ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₂₆ H₂₄ N₆ 0₃ (468.52) 실측치 [M+1] 468.7

88. 1-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂(493.57) 실측치 [M+1] 494.0

89. 4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N,N-디메틸- 벤즈아미드

C₂₅ H₂₂ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₅ H₂₂ N₆ 0₂ (438.49) 실측치 [M+1] 439.0

6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1) 및 적절한 아니린 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 91 및 92는 화학식 I에 대해 기술한 과정 중 하나와 유사하게 얻을 수 있다.

91. 4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₂₃ H₁₈ N₆ O₂ 410,44 실측치: [M+1] 411.3

92. 1-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-1- 모르포린 -4-일 메탄온

C₂₇ H₂₄ N₆ 0₃480,53 m.p.: 295℃

3-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산(화합물 78) 및 적절한 아민 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 90 및 93 내지 108을 화합물 103에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

90. N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 벤즈아미드 염화수소염

C27 H28 Cl N7 02 MS: 계산치 C27 H27 N7 02 (481.56) 실측치 [M+1] 481.8

93. 1-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-1-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온

C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₇ N₇ 0₂ (493.57) 실측치 [M+1] 493.9

94. 1-{3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-1- 모르포린 -4-일- 메탄온

C₂₇ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₂₇ H₂₄ N₆ 0₃(480.53) 실측치 [M+1] 480.9

95. 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-(2-모르포린-4-일-에틸)- 벤즈아미드

C₂₉ H₂₉ N₇ 0₃ MS: 계산치 C₂₉ H₂₉ N₇ 0₃(523.60) 실측치 [M+1] 523.8

96. N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₂₇ H₂₇ N₇ 0₂MS: 계산치 C₂₇ H₂₇ N₇ 0₂(481.56) 실측치 [M+1] 481.9

97. 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-피 리딘 3-일- 벤즈아미드

C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ (487.53) 실측치 [M+1] 487.8

98. N-(2- 하이드록시 -에틸)-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프탈라진-6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₂₅ H₂₂ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₂₅ H₂₂ N₆ 0₃ (454.49) 실측치 [M+1] 454.8

99. 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-피 리딘 4-일- 벤즈아미드

C₂₈ H₂₁N₇ 02 MS: 계산치 C₂₈ H₂₁N₇ 0₂ (487.53) 실측치 [M+1] 487.8

100. N-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

101. N-(3- 메톡시 - 페닐 )-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

102. N-(2- 메톡시 - 페닐 )-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ (516.56) 실측치 [M+1] 516.9

103. N-(4-디메틸아미노- 페닐 )-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

DMF(5 ㎖)내의 3-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산(화합물 78)(100 mg, 0.24 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(35 mg, 0.26 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소염(43mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 다음으로 N,N-디메틸-페닐렌 디아민(35 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고 진공 농축하였다. 물(20 ㎖)을 잔여물에 첨가하고 최종 침전물을 여과한 후 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 톨루엔을 사용하여 공비혼합적으로 건조시켜서 회색 분말의 상기 명칭의 화합물 79 mg을 얻었다.

m.p.: 314℃ - 318℃ C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂

MS: 계산치 C₃₁ H₂₇ N₇ 0₂ (529.61) 실측치 [M+1] 530.0

104. 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-페닐- 벤즈아미드

C₂₉ H₂₂ N₆ 0₂ MS: 계산치 C₂₉ H₂₂ N₆ 0₂(486.54) 실측치 [M+1] 486.8

105. 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N,N-디메틸- 벤즈아미드

C25 H22 N6 02 MS: 계산치 C25 H22 N6 02 (438.49) 실측치 [M+1] 438.8

106. N-(2- 메톡시 -에틸)-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드

C₂₆ H₂₄ N₆ 0₃MS: 계산치 C₂₆ H₂₄ N₆ 0₃ (468.52) 실측치 [M+1] 468.8

107. 3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-(2-모르포린-4-일-에틸)- 벤즈아미드 염화수소염

C₂₉ H₃₀ Cl N₇ 0₃ MS: 계산치 C₂₉ H₂₉ N₇ 0₃ (523.60) 실측치 [M+1] 523.8

108. N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 벤즈아미드 염화수소염

C₂₇ H₂₈ Cl N₇ 0₂ MS: 계산치 C₂₇ H₂₇ N₇ 0₂ (481.56) 실측치 [M+1] 481.8

6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진(화합물 A1) 및 적절한 아니린 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 109 및 110을 화합물 1에 대해 기술한 과정 중 하나와 유사하게 얻을 수 있다.

109. 3-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-벤즈아미드

C₂₃ H₁₈ N₆ O₂ 410,44 m.p.: 296℃

110. 3-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]-N-메 틸벤즈아미 드

C₂₄ H₂₀ N₆ O₂ 424,47 m.p.: 316℃

111. N-{4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-4- 모르포린 -4-일- 벤즈아미드

100 mg N-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-벤젠-1,4-디아민(화합물 1), 10 mg 디메틸아미노피리딘 및 145 mg 4-모르포린-4-일-벤질 클로라이드를 12 ㎖ 톨루엔에서 끓는점에서 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 대기 온도로 냉각시킨 후, 침전물을 흡입 여과시키고 고체를 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여서 상기 명칭의 화합물 15 mg을 얻었다(m.p.: 313℃).

EF: C₃₃ H₂₉ N₇ O₃ (571.64) 실측치: [M+1] 572.4

N-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-벤젠-1,4-디아민(화합물 1) 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 112을 화합물 22에 대하여 기재된 바와 같이, 화합물 3 내지 26처럼 유사하게 얻을 있다.

112. 4- 메톡시 -N-{4-[3-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일 아미 노]- 페닐 }- 벤즈아미드

C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ MS: 계산치 C₃₀ H₂₄ N₆ 0₃ (516.56) 실측치 [M+1] 517.3

적절한 출발 니트로 화합물 A11(113용) 또는 A12(114용)로부터 출발하여, 하기 화합물 113 및 114를 화합물 74a에 대해 기술한 바와 유사하게 얻거나; 다르게는, 화합물 B8(113용) 또는 B9(114용)으로부터 출발하여, 하기 화합물 113 및 114를 화합물 1에 대해 기술한 바와 유사하게 얻을 수 있다.

113. N-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

C₂₁ H₁₅ Br N₆ MS: 계산치 C₂₁ H₁₅ Br N₆ (431.30) 실측치 [M+1] 431.1

114. N-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-벤젠-1,3-디아민

C₂₁ H₁₅ Cl N₆ MS: 계산치 C₂₁ H₁₅ Cl N₆ (386.85) 실측치 [M+H] 387.0

N-[3-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일]-벤젠-1,3-디아민(화합물 113) 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 115를 화합물 22에 대해 기술한 바와 같이, 화합물 3 내지 26 처럼 유사하게 얻을 수 있다.

115. 시클로프로판카르복실산{3-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]프 탈라 진-6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₅ H₁₉ Br N₆ O MS: 계산치 C₂₅ H₁₉ Br N₆ O (499.37) 실측치 [M+H] 499.0

화합물 74a(116용) 또는 화합물 74(117용) 및 적절한 카르복실산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 N6 및 N7을 화합물 22에 대해 기술한 바와 같이, 화합물 64/65처럼 유사하게 얻을 수 있다.

116. 시클로프로판카르복실산[3-(3-o- 톨릴 -[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6- 일아미노 )- 페닐 ]-아미드

C₂₆ H₂₂ N₆ O MS: 계산치 C₂₆ H₂₂ N₆ O (434.5) 실측치 (M+1 ) 435.2

117. 시클로프로판카르복실산{3-[3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리 아졸로[ 3,4- a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드

C₂₆ H₁₉ F₃ N₆ O MS: 계산치 C₂₆ H₁₉ F₃ N₆ O (488.48)

실측치(M+1 )489.1

4-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-벤조산(화합물 77) 및 적절한 아민 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 118을 화합물 103에 대해 기술한 바와 같이, 화합물 87 내지 89처럼 유사하게 얻을 수 있다.

118. 1-(4-에틸-피페라진-1-일)-1-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진 -6- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄온

C₂₉ H₂₉ N₇ 0₂ MS: C₂₉ H₂₉ N₇ 0₂ 계산치 507.60 실측치 (M+H) 508.1

출발 화합물

A1. 6- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

60℃에서 6,0 g (4-클로로-프탈라진-1-일)-하이드라진(화합물 B1)을 160 ㎖ 톨루엔 및 18 ㎖ 트리에틸아민의 혼합물에 현탁하고 48 ㎖ 톨루엔내의 6,0 g 4-메톡시-벤질 클로라이드의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하고, 대기 온도로 냉각시킨 후, 흡입 여과시키고 톨루엔으로 세정하였다. 고체를 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하고, 침전물을 물로 세척한 후 건조하여 5.2 g의 상기 명칭의 화합물을 얻었다(m.p.: 192-193℃).

EF: Ci6 H11 Cl N4 O (310.75) 실측치: [M+1] 311.2

다른 워크업 과정 :

적절한 출발 화합물 B2 내지 B9 및 적절한 아니린 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 A2 내지 A12를 화합물 1에 기술된 바와 같은 과정 중 하나와 유사하게 얻을 수 있다.

A2. (3-니트로- 페닐 )-{3-(2- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일}-아민

A3. (3-니트로- 페닐 )-{3-(2- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일}-아민

A4. (3-니트로- 페닐 )-{3-(2- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일}-아민

A5. (3-니트로- 페닐 )-{3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]-프 탈라 진-6-일}-아민

A6. (4-니트로- 페닐 )-{3-(2- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일}-아민

A7. (4-니트로- 페닐 )-{3-(2- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일}-아민

A8. (4-니트로- 페닐 )-{3-(2- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일}-아민

A9. (4-니트로- 페닐 )-{3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]-프 탈라 진-6-일}-아민

A10. (3-니트로- 페닐 )-(3-o- 톨릴 -[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일)-아민

A11. (3-니트로- 페닐 )-(3-(4- 브로모 - 페닐 )-[[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일)-아민

A12. (3-니트로- 페닐 )-(3-(2- 클로로 - 페닐 )-[[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a]- 프탈라진 -6-일)-아민

B1. (4- 클로로 - 프탈라진 -1- 일 )- 하이드라진

90℃에서 10 g의 시판중인 디클로로프탈라진을 50 ㎖ 에탄올 및 20 ㎖ 하이드라진 수화물의 용액에 분할하여 첨가하였다. 10분 후 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과시키고 에탄올로 세정하여 8,4 g의 상기 명칭의 화합물을 얻었다.

EF: C8 H7 Cl N4 (194.62) 실측치: [M+1] 195.0

(4-클로로-프탈라진-1-일)-하이드라진(화합물 B1) 및 적절한 벤조산 유도체로부터 출발하여, 하기 화합물 B2 내지 B9를 화합물 A1 또는 B7에 대해 기술한 바와 같은 과정과 유사하게 얻을 수 있다.

B2. 6- 클로로 -3-(2- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

B3. 6- 클로로 -3-(2- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

B4. 6- 클로로 -3-(2- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

B5. 6- 클로로 -3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

B6. 6- 클로로 -3-(2- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

B7. 6- 클로로 -3- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

1 단계:

2.5 g (4-클로로-프탈라진-1-일)-하이드라진 (화합물 B1)을 250 ㎖ 톨루엔에 현탁시키고 환류 온도에서 50 ㎖ 톨루엔 내의 1.7 ㎖ 염화 벤조산 용액으로 처리하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고 흡입 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 1.2 g의 벤조산(4-클로로-2H-프탈라진-1-일이덴)-하이드라지드를 얻었다.

EF: C₁₅H₁₁ClN₄O (298.73) 실측치: [M+1] 299.1

2 단계 :

2.5 g 벤조산 (4-클로로-2H-프탈라진-1-일이덴)-하이드라지드 및 1 g 트리에틸아민 염화수소염을 60 ㎖ 에틸렌 글리콜에 현탁시키고 130℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고 600 ㎖ 물에 첨가하였다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨을 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 상기 명칭의 화합물을 얻었다.

EF: C15 H9 Cl N4 (280.72) 실측치: [M+1] 281.2

다른 워크업 과정 :

상기 생성물을 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

B8. 3-(4- 브로모 - 페닐 )-6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

C15 H8 Br Cl N4

MS: 계산치 C15 H8 Br Cl N4 (359.61) 실측치 [M+1] 358.8

B9. 6- 클로로 -3-(2- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진

C15 H8 CI2 N4

MS: 계산치 C15 H8 CI2 N4 (315.16) 실측치 [M+H] 314.8

상업적 이용가능성

본 발명에 따른 화합물은 산업적으로 이용가능한 유용한 약학적 특성을 갖는다. 사이클릭 GMP-가수분해 포스포디에스테라제(바람직하게는 2 유형)의 선택적 억제제(cGMP-PDE 억제제)로서, 본 발명의 화합물들은 병적으로 증가한 내피 활성 및 내피 장벽 기능의 손상에 의한 병태, 예컨대 패혈 쇼크, 혈관 부종, 또는 원치않는 신생혈관생성과 관련된 질환에 대한 치료법에 적합하다. 한편, 신경 조직에서의 PDE2 발현을 고려한다면, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 병태에도 유용하다. 또한, PDE2는 인간의 혈소판에서도 발현되며 PDE2 억제제가 혈소판 기능을 억제하는 것으로 나타났다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 항-혈전성/혈소판 응집 억제제로 사용할 수 있다. 뿐만 아니라, PDE2는 심근에서도 발견되기 때문에 본 발명의 화합물은 부정맥을 예방할 수 있는 가능성을 가지는 것으로 판단된다.

cGMP-PDE(바람직하게는 PDE2) 억제 특성을 고려하여, 본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물의 치료약제로 사용할 수 있는데, 예를 들어, 다음에 기술하는 질병을 치료 및 예방하기 위해 사용할 수 있다: (1) 병적으로 증가된 내피 활성/내피 장벽 기능의 손상에 의한 모든 병태, 예컨대 다기관 기능상실 구체적으로 혈관부종, 말초부종, 뇌부종 예컨대 외상성 뇌졸중 또는 뇌졸중(following stroke), 패혈 쇼크, 폐렴, 다양한 기관의 급성 및 만성 기도 장애(비염, 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD)에 따른 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS); (2) 병적으로 증가된 신생혈관생성과 연관된 모든 병태, 예컨대 신생혈관생성과 연관된 모든 종류의 종양(양성 또는 악성) 및 신생혈관생성과 관련된 모든 종류의 염증성 질환, 예를 들어 관절염 유형의 장애(류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 병태), 모든 형태의 건선, 망막 실명, 기관지 천식, 염증성 장질환, 이식 거부 반응, 동종이식 거부 반응, 아테롬성 동맥경화증; (3) 증가된 내피 활성의 강하와 함께 혈소판 응집 억제가 바람직한 모든 상태, 예컨대 심근경색증, 뇌경색증, 일과성 허혈성 발작, 협심증, 말초순환 장애를 포함하는 혈전색전증 질환 및 허혈증, 혈전용해 치료, 경피적 혈관성형술(PTA), 경피적 관상동맥 성형술(PTCA) 및 바이패스 치료 후 재협착 방지; (4) 모든 유형의 인지 손상 구체적으로 인지 장애 예컨대 경도 인식 장애(MCI), 알츠하이머 병, 루이체 치매, 파킨스씨 병 및 뇌혈관성 치매; 및 (5) 심장성 부정맥.

본 발명은 또한 상기 언급한 질병 중 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 포유동물을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상을 치료학적으로 활성이 있고 약학적으로 유효하며 허용가능한 양으로 병에 걸린 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 PDE, 구체적으로 PDE2를 억제하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물을 유효량으로 PDE와 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 PDE, 구체적으로 PDE2의 억제 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물들 중 하나 이상을 약학적으로 활성이 있으며 치료학적으로 유효하며 허용가능한 양으로 상기와 같은 억제를 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 질병, 특히 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 PDE, 구체적으로 PDE2 억제 활성을 보유한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 언급한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 PDE-구체적으로 PDE2-관련 질환의 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 다른 화합물 중 하나 이상을 함유한, 언급한 질병 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 PDE, 구체적으로 PDE2 억제 활성을 보유한 약학 조성물에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 포장 물질 및 상기 포장 물질 내에 함유된 약학 제제를 포함하는 제조 물품에 관한 것으로, 상기 약학 제제는 2 유형의 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제의 효능을 상쇄시키고, PDE2-매개 장애 증상을 개선시키는데 치료학적으로 유효하며, 상기 포장 물질은 상기 약학 제제가 PDE2-매개 장애를 방지하거나 치료하는데 유용하다는 것을 나타내는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하며, 상기 약학 제제는 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 하나 이상 포함한다. 상기 포장 물질, 라벨 및 포장 삽입물은 관련 효용성이 있는 약제에 대해서 표준적인 포장 물질, 라벨 및 포장 삽입물로 통상 간주되는 것과 동일하거나 유사한 것들이다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 당 분야에서 일반적으로 허용되는 임의의 방식으로 수행할 수 있다. 적절한 투여 방식의 일례로는 정맥, 경구, 비강, 비경구, 국부, 경피 및 직장 투여를 포함한다. 정맥 및 경구 투여가 바람직하다.

상기 약학 조성물은 당 분야의 당업자에게 공지이며 익숙한 공정을 통해 제조된다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(=활성 화합물)은 그 자체로 사용되거나, 바람직하게는 예컨대 적절한 약학 보조제 및/또는 부형제를, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 캐프릿, 좌약제, 팻치(예를 들어, TTS등), 유액, 현탁액, 겔 또는 액제 형태로 함께 사용할 수 있으며, 상기 활성 화합물의 함량은 0.1 내지 95 %가 이로우며, 적절한 보조제 및/또는 부형제를 선택하여 약제 투여 형태(예를 들어, 지연 방출형 또는 장형)를 활성 화합물 및/또는 바람직한 활성 발현에 매우 적합하게 선택할 수 있다.

당 분야의 당업자는 그/그녀의 전문 지식에 기초하여 바람직한 약제 제형을 위해 적합한 보조제 및/또는 부형제를 선택하는데 정통하다. 용매, 겔 형성제, 연고 베이스 및 기타 활성 화합물 부형제뿐만 아니라, 예컨대 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 용해화제, 착색제, 착화제 또는 침투 촉진제 등을 더 사용할 수 있다.

호흡기 장애를 치료하기 위해서, 본 발명에 따른 화합물을 바람직하게 에어로졸 형태로 흡입 투여할 수 있는데; 상기 에어로졸 입자는 바람직하게 직경이 0.5 내지 10 ㎕, 이롭게는 2 내지 6 ㎕이고 고상, 액상 또는 혼합 조성물 형태로 흡입 투여하게 된다.

에어로졸 생성은 예를 들어, 압력-구동 제트 미세분무기 또는 초음파 미세분무기를 통해 수행할 수 있으나, 이롭게는 흡입 캡슐로부터 마이크로화 활성 화합물을 추진제-구동 정량식 에어로졸 또는 추진제 무함유 투여하여 수행할 수 있다.

사용하는 흡입 시스템에 따라, 활성 화합물뿐만 아니라, 투약 형태들에 필수 부형제, 예컨대 추진제(예를 들어, 정량식 에어로졸의 경우 프리겐), 표면활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 향료, 충진제(예를 들어, 분말 흡입제의 경우 락토스), 또는 적절하다면 추가의 활성 화합물을 추가적으로 함유할 수 있다.

흡입 목적을 위해서, 가능한 환자에게 적합한 흡입법을 사용하기 위해, 최적의 입자 크기로 에어로졸이 생성되어 투여되도록 다수의 기구를 이용할 수 있다. 어댑터(스페이서, 익스펜더) 및 배 형태의 컨테이너(예를 들어, Nebulator®, Volumatic®)와, 정량식 에어로졸, 구체적으로 분말 흡입식으로 경우, 퍼퍼 스프레이를 방출하는 자동장치(Autohaler®)와 더불어, 활성 화합물을 최적으로 투입할 수 있는 다수의 기술적 해결법(예를 들어, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽특허 제0 505 321호에 기술된 흡입기)을 이용할 수 있다.

피부 질환의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물은 구체적으로 국소 적용하기에 적합한 약학 조성물 형태로 투여된다. 이러한 약학 조성물의 제조를 위해서, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게 적합한 약학 보조제와 혼합하여 적절한 약학 제형으로 더욱 가공시킨다. 적합한 약학 제형은 예를 들어, 분말, 유액, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방성 연고, 크림, 패스트, 겔, 또는 액제이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 공지의 공정을 통해 제조된다. 상기 활성 화합물의 투여량은 PED억제제용으로 통상적인 분량으로 사용된다. 따라서 피부병 치료를 위한 국소 적용 형태(예컨대 연고)는 예를 들어 0.1 내지 99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입식 투여량은 1일당 0.1 내지 3 mg이 일반적이다. 전신 치료(p.o. 또는 i.v.)의 경우 통상적인 투여량은 1일 당 0.03 내지 3 mg/kg이다.

생물학적 규명

PDE 활성 억제능 측정 방법

약어:

PDE: 포스포디에스터라제, PCR: 중합효소 연쇄 반응, RT-PCR: 역전사-중합효소 연쇄 반응, dNTP: 데옥시뉴클레오사이드 트리포스페이트, RNA: 리보핵산 , cDNA: 상보적 데옥시리보핵산, bp: 염기쌍, (dT)₁₅: 펜타데카티미딜산, ORF: 전사해독틀(open reading frame), GB no.: 유전자은행 데이타베이스 등록번호, rBV: 재조합 배큘로바이러스, wt: 야생형, aa : 아미노산, UCR : 상류 보존 영역, PAA : 폴리아크릴아미드.

아미노산은 다음과 같이 1 문자로 축약하여 나타낸다: A는 아닐린, C는 시스테인, D는 아스파르트산, E는 글루탐산, F는 페닐알라닌, G는 글리신, H는 히스티딘, I는 이소류신, K는 라이신 , L은 류신, M은 메티오닌, N은 아스파라긴, P는 프롤린, Q는 글루타민, R은 아르기닌, S는 세린, T는 트레오닌, V는 발린 , W는 트립토판, Y는 타이로신.

재조합 PDE 클로닝을 위한 일반적인 방법

퀴아젠사의 RNeasy Mini Kit를 사용하여 세포주로 부터 RNA를 정제하였다.

5OpM의 프라이머(dT)₁₅ 및 1 mM dNTPs (모두 로슈 사)와 함께 확장 역 ㅈ저전사효소(로슈 사)를 사용하여 20 ㎕ 반응물에서 1 ㎍ RNA를 단일 가닥 cDNA로 역전사시켯다. 클론텍 또는 인비트로젠사로부터 인간 조직 cDNA를 구매하였다. 이중 1 ㎕를 PCR 반응물로 사용하였다.

PCR은 Stratagene Robocycler 40 또는 MWG Primus 96 plus thermocycler에서 수행하였다. 통상적으로, PCR은 0.75 mM MgCl₂, 각각 0.3 uM의 프라이머, 및 500 uM dNTP을 추가한 완충용액 3에서 Expand Lond Template PCR System(로슈 사)을 사용하여 수행하였다.

PCR 생성물은 High Pure PCR Product Purification Kit (로슈 사)를 사용하거나 또는 QIAquick Gel Extraction kit(퀴아젠 사)를 사용하여 아가로즈 겔로부터 분리 정제하고, 인비트로젠 사의 pCR2.1-TOPO 벡터에 클로닝하였다. ORF를 배큘로바이러스 발현 벡터(트랜스퍼 플라스미드)에 서브클로닝하였다. pCR-Bac 및 pVL 벡터는 인비트로젠 사로부터 구매하였다. pBacPak 벡터(pBP8 또는 pBP9)는 클론텍 사로부터 구매하였다. 제한 효소는 로슈 및 MBI 퍼멘타스 사로부터 구매하였다. 변형 효소 및 T4 DNA 연결효소는 뉴 잉글랜드 바이로랩 사로부터 구매하였다. DNA는 GATC GmbH(Konstanz, Germany, www.gatc.de)에서 서열 분석 의뢰하거나, ABI PRISM 310 및 Big dye terminator cycle sequencing v2 chemistry(Applied Biosystem)를 사용하여 알타나 파마 랩에서 서열 분석을 하였다. 서열 분석은 Hitachi Software DNASIS Version 2.5 또는 Vector NTI 7을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, QuickChange Site-directed Mutagenesis Kit(Stratagene 사)를 사용하여 실험관내 돌연변이를 수행하였다.

인간 PDE 2A3의 클로닝

뇌 cDNA로부터 PCR을 사용하여 PDE2A3(GB no. U67733)를 2 단계로 증폭하였다. 프라이머 CP1 PD2AS(5'-GAGGAGTGATGGGGCAGGC-3') 및 PR9PD2AA(5'-GCGAAGTGGGAGACAGAAAAG-3')를 사용하여 N-말단 단편을 분리하였고, 프라이머 PR7PD2AS(5'-GATCCTGAACATCCCTGACG-3') 및 CP3PD2AA(5'-GGGATCACTCAGCATCAAGGC-3')를 사용하여, C-말단 단편을 분리하였다. PCR 생성물을 벡터 pCR2.1-Topo에 클로닝하였다. 상기 N-말단 단편을 EcoRI을 사용하여 우선 pBluescript Il KS(-)에 서브클로닝하였고, 이후 Bst1107l/EcoRV 단편을 C-말단 클론의 해당 제한효소 단편과 교환하여, 완전한 ORF를 얻었다. PDE2A3에 대한 ORF는 Xbal 및 Kpnl을 사용하여 pBP8로 서브클로닝하였다.

재조합 PDE2 의 발현

Sf9 곤충 세포에서 상동 재조합을 통해 rBV를 제조하였다. 상기 발현 플라즈미드를 표준 프로토콜(파밍젠 사)을 사용하여 Bac-N-Blue(인비트로젠 사) 또는 Baculo-Gold DNA(파밍젠 사)와 함께 트랜스펙션시켰다. Wt 바이러스 무함유 재조합 바이러스 상등액을 플라그 분석법을 사용하여 선별하였다. 이후, 3번의 증폭을 통해 높은 수의 바이러스 상등액을 제조하였다. 무혈청 SF900 배지(Life Technologies 사)에서 2×10⁶ 세포를 MOI(Multiplicity Of Infection)가 1 내지 10이 되도록 감염시켜서 Sf21 세포에서 PDE2를 발현시켰다. 세포를 28℃에서, 통상 48 시간 동안 배양하였고, 이후 5 내지 10 분간 1000 g 및 4℃에서 펠렛화하였다. 회전 플라스크에서, 세포를 75 rpm의 회전 속도로 배양하였다. SF21 곤충 세포를 약 10⁷ 세포/㎖의 농도로, 얼음 정도로 찬(4℃) 균질화 완충용액(20 mM Tris, pH 8.2, 및 하기의 첨가물을 함유함: 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 1 mM 베타-머캅토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM 페파블록, 10 uM 류펩틴, 10 uM 펩스타틴 A, 5 uM 트립신 억제제)에 재현탁하고 초음파처리법으로 파쇄하였다. 상기 균질물을 이후 10분간 1000×g에서 원심분리하고 상등액을 다음 사용(하기 참조)전까지 -80℃에 보관하였다. 단백질 함량은 BSA 농도를 대조구로 사용하는 브래드포드 법(BioRad 사, 뮌헨)을 측량하였다. 재조합 단백질의 무결성 및 크기는 웨스턴 블랏으로 분석하였다.

SPA 법을 통한 재조합 인간 PDE2A3 억제능 측정

아머샴 파마샤 바이오텍 (사용 지침서 "포스포디에스터라제 [3H]cAMP SPA ㅎ효소 분석, 코드 TRKQ 7090" 참조)사에서 판매하는 변형 SPA(섬광 근접 측정법) 시험을 통해서 시험 시료에 의한 재조합 인간 PDE2A3의 활성 억제 시험을 96-웰 마이크로타이터 플레이트(MTP's)에서 수행하였다. 시험 시험 부피는 100 ㎕이며, 20 mM Tris 완충용액 (pH 7.4), 0.1 mg의 BSA (소 혈청 알부민)/㎖, 5 mM Mg² ⁺, 0.5 uM cAMP(약 50,000 cpm의 [3H]CAMP 포함), 5uM cGMP (PDE2A3를 활성화시키기 위한 것임), 2 ㎕의 DMSO에 희석된 각 기질) 및 상기 실험 조건하에서 cAMP의 15 내지 20 %가 전환될수 있는 충분한 재조합 PDE(1000×g 상등액, 상기 참조)를 함유하다. 5분간 37℃에서 사전 항온처리한 후, 기질(cAMP)을 첨가하여 반응을 개시하였으며 분석물들을 15 분간 더 항온처리하였다; 이후, SPA 비드(50 ㎕)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 제조사의 지침서에 따라서, SPA 비드는 미리 물에 재현탁하였고 1:3 (v/v)으로 희석하였다; 상기 희석 용액은 또한 3 mM IBMX를 함유한다. 비드를 침전시킨후(> 30 분), 상업적으로 이용가능한 측정 기구에서 상기 MTP를 분석하여 PDE 활성을 억제하는 화합물들의 해당 IC₅₀ 값을 비선형 회귀법을 통한 농도-효율 곡선을 통해 측정하였다.

단층 HUVEC 의 거대분자 투과성 억제능 평가방법

단층 내피 세포의 거대 분자 투과성을 측정하는 방법은 Langeler 및 van Hinsbergh (1988)이 기술한 방법을 변형하여 수행하였다. 인간의 제정맥 내피 세포를 표준 절차(Jaffe 등, 1973)에 따라서 탯줄로 부터 분리하고 2% FCS, 0.5 ng/㎖ VEGF, 10 ng/㎖ bFGF, 5 ng/㎖ EGF, 20 ng/㎖ Long R3 IGF-1 , 0.2 ㎍/㎖ 하이드로코르티손, 1 ㎍/㎖ 아스코르브산, 22.5 ㎍/㎖ 헤파린, 50 ㎍/㎖ 젠타마이신, 50 ng/㎖ 암포테리신 B(EGM2은 프로모셀 게엠베하(독일, 하이델버그))가 보강된 내피 세포 기초 배지(EBM)에서 배양하였다. 충분히 배양되면, 세포에 트립신 처리를 하고 10 ㎍㎝^2-1 피브로넥틴(시그마, 독일, 타우프키르헨)으로 사전 코팅된 3 ㎛ 폴리카보네이트 필터 트랜스웰 삽입물(코스타 게엠베하H, 독일, 보덴하임)상에서 웰당 73000 세포를 재도포하였다. 실험전에 HUVEC을 EGM2(상층 웰에 100㎕, 하층 웰에 600㎕)에서 4일에 걸쳐 배양하였으며 날마다 배지를 교체해 주었다. 실험 당일 배양 배지를 1% 인간 혈청 알부민을 함유하는 M199 배지로 대체하였다. 내피 세포를 시클릭 뉴클레오티드 변형제(선택적 PDE3 억제제 모타피존, 선택적 PDE4 억제제 RP73401 , cGMP 생성인자 ANP 또는 SNP and PDE2 억제제)와 함께 15 분간 사전 배양하였다. HUVEC을 이후 트롬빈(1 U ㎖^-1)(시그마, 독일, 타우프키헨)으로 자극시키고 거대분자 표지 단백질로 홀스 래디쉬 과산화효소(5㎍/㎖)(시그마, 독일, 타우프키르헨)를 상층 웰에 첨가하였다. 1시간의 배양 후 트랜스웰을 제거하고, 단층 내피 세포를 투과한 홀스 래디쉬 과산화효소의 활성을 시그마(독일, 타우프키르헨)의 3,3', 5,5'-테트라메틸벤즈이딘 액상 기질 시스템을 사용하여 하층 웰에서 측정하였다.

결과

상기 언급한 분석법으로 측정한 대표적인 억제값[-log IC₅₀ (mol/l)로 측정함]을 하기 표 1에 나타내었으며, 화합물의 번호는 실시예 번호와 동일하다.

PDE2 활성 억제능

화합물	-log IC₅₀ [mol/l]
1 내지 66, 및 75 내지 110, 및 112, 및116 내지 118	왼편에 열거한 화합물들의 억제값은 7.5 내지 9.2 범위이다.

동시에, 본 발명에 따른 화합물들은 거대분자 표지인 홀스 래디쉬 과산화효소에 대한 단층 HUVEC의 트롬빈-유도 투과성을 억제할 수 있다. 따라서, PDE2 억제제가 다양한 병태, 예컨대 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 폐렴 등에서 손상된 내피의 장벽 기능을 개선시킬 수 있다는 것을 의미한다. PDE2 억제제의 세포에 대한 이러한 효과를 측정하기 위한 상기 시스템에서 cAMP에 대해 비교적 높은 Km을 나타내는 PDE2의 효소학적 특징 및 cGMP에 의해 활성화되는 PDE2의 활성이 관찰되었다. PDE3(10 uM 모타피존) 및 PDE4(1 uM RP73401)의 완전한 억제를 통해서 트롬빈-유도에 의해 증가된 HRP 투과성은 완벽하게 제거되었다. 그러나, cGMP를 증가시키기 위해 ANP(10O nM) 또는 SNP(1 mM)가 추가적으로 존재하는 경우, PDE3 및 4의 투과성 억제능에 의한 억제는 부분적으로 역으로 진행되었다. 1 uM RP73401, 10 uM 모타피존, 10O nM ANP 또는 1 mM SNP가 존재하면 PDE2 억제제는 트롬빈-자극 HRP-투과성을 차단하였으며 이는 ANP 또는 SNP가 cGMP의 생성을 통해서 PDE2를 활성화시킨다는 것을 의미하는 것이다. 1 uM RP73401 , 10 uM 모타피존 및 10O nM ANP 존재하에서 그리고PDE2 억제제의 유무에 따른 억제 퍼센트를 통해서 다른 농도에서 농도-의존적인 HRP 투과성 억제능을 측정하였다. PDE3 및 4의 억제, ANP 또는 SNP가 없는 경우 PDE2 억제제는 트롬빈-유도 거대분자의 고투과성에 매우 적은 효과를 나타내었다.

단층 HUVEC 의 SNP - 또는 ANP -유도 투과성의 억제

1 uM RP73401(PDE4를차단하기 위함) 및 10 uM 모타피존(PDE3를 억제하기 위함), 1 mM SNP 또는 10O nM ANP 및 1 uM의 시험 시료와 함께 3 ㎛ 폴리카보네이트 필터(트랜스웰)상의 HUVEC 세포를 15 분에 걸쳐 사전배양하고 이후 1 U/㎖ 트로롬빈으로 자극시켰다. 60분후에 하층 웰로의 HRP 통과 정도를 측정하였다. RP73401 및 모타피존은 SNP 및 ANP에 의해 부분적으로 역진행했던 트롬빈-유도 고투과성을 완전하게 차단시켰다.

본 발명에 따른 화합물은 농도-의존적 방식으로 SNP- 또는 ANP-유도에 의해 투과성이 증가하는 것을 억제할 수 있다.

상기 언급한 분석법으로 측정한 대표적인 억제값[-log IC₅₀ (mol/l)로 측정함]을 하기 표 2에 나타내었으며, 화합물의 번호는 실시예 번호에 해당된다.

SNP- 또는 ANP-유도 투과성 억제능

화합물	-log IC₅₀ [mol/l]
3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 17, 1821, 25, 30, 38, 54, 및 85	왼편에 열거한 화합물들의 억제값은 7.2 내지 9.7 범위이다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염;

화학식 I

상기 식에서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U 는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이며,

A는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 또는 R11- 및/또는 R111 -치환 페닐이고, 여기서

R11은 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시, 완전하거나 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 페녹시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모르폴리노, 또는 디-1-4C- 알킬아미노이며,

R111은 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록실, 또는 1-4C-알킬이고,

R2는 아미노, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R3는 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, R31- 및/또는 R311-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-4C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시카르보닐, 3-7C-실로알킬메톡시, 모르폴리노, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,

R311은 1-4C-알콕시, 할로겐, 1-4C-알킬, 히드록실, 또는 3-7C-실로알킬메톡시, 또는 R31 및 R311은 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R32는 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 페닐, R321- 및/또는 R3211-치환 페닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모르폴리노, 또는 4N-(R322)-피페라진-1-일이며, 여기서

R321는 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시카르보닐, 3-7C-실로알킬메톡시, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,

R3211는 1-4C-알콕시, 할로겐, 1-4C-알킬, 히드록실, 또는 3-7C-실로알킬메톡시이거나,

또는 R321 및 R3211는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R322는 1-4C-알킬이며,

R33는 수소, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,

R4는 수소, 1-4C-알킬, R41-치환 2-4C-알킬, 페닐, R42- 및/또는 R421 -치환 페닐, 또는 피리디닐이며, 여기서

R41는 히드록실, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 모르폴리노이고,

R42는 1-4C-알콕시, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시카르보닐, 3-7C-실로알킬메톡시, 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,

R421는 1-4C-알콕시, 할로겐, 1-4C-알킬, 히드록실, 또는 3-7C-실로알킬메톡시이거나,

또는 R42 및 R421는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이며,

R5는 수소, 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께, 복소환 라디칼 Het를 형성하고, 여기서

Het는 모르폴리노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일이다.
제1항에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂)이며,

A는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 디-(1-4C-알콕시)-페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11은 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 1-4C-알콕시, 완전하거나 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시, 페녹시, 1-4C-알콕시카르보닐, 모르폴리노, 또는 디-1-4C- 알킬아미노이며,

R2는 아미노, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R3은 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, R31-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-4C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이고, 여기서

R31은 1-4C-알콕시, 모르폴리노, 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,

R32은 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 페닐, R321-치환 페닐, 디-1-4C- 알킬아미노, 모르폴리노, 또는 4N-(R322)-피페라진-1-일이고, 여기서

R321은 1-4C-알콕시이고,

R322은 1-4C-알킬이며,

R33은 수소, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,

R4은 수소, 1-4C-알킬, R41-치환 2-4C-알킬, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이고, 여기서

R41은 히드록실, 1-4C-알콕시, 디-1-4C-알킬아미노, 또는 모르폴리노이고,

R42은 1-4C-알콕시, 또는 디-1-4C-알킬아미노이며,

R5는 수소, 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 복소환 라디칼 Het을 형성하며, 여기서

Het는 모르폴리노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U은 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이며,

A는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 디메톡시페닐, 또는 R11-치환 페닐이고,

R11은 메틸, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 메톡시카르보닐, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이며,

R2는 아미노, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R3은 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, R31-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-4C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며,

R31은 1-4C-알콕시, 모르폴리노, 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,

R32는 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시, 페닐, R321-치환 페닐, 디-1-4C- 알킬아미노, 모르폴리노, 또는 4N-(R322)-피페라진-1-일이며, 여기서

R321은 1-4C-알콕시이고,

R322는 1-4C-알킬이며,

R33은 수소, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R4는 수소, 1-4C-알킬, R41-치환 2-4C-알킬, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이고, 여기서

R41은 히드록실, 1-4C-알콕시, 디-1-4C-알킬아미노, 또는 모르폴리노이며,

R42는 1-4C-알콕시, 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,

R5는 수소, 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 복소환 라디칼 Het을 형성하고, 여기서

Het는 모르폴리노, 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합, 또는 메틸렌 (-CH₂-)이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이고,

R11은 메틸, 염소, 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 페녹시, 메톡시카르보닐, 또는 디메틸아미노이며,

R2는 아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R3은 메틸, 비닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 페닐, R31-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-2C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 메톡시, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이고,

R32는 히드록실, 벤질옥시, 메톡시, 페닐, R321-치환 페닐, 디메틸아미노, 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이고, 여기서

R321는 메톡시이며,

R33은 수소, 메틸, 또는 아세틸이며,

R4는 수소, 메틸, 2-(R41)-에틸, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이며, 여기서

R41은 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 모르폴리노이고,

R42는 메톡시, 또는 디메틸아미노이며,

R5는 수소, 또는 메틸이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 복소환 라디칼 Het을 형성하고, 여기서

Het는 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11은 불소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이며,

R2는 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 메타 또는 파라 위치에서 결합하며, 아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고,

R3는 메틸, 비닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 페닐, R31 -치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-2C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 메톡시, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이고,

R32는 히드록실, 벤질옥시, 메톡시, 페닐, R321-치환 페닐, 디메틸아미노, 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이며, 여기서

R321는 메톡시이고,

R33은 수소, 메틸, 또는 아세틸이며,

R4는 수소, 메틸, 2-(R41)-에틸, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이고, 여기서

R41은 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 또는 모르폴리노이고,

R42는 메톡시, 또는 디메틸아미노이며,

R5는 수소, 또는 메틸이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께, 복소환 라디칼 Het을 형성하고, 여기서

Het는 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 -U-A이고, 여기서

U는 직접 결합이며,

A는 페닐, 또는 R11-치환 페닐이고, 여기서

R11은 불소, 브롬, 염소, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시이며,

R2는 트리아졸로프탈라진 골격의 아미노 기에 결합한 페닐 고리의 결합 위치에 대한 메타 또는 파라 위치에서 결합하며, 아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐, -N(H)-C(O)R3, 또는 -C(O)-N(R4)R5이고, 여기서

R3은 메틸, 비닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 페닐, R31-치환 페닐, 퓨라닐, 이미다졸-4-일, 피리디닐, R32-치환 1-2C-알킬, 또는 1N-(R33)-피페리디닐이며, 여기서

R31은 메톡시, 모르폴리노, 또는 디메틸아미노이고,

R32는 히드록실, 벤질옥시, 메톡시, 페닐, R321-치환 페닐, 디메틸아미노, 모르폴리노, 또는 4N-메틸-피페라진-1-일이고, 여기서

R321은 메톡시이며,

R33은 수소, 메틸, 또는 아세틸이고,

R4는 수소, 메틸, 2-(R41)-에틸, 페닐, R42-치환 페닐, 또는 피리디닐이며, 여기서

R41은 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노 또는 모르폴리노이고,

R42는 메톡시, 또는 디메틸아미노이며,

R5는 수소, 또는 메틸이거나,

또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 복소환 라디칼 Het을 형성하며, 여기서

Het는 모르폴리노, 4N-메틸-피페라진-1-일, 또는 4N-에틸-피페라진-1-일인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

R1은 4-메톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-브로모-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐 또는 2-메틸-페닐인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염.
시클로프로판카르복실산{4-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-페닐}-아미드,

시클로프로판카르복실산{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-페닐}-아미드, 또는

1-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-6-일아미노]-페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로부터 선택되는 화학식 I로 표시되는 화합물.
제1항에 있어서, 질병의 치료에 사용하기 위한 것인 화학식 I로 표시되는 화합물.
하나 이상의 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 및 통상의 약학적 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
PDE2 활성과 연관된 질병, 예컨대 병적으로 증가된 내피 활성 및 내피 장벽 기능 손상에 의한 병태, 예컨대 패혈 쇼크 및 혈관 부종을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 용도.
(1) 병적으로 증가된 신생혈관 생성과 연관된 병태, 예컨대 모든 종류의 종양(양성 또는 악성), 또는 (2) 신생혈관 생성과 연관된 모든 종류의 염증성 질환, 예컨대 관절염 유형의 장애를 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 용도.
병적으로 증가된 내피 활성 및 내피 장벽 기능의 손상에 의한 병태, 예컨대 패혈 쇼크 및 혈관 부종의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
(1) 병적으로 증가된 신생혈관 생성과 연관된 병태, 예컨대 모든 종류의 종양(양성 또는 악성), 또는 (2) 신생혈관 생성과 연관된 모든 종류의 염증성 질환, 예컨대 관절염 유형의 장애의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 제1항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.