KR20070046217A - Injectable formulation containing ginkgo biloba extracts in high concentration - Google Patents
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Abstract
본 발명은 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효활성성분으로서 은행엽 엑스를 고농도로 함유하고 가용화제를 특정 농도로 사용함으로써 종래의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제에 비해 은행엽 엑스를 고농도로 함유시켜도 가용화가 가능하며, 제조과정 중의 TTL(terpene trilactones)의 안정성을 확보하고, 더 적은 용량만으로 원하는 치료 효과를 얻을 수 있으며, 경제적 측면에서도 우수한 특징을 지니는, 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 기존의 고압증기로 멸균하는 과정 없이 무균 멤브레인 여과과정만을 수행함으로써 TTL(terpene trilactones)의 안정성을 확보하고 실온에서 저장 시에도 석출 억제가 가능한 주사제의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a ginkgo biloba extract containing a high concentration of ginkgo biloba extract, and more particularly, by containing a high concentration of ginkgo biloba extract as an active ingredient and using a solubilizer at a specific concentration. It can be solubilized even if it contains a high concentration, it ensures the stability of TTL (terpene trilactones) during the manufacturing process, achieves the desired therapeutic effect with only a small dose, and has an economical feature, ginseng x high concentration containing injection It is about. In addition, the present invention relates to a method for preparing an injectable drug that can be precipitated even when stored at room temperature to ensure the stability of TTL (terpene trilactones) by performing only sterile membrane filtration without sterilization with conventional high-pressure steam.
은행엽 엑스, 고농도, 주사제, 가용화제, TTL(terpene trilactones), 무균 여과, 석출 억제 Ginkgo biloba extract, high concentration, injection, solubilizer, terpene trilactones (TTL), sterile filtration, precipitation inhibition
Description
본 발명은 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효활성성분으로서 은행엽 엑스를 고농도로 함유하고 가용화제를 특정 농도로 사용함으로써 종래의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제에 비해 은행엽 엑스를 고농도로 함유시켜도 가용화가 가능하며, 제조과정 중 특히 분해되기 쉬운 TTL(terpene trilactones)의 안정성을 확보하고, 더 적은 용량만으로 원하는 치료 효과를 얻을 수 있으며, 경제적 측면에서도 우수한 특징을 지니는, 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제에 관한 것이다. The present invention relates to a ginkgo biloba extract containing a high concentration of ginkgo biloba extract, and more particularly, by containing a high concentration of ginkgo biloba extract as an active ingredient and using a solubilizer at a specific concentration. It can be solubilized even if it contains a high concentration, it ensures the stability of terpene trilactones (TTL), which is particularly decomposed during the manufacturing process, obtains the desired therapeutic effect with only a small dose, and has excellent characteristics in terms of economy. X relates to high concentration-containing injections.
은행엽 엑스는 대표적으로 1971년 독일 Willmar Schwabe AG와 프랑스의 Beaufour-Ypsen 그룹에 의하여 EGb761이 개발되어 상업화되었으며, 뇌 및 말초 순환장애 치료제로서 사용되고 있다. 은행엽 엑스의 주 유효성분은 깅코플라본 글리코사이드(ginkgoflavone glycosides, GFG)와 테르펜 트리락톤(terpene trilactones, TTL)으로 알려져 있으며, TTL로는 깅코라이드 A, B, C와 빌로바라이 드(bilobalide)가 있다. GFG는 항산화 효과와 자유라디칼 제거 작용을 지니고 있으며, TTL 중 깅코라이드 A, B, C는 PAF(platelet activating factor) 길항작용, 혈소판 응집억제에 의한 혈액 점도 감소, NO(nitric oxide) 생성 억제작용에 의한 염증반응 감소 효과를 지니며, 빌로바라이드는 NO 생성 억제작용에 의한 염증반응 감소 효과와 신경세포 보호작용을 지니고 있는 것으로 알려져 있다. Ginkgo biloba X is typically developed and commercialized in 1971 by Willmar Schwabe AG, Germany, and Beaufour-Ypsen Group, France, and is used as a treatment for brain and peripheral circulatory disorders. The main active ingredients of ginkgo biloba extract are known as ginkgoflavone glycosides (GFG) and terpene trilactones (TTL). TTLs include gingkolides A, B, C and bilobalide. . GFG has antioxidant and free radical scavenging effects. Gingcolides A, B, and C in TTL antagonize platelet activating factor (PAF), decreases blood viscosity due to platelet aggregation inhibition, and inhibits NO (nitric oxide) production. It is known to have an effect of reducing inflammatory response, and bilibaride has an effect of reducing inflammatory response and neuronal cell protection by inhibiting NO production.
그러나, 은행엽 엑스는 물에는 용해도가 낮아서 수용액으로 주사제를 제조할 경우 낮은 용해도로 인한 침전의 생성 및 저장의 문제점이 나타날 수 있으며, 인체에 주사할 경우 혈관폐색증 등을 일으킬 수 있다. 이러한 이유로, 국내에서 시판되고 있는 은행엽 엑스 주사제(타나민주™, (주)유유)는 1앰플(5 ㎖) 중에 17.5 mg(0.35 W/V %)의 저농도 은행엽 엑스를 함유하고 있으며, 독일 Willmar Schwabe AG 또한 0.35 W/V %의 저농도 은행엽 엑스를 함유한 주사제를 제품화하여 판매하고 있다. 저농도 주사제는 1일 5 ~ 10 ㎖를 근육 주사하거나 25 ~ 50 ㎖를 정맥주사 또는 수액제에 혼합하여 점적 정주하도록 되어있으며, 이러한 투여 방법은 환자에게 고통을 줄 수 있을 뿐만 아니라 투여 시간이 길어서 불편하며 비용 또한 많이 소요된다. However, ginkgo biloba x is low solubility in water, when the preparation of the injection in aqueous solution may cause problems of generation and storage of precipitates due to low solubility, and when injected into the human body may cause vascular obstruction. For this reason, Ginkgo biloba X injections (Tana Minju ™, Yu-yu), which are commercially available in Korea, contain 17.5 mg (0.35 W / V%) of low concentration ginkgo biloba extract in 1 ampule (5 ml). Willmar Schwabe AG also commercializes and sells injectables containing a low concentration of 0.35 W / V% ginkgo biloba extract. Low-dose injections are intended to be administered intramuscularly by intramuscular injection of 5 to 10 ml per day or by mixing 25 to 50 ml into intravenous or intravenous fluids. It is also expensive.
독일 Willmar Schwabe AG의 대한민국 특허등록 제 154984호와 에스케이케미칼(주)의 대한민국 특허등록 제 76111호에서는 은행잎 추출물 중의 유효성분 특히 GFG의 안정성을 보장하기 위하여 은행잎 추출물을 물에 용해시키고 영하 10 ℃ 이하에서 급속히 냉동시킨 다음 감압하여 동결 건조하는 방법으로 분말을 제조하고 따로 용제를 분리 제조하여 사용 시 용제에 녹여서 사용할 수 있는 동결건조 분말 형태의 주사제를 개발하였다. 이러한 동결건조 분말형태의 주사제는 은행잎 추출물 중 유효성분의 안정성을 증가시킬 수도 있으나, 사용 시 별도로 준비된 용제에 녹여 사용하여야 하기 때문에 불편할 뿐만 아니라, 용제에 녹이는 과정 중 흔들 경우 거품이 발생되어 바로 환자에게 투여하기 어려우며 거품이 없어질 때까지 방치하여야 한다. 또한, 동결 건조를 위한 제조 공정은 산업적 측면에서 제품화를 위한 비용의 상승을 초래하여 비경제적이다.In Korea Patent Registration No. 154984 of Willmar Schwabe AG and Korea Patent Registration No. 76111 of SK Chemical Co., Ltd., Ginkgo leaf extract was dissolved in water to ensure the stability of the active ingredient, especially GFG, in Ginkgo leaf extract. Rapid freezing, and then freeze-dried under reduced pressure to prepare a powder, and separately prepared a solvent to develop a freeze-dried powder injectable form that can be dissolved in the solvent used. These lyophilized powder injections may increase the stability of the active ingredient in the ginkgo biloba extract, but it is inconvenient because it must be dissolved in a separately prepared solvent when used, and bubbles are generated when shaking during the melting process. It is difficult to administer and should be left until foam is gone. In addition, the manufacturing process for freeze drying is uneconomical, leading to an increase in the cost for commercialization from an industrial point of view.
따라서, 사용하기 편리해야 하고 환자에게 고통과 불편함을 최소화시키면서 은행엽 엑스를 고농도로 함유해도 석출을 억제할 수 있으며, GFG 뿐만 아니라 TTL의 안정성을 확보할 수 있는 은행엽 엑스 고농도 함유 액상 주사제의 개발이 시급한 실정이다.Therefore, it should be easy to use and minimize the pain and discomfort to the patient, while containing high concentrations of ginkgo biloba extract can suppress precipitation, and the high concentration of ginkgo biloba extract containing high concentration of ginkgo biloba that can ensure the stability of TTL as well as GFG. Development is urgent.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 유효활성성분인 은행엽 엑스를 고농도로 가용화시키고, TTL의 안정성을 확보하였으며, 또한 은행엽 엑스를 활성성분으로 함유하고 가용화제를 적절한 농도로 사용함으로써 종래의 은행엽 엑스를 저농도로 함유한 주사제에 비하여 용해도를 5배 이상 증가시키고 제조과정 중의 TTL의 안정성 저하를 막으며, 저장 안정성을 개선한 주사제를 개발하였으며, 이에 따라 적은 용량만을 주사하여도 원하는 치료효과를 얻을 수 있음은 물론 경제적 측면에서도 우수한 특징을 지니는, 은행엽 엑스를 고농도로 함유한 주사제 및 이의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. Therefore, the present inventors have studied to solve the above problems, as a result, solubilized ginkgo biloba extract as an active ingredient to a high concentration, and ensure the stability of TTL, and also contains a ginkgo biloba extract as an active ingredient and a solubilizer By using the appropriate concentration, the solubility was increased more than 5 times compared to the injection containing the low concentration of ginkgo biloba extract, preventing the deterioration of the stability of TTL during the manufacturing process, and improving the storage stability. The present invention has been completed by developing an injection method containing a high concentration of ginkgo biloba extract and a method for preparing the same, which can provide a desired therapeutic effect as well as economical benefits.
따라서, 본 발명은 TTL의 안정성 저하를 막으며, 저장 안정성을 개선한 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Therefore, an object of the present invention is to provide a ginkgo biloba extract high concentration injection and a method for preparing the same, which prevents the stability of TTL and improves storage stability.
본 발명은 전체 1 ㎖ 용량을 기준으로, 은행엽 엑스를 1.75 ~ 5.83 W/V%, 가용화제로 프로필렌글리콜, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물을 20 ~ 60 V/V% 함유하며, pH 4 ~ 7.5인 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제 및 이의 제조방법을 그 특징으로 한다.The present invention contains ginkgo biloba extract 1.75 ~ 5.83 W / V%, solubilizing agent 20 ~ 60 V / V% propylene glycol, ethanol, glycerin, polyethylene glycol or a mixture thereof, based on the total volume of 1 ml, pH 4 It is characterized by a ginkgo leaf extract containing a high concentration of ~ 7.5 and a preparation method thereof.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.The present invention will be described in more detail as follows.
본 발명은 유효활성성분으로 은행엽 엑스를 고농도로 함유하고 가용화제를 특정 농도로 사용함으로써 종래의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제에 비하여 은행엽 엑스를 고농도로 함유시켜도 가용화가 가능하며, 제조과정 중의 TTL(terpene trilactones)의 안정성을 확보하고, 더 적은 용량만으로 원하는 치료 효과를 얻을 수 있으며, 경제적 측면에서도 우수한 특징을 지니는 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제에 관한 것이다. The present invention contains a high concentration of ginkgo biloba extract as an active ingredient and the use of a solubilizer in a specific concentration, so that it can be solubilized even if the ginkgo biloba extract contains a high concentration compared to the conventional ginkgo biloba extract containing low concentration, TTL during the manufacturing process The present invention relates to a ginkgo biloba extract containing high concentrations of terpene trilactones, which can achieve the desired therapeutic effect with a smaller dose, and have excellent economical characteristics.
본 발명에 따른 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제의 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.The method for preparing the ginkgo biloba extract high concentration-containing injection according to the present invention will be described in detail as follows.
우선, 전체 1 ㎖ 용량을 기준으로 유효활성성분인 은행엽 엑스 1.75 ~ 5.83 W/V%와, 가용화제 20 ~ 60 V/V%를 적정량의 주사용수에 가하여 은행엽 엑스를 용해시킨뒤 최종 제품의 pH가 4.0 ~ 7.5가 되도록 조절하고, 무균 멤브레인 여과 공정 을 거친 후 충전하고 밀봉한다. 이때, 주사제의 투여 용량을 최소 1/5 이하로 감소시킴을 목표로 하여, 현재 판매하고 있는 은행엽 엑스 주사제의 25 ㎖ 투여 용량을 2 ㎖로, 또한 50 ㎖ 투여 용량을 3 ㎖ 정도로 감소시키는 것을 검토하여, 은행엽 엑스 1.75 ~ 5.83 W/V%에 적합하게 제제 검토를 하였다. 가용화제를 20 V/V% 미만으로 사용하여 주사제를 제조하면, 점적 정주를 하기 위하여 수액제와 혼합할 경우 은행엽 엑스가 석출될 수 있으며, 과다한 가용화제의 사용은 용혈작용 등의 부작용을 일으킬 수 있으므로, 고농도 은행엽 엑스 5.83 W/V% 주사제를 수액제와 혼합할 때 석출되지 않도록 하기 위하여 최대 60 V/V%까지 사용하였다. 또한, pH는 4.0 미만으로 조절하면 TTL의 안정성은 증가시킬 수 있으나 과다한 산성 조건에 의한 독성을 나타낼 수 있으며 혈액의 pH가 7.5이므로, 주사제의 pH는 4.0 ~ 7.5가 적합하다. First, Ginkgo biloba extracts 1.75 to 5.83 W / V% and solubilizer 20 to 60 V / V%, which are the active ingredients, were dissolved in an appropriate amount of water for injection, and then the final product was dissolved. The pH of the mixture is adjusted to 4.0 to 7.5, followed by a sterile membrane filtration process, followed by filling and sealing. At this time, the aim is to reduce the dosage of the injection to a minimum of 1/5 or less, to reduce the 25 ml dosage of the ginkgo biloba x injection currently on sale to 2 ml and to reduce the 50 ml dosage to 3 ml. The preparations were reviewed for ginkgo biloba x 1.75-5.83 W / V%. If an injection is made using less than 20 V / V% of a solubilizer, ginkgo biloba extract may be precipitated when mixed with an infusion solution to instill drip, and the use of an excessive solubilizer may cause side effects such as hemolytic action. Therefore, a high concentration of ginkgo biloba x 5.83 W / V% injection was used up to 60 V / V% to prevent precipitation when mixed with the fluid. In addition, if the pH is adjusted to less than 4.0, the stability of the TTL may be increased, but may be toxic by excessive acidic conditions, and the pH of the blood is 7.5, so that the pH of the injection is 4.0 to 7.5.
유효활성성분인 은행엽 엑스는 식품 및 의약품으로 사용가능하도록 식품의약품안전청의 허가를 받은 것으로서, 지표성분으로서 GFG와 TTL을 함유하고 있다. 또한, 상기 가용화제로는 프로필렌글리콜, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 조성 및 성분비를 이루고 있는 조성물에 통상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제(무통화제, 보존제, pH 조절제, 안정화제 등)를 추가로 첨가할 수 있다. 예를 들어, 무통화제로는 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인 등, 보존제로는 치메로살, 염화벤잘코늄, 크레솔, 페놀, 벤질알코올, 메칠파라벤, 프로필파라벤, 질산페닐수은, 부틸파라벤, 클로로크레솔, 염화벤젠토늄 등, pH 조절제는 완충제를 포함하여 약산 및 그 염, 강산 및 그 염, 약염기 및 그 염, 강염기 및 그 염 등, 안정화제로는 에데트산 및 그 염, 아스코르빈산, 아스코르빈산 에스터, 토코페롤, 아세트산 토코페롤, 아황산수소나트륨, 중아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 치오우레아, 소디움비설파이드 등을 사용하는 것이 바람직하다.Ginkgo biloba extract, an active ingredient, is approved by the Korea Food and Drug Administration for use in foods and medicines. It contains GFG and TTL as indicators. In addition, it is preferable to use propylene glycol, ethanol, glycerin, polyethylene glycol or a mixture thereof as the solubilizer. In addition, conventional pharmaceutically acceptable additives (an analgesic agent, preservative, pH adjuster, stabilizer, etc.) may be further added to the composition forming the composition and component ratio. For example, benzyl alcohol, chlorobutanol, procaine hydrochloride, etc., as a preservative, chimerosal, benzalkonium chloride, cresol, phenol, benzyl alcohol, methyl paraben, propyl paraben, mercury nitrate, butyl paraben, chloro PH adjusting agents, such as cresol and benzenetonium chloride, include buffers, weak acids and salts thereof, strong acids and salts thereof, weak bases and salts thereof, strong bases and salts thereof, and stabilizing agents such as edetic acid and salts thereof, ascorbic acid and ascorbic acid. Corbic acid ester, tocopherol, tocopherol acetate, sodium bisulfite, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, sodium metabisulfite, thiourea, sodium bisulfide and the like are preferably used.
그런 다음, 상기 가용화된 주사액을 고압증기 멸균 과정 없이 무균 멤브레인 여과 과정만을 수행하여 최종 주사제를 제조한다. 기존의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제가 지니는 TTL의 함량 저하 문제점과, 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제가 지니는 은행엽 엑스가 석출되는 문제점 등을 상기 여과과정을 수행함으로써 모두 해결할 수 있었다. Then, the solubilized injection solution is subjected to only sterile membrane filtration without high pressure steam sterilization to prepare the final injection. The problem of lowering the TTL content of the existing ginkgo biloba extract containing low concentration and the problem of precipitation of the ginkgo biloba extract containing the high concentration of ginkgo biloba extracts was solved by performing the filtration process.
본 발명은 기존의 주사제에 비하여 은행엽 엑스의 용해도를 5배 이상 증가시켜서 투여 용량을 1/5 이하로 감소시킨 것으로, 예로서 기존의 시판하고 있는 주사제의 투여 용량인 25 ㎖를 2 ㎖로 감소시켜 환자의 불편함을 감소시켰다. The present invention reduces the dosage to 1/5 or less by increasing the solubility of ginkgo biloba extract by more than five times compared to conventional injections. For example, 25 ml, which is the conventional dosage of commercially available injections, is reduced to 2 ml. To reduce patient discomfort.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 은행엽 엑스를 고농도로 함유한 주사제는 기존의 은행엽 엑스를 저농도로 함유한 주사제의 투여 시 환자들이 느끼던 불편함과 가용화할 경우의 문제점을 모두 해결하고, 신규로 TTL의 안정성 및 실온 저장 안정성까지 개선한 발명이다.As described above, the injection containing a high concentration of ginkgo biloba extract of the present invention solves both the discomfort felt by patients and the problem of solubilization when administering a conventional injection containing a low concentration of ginkgo biloba extract, It is an invention that improved the stability of TTL and room temperature storage stability.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.
제조예 : 은행엽 엑스의 제조Preparation Example: Preparation of Ginkgo Leaf X
은행엽 엑스는 은행엽을 메탄올 또는 물과 아세톤 또는 알코올의 혼합용액으로 추출하고 무기염을 가한다음, 유기용매로 다시 추출한 후, 얻어진 조엑기스로부터 불순물을 제거하여 유효활성물질을 추출 정제하여 제조하였다. Ginkgo biloba extract was prepared by extracting ginkgo biloba with a mixed solution of methanol or water and acetone or alcohol, adding an inorganic salt, and then extracting it again with an organic solvent, and then extracting and purifying the active active material by removing impurities from the obtained crude extract. .
실시예 1 ~ 4 : 주사제 제조Examples 1-4: Injection Preparation
은행엽 엑스 함유 주사제의 조성은 다음 표 1과 같고, 대표적으로 실시예 4의 주사제 제조과정은 다음과 같다.The composition of the ginkgo biloba X-containing injection is shown in Table 1 below, and typically, the preparation of the injection of Example 4 is as follows.
주사용수 4 ℓ에 95% 에탄올 1.579 ℓ(에탄올 1.5 ℓ), 프로필렌글리콜 3.5 ℓ를 혼합한 후 교반하여 균질화한다. 이 액에 메틸-파라벤 14.4g, 프로필-파라벤 1.6 g을 넣고 교반하여 녹인 후 은행엽 엑스 438 g을 넣고 투명하게 녹을 때까지 교반하였다. 제품의 최종 pH가 4 ~ 7.5가 되도록 NaOH 용액으로 조정한 후 주사용수를 첨가하여 10 ℓ가 되게 하였다. 무균 멤브레인 여과 멸균을 한 후 바이알에 충진하였다.To 4 L of water for injection, 1.579 L of 95% ethanol (1.5 L of ethanol) and 3.5 L of propylene glycol are mixed and stirred to homogenize. 14.4 g of methyl-paraben and 1.6 g of propyl-paraben were added to the solution, and the mixture was stirred and dissolved. The final pH of the product was adjusted to NaOH solution to 4 to 7.5 and then water for injection was added to 10 L. Aseptic membrane filtration sterilization was followed by filling into vials.
가용화제를 사용하여 은행엽 엑스를 1.75 ~ 5.83 W/V%로 가용화시킬 수 있었다. 이때 사용된 가용화제는 20 ~ 60 V/V%이다. 본 발명의 주사제 pH는 4 ~ 7.5로 조절되었다. 실시예 3 및 실시예 4은 시판제제 25 ㎖에 해당하는 용량을 2 ㎖로 감소시킨 것이다.Solubilizers were used to solubilize ginkgo biloba extracts from 1.75 to 5.83 W / V%. The solubilizer used at this time is 20 ~ 60 V / V%. Injectable pH of the present invention was adjusted to 4 ~ 7.5. Example 3 and Example 4 reduced the dose corresponding to 25 ml of commercially available formulations to 2 ml.
비교예Comparative example 1 : 시판되는 1: Commercially available 은행엽Ginkgo leaf 엑스 주사제( X injection 타나민주Tanah Democracy ™, (주)™, Inc. 유유Yoyo ) 중의 총 TTL함량Total TTL content in
기존의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제는 주 유효성분으로서 GFG만을 측정하였으며 TTL의 함량은 평가하지 않았다. 따라서, 시판되고 있는 은행엽 엑스 주사제 중의 총 TTL 함량을 측정하여 평가하였다. 분석은 HPLC를 사용하였으며 TTL성분으로 깅코라이드 A, B, C, 빌로바라이드(bilobalide)를 측정하였다.Conventional ginkgo biloba extracts containing low concentrations were measured only GFG as the main active ingredient, and the TTL content was not evaluated. Therefore, the total TTL content in commercially available ginkgo biloba extracts was measured and evaluated. For the analysis, HPLC was used, and TTL components were measured for gingkolides A, B, C, and bilobalide.
시판되고 있는 은행엽 엑스 주사제는 총 TTL 함량이 2.56%로 낮으며 빌로바라이드(bilobalide)는 검출되지 않았다. Commercially available ginkgo biloba extracts have a low total TTL content of 2.56% and no bilobalide.
시험예 1: 안정성 확인Test Example 1: Stability Check
기존의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제는 은행엽 엑스를 가용화한 후 무균 멤브레인 여과 멸균과 고압증기멸균을 같이 실시하여 제조하였다. 고압증기멸균만으로도 멸균이 충분하지만 멸균을 더 확실히 하기 위하여 무균 멤브레인 여과 공정을 추가한 것이며 무균 멤브레인 여과 공정이 필수적인 공정은 아니다.Conventional ginkgo biloba extracts containing low concentrations were prepared by solubilizing ginkgo biloba extracts, followed by aseptic membrane filtration sterilization and autoclaving. Autoclaving alone is sufficient for sterilization, but sterile membrane filtration is added to ensure sterilization and sterile membrane filtration is not essential.
따라서, 멸균 제조공정 중의 GFG(gingkoflavone glycosides)와 TTL(terpene trilactones)의 함량 변화를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.Therefore, the following experiments were conducted to determine the changes in the content of GFG (gingkoflavone glycosides) and TTL (terpene trilactones) during the sterilization process.
은행엽 엑스를 다음 표 3의 조성으로 상기 실시예와 같이 가용화시킨 후 고압증기 멸균(121 ℃, 15분)과 무균 멤브레인 여과 멸균(0.2 ㎛) 전후의 GFG와 TTL의 함량 변화를 측정하였다.The ginkgo biloba extract was solubilized in the composition shown in Table 3, and then the contents of GFG and TTL were measured before and after autoclaving (121 ° C., 15 minutes) and aseptic membrane filtration sterilization (0.2 μm).
분석은 HPLC를 사용하여 GFG는 케르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol), 이소람네틴(isorhamnetin)을 측정하였으며, TTL은 깅코라이드 A, B, C, 빌로바라이드(bilobalide)를 측정하였다.Assay, GFG measured quercetin, kaempferol, and isorhamnetin using HPLC, and TTL measured gingcolides A, B, C and bilobalide.
상기 표 4의 결과에 의하면, 고압증기 멸균(121 ℃, 15분)을 한 경우에는 TTL의 함량 저하가 관찰되었으며, 특히 빌로바라이드의 함량 저하가 관찰되었다. 멸균 공정으로써 고압 증기 멸균 공정을 하지 않고 무균 멤브레인 여과 멸균 공정(0.2 ㎛)만을 사용하는 것이 TTL의 함량 저하를 억제할 수 있는 제조 공정인 것을 발견하였다.According to the results of Table 4, when high-pressure steam sterilization (121 ℃, 15 minutes), the content of TTL was observed to decrease, in particular, the content of bilobaride was observed. It was found that the use of only a sterile membrane filtration sterilization process (0.2 μm) without sterilizing a high pressure steam sterilization process as a sterilization process was a manufacturing process capable of suppressing a decrease in the content of TTL.
시험예 2: 실온 보관안정성 확인Test Example 2: Confirmation of room temperature storage stability
한국과 같은 사계절을 지닌 나라에서는 겨울과 같은 계절에 주사제에서 은행엽 엑스가 석출될 수 있다. 실온 중 특히 저온에서 은행엽 엑스가 석출되는 현상을 관찰하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.In countries with four seasons, such as Korea, ginkgo biloba may be deposited from the injection during the seasons, such as winter. In order to observe the phenomenon of ginkgo leaf extract at room temperature, especially at low temperature, the following experiment was conducted.
은행엽 엑스를 고농도로 함유한 주사제를 4 ℃에서 2주간 방치하였고 석출 현상을 관찰하였다.Injectables containing high concentrations of ginkgo biloba extract were left at 4 ° C. for 2 weeks and precipitation was observed.
상기 표 5의 결과에 의하면, 무균 멤브레인 여과공정을 하지 않을 경우에는 석출이 관찰되었으나, 무균 멤브레인 여과공정을 한 경우에는 석출되지 않았다. 즉, 무균 멤브레인 여과공정을 수행함으로써 실온에서의 저장 시 석출을 효과적으로 억제할 수 있어 보관안정성이 개선된 제품을 만들 수 있다. According to the results of Table 5, precipitation was observed when the aseptic membrane filtration process was not performed, but was not precipitated when the sterile membrane filtration process was performed. That is, by performing a sterile membrane filtration process it can effectively suppress the precipitation during storage at room temperature it can be made a product with improved storage stability.
비교예 2 : 주사제의 제조 및 실온 보관안정성 확인Comparative Example 2 Preparation of Injection and Confirmation of Room Stability
가용화제 및 계면활성제 사용에 따른 주사제 제조 공정 중의 GFG, TTL의 함량 변화와 저온 보관안정성을 비교 평가하기 위하여 은행엽 엑스를 고농도로 함유한 비교예를 제조하여 멸균 공정 중의 GFG, TTL의 함량 변화와 4 ℃에서 2주간 방치하였을 때 석출 현상을 관찰하였다.In order to evaluate the change in the content of GFG and TTL during the injection preparation process and the low temperature storage stability according to the use of the solubilizer and the surfactant, a comparative example containing a high concentration of ginkgo biloba extract was prepared. Precipitation was observed when left at 4 ° C. for 2 weeks.
Solutol HS15는 BASF에서 판매하는 계면활성제로서, 주사용으로 사용할 수 있는 계면활성제 중 가용화능이 우수하고, 용혈작용, 혈중 히스타민(histamine) 분비 등의 부작용이 가장 적은 것으로 알려져 당 업계에서는 통용되는 가용화제이다. Solutol HS15를 사용하여 가용화제의 사용량을 감소시킬 수 있었으나, 4 ℃에서 2주간 방치하였을 때 무균 멤브레인 여과공정을 하지 않은 경우와 한 경우 모두 석출이 관찰되었다. 그러나, 무균 멤브레인 여과 멸균공정(0.2 ㎛)을 할 경우 TTL의 함량 저하를 억제할 수 있었다.Solutol HS15 is a surfactant sold by BASF, and it is a solubilizing agent commonly used in the industry because it is known to have solubilizing ability and has the least side effects such as hemolytic action and blood histamine secretion. . Solutol HS15 could be used to reduce the amount of solubilizer, but precipitation was observed in both cases with and without aseptic membrane filtration when left at 4 ° C for 2 weeks. However, when the aseptic membrane filtration sterilization process (0.2 ㎛) was able to suppress the decrease in the content of TTL.
기존의 은행엽 엑스 저농도 함유 주사제는 제조 공정 중의 멸균을 확실히 하기 위하여 무균 멤브레인 여과 공정과 고압증기멸균을 같이 하였으나 무균 멤브레인 여과 공정이 필수적인 공정은 아니다. 비교예에서 Solutol HS15를 계면활성제로 사용한 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제의 경우 무균 멤브레인 여과 공정이 실온 보관시의 석출 문제를 해결할 수 없었다.Conventional ginkgo biloba extracts containing low concentrations have been combined with autoclave filtration and autoclaving to ensure sterilization during the manufacturing process, but sterile membrane filtration is not essential. In the case of the ginkgo biloba extract containing high concentration of Solutol HS15 as a surfactant in the comparative example, aseptic membrane filtration process could not solve the precipitation problem at room temperature.
무균 멤브레인 여과 공정으로 실온 보관시의 석출 문제를 개선한 경우는 실시예와 같이 가용화제로 프로필렌글리콜, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물을 사용한 경우이다. As a matter of example, propylene glycol, ethanol, glycerin, polyethylene glycol, or a mixture thereof is used as a solubilizer to improve the precipitation problem at room temperature storage by aseptic membrane filtration process.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제는 기존의 저농도 주사제에서 발생하는 문제점(환자 고통 과중, 투여 불편, TTL 안정성 미확보, 실온 보관시 석출됨 등)을 모두 해결함으로써 산업상 이용 가능성이 매우 크리라 기대된다.As described above, the ginkgo biloba X-concentrated injection according to the present invention solves all the problems caused by the existing low-concentration injection (patient pain, discomfort, TTL stability, precipitation at room temperature, etc.) It is expected that the availability of the award is very high.
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