KR20070045647A - 우울증 치료 약물 제조에 있어서 신경 성장 인자의 용도 - Google Patents

우울증 치료 약물 제조에 있어서 신경 성장 인자의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우울증 치료 약물의 제조에 있어서 신경 성장 인자(NGF)의 용도를 제공한다. 본 발명에 따르면, 신경 성장 인자를 사용하여 유해한 부작용 없이 우울증을 치료할 수 있다.
신경 성장 인자(NGF), 우울증, 주사제, 비강제

Description

우울증 치료 약물 제조에 있어서 신경 성장 인자의 용도 {The Application of Nerve Growth Factor in the Preparation of Medicines for Depression Therapy}
본 발명은 우울증 치료 약물 제조에 있어서 신경 성장 인자의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 생물의학 분야에 속한다.
우울증은 우울한 기분이 지속되는 것을 임상 특징으로 하며 질환의 경과가 지연되는 일종의 정신 장애로, 흔히 불안, 권태감, 불면증 등을 동반한다. 이러한 문제는 만성이 되거나 재발할 수 있고, 인류의 신심 건강을 해칠 수 있다. 최악의 경우, 우울증은 자살을 일으킬 수 있다. 현재 사회에서, 사람들은 점점 더 바빠지고, 생리적으로 및 심리적으로 스트레스를 받아 우울증의 발병이 증가되고 있다. 우울증은 또한 가정과 사회에 커다란 부담을 가져다준다.
우울증 치료에 가장 흔하게 사용되는 약물은 트리시클릭 항우울제(TCA)이다. TCA는 신경전달물질인 노르에피네프린 및 세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 5-HT)의 재흡수를 신경 세포에 의해 억제하여 기분이 호전되도록 작용한다. TCA는 또한 몇몇 심각한 부작용, 예컨대 변비, 시력불선명, 요폐 또는 배뇨 곤란, 근연축 및 간질을 일으킬 수 있다. 동시에, TCA는 치료 효율이 낮고 치료 효과가 늦다는 것과 같은 다른 결점을 갖는다. 부작용은 거의 바로 나타나지만, 우울증에 대해서는 2주일 후에야 효과가 나타타며, 중환자들의 경우에는 치료 효과가 나타나기 전 먼저 부작용이 나타나 종종 1 내지 2주일 후에는 약물의 복용을 거부하게 되고 심지어 그 사이에 자살 시도가 증가하기 때문에 사용에 영향을 미칠 수 있다. 신규 항우울제, 예컨대 테트라시클릭계 (예: 마프로틸린), 세로닌 흡수 비억제제 (예: 미안세린) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예: 플루옥세틴)가 더욱 효과적이고, 부작용이 더 적고 약하지만, 이들은 여전히 심혈관, 외추체 및 신경계 부작용, 내성 및 재발과 같은 부작용이 있어 치료를 어렵게 한다.
일찍 1940년대 말에 부커(Bucker)는 마우스 육종 세포 S180이 3일된 닭 배아의 벽쪽 장막의 감각 신경 및 교감 신경의 생장을 자극하고, 이에 대응하는 감각 신경절의 체적이 증가하는 것을 발견하여, S180이 상기 신경의 성장을 자극하는 활성 거대분자를 생산할 수 있음을 제시하였다. 1950년대 레비-몬탈치니(Levi-Montalcini)와 코헨(Cohen)은 함께 뱀독 및 마우스 하악골 침샘으로부터 활성 거대분자를 분리 및 정제하고, 이의 물리화학적 특성 및 생물학적 기능에 근거하여 이를 신경 성장 인자(NGF)로 명명하였다. 그 후, 그의 분자 구조 및 말초 신경계에 대한 생물학적 효과에 대해 더욱 연구하여, 마우스, 뱀독 및 인간의 신경 성장 인자의 생화학적 특성 및 아미노산 서열을 점차 밝혀내었으며, NGF가 신경계에서 가장 중요한 생활성 분자 중 하나일 뿐 아니라 중추 및 말초 신경계의 교감 신경원, 감각 신경원 및 콜린성 신경원의 분화, 성장 및 정상적 기능 유지에 반드시 필요한 신경영양 인자임을 입증하였다.
신경계에 대한 NGF의 주요 작용은 다음과 같다: 1) 신경 발육기에 신경원의 분화 촉진; 2) 정상적인 조건하에서 신경의 영양작용; 3) 신경 전달 물질의 합성 조절; 4) 전 단계에서 손상된 신경 보호 및 회복기 동안 신경원 재생 및 회복 촉진; 5) 신경원의 아폽토시스의 제어.
현재, NGF는 약시, 신경집종, 신경섬유종 및 악성흑색종을 포함하는 신경계 증식 저하, 및 시신경위축, 녹내장, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 신경농 및 뇌위축을 포함하는 신경 위축의 치료에 주로 사용된다. NGF는 다양한 신경 손상, 예컨대 뇌외상 후유증, 척수 손상, 사지 재연결 수술, 척수 이식술, 뇌경색, 뇌졸증 등으로부터 신경원 회복을 도울 수 있다. 또한, 운동신경세포병, 파킨슨병, 척수 및 소뇌 변성을 포함하는 신경변성질환에 사용할 수도 있다. 우울증 치료에 NGF를 사용하는 것은 아직 보고되지 않았다.
본 발명의 목적은 우울증 치료 약물 제조에 있어서 NGF의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 실현하기 위한 본 발명의 기술 방안은 다음과 같다:
NGF를 우울증 치료 약물의 제조에 사용한다.
우울증은 극도의 슬픔, 죄책감, 무력감 및 절망감을 특징으로 하는 스트레스성 정신질환 장애이다. 본 연구에서, 우울증이 있는 실험용 래트에서 해마 신경원 이 손상되며, 동시에 해마 신경원에서 NGF 함량 및 mRNA 발현이 감소하였으며, 이는 내인성 NGF의 감소가 해마 신경원이 손상되는 한가지 원인일 수 있으며, 따라서 외인성 NGF가 해마 신경원 손상을 어느 정도 보호하고 회복시켜 우울증을 개선할 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 외인성 NGF가 환자의 부정적 사고방식 및 행동을 변화시키는데 도움을 준다는 임상 실험을 통해 입증되었다.
본 발명에 따른 NGF 주사제 또는 NGF 비강내 제형을 사용하여 간의 일차통과효과(first-pass effect)를 피할 수 있다.
주사제는 용액형 주사제, 현탁형 주사제, 유화형 주사제, 주사용 동결건조 분말 및 주사용 무균 분말을 포함한다. 주사제는 정맥, 근육 및 피하로 주사될 수 있다. 투여량은 일일 0.01 ㎍ 내지 500 ㎍, 즉 일일 10 내지 20,000 AU이다. 최적의 투여량 범위는 일일 0.1 내지 50 ㎍, 즉 일일 100 내지 10,000 AU이다.
비강제는 비강 분무제, 점비제, 비강 용액제, 비강 충전제 및 비강 에어로졸을 포함한다. 투여량은 비강 분무제 또는 점비제를 통해 일일 0.005 내지 100 ㎍, 즉 일일 5 내지 20,000 AU이고, 최적의 투여량은 일일 0.01 내지 50 ㎍, 즉 일일 10 내지 10,000 AU이다.
본 발명의 이점은 다음과 같다: 1) 우울증을 효과적으로 치료할 수 있다. 현재 존재하는 수많은 다른 우울증 치료제와 비교하면, NGF는 손상된 신경원에 직접 작용하여 신경원 생존 및 회복을 촉진하여, 우울증을 경감시킨다. 2) 부작용이 나타나지 않는다. 본 연구에서 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다. 따라서, 우울증 치료에 NGF를 이용하는 것은 좋은 사회적 및 경제적 전망을 보일 것이다.
<실시예>
실시예 1 약리 시험
1. 병례 및 시험 방법
1.1 병례 선출 기준: 진단 및 통계 설명서 제4판 (DSM-IV) 및 국제 질병 분류 제10판 (ICD-10)에서 우울증 진단 표준에 부합하고, 해밀턴 우울증 척도(Hamilton Rating Scale of Depression; HAMD) 등급이 20을 초과하는 17세 내지 70세의 환자들을 선택하였다. 환자들은 신체적으로 건강하여야 하며 동의서에 서명하여야 한다.
2) 투여 전달 방법: 스테이드슨 (베이징) 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Staidson (Beijing) Pharmaceutical Co., Ltd.)에서 제조한 NGF 용액 30 ㎍/ml. 비강 분무제 0.2 ml/회.
3) 임상 평가 도구: 2주일마다 환자들에 대해 HAMD, 아스베르크 부작용 등급(Asberg Side Effects Rating Scale; SERS), 자가평가 우울증 척도(Self-rating Depression Scale; SDS) 및 전반적 임상 감정(Clinical Global Impression; CGI)을 평가하였다.
4) 통계적 분석: 본 발명에서 사용한 통계 방법은 말차관찰확대법(Last Observation Carried Forward; LOCF)이었다. 모든 데이타는 소프트웨어 SPSS 8.0으로 처리하였다.
2. 결과 및 결론:
1) 결과: 6주간의 치료 마지막에 모든 데이타를 총합하였다. 결과는 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 나타내었다.
NGF 비강 분무제로 치료한 HAMD 등급
그룹 병례 번호 기준선 치료후
2주 4주 6주
NGF 비강 분무제 20 23.54±2.66 16.55±3.34 12.76±3.45 9.18±4.21
대조군 20 23.33±3.76 21.23±4.54 21.66±5.12 19.23±3.66
NGF 비강 분무제로 치료한 SDS 등급
그룹 병례 번호 기준선 치료후
2주 4주 6주
NGF 비강 분무제 20 70.66±7.32 62.55±8.34 56.76±9.45 51.18±4.21
대조군 20 72.33±8.76 65.23±4.54 61.66±5.12 59.23±8.66
NGF 비강 분무제로 치료한 CGI의 질병 정도 및 개선
그룹 병례 번호 기준선 치료후 비고
2주 4주 6주
NGF 비강 분무제 20 70.66±7.32 62.55±8.34 56.76±9.45 51.18±4.21 중증 정도
대조군 20 72.33±8.76 65.23±4.54 61.66±5.12 59.23±8.66
NGF 비강 분무제 20 4.13±0.49 3.45±0.54 3.19±0.78 2.54±1.12 개선
대조군 20 4.23±0.45 3.25±0.79 2.55±0.82 2.15±0.89
6주 후 마지막에, NGF 비강 분무제로 치료한 환자의 아스베르크 SERS는 3.45±1.23이고, 대조군은 5.65±4.56이었다.
2) 결론: HAMD, SDS 및 CGI 평가에 따라 NGF 비강 분무제로 치료한 후 현저한 개선이 있었으며, 이는 NGF가 우울증 치료에 신뢰성이 있고 효과적이라는 것을 나타낸다. 대조군과 NGF 우울증 치료 사이에 부작용 차이는 없었다. 이는 NGF가 위약과 같이 본 실험에서 부작용이 없음을 의미한다.
실시예 2 안전성 시험
1. 급성 독성 테스트
1.1 약물
신경 성장 인자 (스테이드슨 (베이징) 파마슈티칼 캄파니 리미티드 제조)의 동결건조 분말을 생리적 식염수와 함께 사용전에 제조하였다.
1.2 동물
상하이(Shanghai) 종 마우스 (중국 군사 의과학 기관의 동물 실험 센타에서 구입)의 암컷 및 수컷 각각 10 마리를 포함하는 20 마리.
1.3 방법 및 결과
NGF를 마우스에 정맥내 주사하였다. 감염 부피는 0.17 ml/10 g이었다. 투여량은 100,000 유닛/kg이었다. 투여 후 연속 14일 동안 관찰한 결과 비정상적 행동을 하는 마우스는 발견되지 않았으며 사망한 마우스도 발견되지 않았다. 따라서, 마우스에 NGF를 정맥내 주사한 경우의 LD50은 100,000 유닛/kg을 초과하였다.
2. 장기 독성 실험
2.1. 약물
신경 성장 인자 (스테이드슨 (베이징) 파마슈티칼 캄파니 리미티드 제조) 동결 건조 분말을 생리적 식염수와 함께 사용전에 제조하였다.
2.2 동물
위스타(Wistar) 래트 (중국 군사 의과학 기관의 동물 실험 센타에서 구입)의 암컷 및 수컷 각각 10 마리를 포함하는 20 마리.
2.3 방법 및 결과
NGF를 래트에 20,000 유닛/kg의 투여량으로 연속 14일 동안 하루에 한번씩 근육내 주사하였다. 8가지 생리 지표, 8가지 혈액 지표 및 13가지 혈액생화학 지표를 시험하고, 20여 가지 조직 및 기관 뿐 아니라 주사 부위의 병리학 검사를 수행하였다. 어떠한 유의한 독성 변화가 발견되지 않았으며, 이는 약물의 안전 범위가 비교적 크다는 것을 나타낸다.
3. 생식 독성 시험
3.1 약물
신경 성장 인자 (스테이드슨 (베이징) 파마슈티칼 캄파니 리미티드 제조) 동결 건조 분말을 생리적 식염수와 함께 사용전에 제조하였다.
3.2 동물
쿤밍(Kunming) 마우스 (중국 군사 의과학 기관의 동물 실험 센타에서 구입)의 암컷 및 수컷 각각 10 마리를 포함하는 20 마리.
3.3 방법 및 결과
3.3.1 일반 생식 독성 시험
NGF를 마우스에 4,000, 8,000 및 16,000 유닛/kg/일의 투여량으로 근육내 주사하였다. 일반 생식 독성 시험의 규범 요구에 따라 시험 및 실험을 진행하였다. 결과는 실험 단계동안 마우스의 체중 증가는 정상적이고, 성장 및 발육도 양호하며, 마우스의 외관, 골격 및 내장 기관의 기형은 나타나지 않았으며, 암컷 마우스의 수태율도 정상이었다.
3.3.2 민감기동안 기형발생제에 대한 독성 시험
NGF를 마우스에 4,000, 8,000 및 16,000/kg.일의 투여량으로 근육내 주사하였다. 민감기동안 기형발생제에 대한 독성 시험의 규범 및 요구에 따라 시험과 실험을 진행하였다. 결과는 마우스의 체중 증가가 정상적이고, 성장 및 발육도 양호하며, 실험 단계동안 새끼의 외관, 골격 및 내장 기관의 기형은 나타나지 않았다.
4. 전신 아나필락시스 시험
4.1 약물
신경 성장 인자 (스테이드슨 (베이징) 파마슈티칼 캄파니 리미티드 제조) 동결 건조 분말을 생리적 식염수와 함께 사용전에 제조하였다.
4.2 동물
건강한 기니 피그 (중국 군사 의과학 기관의 동물 실험 센타에서 구입)의 암컷 및 수컷 각각 4 마리를 포함하는 8 마리.
4.3 방법 및 결과
NGF를 기니 피그에 기니 피그 1 마리당 85 ㎍의 투여량으로 하루 건너 한번씩 경구 투여하였다. 세차례 감각화 후에 최초 투여후 14일 및 21일에 기니 피그마다 170 ㎍의 투여량으로 공격하였다. 비정상적 외관은 관찰되지 않았으며, 이는 상기 시험 조건 하에서 NGF가 전신 감각화되지 않음을 나타낸다.
급성 독성 시험, 장기 독성 시험, 생식 독성 시험 및 전신 아나필락시스 시험에서 유해성, 기형발생 및 감각화와 같은 독성 작용이 관찰되지 않았으며, NGF는 안전한 사용 범위가 큰 것으로 나타났다.
본 발명에 따르면, NGF에 의해 유해한 부작용 없이 우울증을 치료할 수 있다.

Claims (4)

  1. 우울증 치료 약물 제조에 있어서 신경 성장 인자의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 신경 성장 인자가 주사제 및 비강제로 투여되는 용도.
  3. 제2항에 있어서, 주사제가 용액형 주사제, 현탁형 주사제, 유화형 주사제, 주사용 동결건조 분말 및 주사용 무균 분말을 포함하는 용도.
  4. 제2항에 있어서, 비강제가 비강 분무제, 점비제, 비강 용액제, 비강 충전제 및 비강 에어로졸을 포함하는 용도.
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