KR20070023766A - 항박테리아제로서의 3-[4-｛6-(치환알카노일)피리딘-3-일｝-3-페닐]-5-(1ｈ-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 - Google Patents

항박테리아제로서의 3-[4-｛6-(치환알카노일)피리딘-3-일｝-3-페닐]-5-(1ｈ-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 개시한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 박테리아 감염을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 개시한다.
피리딜-페닐-옥사졸리디논 화합물, 항박테리아 활성, 모노-아민 옥시다제-A 억제 활성

Description

항박테리아제로서의 3-[4-｛6-(치환 알카노일)피리딘-3-일｝-3-페닐]-5-(1Ｈ-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 {3-[4-｛6-(SUBSTITUTED ALKANOYL)PYRIDIN-3-YL｝-3-PHENYL]-5-(1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YLMETHYL)-1,3-OXAZOLIDIN-2-ONES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 항생제 화합물, 특히 치환된 옥사졸리디논 고리를 함유하는 항생제 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
국제미생물학회는, 현재 이용가능한 항박테리아제들의 균주에 대한 효능이 이들 균주의 항생제 내성의 발달로 인해 무력화될 수 있다는 것에 대해 중대한 관심을 표명하고 있다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그램-양성 병원체 또는 그램-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그램-양성 병원체와 그램-음성 병원체 둘 다에 대해 유효한 활성을 갖는 항생제 화합물은 일반적으로 광범위한 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 그램-양성 병원체와 특정 그램-음성 병원체 둘 다에 대해 유효하다고 판단된다.
그램-양성 병원체, 예를 들어 스타필로코쿠스 (Staphylococcus), 엔테로코쿠스 (Enterococcus), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus) 및 마이코박테리아 (mycobacterium)는, 치료하기 어렵고 병원 환경이 한 번 조성되면 박멸하기가 어려워지는 내성 균주로 발달하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 예로는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 (MRSA), 메티실린-내성 응고효소-음성 스타필로코쿠스 (MRCNS), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae) 및 다중 내성 엔테로코쿠스 패시움 (Enterococcus faecium)이 있다.
이러한 내성을 갖는 그램-양성 병원체의 치료에 임상적으로 유효한 주요 항생제는 반코마이신 (vancomycin)이다. 반코마이신은 신독성 (nephrotoxicity)을 비롯한 다양한 독성과 관련이 있는 글리코펩티드이다. 또한, 반코마이신 및 여타 글리코펩티드에 대한 항박테리아제 내성도 나타나고 있으며, 이는 무엇보다 중요하다. 이러한 내성은, 그램-양성 병원체의 치료에 있어서 상기 치료제들의 효과를 차츰 감소시키는 꾸준한 속도로 증가하고 있다. 또한, 에이치. 인플루엔자 (H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis)를 비롯한 특정 그램-음성 균주에 의해 유발된 상기도 감염의 치료에 사용되는 β-락탐, 퀴놀론 및 마크롤라이드 (macrolide)와 같은 치료제에 대한 내성이 증가하고 있는 것으로 보인다.
예를 들어, 문헌 [Walter A. Gregory et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 2569-2578 and 1989, 32(8), 1673-81]; [Chung-Ho Park et al., J.Med.Chem. 1992, 35, 1156-1165]에는 옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정 항박테리아성 화합물이 기재되어 있다. 알려져 있는 항박테리아제에 대한 박테리아의 내성은 예를 들어, (i) 활성이었던 약리작용단 (pharmacophore)의 효과를 감소시키거나 무력화시키는, 박테리아의 활성 결합 부위의 발생, 및/또는 (ii) 주어진 약리작용단을 화학적으로 불 활성화시키는 수단의 발생, 및/또는 (iii) 배출 (efflux) 경로의 발생에 의해 나타날 수 있다. 따라서, 우수한 약리학적 프로파일을 갖는 새로운 항박테리아제, 특히 유용한 활성 및 물리화학적 특성을 갖는 화합물이 여전히 요구되고 있다.
일반적으로, 제약 화합물의 물리화학적 특성 (예를 들어, 용해도 및 생체이용률)은 화합물 상의 다양한 치환체의 극성과, 분자량과 같은 인자들이 조화된 상태라고 이해된다 (일반적으로, 극성이 동일한 경우 분자량이 높을수록 용해도 및 생체이용률이 감소됨). 또한, 분자의 경직성/유연성과 같은 여타 인자들도 일반적으로 용해도와 같은 물리화학적 특성에 영향을 미친다.
특허 출원 WO 01/94342 (동아제약주식회사 (Dong A. Pharm. Co. Ltd))에는 옥사졸리디논 고리에 부착된 메틸아세트아미드 측쇄를 함유하는 피리딜- 또는 피리미딜-페닐-옥사졸리디논 화합물이 기재되어 있다. 상기 특허 출원에 예시된 화합물의 대부분은 피리딜 또는 피리미딜 고리에 부착된 치환 피페라진 고리를 함유하거나, 피페라진보다는 피페리딘, 옥사디아졸 또는 테트라졸과 같은 여타 헤테로사이클을 함유한다.
본 발명자들은 옥사졸리디논 고리 상에 트리아졸 치환체를 함유하고, 비-시클릭 (acyclic) 치환체가 피리딜 고리에 직접 연결된, 유용한 항박테리아 활성을 갖는 신규 피리딜-페닐-옥사졸리디논 화합물군을 발견하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 우수한 물리적 및/또는 약동학적 특성, 예를 들어 용해도 및/또는 생체이용률을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 바람직하게 낮은 모노-아민 옥시다제-A 억제 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112006095328591-PCT00001
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 시아노메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오 또는 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -C(O)R5이거나; 또는
R4는 -C(H)=N-OR8, -C(R5)=N-OH 또는 -C(R5)=N-OR8로부터 선택되고;
R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시, HET-1 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬이거나; 또는
R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환된) (3-6C)시클로알킬이거나; 또는
R5는 HET-1이고;
R6 및 R7은 수소, 메틸, (메틸로 임의로 치환된) 시클로프로필, 카르복시메틸, 또는 (아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, (이들을 연결하는 N 원자 이외에) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4, 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고 (여기서, -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O)기 또는 S(O)2기로 임의로 산화될 수 있음); 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬기로 임의로 치환되거나 (단, R6 및 R7이 부착된 질소는 이러한 치환에 의해 4급화되지 않음); 또는
R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, 이용가능한 탄소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬 (메톡시 또는 에톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 이미다졸 고리를 형성하고;
R8은 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택 되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된) (1-6C)알킬이고;
HET-1은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4, 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리이고 (여기서, -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O)기 또는 S(O)2기로 임의로 산화될 수 있음); 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다 (단, 질소는 이러한 치환에 의해 4급화되지 않음).
본 발명의 또다른 측면에서,
R6 및 R7이 이들이 부착된 질소와 함께, 이용가능한 탄소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 이미다졸 고리를 형성하고;
HET-1이 포화되거나 부분적으로 불포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 전구약물의 적합한 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르이다. 따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자 (이들 헤테로원자들 중 하나가 결합을 위한 N 원자여도 무방함)를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4, 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리는 본원의 모든 정의 (예를 들어, HET-1의 정의)에서 정의된 바와 같이, O-O, O-S 또는 S-S 결합을 함유하지 않음을 알 것이다.
임의의 치환체들이 "0, 1, 2 또는 3개"의 기로부터 선택되는 경우, 이와 같은 정의는 제시된 기들 중 하나로부터 모든 치환체가 선택되는 경우, 또는 제시된 기들 중 둘 이상으로부터 치환체들이 선택되는 경우를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치환체가 "0, 1 또는 2개"의 기 및 "1개 또는 2개"의 기로부터 선택되는 경우에도 이와 유사한 규칙이 적용된다.
본 명세서에서, '알킬'이란 용어는 직쇄형 또는 분지형 구조를 포함한다. 예를 들어, (1-4C)알킬은 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 언급은 직쇄형의 경우로만 한정되며, "이소프로필"과 같은 개별적인 분지형 알킬기에 대한 언급은 분지형의 경우로만 한정된다. 다른 기들, 예를 들어 1-브로모에틸 및 2-브로모에틸을 비롯한 할로(1-4C)알킬에도 이와 유사한 규칙이 적용된다. 본 명세서에서, '알케닐' 및 '시클로알케닐'이란 용어는 모든 위치이성질체 및 기하이성질체를 포함한다.
본 명세서에서, 복합 용어는 (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬과 같이 2개 이상의 관능기를 포함하는 기를 기재하는 데 사용된다. 이러한 용어들은 각 구성 부분에 있어서 당업자에게 이해되는 의미에 따라 해석되어야 한다. 예를 들 어, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬은 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시프로필 및 프로폭시에톡시메틸을 포함한다.
소정의 기가 2개 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것으로 정의된 경우, 이러한 치환은 화학적으로 안정한 화합물이 형성되도록 이루어진 것이다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기는 허용될 수 있으나, 트리히드록시메틸기는 허용되지 않는다. 이와 같은 규칙은 임의의 치환체가 정의된 모든 부분에 걸쳐 적용된다.
본 명세서에서 언급된 특정 치환체 및 기로서 적합한 구체적인 화합물들이 하기에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 적절한 경우, 앞서 또는 이하 개시된 모든 정의 및 실시양태와 함께 사용될 수 있다. 석명하자면, 명시된 종 (species)은 각각 본 발명의 독립적인 특정 측면을 나타낸다.
"(1-4C)알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함되고; "(2-4C)알킬"의 예로는 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함되고; "(1-6C)알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되고; "(3-6C)알킬"의 예로는 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되고; "히드록시(1-4C)알킬"의 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필이 포함되고; "히드록시(2-4C)알킬"의 예로는 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 2-히드록시이소프로필이 포함되고; "(1-4C)알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐이 포함되고; "(2-4C)알케닐"의 예로는 알릴 및 비닐이 포함되고; "(2-4C)알키닐"의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐이 포 함되고; "(1-4C)알카노일"의 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐이 포함되고; "(1-4C)알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함되고; "(1-6C)알콕시" 및 "(1-10C)알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 펜톡시가 포함되고; "(1-4C)알킬티오"의 예로는 메틸티오 및 에틸티오가 포함되고; "(1-4C)알킬아미노"의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 포함되고; "디-((1-4C)알킬)아미노"의 예로는 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노가 포함되고; "할로"기의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모가 포함되고; "(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시" 및 "(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시"의 예로는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시가 포함되고; "(1-4C)알카노일아미노" 및 "(1-6C)알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함되고; "(1-4C)알킬S(O)q-" (식 중, q는 0, 1 또는 2임)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함되고; "히드록시-(2-4C)알콕시"의 예로는 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시가 포함되고; "(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬" 및 "(1-4C)알콕시(1-4C)알킬"의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 프로폭시에틸이 포함되고; "(1-4C)알킬카르바모일"의 예로는 메틸카르바모일 및 에틸카르바모일이 포함되고; "디((1-4C)알킬)카르바모일"의 예로는 디(메틸)카르바모일 및 디(에틸)카르바모일이 포함되고; "할로"기의 예로는 플루오로, 클로로 및 브로모가 포함되고; "할로(1-4C)알킬"의 예로는 할로메틸, 1-할로에틸, 2-할로에틸 및 3-할로프로필이 포함 되고; "디할로(1-4C)알킬"의 예로는 디플루오로메틸 및 디클로로메틸이 포함되고; "트리할로(1-4C)알킬"의 예로는 트리플루오로메틸이 포함되고; "아미노(1-4C)알킬"의 예로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필이 포함되고; "시아노(1-4C)알킬"의 예로는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필이 포함되고; "(1-4C)알카노일옥시"의 예로는 아세톡시, 프로파노일옥시가 포함되고; "(1-6C)알카노일옥시"의 예로는 아세톡시, 프로파노일옥시 및 tert-부타노일옥시가 포함되고; "(1-4C)알킬아미노카르보닐"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 포함되고; "디((1-4C)알킬)아미노카르보닐"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 디에틸아미노카르보닐이 포함된다.
임의의 치환체들이 열거되는 경우, 달리 명시되어 있지 않다면, 치환은 제미날 (geminal) 이치환이 아닌 것이 바람직하다. 다른 부분에서 언급되어 있지 않다면, 특정 기에 적합한 임의의 치환체는 본원에서 그와 유사한 기를 위해 언급된 치환체이다.
적합한 제약상 허용되는 염으로는 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 히드로브로마이드와 같은 산 부가염이 포함된다. 인산 및 황산에 의해 형성된 염도 적합하다. 또다른 측면에서, 적합한 염은 염기염, 예를 들어 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염, 유기 아민염, 예를 들어 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산, 예를 들어 리신이다. 하전된 관능기의 수, 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라, 2개 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 바람직한 염은 나트륨염이다.
그러나, 제조 동안 염의 단리를 용이하게 하기 위해서는, 제약상 허용 여부와 무관하게, 선택된 용매에 대한 용해도가 보다 낮은 염이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 인간 또는 동물의 신체 내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 모 (parent) 화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로파일을 변경하거나 개선하기 위해 사용될 수 있으며, 전구약물을 형성하도록 유도체화될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 모 화합물이 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해성 에스테르가 포함된다. 전구약물의 또다른 예로는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해성 아미드가 포함된다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 아래 문헌을 참조한다.
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
피리딘 또는 트리아졸 유도체에 적합한 전구약물로는 아실옥시메틸 피리디늄 또는 트리아졸륨 염 (예를 들어, 할라이드), 예를 들어 하기 화합물과 같은 전구약물이 포함된다.
Figure 112006095328591-PCT00002
(문헌 [T. Yamazaki et al. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820] 참조).
히드록실기의 경우에 적합한 전구약물로는 화학식 RCOOC(R,R')OCO- (식 중, R은 (1-4C)알킬이고, R'는 (1-4C)알킬 또는 H임)를 갖는 아세탈-카르보네이트 에스테르의 아실 에스테르가 있다. 추가의 적합한 전구약물로는 화학식 RCOO- 및 RNHCOO-를 각각 갖는 카르보네이트 및 카르바메이트 에스테르가 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들어, 인간 또는 동물의 신체 내에서 가수분해되어 모 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다.
카르복시의 경우에 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는 (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알콕시카르보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되며, 상기 에스테르는 본 발명의 화합물 중의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기(들)를 함유하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해성 에스테르로는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드산 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물 (에스테르가 생체내 가수분해에 의해 분해됨으로써 모 히드록시기(들)가 생성됨)이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 히드록시의 경우, 선택되는 생체내 가수분해성 에스테르-형성 기로는 (1-10C)알카노일 (예를 들어, (1-4C)알카노일), 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, (1-10C)알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일 (카르바메이트를 생성함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸, 카르복시(2-5C)알킬카르보닐 및 카르복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예로는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 고리 질소 원자로부터 메틸렌 결합기를 통 해 벤조일 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노가 포함된다. 여타 유익한 생체내 가수분해성 에스테르의 예로는 RAC(O)O(1-6C)알킬-CO- (식 중, RA는 예를 들어, 임의로 치환된 벤질옥시-(1-4C)알킬, 또는 임의로 치환된 페닐임)가 포함되고, 이러한 에스테르의 페닐기 상의 적합한 치환체의 예로는 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬이 포함된다.
추가의 적합한 생체내 가수분해성 에스테르로는 아미노산으로부터 형성된 에스테르, 예를 들어 화합물의 히드록시기와, 아미노산의 카르복실산의 반응에 의해 형성된 에스테르가 있다. 본원에서 "아미노산"이란 용어는 임의의 천연 또는 그밖의 (즉, 비-천연) α- 또는 여타 치환된 아미노산, 및 이들의 유도체, 예를 들어 치환 (예를 들어, 아미노기의 질소 상에서의 알킬화)에 의해 형성된 것들을 의미한다. 천연 또는 비-천연 아미노산의 용도는 본 발명의 독립적인 특정 측면을 나타낸다. 적합한 α-아미노산 및 그의 유도체의 예로는 발린, 류신, 이소-류신, N-메틸 이소류신, N-tert-부틸-이소류신, 리신, 글리신, N-메틸글리신, N,N-디메틸 글리신, 알라닌, 글루아민, 아스파라긴, 프롤린 및 페닐알라닌이 있다. 한 실시양태에서, 바람직한 아미노산은 천연 α-아미노산 및 그의 N-알킬화 유도체이다.
중성 및/또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산을 사용하는 것은 본 발명의 독립적인 특정 측면을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 적합한 생체내 가수분해성 에스테르는 아래에 기재되어 있다. 예를 들어, 1,2-디올은 고리화되어 하기 화학식 PD1의 시클릭 에스테르 또는 하기 화학식 PD2의 피로포스페이트를 형성할 수 있고, 1,3-디올은 고리화되어 하기 화학식 PD3의 시클릭 에스테르를 형성할 수 있다.
Figure 112006095328591-PCT00003
Figure 112006095328591-PCT00004
Figure 112006095328591-PCT00005
화학식 PD1, PD2 및 PD3의 HO- 관능기(들)가 (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 보호되는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 상기 전구약물의 제조에 유용한 중간체이다.
추가의 생체내 가수분해성 에스테르로는 포스포르아미드산 에스테르, 및 임의의 유리 히드록시기가 독립적으로 하기 화학식 PD4의 포스포릴 (npd=1) 또는 포스피릴 (npd=0) 에스테르를 형성하는 본 발명의 화합물이 포함된다.
Figure 112006095328591-PCT00006
석명하자면, 포스포노는 -P(O)(OH)2이고; (1-4C)알콕시(히드록시)-포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 모노-(1-4C)알콕시 유도체이고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴은 -O-P(O)(OH)2의 디-(1-4C)알콕시 유도체이다.
상기 에스테르의 제조에 유용한 중간체로는, 화학식 PD1의 -OH기 둘 다 또는 둘 중 하나가 (1-4C)알킬 (이러한 화합물은 그 자체로도 유익한 화합물임), 또는 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬 (이들 페닐기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 또는 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨)에 의해 독립적으로 보호된 화학식 PD4의 기(들)를 함유하는 화합물이 포함된다.
따라서, 화학식 PD1, PD2, PD3 및 PD4와 같은 기를 함유하는 전구약물은, 적합한 히드록시기(들)를 함유하는 본 발명의 화합물을 적합하게 보호된 포스포릴화제 (예를 들어, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 함유함)와 반응시킨 후, 산화 (필요한 경우) 및 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
여타 적합한 전구약물로는 포스포노옥시메틸 에테르 및 그의 염, 예를 들어 하기 화합물과 같은 R-OH의 전구약물이 포함된다.
Figure 112006095328591-PCT00007
본 발명의 화합물이 다수의 유리 히드록시기를 함유하는 경우, 전구약물 관능기로 전환되지 않은 기들은 (예를 들어, t-부틸-디메틸실릴기에 의해) 보호되고, 추후에 탈보호될 수 있다. 또한, 알콜 관능기를 선택적으로 포스포릴화 또는 탈포스포릴화시키는 데 효소적 방법이 사용될 수 있다.
아미노기를 위한 전구약물의 예로는 생체내 가수분해성 아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 적합한 생체내 가수분해성 기로는 N-카르보메톡시 및 N-아세틸이 포함된다. 이러한 아미드는 아미노기 (또는 알킬아미노기)와, 활성화 아실 유도체, 예를 들어 활성화 에스테르 또는 산 클로라이드, 예를 들어 (1-6C)알카노일클로라이드 (예를 들어, tBuCOCl 또는 아세틸 클로라이드), 또는 그의 치환된 유도체의 반응에 의해 형성될 수 있다.
카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드로서 적합한 화합물로는 예를 들어, N-C1-6알킬 또는 N,N-디-C1-6알킬 아미드, 예를 들어 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드가 있다. 아민기 또는 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드로서 적합한 추가의 화합물로는 생체내 가수분해성 에스테르에 대해 본원에 정의 및 기재된 바와 같이, 아미노산과의 반응에 의해 형성된 생체내 가수분해성 아미드가 있다.
생체내 가수분해성 에스테르 또는 아미드의 제약상 허용되는 염이 형성될 수 있는 경우, 이는 통상적인 기술에 의해 달성된다. 따라서, 예를 들어 화학식 PD1, PD2, PD3 및/또는 PD4의 기를 함유하는 화합물은 (부분적으로 또는 완전히) 이온화되어 적절한 개수의 반대이온을 갖는 염을 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르 전구약물이 화학식 PD4의 기 2개를 함유하는 경우, 분자 전체 중에 4개의 HO-P- 관능기가 존재하고, 이들 각각은 적절한 염을 형성할 수 있다 (즉, 분자 전체는 예를 들어, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-나트륨 염을 형성할 수 있음).
한 측면에서, 본 발명의 적합한 전구약물로는 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 (1-4C)알킬 에스테르; (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시(1-4C)알콕시, 카르복시, (1-4C)알킬 에스테르, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, 트리(1-4C)알킬아미노 (이러한 치환에 의해 4급화 질소 원자를 함유하게 됨), 아미노카르보닐, 카르바메이트, 아미드 또는 헤테로시클릴 기로 치환된 (1-4C)알킬 에스테르 (예를 들어, R4 또는 R5의 히드록시기와, 메톡시 아세트산, 메톡시프로피온산, 아디프산 모메틸에스테르, 4-디메틸아미노부탄산, 2-메틸아미노부탄산, 5-아미노 펜탄산, β-알라닌, N,N-디에틸알라닌, 발린, 류신, 이소-류신, N-메틸 이소류신, N-tert-부틸-이소류신, 리신, 글리신, N,N-디메틸 글리신, 알라닌, 사르코신, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린, 페닐알라닌, 니코틴산, 니코틴산-N-옥시드, 피리미딘-카르복실산 (예를 들어, 피리미딘-5-카르복실산), 피라진-카르복실산 (예를 들어, 피라진-2-카르복실산) 또는 피페리딘-4-카르복실산의 반응에 의해 형성된 에스테르); ((1-4C)알콕시카르보닐, 알콕시 또는 카르복시기로 임의로 치환된) (3-6C)시 클로알킬 에스테르; 카르보네이트 (예를 들어, (1-4C)알킬카르보네이트, 및 (1-4C)알콕시 또는 디(1-4C)알킬)아미노로 치환된 (1-4C)알킬카르보네이트); 술페이트; 포스페이트 및 포스페이트 에스테르; 및 카르바메이트 (예를 들어, 실시예 10 참조); 및 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
추가의 적합한 전구약물로는 R4 또는 R5의 히드록시기와 카르보네이트, 특히 알콕시-치환 알킬 카르보네이트, 예를 들어 메톡시프로필카르보네이트의 반응에 의해 형성된 것들이 있다.
추가의 적합한 전구약물로는 R4 또는 R5의 히드록시기와, 메톡시 아세트산, 메톡시프로피온산, 아디프산 모메틸에스테르, 4-디메틸아미노부탄산, 2-메틸아미노부탄산, 5-아미노 펜탄산, β-알라닌, N,N-디에틸알라닌, 발린, 류신, 이소-류신, N-메틸 이소류신, N-tert-부틸-이소류신, 리신, 글리신, N,N-디메틸 글리신, 알라닌, 사르코신, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린, 페닐알라닌, 니코틴산, 니코틴산-N-옥시드, 피리미딘-5-카르복실산, 피라진-2-카르복실산, 피페리딘-4-카르복실산 또는 2-카르복시-시클로헥산-1-카르복실산의 반응에 의해 형성된 에스테르; 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
본 발명의 특별한 화합물은 아미노산으로부터 형성된 생체내 가수분해성 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 특별한 화합물은 4-디메틸아미노부탄산, 2-메틸아미노부탄산, 5-아미노 펜탄산, β-알라닌, N,N-디에틸알라닌, 발린, 류신, 이소-류신, N-메 틸 이소류신, N-tert-부틸-이소류신, 리신, 글리신, N,N-디메틸 글리신, 알라닌, 사르코신, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린 또는 페닐알라닌으로부터 형성된 생체내 가수분해성 에스테르; 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 특별한 화합물은 발린, 류신, 이소-류신, N-메틸 이소류신, N-tert-부틸-이소류신, 리신, 글리신, N,N-디메틸 글리신, 알라닌, 사르코신, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린 또는 페닐알라닌으로부터 형성된 생체내 가수분해성 에스테르; 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에 키랄 중심을 갖는다. 제약상 활성인 부분입체이성질체는 5R 배열을 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112006095328591-PCT00008
본 발명은 순수한 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 혼합물이 사용되는 경우, 동일 중량의 제약상 활성인 거울상이성질체와 동일한 효과를 달성하려면 보다 많은 양 (거울상이성질체의 비율에 따라 결정됨)의 거울상이성질체 혼합물이 필요할 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 또다른 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 항박테리아 활성을 갖는 모든 광학이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성, 효소적 분리, 생 체내 전환 또는 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형태의 분리를 통해) 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 및 하기 기재된 항박테리아 활성의 측정 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명은 항박테리아 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 비-용매화 형태 뿐 아니라 용매화 형태 (예를 들어, 수화 형태)로도 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 항박테리아 활성을 갖는 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 다형성 (polymorphism)을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항박테리아 활성을 갖는 모든 다형체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명자들은, 가장 흔하게 사용되는 항생제에 대해 내성이 있는 것으로 알려져 있는 유기체를 비롯한 광범위한 그램-양성 병원체에 대한 우수한 활성과 함께, 에이치. 인플루엔자, 엠. 카타랄리스, 마이코플라스마 (Mycoplasma) 및 클라미디아 (Chlamydia) 균주와 같이 배양이 까다로운 (fastidious) 그램-음성 병원체에 대한 활성을 갖는 일련의 화합물을 발견하였다. 하기 화합물들은 바람직한 제약학적 및/또는 물리적 및/또는 약동학적 특성을 갖는다.
이론적 고찰에 얽매이려는 것은 아니나, 피리딘 고리 상에 가요성 (flexible) 치환체가 도입되는 것이 화합물의 용해도에 유익한 영향을 미치는 것으 로 판단된다. 예를 들어, pH 7.4 포스페이트 완충액 중에서, 참조예 4는 35.1 μM의 평형 용해도를 갖고, 참조예 5는 7.1 μM 미만의 평형 용해도를 갖는다. 반면, 실시예 1은 (HCl 염으로서) 1453 μM의 평형 수용해도를 갖는다. 용해도와 같은 파라미터는 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 측정될 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 I의 화합물이 제공되고, 다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공되고, 또다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르가 제공되고, 또다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또다른 측면에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드가 제공된다.
한 측면에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 시아노메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에티닐 또는 프로피닐로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R1은 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R1은 수소이다.
한 측면에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.
또다른 측면에서, R2 및 R3은 모두 수소이다.
또다른 측면에서, R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 불소이다.
한 측면에서, R4는 -C(O)R5이다.
또다른 측면에서, R4는 -C(H)=N-OR8이다. 이 측면의 한 실시양태에서, R8은 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬이다. 상기 측면의 또다른 실시양태에서, R8은 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (3-6C)알킬이다. 상기 측면의 또다른 실시양태에서, R8은 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-4C)알킬이다.
또다른 측면에서, R4는 -C(R5)=N-OH이다. 이 측면의 실시양태들은 본원의 임의의 측면 또는 실시양태에서 제시된, R5에 대한 모든 일련의 의미들을 포함한다.
또다른 측면에서, R4는 -C(R5)=N-OR8이다. 이 측면의 실시양태들은 본원의 임의의 측면 또는 실시양태에서 제시된, R8에 대한 모든 일련의 의미들을 포함한다.
한 측면에서, R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시, HET-1 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬이다.
또다른 측면에서, R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시, HET-1 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (3-6C)알킬이다.
또다른 측면에서, R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시, HET-1 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-4C)알킬이다.
상기 측면에서는, R5가 히드록시메틸이 아닌 것이 바람직하다.
R5의 (1-6C)알킬기 상의 치환체로서의 HET-1로 적합한 화합물로는 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 티오모르폴린 (및 황이 S(O)기 또는 S(O)2기로 산화된 그의 유도체), 피페리딘, 피롤리딘 및 테트라히드로피리딘이 있다. R5의 (1-6C)알킬기 상의 치환체로서의 HET-1로 적합한 추가의 화합물로는 아제티딘이 있다. 한 실시양태에서, R5의 (1-6C)알킬기 상의 치환체로서의 HET-1로 적합한 화합물은 피페리딘 및 아제티딘이다.
또다른 측면에서, R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬이다.
또다른 측면에서, R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환된) (3-6C)시클로알킬이다.
또다른 측면에서, R5는 HET-1이다. HET-1로서의 R5로 적합한 화합물로는 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 티오모르폴린 (및 황이 S(O)기 또는 S(O)2기로 산화된 그의 유도체), 피페리딘, 피롤리딘 및 테트라히드로피리딘이 있다. HET-1로서의 R5로 적합한 추가의 화합물로는 아제티딘이 있다. 한 실시양태에서, HET-1로서의 R5는 피페리딘 및 아제티딘으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R5는 NR6R7로 치환된 (1-6C)알킬이다. 또다른 측면에서, R5는 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 티오모르폴린 (및 황이 S(O)기 또는 S(O)2기로 산화된 그의 유도체), 피페리딘, 피롤리딘, 테트라히드로피리딘, 또는 (1개 또는 2개의 메틸기로 임의로 치환된) 이미다졸로 치환된 (1-6C)알킬이다. 또다른 측면에서, R5는 모르폴린, 이미다졸, 메틸이미다졸 또는 디메틸이미다졸로 치환된 (1-6C)알킬이다.
또다른 측면에서, R5는 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 이미다졸, 메틸이미다졸, 디메틸이미다졸, 프로필이미다졸, 에틸이미다졸 또는 메톡시메틸이미다졸로부터 선택되는 NR6R7로 치환된 (1-6C)알킬이다.
또다른 측면에서, R5는 모르폴린, 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다 졸, 2,5-디메틸이미다졸, 2,4-디메틸이미다졸, 2-에틸이미다졸, 2-n-프로필이미다졸, 2-이소프로필이미다졸 또는 2-메톡시메틸이미다졸로 치환된 (1-6C)알킬이다.
한 측면에서, R6 및 R7은 수소, 메틸, (메틸로 임의로 치환된) 시클로프로필, 카르복시메틸, 또는 (아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 수소, 메틸, 카르복시메틸, 또는 (아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 수소, 메틸, 카르복시메틸, 또는 (아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 카르복시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 수소, 메틸, 또는 (아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치 환체로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 수소, 메틸, 또는 (1개 또는 2개의 히드록시로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, (이들을 연결하는 N 원자 이외에) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4, 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고 (여기서, -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O)기 또는 S(O)2기로 임의로 산화될 수 있음); 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬기로 임의로 치환된다 (단, R6 및 R7이 부착된 질소는 이러한 치환에 의해 4급화되지 않음).
R6 및 R7을 이들이 부착된 질소와 함께 포함하는 고리로서 적합한 화합물로는 아제티딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 티오모르폴린 (및 황이 S(O)기 또는 S(O)2기로 산화된 그의 유도체), 피페리딘, 피롤리딘 및 테트라히드로피리딘이 있다.
또다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸, 메틸이미다졸 또는 디메틸이미다졸 고리, 특히 메틸이미다졸 또는 디메틸이미다졸, 더욱 특히 디메틸이미다졸을 형성한다. 한 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 질 소와 함께, 2,4-디메틸이미다졸을 형성한다. 또다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, 2,5-디메틸이미다졸을 형성한다.
R6 및 R7을 이들이 부착된 질소와 함께 포함하는 고리로서 적합한 추가의 화합물로는 모르폴린, 피페라진, N-메틸피페라진 및 티오모르폴린 (및 황이 S(O)기 또는 S(O)2기로 산화된 그의 유도체)이 있다.
R6 및 R7을 이들이 부착된 질소와 함께 포함하는 고리로서 적합한 추가의 화합물로는 모르폴린 및 티오모르폴린 (및 황이 S(O)기 또는 S(O)2기로 산화된 그의 유도체)이 있다.
상기 고리로서 특별한 화합물은 모르폴린이다. 보다 특별한 화합물은 이미다졸이다. 보다 특별한 화합물은 메틸이미다졸이다. 보다 더 특별한 화합물은 디메틸이미다졸이다.
한 측면에서, R8은 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된) (1-4C)알킬이다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 상기 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬이고;
R6 및 R7이 이들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸, 메틸이미다졸 또는 디메틸이미다졸 고리를 형성하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 (NR6R7로 치환된) (1-6C)알킬이고;
R6 및 R7이 이들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸, 메틸이미다졸, 디메틸이미다졸, 에틸이미다졸, 프로필이미다졸 또는 메톡시메틸이미다졸 고리를 형성하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 (NR6R7로 치환된) (1-6C)알킬이고;
R6 및 R7이 이들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸, 메틸이미다졸, 디메틸이미다졸, 에틸이미다졸 또는 프로필이미다졸 고리를 형성하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 (NR6R7로 치환된) (1-6C)알킬이고;
R6 및 R7이 이들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸, 메틸이미다졸, 2,4-디메틸이미다졸, 2,5-디메틸이미다졸, 에틸이미다졸 또는 프로필이미다졸 고리를 형성하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 (NR6R7로 치환된) (1-6C)알킬이고;
R6 및 R7이 이들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸, 메틸이미다졸, 2,4-디메틸이미다졸, 2,5-디메틸이미다졸, 에틸이미다졸 또는 프로필이미다졸 고리를 형성하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(O)R5이고;
R5가 HET-1인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4가 -C(H)=N-OR8, -C(R5)=N-OH 또는 -C(R5)=N-OR8로부터 선택되는, 상기 정의 된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다.
본 발명의 특별한 화합물에는 하기 실시예에 기재된 각 개별 화합물들이 포함되며, 이들 각각은 본 발명의 독립적인 측면을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면에서, 하기 실시예들 중 임의의 둘 이상이 제공된다.
제조 방법 섹션:
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 하기 반응 절차 중 특정 부분에서는 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환체의 보호가 필요할 수 있음을 알 것이다. 숙련된 화학자는 이와 같은 보호가 필요한 시기, 및 보호기를 도입하고 추후에 제거할 수 있는 방법을 알 것이다.
보호기의 예에 관해서는, 보호기에 대한 수많은 일반 문헌들 중 하나, 예를 들어 테오도라 그린 (Theodora Green)의 '유기 합성에서의 보호기 (Protective Groups in Organic Synthesis)' (존 윌리 앤드 선즈 (John Wiley ＆ Sons) 출판)를 참조한다. 문헌에 기재되어 있거나, 숙련된 화학자에게 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 알려져 있는 임의의 편리한 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자 중의 다른 부분에 있는 기들을 최소한으로 간섭하면서 보호기 제거를 수행하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어, 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 반응 중 일부에서는 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기로는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예를 들어 아세틸기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이 있다. 물론, 상기 보호기의 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어 알카노일기, 알콕시카르보닐기 또는 아로일기와 같은 아실기는 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써, 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1급 아미노기에 적합한 또다른 보호기의 예로는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 적합한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예를 들어 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이 있다. 물론, 상기 보호기의 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어 알카노일기 또는 아로일기와 같은 아실기는 예를 들어, 적합한 염, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기의 예로는 에스테르화성 기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있는 벤질기가 있다. 수지도 보호기로서 사용될 수 있다.
보호기는 합성 과정 중 임의의 편리한 단계에서, 화학 분야에서 잘 알려져 있는 통상적인 기술에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물의 제법에 적용될 수 있는 것으로 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조에 이용시 본 발명의 또다른 특징부로서 제공되며, 하기 대표 실시예들로 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기화학의 표준 방법에 의해 얻어질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Advanced Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March] 또는 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie] 참조). 출발 물질의 제법은 본 명세서에 포함된 비-제한적 실시예에 기재되어 있다. 별법으로, 유기화학자의 통상적인 기술 범위 내에 있는, 예시된 것들과 유사한 방법에 의해 필요한 출발 물질을 얻을 수 있다. 필요한 출 발 물질 또는 (필요한 출발 물질을 형성하도록 변형될 수 있는) 관련 화합물의 제법에 관한 정보는 특정 특허 출원 공보, 예를 들어 WO 94/13649; WO 98/54161; WO 99/64416; WO 99/64417; WO 00/21960; WO 01/40222, WO 01/94342; WO 03/022824, JP2003335762 및 WO 03/006440에서도 찾아볼 수 있으며, 이들에 포함된 관련 제조 방법 섹션의 내용은 이로써 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
특히, 본 발명자들은 옥사졸리디논 화합물의 편리한 제조 방법에 대한 상세한 지침이 제시된 본 발명자들의 PCT 특허 출원 WO 99/64417 및 WO 00/21960을 참조하였다.
숙련된 유기화학자라면 상기 참고문헌에 포함 및 언급된 정보, 상기 참고문헌에 포함된 실시예, 및 본원의 실시예를 이용하고 변형하여 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻을 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 하기 공정 a) 내지 m) 중 어느 하나; 및 이후에 필요한 경우
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 전구약물 (예를 들어, 생체내 가수분해성 에스테르)을 형성하는 단계; 및/또는
iii) 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다 (여기서, 각 변수는 달리 언급되어 있지 않다면 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음):
a) 표준 화학을 이용하여 본 발명의 다른 화합물 중의 치환체를 변형시키거나, 본 발명의 다른 화합물에 치환체를 도입시키는 공정 (예를 들어, 문헌 [Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn ＆ Rees] 참조) [예를 들어, 히드록시기는 플루오로기, 아실옥시기, 예를 들어 아세톡시기, 아미노기, 또는 질소를 통해 연결된 헤테로시클릴기 (연결하는 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자가 아닌 탄소 상에서 임의로 치환됨), 예를 들어 임의로 치환된 이미다졸-1-일기로 전환될 수 있으며, 이와 같은 히드록시기의 전환은 (예를 들어, 아실화 또는 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응에 의해) 직접 수행되거나, 1개 이상의 유도체 (예를 들어, 메실레이트 또는 아지드)의 중개를 통해 수행되고; 아실옥시기는 히드록시기로, 또는 히드록시기로부터 (직접, 또는 히드록시기의 중개를 통해) 얻어질 수 있는 기로 전환될 수 있고; 알킬 할로게나이드기는 히드록실기, 아미노기, 티오알킬기, 또는 질소를 통해 연결된 헤테로시클릴기로 전환될 수 있고; 히드록실기는 케토기로 산화될 수 있음];
b) 하기 화학식 II의 화합물의 한 부분을 하기 화학식 IIa의 화합물의 한 부분과 반응시키고, 다시 이탈기 X와 반응시킴으로써 페닐-X 결합 및 피리딜-X 결합을 피리딜-페닐 결합으로 대체시키는 공정 (예를 들어, 하기 반응식 b) [이러한 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [S.P. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303]; [J.K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524]; [N. Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483]; [D. Baranano, G. Mann, and J.F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305]; [S.P. Stanforth, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303]; [P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce]; 및 [B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543] 참조];
Figure 112006095328591-PCT00009
Figure 112006095328591-PCT00010
(식 중, X는 팔라듐[0] 커플링에 유용한 이탈기, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 트리메틸스타닐, 트리알콕시실릴 또는 보론산 잔기이고, 화학식 II 및 IIa의 두 분자들 중에서 서로 동일하거나 상이할 수 있음);
c) 하기 화학식 III의 피리딜-페닐 카르바메이트 유도체를 적절하게 치환된 옥시란과 반응시켜 옥사졸리디논 고리를 형성하는 공정 [카르바메이트가 이소시아 네이트 또는 아민으로 대체되고/거나 옥시란이 그와 동등한 시약 X-CH2CHO(임의로 보호됨)CH2-트리아졸R1 (식 중, X는 이탈가능한 기임)로 대체된, 상기 공정의 변형 공정도 당업계에 잘 알려져 있음];
Figure 112006095328591-PCT00012
Figure 112006095328591-PCT00013
d) R4가 -COR5인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 아실화제, 예를 들어 산 클로라이드 또는 바인렙 (Weinreb) 아미드와 반응시키는 공정 (예를 들어, 하기 반응식 d);
Figure 112006095328591-PCT00014
(식 중, X는 대체가능한 치환체 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시)이고, Y는 할로 또는
Figure 112006095328591-PCT00015
임);
Figure 112006095328591-PCT00016
e) R4가 -COR5인 경우, 알파 할로 케톤 유도체를 친핵체와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 생성한 후에 이를 화학식 II의 화합물과 반응시키는 공정 (예를 들어, 하기 반응식 e) [알파 할로 케톤와의 반응에서 원하는 위치특이성을 달성하기 위해 상기 친핵체가 보호된 후에 후속의 탈보호 단계가 수행될 수 있음 (예를 들어, 하기 반응식 e')];
Figure 112006095328591-PCT00017
Figure 112006095328591-PCT00018
f) R4가 -COR5인 경우, 알콜 유도체를 산화시키는 공정 (예를 들어, 하기 반응식 f);
Figure 112006095328591-PCT00019
g) R4가 옥심인 경우, 알데히드 또는 케톤을 히드록실 아민 또는 O-알킬화 히드록실 아민 유도체와 반응시키는 공정 (예를 들어, 하기 반응식 g);
Figure 112006095328591-PCT00020
h) R4가 -COR5인 경우, 하기 화학식 V의 피리딜-2-시아노 유도체를 그리냐르 (Grignard) 시약 (예를 들어, R5MgBr) 또는 이와 유사한 금속 알킬 시약과 반응시킨 후에 가수분해시키는 공정;
Figure 112006095328591-PCT00021
i) R4가 -COR5인 경우, X가 카르복실레이트 유도체이고, Y가 할로인 화학식 IV의 피리딜-2-카르복실레이트 유도체를 알킬화시킨 후에 화학식 II의 화합물과 반응시키는 공정 (예를 들어, 하기 반응식 i);
Figure 112006095328591-PCT00022
j) 하기 반응식 j에 예시된 바와 같이, R4-피리딜-페닐 고리계가 미리 형성된, 적합하게 관능화된 중간체로부터 트리아졸 고리를 형성하는 공정;
Figure 112006095328591-PCT00023
k) 아지드를 통해 고리화 부가 반응시켜 아세틸렌으로 전환시키는 공정 (예 를 들어, 상온에서 예를 들어, 알콜 수용액 중에서 아지도메틸 옥사졸리디논을 말단 알킨과 Cu(I) 촉매 작용 하에 반응시켜 4-치환 1,2,3-트리아졸을 생성함) (문헌 [V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599]);
Figure 112006095328591-PCT00024
l) 아미노메틸옥사졸리디논을 1,1-디할로케톤 술포닐히드라존과 반응시키는 공정 (문헌 [Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, 179-183]; [Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, Noboko EP 103840 A2 19840328]);
Figure 112006095328591-PCT00025
m) R1이 4-할로인 경우, 아지도메틸 옥사졸리디논을 용매 없이, 또는 클로로포름 또는 디옥산과 같은 불활성 희석제 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 할로비닐술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 공정.
Figure 112006095328591-PCT00026
임의의 보호기의 제거, 제약상 허용되는 염의 형성 및/또는 생체내 가수분해성 에스테르 또는 아미드의 형성은 표준 기술을 이용하는 통상적인 유기화학자의 기술 범위 내에 있다. 또한, 이러한 단계들에 대한 상세한 내용, 예를 들어 생체내 가수분해성 에스테르 전구약물의 제법은 예를 들어, 이러한 에스테르에 대한 상기 섹션에서 제공되었다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 광학 활성 형태는 (예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭적 유도에 의해 형성된) 광학 활성인 출발 물질을 이용하여 상기 방법들 중 하나를 수행하거나, 또는 표준 방법을 이용하여 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분리시키거나, 또는 (생성된 경우) 부분입체이성질체를 크로마토그래피 분리함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 효소적 기술이 광학 활성 화합물 및/또는 중간체의 제조에 유용할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 위치이성질체가 요구되는 경우, 출발 물질로서 순수한 위치이성질체를 사용하여 상기 방법들 중 하나를 수행하거나, 위치이성질체 또는 중간체의 혼합물을 표준 방법에 의해 분리시킴으로써 순수한 위치이성질체가 얻어질 수 있다.
X가 요오드, 주석 또는 붕소 유도체인 화학식 II의 화합물은 WO 03/022824에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
X가 Br인 화학식 II의 화합물 (하기 화학식 IIc의 화합물)은, 브로메이트, 브로마이드 및 산으로부터 동일계에서 생성된 브롬을 이용하여 X가 H인 화학식 II의 화합물 (하기 화학식 IIb의 화합물)의 용액을 직접 브롬화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006095328591-PCT00027
Figure 112006095328591-PCT00028
식 중, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 F이고, Rp는 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 시아노메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 -Si[(1-4C)알킬]3)으로부터 선택된다.
하기 반응식에 따라, 반응 매질 중에서 예를 들어, 브로메이트, 브로마이드 및 산의 반응에 의해 브롬을 생성하는 것은 브롬 용액이 시간이 경과함에 따라 분해되는 것과 관련된 문제를 방지하기 위한 편리한 방법이다.
BrO3 - + 6H+ + 5Br- → 3Br2 + 3H2O
편리하게는, 브롬화수소산을 이용하여 산 및 브로마이드를 함께 제공할 수 있다. 브로마이드는 수용액, 예를 들어 48％ w/w 브롬화수소산 수용액과 같은 브롬화수소산의 수용액으로서 첨가되는 것이 적합하다. 임의의 편리한 농도의 용액이 사용될 수 있다.
브로메이트로는 알칼리 금속 브로메이트, 예를 들어 칼륨 브로메이트 또는 나트륨 브로메이트가 편리하다. 브로메이트는 수용액으로서 첨가되는 것이 적합하다.
화학식 IIb의 화합물은 임의의 적합한 유기 용매 중에 용해시킬 수 있다. 문맥상, "적합한"이란 유기 용매가 수혼화성이면서 여타 시약과 반응하지 않아야 함을 의미한다.
적합한 용매는 아세트산이다. 화학식 IIb의 화합물을 상기 적합한 유기 용매, 예를 들어 아세트산과 물의 혼합물 중에 용해시킬 수 있다.
브로마이드 수용액을 화학식 IIb의 화합물의 용액에 첨가하고, 이후 브로메이트 용액을 첨가하는 것이 편리하다.
산의 존재 하에서의 브로메이트와 브로마이드의 반응은 발열 반응이다. 편리하게는, 반응 혼합물을 함유하는 용기를 예를 들어, 빙조 중에서 냉각시킬 수 있으나, 생성된 생성물의 수율 또는 품질에 있어서 특정 온도를 유지시키는 것이 중요하지는 않다. 반응 혼합물을 함유하는 용기는 브로메이트를 첨가하는 동안 반응 온도가 10 내지 30 ℃의 범위가 되도록 빙조 중에서 냉각시키는 것이 편리하다.
화학식 IIb의 화합물의 사용량에 비해 약간 몰 과량으로 브로메이트 및 브로마이드를 사용하는 것이 적합하다.
브로메이트 용액의 첨가 속도가 중요하지는 않다. 브로메이트를 첨가하는 동안 반응 온도가 10 내지 30 ℃로 유지되는 속도로 브로메이트 용액을 첨가하는 것이 편리하다.
반응 혼합물은 예를 들어, 상온 정도에서 반응이 완료될 때까지 교반될 수 있다. 통상적으로, 반응이 완료될 때까지 3 내지 4 시간 (브로메이트를 첨가하는 데 필요한 시간 포함)이 소요될 수 있다.
반응이 완료된 후, 생성된 임의 과량의 브롬을 제거한 후에 생성물을 단리하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 메타비술피트 용액, 예를 들어 메타비술피트 수용액을 첨가함으로써 상기 제거가 달성될 수 있다. 임의의 잔류 브롬과의 반응을 위해 충분한 양의 메타비술피트를 첨가한다.
생성물은 임의의 편리한 수단, 예를 들어 반응 혼합물의 여과, 또는 다른 유기 용매로의 용해 및 적절한 세척 및 증발에 의해 단리될 수 있다. 생성물이 반응 혼합물로부터 고체화되는 경우, 이를 재용해시키고 (예를 들어, 용액을 예를 들어, 약 80 내지 85 ℃로 가열함), 제어된 방식으로 결정화시키는 것이 편리할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIb의 화합물의 용액을 알칼리 금속 브로메이트 및 브롬화수소산으로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면,
a) 물과 적합한 유기 용매의 혼합물 중 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIb의 화합물의 용액을 브롬화수소산 수용액으로 처리하는 단계; 및
b) 알칼리 금속 브로메이트 수용액을 첨가하는 단계
를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면,
a) 물과 적합한 유기 용매의 혼합물 중 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIb의 화합물의 용액을 브롬화수소산 수용액으로 처리하는 단계;
b) 알칼리 금속 브로메이트 수용액을 첨가하는 단계; 및
c) 나트륨 메타비술피트 용액을 첨가하여 임의 과량의 브롬과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면,
a) 물과 적합한 유기 용매의 혼합물 중 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIb의 화합물의 용액을 브롬화수소산 수용액으로 처리하는 단계;
b) 알칼리 금속 브로메이트 수용액을 첨가하는 단계;
c) 나트륨 메타비술피트 용액을 첨가하여 임의 과량의 브롬과 반응시키는 단계; 및
d) 생성물인 화학식 IIc의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면,
a) 물과 적합한 유기 용매의 혼합물 중 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIb의 화합물의 용액을 브롬화수소산 수용액으로 처리하는 단계;
b) 알칼리 금속 브로메이트 수용액을 첨가하는 단계;
c) 나트륨 메타비술피트 용액을 첨가하여 임의 과량의 브롬과 반응시키는 단계; 및
d) 단계 c)로부터 생성된 혼합물을 고체가 전부 용해될 때까지 가열한 후에 화학식 IIc의 화합물이 결정화될 때까지 용액을 냉각시킴으로써, 생성물인 화학식 IIc의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징부에 따르면, 인간 또는 동물의 신체를 요법에 의해 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징부에 따르면, 치료가 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항박테리아 효과를 생성 하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르; 및 인간과 같은 온혈동물에서 항박테리아 효과를 생성하기 위해 사용되는 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처치 (예방적 처치 포함), 특히 감염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 에스테르 또는 제약상 허용되는 염 (생체내 가수분해성 에스테르의 제약상 허용되는 염 포함) [제약 조성물에 관한 본 섹션에서는 이하 이들을 "본 발명의 화합물"로 칭함]을 사용하기 위해서는, 일반적으로 이들을 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제형화시킨다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 생체내 가수분해성 에스테르 또는 제약상 허용되는 염 (생체내 가수분해성 에스테르의 제약상 허용되는 염 포함), 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지 (lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성의 용액 또는 현탁액), 점안액 투여용으로 적합한 형태, 흡입 (inhalation) 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어 로졸), 취입 (insufflation) 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미분 분말), 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투여를 위한 수성 또는 유성의 멸균 용액, 또는 직장내 투여용 좌약)일 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도, 임상적으로 유용한 여타 항박테리아제 (예를 들어, β-락탐, 마크롤라이드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 및/또는 여타 항감염제 (예를 들어, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)로부터 선택되는 1종 이상의 공지된 약물을 공동 제형화 (co-formulation)를 통해 함유하거나, 상기 1종 이상의 공지된 약물과 함께 (동시에, 순차적으로 또는 개별적으로) 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 치료 효능을 증진시키기 위해 카르바페넴 (carbapenem), 예를 들어 메로페넴 (meropenem) 또는 이미페넴 (imipenem)을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 그램-음성 박테리아 및 항균제에 대한 내성이 있는 박테리아에 대한 활성을 개선하기 위해 살균성/투과성-증진 단백질 (bactericidal/permeability-increasing protein, BPI) 제품 또는 배출 펌프 억제제와 함께 제형화되거나 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비타민, 예를 들어 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 폴산과 같은 비타민 B와 함께 제형화되거나 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 함께 제형화되거나 투여될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 그램-양성 박테리아에 대한 활성을 갖는 항박테리아제와 함께 제형화된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 그램-음성 박테리아에 대한 활성을 갖는 항박테리아제와 함께 제형화된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 그램-양성 박테리아에 대한 활성을 갖는 항박테리아제와 함께 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 그램-음성 박테리아에 대한 활성을 갖는 항박테리아제와 함께 투여된다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려져 있는, 통상적인 제약용 부형제를 사용하는 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들어, 1종 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다. 정맥내 투여되는 제약 조성물은 (예를 들어, 안정성 증진을 위해) 적합한 살균제, 산화방지제 또는 환원제, 또는 적합한 격리제 (sequestering agent)를 함유하는 것이 유리할 수 있다.
정제 제형에 적합한 제약상 허용되는 부형제로는 예를 들어, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알겐산 (algenic acid)와 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 산화방지제가 포함된다. 위장관 내에서 정제 제형의 붕해율 및 후속의 활성 성분 흡수율을 변화시키거나, 정제 제형의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해, (이들 중 어느 경우든) 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 코팅제 및 방법을 이용하여 정제 제형을 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 미세 분말 형태의 활성 성분을 1종 이상의 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄형 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄형 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제 (예를 들어, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 산화방지제 (예를 들어, 아스코르브산), 착색제, 착향제 및/또는 감미제 (예를 들어, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예를 들어, 액상 파라핀)에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 비즈왁스 (beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기 제시된 것들과 같은 감미제, 및 착향제는 맛좋은 (palatable) 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
일반적으로, 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제의 예로는 앞서 언급된 것들이 있다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 인지질, 예를 들어 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제, 착향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있고, 점활제 (demulcent), 보존제, 착향제 및/또는 착색제도 함유할 수 있다.
또한, 제약 조성물은 수성 또는 유성의 주사용 멸균 현탁액 형태일 수 있고, 이 형태는 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 사용하는 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 주사용 멸균 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성의 희석제 또는 용매 중의 주사용 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 용해도 증진제, 예를 들어 시클로덱스트린도 사용될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고상 소적 (solid droplet) 또는 액적을 함유하는 에어로졸과 같이, 활성 성분을 분사하도록 설계된 통상적인 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진제, 예를 들어 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 활성 성분을 계량된 양으로 분사하도록 설계된 것이 편리하다.
제형에 관한 추가적인 정보에 대해서는 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 볼륨 5 챕터 25.2를 참조한다.
물론, 1종 이상의 부형제와 함께 단일 투여형을 생성하는 활성 성분의 양은 처리할 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로, 예를 들어 50 mg 내지 5 g의 작용제를, 전 체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％의 범위일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 함유할 것이다. 단위 투여형은 일반적으로 약 200 mg 내지 약 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 요법에 관한 추가적인 정보에 대해서는 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 볼륨 3 챕터 25.3을 참조한다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여형으로 경구 투여하기에 적합한 조성물, 예를 들어 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 100 mg 내지 1 g을 함유하는 정제 또는 캡슐이다. 본 발명의 화합물 50 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg 내지 500 mg을 함유하는 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 조성물, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1 내지 50％ w/v (1 내지 500 mg/mL)를 함유하는 주사액이다.
예를 들어, 각 환자에게는 본 발명의 화합물 0.5 내지 20 mgkg-1의 정맥내, 피하 또는 근육내 1일 용량이 투여될 수 있는데, 이때 조성물은 하루에 1 내지 4회 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 5 내지 20 mgkg-1의 1일 용량이 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 용량은 볼루스 주사에 의해 투여될 수 있다. 별법으로, 정맥내 용량은 장시간에 걸쳐 연속적인 주입에 의해 투여될 수 있다. 별법으로, 각 환자에게는 비경구 1일 용량과 거의 동등할 수 있는 경구 1일 용량이 투여될 수 있는데, 이때 조성물은 하루에 1 내지 4회 투여된다.
상기 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조의 다른 특징부에서도, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 실시양태가 적용된다.
항박테리아 활성:
제약상 허용되는 본 발명의 화합물은, 병원성 박테리아에 대한 활성을 스크리닝하는 데 이용되는 표준 그램-양성 유기체에 대해 우수한 시험관내 활성 스펙트럼을 갖는 유용한 항박테리아제이다. 주목할 만하게도, 제약상 허용되는 본 발명의 화합물은 엔테로코쿠스, 뉴모코쿠스 (Pneumococcus), 메티실린 내성의 에스. 아우레우스 (S. aureus) 및 응고효소-음성 스타필로코쿠스 균주 뿐만 아니라 해모필루스 (Haemophilus) 및 모락셀라 (Moraxella) 균주에 대해서도 활성을 나타낸다. 특정 화합물의 항박테리아 스펙트럼 및 효능은 표준 시험 시스템으로 측정될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 (항박테리아) 특성은 통상적인 시험에 의해, 예를 들어 표준 기술을 이용한 온혈 포유동물로의 경구 및/또는 정맥내 화합물 투여에 의해 생체내에서 입증 및 평가될 수 있다.
하기 결과는 표준 시험관내 시험 시스템에 의해 얻어졌다. 활성은 한천-희석 기술 (접종량: 1개 지점 (spot) 당 104 CFU)에 의해 측정된 최소 억제 농도 (MIC)로써 기재되어 있다. 통상적으로, 화합물은 0.01 내지 256 ㎍/mL의 범위에서 활성을 갖는다.
한천 상에서 24 시간 동안 37 ℃의 인큐베이션 온도에서 104 CFU/지점의 접 종량 (메티실린 내성의 발현에 대한 표준 시험 조건)으로 스타필로코쿠스를 시험하였다.
5％ 탈피브린화 말 혈액이 보강된 한천 상에서 48 시간 동안 37 ℃의 인큐베이션 온도에서 5％ 이산화탄소 분위기 하에 104 CFU/지점의 접종량으로 스트렙토코쿠스 및 엔테로코쿠스를 시험하였다 (시험 유기체들 중 일부의 성장에는 혈액이 필요함). 헤민 및 NAD가 보강된 뮐러-힌톤 배양액 (Mueller-Hinton broth)에서 24 시간 동안 37 ℃에서 호기적 생장 조건 하에 5 × 104 CFU/웰의 접종량으로 배양이 까다로운 그램-음성 유기체를 시험하였다.
예를 들어, 실시예 1의 화합물에 대해 하기 결과가 얻어졌다.
유기체 MIC (㎍/mL)
스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) MSQS MRQR 0.25 0.25
스트렙토코쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae) 0.13
해모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 2
모락셀라 카타랄리스 (Moraxella Catarrhalis) 0.5
리네졸리드 (Linezolid)-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아 0.5
MSQS = 메티실린-민감성 및 퀴놀론-민감성 MRQR = 메티실린-내성 및 퀴놀론-내성
모노-아민 옥시다제 (MAO)의 억제 활성은 옥사졸리디논 항생제의 공지된 잠재적 부작용이다 (예를 들어, WO 03/072575 참조). 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이, 미치환 및 여타의 단순 치환된 피리딘 화합물이 나타내는 것보다 낮은 수준의 MAO-A 억제 활성을 갖는다.
Figure 112006095328591-PCT00029
문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088]에 기재된 바와 같이, 효모에서 발현된 인간 간 효소를 기초로 하는 표준 시험관내 분석법을 이용하여 MAO-A에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 시험하였다. 통상적으로, 본 발명의 화합물에서는 상기 분석법으로 측정시 5 μM을 넘는 Ki값이 나타났다. 실시예 1에서는 5 μM을 넘는 Ki값이 나타났고, 실시예 2에서는 15 μM의 Ki값이 나타났다.
본 발명자들의 특허 출원 WO 03/072575에 기재된 바와 같이, 4-알킬 트리아졸을 갖는 화합물은 일반적으로, 유사한 미치환 트리아졸 화합물보다 낮은 MAO-A 억제 활성을 나타낸다는 점을 알 것이다.
하기 기재된 특정 중간체 및/또는 참조예는 본 발명의 범주 내에 포함되고/거나 유용한 활성을 가질 수도 있으며, 본 발명의 또다른 특징부로서 제공된다. 특별한 참조예는 참조예 1, 2 및 3이다.
이제 본 발명은 하기 실시예로써 예시되나, 이에 제한되지는 않으며, 달리 명시되어 있지 않다면
(i) 진공 하에 회전 증발에 의해 증발을 수행하였고, 잔류 고형물을 여과에 의해 제거한 후에 후처리 절차를 수행하였다.
(ii) 상온, 즉 통상적으로 18 내지 26 ℃의 범위에서, 달리 명시되어 있지 않거나, 당업자가 달리 불활성 분위기에서 작업하지 않았다면, 공기를 배제하지 않고 작업을 수행하였다.
(iii) 달리 명시되어 있지 않다면, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여, 정상상 실리카 겔 60 (230-400 메시) 상에서 플래시 방법에 의해, 또는 역상 실리카 겔 (C-18, 레디셉 (RediSep), 이스코 인코포레이티드 (Isco, Inc.)) 상에서 플래시 방법에 의해, 또는 역상 실리카 겔 (예를 들어, 워터스 (Waters) YMC-ODS AQ, C-18) 상에서 길슨 (Gilson) 215 플랫폼 (Platform)을 이용한 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다.
(iv) 수율은 예시를 목적으로 제시된 것일 뿐이며, 반드시 최대치가 달성될 수 있는 것은 아니다.
(v) 일반적으로, 본 발명의 최종 생성물의 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인하였고 [달리 명시되어 있지 않다면, DMSO-d6 중에서 브루커 (Bruker) 분광계를 이용하여 300, 400 또는 500 MHz에서의 양성자 자기 공명 스펙트럼을 측정하였음]; 내부 표준 물질 (δ 스케일)로서의 테트라메틸실란으로부터, 또는 용매를 기준으로 하여 화학적 이동을 백만 당 부 단위 (다운필드)로 기록하였다. 이에 따라, 피크 다중도를 [s, 단일피크; d, 2중피크; AB 또는 dd, 2중피크의 2중피크; dt, 3중피크의 2중피크; dm, 다중피크의 2중피크; t, 3중피크; m, 다중피크; br, 브로드]로 나타냈고; (ESP의 경우) 마이크로매스 (Micromass)의 쿼트로 마이크로 (Quattro Micro) 질량 분광계 및 (APCI의 경우) 어질렌트 (Agilent) 1100 MSD 장치를 이용하여 질량 분석을 수행하였고; 20 ℃에서 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 편광계 341을 이용하여 589 nm에서의 선광도를 측정하였다.
(vi) 각 중간체를 후속 단계에서 요구되는 표준 물질로 정제하고, 이를 충분히 상세하게 특성 분석하여 지정된 구조가 맞는지 확인하였고; HPLC, LC-MS, TLC 또는 NMR에 의해 순도를 평가하였고; 필요에 따라 질량 분광법 및/또는 NMR 분광법을 이용하여 구조를 결정하였다.
(vii) 다음과 같은 약어가 사용될 수 있다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; NMP는 N-메틸피롤리돈이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; CDCl3은 중수소화 클로로포름이고; MS는 질량 분석이고; ESP는 전자분무이고; EI는 전자 충격이고; CI는 화학적 이온화이고; APCI는 대기압 화학적 이온화이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; MeOH는 메탄 올이고; 포스포릴은 (HO)2-P(O)-O-이고; 포스피릴은 (HO)2-P-O-이고; THF는 테트라히드로푸란이고; 에테르는 디에틸에테르이고; TFA는 트리플루오로아세트산임.
(viii) 온도는 ℃로 나타냈다.
실시예 1: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(1H-이미다졸-1-일아세틸)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00030
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 8) (195 mg, 0.73 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 284 mg, 0.73 mmol) 및 탄산나트륨 (233 mg, 2.2 mmol)을 DMF/물 (5 mL, 10:1)에 용해/현탁시켰다. 이를 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (85 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 75 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 유리 염기를 이소프로판올/디클로로메탄 (약 20 mL, 1:1)에 용해시키고, 에테르 중 HCl (1 mL, 1 M)을 첨가하고, 디클로로메탄의 대부분을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서의 생성물 189 mg (59％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 230 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00031
실시예 1의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 1: 아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
Figure 112006095328591-PCT00032
(5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (40 g, 0.189 mol, 업존 (Upjohn)의 WO 94-13649 참조)을 질소 하에 무수 디클로로메탄 (400 mL)에 교반함으로써 현탁시켰다. 트리에틸아민 (21 g, 0.208 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.6 g, 4.9 mmol)을 첨가한 후, 30 분에 걸쳐 아세트산 무수물 (20.3 g, 0.199 mol)을 적가하고, 18 시간 동안 상온에서 계속 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (250 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 2％ 인산이수소나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켜 원하는 생성물 (49.6 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00033
중간체 2: 아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
Figure 112006095328591-PCT00034
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (중간체 1, 15.2 g, 60 mmol)를 질소 하에 클로로포름 (100 mL)과 아세토니트릴 (100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 은 트리플루오로아세테이트 (16.96 g, 77 mmol)를 첨가하였다. 강력 교반된 용액에 요오드 (18.07 g, 71 mmol)를 30 분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 18 시간 동안 상온에서 계속 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가량의 은 트리플루오로아세테이트 (2.64 g, 12 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 티오황산나트륨 용액 (3％, 200 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL)에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 티오황산나트륨 (200 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 (100 mL)에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반하면서 충분한 양의 디에틸 에테르를 첨가하여 갈색 불순물을 용해 제거하였다. 이를 여과하여 원하는 생성물 (24.3 g)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00035
중간체 3: (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00036
아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (중간체 2, 30 g, 79 mmol)를 25 분간 상온에서 메탄올 (800 mL)과 디클로로메탄 (240 mL)의 혼합물 중의 탄산칼륨 (16.4 g, 0.119 mmol)으로 처리한 후, 바로 아세트산 (10 mL) 및 물 (500 mL)을 첨가하여 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 (1.2 L)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 이를 여과 및 증발시켜 원하는 생성물 (23 g)을 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00037
중간체 4: [(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트
Figure 112006095328591-PCT00038
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 3, 25.0 g, 74.2 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (250 mL) 중에 교반하였다. 트리에틸아민 (10.5 g, 104 mmol)을 첨가한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (11.2 g, 89.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 서서히 가온 하였다. 황색의 용액을 중탄산나트륨으로 희석시키고, 디클로로메탄 (3 × 250 mL)을 이용하여 화합물을 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하여 원하는 생성물을 연황색 고체 (30.3 g)로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00039
중간체 5: (5R)-5-(아지도메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00040
[(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트 (중간체 4, 6.14 g, 14.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (1.92 g, 29.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 75 ℃에서 교반하였다. 황색의 혼합물을 반-포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.72 g)로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00041
중간체 6: (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00042
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 5, 30.3 g, 72.9 mmol)을 1,4-디옥산 중에 교반하였다. 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔 (40.3 g, 437 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 여과하여, 원하는 생성물이 연갈색 고체 (14.8 g)로서 얻어졌다.
Figure 112006095328591-PCT00043
중간체 7: (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00044
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 6, 2 g, 5.15 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 2.62 g (10.3 mmol), 칼륨 아세테이트 2.5 g (25.5 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 0.38 g (0.52 mmol)을 DMSO 15 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 40 분간 80 ℃에서 가열하여 맑은 검정색의 용액을 얻었다. 이후, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 포화 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 암색의 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 40-100％ 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 1-5％ 아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물 1.97 g (98％)을 결정질의 황갈색 고체로서 수득하였다. (비고: 생성물 밴드에 앞서 진한 색의 불순물이 용출되기 때문에, 생성물을 얻기 위해서는 추가량의 용리액이 필요함).
Figure 112006095328591-PCT00045
별법:
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 6, 5 g, 12.9 mmol), 피나콜보란 2.9 mL (20 mmol), 트리에틸아민 5.4 mL (39 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.92 g (1.3 mmol)을 디옥산 70 mL에 용해시켰다. 혼합물을 90 분간 100 ℃에서 가열하여 얻은 검정색 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-5％ 메탄올 + 1％ 트리에틸아민)에 의해 정제하여 생성물 3.1 g을 연갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 8: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00046
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 440 mg, 1.22 mmol)를 무수 THF (5 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이미다졸 (330 mg, 4.85 mmol)을 첨가하고, 이를 1 시간 동안 강력 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (15:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 197 mg (61％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00047
중간체 9: 2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00048
1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 (중간체 10) (WO 98/46605) (5.65 g, 28.2 mmol)을 메탄올/아세트산 (50 mL + 70 mL)에 용해시키고, 아세트산 중 30％ HBr (8 mL)을 첨가하였다. 아세트산 (10 mL) 중 브롬 (1.45 mL, 28.3 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달시킨 후, 1 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이를 약 50 ℃로 냉각시키고, 추가량의 아세트산 (5 mL) 중 브롬 (0.4 mL)을 첨가하고, 이를 추가 30 분간 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올에서 결정화시켜 표적 생성물의 조 히드로브로마이드 염 3.45 g (34％)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00049
중간체 10: 1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00050
WO 98/46605 참조.
5-브로모-2-시아노피리딘 (문헌 [Markevitch, David Y.; Rapta, Miroslav; Hecker, Scott J.; Renau, Thomas E.; Synth.Commun.; 33; 19; 2003; 3285-3290]) (8 g, 43.7 mmol)을 무수 THF (200 mL)에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (43.7 mL, 3 M)를 적가하고, 온도를 3 시간 동안 -20 내지 -10 ℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고, 물 (15 mL) 중 진한 HCl (4.5 mL)을 적가하였다. 이를 10 분간 -30 ℃에서 교반한 후에 인산칼륨 완충액 (300 mL, 1 M, pH 7)이 담긴 비이커에 부으면서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실온에서 감합 하에 약 50 mL로 농축시켰을 때, 생성물 2.4 g (mp 112 ℃)이 결정화되었다. 모액을 더 농축하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (100:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 3.25 g을 추가로 수득하였다 (통합 수율 65％).
Figure 112006095328591-PCT00051
실시예 2: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(4-모르폴린-4-일부타노일)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00052
1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-모르폴린-4-일부탄-1-온, TFA 염 (중간체 11) (190 mg, 0.44 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7) (173 mg, 0.44 mmol), 탄산나트륨 (141 mg, 1.33 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (51 mg, 0.044 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 표적 생성물의 히드로클로라이드 염 119 mg (54％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 240 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00053
실시예 2의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 11: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-모르폴린-4-일부탄-1-온
Figure 112006095328591-PCT00054
3-[(5-브로모피리딘-2-일)카르보닐]디히드로푸란-2(3H)-온, 나트륨 염 (문헌 [G.M. Sanders, M. van Dijk, H.C. van der Plas, Heterocycles 15, 1, 1981, 213-223]) (1.05 g, 3.6 mmol)을 1 시간 동안 80 ℃에서 진한 HCl (5 mL) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 이를 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 클로라이드 중간체와 퀴놀리지늄 염의 조질의 혼합물을 3 시간 동안 85 ℃에서 모르폴린 (3 mL) 중에서 가열하였다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (5:1)에 의해 크로마토그래피 처리한 후, 레디셉 C-18 컬럼 상에서 물 중 5-20％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA)에 의해 크로마토그래피 처리하여 표적 생성물의 트리플루오로아세테이트 (TFA) 염 190 mg (12％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00055
실시예 3: 5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-카르브알데히드 O-(tert-부틸)옥심
Figure 112006095328591-PCT00056
반응 시간이 1 시간인 것을 제외하고는, 5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-카르브알데히드 (참조예 2, 200 mg, 0.54 mmol), O-t-부틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (89 mg, 0.71 mmol) 및 탄산나트륨 (35 mg, 0.33 mmol)을 참조예 3에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에탄올/헥산에서 결정화시켜 생성물 260 mg을 무색 고체로서 수득하였다. mp 192 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00057
참조예 1: (5R)-3-[4-(6-아세틸피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00058
1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 (중간체 10, 2.47 g, 12.4 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 4.0 g, 10.3 mmol) 및 탄산나트륨 (3.98 g, 37.5 mmol)을 DMF/물 (50 mL, 10:1)에 용해/현탁시켰다. 이를 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2 g, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 75 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (1:1) → 아세톤에 의해 크로마토그래피 처리하고, 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (4:1, 50 mL)에서 침전시키고, 디클로로메탄을 감압 하에 대부분 제거하여 생성물 1.98 g (50％)을 회백색 고체로서 수득하였다. mp > 210 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00059
참조예 2: 5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-카르브알데히드
Figure 112006095328591-PCT00060
10 mL의 용매를 사용하고, 10 시간 동안 70 ℃에서 가열한 것을 제외하고는, 5-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (문헌 [X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335]) (450 mg, 2.42 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 939 mg, 2.42 mmol), 탄산나트륨 (769 mg, 7.26 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (280 mg, 0.24 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (1:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 535 mg (60％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 180 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00061
참조예 3: 5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-카르브알데히드 옥심
Figure 112006095328591-PCT00062
5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸 리딘-3-일]페닐}피리딘-2-카르브알데히드 (참조예 2) (100 mg, 0.272 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (25 mg, 0.354 mmol)를 메탄올/물 (1:1, 5 mL) 중에 혼합하고, 물 (1 mL)에 용해된 탄산나트륨 (18 mg, 0.163 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 일간 실온에서 교반하였다. 추가량의 히드록실아민 히드로클로라이드 (10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척 및 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (15:1)에 의해 크로마토그래피 처리하고, 실시예 10에 기재된 바와 같이 침전시켜 생성물 41 mg (39％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 230 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00063
참조예 4
Figure 112006095328591-PCT00064
WO 01/94342 (동아제약주식회사)의 실시예 139 참조.
참조예 5: (5R)-3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리드-3-일)페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00065
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 6, 370 mg, 0.95 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (605 mg, 2.4 mmol), 및 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 칼륨 아세테이트 (326 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 디클로로[1,1']비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (69 mg, 10 mol％)로 처리하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 비휘발성 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [헥산:에틸 아세테이트 (3:2)로 용리시킴]에 의해 정제하여 (5R)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,2-옥사졸리딘-2-온 및 상응하는 보론산 (210 mg, 약 0.54 mmol, 57％)의 혼합물을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
보로네이트 에스테르와 앞서 제조된 보론산의 혼합물과, 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (160 mg, 0.67 mmol)과, N,N-디메틸 포름아미드 및 물 (10 mL, 7:1) 중 탄산칼륨 (448 mg, 3.24 mmol)을 혼합한 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62 mg, 0.054 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 비휘발성 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피 [에틸 아세테이트:헥산 (3:2)으로 용리시킴]에 의해 정제하여 생성물을 무색의 무정형 고체 (140 mg, 61％)로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00066
상기 참조예의 중간체는 다음과 같이 제조하였다.
5-브로모-2-테트라졸-5-일피리딘
Figure 112006095328591-PCT00067
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-브로모-6-시아노-피리딘 (2 g, 10.9 mmol), 나트륨 아지드 (0.85 g, 13 mmol) 및 염화암모늄 (0.59 g, 11 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (약 100 mL)로 희석시키고, 생성물을 여과에 의해 단리한 후, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 회백색의 무정형 고체로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 및 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘
Figure 112006095328591-PCT00068
5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 및 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘을 동아제약주식회사의 WO 01/94342에 기재된 방법에 따라 제조 하였다.
무수 DMF 중 정제되지 않은 5-브로모-2-테트라졸-5-일피리딘 [동아제약주식회사 (WO 01/94342)] (6.5 g, 약 28 mmol) 및 수산화나트륨 (9 g, 125 mmol)의 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 빙조 온도에서 무수 DMF (50 mL) 중 비휘발성 잔류물의 교반된 용액에 요오도메탄 (3.0 mL, 48 mmol)을 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 가온한 후, 2 시간 동안 실온에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 빙수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [디클로로메탄:에틸 아세테이트 (60:1)로 용리시킴]에 의해 정제하여 하기 두 화합물을 수득하였다.
1. 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘 (1.397 g), 무색 고체, (TLC: 실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 (4:1), Rf: 0.3).
Figure 112006095328591-PCT00069
2. 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (1.07 g), 무색 고체, (TLC: 실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 (4:1), Rf: 0.1).
Figure 112006095328591-PCT00070
NMR HMBC (이핵성 다중 결합 상관) 실험을 기초로 하여 구조를 분류하였다 (CH3의 양성자로부터 테트라졸 고리의 C5까지 넓은 범위의 커플링이 Rf 0.3의 1-메틸-1H-이성질체에서는 관측되었으나 Rf 0.1의 2-메틸-2H-이성질체에서는 관측되지 않았음). 따라서, 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘으로 지칭되는 화합물은 Rf 0.3의 이성질체이고, 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘으로 지칭되는 화합물은 Rf 0.1의 이성질체이다.
실시예 4: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00071
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 12) (336 mg, 1.2 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 388 mg, 1.0 mmol), 탄산나트륨 (300 mg, 2.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 0.1 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서의 생성물 276 mg (55％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 240 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00072
실시예 4의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 12: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00073
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 650 mg, 1.8 mmol)를 무수 THF (6 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 2-메틸이미다졸 (593 mg, 7.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 336 mg (66％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00074
실시예 5: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00075
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 13) (170 mg, 0.607 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 214 mg, 0.552 mmol), 탄산나트륨 (175 mg, 1.65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (64 mg, 0.05 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 히드로클 로라이드 염으로서의 생성물 155 mg (56％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 217 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00076
실시예 5의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 13: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00077
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 1.2 g, 3.3 mmol)를 무수 THF (20 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 4-메틸이미다졸 (1.09 g, 13.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 아세톤/헥산 (1:1 → 2:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 170 mg (18％)을 회백색 고체로서 수득하였다 (rf = 0.29, TLC: 아세톤/헥산 1:1; rf가 0.21인 5-메틸이미다졸 유사체도 형성되었음).
Figure 112006095328591-PCT00078
HMBC (이핵성 다중 결합 상관) NMR 실험을 기초로 하여 4- 및 5-메틸이미다졸 이성질체들의 구조를 분류하였다.
실시예 6: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(피페리딘-4-일아세틸)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00079
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-2-옥소에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 14, 630 mg, 1.12 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl의 용액 (4 M, 5 mL)으로 처리하면서 강력 교반하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물/이소프로판올 (33 mL, 1:10)에서 재결정화시켜 히드로클로라이드 염으로서의 생성물 409 mg (73％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 196 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00080
실시예 6의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 14: tert-부틸 4-[2-(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)-2-옥소에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00081
tert-부틸 4-[2-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 15) (590 mg, 1.54 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 598 mg, 1.54 mmol), 탄산나트륨 (490 mg, 4.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (178 mg, 0.154 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (2:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 691 mg (79％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 140 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00082
중간체 15: tert-부틸 4-[2-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00083
THF (10 mL) 중 5-브로모-2-요오도피리딘 (764 mg, 2.69 mmol)의 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 이 용액에 THF 중 iPrMgCl의 용액 (2 M, 1.35 mL, 2.63 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후, THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-{2-[ 메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 16, 770 mg, 2.69 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 10 ℃로 가온한 후, 인산칼륨 완충액 (1 M, pH 7, 200 mL)에 부으면서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (7:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 591 mg (57％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00084
중간체 16: Tert-부틸 4-{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00085
DMF (4 mL) 중 boc-(4-카르복시메틸)-피페리딘 (문헌 [M.S. Egbertson et al, J. Med. Chem. 37 (16), 2537-2551 (1994)]) (1 g, 4.11 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (1.05 g, 4.11 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (561 mg, 5.57 mmol)를 첨가한 후에 디이소프로필에틸 아민 (2.15 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (2 × 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1 → 1:2)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 770 mg (65％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00086
실시예 7: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노일]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00087
10 mL의 용매를 사용한 것을 제외하고는, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온 (중간체 17, 580 mg, 1.8 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 690 mg, 1.8 mmol), 탄산나트륨 (377 mg, 3.55 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (205 mg, 0.18 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (5:1 → 3:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 510 mg (57％)을 무색의 경질 포말로서 얻었다. 생성물의 유리 염기 (310 mg, 0.61 mmol)를 이소프로판올 (10 mL)에 용해시키고, HCl (에테르 중 1 M, 2 mL)을 첨가하면서 강력 교반하였다. 15 분간 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물/이소프로판올 (약 30 mL, 1:15)에서 결정화시켜 표적 생성물의 비스 히드로클로라이드 염 261 mg을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 240 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00088
실시예 7의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 17: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온
Figure 112006095328591-PCT00089
5-브로모-2-요오도피리딘 (927 mg, 3.27 mmol), 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 1.64 mL, 3.27 mmol) 및 N-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드 (중간체 18, 749 mg, 3.27 mmol)를 중간체 15에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1 → 4:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 582 mg (55％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00090
중간체 18: N-메톡시-N-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아미드
Figure 112006095328591-PCT00091
4-클로로-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드 (문헌 [V. Selvamurugan et al, Synthesis 15, 2239-2246, 2001]) (1 g, 6.04 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.2 g, 12 mmol)을 DMSO (2 mL) 중에 혼합하고, 3 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (약 100 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (18:1 → 3:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 749 mg (54％)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00092
실시예 8: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00093
벤질 4-[(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 19, 305 mg, 0.52 mmol)를 2 시간 동안 실온에서 상압 하에 메탄올 (10 mL, 몇 방울의 아세트산 함유) 중의 Pd/C (10％, 습윤) 상에서 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 0.45 μM 막을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. C-18 RP 실리카 (레디셉 카트리지를 사용함) 상에서 물 중 0-20％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 (20 mL)에 용해 시키고, HCl (에테르 중 1 M, 0.5 mL)을 첨가하면서 강력 교반하였다. 이를 헥산 (10 mL)으로 희석시키고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 50 ℃에서 감압 하에 건조시켜 표적 생성물의 히드로클로라이드 염 71 mg (28％)을 무색 고체로서 수득하였다. mp > 275 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00094
실시예 8의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 19: 벤질 4-[(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00095
벤질 4-[(5-브로모피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 20, 250 mg, 0.62 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 241 mg, 0.62 mmol), 탄산나트륨 (197 mg, 1.86 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (72 mg, 0.06 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이 를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (1:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 339 mg (93％)을 연황색의 경질 포말로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00096
중간체 20: 벤질 4-[(5-브로모피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00097
5-브로모-2-요오도피리딘 (490 mg, 1.73 mmol), 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 0.86 mL, 1.73 mmol) 및 벤질 4-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 21, 529 mg, 1.73 mmol)를 중간체 15에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 252 mg (36％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00098
중간체 21: 벤질 4-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00099
디클로로메탄 (20 mL) 중 벤질 4-(클로로카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [H. Harada et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (6), 967-970, 2002]) (1 g, 3.55 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (346 mg, 3.55 mmol)의 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 피리딘 (1.15 mL, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온에 도달시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시키고, 인산칼륨 완충액 (1 M, pH 7, 3 × 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 → 0:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 650 mg (60％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00100
실시예 9: (5R)-3-{4-[6-(아제티딘-3-일카르보닐)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00101
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 3-[(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]아제티 딘-1-카르복실레이트 (중간체 22, 220 mg, 0.42 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하면서 강력 교반하고, 이를 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. C-18 RP 실리카 (레디셉 카트리지를 사용함) 상에서 물 중 0-20％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 (20 mL)에 용해시키고, HCl (에테르 중 1 M, 0.2 mL)을 첨가하면서 강력 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 실온에서 감압 하에 건조시켜 표적 생성물의 히드로클로라이드 염 44 mg (23％)을 녹색빛 고체로서 수득하였다. mp > 90 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00102
실시예 9의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 22: tert-부틸 3-[(5-{2-플루오로-4-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00103
10 mL의 용매를 사용한 것을 제외하고는, tert-부틸 3-[(5-브로모피리딘-2- 일)카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 23, 447 mg, 1.31 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 509 mg, 1.31 mmol), 탄산나트륨 (416 mg, 3.93 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (151 mg, 0.13 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (1:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 500 mg (73％)을 무색의 경질 포말로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00104
중간체 23: tert-부틸 3-[(5-브로모피리딘-2-일)카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00105
5-브로모-2-요오도피리딘 (1.09 g, 3.85 mmol), 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 1.83 mL, 3.66 mmol) 및 tert-부틸 3-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐} 아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 24, 466 mg, 1.9 mmol)를 중간체 15에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (7:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 447 mg (69％)을 무색 고체로서 수 득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00106
중간체 24: tert-부틸 3-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112006095328591-PCT00107
DMF (4 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (문헌 [H. Itani et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 12 (5), 757-762, 2002]) (0.5 g, 2.48 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (0.633 g, 2.48 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (339 mg, 3.48 mmol)를 첨가한 후에 디이소프로필에틸 아민 (1.3 mL, 7.45 mmol)을 첨가하였다. 발열성 (exothermic) 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 염기를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 인산칼륨 완충액 (1 M, pH 7, 2 × 100 mL) 및 물 (2 × 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (3:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 470 mg (77％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00108
실시예 10: (5R)-3-(4-{6-[(2,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00109
15 mL의 용매를 사용하고, 6 시간 동안 75 ℃에서 반응시킨 것을 제외하고는, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 25, 985 mg, 3.35 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 1.30 g, 3.35 mmol), 탄산나트륨 (887 mg, 8.37 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (387 mg, 0.35 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1 → 8:1)에 의해 크로마토그래피 처리한 후, 에탄올에서 결정화시켜 생성물 658 mg (41％)을 무색 침정으로서 수득하였다. mp 112 내지 115 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00110
실시예 10의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
중간체 25: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00111
1-[2-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소에틸]-2,5-디메틸-3-트리틸-1H-이미다졸-3-윰 브로마이드 (중간체 26, 4.75 g, 7.7 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 서서히 환류 하에 가열하였다. 이를 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 인산칼륨 완충액 (pH 7, 1 M, 약 600 mL)으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 1.938 g (77％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00112
중간체 26: 1-[2-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소에틸]-2,5-디메틸-3-트리틸-1H-이미다졸-3-윰 브로마이드
Figure 112006095328591-PCT00113
2,4-디메틸-1-트리틸-1H-이미다졸 (중간체 27, 4.5 g, 13.4 mmol), 2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 (중간체 9의 유리 염기, 2.5 g, 9 mmol) (에틸 아세테이트 중 중간체 9의 현탁액을 인산칼륨 완충액 (pH 7, 1 M)으로 처리하고, 유 기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킴으로써, 히드로브로마이드 염으로부터 생성된 유리 염기) 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 (3 mL, 13.35 mmol)의 혼합물을 30 분간 75 ℃에서 1,4-디옥산 (50 mL) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 (2 × 50 mL)으로 세척하여 생성물 4.75 g (86％)을 회백색 고체로서 수득하였다. mp > 150 ℃ (분해).
Figure 112006095328591-PCT00114
중간체 27: 2,4-디메틸-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112006095328591-PCT00115
실온에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 트리틸 클로라이드 (15 g, 55 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (100 mL)과 트리에틸아민 (11.3 mL, 81 mmol) 혼합물 중 2,4-디메틸 이미다졸 (5 g, 52 mmol)의 용액에 45 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 메탄올 (4 mL)로 켄칭하고, 30 분 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (600 mL)에 용해시키고, 인산칼륨 완충액 (pH 7, 1 M, 2 × 200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 약 100 mL로 농축하였다. 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 (2 × 50 mL)으로 세척하여 생성물 14.76 g (84％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00116
실시예 11: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(2-프로필-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00117
반응 혼합물을 30 분간 80 ℃에서 가열한 것을 제외하고는, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-프로필-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 28, 255 mg, 0.825 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 384 mg, 0.99 mmol), 탄산칼륨 (343 mg, 2.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤 (1:1 → 0:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 171 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. mp 81 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00118
중간체 28: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-프로필-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00119
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 400 mg, 1.81 mmol)를 무수 THF (5 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 2-프로필이미다졸 (487 mg, 4.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)에 의해 크로마토그래피 처리하여 생성물 256 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00120
실시예 12: (5R)-3-(3-플루오로-4-{6-[(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00121
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 29, 255 mg, 0.825 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 384 mg, 0.99 mmol), 탄산칼륨 (343 mg, 2.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol)을 반응시키고, 생성물을 실시예 11에 기재된 바 와 같이 정제하여 생성물 174 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. mp 82 내지 83 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00122
중간체 29: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00123
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 400 mg, 1.81 mmol)와 2-이소프로필 이미다졸 (487 mg, 4.4 mmol)을 중간체 28에 기재된 바와 같이 반응시켜 생성물 255 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00124
실시예 13: (5R)-3-(4-{6-[(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00125
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 30, 210 mg, 0.714 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 333 mg, 0.86 mmol), 탄산칼륨 (296 mg, 2.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol)을 반응시키고, 생성물을 실시예 11에 기재된 바와 같이 정제하여 생성물 105 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. mp 78 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00126
중간체 30: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00127
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 400 mg, 1.81 mmol)와 2,4-디메틸 이미다졸 (422 mg, 4.4 mmol)을 중간체 28에 기재된 바와 같이 반응시켜 생성물 210 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00128
실시예 14: (5R)-3-(4-{6-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00129
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)에타논 (중간체 31, 237 mg, 0.806 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보 로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 376 mg, 0.97 mmol), 탄산칼륨 (340 mg, 2.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol)을 반응시키고, 생성물을 실시예 11에 기재된 바와 같이 정제하여 생성물 174 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. mp 77 내지 79 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00130
중간체 31: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)에타논
Figure 112006095328591-PCT00131
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 400 mg, 1.81 mmol)와 2-에틸 이미다졸 (427 mg, 4.4 mmol)을 중간체 28에 기재된 바와 같이 반응시켜 생성물 237 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00132
실시예 15: (5R)-3-[3-플루오로-4-(6-{[2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일]아세틸}피리딘-3-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006095328591-PCT00133
1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-[2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일]에타논 (중간 체 32, 400 mg, 1.3 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (중간체 7, 582 mg, 1.5 mmol), 탄산칼륨 (539 mg, 3.9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (75 mg, 0.065 mmol)을 반응시키고, 생성물을 실시예 11에 기재된 바와 같이 정제하여 생성물 150 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. mp 78 내지 80 ℃.
Figure 112006095328591-PCT00134
중간체 32: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-[2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일]에타논
Figure 112006095328591-PCT00135
2-브로모-1-(5-브로모피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (중간체 9, 795 mg, 2.21 mmol)와 2-(메톡시메틸)이미다졸 (192 mg, 1.7 mmol)을 중간체 28에 기재된 바와 같이 반응시켜 생성물 340 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006095328591-PCT00136

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112006095328591-PCT00137
    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 시아노메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오 또는 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 -C(O)R5이거나; 또는
    R4는 -C(H)=N-OR8, -C(R5)=N-OH 또는 -C(R5)=N-OR8로부터 선택되고;
    R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시, HET-1 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬이거나; 또는
    R5는 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환된) (3-6C)시클로알킬이거나; 또는
    R5는 HET-1이고;
    R6 및 R7은 수소, 메틸, (메틸로 임의로 치환된) 시클로프로필, 카르복시메틸, 또는 (아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된) (2-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, (이들을 연결하는 N 원자 이외에) O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4, 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고 (여기서, -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O)기 또는 S(O)2기로 임의로 산화될 수 있음); 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬기로 임의로 치환되거나 (단, R6 및 R7이 부착된 질소는 이러한 치환에 의해 4급화되지 않음); 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께, 이용가능한 탄소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬 (메톡시 또는 에톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 이미다졸 고리를 형성하고;
    R8은 (히드록시, 카르복시, (1-4C)알콕시 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된) (1-6C)알킬이고;
    HET-1은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4, 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리이고 (여기서, -CH2-기는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O)기 또는 S(O)2기로 임의로 산화될 수 있음); 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 1개 또는 2개의 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다 (단, 질소는 이러한 치환에 의해 4급화되지 않음).
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 클로로, 브로모, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 수소 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C(O)R5인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (히드록시, 카르복시, (1- 4C)알콕시, HET-1 또는 NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된) (1-6C)알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006095328591-PCT00138
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 전구약물.
  8. 온혈동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에서 항박테리아 효과를 생성하는 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
  10. 온혈동물에서 항박테리아 효과를 생성하기 위해 사용되는 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 그램-양성 박테리아에 대한 활성을 갖는 항박테리아제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 그램-음성 박테리아에 대한 활성을 갖는 항박테리아제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. a) 본 발명의 다른 화합물 중의 치환체를 변형시키거나, 본 발명의 다른 화합물에 치환체를 도입시키는 공정;
    b) 하기 화학식 II의 화합물의 한 부분을 하기 화학식 IIa의 화합물의 한 부분과 반응시키고, 다시 이탈기 X와 반응시킴으로써 페닐-X 결합 및 피리딜-X 결합을 피리딜-페닐 결합으로 대체시키는 공정
    <화학식 II>
    Figure 112006095328591-PCT00139
    <화학식 IIa>
    Figure 112006095328591-PCT00140
    (식 중, X는 팔라듐[0] 커플링에 유용한 이탈기이고, 화학식 II 및 IIa의 두 분자들 중에서 서로 동일하거나 상이할 수 있음)
    Figure 112006095328591-PCT00141
    ;
    c) 하기 화학식 III의 피리딜-페닐 카르바메이트 유도체를 적절하게 치환된 옥시란과 반응시켜 옥사졸리디논 고리를 형성하는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00142
    , 또는
    카르바메이트가 이소시아네이트 또는 아민으로 대체되고/거나 옥시란이 그와 동등한 시약 X-CH2CHO(임의로 보호됨)CH2-트리아졸R1 (식 중, X는 이탈가능한 기임)로 대체된, 상기 공정의 변형 공정
    Figure 112006095328591-PCT00143
    ;
    d) R4가 -COR5인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 아실화제와 반응시키는 공정
    <화학식 IV>
    Figure 112006095328591-PCT00144
    (식 중, X는 대체가능한 치환체이고, Y는 할로 또는
    Figure 112006095328591-PCT00145
    임)
    Figure 112006095328591-PCT00146
    ;
    e) R4가 -COR5인 경우, 알파 할로 케톤 유도체를 친핵체와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 생성한 후에 이를 화학식 II의 화합물과 반응시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00147
    ;
    f) R4가 -COR5인 경우, 알콜 유도체를 산화시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00148
    ;
    g) R4가 옥심인 경우, 알데히드 또는 케톤을 히드록실 아민 또는 O-알킬화 히드록실 아민 유도체와 반응시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00149
    ;
    h) R4가 -COR5인 경우, 하기 화학식 V의 피리딜-2-시아노 유도체를 그리냐르 시약 또는 이와 유사한 금속 알킬 시약과 반응시킨 후에 가수분해시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00150
    ;
    i) R4가 -COR5인 경우, X가 카르복실레이트 유도체이고, Y가 할로인 화학식 IV의 피리딜-2-카르복실레이트 유도체를 알킬화시킨 후에 화학식 II의 화합물과 반응시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00151
    ;
    j) R4-피리딜-페닐 고리계가 미리 형성된, 적합하게 관능화된 중간체로부터 트리아졸 고리를 형성하는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00152
    ;
    k) 아지드를 통해 고리화 부가 반응시켜 아세틸렌으로 전환시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00153
    ;
    l) 아미노메틸옥사졸리디논을 1,1-디할로케톤 술포닐히드라존과 반응시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00154
    ;
    m) R1이 4-할로인 경우, 아지도메틸 옥사졸리디논을 할로비닐술포닐 클로라이드와 반응시키는 공정
    Figure 112006095328591-PCT00155
    중 어느 하나를 포함하며 (상기 화학식 및 반응식에서 달리 언급되어 있지 않은 변수들은 제1항에 정의된 바와 같음), 이후에 필요한 경우
    i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    ii) 전구약물 (예를 들어, 생체내 가수분해성 에스테르)을 형성하는 단계; 및/또는
    iii) 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
    에 의해 제1항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법.
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