KR20070022867A - Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태를 제공한다.The present invention provides a compound of formula (I), or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

<화학식 Ι><Formula Ι>

Figure 112007003302885-PCT00188
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식 중, 변수 A, L, Z, X1, X2, X3, X4 및 X5는 본원에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ι의 화합물은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 Xa, 인자 XIa, 인자 IXa, 인자 Ⅶa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.Wherein the variables A, L, Z, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are as defined herein. Compounds of formula (I) are useful as selective inhibitors of serine protease enzymes such as thrombin, factor Xa, factor XIa, factor IXa, factor VIIa and / or plasma kallikrein in the coagulation process and / or contact activation system. In particular, the present invention relates to compounds that are selective factor XIa inhibitors. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds, and methods of treating thromboembolic and / or inflammatory disorders using said compounds.

6원 헤테로사이클, 세린 프로테아제 억제제, 혈전색전성 장애, 선택적 인자 XIa 억제제6-membered heterocycle, serine protease inhibitors, thromboembolic disorders, selective factor XIa inhibitors

Description

세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6원 헤테로사이클 {SIX-MEMBERED HETEROCYCLES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS}Six-membered heterocycle useful as a serine protease inhibitor {SIX-MEMBERED HETEROCYCLES USEFUL AS SERINE PROTEASE INHIBITORS}

일반적으로, 본 발명은 세린 프로테아제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 Ι의 신규 6원 헤테로사이클 유도체, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태에 관한 것이다.In general, the present invention relates to compounds which inhibit serine proteases. In particular, the invention relates to novel six-membered heterocycle derivatives of the formula (I), or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

Figure 112007003302885-PCT00001
Figure 112007003302885-PCT00001

식 중, 변수 A, L, Z, X1, X2, X3, X4 및 X5는 본원에서 정의된 것과 같다. 화학식 Ι의 화합물은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 세린 프로테아제 효소, 예를 들어 트롬빈, 인자 XIa, 인자 Xa, 인자 IXa, 인자 Ⅶa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제 또는 fXIa 및 혈장 칼리크레인의 2중 억제제인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.Wherein the variables A, L, Z, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are as defined herein. Compounds of formula (I) are useful as selective inhibitors of serine protease enzymes such as thrombin, factor XIa, factor Xa, factor IXa, factor VIIa and / or plasma kallikrein in the coagulation process and / or contact activation system. In particular, the present invention relates to compounds which are selective factor XIa inhibitors or double inhibitors of fXIa and plasma kallikrein. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using them.

인자 XIa는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 혈액 응고는 유기체의 항상성의 조절에 필요하며 그의 중요한 부분이지만, 비정상적인 혈액 응고는 유해하게 작용할 수도 있다. 예를 들어, 혈전증은 심장의 혈관 또는 공간 내에서의 응혈의 형성 또는 존재이다. 이러한 응혈은 혈관 내에 머물러, 순환을 차단하고, 심장 마비 또는 뇌졸중을 유발한다. 혈전색전성 장애는 산업 사회에서의 사망 및 장애의 가장 큰 원인이다. Factor XIa is a plasma serine protease involved in the regulation of blood clotting. Blood coagulation is necessary and an important part of the regulation of the homeostasis of the organism, but abnormal blood coagulation may be detrimental. For example, thrombosis is the formation or presence of a blood clot in the blood vessels or space of the heart. These clots stay in the blood vessels, block circulation, and cause a heart attack or stroke. Thromboembolic disorders are the leading cause of death and disability in industrial society.

혈액 응고는 조직 인자 (TF)와 인자 Ⅶ (FⅦ)과의 결합에 의해 생체내에서 개시되어 인자 Ⅶa (FⅦa)를 생성한다. 얻어진 TF:FⅦa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키며, 이는 인자 Xa (FXa)의 생성을 유발한다. 생성된 FXa는 프로트롬빈으로부터 소량의 트롬빈으로의 변형을 촉매화하고, 이후 상기 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 정지된다. 이후, 응고 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, Ⅷ 및 XI의 피드백 활성을 통해 추가로 전파된다 (문헌 [Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242] 참조). 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파시키는 핵심 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이다.Blood coagulation is initiated in vivo by the binding of tissue factor (TF) and factor VII (FVII) to produce factor VIIa (FVIIa). The resulting TF: FVIIa complex activates Factor IX (FIX) and Factor X (FX), which leads to production of Factor Xa (FXa). The resulting FXa catalyzes the transformation from prothrombin to small amounts of thrombin, after which the pathway is stopped by tissue factor pathway inhibitors (TFPI). The coagulation process is then further propagated through the feedback activity of factors V, VIII and XI by catalytic amounts of thrombin (see Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242). Factor XIa plays a key role in propagating the amplification loop and is therefore an attractive target for antithrombotic therapies.

응고 개시의 다른 방식은 (예를 들어, 혈액투석, '온-펌프' ('on-pump') 심혈관 수술, 혈관 이식, 세균성 폐혈증 동안) 혈액이 인공물 표면 (artificial surface)에 노출되는 경우 영향을 미친다. 상기 과정은 접촉 활성화로도 불린다. 인자 XⅡ의 표면 흡수는 인자 XⅡ 분자에서의 형태 변화를 유발하여, 이에 의해 단백질분해 활성 인자 XⅡ 분자 (인자 XⅡa 및 인자 XⅡf)에 대한 활성화를 촉진시킨 다. 인자 XⅡa (또는 XⅡf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI을 비롯한 여러 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XⅡ를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절을 일부 담당하는 표면 매개된 과정이며, 피브린용해-, 보체-, 키니노겐/키닌-, 및 기타 체액 및 세포 경로에 의해 적어도 일부가 매개된다 (개관을 위해서, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001], [Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조).Other ways of initiating coagulation (e.g., during hemodialysis, 'on-pump' cardiovascular surgery, vascular grafts, bacterial pneumonia) affect the exposure of blood to an artificial surface. Crazy This process is also called contact activation. Surface uptake of Factor XII causes morphological changes in Factor XII molecules, thereby promoting activation of proteolytic activating Factor XII molecules (Factor XIIa and Factor XIIf). Factor XIIa (or XIIf) has several target proteins, including plasma prekallikrein and factor XI. Active plasma kallikrein further activates factor XII, resulting in amplification of contact activation. Contact activation is a surface mediated process that is partly responsible for the regulation of thrombosis and inflammation and is mediated at least in part by fibrinolysis-, complement-, kininogen / kinin-, and other humoral and cellular pathways (for overview, See Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001, Schmaier AH Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998.

인자 XI는 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 상대적으로 낮은 농도로 혈장에 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369 아미노산) 및 경쇄 (238 아미노산)를 수득한다. 후자는 통상적인 트립신-유사 촉매 트리아드 (H413, D464 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면, 아마도 활성화된 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화된 인자 XI에 대한 특정 부위(130-500/혈소판)에 대하여 높은 친화도 (0.8 nM)를 갖는다. 활성화 이후, 인자 XIa는 표면 경계에 남으며, 이의 정상 거대분자 기질로서 인자 IX를 인식한다 (문헌 [Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204] 참조).Factor XI is the enzyme source of trypsin-like serine protease and is present in plasma at relatively low concentrations. Proteolytic activation at internal R369-I370 binding yields heavy chain (369 amino acids) and light chain (238 amino acids). The latter contains conventional trypsin-like catalyst triads (H413, D464 and S557). Activation of factor XI by thrombin is believed to occur on a negatively charged surface, perhaps on the surface of activated platelets. Platelets have high affinity (0.8 nM) for specific sites (130-500 / platelet) for activated factor XI. After activation, factor XIa remains at the surface boundary and recognizes factor IX as its normal macromolecular substrate (see Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204).

상기 기재된 피드백 활성 메카니즘 이외에, 트롬빈은 피브린 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 분해하는 혈장 카르복시펩티다제인 트롬빈 활성화된 피브린용해 억제제 (TAFI)를 활성화시켜, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존적 플 라스미노겐 활성화를 증가시키는 피브린의 능력을 감소시킨다. FXIa에 대한 항체의 존재시, 혈전 용해는 혈장 TAFI 농도에 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다 (문헌 [Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354.] 참조). 이에 따라, 인자 XIa의 억제제는 항응고성 및 프로피브린 용해성인 것으로 예상된다.In addition to the feedback activity mechanism described above, thrombin activates the thrombin activated fibrin lysis inhibitor (TAFI), a plasma carboxypeptidase that degrades C-terminal lysine and arginine residues on fibrin, resulting in tissue-type plasminogen activator (tPA) dependent Decreases the ability of fibrin to increase plasminogen activation. In the presence of antibodies to FXIa, thrombi lysis can occur more rapidly, independent of plasma TAFI concentrations (see Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354.). Accordingly, inhibitors of factor XIa are expected to be anticoagulant and propibrine soluble.

유전적 증거는 인자 XI가 정상적인 항상성에 필요 없다는 것을 나타내며, 이는 경쟁적 항혈전 메카니즘에 비해 인자 XI 메카니즘의 월등한 안전 프로파일을 암시한다. 혈우병 A (인자 Ⅷ 결손) 또는 혈우병 B (인자 IX 결손)와는 대조적으로, 인자 XI 결손 (혈우병 C)을 일으키는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후이지만, 드물게는 자연 출혈을 특징으로 하는 경증 내지 중등증 출혈 소인만을 유발한다. 수술후 출혈은 대부분 고농도의 내인성 피브린용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식계)에서 발생한다. 대부분의 경우는 임의의 종래 출혈 병력 없이 APTT (내인계)의 수술전 연장에 의해 우연히 식별된다.Genetic evidence indicates that Factor XI is not required for normal homeostasis, suggesting a superior safety profile of the Factor XI mechanism over competitive antithrombotic mechanisms. In contrast to hemophilia A (factor Ⅷ deficiency) or hemophilia B (factor IX deficiency), mutations in the factor XI gene that cause factor XI deficiency (hemophilia C) are predominantly postoperative or posttraumatic, but rarely mild, characterized by spontaneous bleeding Only moderate to moderate bleeding predisposition. Postoperative bleeding mostly occurs in tissues with high concentrations of endogenous fibrin lytic activity (eg, oral and urogenital systems). Most cases are accidentally identified by preoperative extension of APTT (endogenous) without any conventional history of bleeding.

추가적으로, 항응고 요법으로서의 XIa의 억제의 증가된 안정성은 검출가능한 인자 XI 단백질이 없는 인자 XI 넉아웃 마우스가 정상 성장을 겪으며, 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 지지된다. 자발적 출혈에 대한 증거는 나타나지 않았다. APTT (내인계)는 유전자 용량 의존 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 심지어 응고계의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 이후에도, 출혈 시간은 야생형 및 이종 접합성 한배새끼와 비교하여 유의하게 장기화되지 않는다 (문헌 [Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207], [Gailiani, D. et al. blood coagulation and fibrinolysis 1997, 8, 134-144.] 참조). 복합적으로, 이러한 관찰은 인자 XIa의 고도의 억제가 잘 허용되어야 함을 시사한다. 이것은 다른 응고 요인에 의한 유전자 표적화 실험과는 대조적이다.In addition, the increased stability of inhibition of XIa as anticoagulant therapy is supported by the fact that Factor XI knockout mice without detectable Factor XI protein undergo normal growth and have normal lifespan. There was no evidence of spontaneous bleeding. APTT (endogenous) is extended in a gene dose dependent manner. Interestingly, even after severe stimulation of the coagulation system (tail transverse), bleeding time does not significantly prolong compared to wild-type and heterozygous litters (Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207). ], [Gailiani, D. et al. Blood coagulation and fibrinolysis 1997, 8, 134-144.]. In combination, these observations suggest that a high degree of inhibition of factor XIa should be well tolerated. This is in contrast to gene targeting experiments by other coagulation factors.

인자 XI의 생체내 활성은 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 측정될 수 있다. 급성 심근 경색증 (AMI)을 가진 50명의 환자의 연구에서, 대략 25％의 환자는 복합 ELISA의 정상 상한 범위를 초과하는 값을 가졌다. 이러한 연구는 AMI를 갖는 환자의 적어도 소집단에서 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로서 생각될 수 있다 (문헌 [Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, 20, 2489-2493] 참조). 제2 연구는 알파 1 항트립신과의 복합체에서의 인자 XIa와 심장 동맥 경화증의 정도 사이의 양의 상관관계를 입증한다 (문헌 [Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995, 15, 1107-1113.] 참조). 또 다른 연구에서, 환자 중 90 백분위수 초과의 인자 XI 수준은 정맥 혈전증에 대한 2.2-배 증가된 위험과 관련되어 있다 (문헌 [Meijers, J.C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701.] 참조).In vivo activity of factor XI can be measured by complex formation with a C1 inhibitor or alpha 1 antitrypsin. In a study of 50 patients with acute myocardial infarction (AMI), approximately 25% of patients had values above the upper upper limit of the composite ELISA. This study can be considered as evidence that factor XI activation contributes to thrombin formation in at least a small group of patients with AMI (Minnema, MC et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, 20, 2489-2493 ] Reference). The second study demonstrates a positive correlation between factor XIa and the extent of coronary atherosclerosis in complex with alpha 1 antitrypsin (Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995, 15, 1107- 1113.]. In another study, factor XI levels above 90 percentile among patients are associated with a 2.2-fold increased risk for venous thrombosis (Meijers, JCM et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342 , 696-701.].

혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 효소원이며, 혈장에 35 내지 50 μg/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하며, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI와 58％ 상동성을 갖는다. 내부 I389-R390 결합에서의 인자 XⅡa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개 아미노산) 및 경쇄 (248개 아미노산)를 산출한다. 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 포함된다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 비롯한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재 하에 항트롬빈 Ⅲ에 의해 혈장 칼리크레인의 억제를 유의하게 촉진시킨다. 혈액에서, 대부분의 혈장 칼리크레인은 HMWK와의 복합체로 순환한다. 칼리크레인은 HMWK을 분해시켜, 브라디키닌을 분리한다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (개관을 위하여, 문헌 [Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001], [Sclimaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998] 참조).Plasma kallikrein is an enzyme source of trypsin-like serine protease and is present in plasma at 35-50 μg / mL. The gene structure is similar to that of factor XI, and the amino acid sequence of plasma kallikrein has 58% homology with factor XI. Proteolytic activation by Factor XIIa at internal I389-R390 binding yields heavy (371 amino acids) and light (248 amino acids) light chains. The active site of kallikrein is included in the light chain. The light chain of plasma kallikrein reacts with protease inhibitors, including alpha 2 macroglobulins and C1-inhibitors. Interestingly, heparin significantly promotes the inhibition of plasma kallikrein by antithrombin III in the presence of high molecular weight kininogen (HMWK). In the blood, most plasma kallikrein circulates in complex with HMWK. Kallikrein breaks down HMWK to separate bradykinin. Bradykinin release leads to increased vascular permeability and vasodilation (for an overview, see Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001), Sclimaier AH Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998].

인자 XIa를 억제하는 단백질 또는 펩티드가 WO 제01/27079호에 개시되어 있다. 그러나, 제약 제조시 소형 유기 화합물을 사용하는 것이 유리한데, 예를 들어 소형 화합물은 제제 제조시 일반적으로 보다 양호한 구강 생체이용률 및 상용성을 가져, 거대 단백질 또는 펩티드와 비교해서 약물의 전달을 돕는다. 인자 XIa의 소형 분자 억제제는 미국 특허 출원 공보 제US20040235847A1호 및 미국 특허 출원 공보 제US20040220206A1호에 개시되어 있다.Proteins or peptides that inhibit Factor XIa are disclosed in WO 01/27079. However, it is advantageous to use small organic compounds in the manufacture of pharmaceuticals, for example small compounds generally have better oral bioavailability and compatibility in the preparation of the formulations to assist in the delivery of drugs compared to large proteins or peptides. Small molecule inhibitors of Factor XIa are disclosed in US Patent Application Publication No. US20040235847A1 and US Patent Application Publication No. US20040220206A1.

게다가, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 개선된 약리학적 특징을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것 또한 필요하다. 예를 들어, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 인자 XIa 억제 활성 및 인자 XIa에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, 다른 세린 프로테아제에 비해 개선된 혈장 칼리크레인 억제 활성 및 혈장 칼리크레인에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물을 찾는 것이 바람직하다. 또한, (a) 제약 특성; (b) 투여량 요건; (c) 혈중 농도 최고점-대비-최저점 특성을 감소시키는 인자; (d) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증 가시키는 인자; (e) 임상적 약물-약물 상호작용의 책임을 감소시키는 인자; (f) 불리한 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (g) 제조비 또는 제조 가능성을 개선시키는 인자의 범주 중 하나 이상에서 이점 및 개선된 특징을 갖는 (이에 제한되지는 않음) 화합물을 찾는 것이 바람직하다. In addition, there is also a need to find new compounds with improved pharmacological properties compared to known serine protease inhibitors. For example, it is desirable to find new compounds that have improved factor XIa inhibitory activity and selectivity for factor XIa over other serine proteases. It is also desirable to find new compounds with improved plasma kallikrein inhibitory activity and selectivity for plasma kallikrein over other serine proteases. (A) pharmaceutical properties; (b) dosage requirements; (c) factors that reduce blood concentration peak-to-bottom characteristics; (d) factors that increase the concentration of active drug at the receptor; (e) factors that reduce the liability of clinical drug-drug interactions; (f) factors that reduce the likelihood of adverse side effects; And (g) it is desirable to find compounds that have, but are not limited to, advantages and improved features in one or more of the categories of factors that improve manufacturing costs or manufacturability.

<발명의 개요><Overview of invention>

본 발명은 세린 프로테아제 효소, 특히 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제로서 유용한 신규 6원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.The present invention provides novel six-membered heterocycle derivatives and analogues thereof, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, useful as selective inhibitors of serine protease enzymes, particularly Factor XIa and / or plasma kallikrein. do.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.The invention also provides methods and intermediates for the preparation of the compounds of the invention, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrug forms thereof.

본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of one or more compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrug forms thereof.

본 발명은 또한 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.The invention also includes administering a therapeutically effective amount of one or more compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug form thereof, to a host in need of modulating the coagulation process and / or contact activation system. It provides a method of controlling the coagulation process and / or contact activation system.

본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전 구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다. The present invention also encompasses administering to a host in need thereof a therapeutically effective amount of one or more compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof, in a thromboembolic form. Provides a method for the treatment of malleable disorders.

본 발명은 또한 염증성 질환 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 장애의 치료 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of treating an inflammatory disease disorder comprising administering to a host in need thereof a therapeutically effective amount of one or more compounds of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof. Provide a method of treatment.

본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 신규 6원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체를 제공한다.The invention also provides novel six-membered heterocycle derivatives and analogs thereof for use in therapy.

본 발명은 또한 혈전색전성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 6원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체의 용도를 제공한다. The invention also provides the use of six-membered heterocycle derivatives and analogs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboembolic disorders.

본 발명은 또한 염증성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 6원 헤테로사이클 유도체 및 이의 유사체의 용도를 제공한다.The invention also provides the use of six-membered heterocycle derivatives and analogs thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disorder.

하기 발명의 상세한 설명 부분에서 명백하게 될 이들 및 다른 실시양태는 현재 특허청구된 본 발명의 신규 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태가 인자 XIa 억제제 및/또는 혈장 칼리크레인 억제제로서 효과적이라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성된다.These and other embodiments, which will become apparent in the detailed description of the invention, which are novel compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts or prodrug forms thereof, are effective as factor XIa inhibitors and / or plasma kallikrein inhibitors. Is achieved by the inventors' discovery.

제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ι의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.In a first aspect, the present invention provides, inter alia, compounds of formula (I), or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof.

<화학식 Ι><Formula Ι>

Figure 112007003302885-PCT00002
Figure 112007003302885-PCT00002

식 중,In the formula,

A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3 -7 시클로알케닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 페닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A is 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3 -7-cycloalkyl, 0-1, and R 1 is substituted with 0-2 R 2 C 3 -7 cycloalkenyl, substituted with 0 from dog -1 R 1 and substituted with 0-3 R 2, phenyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 naphthyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p substituted with A 5-12 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ;

X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3, CR4, N, NR6, N→O 또는 C(O)이되, 단 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 CR3이며;X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently CR 3 , CR 4 , N, NR 6 , N → O or C (O), provided that at least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 Is CR 3 ;

X5는 N, NR6 또는 N→O이며;X 5 is N, NR 6 or N → O;

Z는 -CH(R11)- 또는 NR13이며;Z is -CH (R 11 )-or NR 13 ;

L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;L is -C (O) NR 10- , -NR 10 C (O)-, -CH 2 C (O) NR 10- , -CH 2 NR 10 C (O)-, -C (O) NR 10 CH 2 -or -NR 10 C (O) CH 2- ;

R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1개 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;R 1 is independently at each -NH 2, -NH (C 1 -3 alkyl), -N (C 1 -3 alkyl) 2, -C (= NH) NH 2, -C (O) NH 2, - CH 2 NH 2, - (CH 2) r NR 7 R 8, -CH 2 NH (C 1 -3 alkyl), -CH 2 N (C 1 -3 alkyl) 2, -CH 2 CH 2 NH 2, - CH 2 CH 2 NH (C 1-3 alkyl), -CH 2 CH 2 N ( C 1 -3 alkyl) 2, -CH (C 1 -4 alkyl) NH 2, -C (C 1 -4 alkyl) 2, NH 2 , -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , = NR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 7 C (O) OR a , F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, 1-NH 2 -1- cyclopropyl or 0-1 R 1a is substituted with C 1-6 alkyl;

R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R 1a is H, -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NR 7 R 8 , -C (O ) NR 8 R 9, F, OCF 3, CF 3, OR a, SR a, CN, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 R c, -S (O) p -C 1 - 4 alkyl, -S (O) p -phenyl or-(CF 2 ) r CF 3 ;

R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2개 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R2b로 치환되며;R 2 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c, -S (O) R c, -S (O) 2 R c, 0-2 R 2a a C 1 -6 alkyl substituted with 0-2 R 2a a C 2 -6 alkenyl substituted with, 0-2 r 2a the C 2 -6-alkynyl, 0-3 r 2b is substituted by a substituted - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, Or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 R 2b Is substituted with;

R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 2a is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 2b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -SO 2 R c, -NR 8 SO 2 NR 8 r 9, -NR 8 SO 2 r c, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a;

또는, R1 및 R2가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2개 R2b로 치환되며;Or when R 1 and R 2 are substituted on an adjacent ring atom, they together with the atoms to which they are attached comprise 5 to 7 carbon atoms and 0-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p A circular carbocycle or heterocycle may be formed wherein said carbocycle or heterocycle is substituted with 0-2 R 2b ;

R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며;R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) s CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r -phenyl substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d , or 1-4 hetero selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d ;

R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1개 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)rC3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r OR 3b ,-(CH 2 ) r SR 3b ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ),-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b , = NR 8 ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) 2 R 3b ,-(CH 2 ) r S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 8 S (O) p R 3c , -S (O) R 3c , -S (O) 2 R 3c , -C (O) -C 1 -4 alkyl,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r OC (O) NR 8 R 9 , -NHCOCF 3 ,- NHSO 2 CF 3, -SO 2 NHR 3b, -SO 2 NHCOR 3c, -SO 2 NHCO 2 R 3c, -CONHSO 2 R 3c, -NHSO 2 R 3c, -CONHOR 3b, C 1 -4 haloalkyl, C 1 halo -4 alkyloxy -, R 3d by a substituted C 1 -6 alkyl, R 3d by a substituted C 2 -6 alkenyl, R 3d is substituted by C 2 -6-alkynyl, 0-1 R of the 3d substituted by C 3 -6 cycloalkyl, substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r C 3-10 carbocycle, or a carbon atom and a N, O or S (O) selected from the p Contains 1-4 heteroatoms Is - (CH 2) r, and -5 to 10 membered heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d;

또는, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며;Or, in the case that they are substituted with an atom to which they are attached, optionally substituted with 0-2 R 3d C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O on the two R 3a groups are adjacent atoms ) may form a 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ;

R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3b is independently at each occurrence H, 0-2 R 3d a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d a C 2-6 alkenyl, substituted with 0-2 R 3d is substituted by substituted with C 2-6 alkynyl substituted with 0-3 R 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

R3c는 각 경우 독립적으로 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3c is substituted with a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 3d substituted with C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d substituted with 0-2 R 3d independently at each occurrence C 2 - substituted with 6 alkynyl, 0-3 R 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or 1 to 4 hetero atoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 3d is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c , -S (O) p R c ,-(CF 2 ) r CF 3 , C substituted with 0-2 R e 1 - 6 alkyl substituted with, 0-2 R e a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R e a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R d is substituted by a substituted - (CH 2 and (CH 2) r -5 to 10-membered heterocycle, -) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O, and containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p Wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며;R 4 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a gae a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 4a a C 2 -6 alkenyl, substituted with 0 replaced by substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 4b -2 substituted with one R 4a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ;

R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 4a is independently at each occurrence H, F, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 4b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , F, Cl, Br, I, OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a ,- C (O) OR a, -NR 7 C (O) R b, -C (O) NR 8 R 9, -SO 2 NR 8 R 9, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a;

또는, 인접 원자 상에 위치하는 경우에 R3 및 R4기는 함께 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며;Or, if located on adjacent atoms in R 3 and R 4 groups with 0-2 R 3d substituted with a C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) p 1 selected from A 5-10 membered heterocycle comprising -4 heteroatoms, wherein the heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ;

R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;R 6 is independently H, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 haloalkyl, -CH 2 OR a, -C ( O) R c, -C (O) 2 R c, -S (O) in each case -(CH 2 ) r -phenyl substituted with 2 R c or 0-3 R d ;

R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 7 is independently H, C 1 -6 alkyl, in each case - (CH 2) n -C 3 -10 carbocycle, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O ) R c , -CHO, -C (O) 2 R c , -S (O) 2 R c , -CONR 8 R c , -OCONHR c , -C (O) O- (C 1-4 alkyl) OC (O) - OC (O) (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -, and (C 6 -10 aryl), wherein said alkyl, carbocycle, heteroaryl And aryl is optionally substituted with 0-2 R f ;

R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며; 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 8 is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl, - (- including 1 to 4 hetero atoms selected from a phenyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p - (CH 2) n CH 2 ) n- 5 to 10 membered heterocycle; Wherein said alkyl, phenyl and heterocycle are optionally substituted with 0-2 R f ;

또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;Or, when attached to the same nitrogen, R 7 and R 8 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 8a is independently selected from R 7, OH, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 alkoxy, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkoxy, each occurrence - (CH 2) n - phenyl, - (CH 2 ) n- (5-10 membered heteroaryl) wherein said phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f ;

R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 9 is in each case independently H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n -, and phenyl, wherein said alkyl and phenyl are optionally substituted with 0-2 R f;

R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R 9a is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl;

또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;Or, when attached to the same nitrogen, R 8 and R 9 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 10 is independently at each occurrence H, 0-2 R 10a gae a C 1 -6 C-substituted by a C 2-6 alkenyl, 0-3 R 10a is substituted by an alkyl, substituted with 0-3 R 10a 2-6 alkynyl substituted with 0-3 R d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 10a is independently at each occurrence H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, F , CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-C(O)NR8R9, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며;R 11 is C 1 -4 haloalkyl, di-substituted by (CH 2) r -C (O ) NR 8 R 9, a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11a is substituted by 0-3 R 11a C 2 -6 alkenyl, substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 11b substituted with 0-3 R 11a - (CR 14 R 15 ) r -C 3-10 carbocycle, or -(CR 14 R 15 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 R Substituted with 11b ;

R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11a is independently at each occurrence H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, F , CF 3, CN, NO 2, -NR 7 R 8, -C (O) R a, -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) p R c, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, oxy-substituted with, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 Carbocycle, or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p and substituted with 0-3 R d Is;

R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -NR 8 C (O) 2 R c , -S (O) p NR 8 R 9, -NR 8 S (O ) p R c, -S (O) p R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, substituted with, 0-3 R d - - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy O) — (CH 2 ) r —5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from p and substituted with 0-3 R d ;

또는, 2개의 R11 기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;Or, if two R 11 groups are substituents on adjacent atoms, they contain 0-4 R and, together with the atoms to which they are attached, a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p may form a 5-7 membered heterocycle substituted with g ;

R13은 H, C1 -6 알킬, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 13 is H, C 1 -6 alkyl, -C (O) R c, -C (O) OR c, -CONR 8 R c, -OCONR 8 R c, -S (O) 2 R c, - ( CH 2) n - phenyl, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O) O- ( C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 6 -10 aryl), where the alkyl, phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f Become;

R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;R 14 and R 15 is in each case independently H, F or C 1 -4 alkyl;

또는, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;Or R 14 together with R 15 form ═O;

Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R a is independently at each occurrence H, CF 3, C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C 3 -7 -cycloalkyl, - (CH 2) r -C 6-10 aryl, or a carbon atom and a N ,-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from O and S (O) p , wherein said cycloalkyl, aryl and heterocycle groups are optionally 0-2 R substituted with f ;

Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R b is each a is independently substituted by CF 3, OH, C 1 -4 alkoxy, C 1 -6 alkyl, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-2 R d ;

Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2개 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 0-3개 Rf로 치환되며;R c is independently at each CF 3, 0-2 R f a C 1 -6 alkyl, 0-2 R f a C 3-6 cycloalkyl, C 6 -10 aryl, 5-10 optionally substituted with substituted with membered heteroaryl, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkyl or (5-10 membered heteroaryl) -C 1 -4 alkyl, wherein said aryl and heteroaryl groups are substituted with 0-3 R f ;

Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;R d is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O ) OR a , -OC (O) R a , -NR 8 C (O) R a , -C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 -C 1-4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl, - (CF 2) r CF 3, 0-2 r e substituted with a C 1 -6 alkyl, r e substituted with 0-2 C 2 -6 alkenyl or 0 a C 2 -6 -2 substituted with one R e is alkynyl;

Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R e is independently at each occurrence = O, OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 8 R 9 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 8 C (O) R a, -C (O) NR 7 R 8, -SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 -C 1 -4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl or - (CF 2) r CF 3 ;

Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;R f is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR g , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 9a R 9a , -C (O) R g , -C (O) OR g , -NR 9a C (O) R g , -C (O) NR 9a R 9a , -SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2- C 1-4 alkyl, -NR 9a SO 2 CF 3, -NR 9a SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p -phenyl, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, or - (CH 2) n-phenyl;

Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R g is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl;

n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;n is in each case selected from 0, 1, 2, 3 and 4;

p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;p is in each case selected from 0, 1 and 2;

r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;r is selected from 0, 1, 2, 3 and 4 in each case;

s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.s is selected from 1, 2, 3 and 4 in each case.

제2 측면에서, 본 발명은 In a second aspect, the present invention

Figure 112007003302885-PCT00003
기가
Figure 112007003302885-PCT00004
및
Figure 112007003302885-PCT00005
로부터 선택된 것인, 제1 측면의 범주 내의 화학식 Ｉ의 화합물을 포함한다.
Figure 112007003302885-PCT00003
Giga
Figure 112007003302885-PCT00004
And
Figure 112007003302885-PCT00005
Selected from the group of compounds of formula I within the scope of the first aspect.

제3 측면에서, 본 발명은In a third aspect, the present invention

A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다졸릴, 벤즈아미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;A is substituted with 0-1 R 1 and 0-2 R 2, C 3 -7-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, indazolyl, Benzamidazolyl, benzisoxazolyl, isoquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, quinazolinyl, 1H- Quinazolin-4-onyl, 2H-isoquinoline-1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolino Selected from nil and phthalazinyl;

Figure 112007003302885-PCT00006
기는
Figure 112007003302885-PCT00007
및
Figure 112007003302885-PCT00008
로부터 선택되며;
Figure 112007003302885-PCT00006
Creeper
Figure 112007003302885-PCT00007
And
Figure 112007003302885-PCT00008
Is selected from;

L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;L is —C (O) NR 10 — or —NR 10 C (O) —;

Z는 CHR11이며;Z is CHR 11 ;

R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -c(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2개 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며;R 4 is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c, -c (O) 2 R c, 0-2 R 4a a C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl substituted with 0-2 R 4a substituted with, 0-2 R 4a a C 2 -6-alkynyl, 0-2 R 4b is phenyl or carbon atoms and N, O and containing 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p and 10 substituted with substituted with A circular heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ;

R6은 H 또는 C1 -4 알킬이며;R 6 is H or C 1 -4 alkyl;

R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;R 10 is independently H, 0-2 R 10a a C 1 -6 alkyl, 0-2 R d in each case substituted by a substituted - (CH 2) r -, phenyl, or carbon atoms and N, O and -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from S (O) p , wherein the heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-CONR8R9, 0-2개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환된 것인, 제1 측면의 범주 내의 화학식 Ι의 화합물을 포함한다.R 11 is C 1 -4 haloalkyl, - (CH 2) r -CONR 8 R 9, 0-2 R 11a a C 1 -6 alkyl, C 2 -6 substituted with 0-2 R 11a is substituted by substituted by alkenyl, 0-2 R 11a a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 11b is substituted by - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O And-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from S (O) p , wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 11b . It includes a compound of formula I within the scope of one aspect.

제4 측면에서, 본 발명은In a fourth aspect, the present invention

R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;R 1 is independently at each occurrence F, Cl, Me, Et, -NH 2 , -C (= NH) NH 2 , -C (O) NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCO 2 Bn, -CH 2 NHCO 2 (t-Bu), -CH (Me) NH 2 , -CMe 2 NH 2 , -NHEt, -NHCO 2 (t-Bu), -NHCO 2 Bn,- SO 2 NH 2 , OR a or -CH 2 R 1a ;

R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 인다닐, 또는 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며;R 3 is —CO 2 H, —CO 2 Me, —C (O) NHCH 2 CO 2 H, —C (O) NHCH 2 CO 2 Et, —C (O) NH 2 , —C (O) NHMe, -C (O) NHBn, substituted with 0-2 R 3a and 0-1 R 3d - (CH 2) r - , phenyl, 0-2 R 3a and 0-1 R 3d naphthyl substituted by , Indanyl substituted with 0-2 R 3a and 0-1 R 3d , or a 5-10 membered heterocycle selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-2 R 3a and 0-1 are substituted with R 3d ;

R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며;R 4 is H, F, Cl, Br, OMe, NH 2, CF 3, CO 2 H, CO 2 Me, CO 2 Et, -CONR 8 R 9, a C 1 -6 optionally substituted with 0-2 R 4a Alkyl, phenyl substituted with 0-2 R 4b , or a 5-10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 are substituted with R 4b ;

R6은 H이며;R 6 is H;

R10은 H이며;R 10 is H;

R11은 C1 -6 알킬, -(CH2)r-C(O)NR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-시클로헥실, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 0-1개 R11b로 치환된 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인, 제3 측면의 범주 내의 화학식 Ι의 화합물을 포함한다.R 11 is C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C (O) NR 8 R 9, -CH 2 OBn, -CH 2 SBn, 0-2 gae R 11b is substituted with - (CH 2) s -cyclohexyl, substituted with 0-2 R 11b - (CH 2) s - is substituted by naphthyl, 0-1 R 11b - phenyl, 0-2 R 11b is substituted with - (CH 2) s -(CH 2 ) s -5 to 10 membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is selected from thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, benzimidazolyl and benzothiazolyl The compounds of formula (I) within the scope.

제5 측면에서, 본 발명은 In a fifth aspect, the present invention

L은 -C(O)NH-이며;L is -C (O) NH-;

R11은 페닐메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 2-벤즈티아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-인돌릴메틸, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH2C(O)NHCH2-피리딘-2-일 또는 -(CH2)2C(O)NHCH2-피리딘-2-일이며, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리디닐 또는 시클로헥실기는 0-2개 R11b로 치환되며;R 11 is phenylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-benzthiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-indolylmethyl, 2-benzimidazolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, cyclohexylmethyl, -CH 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl or-(CH 2 ) 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl, wherein each phenyl, naphthyl, imidazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, pyridinyl or cyclohexyl group is substituted with 0-2 R 11b ;

R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3, OCHF2, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, Ph 또는 Bn이며;R 11b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, CF 3 , OMe, OCF 3 , OCHF 2 , OPh, OBn, NO 2 , -NH 2 , -C (O) Ph, -NHC (O) Bn , -NHC (O) CH 2 CH 2 Ph, -NHS (O) 2 Ph, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , Ph or Bn;

또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인, 제4 측면의 범주 내의 화학식 Ι의 화합물을 포함한다.Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R compounds of formula (I) within the scope of the fourth aspect, capable of forming a 5 to 7 membered heterocycle substituted with g .

제6 측면에서, 본 발명은 In a sixth aspect, the present invention

R3은 0-2개 R3a로 치환된 페닐, 0-2개 R3a로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a로 치환된 인다논, 또는 0-2개 R3a로 치환되며 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥소인돌, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 이소퀴놀린 및 2H-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로사이클인, 제5 측면의 범주 내의 화학식 Ι의 화합물을 포함한다.R 3 is substituted with phenyl, 0-2 R 3a naphthyl, 0-2 R 3a the indanone, or 0-2 R 3a substituted with substituted with substituted with 0-2 R 3a, pyridine, Pyridinone, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, indole, 2-oxoindole, indazole, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, quinazoline, 3H-quinazolin-4- 5-10 membered heterocycle selected from on, phthalazine, 2H-phthalazin-1-one, 1H-quinolin-4-one, isoquinolin and 2H-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Phosphorus, including compounds of formula (I) within the scope of the fifth aspect.

제7 측면에서, 본 발명은In a seventh aspect, the present invention

A는 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-카르바모일-시클로헥실, 4-아미디노-페닐, 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 4-아미노메틸-페닐, 4-카르바모일-페닐, 4-아미노메틸-2-플루오로-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-카르바모일-페닐, 2-OMe-4-카르바모일-페닐, 3-OMe-4-카르바모일-페닐, 2-Et-4-아미노메틸-페닐, 2-NH2-피리딘-4-일, 2-에틸아미노-4-아미노메틸-페닐, 1-아미노이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸릴-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 또는 1-NH2-프탈라진-6-일이며;A is 4-aminomethyl-cyclohexyl, 4-carbamoyl-cyclohexyl, 4-amidino-phenyl, 4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexyl, phenyl, 1,2,3,4-tetrahydrona FT-2-yl, 4-aminomethyl-phenyl, 4-carbamoyl-phenyl, 4-aminomethyl-2-fluoro-phenyl, 2-F-5-OMe-phenyl, 2-F-4-Me -Phenyl, 2-F-4-Cl-phenyl, 2-F-4-carbamoyl-phenyl, 2-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 3-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 2 -Et-4-aminomethyl-phenyl, 2-NH 2 -pyridin-4-yl, 2-ethylamino-4-aminomethyl-phenyl, 1-aminoisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -5, 6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 3-NH 2 -benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2 -benzisoxazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 1-Me-3-NH 2 -indazolyl-6 -Yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-one-6-yl, isoquinolin-6-yl, 1- NH 2 -isoquinolin-6-yl, 1- NH 2 -5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1H-quinazolin-4-onyl, 2H-isoquinoline -1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolinonyl or 1-NH 2 -phthalazine- 6-day;

R3은 페닐, 3-OH-페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 3-NMe2-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-Cl-페닐, 2-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 3-CF3-페닐, 3-NH2-페닐, 4-NH2-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 3-CO2Me-페닐, 4-CO2Me-페닐, 3-OH-페닐, 3-CH2CO2H-페닐, 3-CH2CO2Me-페닐, 3-CH2CO2Et-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 4-CH2CO2Et-페닐, 3-CH2C(O)NH2-페닐, 4-C(O)NHMe-페닐, 3-NHCOMe-페닐, 4-NHCO2Me-페닐 2,4-디F-페닐, 3-F-4-CN-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OH-4-CONH2-페닐, 3-NH2-4-CONH2-페닐, 3-CO2Me-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-NH2-페닐, 3-CONH2-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-F-페닐, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-NH2-피라졸-5-일, 피리딜-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-F-피리드-4-일, 2-F-피리드-5-일, 2-OMe-피리드-4-일, 2-OMe-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-3-일, 2-NH2-피리드-4-일, 2-NH2-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-6-일, 2-NHMe-피리드-4-일, 2-NMe2-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-4-일, 2-CO2H-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-5-일, 2-OMe-6-NH2-피리딜-4-일, 4-NH2-피리미딘-6-일, 4-NH2-피리미딘-2-일, 2-NH2-피리미딘-4-일, 2-NH2-피리미딘-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-6-일, 3-OMe-인다졸-5-일, 3-OMe-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 4-OMe-퀴놀린-6-일, 1-NH2-프탈라진-6-일, 1-NH2-프탈라진-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-6-일, 2-Me-4-아미노-퀴나졸린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2-Me-4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2,4-디-NH2-퀴나졸린-7-일,

Figure 112007003302885-PCT00009
Figure 112007003302885-PCT00010
인, 제6 측면의 범주 내의 화학식 Ι의 화합물을 포함한다.R 3 is phenyl, 3-OH-phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-naphthyl, 1-naphthyl, 3-NMe 2 -phenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4-t-butoxyphenyl , 4-methylsulfonylphenyl, 4-Cl-phenyl, 2-OMe-phenyl, 3-OMe-phenyl, 4-OMe-phenyl, 2-F-phenyl, 3-F-phenyl, 4-F-phenyl, 4-Br-phenyl, 3-CF 3 -phenyl, 3-NH 2 -phenyl, 4-NH 2 -phenyl, 3-CN-phenyl, 4-CN-phenyl, 3-CO 2 H-phenyl, 4-CO 2 H-phenyl, 3-CO 2 Me-phenyl, 4-CO 2 Me-phenyl, 3-OH-phenyl, 3-CH 2 CO 2 H-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Me-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CONH 2 -phenyl, 4-CONH 2 -phenyl, 4-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CH 2 C (O) NH 2 -phenyl, 4-C (O) NHMe-phenyl, 3-NHCOMe-phenyl, 4-NHCO 2 Me-phenyl 2,4-diF-phenyl, 3-F-4-CN-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-OMe- 4-CONH 2 -phenyl, 3-OH-4-CONH 2 -phenyl, 3-NH 2 -4-CONH 2 -phenyl, 3-CO 2 Me-4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H-4 -NH 2 -phenyl, 3-CONH 2 -4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H-4-F-phenyl, pyrrole-3-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, 3-NH 2 -pyrazol-5-yl, pyridyl-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-F-pyrid-4- 1, 2-F-pyrid-5-yl, 2-OMe-pyrid-4-yl, 2-OMe-pyrid-5-yl, 2-NH 2 -pyrid-3-yl, 2-NH 2-pyrid-4-yl, 2-NH 2-pyrid-5-yl, 2-NH 2-pyrid-6-yl, 2-NHMe- pyrid-4-yl, 2-NMe 2 - P Lead-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-4-yl, 2-CO 2 H-pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-5-yl, 2-OMe-6-NH 2 -pyridyl-4-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-6-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-2-yl, 2-NH 2 -pyrimidin-4-yl, 2-NH 2- Pyrimidin-5-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indazol-5-yl, indazol-6-yl, 3-OH-indazol-5-yl, 3-OH-indazol -6-yl, 3-OMe-indazol-5-yl, 3-OMe-indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 3-NH 2 -indazol-6-yl , benzisoxazol-6-yl, benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2 - benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2 - benzisoxazol-6-yl, quinolin-4-OMe- -6 -Yl, 1-NH 2 -phthalazin-6-yl, 1-NH 2 -phthalazin-7-yl, 4-NH 2 -quinazolin-6-yl, 2-Me-4-amino-quina Zolin-6-yl, 4-NH 2 -quinazolin-7-yl, 2-Me-4-NH 2 -quinazolin-7-yl, 2,4-di-NH 2 -quinazolin-7 -Work,
Figure 112007003302885-PCT00009
Figure 112007003302885-PCT00010
Phosphorus, including compounds of formula (I) within the scope of the sixth aspect.

제8 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ιa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.In an eighth aspect, the present invention provides a compound of formula la, or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.

Figure 112007003302885-PCT00011
Figure 112007003302885-PCT00011

식 중,In the formula,

A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3-7 시클로알케닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 페닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A is 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3 -7-cycloalkyl, 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3-7 cycloalkenyl, substituted with 0 replaced by from dog -1 R 1 and substituted with 0-3 R 2, phenyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 naphthyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p substituted with A 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ;

Figure 112007003302885-PCT00012
기는
Figure 112007003302885-PCT00013
및
Figure 112007003302885-PCT00014
로부터 선택되며;
Figure 112007003302885-PCT00012
Creeper
Figure 112007003302885-PCT00013
And
Figure 112007003302885-PCT00014
Is selected from;

L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;L is -C (O) NR 10- , -NR 10 C (O)-, -CH 2 C (O) NR 10- , -CH 2 NR 10 C (O)-, -C (O) NR 10 CH 2 -or -NR 10 C (O) CH 2- ;

R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1개 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;R 1 is independently at each -NH 2, -NH (C 1 -3 alkyl), -N (C 1 -3 alkyl) 2, -C (= NH) NH 2, -C (O) NH 2, - CH 2 NH 2, - (CH 2) r NR 7 R 8, -CH 2 NH (C 1 -3 alkyl), -CH 2 N (C 1 -3 alkyl) 2, -CH 2 CH 2 NH 2, - CH 2 CH 2 NH (C 1-3 alkyl), -CH 2 CH 2 N ( C 1 -3 alkyl) 2, -CH (C 1 -4 alkyl) NH 2, -C (C 1 -4 alkyl) 2, NH 2 , -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , = NR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 7 C (O) OR a , F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, 1-NH 2 -1- cyclopropyl or 0-1 R 1a is substituted with C 1-6 alkyl;

R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R 1a is H, -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NR 7 R 8 , -C (O ) NR 8 R 9, F, OCF 3, CF 3, OR a, SR a, CN, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 R c, -S (O) p -C 1 - 4 alkyl, -S (O) p -phenyl or-(CF 2 ) r CF 3 ;

R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 0-2개 R2b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 6원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R2b로 치환되며;R 2 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c, -S (O) R c, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, 0 -(CH 2 ) r -phenyl substituted with -2 R 2b , or-(CH 2 ) r -5 comprising carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ; A 6-membered heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 2b ;

R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, CF3, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 2b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, NO 2 , CF 3 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 ,- SO 2 r c, -NR 8 SO 2 NR 8 r 9, -NR 8 SO 2 r c, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl carbonyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a;

또는, R1 및 R2가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2개 R2b로 치환되며;Or when R 1 and R 2 are substituted on an adjacent ring atom they are 5 to 5 containing a carbon atom and 0-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p together with the ring atom to which they are attached A 7-membered carbocycle or heterocycle may be formed wherein said carbocycle or heterocycle is substituted with 0-2 R 2b ;

R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며; R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) s CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r -phenyl substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d , or 1-4 hetero selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d ;

R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, SR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1개 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r OR 3b , SR 3b ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ),-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b , = NR 8 ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) 2 R 3b ,-(CH 2 ) r S (O) p NR 8 R 9, - (CH 2) r NR 8 S (O) p R 3c, -S (O) R 3c, -S (O) 2 R 3c, -C (O) -C 1 -4 alkyl, - ( CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r OC (O) NR 8 R 9 , -NHCOCF 3 , -NHSO 2 CF 3 ,- SO 2 NHR 3b, -SO 2 NHCOR 3c, -SO 2 NHCO 2 R 3c, -CONHSO 2 R 3c, -NHSO 2 R 3c, -CONHOR 3b, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy- , R 3d by a substituted C 1 -6 alkyl, R 3d by a substituted C 2 -6 alkenyl, R 3d is substituted by C 2 -6-alkynyl, which is substituted by 0-1 R 3d C 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(C containing atom H 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

또는, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며;Or, in the case that they are substituted with an atom to which they are attached, optionally substituted with 0-2 R 3d C -10 3 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O on the two R 3a groups are adjacent atoms ) is a 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ;

R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3b is independently at each occurrence H, 0-2 R 3d a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d a C 2-6 alkenyl, substituted with 0-2 R 3d is substituted by substituted with C 2-6 alkynyl substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

R3c는 각 경우 독립적으로 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3c is substituted with a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 3d substituted with C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d substituted with 0-2 R 3d independently at each occurrence C 2 - substituted with 6 alkynyl, 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or 1 to 4 hetero atoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 3d is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c , -S (O) p R c ,-(CF 2 ) r CF 3 , C substituted with 0-2 R e 1 - 6 alkyl substituted with, 0-2 R e a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R e a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R d is substituted by a substituted - (CH 2 and (CH 2) r -5 to 10-membered heterocycle, -) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O, and containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p Wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며;R 4 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a gae a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 4a a C 2 -6 alkenyl, substituted with 0 replaced by substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 4b -2 substituted with one R 4a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ;

R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 4a is independently at each occurrence H, F, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 4b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , F, Cl, Br, I, OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a ,- C (O) OR a, -NR 7 C (O) R b, -C (O) NR 8 R 9, -SO 2 NR 8 R 9, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a;

또는, 인접 원자 상에 위치하는 경우에 R3 및 R4 기는 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며;Or, if located on adjacent atoms in R 3 and R 4 groups together, 0-2 R 3d a C 3 -10 substituted carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p A 5-10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms may be formed wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ;

R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며;R 6 is independently H, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 haloalkyl, -CH 2 OR a, -C ( O) R c, -C (O) 2 R c, -S (O) in each case -(CH 2 ) r -phenyl substituted with 2 R c or 0-3 R d ;

R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n- (5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 7 is independently H, C 1 -6 alkyl, in each case - (CH 2) n -C 3 -10 carbocycle, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O ) R c , -CHO, -C (O) 2 R c , -S (O) 2 R c , -CONR 8 R c , -OCONHR c , -C (O) O- (C 1-4 alkyl) OC (O) - OC (O) (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -, and (C 6 -10 aryl), wherein said alkyl, carbocycle, heteroaryl And aryl is optionally substituted with 0-2 R f ;

R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 8 is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl, - (- including 1 to 4 hetero atoms selected from a phenyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p - (CH 2) n CH 2 ) n -5 to 10 membered heterocycle, wherein alkyl, phenyl and heterocycle are optionally substituted with 0-2 R f ;

또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;Or, when attached to the same nitrogen, R 7 and R 8 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시이며, 여기서 상기 아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 8a is independently at each occurrence R 7, OH, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 alkoxy, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4, and alkoxy, wherein the aryl is optionally 0-2 R f Is substituted with;

R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 9 is in each case independently H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n -, and phenyl, wherein said alkyl and phenyl are optionally substituted with 0-2 R f;

R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R 9a is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl;

또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며; Or, when attached to the same nitrogen, R 8 and R 9 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 10 is independently H, 0-2 R 10a gae a C 1 -6 alkyl, 0-3 R d in each case substituted by a substituted - (CH 2) r -, phenyl, or carbon atoms and N, O and -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from S (O) p , wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 10a is independently at each occurrence H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, F , CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-C(O)NR8R9, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -4 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며;R 11 is C 1 -4 haloalkyl, di-substituted by (CH 2) r -C (O ) NR 8 R 9, a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11a is substituted by 0-3 R 11a C 2 -4 alkenyl, 0-3 R 11a substituted C 2 -4 alkenyl, substituted with 0-3 R 11b by - (CH 2) s -C 3 -7 -cycloalkyl, 0-3 -(CH 2 ) s -phenyl substituted with R 11b or-(CH 2 ) s -5 to 10 membered hetero, including a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Cycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 11b ;

R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11a is independently at each occurrence H, = O, C 1 alkyl, -4, OR a, SR a, F, 3 CF, CN, NO 2, -NR 7 8 R, -C (O) a R, -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) p R c, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, oxy-substituted with, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 Carbocycle, or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p and substituted with 0-3 R d Is;

R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄 소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -NR 8 C (O) 2 R c , -S (O) p NR 8 R 9, -NR 8 S (O ) p R c, -S (O) p R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy-, substituted with 0-3 r d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O)-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from p and substituted with 0-3 R d ;

또는, 2개의 R11b 기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R may form a 5-7 membered heterocycle substituted with g ;

R13은 H, C1 -6 알킬, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 13 is H, C 1 -6 alkyl, -C (O) R c, -C (O) OR c, -CONR 8 R c, -OCONR 8 R c, -S (O) 2 R c, - ( CH 2) n - phenyl, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O) O- ( C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 6 -10 aryl), where the alkyl, phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f Become;

Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R a is independently at each occurrence H, CF 3, C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C 3 -7 -cycloalkyl, - (CH 2) r -C 6-10 aryl, or a carbon atom and a N ,-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from O and S (O) p , wherein said cycloalkyl, aryl and heterocycle groups are optionally 0-2 R substituted with f ;

Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R b is each a is independently substituted by CF 3, OH, C 1 -4 alkoxy, C 1 -6 alkyl, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-2 R d ;

Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2개 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 0-3개 Rf로 치환되며;R c is independently at each CF 3, 0-2 R f a C 1 -6 alkyl, 0-2 R f a C 3-6 cycloalkyl, C 6 -10 aryl, 5-10 optionally substituted with substituted with membered heteroaryl, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkyl or (5-10 membered heteroaryl) -C 1 -4 alkyl, wherein said aryl and heteroaryl groups are substituted with 0-3 R f ;

Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;R d is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O ) OR a , -OC (O) R a , -NR 8 C (O) R a , -C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 -C 1-4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl, - (CF 2) r CF 3, a C 2 -6 alkenyl substituted with 0-2 R e a C 1 -6 alkyl, R e substituted with 0-2, or substituted with 0-2 R e C 2 -6-alkynyl, and;

Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R e is independently at each occurrence = O, OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 8 R 9 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 8 C (O) R a, -C (O) NR 7 R 8, -SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 -C 1 -4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl or - (CF 2) r CF 3 ;

Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;R f is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR g , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 9a R 9a , -C (O) R g , -C (O) OR g , -NR 9a C (O) R g , -C (O) NR 9a R 9a , -SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2- C 1-4 alkyl, -NR 9a SO 2 CF 3, -NR 9a SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p -phenyl, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, or - (CH 2) n-phenyl;

Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R g is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl;

n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;n is in each case selected from 0, 1, 2, 3 and 4;

p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;p is in each case selected from 0, 1 and 2;

r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;r is selected from 0, 1, 2, 3 and 4 in each case;

s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.s is selected from 1, 2, 3 and 4 in each case.

제9 측면에서, 본 발명은 In a ninth aspect, the present invention

A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;A is substituted with 0-1 R 1 and 0-2 R 2, C 3 -7-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, indazolyl, Benzimidazolyl, benzisoxazolyl, isoquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, quinazolinyl, 1H- Quinazolin-4-onyl, 2H-isoquinoline-1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolino Selected from nil and phthalazinyl;

L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;L is —C (O) NR 10 — or —NR 10 C (O) —;

R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐이며;R 4 is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a a C 1 -6 alkyl, substituted with 0-2 R 4a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 4a a C 2 -6-alkynyl substituted with substituted with Is;

R6은 H 또는 C1 -4 알킬인, 제8 측면의 범주 내의 화학식 Ιa의 화합물을 포함한다.R 6 comprises a compound of formula in the Ιa H or C 1 -4 alkyl, and the scope of the eighth aspect.

제10 측면에서, 본 발명은In a tenth aspect, the invention

R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며;R 1 is independently at each occurrence F, Cl, Me, Et, -NH 2 , -C (= NH) NH 2 , -C (O) NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCO 2 Bn,- CH 2 NHCO 2 (t-Bu), -CH (Me) NH 2 , -CMe 2 NH 2 , -NHEt, -NHCO 2 (t-Bu), -NHCO 2 Bn, -SO 2 NH 2 , OR a or -CH 2 R 1a ;

R2는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, -CH2OMe, -CH2OEt 또는 -CH2OPh이며;R 2 is independently at each occurrence F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, —CH 2 OMe, —CH 2 OEt or —CH 2 OPh;

R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2개 R3a로 치환된 페닐, 0-2개 R3a로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a로 치환된 인단, 또는 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3a로 치환되며;R 3 is —CO 2 H, —CO 2 Me, —C (O) NHCH 2 CO 2 H, —C (O) NHCH 2 CO 2 Et, —C (O) NH 2 , —C (O) NHMe, -C (O) NHBn, an indane, or a N, O or S (O) substituted with a naphthyl group, substituted with 0-2 R 3a is phenyl, substituted with 0-2 R 3a 0-2 R 3a a 5-10 membered heterocycle comprising a heteroatom selected from p wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3a ;

R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=NH)NH2, -NR7R8, SO2Me, -SO2NH2, Ph 또는 2-옥소-피페리딘-1-일이며, 여기서 2개의 R3a기가 인접 원자 상에 위치하는 경우에 함께 0-2개 R3d로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH 2 , OMe, O (t-Bu), OBn, CF 3 , CO 2 H, CO 2 Me, -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 Me, -CH 2 CO 2 Et, -NHCOMe, -CONH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 , -C (= NH) NH 2 , -NR 7 R 8 , SO 2 Me, —SO 2 NH 2 , Ph or 2-oxo-piperidin-1-yl, wherein two R 3a groups together are taken together as 0-2 R 3d when located on adjacent atoms To form a substituted 5 to 10 membered heterocycle;

R4는 H, F, Cl, Br, OMe 또는 NH2이며;R 4 is H, F, Cl, Br, OMe or NH 2 ;

R6은 H이며;R 6 is H;

R10은 H이며;R 10 is H;

R11은 -(CH2)r-C(O)NR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-시클 로헥실, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 0-1개 R11b로 치환된 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인, 제9 측면의 범주 내의 화학식 Ιa의 화합물을 포함한다.R 11 is — (CH 2 ) r —C (O) NR 8 R 9 , —CH 2 OBn, —CH 2 SBn, — (CH 2 ) s -cyclohexyl substituted with 0-2 R 11b , 0 substituted with one -2 R 11b - (CH 2) s - phenyl, substituted with 0-2 R 11b - (CH 2) s - naphthyl, substituted with 0-1 R 11b - (CH 2) s -5 to 10 membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is selected from thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, benzimidazolyl and benzothiazolyl. Compound.

제11 측면에서, 본 발명은 In an eleventh aspect, the present invention

L은 -C(O)NH-이며;L is -C (O) NH-;

R11은 페닐메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 2-벤즈티아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-인돌릴메틸, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH2C(O)NHCH2-피리딘-2-일 또는 -(CH2)2C(O)NHCH2-피리딘-2-일이며, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리디닐 또는 시클로헥실기는 0-2개 R11b로 치환되며;R 11 is phenylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-benzthiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-indolylmethyl, 2-benzimidazolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, cyclohexylmethyl, -CH 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl or-(CH 2 ) 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl, wherein each phenyl, naphthyl, imidazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, pyridinyl or cyclohexyl group is substituted with 0-2 R 11b ;

R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3, OCHF2, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, Ph 또는 Bn이며;R 11b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, CF 3 , OMe, OCF 3 , OCHF 2 , OPh, OBn, NO 2 , -NH 2 , -C (O) Ph, -NHC (O) Bn , -NHC (O) CH 2 CH 2 Ph, -NHS (O) 2 Ph, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , Ph or Bn;

또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인, 제10 측면의 범주 내의 화학식 Ιa의 화합물을 포함한다.Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R compounds of formula (I) within the scope of the tenth aspect, capable of forming a 5 to 7 membered heterocycle substituted with g .

제12 측면에서, 본 발명은 In a twelfth aspect, the present invention

R3은 0-2개 R3a로 치환된 페닐, 0-2개 R3a로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a로 치환된 인다논, 또는 0-2개 R3a로 치환되며 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥소인돌, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 이소퀴놀린 및 2H-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로사이클인, 제11 측면의 범주 내의 화학식 Ιa의 화합물을 포함한다.R 3 is substituted with phenyl, 0-2 R 3a naphthyl-, 0-2 R 3a the indanone, or 0-2 R 3a substituted with substituted with substituted with 0-2 R 3a, pyridine, Pyridinone, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, indole, 2-oxoindole, indazole, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, quinazoline, 3H-quinazolin-4- 5-10 membered heterocycle selected from on, phthalazine, 2H-phthalazin-1-one, 1H-quinolin-4-one, isoquinolin and 2H-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Phosphorus, including compounds of formula (Ia) within the scope of the eleventh aspect.

제13 측면에서, 본 발명은 In a thirteenth aspect, the present invention provides a

A는 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-카르바모일-시클로헥실, 4-아미디노-페닐, 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 4-아미노메틸-페닐, 4-카르바모일-페닐, 4-아미노메틸-2-플루오로-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-카르바모일-페닐, 2-OMe-4-카르바모일-페닐, 3-OMe-4-카르바모일-페닐, 2-Et-4-아미노메틸-페닐, 2-NH2-피리딘-4-일, 2-에틸아미노-4-아미노메틸-페닐, 1-아미노이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 3-NH2-벤즈이 속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸릴-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 또는 1-NH2-프탈라진-6-일이며;A is 4-aminomethyl-cyclohexyl, 4-carbamoyl-cyclohexyl, 4-amidino-phenyl, 4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexyl, phenyl, 1,2,3,4-tetrahydrona FT-2-yl, 4-aminomethyl-phenyl, 4-carbamoyl-phenyl, 4-aminomethyl-2-fluoro-phenyl, 2-F-5-OMe-phenyl, 2-F-4-Me -Phenyl, 2-F-4-Cl-phenyl, 2-F-4-carbamoyl-phenyl, 2-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 3-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 2 -Et-4-aminomethyl-phenyl, 2-NH 2 -pyridin-4-yl, 2-ethylamino-4-aminomethyl-phenyl, 1-aminoisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -5, 6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 3-NH 2 -benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2 -benzisoxazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 1-Me-3-NH 2 -indazolyl-6 -Yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-one-6-yl, isoquinolin-6-yl, 1- NH 2 -isoquinolin-6-yl, 1 -NH 2 -5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1H-quinazolin-4-onyl, 2H-iso Quinoline-1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolinonyl or 1-NH 2 -phthalazine -6-day;

R3은 페닐, 3-OH-페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 3-NMe2-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-Cl-페닐, 2-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 3-CF3-페닐, 3-NH2-페닐, 4-NH2-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 3-CO2Me-페닐, 4-CO2Me-페닐, 3-OH-페닐, 3-CH2CO2H-페닐, 3-CH2CO2Me-페닐, 3-CH2CO2Et-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 4-CH2CO2Et-페닐, 3-CH2C(O)NH2-페닐, 4-C(O)NHMe-페닐, 3-NHCOMe-페닐, 4-NHCO2Me-페닐, 2,4-디F-페닐, 3-F-4-CN-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OH-4-CONH2-페닐, 3-NH2-4-CONH2-페닐, 3-CO2Me-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-NH2-페닐, 3-CONH2-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-F-페닐, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-NH2-피라졸-5-일, 피리딜-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-F-피리드-4-일, 2-F-피리드-5-일, 2-OMe-피리드-4-일, 2-OMe-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-3-일, 2-NH2-피리드-4-일, 2-NH2-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-6-일, 2-NHMe-피리드-4-일, 2-NMe2-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-4-일, 2-CO2H-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-5-일, 2-OMe-6-NH2-피리딜-4-일, 4-NH2-피리미딘-6-일, 4-NH2-피리미딘-2-일, 2-NH2-피리미딘-4-일, 2-NH2-피리미딘-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-6-일, 3-OMe-인다졸-5-일, 3-OMe-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 4-OMe-퀴놀린-6-일, 1-NH2-프탈라진-6-일, 1-NH2-프탈라진-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-6-일, 2-Me-4-아미노-퀴나졸린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2-Me-4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2,4-디-NH2-퀴나졸린-7-일,

Figure 112007003302885-PCT00015
Figure 112007003302885-PCT00016
인, 제12 측면의 범주 내의 화학식 Ιa의 화합물을 포함한다.R 3 is phenyl, 3-OH-phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-naphthyl, 1-naphthyl, 3-NMe 2 -phenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4-t-butoxyphenyl , 4-methylsulfonylphenyl, 4-Cl-phenyl, 2-OMe-phenyl, 3-OMe-phenyl, 4-OMe-phenyl, 2-F-phenyl, 3-F-phenyl, 4-F-phenyl, 4-Br-phenyl, 3-CF 3 -phenyl, 3-NH 2 -phenyl, 4-NH 2 -phenyl, 3-CN-phenyl, 4-CN-phenyl, 3-CO 2 H-phenyl, 4-CO 2 H-phenyl, 3-CO 2 Me-phenyl, 4-CO 2 Me-phenyl, 3-OH-phenyl, 3-CH 2 CO 2 H-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Me-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CONH 2 -phenyl, 4-CONH 2 -phenyl, 4-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CH 2 C (O) NH 2 -phenyl, 4-C (O) NHMe-phenyl, 3-NHCOMe-phenyl, 4-NHCO 2 Me-phenyl, 2,4-diF-phenyl, 3-F-4-CN-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-OMe 4-CONH 2 -phenyl, 3-OH-4-CONH 2 -phenyl, 3-NH 2 -4-CONH 2 -phenyl, 3-CO 2 Me-4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H- 4-NH 2 -phenyl, 3-CONH 2 -4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H-4-F-phenyl, pyrrole-3-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl , 3-NH 2 -pyrazol-5-yl, pyridyl-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-F-pyrid-4 -Yl, 2-F-pyrid-5-yl, 2-OMe-pyrid-4-yl, 2-OMe-pyrid-5-yl, 2-NH 2 -pyrid-3-yl, 2- NH 2 - pyrid-4-yl, 2-NH 2 - pyrid-5-yl, 2-NH 2 - pyrid-6-yl, 2-NHMe- pyrid-4-yl, 2-NMe 2 - Pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-4-yl, 2-CO 2 H-pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-5-yl, 2-OMe-6- NH 2 -pyridyl-4-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-6-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-2-yl, 2-NH 2 -pyrimidin-4-yl, 2-NH 2 -Pyrimidin-5-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indazol-5-yl, indazol-6-yl, 3-OH-indazol-5-yl, 3-OH-inda Sol-6-yl, 3-OMe-indazol-5-yl, 3-OMe-indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 3-NH 2 -indazol-6- yl, benzisoxazol-6-yl, benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2-benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2-benzisoxazol-6-yl, quinolin-4-OMe- - 6-day, 1-NH 2 -phthalazin-6-yl, 1-NH 2 -phthalazin-7-yl, 4-NH 2 -quinazolin-6-yl, 2-Me-4-amino- Quinazolin-6-yl, 4-NH 2 -quinazolin-7-yl, 2-Me-4-NH 2 -quinazolin-7-yl, 2,4-di-NH 2 -quinazolin- 7 days,
Figure 112007003302885-PCT00015
Figure 112007003302885-PCT00016
Phosphorus, including compounds of formula (Ia) within the scope of the twelfth aspect.

제14 측면에서, 본 발명은 In a fourteenth aspect, the invention

A는 4-아미노메틸-시클로헥실이며; A is 4-aminomethyl-cyclohexyl;

Figure 112007003302885-PCT00017
기는
Figure 112007003302885-PCT00018
인, 제13 측면의 범주 내의 화학식 Ιa의 화합물을 포함한다.
Figure 112007003302885-PCT00017
Creeper
Figure 112007003302885-PCT00018
Phosphorus, including the compound of formula Ιa within the scope of the thirteenth aspect.

제15 측면에서, 본 발명은 예시된 예로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.In a fifteenth aspect, the present invention provides a compound selected from the illustrated examples, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof.

또 다른 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.In another aspect, the present invention particularly includes compounds of formula III, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof.

Figure 112007003302885-PCT00019
Figure 112007003302885-PCT00019

식 중,In the formula,

A는 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A comprises 1 to 4 heteroatoms selected from a C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) p substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 A 5-10 membered heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ;

X는 C, CH 또는 N이며;X is C, CH or N;

X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR3, CR4, CR5, CR4R5, O, S(O)p, N, NR3, NR6, N→O 또는 C(O)이되, 단 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 하나는 CR3이며, S-S, S-O 또는 O-O 결합은 고리에 존재하지 않으며, X가 C 또는 CH인 경우, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 하나는 N, NR3, NR6 및 N→O로부터 선택되며;X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently CR 3 , CR 4 , CR 5 , CR 4 R 5 , O, S (O) p , N, NR 3 , NR 6 , N → O Or C (O), provided that at least one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is CR 3 , and no SS, SO or OO bond is present in the ring and X is C or CH At least one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is selected from N, NR 3 , NR 6 and N → O;

Z는 -C(R11)(R12)- 또는 -NR13-이며;Z is -C (R 11 ) (R 12 )-or -NR 13- ;

L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10-, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, -S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, -NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2-, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2S(O)p-, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2CH2- 또는 -CH2C(O)CH2-이며;L is -C (O) NR 10- , -NR 10 C (O)-, -CH 2 C (O) NR 10- , -CH 2 NR 10 C (O)-, -C (O) NR 10 CH 2- , -NR 10 C (O) CH 2- , -S (O) 2 NR 10- , -NR 10 S (O) 2- , -CH 2 S (O) 2 NR 10- , -CH 2 NR 10 S (O) 2- , -S (O) 2 NR 10 CH 2- , -NR 10 S (O) 2 CH 2- , -CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 NR 7- , -NR 7 CH 2- , -CH 2 CH 2 NR 7- , -NR 7 CH 2 CH 2- , -CH 2 NR 7 CH 2- , -CH 2 O-, -OCH 2- , -CH 2 CH 2 O-, -OCH 2 CH 2- , -CH 2 OCH 2- , -CH 2 S (O) p- , -S (O) p CH 2- , -CH 2 CH 2 S (O ) p- , -S (O) p CH 2 CH 2- , -CH 2 S (O) p CH 2- , -CH 2 C (O), -C (O) CH 2- , -CH 2 CH 2 C (O) —, —C (O) CH 2 CH 2 — or —CH 2 C (O) CH 2 —;

R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1개 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;R 1 is independently at each -NH 2, -NH (C 1 -3 alkyl), -N (C 1 -3 alkyl) 2, -C (= NH) NH 2, -C (O) NH 2, - CH 2 NH 2, - (CH 2) r NR 7 R 8, -CH 2 NH (C 1 -3 alkyl), -CH 2 N (C 1 -3 alkyl) 2, -CH 2 CH 2 NH 2, - CH 2 CH 2 NH (C 1-3 alkyl), -CH 2 CH 2 N ( C 1 -3 alkyl) 2, -CH (C 1 -4 alkyl) NH 2, -C (C 1 -4 alkyl) 2, NH 2 , -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , = NR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 7 C (O) OR a , F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, 1-NH 2 -1- cyclopropyl or 0-1 R 1a is substituted with C 1-6 alkyl;

R1a는 H, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR8R9, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR7R8, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R 1a is H, -C (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NHC (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NR 7 R 8 , -C (O ) NR 7 R 8, F, OCF 3, CF 3, OR a, SR a, CN, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 R c, -S (O) p -C 1 - 4 alkyl, -S (O) p -phenyl or-(CF 2 ) r CF 3 ;

R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2개 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R2b로 치환되며;R 2 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c, -S (O) R c, -S (O) 2 R c, 0-2 R 2a a C 1 -6 alkyl substituted with 0-2 R 2a a C 2 -6 alkenyl substituted with, 0-2 r 2a the C 2 -6-alkynyl, 0-3 r 2b is substituted by a substituted - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, Or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 R 2b Is substituted with;

R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc 이며;R 2a is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, CF3, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 2b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, NO 2 , CF 3 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 ,- SO 2 r c, -NR 8 SO 2 NR 8 r 9, -NR 8 SO 2 r c, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl carbonyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a;

또는, R1 및 R2가 고리 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2개 R2b로 치환되며;Or when R 1 and R 2 are substituted on a ring atom, they together with the atoms to which they are attached comprise 5 to 7 members comprising a carbon atom and 0-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Carbocycle or heterocycle, wherein the carbocycle or heterocycle is substituted with 0-2 R 2b ;

R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)rC3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환 되며;R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) s CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r substituted with CO 2 R 3b, 0-3 gae R 3a and 0-1 R 3d - (CH 2) r C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d ;

R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, SR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR8R9, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, R3e에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3e에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3e에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1개 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬옥시-, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -(CH2)rSO3H, -OSO3H, -(CH2)rPO3H, -OPO3H2, -PO3H2, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -CONHNHSO2CF3, -C(CF3)2OH, -SO2NHR3b, -CONHSO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b,

Figure 112007003302885-PCT00020
Figure 112007003302885-PCT00021
이며;R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r OR 3b , SR 3b ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NHC (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b , = NR 8 ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) 2 R 3b ,-(CH 2 ) r S (O) p NR 8 R 9 , - by a (CH 2) r NR 8 S (O) p R 3c, -S (O) R 3c, -S (O) 2 R 3c, R 3e a C 1 -6 alkyl, optionally substituted by R 3e substituted C 2 -6 alkenyl, substituted C by a C 2 -6-alkynyl, 0-1 R 3d is substituted by R 3e 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1-4 Haloalkyloxy-,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r OC (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r SO 3 H, -OSO 3 H,-(CH 2 ) r PO 3 H, -OPO 3 H 2 , -PO 3 H 2 , -NHCOCF 3 , -NHSO 2 CF 3 , -CONHNHSO 2 CF 3 ,- C (CF 3 ) 2 OH, -SO 2 NHR 3b , -CONHSO 2 NHR 3b , -SO 2 NHCOR 3c , -SO 2 NHCO 2 R 3c , -CONHSO 2 R 3c , -NHSO 2 R 3c , -CONHOR 3b ,
Figure 112007003302885-PCT00020
Figure 112007003302885-PCT00021
Is;

또는, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착 된 원자와 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며;Or, in the case that they are substituted with an atom to which they are attached, optionally substituted with 0-2 R 3d C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O on the two R 3a groups are adjacent atoms ) may form a 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ;

R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3b is independently at each occurrence H, 0-2 R 3d a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d a C 2-6 alkenyl, substituted with 0-2 R 3d is substituted by substituted with C 2-6 alkynyl substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

R3c는 각 경우 독립적으로 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3c is substituted with a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 3d substituted with C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d substituted with 0-2 R 3d independently at each occurrence C 2 - substituted with 6 alkynyl, 0-3 R 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or 1 to 4 hetero atoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ;

R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 3d is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c , -S (O) p R c ,-(CF 2 ) r CF 3 , C substituted with 0-2 R e 1 - 6 alkyl substituted with, 0-2 R e a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R e a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R d is substituted by a substituted - (CH 2 and (CH 2) r -5 to 10-membered heterocycle, -) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O, and containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p Wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R3e는 각 경우 독립적으로 H, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로 사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 3e is independently at each occurrence H, — (CH 2 ) r OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , — (CH 2 ) r NR 7 R 8 , —C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c , -S (O) p R c ,-(CF 2 ) r CF 3 , C 1 substituted with 0-2 R e substituted by -6 alkyl, 0-2 R e a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R e a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R d is substituted by a substituted - (CH 2) and (CH 2) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the - r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O, and containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p Said hetero cycle is substituted with 0-3 R d ;

R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며;R 4 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a gae a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 4a a C 2 -6 alkenyl, substituted with 0 replaced by substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 4b -2 substituted with one R 4a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ;

R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 4a is independently at each occurrence H, F, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케 닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 4b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O ) OR a, -NR 7 C ( O) R b, -C (O) NR 8 R 9, -SO 2 NR 8 R 9, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl carbonyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a;

또는, 인접 원자 상에 위치하는 경우에 R3 및 R4 기는 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며;Or, if located on adjacent atoms in R 3 and R 4 groups together, 0-2 R 3d a C 3 -10 substituted carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p A 5-10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms may be formed wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ;

R5는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2개 R5a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R5a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R5a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R5b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 R5b로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며; R 5 is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, NO 2 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S ( O) p R c, -S ( O) R c, -S (O) 2 R c, a c 2 substituted with 0-2 R 5a a c 1 -6 alkyl, 0-2 R 5a is substituted by - 6 alkenyl, a 0-2 R 5a is substituted by a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 5b is substituted by - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or a carbon atom and a N, -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from O and S (O) p and substituted with 0-3 R 5b ;

R5a는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 5a is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R5b는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)- 또는 C1 -4 알킬-C(O)NH-이며;R 5b is independently at each occurrence H, = O, OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9, -SO 2 NR 8 R 9, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, oxy -, C 1 -4 alkyloxy -, C 1 -4 alkylthio -, C 1 -4 alkyl, -C (O) - or C 1 -4 alkyl, -C (O) NH-, and;

또는, R3, R4 또는 R5가 인접 원자 상에서 치환되는 경우에 이들 중 2개는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;Or when R 3 , R 4 or R 5 are substituted on adjacent atoms, two of them together with the carbon atom to which they are attached are 5 to 7 substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d May form a circular carbocycle or heterocycle;

R6은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R6a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R6a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R6a로 치환된 C2 -6 알키닐, -C(O)Rc, -S(O)2Rc, -CO2Rc, -C(O)NHRc, -OC(O)NHRc, -C(O)N(C1-6 알킬)Rc, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 6 is independently at each occurrence H, 0-2 R 6a a C 1 -6 C-substituted by alkyl, C 2-6 alkenyl, 0-2 R 6a substituted with 0-2 R 6a substituted with 2-6 alkynyl, -C (O) R c, -S (O) 2 R c, -CO 2 R c, -C (O) NHR c, -OC (O) NHR c, -C (O) N-substituted by (c 1-6 alkyl) R c, gae 0-3 R d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R6a는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 6a is independently at each occurrence H, = O, F, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -CHO, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OC(O)NHRc, -S(O)2Rc, -C(O)O-(C1-4 알킬)-OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 7 is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl, - (CH 2) n -C 3 -10 carbocycle, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -CHO, - C (O) R c , -C (O) OR c , -CONR 8 R c, -OC (O ) NHR c, -S (O) 2 R c, -C (O) O- (C 1-4 alkyl) -OC (O) - (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 6 -10 aryl group), and wherein said alkyl, carbocycle, aryl, and heteroaryl are optionally 0-2 R f Is substituted with;

R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 8 is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl, - including 1 to 4 hetero atoms selected from a phenyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p - - ( CH 2) n ( CH 2 ) n -5 to 10 membered heterocycle, wherein said alkyl, phenyl and heterocycle are optionally substituted with 0-2 R f ;

또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;Or, when attached to the same nitrogen, R 7 and R 8 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 8a is independently at each occurrence R 7, OH, C 1 -4 alkoxy, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkoxy, - (CH 2) n - phenyl, - (CH 2) n - (5 To 10 membered heteroaryl) wherein said aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f ;

R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 9 is in each case independently H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n -, and phenyl, wherein said alkyl and phenyl are optionally substituted with 0-2 R f;

R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R 9a is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl;

또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;Or, when attached to the same nitrogen, R 8 and R 9 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ;

R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 10 is independently at each occurrence H, 0-3 R 10a a C 1 -6-substituted C in a C 2-6 alkenyl, 0-3 R 10a is substituted by an alkyl, substituted with 0-3 R 10a 2-6 alkynyl substituted with 0-3 r d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 10a is independently at each occurrence H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, F , CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ;

R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-C(O)NR7R8, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CR14Rl5)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며;R 11 is C 1 -4 haloalkyl, di-substituted by (CH 2) r -C (O ) NR 7 R 8, a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11a is substituted by 0-3 R 11a C 2 -6 alkenyl, substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 11b substituted with 0-3 R 11a - r -C 3-10 carbocycle (CR 14 R l5), or -(CR 14 R 15 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 R Substituted with 11b ;

R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포 함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11a is independently at each occurrence H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, F, CN, NO 2, -NR 7 R 8, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) p R c , C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy-, substituted with 0-3 R d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-3 R d ;

R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c, -S (O) p R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 halo-alkyloxyalkyl -, substituted with 0-3 r d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or 1-4 hetero atoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p Is-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle substituted with 0-3 R d ;

또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms they contain 0-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p together with the atoms to which they are attached and 0-2 R may form a 5-7 membered carbocycle or heterocycle substituted with g ;

R12는 H, F, C1 -4 할로알킬, 0-3개 R12a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R12a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개 R12a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R12b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R12b로 치환되며;R 12 is H, F, C 1 -4 haloalkyl, 0-3 R 12a an optionally substituted C 1 -6 alkyl, 0-3 R 12a a C 2-6 alkenyl, 0-3 substituted with a R substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 12b is substituted by 12a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 12b ;

R12a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)pRc이며;R 12a is independently selected from H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, F, Cl, Br, CN, NO 2, -NR 7 R 8, -C (O) R a, -C (O each case OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c or -S (O ) p R c ;

R12b는 각 경우 독립적으로 H, =O, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, C1 -4 알킬옥시-, C1 -4 알킬티오-, C1 -4 알킬-C(O)- 또는 C1 -4 알킬-C(O)NH-이며;R 12b is independently at each occurrence H, ═O, OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , —NR 7 R 8 , —C (O) OR a , —C (O) NR 7 R 8 , -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy -, C 1 -4 alkyloxy -, C 1 -4 alkylthio -, C 1 -4 alkyl, -C (O) - or C 1 -4 alkyl, -C (O) NH-, and;

또는, R11 및 R12는 함께, 0-2개 R12b로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R12b로 치환되며;Or, R 11 and R 12 together, substituted C 3 -10 carbocycle, or 1-4 contain a hetero atom selected from carbon atoms and N, O and S (O) p with 0-2 R 12b Can form a 5-10 membered heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 12b ;

또는, R11 또는 R12는 R10과 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R12b로 치환되며;Alternatively, R 11 or R 12 together with R 10 may form a 5-10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the Heterocycles are substituted with 0-2 R 12b ;

또는, R7이 L 상의 치환체인 경우에 R11 또는 R12는 R7과 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R12b로 치환되며;Or when R 7 is a substituent on L, R 11 or R 12 together with R 7 are 5 to 10 membered heteros containing a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p A cycle may be formed wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 12b ;

R13은 H, C1 -6 알킬, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 13 is H, C 1 -6 alkyl, -C (O) R c, -C (O) OR c, -CONR 8 R c, -OCONR 8 R c, -S (O) 2 R c, - ( CH 2) n - phenyl, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O) O- ( C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 6 -10 aryl), where the alkyl, phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f Become;

또는, R13은 R10과 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;Alternatively, R 13 together with R 10 may form a 5-10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-2 are substituted with R d ;

R14는 각 경우 독립적으로 H, C1 -4 알킬, ORa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc 또는 -S(O)pRc이며;R 14 is independently at each occurrence H, C 1 -4 alkyl, OR a, F, CN, NO 2, -NR 7 R 8, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C ( O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c or -S (O) p R c ;

R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며;R 15 is in each case independently H, F or C 1 -4 alkyl;

또는, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며;Or R 14 together with R 15 form ═O;

Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R a is independently at each occurrence H, CF 3, C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C 3 -7 -cycloalkyl, - (CH 2) r -C 6-10 aryl, or a carbon atom and a N ,-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from O and S (O) p , wherein said cycloalkyl, aryl and heterocycle groups are optionally 0-2 R substituted with f ;

Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R b is each a is independently substituted by CF 3, OH, C 1 -4 alkoxy, C 1 -6 alkyl, 0-2 R d - (CH 2) r -C 3-10 carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-2 R d ;

Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2개 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 0-3 개 Rf로 치환되며;R c is independently at each CF 3, 0-2 R f a C 1 -6 alkyl, 0-2 R f a C 3-6 cycloalkyl, C 6 -10 aryl, 5-10 optionally substituted with substituted with membered heteroaryl, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkyl or (5-10 membered heteroaryl) -C 1 -4 alkyl, wherein said aryl and heteroaryl groups are substituted with 0-3 R f ;

Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며;R d is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O ) OR a , -OC (O) R a , -NR 8 C (O) R a , -C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 -C 1-4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl, - (CF 2) r CF 3, a C 2 -6 alkenyl substituted with 0-2 r e a C 1 -6 alkyl, r e substituted with 0-2, or substituted with 0-2 R e C 2 -6-alkynyl, and;

Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R e is independently at each occurrence = O, OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 8 R 9 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 8 C (O) R a, -C (O) NR 7 R 8, -SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 -C 1 -4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl or - (CF 2) r CF 3 ;

Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aS02CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며;R f is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR g , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 9a R 9a , -C (O) R g , -C (O) OR g , -NR 9a C (O) R g , -C (O) NR 9a R 9a , -SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2- C 1-4 alkyl, -NR 9a S0 2 CF 3, -NR 9a SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p -phenyl, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, or - (CH 2) n-phenyl;

Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R g is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl;

n은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;n is in each case selected from 0, 1, 2, 3 and 4;

p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;p is in each case selected from 0, 1 and 2;

r은 각 경우 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;r is selected from 0, 1, 2, 3 and 4 in each case;

s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.s is selected from 1, 2, 3 and 4 in each case.

또 다른 측면에서, 본 발명은 In another aspect, the invention

A는 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 페닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A is 0-1, R 1 and the C 3 substituted with 0-3 R 2 -8 cycloalkyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 a C 3-8 cycloalkenyl, substituted with 0 from dog -1 R 1 and substituted with 0-3 R 2, phenyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 naphthyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p substituted with A 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ;

Z는 -C(R11)(R12)-이며;Z is -C (R 11 ) (R 12 )-;

L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며;L is -C (O) NR 10- , -NR 10 C (O)-, -CH 2 C (O) NR 10- , -CH 2 NR 10 C (O)-, -C (O) NR 10 CH 2 -or -NR 10 C (O) CH 2- ;

R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -8 시클로알킬, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며; R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) s CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r -C 3 -8 cycloalkyl substituted with 0-2 R 3a and 0-1 R 3d , substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d -(CH 2 ) r -phenyl or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein Said heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d ;

R6은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R6a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R6a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R6a로 치환된 C2 -6 알키닐, (C1 -6 알킬)C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C1 -3 알킬-C(O)-, (C3 -6 시클로알킬)C(O)-, 페닐-C(O)-, 벤질-C(O)-, 벤질-S(O)2-, (C1 -6 알킬)-S(O)2-, 페닐-S(O)2-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 6 is independently at each occurrence H, 0-2 R 6a a C 1 -6 C-substituted by alkyl, C 2-6 alkenyl, 0-2 R 6a substituted with 0-2 R 6a substituted with 2-6 alkynyl, (C 1 -6 alkyl) C (O) -, ( C 3 -6 cycloalkyl) C 1 -3 alkyl, -C (O) -, (C 3 -6 cycloalkyl) C (O ) -, phenyl, -C (O) -, benzyl -C (O) -, benzyl -S (O) 2 -, (C 1 -6 alkyl), -S (O) 2 -, phenyl, -S (O) 2 -, substituted with 0-3 R d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O, and containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R d ;

R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-3개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 10 is substituted in each case independently H, 0-3 R 10a a C 1 -6 alkyl, 0-3 R d is substituted by - (CH 2) r -C 3-10 carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-3 R d ;

R11은 C1 -4 할로알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되는, 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.R 11 is substituted with a C 2 -6 alkenyl, 0-3 R 11a is substituted by a C 1 -6 alkyl, R 11a is substituted by 0-3 C 1 -4 haloalkyl, 0-3 R 11a 1-4 selected from (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) p - C 2 -6 -alkynyl, substituted with 0-3 R 11b -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a heteroatom, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 11b , a compound of Formula III, or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable Salts, solvates or prodrugs.

또 다른 측면에서, 본 발명은 In another aspect, the invention

A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C5 -6 시클로알킬, 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C5-6 시클로알케닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 페닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A is 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 5 -6 cycloalkyl, 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 5-6 cycloalkenyl, substituted with 0 replaced by from dog -1 R 1 and substituted with 0-3 R 2, phenyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 naphthyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p substituted with A 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 hetero atoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ;

R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며;R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) sCO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r CO -(CH 2 ) r -phenyl substituted with 2 R 3b , 0-3 R 3a and 0-1 R 3d , or 1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d ;

R6은 각 경우 독립적으로 H 또는 0-2개 R6a로 치환된 C1 -6 알킬이며;R 6 is independently at each occurrence H, or 0-2 R 6a a substituted C 1 -6 alkyl;

R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 10 is independently H, 0-2 R 10a gae a C 1 -6 alkyl, 0-3 R d in each case substituted by a substituted - (CH 2) r -, phenyl, or carbon atoms and N, O and -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p and substituted with 0-3 R d ;

R11은 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며;From phenyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p - R 11 are substituted with a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11b substituted with 0-3 R 11a - (CH 2) r -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 11b ;

R12는 H, F, C1 -4 할로알킬, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질인, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.R 12 comprises a compound or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug is of H, F, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -6 alkyl, phenyl or benzyl, the formula Ⅲ.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.In another embodiment, the invention provides a novel pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof. do.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태의 제조를 위한 신규 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides novel methods for the preparation of the compounds of the present invention, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrug forms thereof.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태의 제조를 위한 신규 중간체를 제공한다.In another embodiment, the present invention provides novel intermediates for the preparation of the compounds of the present invention, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrug forms thereof.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 통로 개방제, 칼슘 통로 차단제, 나트륨 수소 교환체 억제제, 항부정맥제, 항죽상경화증제, 항응고제, 항혈전제, 혈전유발제, 피브리노겐 안타고니스트, 이뇨제, 항고혈압제, ATPase 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 소염제, 항산화제, 혈관형성 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항암제, 항궤양제, 위식도 역류 질환제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진 제, 갑상선 유사작용제, 항감염제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로필 요법, 및 모방 허혈성 전처치 및/또는 심근 기절에서의 작용제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물을 제공한다.In another embodiment, the invention provides potassium channel openers, calcium channel blockers, sodium hydrogen exchanger inhibitors, antiarrhythmic agents, anti-atherosclerosis, anticoagulants, antithrombotic agents, thrombogenic agents, fibrinogen antagonists, diuretics, antihypertensive agents, ATPase Inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors, antidiabetic agents, anti-inflammatory agents, antioxidants, angiogenesis modulators, anti-osteoporosis agents, hormone replacement therapy, hormone receptor modulators, oral contraceptives, anti-obesity agents, antidepressants, anti-anxiety agents Antipsychotic, antiproliferative, anticancer, antiulcer, gastroesophageal reflux disease, growth hormone and / or growth hormone secretagogue, thyroid-like agent, anti-infective, antiviral, antibiotic, antifungal, cholesterol / Lipid lowering agents and lipid profile therapy, and agents in mimetic ischemic pretreatment and / or myocardial fainting, or combinations thereof From provides a pharmaceutical composition further comprising an additional therapeutic agent selected.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 피브린용해제, 칼슘 통로 차단제, 콜레스테롤/지질 강하제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물을 제공한다.In another embodiment, the invention further comprises an additional therapeutic agent selected from antiarrhythmics, antihypertensives, anticoagulants, antiplatelets, thrombin inhibitors, thrombolytics, fibrin solubilizers, calcium channel blockers, cholesterol / lipid lowering agents, or combinations thereof Provide a pharmaceutical composition.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 자이멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides warfarin, unfractionated heparin, low molecular weight heparin, synthetic pentasaccharide, hirudin, argatroban, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, dipy Lidamol, Doxycam, Diclofenac, Sulphinepyrazone, Pyroxicam, Ticlopidine, Clopidogrel, Tyropiban, Eptipibatide, Apsimab, Melagatran, Zymelagatran, Disulfatohyrudine, Tissue plasmin A pharmaceutical composition is further provided comprising a further therapeutic agent selected from a gen activator, a modified tissue plasminogen activator, an anistrelase, a urokinase and a streptokinase, or a combination thereof.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 안타고니스트, ET 수용체 안타고니스트, 2중 ET/AⅡ 수용체 안타고니스트 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 또는 트롬빈 억제제, 기타 인자 XIa 억제제, 기타 칼리크레인 억제제, 인자 Ⅶa 억 제제 및 인자 Xa 억제제로부터 선택된 항응고제, 및 GPⅡb/Ⅲa 차단제, P2Y1 및 P2Y12 안타고니스트, 트롬복산 수용체 안타고니스트 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제로부터 선택된 항혈전제, 또는 이들의 조합인 제약 조성물을 제공한다.In a preferred embodiment, the present invention provides a further therapeutic agent comprising an antihypertensive agent selected from an ACE inhibitor, an AT-1 receptor antagonist, an ET receptor antagonist, a double ET / AII receptor antagonist and a vasopeptidase inhibitor, an antiarrhythmic agent selected from an IKur inhibitor, or Anticoagulants selected from thrombin inhibitors, other factor XIa inhibitors, other kallikrein inhibitors, factor VIIa inhibitors and factor Xa inhibitors, and antiplatelets selected from GPIIb / IIIa blockers, P2Y 1 and P2Y 12 antagonists, thromboxane receptor antagonists, and aspirin A pharmaceutical composition is provided that is an antithrombotic agent, or a combination thereof.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제가 항혈소판제 또는 이들의 조합인 제약 조성물을 제공한다.In a preferred embodiment, the invention provides pharmaceutical compositions wherein the additional therapeutic agent is an antiplatelet agent or a combination thereof.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐인 제약 조성물을 제공한다.In a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition wherein the additional therapeutic agent is an antiplatelet agent clopidogrel.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 조절 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof, for a patient in need of controlled treatment of the coagulation process and / or contact activation system. It provides a method of controlling the coagulation process and / or contact activation system comprising administering.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료를 위한 신규 방법을 제공한다.In another embodiment, the invention comprises administering to a patient in need of treatment of a thromboembolic disorder a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof. It provides a novel method for the treatment of thromboembolic disorders.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 신규 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a novel method wherein the thromboembolic disorder is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, arterial cerebrovascular thromboembolic disorders and venous cerebrovascular thromboembolic disorders. To provide.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 심근 경색증, 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초신경 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 대뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석 및 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택되는 신규 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides thromboembolic disorders with unstable angina, acute coronary syndrome, atrial fibrillation, initial myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral nerve obstructive artery disease , Venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, pulmonary embolism, and (a) prosthetic valves or other implants, (b) induction catheters, (c Thrombosis derived from a stent, (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, and (f) other procedures in which blood is exposed to an artifact surface that promotes thrombosis.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.In another embodiment, the invention comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof. Provided are methods of treating inflammatory disorders.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애가 폐혈증, 급성 호흡 곤란 증후군 및 전신성 염증 반응 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method wherein the inflammatory disorder is selected from the group consisting of pneumonia, acute respiratory distress syndrome and systemic inflammatory response syndrome.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전색전성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 신규 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention comprises administering a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof, in an amount effective to treat a thromboembolic disorder. It provides a new method of treating a patient in need of treatment.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 형태를 염증성 장애의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a patient in need of treatment of an inflammatory disorder comprising administering a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof in an amount effective to treat the inflammatory disorder. do.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 In another embodiment, the present invention

(a) 제1 용기;(a) a first container;

(b) 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및(b) a pharmaceutical composition located in a first container comprising a compound of the invention, or a first therapeutic agent comprising a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof; And

(c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물(c) a package insert indicating that the pharmaceutical composition can be used for the treatment of thromboembolic and / or inflammatory disorders

을 포함하는 신규 제조품을 제공한다.It provides a new manufactured product comprising a.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 In another preferred embodiment, the present invention

(d) 제2 용기(d) second container

를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제조품을 제공한다.Further comprising wherein components (a) and (b) are located in a second container and component (c) is located inside or outside of the second container.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention

(a) 제1 용기;(a) a first container;

(b) 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및(b) a pharmaceutical composition located in a first container comprising a compound of the invention, or a first therapeutic agent comprising a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof; And

(c) 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물(c) a package insert indicating that the pharmaceutical composition can be used to treat thromboembolic and / or inflammatory disorders in combination with a second therapeutic agent.

을 포함하는 신규 제조품을 제공한다.It provides a new manufactured product comprising a.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 In another preferred embodiment, the present invention

(d) 제2 용기(d) second container

를 더 포함하며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치하는, 신규 제조품을 제공한다.Further comprising wherein components (a) and (b) are located in a second container and component (c) is located inside or outside of the second container.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 신규 방법을 제공한다.In another embodiment, the invention comprises administering a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof, in an amount effective to treat thromboembolic and / or inflammatory disorders. Provide a new method.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 형태를 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug form thereof, for use in therapy.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 및/또는 염증성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.In another embodiment, the invention also provides the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboembolic and / or inflammatory disorders. .

본 발명은 이들의 취지 또는 필수 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특정 형태를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에서 명시된 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 실시양태 및 모든 실시양태를 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 관련하여 취하여, 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있다고 이해될 것이다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 구성요소는 이의 자신의 독립적인 바람직한 실시양태가 된다고 이해된다. 추가적으로, 실시양태의 임의의 구성요소를 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 기타 구성요 소와 조합하여 추가의 실시양태를 기재한다고 이해된다.The present invention may include other specific forms without departing from their spirit or essential characteristics. The present invention includes all combinations of the preferred aspects of the invention specified herein. It will be appreciated that any and all embodiments of the present invention may be taken in connection with any other embodiment or embodiments to describe further more preferred embodiments. It is also understood that each individual component of the preferred embodiment becomes its own independent preferred embodiment. In addition, it is understood that additional embodiments are described in combination with any component of an embodiment in combination with any and all other components from any embodiment.

<정의><Definition>

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 2중 결합 등의 다수의 기하 이성질체 또한 화합물에 존재하며, 이러한 안정한 이성질체 모두가 본 발명에서 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해서와 같은 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 특별히 명시하지 않는다면, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질 및 부분입체이성질) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질 형태를 의도한다. 나타낸 또는 기재된 화합물의 모든 토오토머 또한 본 발명의 일부로 생각된다.Compounds of the invention may have one or more asymmetric centers. Unless otherwise specified, all chiral (enantiomeric and diastereomeric) and racemic forms of the compounds of the present invention are included in the present invention. Many geometric isomers, such as olefins, C═N double bonds, etc., are also present in the compounds, all of which are stable isomers contemplated herein. Thus, the compounds of the present invention can be isolated in optically active or racemic forms. Methods of preparing optically active forms, such as by separation of racemic forms or by synthesis from optically active starting materials, are well known to those skilled in the art. Unless otherwise specified, certain stereochemical or isomeric forms are intended for all chiral (enantiomer and diastereomeric) and racemic forms and all geometric isomeric forms of the structure. All tautomers of the compounds shown or described are also contemplated as part of the invention.

바람직하게는, 본 발명의 화합물의 분자량은 1 몰 당 약 500, 550, 600, 650, 700, 750 또는 800 그램 미만이다. 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 800 그램 미만이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 750 그램 미만이다. 보다 더욱 바람직하게는, 분자량은 1 몰 당 약 700 그램 미만이다.Preferably, the molecular weight of the compounds of the present invention is less than about 500, 550, 600, 650, 700, 750 or 800 grams per mole. Preferably, the molecular weight is less than about 800 grams per mole. More preferably, the molecular weight is less than about 750 grams per mole. Even more preferably, the molecular weight is less than about 700 grams per mole.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소기 둘 모두를 포함하려고 한다. 예를 들어, "C1-C10 알킬" 또는 "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함하려고 한다. 추가적으로, "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 알킬기는 비치환되거나 또는 치환되어, 1개 이상의 수소는 또 다른 화학기 (chemical group)에 의해 치환될 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.The term "alkyl" or "alkylene" as used herein is intended to include both branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. For example, "C 1 -C 10 alkyl" or "C 1 -10 alkyl" (or alkylene) is C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, It is intended to include C 9 and C 10 alkyl groups. Additionally, "C 1 -6 alkyl" means alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Alkyl groups may be unsubstituted or substituted such that one or more hydrogens may be substituted by another chemical group. Examples of alkyl groups include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (eg n-propyl and isopropyl), butyl (eg n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (eg N-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like, but is not limited thereto.

"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 2중 탄소-탄소 결합을 1개 이상 갖는 탄화수소 사슬을 포함하려고 한다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐기를 포함하려고 한다. 알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다."Alkenyl" or "alkenylene" is one of straight or branched arrangements and is intended to include hydrocarbon chains having one or more double carbon-carbon bonds which may be present at any stable point along the chain. For example, "C 2 -6 alkenyl" (or alkenylene), is to include a group C 2, C 3, C 4 , C 5 and C 6 alkenyl. Examples of alkenyl include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3- Hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl, 4-methyl-3-pentenyl, and the like.

"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배열 중 하나이며, 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 3중 탄소-탄소 결합을 1개 이상 갖는 탄화수소 사슬을 포함하려고 한다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐기를 포함하려고 하며, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다."Alkynyl" or "alkynylene" is one of straight or branched arrangements and is intended to include hydrocarbon chains having one or more triple carbon-carbon bonds that may be present at any stable point along the chain. For example, "C 2 -6-alkynyl" (or alkynylene), is C 2, C 3, C 4 , C 5 and C 6, and to include an alkynyl, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl Nil, hexynyl and the like.

"할로" 또는 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환체를 갖는 분지형 및 직쇄형을 의미한다. 할로알킬기의 예에는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다."Halo" or "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. "Haloalkyl" means branched and straight chain with one or more halogen substituents. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, CF 3 , C 2 F 5 , CHF 2 , CCl 3 , CHCl 2 , C 2 Cl 5 , and the like.

용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬기를 의미한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시기를 포함하려고 한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 알킬기, 예를 들어 메틸-S-, 에틸-S- 등을 나타낸다.The term "alkoxy" or "alkyloxy" refers to an -O-alkyl group. "C 1 -6 alkoxy" (or alkyloxy), is to include a group C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 and C 6 alkoxy. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (eg, n-propoxy and isopropoxy), t-butoxy, and the like. Similarly, "alkylthio" or "thioalkoxy" refers to alkyl groups as defined above having the stated number of carbon atoms attached via sulfur bridges, for example methyl-S-, ethyl-S- and the like.

"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함하려고 한다. 할로알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 할로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 펜타플루오로에틸-S- 등을 나타낸다."Haloalkoxy" or "haloalkyloxy" refers to a haloalkyl group as defined above having the stated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. For example, "C 1-6 haloalkoxy" is intended to include C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 haloalkoxy groups. Examples of haloalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, and the like. Similarly, "haloalkylthio" or "thiohaloalkoxy" refers to a haloalkyl group as defined above having the stated number of carbon atoms attached via a sulfur bridge, for example trifluoromethyl-S-, penta Fluoroethyl-S- and the like.

용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 비롯 한 고리화된 알킬기를 의미한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬기를 포함하려고 한다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.The term "cycloalkyl" refers to cyclized alkyl groups, including monocyclic, bicyclic or polycyclic ring systems. C 3 -7-cycloalkyl are to include the C 3, C 4, C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl groups. Examples of cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl, and the like.

본원에서 사용된 것과 같은, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6, 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하려고 하며, 이들은 임의로 포화, 부분 불포화, 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기에서 나타난 것과 같이, 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는다면, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"을 사용하는 경우, "아릴"을 포함하려고 한다. 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경 우, 고리에 대해 언급된 치환체 또한 가교 상에 존재할 수 있다.As used herein, a "carbocycle" or "carbocyclic moiety" means any stable 3, 4, 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic, or 7, 8, 9, 10, It is intended to mean 11, 12 or 13 membered bicyclic or tricyclic rings, which may optionally be saturated, partially unsaturated, unsaturated or aromatic. Examples of such carbocycles include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cycloheptenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclo Octadienyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane, [2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, inda Nil, adamantyl, anthracenyl and tetrahydronaphthyl (tetraline). As indicated above, crosslinked rings are also included in the definition of carbocycles (eg [2.2.2] bicyclooctane). Unless otherwise specified, preferred carbocycles are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl and indanyl. When the term "carbocycle" is used, it is intended to include "aryl". If at least one carbon atom connects two non-adjacent carbon atoms, there is a crosslinked ring. Preferred crosslinking is one or two carbon atoms. It is noted that crosslinking always converts monocyclic rings into tricyclic rings. If the ring is crosslinked, the substituents mentioned for the ring may also be present on the bridge.

"아릴"기는 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트라닐 등을 비롯한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 잔기는 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문한 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. "Aryl" group means monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbons including, for example, phenyl, naphthyl, phenanthranyl and the like. Aryl moieties are well known and are described, for example, in Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997). The aryl group can be substituted or unsubstituted.

본원에서 사용된 것과 같은, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화되며, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성된, 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하려고 하며, 임의의 비시클릭 고리를 포함하며, 여기서 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 원한다면 또 다른 치환체임)). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 팬던트기에 부착되어 안정한 구조를 얻을 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 헤테로아릴을 포함하려고 한다.As used herein, the term “heterocycle” or “heterocyclic group” is saturated, partially unsaturated or fully unsaturated, 1, 2, 3 or independently selected from carbon atoms and N, O and S or It is intended to mean a stable 5, 6 or 7 membered monocyclic or bicyclic, or 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 membered bicyclic heterocyclic ring composed of 4 heteroatoms, Bicyclic rings, wherein any of the above defined heterocyclic rings are fused to benzene rings. Nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, N → O and S (O) p ). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR where R is H or another substituent if desired). The heterocyclic ring may be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom to obtain a stable structure. The heterocyclic rings described herein may be substituted on carbon or nitrogen atoms when the compound obtained is stable. Nitrogen in the heterocycle may optionally be quaternized. If the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are preferably not adjacent to each other. It is preferred that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one. When the term “heterocycle” is used, it is meant to include heteroaryl.

헤테로사이클의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸 라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물 또한 포함된다.Examples of heterocycles include acridinyl, azosinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetazolyl, benzisoxa Zolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-carbazolyl, Carbolinyl, Chromanil, Chromenyl, Cinolinyl, Decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5 , 2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indole Linyl, indolinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatinoyl, isobenzofuranyl, isochromenyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, iso Thiazolopyridinyl, isoxazolyl, isoxazolopyridinyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydride Isoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxa Zolidinyl, oxazolyl, oxindolyl, pyrimidinyl, phenantridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxatinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidido Neil, 4-piperidonyl, piperonyl, putridinyl, furinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridimidazole, Pyridothiazole, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2-pyrrolidoneyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolininyl, quinoxyl Salinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5 -Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2, 3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl and xanthenyl are included, but are not limited to these. For example, fused rings and spiro compounds containing such heterocycles are also included.

바림직한 5 내지 10원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.Preferred 5 to 10 membered heterocycles include pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, indolyl, tetrazolyl, Isoxazolyl, morpholinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiadiazinyl, thiadiazolyl, thiazolyl, triazinyl, triazolyl, benzimidazolyl, 1H-indazolyl, benzofuranyl , Benzothiofuranyl, benztetrazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, istinoyl, isoquinolinyl, octahydro Isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoxazolopyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, isothiazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imida Zolopyridinyl and pyrazolopi Ridinyl is included, but is not limited thereto.

바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로 푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물 또한 포함된다.Preferred 5-6 membered heterocycles include pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, piperidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, indolyl, tetrazolyl, isox Sazolyl, morpholinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiadiazinyl, thiadiazolyl, thiazolyl, triazinyl and triazolyl. For example, fused rings and spiro compounds containing such heterocycles are also included.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 "방향족 헤테로시클릭기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하려고 한다. 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등이 비제한적으로 포함된다. 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR (여기서, R은 H이거나, 또는 원한다면 또 다른 치환체임)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p). 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다는 것이 주목된다. 가교된 고리 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우 가교된 고리가 존재한다. 바람직한 가교에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 가교 는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교되는 경우, 고리에 대하여 언급된 치환체 또한 가교 상에 존재할 수 있다.The term "aromatic heterocyclic group" or "heteroaryl" as used herein is intended to mean stable monocyclic and polycyclic aromatic hydrocarbons comprising one or more heteroatom ring members such as sulfur, oxygen or nitrogen. . Heteroaryl groups include pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzo Furyl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, furinyl, carbazolyl, benzimida Zolyl, indolinyl, benzodioxolanyl, benzodioxane and the like are included without limitation. Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR where R is H or another substituent if desired). Nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, N → O and S (O) p ). It is noted that the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle does not exceed one. Crosslinked rings are also included in the definition of heterocycle. Crosslinked rings are present when more than one atom (ie, C, O, N or S) connects two non-adjacent carbon or nitrogen atoms. Preferred crosslinks include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and a carbon-nitrogen group. It is noted that crosslinking always converts monocyclic rings into tricyclic rings. If the ring is crosslinked, the substituents mentioned for the ring may also be present on the crosslink.

용어 "반대이온"은 소형의 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내기 위해 사용된다.The term "counter ion" is used to denote small negatively charged species such as chloride, bromide, hydroxide, acetate and sulfate.

본원에서 의미하는 것과 같은, 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자를 비-수소기로 치환하되, 단 정상 원자가는 유지되는 것을 의미하며, 치환은 안정한 화합물을 유발한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 잔기에는 존재하지 않는다, 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐기 또는 2중 결합으로 치환된다고 언급하는 경우, 카르보닐기 또는 2중 결합이 고리의 일부가 됨 (즉, 내에 있음)을 의미한다.As used herein, the term “substituted” means that at least one hydrogen atom is replaced with a non-hydrogen group, provided that the normal valence is maintained, which substitution results in a stable compound. If the substituent is a keto (ie ═O), then two hydrogens on the atom are substituted. Keto substituents are not present in the aromatic moiety, if the ring system (eg, carbocyclic or heterocyclic) is mentioned to be substituted with a carbonyl group or a double bond, the carbonyl group or double bond becomes part of the ring ( That is, within).

임의의 변수 (예를 들어, R2a, R2b 등)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와는 무관하다. 이에 따라, 예를 들어 기가 0-3개 R2b로 치환된다고 나타난 경우, 상기 기는 임의로 3개 이하의 R2b로 치환될 수 있으며, 각 경우에서 R2b는 R2b의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 유발하는 경우에만 허용가능하다.If any variable (eg, R 2a , R 2b, etc.) appears more than once in any component or formula for a compound, its definition in each case is irrelevant to its definition in all other cases . Thus, for example, when a group is shown to be substituted with 0-3 R 2b , the group may be optionally substituted with up to 3 R 2b , in which case R 2b is independently selected from the definition of R 2b . In addition, combinations of substituents and / or variables are only acceptable if such combinations result in stable compounds.

치환체에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차한다고 나타나는 경우, 이러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환체를 원자 (치환체가 소정 화학식의 화합물의 나머지에 결합됨)를 나타내지 않고 열거하는 경우, 이러한 치환체는 이러한 치환체에서의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 유발하는 경우에만 허용가능하다.If a bond to a substituent appears to intersect a bond connecting two atoms in the ring, such substituent may be bonded to any atom on the ring. If such substituents are listed without representing an atom (a substituent is bonded to the rest of the compound of the formula), such substituent may be linked via any atom in such substituent. Combinations of substituents and / or variables are only acceptable if such combinations result in stable compounds.

고리 구조 내에서 점선으로 표시된 고리를 사용하는 경우, 이는 고리 구조가 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있다는 것을 나타낸다. When using rings represented by dashed lines within the ring structure, this indicates that the ring structure may be saturated, partially saturated or unsaturated.

문구 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익성/위험성 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 타당한 의학적 판단의 범주 내의 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하기 위해 본원에서 사용된다.The phrase “pharmaceutically acceptable” means those within the scope of reasonable medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. As used herein to mean a compound, substance, composition and / or dosage form.

용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에서 기재된 화합물의 산성 또는 염기성 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염, 예컨대 아민, 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 이들 화합물의 유리 산 또는 염기와 화학량론량의 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 알려져 있다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 예컨대 아민, 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염, 예컨대 카르복실산 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 통상적인 비-독성 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것들, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to acidic or basic salts of the compounds described herein. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines, alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids, and the like. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention can be prepared by reacting the free acids or bases of these compounds with stoichiometric amounts of the appropriate bases or acids in water or in an organic solvent, or mixtures thereof, and generally, ether, ethyl Preference is given to non-aqueous media such as acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile. A list of suitable salts is described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines, alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids, and the like. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, for example, conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound formed from non-toxic inorganic or organic acids. Such conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, oxalic acid, Salts prepared from isetionic acid and the like.

추가적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 변환하여 생활성제를 제공하는 임의의 화합물 (즉, 화학식 Ⅰ의 화합물)이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예로는, 하기 문헌을 참조한다.In addition, the compounds of formula (I) may have a prodrug form. Any compound that converts in vivo to provide a bioactive agent (ie, a compound of Formula I) is a prodrug within the scope and spirit of the present invention. Various forms of prodrugs are well known to those skilled in the art. For examples of such prodrug derivatives, see the following references.

a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al (Academic Press, 1985)]; a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al (Academic Press, 1985);

b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991)];b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);

c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)]; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);

d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)];d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988);

e) 문헌 [N. Kakeya, et. al, Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)]. e) N. Kakeya, et. al, Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).

전구약물의 제조는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994]에 기재되어 있다. The preparation of prodrugs is well known to those skilled in the art, for example, in Medical Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994.

즉, 기재된 원자 1개 이상이 상기 원자의 방사성 동위원소로 치환된 (예를 들어, C는 13C 또는 14C에 의해 치환되며, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함됨) 본 발명의 방사선 표지된 화합물 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은 예를 들어 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 잠재적 제약의 능력 측정 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물의 이미징을 위한 표준 및 시약으로서의 다양한 잠재적 용도를 갖는다.That is, the radiation of the invention wherein at least one of the atoms described is substituted with a radioisotope of the atom (e.g., C is substituted by 13 C or 14 C, and the isotopes of hydrogen include tritium and deuterium) Labeled compounds are also provided herein. Such compounds have a variety of potential uses as standards and reagents, for example, for measuring the ability of potential pharmaceuticals to bind to target proteins or receptors, or for imaging compounds of the invention that are bound to biological receptors in vivo or in vitro.

본 발명의 화합물의 제조에 이어서, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 단리 및 정제시켜, 본 발명의 화합물의 98 중량％, 바람직하게는 99 중량％ 이상을 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 얻으며, 이후 이를 본원에 기재된 것과 같이 사용하거나 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물 또한 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.Following the preparation of the compounds of the present invention, preferably, the compounds of the present invention are isolated and purified to provide a ("substantially pure") composition containing at least 98%, preferably at least 99%, by weight of the compounds of the present invention. It is then used or formulated as described herein. Such “substantially pure” compounds are also contemplated herein as part of the present invention.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H기를 함유하지 않는 것이 바람직하다."Stable compound" and "stable structure" are meant to denote a compound that is strong enough to withstand isolation to a useful degree of purity and formulation into an effective therapeutic agent from the reaction mixture. That the compounds of the invention do not contain an N- halo, S (O) 2 H, or S (O) H are preferred.

추가적으로, 본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또한 본 발명의 범주 내에 있음을 이해하여야 한다. 일반적으로, 용매화 방법은 당업계에 알려져 있다.In addition, it should be understood that solvates (eg, hydrates) of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention. In general, solvation methods are known in the art.

본원에서 사용된 것과 같은, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 걸렸으나 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우의, 포유동물에서 발생하는 질환 상태의 예방, (b) 질환 상태의 억제, 즉 이의 심화의 억제, 및/또는 (c) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태의 퇴행의 유도를 포함한다.As used herein, “treating” or “treatment” includes the treatment of a disease state in a mammal, particularly a human, and (a) in particular such mammal has a disease state but is not yet diagnosed with it. Prophylaxis of disease states occurring in mammals, if (b) inhibition of disease state, i.e., aggravation thereof, and / or (c) reduction of disease state, i.e. induction of regression of disease state. .

"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여하는 경우 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인 억제에 유효한 소정량의 본 발명의 화합물을 포함하려고 한다. 또한, "치료 유효량"은 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인 억제에 유효한 소정량의 청구된 화합물의 조합을 포함하려고 한다. 바람직하게는, 화합물의 조합은 상승적 조합이다. 예를 들어, 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27- 55]에서 기재된 것과 같은 상승 작용은 조합하여 투여한 경우의 화합물의 효과 (이 경우, 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인 억제)가 단일 제제로서 단독으로 투여하였을 경우의 화합물의 상가 효과 (additive effect)를 초과하는 경우 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 농도 아래에서 가장 명백히 입증된다. 상승 작용은 개개의 성분과 비교하여 조합시 보다 적은 세포독성, 증가된 항혈전성 및/또는 소염 효과, 또는 몇몇 기타 유익한 효과와 관련될 수 있다.A "therapeutically effective amount" is intended to include any amount of a compound of the invention effective for factor XIa and / or plasma kallikrein inhibition when administered alone or in combination. In addition, a "therapeutically effective amount" is intended to include a combination of certain amounts of the claimed compounds effective for factor XIa and / or plasma kallikrein inhibition. Preferably the combination of compounds is a synergistic combination. See, eg, Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55, the synergistic effect of the compounds when administered in combination (in this case, factor XIa and / or plasma kallikrein inhibition) when administered alone as a single agent. Occurs when the additive effect is exceeded. In general, synergistic effects are most clearly demonstrated under optimal concentrations of compounds. Synergy may be associated with less cytotoxicity, increased antithrombotic and / or anti-inflammatory effects, or some other beneficial effect when combined in comparison to individual components.

추가적으로, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.Additionally, the present invention includes compositions comprising one or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물에게 생물학적 활성제를 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매체를 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 당업자들의 범위 내의 여러 요소에 따라서 제제화된다. 이들에는 제제화되는 활성제의 형태 및 성질, 제제 함유 조성물이 투여되는 대상체, 조성물 투여의 목적 경로, 및 표적된 치료 징후가 제한 없이 포함된다. 제약상 허용되는 담체에는 수성 및 비수성 액체 매질 모두, 및 또한 다양한 고형 및 반고형 투여 형태가 포함된다. 이러한 담체는 활성제 이외에 여러 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가 성분은 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화와 같은 당업자들에게 잘 알려진 다양한 이유로 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이러한 선택에 포함되는 요소의 설명은 예를 들어 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]과 같은 여러 쉽게 이용가능한 출처에서 알 려져 있다."Pharmaceutically acceptable carrier" means a medium generally accepted in the art for delivering a biologically active agent to an animal, especially a mammal. Pharmaceutically acceptable carriers are formulated according to various elements within the scope of those skilled in the art. These include, without limitation, the form and nature of the active agent to be formulated, the subject to which the agent-containing composition is administered, the intended route of administration of the composition, and the targeted therapeutic indications. Pharmaceutically acceptable carriers include both aqueous and non-aqueous liquid media, and also various solid and semisolid dosage forms. Such carriers may include a variety of different components and additives in addition to the active agent, and such additional components are included in the formulation for a variety of reasons well known to those skilled in the art, such as, for example, stabilization of active agents, binders and the like. Descriptions of suitable pharmaceutically acceptable carriers and elements included in such selections are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, which are hereby incorporated by reference in their entirety. The same is known from several readily available sources.

<합성><Synthesis>

본 발명의 화합물은 유기 합성 업자들에게 알려진 여러 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에서 알려진 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 당업자들에게 인정되는 것과 같은 이들의 변형에 의해 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하며 수행되는 변형에 적합한 용매에서 수행한다. 분자에 존재하는 관능기는 제시된 변형과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 얻기 위해 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것들에 대하여 하나의 특정 공정 반응식의 선택을 위한 판단을 요구할 것이다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 절차를 비롯한 제시된 반응 조건 모두는 이러한 반응에 대하여 표준인 조건이 되도록 선택된다고 이해되며, 이는 당업자들에 의해 쉽게 인정되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제시된 시약 및 반응과 부합하여야 한다는 것이 유기 합성 업자들에 의해 이해된다. 반응 조건과 부합하는 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자들에게는 쉽게 명백하게 될 것이며, 따라서 변형 방법을 사용하여야 한다.The compounds of the present invention can be prepared in a variety of ways known to organic synthesis practitioners. The compounds of the present invention can be synthesized using the methods described below in conjunction with synthetic methods known in the synthetic organic chemistry art, or by their modifications as would be appreciated by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, those described below. The reaction is carried out in a solvent appropriate to the reagents and materials used and suitable for the modifications performed. It will be understood by the organic synthesiser that the functional groups present in the molecule must conform to the modifications indicated. This will sometimes require a change of order of the synthetic steps to obtain the desired compound of the present invention or judgment for the selection of one specific process scheme for others. In addition, in the description of the synthetic methods described below, it is understood that all of the presented reaction conditions, including the choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and post-treatment procedures, are all chosen to be the conditions that are standard for this reaction. It should be easily recognized by those skilled in the art. It is understood by organic synthesisers that functional groups present in various parts of the molecule must be consistent with the reagents and reactions shown. Such restrictions on substituents that match the reaction conditions will be readily apparent to those skilled in the art, and therefore methods of modification must be used.

상기 분야에서의 임의의 합성 경로의 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에서 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 현명한 선택이라는 것 또한 인정될 것이다. 숙련된 사용자를 위한 다수의 별법을 기재하는 권위 있는 기술은 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999)]에 있다. It will also be appreciated that another major consideration in the planning of any synthetic route in the art is the smart choice of protecting groups used for the protection of reactive functional groups present in the compounds described herein. Which describes a number of alternative for experienced users authority technologies are currently in the literature [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3 rd Edition, 1999)].

본원에서 언급된 모든 참고문헌은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리딘 및 피리돈 화합물의 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 광범위하게 검토되었다 (피리딘 및 피리돈 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예는 문헌 [Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1.; Pyridine and Its Derivatives. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4.], [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, AJ. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524], [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996. pp 1-300] 참조). 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리미딘 및 피리미돈 화합물의 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 광범위하게 검토되었다 (피리미딘 및 피리미돈 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예는 문헌 [The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, E.C., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1993; Vol 52] 참조).All references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. Methods of synthesizing a wide variety of substituted pyridine and pyridone compounds useful as starting materials for the preparation of the compounds of the present invention are well known in the art and have been extensively reviewed (examples of methods useful for the preparation of pyridine and pyridone starting materials). Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1 .; Pyridine and Its Derivatives.In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, RA, Ed .; John Wiley and Sons: New York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4 .], Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, AJ. And McKillop, A, Eds.Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed.Pergamon Press, New York, 1996. pp 1-300). Methods for the synthesis of a wide variety of substituted pyrimidine and pyrimidone compounds useful as starting materials for the preparation of the compounds of the present invention are well known in the art and have been extensively reviewed (methods useful for preparing pyrimidine and pyrimidone starting materials). For examples, see The Pyrimidines.In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, EC, Ed .; John Wiley and Sons: New York, 1993; Vol 52).

대표적인 피리딘 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 것과 같이 제조할 수 있 다. PXPd2와 같은 촉매를 사용하여, 메탄올 또는 THF와 같은 용매 중 무수 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 적절하게 관능화된 피리딘, 예컨대 (1a) 및 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 (1b) 사이의 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling)은 비아릴 화합물을 제공한다. 슐로저 (Schlosser)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Schlosser, M. and Cottet, F. Eur. J. Org. Chem.', 2002, 24, 4181-4184] 참조)의 변형을 사용하여, 마이크로웨이브에서 2-클로로피리딘 유도체를 승온에서 프로피오니트릴 중 트리메틸실릴 브로마이드로 처리하여, 2-브로모피리딘 유도체 (1c)를 얻는다. n-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환하고, 중간체 음이온을 적합한 포르밀 원, 예컨대 1-포르밀 피페리딘 또는 DMF로 켄칭하여, 알데히드 (1d)를 제공한다. 하트 (Hart)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Hart, DJ. et al. J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294] 참조)의 변형을 사용하여, (1d) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 N-트리메틸실릴알디민의 동일계 생성, 이어서 추가의 그리나드 또는 알킬리튬 시약을 첨가하여, 수성 후처리 이후 1차 아민 (1e)를 얻는다. EDCI, HOBt와 같은 적합한 커플링 시약 및 및 염기를 사용하여, (1e)와 적절하게 치환된 카르복실산 (1f), 예를 들어 Boc-트라넥삼산 간에 아미드 커플링하여, (1g)를 생성한다 (또 다른 커플링 시약에 대해서는 문헌 [Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447]을 참조한다). 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 A 상의 관능기를 추가로 조작하여, 본 발명의 추가의 화합물을 얻을 것이다. 예를 들어, A가 Boc-트라넥삼산 잔기인 경우, Boc기를 TFA로 탈보호하여 시클로헥실 메틸 아민 유도체를 얻을 수 있다. (1g)를 클로로포름 중 m-클로로퍼벤조 산과 같은 적합한 산화제로 산화시켜, 피리딘 N-옥시드 유도체 (1h)를 제조할 수 있다. 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여, 본 발명의 추가의 화합물을 얻을 것이다.Representative pyridine compounds can be prepared as shown in Scheme 1 below. Pyridine, such as (1a) and suitably substituted aryl or heteroaryl boronic acids or esters, suitably functionalized in the presence of a base such as anhydrous potassium carbonate in a solvent such as methanol or THF, using a catalyst such as PXPd2 Suzuki coupling between) provides a biaryl compound. In a microwave using a modification of the procedure described by Schlosser (see Schlosser, M. and Cottet, F. Eur. J. Org. Chem. ', 2002, 24, 4181-4184). The 2-chloropyridine derivative is treated with trimethylsilyl bromide in propionitrile at elevated temperature to give 2-bromopyridine derivative (1c). Metal-halogen exchange with n-butyllithium and the intermediate anions are quenched with a suitable formyl source such as 1-formyl piperidine or DMF to give aldehyde (1d). (1d) and lithium bis, using a modification of the procedure described by Hart (see Hart, DJ. Et al. J. Org. Chem., 1983, 48 (3), 289-294). In situ production of N-trimethylsilylaldimine from (trimethylsilyl) amide followed by the addition of additional Grignard or alkyllithium reagents to obtain primary amine (1e) after aqueous workup. Amide coupling between (1e) and an appropriately substituted carboxylic acid (1f), for example Boc-tranexamic acid, using a suitable coupling reagent such as EDCI, HOBt and a base, yielding (1g) (For further coupling reagents, see Han, SY; Kim, YA. Tetrahedron, 2004, 60, 2447). The functional groups on A will be further manipulated using methods known to organic synthesisers to obtain further compounds of the invention. For example, when A is a Boc-tranexsamic acid residue, the cyclohexyl methyl amine derivative can be obtained by deprotecting the Boc group with TFA. (1 g) can be oxidized with a suitable oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in chloroform to prepare pyridine N-oxide derivative (1 h). Further functional groups on R 3 and R 4 will be further manipulated using methods known to organic synthesisers to obtain further compounds of the invention.

Figure 112007003302885-PCT00022
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별법으로, 하기 반응식 2에 나타난 것과 같은 합성 후의 스즈끼 커플링 전략을 통해 R3 잔기를 도입할 수 있다. 네기 (Negi)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Negi, S. et al. Synthesis, 1996, 991] 참조)에 따라서 3 단계로 화합물 (2c)를 제조할 수 있다. 적합하게 치환된 에스테르 또는 바인렙 (Weinreb) 아미드 (2a)에 그리나드 또는 리튬 시약을 첨가하여, 케톤 (2b)를 수득한다. (2b)를 히드록실아 민 히드로클로라이드와 축합하여, 옥심을 생성하고, 아연 분말 및 TFA로 이를 1차 아민 (2c)로 환원시킬 수 있다. 반응식 1에 기재된 것과 같은 적합한 커플링 시약을 사용하여 (2c)와 카르복실산 (1f) 간에 아미드 커플링하여, (2d)를 얻는다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 또는 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물과 같은 촉매를 사용하여, 디옥산, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 염기, 예컨대 무수 탄산세슘, 불화칼륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 4-클로로피리딘 (2d)와 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 (1b) 간에 스즈끼 커플링하여, 비아릴 화합물 (1g)를 제공할 수 있다. 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여, 추가의 화합물을 얻을 것이다.Alternatively, the R 3 residue can be introduced via a post-synthesis Suzuki coupling strategy as shown in Scheme 2 below. Compound (2c) can be prepared in three steps according to the modified procedure described by Negi (see Negi, S. et al. Synthesis, 1996, 991). The Grinead or lithium reagent is added to a suitably substituted ester or Weinreb amide (2a) to give ketone (2b). (2b) can be condensed with hydroxylamine hydrochloride to form an oxime, which can be reduced to primary amine (2c) with zinc powder and TFA. Amide coupling between (2c) and carboxylic acid (1f) using a suitable coupling reagent as described in Scheme 1 yields (2d). Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) and tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborate, or Pd (dppf) 2 Cl 2 CH 2 Cl using a catalyst such as 2 complex, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide in a solvent such as an amide base, such as appropriate and 4-chloropyridine (2d) in the presence of anhydrous cesium carbonate, potassium fluoride or potassium phosphate substituted Suzuki coupling between aryl or heteroaryl boronic acid or ester (1b) can provide the biaryl compound (1g). Additional compounds will be obtained by further manipulating the functional groups on A, R 3 and R 4 using methods known to organic synthesisers.

Figure 112007003302885-PCT00023
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적합하게 치환된 보론산을 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 상기 방법의 변 형을 택할 수 있으며, 여기서 이시야마, 티 (Ishiyama, T.) 등의 방법 (문헌 [J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510] 참조)을 사용하여 아릴 할라이드를 디보론 종, 예컨대 비스(피나콜라토) 디보론과 팔라듐 매개된 커플링하여, 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체를 제공한다. 별법으로, 무라따 (Murata) 등에 의해 기재된 것 (문헌 [J. Org. Chem. 1997, 52(19), 6458-6459] 참조)과 같이 중간체 할라이드와 상응하는 디알콕시히드로보란의 반응에 의해 상기 동일한 중간체를 제조할 수 있다. 보론 피나콜레이트 중간체를 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트에 커플링하기 위해 보론산 대신 사용할 수 있거나, 또는 보론 피나콜레이트 중간체를 보론산으로 변환시킬 수 있다. 별법으로, 아릴/헤테로아릴 할라이드를 금속-할로겐 교환하고, 트리알콕시보레이트 시약으로 켄칭하고, 수성 후처리하여 상응하는 보론산을 제조하여, 보론산을 제공할 수 있다 (문헌 [Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457] 참조).If a suitably substituted boronic acid is not commercially available, a variant of the above method may be employed, wherein the method of Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508-7510), and palladium-mediated coupling of aryl halides with diboron species such as bis (pinacolato) diboron, yielding the corresponding 4,4,5,5-tetramethyl -[1,3,2] dioxaborolane intermediate. Alternatively, by reaction of the intermediate halide with the corresponding dialkoxyhydroborane, as described by Murata et al. (See J. Org. Chem. 1997, 52 (19), 6458-6459). The same intermediate can be prepared. Boron pinacholate intermediates may be used in place of boronic acid to couple to aryl / heteroaryl halides or triflate, or the boron pinacholate intermediate may be converted to boronic acid. Alternatively, the aryl / heteroaryl halides can be metal-halogen exchanged, quenched with trialkoxyborate reagents, and aqueous post-treatment to produce the corresponding boronic acids to provide boronic acids (Miyaura, N .; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457).

상기 기재된 전구체 아릴 할라이드 또는 트리플레이트 또한 스틸 (Stille), 네기시 (Negishi), 히야마 (Hiyama) 및 구마다 (Kumada)-형 교차 커플링 방법론 (문헌 [Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000], [Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.] 참조)에 대한 전구체이기 때문에, 중간체 합성의 범주를 스즈끼 방법론의 사용 밖으로 추가로 확장할 수 있다는 것 또한 이해된다.Precursor aryl halides or triflate described above are also described in Still, Negishi, Hiyama and Kumada-type cross-coupling methodologies (Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000], [Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.] It is also understood that it can be extended further out of use.

본 발명의 대표적인 피리미딘 및 피리미돈 화합물은 하기 반응식 3에 나타난 것과 같이 제조할 수 있다. 적합하게 치환된 아미노 니트릴 (3a)를 디티오트레이톨의 존재 하에 N-아세틸시스테인 및 암모늄 아세테이트로 처리하여 상응하는 아미딘 (3b)로 변환시킬 수 있다. 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 아미딘 (3b)를 적절하게 치환된 아릴 프로피논 (3g)와 축합하여, 피리미딘 화합물 (3c)를 제공한다 (문헌 [Bagley, C. Synlett 2003, 2, 259-261] 참조). TFA로 탈보호한 이후, 반응식 1에 기재된 것과 같은 적합한 아미드 커플링 조건을 사용하여 아민을 카르복실산 (1f)와 커플링하여, (3d)를 수득한다. 용매, 예컨대 에탄올 중 염기, 예컨대 후니그 염기 (Hunig's base)의 존재 하에 아미딘 (3b)를 적절하게 치환된 아릴 프로피올레이트 (3h)와 축합하여, 피리미돈 유도체 (3e)를 유사하게 제조할 수 있다 (문헌 Gupta, K.A, et al. Indian J. Chem., 1983, 22B, 384] 참조). TFA로 탈보호한 이후, 아민을 상기 기재된 것과 같이 카르복실산 (1f)와 커플링하여, (3f)를 수득한다. 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 A 및 R3 상의 관능기를 추가로 조작하여, 본 발명의 추가의 화합물을 얻을 것이다.Representative pyrimidine and pyrimidone compounds of the invention can be prepared as shown in Scheme 3 below. Suitably substituted amino nitrile (3a) can be converted to the corresponding amidine (3b) by treatment with N-acetylcysteine and ammonium acetate in the presence of dithiothritol. Amidine (3b) is condensed with an appropriately substituted aryl propynone (3g) in the presence of a base such as sodium carbonate in a solvent such as acetonitrile to provide pyrimidine compound (3c) (Bagley, C. Synlett 2003, 2, 259-261). After deprotection with TFA, the amine is coupled with the carboxylic acid (1f) using suitable amide coupling conditions as described in Scheme 1 to give (3d). Amidine (3b) can be condensed with an appropriately substituted aryl propiolate (3h) in the presence of a base such as Hunig's base in a solvent such as ethanol to produce a pyrimidone derivative (3e) similarly (See Gupta, KA, et al. Indian J. Chem., 1983, 22B, 384). After deprotection with TFA, the amine is coupled with carboxylic acid (1f) as described above to give (3f). Further functional groups on A and R 3 will be further manipulated using methods known to organic synthesisers to obtain further compounds of the invention.

Figure 112007003302885-PCT00024
Figure 112007003302885-PCT00024

본 발명의 대표적인 피리돈 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 화합물 (4d)는 레스미니 (Resmini)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Resmini, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847] 참조)에 따라 2 단계로 제조될 수 있다. 적합하게 치환된 아미노 에스테르 (4a)를 리튬 디메틸메틸포스포네이트로 처리하여, 상응하는 β-케토포스포네이트 (4b)로 변환시킬 수 있다. 용매, 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 (4b)와 적합하게 치환된 알데히드 (4c)를 호르너-워즈워스-에몬스 (Horner-Wadsworth-Emmons) 반응시켜, α,β-불포화 케톤 (4d)를 얻는다. 용매, 예컨대 에탄올 또는 빙초산 중 암모늄 아세테이트의 존재 하에 (4d)와 1-(에톡시카 르보닐메틸)-피리디늄 클로라이드 또는 1-(카르바모일메틸)-피리디늄 클로라이드를 축합하여, 피리돈 (4e)를 생성한다. TFA로 탈보호한 이후, 아민을 반응식 1에 기재된 것과 같이 적합한 아미드 커플링 시약을 사용하여 카르복실산 (1f)와 커플링하여, (4f)를 수득한다. 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 A 및 R3 상의 관능기를 추가로 조작하여, 본 발명의 추가 화합물을 얻을 것이다.Representative pyridone compounds of the invention can be prepared as shown in Scheme 4 below. Compound (4d) can be prepared in two steps according to the modified procedure described by Resmini (see Resmini, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847). Suitably substituted amino esters (4a) can be treated with lithium dimethylmethylphosphonate to convert to the corresponding β-ketophosphonates (4b). Horner-Wadsworth-Emmons is reacted with (4b) a suitably substituted aldehyde (4c) in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as ethanol or tetrahydrofuran to produce α, β- Obtain unsaturated ketone (4d). (4d) and 1- (ethoxycarbonylmethyl) -pyridinium chloride or 1- (carbamoylmethyl) -pyridinium chloride in the presence of ammonium acetate in a solvent such as ethanol or glacial acetic acid to condense pyridone (4e ) After deprotection with TFA, the amine is coupled with carboxylic acid (1f) using a suitable amide coupling reagent as described in Scheme 1 to give (4f). Further functional groups on A and R 3 will be further manipulated using methods known to organic synthesisers to obtain further compounds of the invention.

Figure 112007003302885-PCT00025
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별법으로, 본 발명의 피리딘 및 피리돈 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 화합물 (5c)는 반응식 4에 기재된 것과 같이 β-케토포스포네이트 (5a)로부터 2단계로 제조할 수 있다. 라오 (Rao)에 의해 기재된 것 (문헌 [Rao, J. M., et. al Tetrahedron, 1989, 45(22), 7093] 및 상기 문헌에서 언급된 참고 문헌)과 같이 용매, 예컨대 벤젠 또는 클로로포름 중 탄산은 및 알킬 요오다이드, 예컨대 메틸 요오다이드로 선택적 O-알킬화를 달성하여, 클로로피리딘 (5e)를 얻을 수 있다. 별법으로, (5c)를 옥시염화인으로 처리하여, 클로로피리딘 (5e)를 얻을 수 있다. NBS로 (5d)/(5e)를 디브롬화하고, 후속적으로 승온에서 모르폴린과 반응시키고, 이어서 가수분해하여, 알데히드 (5f) 및 (5g)를 얻으며, 이를 반응식 1에 기재된 것과 같이 각각 (5j) 및 (5k)로 변환시킬 수 있다. 클로로 화합물 (5k)를 부치월드 (Buchwald)에 의해 기재된 절차 (문헌 [Buchwald, S. L. et al, Tetrahedron Letters, 1997, 35(36), 6363] 참조)의 변형을 통해 아민 (5l)로 변환시킨다. HCl 또는 BBr3로 (5h)를 탈메틸화한 이후, 오도넬 (O'Donnell)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [O'Donnell, M.J., PoIt, R.L. J. Org. Chem., 1982, 47, 2663] 참조)에 따라서 벤조페논 이민과의 트랜스이민화를 통해 아민을 이민으로 변환시킨다. 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 피리돈을 탈보호하고, 알킬 할라이트, 예컨대 메틸 요오다이드로 켄칭하여, N-알킬 유도체를 얻는다. 수성 HCl로 이민을 가수분해한 이후, 반응식 1에 기재된 것과 같이 적합한 아미드 커플링 시약을 사용하여 아민을 카르복실산 (1f)와 커플링하여, (5m)을 수득한다. 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 A 및 R3 상의 관능기를 추가로 조작하여, 본 발명의 추가 화합물을 얻을 것이다.Alternatively, the pyridine and pyridone compounds of the invention can be prepared as shown in Scheme 5 below. Compound (5c) can be prepared in two steps from β-ketophosphonate (5a) as described in Scheme 4. Silver carbonate in a solvent such as benzene or chloroform, as described by Rao (Rao, JM, et. Al Tetrahedron, 1989, 45 (22), 7093 and references cited therein); and Selective O-alkylation can be achieved with alkyl iodides such as methyl iodide to afford chloropyridine (5e). Alternatively, (5c) can be treated with phosphorus oxychloride to afford chloropyridine (5e). Debrominated (5d) / (5e) with NBS, subsequently reacted with morpholine at elevated temperature, and then hydrolyzed to give aldehydes (5f) and (5g), each as described in Scheme 1 ( 5j) and (5k). The chloro compound (5k) is converted to amine (5l) through a modification of the procedure described by Buchwald (see Buchwald, SL et al, Tetrahedron Letters, 1997, 35 (36), 6363). After demethylation of (5h) with HCl or BBr 3 , see the modified procedure described by O'Donnell (O'Donnell, MJ, PoIt, RLJ Org. Chem., 1982, 47, 2663). Amines are converted to imines via transimidation with benzophenone imines. Pyridone is deprotected with a base such as sodium hydride in a solvent such as THF or DMF and quenched with an alkyl halite such as methyl iodide to obtain an N-alkyl derivative. After hydrolysis of the imine with aqueous HCl, the amine is coupled with the carboxylic acid (1f) using a suitable amide coupling reagent as described in Scheme 1 to give (5m). Further functional groups on A and R 3 will be further manipulated using methods known to organic synthesisers to obtain further compounds of the invention.

Figure 112007003302885-PCT00026
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Figure 112007003302885-PCT00027
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유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 R3 상의 관능기의 조작의 대 표적인 예를 하기 반응식 6에 나타낸다. n-부탄올 중 히드라진 모노히드레이트와 함께 (6a) 및 (6b)/(6c)를 가열하여 각각 3-아미노인다졸 (6d) 및 3-히드록시 인다졸 (6e)를 얻는다. 팔레르모 (Palermo)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Palermo, M.G. Tetrahedron Letters, 1996, 37(17), 2885] 참조)에 따라서 DMF 중 (6a)와 아세토히드록삼산 및 칼륨 tert-부톡시드를 반응시켜, 3-아미노벤즈이속사졸 (6f)를 제공한다. 별법으로, 람 (Lam)에 의해 기제된 변형된 절차 (문헌 [Lam, P.Y. S. et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 4405.] 참조)에 따라서 DMF 중 (6a)와 포름아미딘 아세테이트 또는 아세트아미딘 아세테이트를 가열하여, 4-아미노 퀴나졸린 (6g) 및 (6h)를 얻는다. 알렉산드르 (Alexandre) 등에 의해 기재된 것 (문헌 [Tet. Lett. 2002 43, 3911] 참조)과 같이 상응하는 안트라닐산 유도체 (6i)를 포름아미드와 함께 가열하여, 퀴나졸리논 (6k)를 유사하게 제조할 수 있다. 별법으로, 공개된 WO 특허 제2005/012264호로부터의 변형된 절차에 따라서 (6j)를 암모늄 아세테이트 및 트리메틸오르포포르메이트와 함께 가열하여, 퀴나졸리논 (6k)를 제조할 수 있다.Representative examples of the manipulation of functional groups on R 3 using methods known to organic synthesisers are shown in Scheme 6 below. (6a) and (6b) / (6c) are heated with hydrazine monohydrate in n-butanol to give 3-aminoindazole (6d) and 3-hydroxyindazole (6e), respectively. React (6a) with acetohydroxamic acid and potassium tert-butoxide in DMF according to a modified procedure described by Palermo (see Palermo, MG Tetrahedron Letters, 1996, 37 (17), 2885) To give 3-aminobenzisoxazole (6f). Alternatively, (6a) and formamidine acetate in DMF according to the modified procedure described by Lam (see Lam, PYS et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 4405.). Or acetamidine acetate is heated to give 4-amino quinazoline (6 g) and (6 h). Quinazolinone (6k) is similarly prepared by heating the corresponding anthranilic acid derivative (6i) with formamide, as described by Alexandre et al. (See Tet. Lett. 2002 43, 3911). can do. Alternatively, quinazolinone (6k) can be prepared by heating (6j) with ammonium acetate and trimethylorformformate according to a modified procedure from published WO patent 2005/012264.

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반응식 6에서 도시된 피리딘 고리계는 피리미딘, 피리미돈, 피리돈 및 본 발명에서 청구된 추가 고리계와 상호교환될 수 있다는 것이 이해된다.It is understood that the pyridine ring system shown in Scheme 6 may be interchanged with pyrimidine, pyrimidone, pyridone, and the additional ring system claimed in the present invention.

적합하게 치환된 카르복실산 (A-CO2H, 1f)이 반응식 1 내지 5에 나타난 아미드 커플링에 사용된다. 다수의 이들 카르복실산은 시판된다. 카르복실산을 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다 (반응식 7). 본 발명의 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 카르복실산은 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 1196 and 701-703)] 및 상기 문헌의 참고 문헌에서 교시된 것과 같이 상응하는 알콜 (7a) 또는 알데히드 (7b)의 산화를 통해 얻을 수 있다. 별법으로, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 1183-1184)] 및 상기 문헌의 참고 문헌에서 교시된 것과 같이 (7c)에서의 방향족 측쇄를 산화시켜, 방향족 카르복실산을 얻는다. 별법으로, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 378-383 and 887-889)] 및 상기 문헌의 참고 문헌에서 교시된 것과 같이 에스테르 (7d) 또는 니트릴 (7e)을 가수분해하여, 카르복실산을 수득한다. 별법으로, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pg 484-486, 546-547, and 664-665)] 및 상기 문헌의 참고 문헌에 교시된 것과 같이 브로마이드 (7f)를 카르보닐화하여, 카르복실산을 얻는다. 당업계에 알려진 방법을 사용하여 R1 및 R2기를 추가로 조작하여, 본 발명의 추가 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, R1이 시아노기인 경우 이를 적합한 환원제로 환원시켜 CH2NH2을 얻을 수 있다. 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매로 가수분해하거나, 또는 핀너 반응 (Pinner reaction)하고, 이어서 가암모니아분해하여, 니트릴을 또한 아미딘으로 변환시킬 수 있다.Suitably substituted carboxylic acids (A-CO 2 H, 1f) are used for the amide coupling shown in Schemes 1-5. Many of these carboxylic acids are commercially available. If carboxylic acids are not commercially available, they can be prepared using methods known in the art (Scheme 7). Carboxylic acids suitable for use in the preparation of the compounds of the invention include those taught in "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4 th Edition, pg 1196 and 701-703) and references therein. As can be obtained through oxidation of the corresponding alcohol (7a) or aldehyde (7b). Alternatively, the aromatic side chains in (7c) can be oxidized, as taught in "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4 th Edition, pg 1183-1184) and references therein, and Obtain carboxylic acid. Alternatively, ester (7d) or nitrile (7e) as taught in "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4 th Edition, pg 378-383 and 887-889) and references therein. ) Is hydrolyzed to give carboxylic acid. Alternatively, bromide (7f) as taught in “Advanced Organic Chemistry” (Jerry March, Wiley Interscience, 4 th Edition, pg 484-486, 546-547, and 664-665) and references therein. ) Is carbonylated to obtain carboxylic acid. The R 1 and R 2 groups can be further manipulated using methods known in the art to provide further compounds of the invention. For example, when R 1 is a cyano group, it can be reduced with a suitable reducing agent to obtain CH 2 NH 2 . The nitrile can also be converted to amidine by reacting with hydroxylamine, followed by hydrolysis with a palladium catalyst or hydrogenated under a hydrogen atmosphere, or ammonolysis.

Figure 112007003302885-PCT00029
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하기 반응식 8 및 9는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 산 A-CO2H (1f)의 추가예의 합성을 기재한다. A가 이소퀴놀린 잔기인 경우, 공개된 미국 특허 제US2004/0077865호로부터의 변형된 절차를 따른다. 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 2-메틸 벤조니트릴 유도체 (8a)를 1-(t-부톡시)-N-N-N'-N'-테트라메틸메탄아민과 함께 가열하여, 엔아민 (8b)를 얻는다. 승온에서 DMPU 중 엔아민 (8b)와 2,4-디메톡시벤질아민을 축합하여, 1-이미노-1,2-디히드로이소퀴놀린 골격을 얻으며, 후속적으로 가수분해하여, (8c)를 제공한다. 승온에서 TFA 중 아니솔로 (8c)를 탈벤질화하여, 1-아미노-이소퀴놀린 (8d)를 제공한다. A가 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 잔기인 경우, 매키천 (McEachern)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [McEachern, EJ. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 7890] 참조)를 따른다. 산 (8c) 를 에스테르 (8e)로 변환시킨다. 승온에서 TFA 중 아니솔로 (8e)를 탈벤질화하고, 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민으로 아세틸화하여, (8f)를 제공한다. TFA의 존재 하에 산화백금 상에서 수소화하여, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 제공한다. 에스테르를 NaOH로 비누화하고, 산성 조건 하에서 아미드를 가수분해하여, (8g)를 얻는다.Schemes 8 and 9 below describe the synthesis of additional examples of acid A-CO 2 H (1f) useful for the preparation of the compounds of the present invention. If A is an isoquinoline residue, follow the modified procedure from published US Pat. No. US2004 / 0077865. 2-methyl benzonitrile derivative (8a) in a suitable solvent such as DMF is heated with 1- (t-butoxy) -NN-N'-N'-tetramethylmethanamine to obtain enamine (8b). Condensation of enamine (8b) and 2,4-dimethoxybenzylamine in DMPU at elevated temperature yields a 1-imino-1,2-dihydroisoquinoline skeleton, which is subsequently hydrolyzed to give (8c) to provide. Debenzylation of anisole (8c) in TFA at elevated temperature gives 1-amino-isoquinoline (8d). If A is a 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline residue, the modified procedure described by McEachern (McEachern, EJ. Et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 7890 ]). The acid 8c is converted into the ester 8e. Debenzylation of anisol (8e) in TFA at elevated temperature and acetylation with acetyl chloride and triethylamine to give (8f). Hydrogenation on platinum oxide in the presence of TFA affords 1-amino-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline. The ester is saponified with NaOH and the amide is hydrolyzed under acidic conditions to give (8 g).

하기 반응식 9는 A가 4-아미노-퀴나졸린 잔기인 경우의 A-CO2H (1f)의 특정예의 합성을 기재한다. 람에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Lam, P. Y. S. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4405.] 참조)에 따라서, DMA 중 적절하게 치환된 오르토-플루오로 벤조니트릴 (9a)를 포름아미딘 아세테이트 또는 아세트아미딘 아세테이트와 함께 가열하여, 4-아미노 퀴나졸린 (9b) 및 (9c)를 얻는다. 에스테르를 염기성 조건 하에 비누화하여, (9d) 및 (9e)를 제공한다.Scheme 9 below describes the synthesis of specific examples of A-CO 2 H (1f) when A is a 4-amino-quinazolin residue. According to the modified procedure described by Lam (see Lam, PYS et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4405.), an appropriately substituted ortho-fluoro benzonitrile (9a) in DMA is prepared. Heating with formamidine acetate or acetamidine acetate gives 4-amino quinazolines (9b) and (9c). The ester is saponified under basic conditions to give (9d) and (9e).

Figure 112007003302885-PCT00031
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적합하게 치환된 알데히드 (4c)를 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 반응식 4 및 5에서의 화합물의 합성에 유용한 적합한 알데히드는 당업자들에게 알려진 여러 간단한 화학 변환으로부터 얻어질 수 있다. 하기 반응식 10에서 개략되는 것과 같이, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pp. 1167-1171, 1190, and 1193)] 및 상기 문헌의 참고 문헌에 교시된 것과 같이 본 발명의 화합물의 제조에 사용하기 적합한 알데히드 (4c) (R3이 페닐인 경우)를 상응하는 알콜 또는 할라이드 (10a)의 산화를 통해 얻을 수 있다. 별법으로, 팔라듐 착물 및 피발산 무수물의 존재 하에 상응하는 카르복실산 (10b)를 수소화하거나 (문헌 [Nagayama et al. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144] 참조), 또는 상응하는 카르복실산 (10b)을 보란으로 환원시키고, 이어서 이산화망간 또는 데스-마틴 퍼요오디난으로 중간체 알콜을 산화시켜, 적합한 알데히드를 제조할 수 있다. 추가적으로, 에스테르 (10b; R = 알킬)를 DIBAL-H로 환원시켜 (문헌 [Chandrasekhar et al. Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910] 참조), 알데히드 (4c)를 얻을 수 있다. 직접 산화시키거나 또는 디브로마이드 중간체를 형성하고, 후속적으로 은 염, 헥사메틸렌테트라민 또는 모르폴린을 사용하여 알데히드로 변환시키는 것을 포함하는 2단계 절차에 의해, 상응하는 톨루엔 유도체 (10c)로부터 추가 아릴 알데히드를 얻을 수 있다 (은에 대해서는 문헌 [Demir, A.S.; Reis, O. Tetrahedron, 2004, 60, 3803] 참조, 헥사메틸렌테트라민에 대해서는 문헌 [Tidwell, R.R.; et al. J. Med. Chem., 1978, 21(7), 613] 참조, 모르폴린에 대해서는 공개된 WO 특허 제2002/32884호 참조). 추가의 적합한 알데히드는 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4th Edition, pp. 542-546)] 및 상기 문헌의 참고 문헌에 교시된 것과 같이 방향족 고리 (10d)의 포르밀화를 통해 제조할 수 있다. Where suitable substituted aldehydes (4c) are not commercially available, suitable aldehydes useful for the synthesis of compounds in Schemes 4 and 5 can be obtained from several simple chemical transformations known to those skilled in the art. As outlined in Scheme 10 below, as taught in "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4 th Edition, pp. 1167-1171, 1190, and 1193) and references therein Aldehydes (4c) (when R 3 is phenyl) suitable for use in the preparation of the compounds of the invention can be obtained through oxidation of the corresponding alcohols or halides (10a). Alternatively, hydrogenation of the corresponding carboxylic acid (10b) in the presence of a palladium complex and pivalic anhydride (see Nagayama et al. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144), or a corresponding carboxylic acid ( Suitable aldehydes can be prepared by reducing 10b) to borane and then oxidizing the intermediate alcohol with manganese dioxide or Dess-Martin periodinane. Additionally, the ester (10b; R = alkyl) can be reduced with DIBAL-H (see Chandrasekhar et al. Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910) to give aldehyde (4c). Addition from the corresponding toluene derivative (10c) by a two-step procedure comprising directly oxidizing or forming a dibromide intermediate and subsequently converting to aldehyde using silver salts, hexamethylenetetramine or morpholine Aryl aldehydes can be obtained (for silver see Demir, AS; Reis, O. Tetrahedron, 2004, 60, 3803) and for hexamethylenetetramine see Tidwell, RR; et al. J. Med. Chem , 1978, 21 (7), 613, see published WO Patent 2002/32884 for morpholine). Further suitable aldehydes can be used to formylate aromatic rings (10d) as taught in "Advanced Organic Chemistry" (Jerry March, Wiley Interscience, 4 th Edition, pp. 542-546) and references therein. It can be prepared through.

Figure 112007003302885-PCT00032
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반응식 2의 변형은 하기 반응식 11에 나타낸다. 반응식 1에 기재된 것과 같이 승온에서 TMSBr 또는 아세틸 브로마이드와 4-클로로피리딘 (2b)를 반응시켜, 4-브로모피리딘 (11a)을 제공한다. 화합물 (11a)를 반응식 2에 기재된 순서에 따라 진행시켜, (1g)를 얻을 수 있다. 별법으로, 스즈끼 커플링 전략을 역으로 할 수 있다. 이전에 기재된 것과 같이, 4-브로모피리딘 (11c)를 보로네이트 또는 보론산 유도체 중 하나로 변환시켜, (11d)를 수득할 수 있다. 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 트리-t-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트, 또는 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물을 사용하여, 용매, 예컨대 디옥산, 디메틸술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중 염기, 예컨대 무수 탄산세슘, 불화칼륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 4-피리딘보론산 (11d)와 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 유사할라이드 (11e) 간에 스즈끼 커플링하여, 비아릴 화합물 (1g)를 제공한다. 유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 A, R3 및 R4 상의 관능기를 추가로 조작하여 본 발명의 추가 화합물을 얻을 것이다.The modification of Scheme 2 is shown in Scheme 11 below. Reaction of 4-chloropyridine (2b) with TMSBr or acetyl bromide at elevated temperature as described in Scheme 1 gives 4-bromopyridine (11a). Compound (11a) can be advanced in the order described in Scheme 2 to obtain (1 g). Alternatively, the Suzuki coupling strategy can be reversed. As described previously, 4-bromopyridine (11c) can be converted to either boronate or boronic acid derivative to give (11d). Catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) and tri-t-butyl phosphonium tetrafluoroborate, or Pd (dppf) 2 Cl 2. With CH 2 Cl 2 complex, appropriate substitution with 4-pyridineboronic acid (11d) in the presence of a base such as anhydrous cesium carbonate, potassium fluoride or potassium phosphate in a solvent such as dioxane, dimethylsulfoxide or dimethyl formamide Suzuki coupling between the substituted aryl or heteroaryl halide or pseudohalide (11e) to give a biaryl compound (1 g). Further functional groups of A, R 3 and R 4 will be further manipulated using methods known to organic synthesisers to obtain further compounds of the invention.

Figure 112007003302885-PCT00033
Figure 112007003302885-PCT00033

유기 합성 업자들에게 알려진 방법을 사용하여 관능기를 조작하는 대표적인 예를 하기 반응식 12에 나타낸다. 퀘기너 (Queguiner)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Queguiner, G. Org. Chem., 1988, 53, 2740.] 참조)에 따라서, 플루오로피리딘 (12a)을 아민, 예컨대 수산화암모늄으로 치환하여, 아미노피리딘 (12b)을 얻거나, 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드로 치환하여 (12c)를 얻거나, 또는 수산화나트륨으로 치환하여 (12d)를 얻을 수 있다.Representative examples of manipulating functional groups using methods known to organic synthesisers are shown in Scheme 12 below. According to a modified procedure described by Queguiner (see Queguiner, G. Org. Chem., 1988, 53, 2740.), fluoropyridine (12a) is substituted with an amine such as ammonium hydroxide , Aminopyridine (12b) can be obtained, or substituted with an alkoxide such as sodium methoxide to obtain (12c), or substituted with sodium hydroxide to obtain (12d).

Figure 112007003302885-PCT00034
Figure 112007003302885-PCT00034

R3이 피리미딘 고리계인 경우의 본 발명의 대표적인 예를 하기 반응식 13 및 14에 나타낸다. 핀너 반응을 통해 시아노피리딘 (13a)로부터 합성될 수 있는 아미딘 (13b)를 적절하게 치환된 프로피올레이트와 함께 축합하여, 피리미돈 (13c)를 제공할 수 있다. 피리미돈 (13c)는 2 단계에서 아미노피리미딘 (13d)로 변환시킬 수 있다. 위치이성질 피리미딘 합성은 하기 반응식 14에 기재되어 있다. 카트리츠키 (Katritzky)에 의해 기재된 변형된 절차 (문헌 [Katritzky, A. R. J. Org. Chem., 2003, 68, 4932] 참조)에 따라서, β-케토니트릴 (14b)를 산 (14a)로부터 제조할 수 있다. 히로따 (Hirota)의 변형된 절차 (문헌 [Hirota, T. 1991, 303.] 참조)에 따라서, (14b)와 포름아미드 및 암모니아를 축합하여, 아미노피리미딘 (14c)를 제공할 수 있다. 또한, β-케토니트릴 (14b)를 피라졸 합성에 사용할 수 있다 (문헌 [Watson, S. P. Letters, 1997, 38, 9065.] 참조).Representative examples of the present invention where R 3 is a pyrimidine ring system are shown in Schemes 13 and 14 below. Amidine (13b), which can be synthesized from cyanopyridine (13a) via pinner reaction, can be condensed with appropriately substituted propiolate to give pyrimidone (13c). Pyrimidone (13c) can be converted to aminopyrimidine (13d) in two steps. Regioisomeric pyrimidine synthesis is described in Scheme 14 below. According to the modified procedure described by Katritzky (see Katritzky, ARJ Org. Chem., 2003, 68, 4932), β-ketonitrile (14b) can be prepared from acid (14a) have. According to the modified procedure of Hirota (see Hirota, T. 1991, 303.), (14b) can be condensed with formamide and ammonia to give aminopyrimidines (14c). Β-ketonitrile (14b) can also be used for pyrazole synthesis (see Watson, SP Letters, 1997, 38, 9065.).

Figure 112007003302885-PCT00035
Figure 112007003302885-PCT00035

Figure 112007003302885-PCT00036
Figure 112007003302885-PCT00036

본 발명의 기타 특징은 본 발명의 예시를 위해 주어지되, 이를 제한하려고 하지는 않는 하기 전형적인 실시양태의 기재의 과정 중 명백하게 될 것이다. Other features of the invention will be apparent in the course of the description of the following exemplary embodiments, which are given for purposes of illustration of the invention and are not intended to be limiting.

달리 언급되지 않는다면, 용액 비는 부피와 관련하여 표시된다. NMR 화학 변위 (δ)는 백분율로 보고된다. 스틸의 방법 (문헌 [Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923] 참조)에 따라서, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그리피를 수행하였다. 분취용 HPLC를 하기 용매계로 실험 중 표시된 특정 조건으로 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 컬럼 상에서 수행하였다. 용매 A: 물 90％, 메탄올 10％ 및 TFA 0.1％. 용매 B: 물 10％, 메탄올 90％ 및 TFA 0.1％.Unless stated otherwise, solution ratios are expressed in terms of volume. NMR chemical displacements (δ) are reported in percentage. Flash chromatography was performed on silica gel according to the method of Steel (see Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923). Preparative HPLC was performed on a Phenomenex Luna column at the specific conditions indicated in the experiment with the following solvent system. Solvent A: 90% water, 10% methanol and 0.1% TFA. Solvent B: 10% water, 90% methanol and 0.1% TFA.

명세서를 통해 사용된 것과 같이, 화학 시약에 대하여 하기 약어를 적용한다.As used throughout the specification, the following abbreviations apply for chemical reagents.

AcOH 또는 HOAc = 아세트산 AcOH or HOAc = acetic acid

Bn = 벤질 Bn = benzyl

Bu = 부틸 Bu = Butyl

t-Bu = 3급 부틸 t-Bu = tertiary butyl

Boc = tert-부틸 옥시카르보닐 Boc = tert-butyl oxycarbonyl

CH2Cl2 = 디클로로메탄 CH 2 Cl 2 = dichloromethane

DCE = 1,2-디클로로에탄DCE = 1,2-dichloroethane

DMF = 디메틸포름아미드 DMF = dimethylformamide

DMSO = 디메틸 술폭시드 DMSO = dimethyl sulfoxide

DTT = 디티오트레이톨 DTT = dithiothreitol

EDCI = 1-(3-(디메틸아민)프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 EDCI = 1- (3- (dimethylamine) propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride

Et = 에틸 Et = ethyl

Et2O = 디에틸 에테르 Et 2 O = diethyl ether

EtOH = 에탄올 EtOH = ethanol

EtOAc = 에틸 아세테이트 EtOAc = ethyl acetate

HCl = 염산 HCl = hydrochloric acid

HOAt = 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸 HOAt = 7-aza-1-hydroxybenzotriazole

HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 HOBt = 1-hydroxybenzotriazole

LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드 LiHMDS = lithium hexamethyldisilazide

Me = 메틸 Me = methyl

MeOH = 메탄올 MeOH = Methanol

mCPBA = m-클로로퍼벤조산 mCPBA = m-chloroperbenzoic acid

NaOAc = 아세트산나트륨 NaOAc = Sodium Acetate

Na2SO4 = 황산나트륨 Na 2 SO 4 = sodium sulfate

NMM = N-메틸모르폴린 NMM = N-methylmorpholine

OAc = 아세테이트 OAc = Acetate

Ph = 페닐 Ph = phenyl

Pr = 프로필 Pr = profile

i-Pr = 이소프로필 i-Pr = isopropyl

i-PrOH = 이소프로판올 i-PrOH = isopropanol

PXPd2 = 비스[디-tert-부틸 포스피너스 클로라이드-kP]디-m-클로로디클로로 디팔라듐 PXPd2 = bis [di-tert-butyl phosphine chloride-kP] di-m-chlorodichloro dipalladium

TFA = 트리플루오로아세트산 TFA = trifluoroacetic acid

THF = 테트라히드로푸란 THF = tetrahydrofuran

℃ = 섭씨 온도 ℃ = Celsius

anh. = 무수 anh. = Anhydrous

atm = 대기 압력atm = atmospheric pressure

cone. = 농축된 (또는 진한)cone. = Concentrated (or dark)

eq = 당량 eq = equivalent

h 또는 hr = 시간 h or hr = hour

g = 그램 g = grams

mg = 밀리그램 mg = milligrams

L = 리터 L = liter

mL = 밀리리터 mL = milliliters

μL = 마이크로리터 μL = microliters

mmol = 밀리몰 mmol = millimoles

M = 몰 M = mole

meq = 밀리당량meq = milliequivalents

min = 분 min = minutes

MW = 분자량 MW = molecular weight

mp = 융점mp = melting point

rt 또는 RT = 실온 rt or RT = room temperature

sat 또는 sat'd = 포화sat or sat'd = saturation

sec = 초 sec = seconds

ESI = 전자분무 이온화 질량 분광기ESI = Electrospray Ionization Mass Spectrometer

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피 HPLC = high performance liquid chromatography

MS = 질량 분광기 MS = mass spectrometer

LC/MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기LC / MS = Liquid Chromatography Mass Spectrometer

NMR = 핵 자기 공명 분광기NMR = nuclear magnetic resonance spectroscopy

TLC = 박층 크로마토그래피TLC = thin layer chromatography

"α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자들에게 친숙한 입체화학 명칭이다. 화학식 I의 화합물의 한 입체이성질체는 나머지 입체이성질체와 비교하여 우수한 활성을 보일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 각각의 입체이성질체는 본 발명의 일부로서 간주된다. 필요할 경우, 라세미 물질의 분리는 키랄 컬럼을 사용한 HPLC에 의해서, 또는 문헌 [Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308]에 기술된 바와 같이 분해제를 사용하거나 또는 거울상이성질체적으로 순수한 산 및 염기를 사용한 분리에 의해서 달성될 수 있다."α", "β", "R", "S", "E" and "Z" are stereochemical names familiar to those skilled in the art. One stereoisomer of the compound of formula (I) may show superior activity compared to the other stereoisomers. Thus, each stereoisomer of a compound of formula (I) is considered part of the present invention. If necessary, separation of the racemic material can be carried out by HPLC using a chiral column, or by using a disintegrant or enantiomerically pure as described in Wilen, SH Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308. This can be accomplished by separation using acids and bases.

하기의 실시예는 본원에 개시되어 있는 방법을 사용하여 제조, 단리 및 측정되었다. 하기 실시예는 본 발명의 일부 범위를 예시한 것으로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.The following examples were prepared, isolated and measured using the methods disclosed herein. The following examples illustrate some of the scope of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.

실시예Example 1 One

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [2- [2- 페닐Phenyl -1-(4--1- (4- 페닐Phenyl -피리딘-2-일)-에틸]-아미드, -Pyridin-2-yl) -ethyl] -amide, 비스트리플루오로아세트산Bistrifluoroacetic acid 염 salt

1A. 2-1A. 2- 클로로Chloro -4--4- 페닐피리딘Phenylpyridine ::

플라스크에 2-클로로-4-요오도 피리딘 (2.5 g, 10.4 mmol), 페닐보론산 (1.33 g, 10.96 mmol) , K2CO3 (4.54 g, 32.88 mmol), PXPd2 (0.186 g, 0.261 mmol) 및 메탄올 (34.8 mL)을 충전하였다. 아르곤을 30초 동안 플라스크로 송풍하였다. 암갈색 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 갈색 고체 2.15 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 컬럼; 구배 용리: 0-35％ 에틸 아세테이트/헥산)하여, 황색 고체로서 1A (1.79 g, 90％)를 수득하였다.2-chloro-4-iodo pyridine (2.5 g, 10.4 mmol), phenylboronic acid (1.33 g, 10.96 mmol), K 2 CO 3 (4.54 g, 32.88 mmol), PXPd2 (0.186 g, 0.261 mmol) in flask And methanol (34.8 mL). Argon was blown into the flask for 30 seconds. The dark brown suspension was stirred for 3 hours, then filtered and washed with methanol. The filtrate was concentrated to give 2.15 g of a brown solid. Column chromatography (120 g silica gel column; gradient elution: 0-35% ethyl acetate / hexanes) gave 1A (1.79 g, 90%) as a yellow solid.

Figure 112007003302885-PCT00037
Figure 112007003302885-PCT00037

1B. 4-1B. 4- 페닐Phenyl -피리딘-2-Pyridine-2- 카브알데히드Carbaldehyde ::

프로피오니트릴 (4.5 mmol) 중 1A (0.850 g, 4.5 mmol)의 투명한 무색 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (2.95 mL, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 오렌지 색 현탁액을 150℃에서 10분 동안 밀봉관에서 마이크로웨이브 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 포함하는 1.0 N NaOH에 부었다. 수성 층을 디에틸 에테르 (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 회백색 고체로서 2-브로모-4-페닐 피리딘 1.07 g을 얻었다. MS 233.9 (M+H)+ 및 235.9 (M+2+H)+ To a clear colorless solution of 1A (0.850 g, 4.5 mmol) in propionitrile (4.5 mmol) was added trimethylsilyl bromide (2.95 mL, 22.4 mmol). The resulting orange suspension was microwave heated in a sealed tube at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction was cooled to room temperature and poured into 1.0 N NaOH with ice. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (2 ×). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 1.07 g of 2-bromo-4-phenyl pyridine as off-white solid. MS 233.9 (M + H) + and 235.9 (M + 2 + H) +

THF (8.6 mL) 중 2-브로모-4-페닐-피리딘 (0.500 g, 2.14 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 연한 황색 용액에 헥산 중 2.5 M n-BuLi (0.86 mL, 2.14 mmol)를 적가하였다. 얻어진 적색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 1-포르밀피페리딘 (0.48 mL, 4.28 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시키고, 이후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 금색 오일 0.555 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔; 구배 용리; 0-40％ 에틸 아세테이트/헥산)하여, 황색 고체로서 1B (0.194 g, 49％)를 제공하였다.2.5 M n-BuLi (0.86 mL, 2.14 mmol) in hexanes in a cooled (-78 ° C.) clear pale yellow solution of 2-bromo-4-phenyl-pyridine (0.500 g, 2.14 mmol) in THF (8.6 mL). Was added dropwise. The resulting red solution was stirred at -78 ° C for 1 hour, after which 1-formylpiperidine (0.48 mL, 4.28 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to 0 ° C. over 1 h and then stirred at 0 ° C. for 1 h. The reaction was quenched with 1.0 N HCl. The reaction was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 0.555 g of gold oil. Column chromatography (40 g silica gel; gradient elution; 0-40% ethyl acetate / hexanes) gave 1B (0.194 g, 49%) as a yellow solid.

Figure 112007003302885-PCT00038
Figure 112007003302885-PCT00038

1C. 2-1C. 2- 페닐Phenyl -1-(4--1- (4- 페닐피리딘Phenylpyridine -2-일)--2 days)- 에탄아민Ethanamine , , 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염: salt:

THF (2.0 mL) 중 1B (0.184 g, 1.00 mmol)의 냉각된 (0℃) 투명한 황색 용액에 THF 중 1.0 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.10 mL, 1.10 mmol)를 적가하였다. 얻어진 황갈색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 후속적으로, THF 중 2.0 M 벤질마그네슘 클로라이드 용액 (0.60 mL, 1.20 mmol)을 적가하여, 적색 용액을 얻었다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시켰다. 30분 이후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 물 및 디에틸 에테르로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 진한 오렌지색 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 10분 구배; 20-100％ B; 20 mL/분]하여, 회백색 발포체로서 1C (0.238 g, 47％)를 수득하였다.To a cooled (0 ° C.) clear yellow solution of 1B (0.184 g, 1.00 mmol) in THF (2.0 mL) was added dropwise 1.0 N lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.10 mL, 1.10 mmol) in THF. The resulting tan solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Subsequently, a 2.0 M benzylmagnesium chloride solution (0.60 mL, 1.20 mmol) in THF was added dropwise to give a red solution. The reaction was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and then warmed to room temperature. After 30 minutes, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl and diluted with water and diethyl ether. The layers were separated and the organic layer was washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a dark orange residue. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 10 minute gradient; 20-100% B; 20 mL / min] afforded 1C (0.238 g, 47%) as off-white foam.

Figure 112007003302885-PCT00039
Figure 112007003302885-PCT00039

1D. {4-[2-1D. {4- [2- 페닐Phenyl -1-(4--1- (4- 페닐Phenyl -피리딘-2-일)--Pyridin-2-yl)- 에틸카르바모일Ethylcarbamoyl ]-]- 시클로헥실메틸Cyclohexylmethyl }-카르밤산 } -Carbamic acid terttert -부틸 에스테르:-Butyl ester:

DMF (0.9 mL) 중 1C (0.138 g, 0.275 mmol)의 냉각된 (0℃) 투명한 오렌지색 용액에 후니그 염기 (0.11 mL, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 투명한 황색 용액에 BOC-트라넥삼산 (0.078 g, 0.302 mmol), HOBt (0.0557 g, 0.412 mmol) 및 EDCI (0.079 g, 0.412 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 0℃에서 15분 이후, 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 2.5시간 이후, 용액을 물로 희석시켜, 현탁액을 얻었다. 반응물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 회백색 고체로서 1D (0.155 g)를 얻었다. 상기 물질을 추가 정제 또는 특성화 없이 다음 단계로 운반하였다. MS 514.22 (M+H)+ Hunig base (0.11 mL, 0.605 mmol) was added to 1 C (0.138 g, 0.275 mmol) in a cooled (0 ° C.) clear orange solution in DMF (0.9 mL). To the clear yellow solution obtained was added BOC-tranexamic acid (0.078 g, 0.302 mmol), HOBt (0.0557 g, 0.412 mmol) and EDCI (0.079 g, 0.412 mmol) in that order. After 15 minutes at 0 ° C., the suspension was allowed to warm to room temperature. After 2.5 hours, the solution was diluted with water to give a suspension. The reaction was extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 1D (0.155 g) as off-white solid. The material was transferred to the next step without further purification or characterization. MS 514.22 (M + H) +

1E. 1E. 실시예Example 1:  One:

CH2Cl2 (3.0 mL) 중 1D (0.086 g, 0.167 mmol)의 투명한 무색 용액에 TFA (0.9 mL)를 첨가하였다. 1시간 이후, 반응물을 농축시켰다. CH2Cl2를 첨가하고, 반응물을 재농축시켰다. 상기 과정을 반복하여, 황색 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 10분 구배; 20-100％ B; 20 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 1 (0.0484 g, 45％)을 수득하였다. To a clear colorless solution of 1D (0.086 g, 0.167 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.0 mL) was added TFA (0.9 mL). After 1 hour, the reaction was concentrated. CH 2 Cl 2 was added and the reaction was reconcentrated. The process was repeated to give a yellow residue. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 10 minute gradient; 20-100% B; 20 mL / min] to give Example 1 (0.0484 g, 45%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00040
Figure 112007003302885-PCT00040

실시예Example 2  2

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(1- [1- (1- 옥시Oxy -4--4- 페닐Phenyl -피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드, -Pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -amide, 비스트리플루오로아세트산Bistrifluoroacetic acid 염 salt

클로로포름 (0.54 mL) 중 1D (0.069 g, 0.134 mmol)의 투명한 연한 황색 용액에 m-클로로퍼벤조산 (0.039 g, 0.174 mmol)을 첨가하였다. 2시간 이후, 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 아황산나트륨, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 회백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 CH2Cl2 중 30％ TFA (3 mL)에 용해시켰다. 1시간 이후, 반응물을 농축시켰다. CH2Cl2를 첨가하고, 반응물을 재농축시켰다. 상기 과정을 반복하여, 황색 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 10분 구배; 20-100％ B; 20 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 2 (0.0328 g, 45％)를 수득하였다.To a clear pale yellow solution of 1D (0.069 g, 0.134 mmol) in chloroform (0.54 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (0.039 g, 0.174 mmol). After 2 hours, the reaction was diluted with CH 2 Cl 2 , washed with saturated sodium sulfite, saturated NaHCO 3 , brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give an off-white solid. The solid was dissolved in 30% TFA (3 mL) in CH 2 Cl 2 . After 1 hour, the reaction was concentrated. CH 2 Cl 2 was added and the reaction was reconcentrated. The process was repeated to give a yellow residue. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 10 minute gradient; 20-100% B; 20 mL / min] to give Example 2 (0.0328 g, 45%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00041
Figure 112007003302885-PCT00041

실시예Example 3  3

3-(2-{1-[(4-3- (2- {1-[(4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르보닐Cyclohexanecarbonyl )-아미노]-2-) -Amino] -2- 페닐Phenyl -에틸}-피리딘-4-일)-벤조산 -Ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid 메틸methyl 에스테르,  ester, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

3A. 4- 클로로 -피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르 (문헌 [Varlet, D. et al, Heterocycles, 2000, 53(4), 797]에 의해 기재된 변형된 절차에 따름): 3A. 4 -Chloro -pyridine-2 -carboxylic acid Methyl esters (according to the modified procedure described by Varlet, D. et al, Heterocycles, 2000, 53 (4), 797):

티오닐 클로라이드 (200 mL) 중 2-피콜린산 (50.0 g, 406 mmol)의 녹색 현탁액을 환류시켜 가온시켰다. 41시간 이후, 투명한 적색-오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기를 통해 잉여 티오닐 클로라이드를 제거하여, 소량의 고체를 함유하는 적색-오렌지색 액체를 얻었다. 디클로로에탄 (200 mL)을 첨가하고, 반응물을 농축시켰다. 상기 과정을 2회 반복하여, 오렌지색 잔류물을 얻었다. 디 에틸 에테르 (1.4 L)를 첨가하여 현탁액을 얻었으며, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 격렬히 교반하고, 메탄올 (200 mL)을 적가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 여과하여, 황색 고체를 제공하였으며, 이를 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜, 고체 1 21.20 g (95％ 순도)를 얻었다. 여액을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르 (500 mL)를 첨가하고, 초음파 처리하여, 미세 현탁액을 수득하였다. 여과하여, 황색 고체를 제공하였며, 이를 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜, 고체 2 35.5 g (50％ 순도)를 생성하였다.A green suspension of 2-picolinic acid (50.0 g, 406 mmol) in thionyl chloride (200 mL) was warmed to reflux. After 41 hours, the clear red-orange solution was cooled to room temperature and excess thionyl chloride was removed via a rotary evaporator to give a red-orange liquid containing a small amount of solid. Dichloroethane (200 mL) was added and the reaction concentrated. The procedure was repeated twice to give an orange residue. Diethyl ether (1.4 L) was added to give a suspension, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., vigorously stirred and methanol (200 mL) was added dropwise. The resulting yellow suspension was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Filtration gave a yellow solid, which was washed with diethyl ether, air dried and dried under vacuum to give 21.20 g (95% purity) of solid 1. The filtrate was concentrated to dryness, diethyl ether (500 mL) was added and sonicated to give a fine suspension. Filtration gave a yellow solid, which was washed with diethyl ether, air dried and dried under vacuum to yield 35.5 g (50% purity) of solid 2.

CH2Cl2 (500 mL) 중 고체 2 (35.5 g)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 포화 NaHCO3 (300 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 격렬히 교반하여, 대부분의 고체를 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 중량 28 g의 오렌지색 액체를 얻었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10％ 에틸 아세테이트, 이후 15:1 CH2Cl2:에틸 아세테이트)하여, 백색 고체로서 3A 13.0 g을 수득하였다. 고체 1을 상기 절차에 기재된 것과 같이 중화시켜, 백색 고체로서 3A를 추가로 17.4 g 얻었다. 3A를 총 30.4 g (44％)얻었다.To a cooled (0 ° C.) suspension of solid 2 (35.5 g) in CH 2 Cl 2 (500 mL) was added saturated NaHCO 3 (300 mL). The suspension was stirred vigorously to dissolve most of the solid. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (200 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 28 g of an orange liquid by weight. Column chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in CH 2 Cl 2 , then 15: 1 CH 2 Cl 2 : ethyl acetate) gave 13.0 g of 3A as a white solid. Solid 1 was neutralized as described in the above procedure to give an additional 17.4 g of 3A as a white solid. A total of 30.4 g (44%) of 3A was obtained.

Figure 112007003302885-PCT00042
Figure 112007003302885-PCT00042

3B. 1-(4- 클로로 -피리딘-2-일)-2- 페닐 - 에탄온: 3B. 1- (4 -Chloro -pyridin-2-yl) -2- phenyl - ethanone :

THF (192 mL) 중 3A (14.5 g, 84.5 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 THF 중 0.6 M 벤질마그네슘 클로라이드 (142 mL, 84.5 mmol)의 냉각된 (-40℃) 담갈색 용액을 캐뉼러를 통해 신속히 첨가하였다. 얻어진 투명한 오렌지색 용액을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 반응물을 빙초산 (5.4 mL, 93 mmol)으로 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 적갈색 액체 21.6 g을 얻었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (1.5:1 CH2Cl2:헥산)하여, 오렌지색 액체로서 3B (10.1 g, 52％)를 얻었다.To a cooled (-40 ° C.) solution of 3A (14.5 g, 84.5 mmol) in THF (192 mL) was placed a cooled (-40 ° C.) light brown solution of 0.6 M benzyl magnesium chloride (142 mL, 84.5 mmol) in THF. Add quickly through the cannula. The resulting clear orange solution was stirred at −40 ° C. for 1 h and then the reaction was quenched with glacial acetic acid (5.4 mL, 93 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature. The reaction was partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO 3 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 21.6 g of a reddish brown liquid. Column chromatography on silica gel (1.5: 1 CH 2 Cl 2 : hexane) afforded 3B (10.1 g, 52%) as an orange liquid.

Figure 112007003302885-PCT00043
Figure 112007003302885-PCT00043

3C. 1-(4- 클로로피리딘 -2-일)-2- 페닐에탄아민: 3C. 1- (4 -Chloropyridin-2 -yl) -2- phenylethanamine :

메탄올 (34 mL) 중 3B (3.96 g, 17.1 mmol)의 투명한 황색 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.56 g, 51.3 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 시간이 경과됨에 따라, 히드록실아민 히드로클로라이드가 용액으로 되었다. 14시간 이후, 반응물을 농축시켜, 황색 고체를 생성하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 핑크색 고체로서 중량 4.13 g의 옥심을 수득하였다.To a clear yellow solution of 3B (3.96 g, 17.1 mmol) in methanol (34 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (3.56 g, 51.3 mmol). The suspension was stirred at room temperature. Over time, hydroxylamine hydrochloride became a solution. After 14 hours, the reaction was concentrated to yield a yellow solid. The solid was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated NaHCO 3 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 4.13 g of oxime by weight as a pink solid.

TFA (39.5 mL) 중 옥심 (4.13 g)의 냉각된 (5℃) 투명한 황색 용액에 아연 분말 (11.18 g, 171 mmol)을 온도를 25℃ 미만으로 유지하도록 나누어서 첨가하였다. 1.5시간 이후, 반응물을 면전을 통해 여과하여, 대부분의 아연을 제거하고, 아연 잔류물을 TFA (50 mL)로 세정하였다. 여액을 2 M NaOH (700 mL) 및 CH2Cl2 (500 mL)의 격렬히 교반된 저온 (0℃) 현탁액에 서서히 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 투명한 오렌지색-갈색 액체로서 생성물 3.64 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (0.5％ 수산화암모늄과 함께 CH2Cl2 중 5％ 메탄올)하여, 투명한 황색 오일로서 3C (2.93 g, 74％)를 수득하였다.To a cooled (5 ° C.) clear yellow solution of oxime (4.13 g) in TFA (39.5 mL) was added zinc powder (11.18 g, 171 mmol) in portions to keep the temperature below 25 ° C. After 1.5 hours, the reaction was filtered through the face to remove most of the zinc and the zinc residue was washed with TFA (50 mL). The filtrate was poured slowly into a vigorously stirred low temperature (0 ° C.) suspension of 2 M NaOH (700 mL) and CH 2 Cl 2 (500 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 3.64 g of product as a clear orange-brown liquid. Column chromatography (5% methanol in CH 2 Cl 2 with 0.5% ammonium hydroxide) gave 3C (2.93 g, 74%) as a clear yellow oil.

Figure 112007003302885-PCT00044
Figure 112007003302885-PCT00044

3D. {4-[1-(4- 클로로 -피리딘-2-일)-2- 페닐 - 에틸카르바모일 ]- 시클로헥실메틸 }-카르밤산 tert -부틸 에스테르: 3D. {4- [1- (4 -Chloro -pyridin-2-yl) -2- phenyl - ethylcarbamoyl ] -cyclohexylmethyl } -carbamic acid tert -butyl ester :

DMF (42 mL) 중 3C (2.93 g, 12.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 투명한 황색 용액에 Boc-트라넥삼산 (3.56 g, 13.8 mmol), HOBt (2.55 g, 18.8 mmol) 및 EDC (3.62 g, 18.8 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 0℃에서 15분 이후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 이후, 반응물을 격렬히 교반된 냉수 (0℃, 200 mL)에 부어, 백색 현탁액을 얻었다. 부흐너 깔때기 여과하여, 백색 고체가 생성되었으며, 이를 물로 세척하였다. 백색 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 물, 0.5 M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 백색 고체 11 g을 얻었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (3:1 CH2Cl2:에틸 아세테이트)하여, 백색 고체로서 3D (3.91 g, 66％)를 얻었다.To a cooled (0 ° C.) clear yellow solution of 3C (2.93 g, 12.6 mmol) in DMF (42 mL), Boc-tranexamic acid (3.56 g, 13.8 mmol), HOBt (2.55 g, 18.8 mmol) and EDC (3.62) g, 18.8 mmol) were added in order. After 15 minutes at 0 ° C., the reaction was allowed to warm to room temperature. After 4 hours, the reaction was poured into vigorously stirred cold water (0 ° C., 200 mL) to give a white suspension. Buchner funnel filtration gave a white solid which was washed with water. The white solid was dissolved in CH 2 Cl 2 , washed with water, 0.5 M HCl, saturated NaHCO 3 , brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 11 g of white solid. Column chromatography on silica gel (3: 1 CH 2 Cl 2 : ethyl acetate) gave 3D (3.91 g, 66%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00045
Figure 112007003302885-PCT00045

다이셀 키랄셀 (Daicel Chiralcel) OD 컬럼 상에서 3D의 거울상이성질체를 분리하여, (+)-3D로서 거울상이성질체 A [[α]D 25 = +1.68 (c = 1.0; CHCl3)] 및 (-)-3D로서 거울상이성질체 B [[α]D 25 = -1.79 (c = 1.1; CHCl3)]를 얻었다.The 3D enantiomers were separated on a Daicel Chiralcel OD column, enantiomeric A [[α] D 25 = +1.68 (c = 1.0; CHCl 3 )] and (-) as (+)-3D. Enantiomer B [[α] D 25 = -1.79 (c = 1.1; CHCl 3 )] as -3D.

3E. 실시예 3: 3E. Example 3 :

화력 건조된 1 드램 바이알 (테플론 마개 장착)에 3D (0.050 g, 0.106 mmol), 3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (0.0248 g, 0.138 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (0.0048 g, 0.0053 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오 로보레이트 (0.0037 g, 0.0127 mmol) 및 탄산세슘 (0.069 g, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 수분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 탈기된 디옥산 (0.53 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤 블랭킷 하에 테플론 코팅된 마개로 캡핑하였다. 자주색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 미리 가열된 (90℃) 진탕기 또는 오일 조에 두었다. 15.5시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 0.45 μm 나일론 필터를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2 (2.5 mL)에 용해시키고, 이어서 TFA (0.75 mL)를 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 정제용 HPLC [21.2×100 mm; 10분 구배; 0-100％ B; 25 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 3 (0.035 g, 47％)을 수득하였다.In a fire dried 1 dram vial with Teflon stopper, 3D (0.050 g, 0.106 mmol), 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid (0.0248 g, 0.138 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( O) (0.0048 g, 0.0053 mmol), tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborate (0.0037 g, 0.0127 mmol) and cesium carbonate (0.069 g, 0.212 mmol) were added. The vial was purged with argon for several minutes and degassed dioxane (0.53 mL) was added. The vial was capped with a Teflon coated stopper under an argon blanket. The purple suspension was stirred at room temperature for 1 hour and then placed in a preheated (90 ° C.) shaker or oil bath. After 15.5 hours, the reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , filtered through a 0.45 μm nylon filter and the filtrate was concentrated to give a yellow residue. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (2.5 mL) and then TFA (0.75 mL) was added. The light yellow solution was stirred at room temperature for 45 minutes and then concentrated. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 10 minute gradient; 0-100% B; 25 mL / min] gave Example 3 (0.035 g, 47%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00046
Figure 112007003302885-PCT00046

실시예Example 4  4

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3- {1- [4- (3- 아세틸아미노Acetylamino -- 페닐Phenyl )-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, ) -Pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스트리플루오로아세트산Bistrifluoroacetic acid 염  salt

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 3-아세트아미도벤젠보론산을 사용하여, 3E에 기재된 절차에 따라서 3D로부터 상기 화합물을 제조하였다.The compound was prepared from 3D according to the procedure described in 3E, using 3-acetamidobenzeneboronic acid instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid.

Figure 112007003302885-PCT00047
Figure 112007003302885-PCT00047

실시예Example 5  5

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-히드록시- {1- [4- (3-hydroxy- 페닐Phenyl )-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, ) -Pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스트리플루오로아세트산Bistrifluoroacetic acid 염 salt

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 3-히드록시페닐보론산을 사용하여, 3E에 기재된 절차에 따라서 3D로부터 상기 화합물을 제조하였다. The compound was prepared from 3D following the procedure described in 3E, using 3-hydroxyphenylboronic acid instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid.

Figure 112007003302885-PCT00048
Figure 112007003302885-PCT00048

실시예Example 6  6

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 트리스트리플루오로아세트산 염  {1- [4- (3-Amino-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, tristrifluoroacetic acid salt

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 3-아미노페닐보론산 히드로클로라이드를 사용하여, 3E에 기재된 절차에 따라서 3D로부터 상기 화합물을 제조하였다.The compound was prepared from 3D following the procedure described in 3E, using 3-aminophenylboronic acid hydrochloride instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid.

Figure 112007003302885-PCT00049
Figure 112007003302885-PCT00049

실시예Example 7  7

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [(S)-2-페닐-1-(4-페닐-피리미딘-2-일)-에틸]-아미드,  [(S) -2-phenyl-1- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl] -amide, 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염  salt

7A. ((S)-1- 카르밤이미도일 -2- 페닐 -에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 7A. ((S) -1 -carbamimidoyl -2- phenyl -ethyl) -carbamic acid tert -butyl ester :

MeOH (25 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-시아노-2-페닐에틸카르바메이트 (500 mg, 2.05 mmol)를 함유하는 용액에 N-아세틸시스테인 (335 mg, 2.05 mmol) 및 NH4OAc (316 mg, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켜 가열하였다. 추가 N-아세틸시스테인 (335 mg, 2.05 mmol) 및 NH4OAc (335 mg, 2.05 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 환류 상태에서 가열을 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 재용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 7A 228 mg (33％)을 수득하였다. MS 264.1 (M+H)+ N-acetylcysteine (335 mg, 2.05 mmol) and NH in a solution containing (S) -tert-butyl 1-cyano-2-phenylethylcarbamate (500 mg, 2.05 mmol) in MeOH (25 mL). 4 OAc (316 mg, 4.10 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux overnight. Additional N-acetylcysteine (335 mg, 2.05 mmol) and NH 4 OAc (335 mg, 2.05 mmol) were added to the reaction mixture and heating continued at reflux for 24 hours. The reaction was cooled to rt and evaporated in vacuo. The residue was redissolved in MeOH / H 2 O (9: 1) containing 0.1% TFA and purified by preparative HPLC to give 228 mg (33%) of 7A. MS 264.1 (M + H) +

7B. 1- 페닐 - 프로피논: 7B. 1- phenyl - propynone :

CH2Cl2 (10 mL) 중 1-페닐프로프-2-인-1-올 (0.5 g, 3.8 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (1.6 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동 안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시키고, 10％ 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)의 1:1 혼합물, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 밝은 황갈색 고체 1.12 g을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 600 mg을 생성하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.To a solution of 1-phenylprop-2-yn-1-ol (0.5 g, 3.8 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 mL) was added des-martin periodinan (1.6 g, 3.8 mmol). The reaction was stirred at rt for 5 min. The reaction was diluted with CH 2 Cl 2 (10 mL) and washed with a 1: 1 mixture of 10% aqueous Na 2 S 2 O 3 and saturated aqueous NaHCO 3 (200 mL), water and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo to give 1.12 g of a light tan solid. The crude product was purified by silica gel chromatography to yield 600 mg of a white solid which was used in the next step without further purification.

Figure 112007003302885-PCT00050
Figure 112007003302885-PCT00050

7C. [(S)-2- 페닐 -1-(4- 페닐 -피리미딘-2-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 7C. [(S) -2- phenyl -1- (4- phenyl -pyrimidin-2-yl) -ethyl] -carbamic acid tert -butyl ester :

7A (57 mg, 0.15 mmol), 7B (16 mg, 0.12 mmol) 및 Na2CO3 (31 mg, 0.30 mmol)를 아세토니트릴에 용해시키고, 마이크로웨이브 조사를 사용하여 40분 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 건조시켜, 7C 75 mg (100％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. MS 276.1 (M+1)+ 7A (57 mg, 0.15 mmol), 7B (16 mg, 0.12 mmol) and Na 2 CO 3 (31 mg, 0.30 mmol) were dissolved in acetonitrile and heated to 120 ° C. for 40 minutes using microwave irradiation. . The reaction was cooled to rt and filtered. The filtrate was dried under vacuum to afford 75 mg (100%) of 7C, which was transferred to the next step without further purification. MS 276.1 (M + 1) +

7D. (S)-2- 페닐 -1-(4- 페닐피리미딘 -2-일) 에탄아민: 7D. (S) -2- phenyl -1- (4- phenylpyrimidin- 2 - yl) ethanamine :

7C (56 mg, 0.15 mmol)를 CH2Cl2 (2.7 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 TFA (0.3 mL, 10％ v/v)로 처리하였다. 용매 및 TFA를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 재용해시켰다. MeOH를 증발시켜, 7D 59 mg (100％)을 수득하 였다. MS 276.1 (M+1)+ 7C (56 mg, 0.15 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (2.7 mL) and treated with TFA (0.3 mL, 10% v / v) for 24 hours at room temperature. Solvent and TFA were evaporated in vacuo and the residue was redissolved in MeOH. MeOH was evaporated to give 59 mg (100%) of 7D. MS 276.1 (M + 1) +

7E. {4-[(S)-2-페닐-1-(4-페닐-피리미딘-2-일)-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 7E. {4-[(S) -2-phenyl-1- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethylcarbamoyl] -cyclohexylmethyl} -carbamic acid tert-butyl ester

7D (59 mg, 0.15 mmol), N-Boc-트라넥삼산 (39 mg, 0.15 mmol) 및 HOBt (24 mg, 0.18 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (61 mg, 0.6 mmol) 및 EDCI (35 mg, 0.18 mmol)를 순서대로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 염화나트륨 수용액 (5×)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 7E 75 mg (97％)을 수득하였다. MS 515.1 (M+H)+ 7D (59 mg, 0.15 mmol), N-Boc-tranexsamic acid (39 mg, 0.15 mmol) and HOBt (24 mg, 0.18 mmol) were dissolved in DMF (1 mL). N-methylmorpholine (61 mg, 0.6 mmol) and EDCI (35 mg, 0.18 mmol) were added in sequence and the reaction mixture was stirred at rt for 4 h. The reaction was diluted with EtOAc, washed with aqueous sodium chloride solution (5 ×), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 75 mg (97%) of 7E. MS 515.1 (M + H) +

7F. 실시예 7: 7F. Example 7 :

1E에 대해 기재된 절차에 따라서 7E를 처리하였다. 조 생성물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 재용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 7 40 mg (42％)을 수득하였다. 7E was treated according to the procedure described for 1E. The crude product was redissolved in MeOH / H 2 O (9: 1) containing 0.1% TFA and purified by preparative HPLC to give 40 mg (42%) of Example 7.

Figure 112007003302885-PCT00051
Figure 112007003302885-PCT00051

실시예Example 8  8

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [(S)-1-(6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드,  [(S) -1- (6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -amide, 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

8A. [(S)-1-(6-옥소-4- 페닐 -1,6- 디히드로 -피리미딘-2-일)-2- 페닐 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 8A. [(S) -1- (6-oxo-4- phenyl- 1,6 -dihydro -pyrimidin-2-yl) -2- phenyl -ethyl] -carbamic acid tert -butyl ester :

7A (50 mg, 0.13 mmol), 에틸 3-페닐프로피올레이트 (46 mg, 0.26 mmol) 및 후니그 염기 (34 mg, 0.26 mmol)를 EtOH (1 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켜 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O (9:1)에 재용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 단리시켜, 목적 생성물 16 mg을 수득하였다 (31％ 수율). MS 392.1 (M+H)+ 7A (50 mg, 0.13 mmol), ethyl 3-phenylpropiolate (46 mg, 0.26 mmol) and Hunig's base (34 mg, 0.26 mmol) were dissolved in EtOH (1 mL) and heated to reflux for 3 hours to heat It was. The reaction was cooled to rt and the solvent was evaporated to dryness in vacuo. The residue was redissolved in MeOH / H 2 O (9: 1) containing 0.1% TFA and isolated by preparative HPLC to give 16 mg of the desired product (31% yield). MS 392.1 (M + H) +

8B. 실시예 8: 8B. Example 8 :

HOBt 대신 HOAt를 사용한 것을 제외하고는, 7D 내지 F에 기재된 절차를 사용하여, 8A (16 mg, 0.041 mmol)를 실시예 8로 변환시켰다.8A (16 mg, 0.041 mmol) was converted to Example 8 using the procedure described in 7D-F, except that HOAt was used instead of HOBt.

Figure 112007003302885-PCT00052
Figure 112007003302885-PCT00052

실시예Example 10  10

3-(2-{1-[(4-3- (2- {1-[(4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르보닐Cyclohexanecarbonyl )-아미노]-2-) -Amino] -2- 페닐Phenyl -에틸}-피리딘-4-일)-벤조산, -Ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

MeOH (0.55 mL) 및 1.0 N NaOH (0.15 mL, 0.15 mmol) 중 3E (0.013 g, 0.018 mmol)의 투명한 무색 용액을 60℃로 가열하였다. 1시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, TFA로 산성화시키고, 농축시켰다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 10분 구배; 0-100％ B, 25 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 10 (0.013 g, 정량적)을 얻었다.A clear colorless solution of 3E (0.013 g, 0.018 mmol) in MeOH (0.55 mL) and 1.0 N NaOH (0.15 mL, 0.15 mmol) was heated to 60 ° C. After 1 hour, the reaction was cooled to room temperature, acidified with TFA and concentrated. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 10 minute gradient; 0-100% B, 25 mL / min] to give Example 10 (0.013 g, quantitative) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00053
Figure 112007003302885-PCT00053

실시예Example 13  13

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {2- {2- 페닐Phenyl -1-[4-(1H-피롤-3-일)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드, -1- [4- (1H-pyrrol-3-yl) -pyridin-2-yl] -ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid

13A. 4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 {2- 페닐 -1-[4-(1- 트리이소프로필실라닐 -1H-피롤-3-일)-피리딘-2-일]-에틸}-아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염: 13A. 4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid {2-phenyl-1- [4- (1-triisopropyl sila carbonyl -1H- pyrrol-3-yl) -pyridin-2-yl] -ethyl} -amide, Bis - trifluoroacetic acid salts :

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 사용하여, 실시예 3E에 기재된 절차에 따라 3D로부터 상기 화합물을 제조하여, 갈색 잔류물로서 13A (0.013 g, 16％)를 얻었다. MS 559.3 (M+H)+ The compound was prepared from 3D according to the procedure described in Example 3E using 1- (triisopropylsilyl) pyrrole-3-boronic acid instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid, as a brown residue. 13A (0.013 g, 16%) was obtained. MS 559.3 (M + H) +

13B. 실시예 13: 13B. Example 13 :

THF (0.23 mL) 중 13 A (0.013 g, 0.0165 mmol)의 투명한 갈색 용액에 THF 중 1.0 M TBAF (0.046 mL, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 30분 이후, 물 수방울을 첨가하고, 반응물을 농축시켜, 갈색 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 8분 구배; 0-100％ B, 25 mL/분]하여, 회백색 고체로서 실시예 13 (0.0044 g, 42％)을 제공하였다.To a clear brown solution of 13 A (0.013 g, 0.0165 mmol) in THF (0.23 mL) was added 1.0 M TBAF (0.046 mL, 0.046 mmol) in THF. After 30 minutes, water drops were added and the reaction concentrated to give a brown residue. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 8 minute gradient; 0-100% B, 25 mL / min] gave Example 13 (0.0044 g, 42%) as an off-white solid.

Figure 112007003302885-PCT00054
Figure 112007003302885-PCT00054

실시예Example 15 15

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(2'-아미노-[4,4'] [1- (2'-amino- [4,4 '] 비피리디닐Bipyridinyl -2-일)-2--2- days) -2- 페닐Phenyl -에틸]-아미드, 트리스--Ethyl] -amide, tris- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

테플론 마개를 갖는 밀봉가능한 바이알에 3D (0.094 g, 0.2 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 착물 (0.122 g, 0.15 mmol), K3PO4 (0.106 g, 0.5 mmol), 2-플루오로피리딘-4-보론산 (0.042 g, 0.3 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 버블링하여 탈기하고, 관을 밀봉하고, 반응물을 미리 가열된 (95℃) 오일 조에 두었다. 18시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 50％ TFA/CH2Cl2 (2 mL)에 용해시켰다. 18시간 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC [30×100 mm, 12분 구배, 30 내지 100％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 비피리딜 유도체 0.096 g을 제공하였다.3D (0.094 g, 0.2 mmol), Pd (dppf) Cl 2 CH 2 Cl 2 complex (0.122 g, 0.15 mmol), K 3 PO 4 (0.106 g, 0.5 mmol), 2 in a sealable vial with Teflon stopper -Fluoropyridine-4-boronic acid (0.042 g, 0.3 mmol) and DMSO (3 mL) were added. The mixture was degassed by bubbling argon for 10 minutes, the tube was sealed and the reaction placed in a preheated (95 ° C.) oil bath. After 18 h, the reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (10 mL), washed with water (10 mL), brine (10 mL), dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in 50% TFA / CH 2 Cl 2 (2 mL). After 18 hours, the reaction was concentrated. Preparative HPLC [30 × 100 mm, 12 min gradient, 30-100% B, 30 mL / min) gave 0.096 g of bipyridyl derivative as a white solid.

진한 NH4OH (5 mL) 중 비피리딜 유도체의 현탁액을 140℃에서 140분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (30×100 mm, 10분 구배, 20 내지 100％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 실시예 15 (0.0030 g, 1.9％)를 얻었다.A suspension of bipyridyl derivatives in concentrated NH 4 OH (5 mL) was microwave heated at 140 ° C. for 140 minutes. The reaction mixture was cooled to rt, filtered and concentrated. Preparative HPLC (30 × 100 mm, 10 min gradient, 20-100% B, 30 mL / min) afforded Example 15 (0.0030 g, 1.9%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00055
Figure 112007003302885-PCT00055

실시예Example 21  21

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드,  {1- [4- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

화력 건조된 플라스크에 3D (0.150 g, 0.318 mmol), 4-시아노-3-플루오로 페닐보론산 (0.131 g, 0.795 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (0.0146 g, 0.0159 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0111 g, 0.038 mmol) 및 탄산세슘 (0.207 g, 0.636 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 수분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 탈기된 디옥산 (1.6 mL)을 첨가하였다. 자주색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 미리 가열된 (90℃) 오일 조에 두었다. 14시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 0.45 μm 나일론 필터를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 황색 고체를 얻었다. 고체를 CH2Cl2에 용해시 키고, NH4OH를 첨가하고, 2상 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 중량 0.200 g의 회백색 고체를 얻었다. 고체를 CH2Cl2 중 30％ TFA (10 mL)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 8분 구배; 0-100％ B; 25 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 21 (0.146 g, 67％)을 수득하였다. In a fire dried flask, 3D (0.150 g, 0.318 mmol), 4-cyano-3-fluoro phenylboronic acid (0.131 g, 0.795 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) (0.0146 g, 0.0159 mmol), tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborate (0.0111 g, 0.038 mmol) and cesium carbonate (0.207 g, 0.636 mmol) were added. The flask was purged with argon for several minutes and degassed dioxane (1.6 mL) was added. The purple suspension was stirred at room temperature for 1 hour and then placed in a preheated (90 ° C.) oil bath. After 14 hours, the reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , filtered through a 0.45 μm nylon filter, and the filtrate was concentrated to give a yellow solid. The solid was dissolved in CH 2 Cl 2 , NH 4 OH was added and the biphasic mixture was stirred vigorously for 10 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to yield 0.200 g of an off-white solid. The solid was dissolved in 30% TFA (10 mL) in CH 2 Cl 2 . The reaction was stirred at rt for 1 h and then concentrated. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 8 minute gradient; 0-100% B; 25 mL / min] to give Example 21 (0.146 g, 67%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00056
Figure 112007003302885-PCT00056

실시예Example 22  22

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(4- {1- [4- (4- 시아노Cyano -3--3- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, ) -Pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

화력 건조된 플라스크에 (+)-3D (0.258 g, 0.546 mmol), 4-시아노-3-플루오로 페닐보론산 (0.225 g, 1.36 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (0.0247 g, 0.027 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0188 g, 0.065 mmol) 및 탄산세슘 (0.355 g, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 수분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 탈기된 디옥산 (2.7 mL)을 첨가하였다. 자주색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 미리 가열된 (90℃) 오일 조에 두었다. 14시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 0.45 μm 나일론 필터를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 중량 0.419 g의 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 이어서 TFA (4.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 분취용 HPLC [30×100 mm; 12분 구배; 25-100％ B; 30 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 22 (0.119 g, 32％)를 수득하였다.(+)-3D (0.258 g, 0.546 mmol), 4-cyano-3-fluoro phenylboronic acid (0.225 g, 1.36 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) (0.0247 g, 0.027 mmol), tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborate (0.0188 g, 0.065 mmol) and cesium carbonate (0.355 g, 1.09 mmol) were added. The flask was purged with argon for several minutes and degassed dioxane (2.7 mL) was added. The purple suspension was stirred at room temperature for 1 hour and then placed in a preheated (90 ° C.) oil bath. After 14 hours, the reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , filtered through a 0.45 μm nylon filter, and the filtrate was concentrated to give 0.419 g of a yellow residue. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and then TFA (4.0 mL) was added. The reaction was stirred at rt for 1 h and then concentrated. Preparative HPLC [30 × 100 mm; 12 minute gradient; 25-100% B; 30 mL / min] gave Example 22 (0.119 g, 32%) as a white solid.

실시예Example 23  23

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(4- {1- [4- (4- 시아노Cyano -3--3- 플루오로Fluoro -- 페닐Phenyl )-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, ) -Pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

화력 건조된 플라스크에 (-)-3D (0.234 g, 0.495 mmol), 4-시아노-3-플루오로 페닐보론산 (0.204 g, 1.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (0.0226 g, 0.025 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0172 g, 0.059 mmol) 및 탄산세슘 (0.322 g, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 수분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 탈기된 디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 자주색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 미리 가열된 (90℃) 오일 조에 두었다. 14시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 0.45 μm 나일론 필터를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 중량 0.420 g의 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 이어서 TFA (4.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 분취용 HPLC [30×100 mm; 12분 구배; 25-100％ B; 30 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 23 (0.142 g, 42％)을 수득하였다.(-)-3D (0.234 g, 0.495 mmol), 4-cyano-3-fluoro phenylboronic acid (0.204 g, 1.24 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) (0.0226 g, 0.025 mmol), tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborate (0.0172 g, 0.059 mmol) and cesium carbonate (0.322 g, 0.99 mmol) were added. The flask was purged with argon for several minutes and degassed dioxane (2.5 mL) was added. The purple suspension was stirred at room temperature for 1 hour and then placed in a preheated (90 ° C.) oil bath. After 14 hours, the reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , filtered through a 0.45 μm nylon filter, and the filtrate was concentrated to give 0.420 g of a yellow residue. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and then TFA (4.0 mL) was added. The reaction was stirred at rt for 1 h and then concentrated. Preparative HPLC [30 × 100 mm; 12 minute gradient; 25-100% B; 30 mL / min] to give Example 23 (0.142 g, 42%) as a white solid.

별도의 커플링 절차: Separate coupling procedure :

화력 건조된 플라스크에 키랄, 비라세미 (-)-3D (0.300 g, 0.635 mmol), 4-시아노-3-플루오로 페닐보론산 (0.262 g, 1.59 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.0518 g, 0.0635 mmol) 및 K3PO4 (0.337 g, 1.59 mmol)를 두었다. 플라스크를 수분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 이후 DMSO (탈기, 4.20 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃로 가열하였다. 15시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가 4-시아노-3-플루오로 페닐보론산 (0.105 g, 0.635 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.0518 g, 0.0635 mmol) 및 K3PO4 (0.134 g, 0.635 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 5분 동안 반응물을 통해 버블링하고, 이후 반응물을 미리 가열된 (90℃) 오일 조에 두었다. 5시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (400 mL)로 희석시키고, 물, 2.0 N Na2CO3, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 적갈색 고체로서 0.575 g을 얻었다. 적갈색 고체를 30％ TFA/CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켰다. 30분 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC [30×250 mm, 30분 구배, 30-100％ B, 30 mL/분]하여, 백색 고체로서 실시예 23 (0.234 g, 54％)을 얻었다.Chiral, viracemic (-)-3D (0.300 g, 0.635 mmol), 4-cyano-3-fluoro phenylboronic acid (0.262 g, 1.59 mmol), Pd (dppf) Cl 2 CH 2 Cl 2 (0.0518 g, 0.0635 mmol) and K 3 PO 4 (0.337 g, 1.59 mmol). The flask was purged with argon for several minutes and then DMSO (degassed, 4.20 mL) was added. The suspension was heated to 90 ° C. After 15 hours, the reaction was cooled to room temperature and additional 4-cyano-3-fluoro phenylboronic acid (0.105 g, 0.635 mmol), Pd (dppf) Cl 2 CH 2 Cl 2 (0.0518 g, 0.0635 mmol) And K 3 PO 4 (0.134 g, 0.635 mmol). Argon was bubbled through the reaction for 5 minutes and then the reaction was placed in a preheated (90 ° C.) oil bath. After 5 h, the reaction was cooled to rt, diluted with CH 2 Cl 2 (400 mL), washed with water, 2.0 N Na 2 CO 3 , brine, dried over MgSO 4 , filtered, concentrated, reddish brown 0.575 g was obtained as a solid. The reddish brown solid was dissolved in 30% TFA / CH 2 Cl 2 (30 mL). After 30 minutes, the reaction was concentrated. Preparative HPLC [30 × 250 mm, 30 min gradient, 30-100% B, 30 mL / min] afforded Example 23 (0.234 g, 54%) as a white solid.

실시예Example 25  25

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1H- {1- [4- (3-amino-1 H- 인다졸Indazole -6-일)-피리 딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, -6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid

n-부탄올 (0.38 mL) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.14 mL, 4.56 mmol) 중 실시예 21 (0.0261 g, 0.038 mmol)의 현탁액을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 얻어진 투명한 황색 용액을 농축시켰다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 8분 구배; 0-100％ B, 25 mL/분]하여, 황색 고체로서 실시예 25 (0.0195 g, 63％)를 얻었다.A suspension of Example 21 (0.0261 g, 0.038 mmol) in n-butanol (0.38 mL) and hydrazine monohydrate (0.14 mL, 4.56 mmol) was microwave heated at 150 ° C. for 10 minutes. The clear yellow solution obtained was concentrated. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 8 minute gradient; 0-100% B, 25 mL / min] to give Example 25 (0.0195 g, 63%) as a yellow solid.

Figure 112007003302885-PCT00057
Figure 112007003302885-PCT00057

실시예Example 26  26

(+)-4-(+)-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드,  {1- [4- (3-amino-1 H-indazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid

n-부탄올 (3.0 mL) 및 히드라진 모노히드레이트 (1.0 mL) 중 실시예 23 (0.095 g)의 현탁액을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 얻어진 투명한 밝은 황색 용액을 농축시켰다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 8분 구배; 20-100％ B, 20 mL/분]하여, 황색 고체로서 실시예 26 (0.069 g, 71％)을 얻었다. [α]D 25.2 = +5.52 (c = 0.80; MeOH)A suspension of Example 23 (0.095 g) in n-butanol (3.0 mL) and hydrazine monohydrate (1.0 mL) was microwave heated at 150 ° C. for 10 minutes. The resulting clear light yellow solution was concentrated. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 8 minute gradient; 20-100% B, 20 mL / min] to give Example 26 (0.069 g, 71%) as a yellow solid. [a] D 25.2 = +5.52 (c = 0.80; MeOH)

실시예Example 27 27

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1,2- {1- [4- (3-amino-1,2- 벤즈이속사졸Benzisoxazole -6- 일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, -6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid

DMF (0.66 mL) 중 아세토히드록삼산 (0.0148 g, 0.197 mmol)의 투명한 무색 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.0221 g, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 30분 동안 격렬히 교반하고, 이후 실시예 21 (0.030 g, 0.0438 mmol)을 첨가하였다. 7.5시간 이후, 염수를 첨가하고, EtOAc (5×)로 추출하여, 반응을 중지시켰다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 투명한 무색 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC [21.2×100 mm; 8분 구배; 0-100％ B, 20 mL/분]하여, 담황색 고체로서 실시예 27 (0.0073 g, 20％)을 얻었다.Potassium tert-butoxide (0.0221 g, 0.197 mmol) was added to a clear colorless solution of acetohydroxysamic acid (0.0148 g, 0.197 mmol) in DMF (0.66 mL). The white suspension obtained was stirred vigorously for 30 minutes, after which Example 21 (0.030 g, 0.0438 mmol) was added. After 7.5 hours, brine was added and extracted with EtOAc (5 ×) to stop the reaction. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a clear colorless residue. Preparative HPLC [21.2 × 100 mm; 8 minute gradient; 0-100% B, 20 mL / min] to give Example 27 (0.0073 g, 20%) as a pale yellow solid.

Figure 112007003302885-PCT00058
Figure 112007003302885-PCT00058

실시예Example 28  28

(+)-4-(+)-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1,2- {1- [4- (3-amino-1,2- 벤즈이속사졸-6-Benzisoxazole-6- 일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, Yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid

실시예 27에 기재된 절차에 따라서, 실시예 22로부터 실시예 28을 제조하였다. [α]D 25 = +3.14 (c = 1.0; MeOH)Example 28 was prepared from Example 22, following the procedure described in Example 27. [a] D 25 = +3.14 (c = 1.0; MeOH)

실시예Example 29  29

(-)-4-(-)-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1,2- {1- [4- (3-amino-1,2- 벤즈이속사졸-6-Benzisoxazole-6- 일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, Yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid

실시예 27에 기재된 절차에 따라서, 23으로부터 실시예 29를 제조하였다.According to the procedure described in Example 27, Example 29 was prepared from 23.

실시예Example 33 33

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-히드록시-1H- {1- [4- (3-hydroxy-1H- 인다졸Indazole -5-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, -5-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

33A. 2- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스테르: 33A. 2- Fluoro- 5- (4,4,5,5- tetramethyl- 1,3,2 -dioxaborolan -2-yl) -benzoic acid methyl ester :

1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (1.116 g, 5.1 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1.49 mL, 20.4 mmol)의 현탁액을 85℃에서 가열하였다. 3.5시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 메탄올 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 이후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일로서 에스테르 (1.18 g, 99％)를 얻었다. MS 233.0 (M+H)+ A suspension of 5-bromo-2-fluorobenzoic acid (1.116 g, 5.1 mmol) and thionyl chloride (1.49 mL, 20.4 mmol) in 1,2-dichloroethane (10 mL) was heated at 85 ° C. After 3.5 hours, the reaction was cooled to room temperature and concentrated. Methanol (10 mL) was added carefully and the resulting solution was stirred at room temperature. After 30 minutes, the reaction was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (25 mL), washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give ester (1.18 g, 99%) as a colorless oil. MS 233.0 (M + H) +

응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 에스테르 (0.7 g, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 착물 (0.073 g, 0.090 mmol), KOAc (0.884 g, 9.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.524 g, 6.0 mmol) 및 DMSO (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 버블링하여 탈기시키고, 이후 반응물을 80℃에서 가열하였다. 4시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-10％ EtOAC/헥산, 이후 10％ EtOAC/헥산으로 구배 용리)하여, 백색 고체로서 33A (1.2 g)를 얻었다. MS 281.09 (M+H)+ Round bottom flask equipped with condenser, ester (0.7 g, 3.0 mmol), Pd (dppf) Cl 2 CH 2 Cl 2 complex (0.073 g, 0.090 mmol), KOAc (0.884 g, 9.0 mmol), bis (pinacola) SAT) diborone (1.524 g, 6.0 mmol) and DMSO (20 mL) were added. The mixture was degassed by bubbling argon for 10 minutes and then the reaction was heated at 80 ° C. After 4 h, the reaction was cooled to rt, diluted with EtOAc, washed with water, brine, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. Column chromatography on silica gel (gradient eluting with 0-10% EtOAC / hexanes then 10% EtOAC / hexanes) gave 33A (1.2 g) as a white solid. MS 281.09 (M + H) +

33B. 실시예 33: 33B. Example 33 :

밀봉가능한 관에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 착물 (0.016 g, 0.15 mmol), K3PO4 (0.106 g, 0.5 mmol), 33A (0.168 g, 0.6 mmol), 3D (0.095 g, 0.2 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 버블링하여 탈기하고, 이후 반응물을 95℃에서 가열하였다. 18시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 50％ TFA/CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 2시간 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC (30×100 mm, 12분 구배, 30 내지 l00％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 비페닐 화합물 (0.054 g)을 제공하였다.Pd (dppf) Cl 2 CH 2 Cl 2 complex (0.016 g, 0.15 mmol), K 3 PO 4 (0.106 g, 0.5 mmol), 33A (0.168 g, 0.6 mmol), 3D (0.095 g, 0.2 mmol) and DMSO (3 mL) were added. The mixture was degassed by bubbling argon for 10 minutes and then the reaction was heated at 95 ° C. After 18 h, the reaction was cooled to rt, diluted with EtOAc (10 mL), washed with water (10 mL), brine (10 mL), dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in 50% TFA / CH 2 Cl 2 (2 mL) and stirred at room temperature. After 2 hours, the reaction was concentrated. Preparative HPLC (30 x 100 mm, 12 min gradient, 30 to 100% B, 30 mL / min) gave the biphenyl compound (0.054 g) as a white solid.

1-부탄올 (3 mL) 및 히드라진 모노히드레이트 (1 mL) 중 비페닐 화합물 (0.054 g)의 현탁액을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (21.2×100 mm, 8분 구배, 20 내지 100％ B, 20 mL/분)하여, 황색 고체로서 실시예 33 (0.008 g, 6％)을 얻었다.A suspension of biphenyl compound (0.054 g) in 1-butanol (3 mL) and hydrazine monohydrate (1 mL) was microwave heated at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction was cooled to rt and concentrated. Preparative HPLC (21.2 × 100 mm, 8 min gradient, 20-100% B, 20 mL / min) afforded Example 33 (0.008 g, 6%) as a yellow solid.

Figure 112007003302885-PCT00059
Figure 112007003302885-PCT00059

실시예Example 33의 별도의 제조: Separate manufacture of 33:

1-부탄올 및 히드라진 모노히드레이트 중 실시예 52의 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 상기 기재된 것과 같이 농축 및 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 33을 얻었다.The mixture of Example 52 in 1-butanol and hydrazine monohydrate was microwave heated at 160 ° C. for 1 hour. Purification by concentration and preparative HPLC as described above gave Example 33.

실시예Example 34  34

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(6-메톡시-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드,  [1- (6-methoxy-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

34A. 2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 페닐피리딘: 34A. 2 -methoxy -6- methyl -4 -phenylpyridine :

클로로포름 (4 mL) 중 6-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (0.185 g, 1 mmol, 문헌 [Thesing, J. and Muller, A. Chem. Ber., 1957, 90, 711.]에 기재된 변형된 절차에 따라서 제조됨)의 용액에 Ag2CO3 (0.386 g, 1.4 mmol) 및 요오도메탄 (0.62 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 어두운 곳에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-10％ EtOAc/헥산)하여, 투명한 무색 오일로서 34A (0.14 g, 70％)를 수득하였다. MS 200.2 (M+H)+ 6-Methyl-4-phenyl-1 H-pyridin-2-one in chloroform (4 mL) (0.185 g, 1 mmol, Thesing, J. and Muller, A. Chem. Ber., 1957, 90, 711. Ag 2 CO 3 (0.386 g, 1.4 mmol) and iodomethane (0.62 mL, 10 mmol) were added to a solution of the modified procedure described in the following. The resulting suspension was stirred for 18 hours in the dark. The reaction was filtered and the solid was washed with CH 2 Cl 2 . The filtrate was concentrated to give a residue. Column chromatography on silica gel (0-10% EtOAc / hexanes) gave 34A (0.14 g, 70%) as a clear colorless oil. MS 200.2 (M + H) +

34B. 6- 메톡시 -4- 페닐 -피리딘-2- 카브알데히드: 34B. 6 -methoxy -4- phenyl -pyridine-2- carbaldehyde :

CCl4 (3 mL) 중 34A의 화합물 (0.14 g, 0.7 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.25 g, 1.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.0085 g, 0.035 mmol)의 용액을 80℃에서 가열하였다. 24시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 잔류물을 얻었다. 갈색 잔류물을 모르폴린 (2 mL)에 용해시키고, 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 5％ 시트르산 용액 (수성 층이 pH 4가 될 때까지), 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-5％ EtOAc)하여, 백색 고체로서 34B (0.055 g, 37％)를 수득하였다.A solution of 34A compound (0.14 g, 0.7 mmol), N-bromosuccinimide (0.25 g, 1.4 mmol) and benzoyl peroxide (0.0085 g, 0.035 mmol) in CCl 4 (3 mL) was heated at 80 ° C. It was. After 24 h, the reaction was cooled to rt, diluted with EtOAc (10 mL), washed with water, saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a brown residue. . The brown residue was dissolved in morpholine (2 mL), heated at 60 ° C. for 3 hours, then cooled to room temperature. The reaction mixture is diluted with EtOAc (15 mL) and washed with 5% citric acid solution (until the aqueous layer is at pH 4), saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. . Column chromatography on silica gel (0-5% EtOAc) gave 34B (0.055 g, 37%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00060
Figure 112007003302885-PCT00060

34C. 1-(6- 메톡시 -4- 페닐 -피리딘-2-일)-2- 페닐 - 에틸아민 , 비스 - 트리플루오로아세트산 염: 34C. 1- (6 -Methoxy -4- phenyl -pyridin-2-yl) -2- phenyl - ethylamine , bis - trifluoroacetic acid salt :

THF (0.52 mL) 중 34B (0.055 g, 0.26 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중 1.0 M LiHMDS (0.28 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 15분 이후, THF 중 2.0 M BnMgCl (0.15 mL, 0.30 mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 포화 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 이후 물로 희석시켰다. 반응물을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (30×100 mm, 12분 구배, 30 내지 100％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 34C (0.067 g, 48％)를 얻었다.To a cooled (0 ° C.) solution of 34B (0.055 g, 0.26 mmol) in THF (0.52 mL) was added 1.0 M LiHMDS (0.28 mL, 0.28 mmol) in THF. After 15 minutes, 2.0 M BnMgCl (0.15 mL, 0.30 mmol) in THF was added dropwise. The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 30 min, then quenched with saturated NH 4 Cl (1 mL) and then diluted with water. The reaction was extracted with EtOAc (15 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Preparative HPLC (30 × 100 mm, 12 min gradient, 30-100% B, 30 mL / min) gave 34C (0.067 g, 48%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00061
Figure 112007003302885-PCT00061

34D. 실시예 34: 34D. Example 34 :

DMF (2 mL) 중 34C (0.067 g, 0.13 mmol)의 용액에 Boc-트라넥삼산 (0.036 mL, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (0.088 mL, 0.63 mmol), HOBt (0.026 g, 0.19 mmol) 및 EDCI (0.036 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 40℃에서 2시간 동안, 이후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 아미드 (0.090 g)를 얻었다. MS 544.4 (M+H)+ To a solution of 34C (0.067 g, 0.13 mmol) in DMF (2 mL) Boc-tranexamic acid (0.036 mL, 0.14 mmol), triethylamine (0.088 mL, 0.63 mmol), HOBt (0.026 g, 0.19 mmol) and EDCI (0.036 g, 0.19 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, at 40 ° C. for 2 hours, then at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (25 mL), washed with water, saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give amide (0.090 g) as a yellow solid. MS 544.4 (M + H) +

황색 고체 (0.045 g, 0.08 mmol)를 50％ TFA/CH2Cl2 (2 mL)에 용해시켰다. 2시간 이후, 반응물을 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC (30×250 mm, 20분 구배, 30 내지 100％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 실시예 34 (0.024 g, 57 ％)를 얻었다.A yellow solid (0.045 g, 0.08 mmol) was dissolved in 50% TFA / CH 2 Cl 2 (2 mL). After 2 hours, the reaction was concentrated to give a residue. Preparative HPLC (30 × 250 mm, 20 min gradient, 30-100% B, 30 mL / min) afforded Example 34 (0.024 g, 57%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00062
Figure 112007003302885-PCT00062

실시예Example 35  35

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드,  [1- (6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -amide, 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

CH2Cl2 (1 mL) 중 34D (0.045 g, 0.08 mmol)로부터의 아미드의 냉각된 (0℃) 용액에 BBr3 (0.078 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하고, 이후 농축시켰다. 분취용 HPLC (30×250 mm, 20분 구배, 30 내지 1OO％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 시클로헥실 메틸아민 유도체의 비스-TFA 염 (0.034 g, 61％)을 얻었다.To a cooled (0 ° C.) solution of amide from 34D (0.045 g, 0.08 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 mL) was added BBr 3 (0.078 mL, 0.8 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature. After 2 hours, the reaction was cooled to 0 ° C., quenched with MeOH, and then concentrated. Preparative HPLC (30 × 250 mm, 20 min gradient, 30 to 100% B, 30 mL / min) afforded the bis-TFA salt of cyclohexyl methylamine derivative (0.034 g, 61%) as a white solid.

CH2Cl2 (1 mL) 중 시클로헥실 메틸아민 유도체의 비스-TFA 염 (0.028 g, 0.042 mmol) 및 BBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M, 0.42 mL, 0.42 mmol)의 용액을 60℃에서 가열하였다. 2시간 이후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (21.2×100 mm, 8분 구배, 20 내지 100％ B, 20 mL/분)하여, 핑크색 고체로서 실시예 35 (0.008 g, 35％)를 수득하였다.A solution of bis-TFA salt of cyclohexyl methylamine derivative (0.028 g, 0.042 mmol) and BBr 3 (1.0 M in CH 2 Cl 2 , 0.42 mL, 0.42 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 mL) at 60 ° C. Heated. After 2 hours, the reaction was cooled to 0 ° C., quenched with MeOH and concentrated. Preparative HPLC (21.2 × 100 mm, 8 min gradient, 20-100% B, 20 mL / min) gave Example 35 (0.008 g, 35%) as a pink solid.

Figure 112007003302885-PCT00063
Figure 112007003302885-PCT00063

실시예Example 36  36

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(1-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드,  [1- (1-Methyl-6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -amide, 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

36A. 6-(1-아미노-2- 페닐 -에틸)-1- 메틸 -4- 페닐 -1H-피리딘-2-온: 36A. 6- (1-Amino-2- phenyl -ethyl) -1- methyl -4- phenyl- 1H-pyridin-2-one :

진한 HCl (1 mL) 중 34C (0.15 g, 0.28 mmol)의 용액을 130℃에서 가열하였다. 3시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL)에 현탁시키고, 벤조페논 이민 (0.047 mL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 건조관을 통해 수분을 배제시키면서 실온에서 교반하였다. 18시간 이후, 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.28 mmol) 및 추가 벤조페논 이민 (0.047 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 18시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-10％ EtOAc/헥산, 이후 10％ EtOAc/헥산, 이후 100％ EtOAc)하여, 회백색 검으로서 이민 (0.18 g)을 수득하였다. A solution of 34C (0.15 g, 0.28 mmol) in concentrated HCl (1 mL) was heated at 130 ° C. After 3 hours, the reaction was cooled to room temperature and concentrated. The residue was suspended in CH 2 Cl 2 (4 mL) and benzophenone imine (0.047 mL, 0.28 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature excluding moisture through a drying tube. After 18 h, triethylamine (0.039 mL, 0.28 mmol) and additional benzophenone imine (0.047 mL, 0.28 mmol) were added and the mixture was refluxed. After 18 hours, the reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Column chromatography on silica gel (0-10% EtOAc / hexanes, then 10% EtOAc / hexanes, then 100% EtOAc) gave imine (0.18 g) as off-white gum.

HRMS m/z C32H27N2O 에 대한 계산치 (M+H)+: 455.2123. 실측치 455:2114HRMS m / z Calcd for C 32 H 27 N 2 O (M + H) + : 455.2123. Found 455: 2114

DMF (4 mL) 중 이민의 용액에 NaH (광유 중 60％ 현탁액, 0.018 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 갈색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 요오도메탄 (0.027 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 1시간 이후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산)하여, 갈색 오일로서 N-메틸 피리돈 및 O-메틸 피리돈의 2:1 혼합물 (0.12 g)을 수득하였다. To a solution of imine in DMF (4 mL) was added NaH (60% suspension in mineral oil, 0.018 g, 0.44 mmol). The brown suspension was stirred at rt for 30 min, after which iodomethane (0.027 mL, 0.44 mmol) was added. After 1 h, the reaction was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Column chromatography on silica gel (0-50% EtOAc / hexanes) afforded a 2: 1 mixture (0.12 g) of N-methyl pyridone and O-methyl pyridone as brown oil.

에테르 (4 mL) 및 1.0 N HCl (3 mL) 중 N-메틸 피리돈 및 O-메틸 피리돈 혼합물 (0.12 g, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC (21.2×250 mm, 30분 구배, 30 내지 100％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 36A (0.050 g, 43％)를 수득하였다.A solution of a mixture of N-methyl pyridone and O-methyl pyridone (0.12 g, 0.26 mmol) in ether (4 mL) and 1.0 N HCl (3 mL) was stirred at room temperature. After 18 hours, the reaction was concentrated. Preparative HPLC (21.2 × 250 mm, 30 min gradient, 30-100% B, 30 mL / min) gave 36A (0.050 g, 43%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00064
Figure 112007003302885-PCT00064

36B. 실시예 36: 36B. Example 36 :

34D에 기재된 절차에 따라서, 실시예 36A를 실시예 36으로 변환시켰다.Example 36A was converted to Example 36 according to the procedure described in 34D.

Figure 112007003302885-PCT00065
Figure 112007003302885-PCT00065

실시예Example 37 37

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(6-아미노-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-아미드,  [1- (6-Amino-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

37A. 2- 클로로 -6- 메틸 -4- 페닐피리딘: 37A. 2 -Chloro -6- methyl -4 -phenylpyridine :

DMF (1 mL) 중 6-메틸-4-페닐-1H-피리딘-2-온 (0.185 g, 1.0 mmol) 및 POCl3 (0.56 mL, 6 mmol)의 현탁액을 110℃로 가열하였다. 1.5시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-10％ EtOAc/헥산)하여, 황색 오일로서 37A (0.143 g, 70％)를 제공하였다. MS 204.1 (M+H)+ 및 206.1 (M+2+H)+ A suspension of 6-methyl-4-phenyl-1H-pyridin-2-one (0.185 g, 1.0 mmol) and POCl 3 (0.56 mL, 6 mmol) in DMF (1 mL) was heated to 110 ° C. After 1.5 h, the reaction was cooled to rt, quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Column chromatography on silica gel (0-10% EtOAc / hexanes) gave 37A (0.143 g, 70%) as a yellow oil. MS 204.1 (M + H) + and 206.1 (M + 2 + H) +

37B. 1-(6- 클로로 -4- 페닐 -피리딘-2-일)-2- 페닐 - 에틸아민 , 비스-트리플루오로 아세트산 염: 37B. 1- (6 -Chloro- 4- phenyl -pyridin-2-yl) -2- phenyl - ethylamine , bis-trifluoro acetic acid salt :

실시예 34B 및 34C에 기재된 절차에 따라서, 화합물 37A를 37B로 변환시켰다.Following the procedure described in Examples 34B and 34C, compound 37A was converted to 37B.

Figure 112007003302885-PCT00066
Figure 112007003302885-PCT00066

37C. {4-[1-(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르: 37C. {4- [1- (6-Chloro-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethylcarbamoyl] -cyclohexylmethyl} -carbamic acid tert -butyl ester

DMF (3 mL) 중 37B (0.067 g, 0.12 mmol)의 용액에 Boc-트라넥삼산 (0.035 mL, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (0.087 mL, 0.62 mmol), HOBt (0.025 g, 0.19 mmol) 및 EDCI (0.036 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산)하여, 백색 고체로서 아미드 37C (0.045 g, 68％)을 얻었다. MS 548.3 (M+H)+ 및 550.4 (M+2+H)+ To a solution of 37B (0.067 g, 0.12 mmol) in DMF (3 mL) Boc-tranexamic acid (0.035 mL, 0.14 mmol), triethylamine (0.087 mL, 0.62 mmol), HOBt (0.025 g, 0.19 mmol) and EDCI (0.036 g, 0.19 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (25 mL) and washed with water, saturated NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Column chromatography on silica gel (0-50% EtOAc / hexanes) gave amide 37C (0.045 g, 68%) as a white solid. MS 548.3 (M + H) + and 550.4 (M + 2 + H) +

37D. 실시예 37: 37D. Example 37 :

밀봉가능한 관에 37C (0.045 g, 0.082 mmol), 벤조페논 이민 (0.028 mL, 0.16 mmol), Pd(OAc)2 (0.0018 g, 0.0082 mmol), BINAP (0.0077 g, 0.012 mmol), Cs2CO3 (0.064 g, 0.2 mmol) 및 DMSO (0.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 버블링하여 탈기하고, 관을 밀봉하고, 반응물을 85℃에서 가열하였다. 18시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, CH2Cl2 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 벤조페논 이민 유도체 (0.10 g)를 얻었다. MS 693.2 (M+H)+ 37C (0.045 g, 0.082 mmol), benzophenone imine (0.028 mL, 0.16 mmol), Pd (OAc) 2 (0.0018 g, 0.0082 mmol), BINAP (0.0077 g, 0.012 mmol), Cs 2 CO 3 (0.064 g, 0.2 mmol) and DMSO (0.55 mL) were added. The mixture was degassed by bubbling argon for 10 minutes, the tube was sealed and the reaction heated at 85 ° C. After 18 h, the reaction was cooled to rt, poured into water and extracted with CH 2 Cl 2 (3 ×). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give benzophenone imine derivative (0.10 g) as a yellow oil. MS 693.2 (M + H) +

벤조페논 이민 유도체를 THF (1 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4.0 M HCl (1.0 mL), 이어서 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 1시간 이후, 용매를 제거하고, 잔류물을 50％ TFA/CH2Cl2 (4 mL)에 용해시켰다. 0.5시간 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC (21.2×100 mm, 8분 구배, 20 내지 100％ B, 20 mL/분)하여, 백색 고체로서 실시예 37 (0.020 g, 37％)을 얻었다.The benzophenone imine derivative was dissolved in THF (1 mL) and 4.0 M HCl (1.0 mL) in 1,4-dioxane, followed by water (0.5 mL). After 1 h, the solvent was removed and the residue was dissolved in 50% TFA / CH 2 Cl 2 (4 mL). After 0.5 h, the reaction was concentrated. Preparative HPLC (21.2 × 100 mm, 8 min gradient, 20-100% B, 20 mL / min) afforded Example 37 (0.020 g, 37%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00067
Figure 112007003302885-PCT00067

실시예Example 38  38

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid [1-(6- [1- (6- 클로로Chloro -4--4- 페닐Phenyl -피리딘-2-일)-2--Pyridin-2-yl) -2- 페닐Phenyl -에틸]-아미드, -Ethyl] -amide, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

이전에 기재된 것과 같이, TFA로 Boc-보호된 37C를 탈보호하여, 실시예 38을 제조할 수 있다.As previously described, Example 38 can be prepared by deprotecting Boc-protected 37C with TFA.

Figure 112007003302885-PCT00068
Figure 112007003302885-PCT00068

실시예Example 39  39

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1H- {1- [4- (3-amino-1 H- 인다졸Indazole -6-일)-6- 옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, -6-yl) -6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

39A. [(E)-1-벤질-4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소- 부트 -3- 에닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르: 39A. [(E) -1- benzyl-4- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -2-oxo-boot-3-enyl] -carbamic acid tert -butyl ester :

THF (210 mL) 중 (3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-부틸)-포스폰 산 디메틸 에스테르 (5.45 g, 14.7 mmol; 문헌 [Resmini, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847.] 참조) 및 2-플루오로-4-포르밀-벤조니트릴 (2.19 g, 14.7 mmol; 문헌 [Graham, S., J. Med. Chem., 2003, 46(14), 2973] 참조)의 투명한 무색 용액에 탄산칼륨 (2.02 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 격렬히 교반하여, 흐린 황색 현탁액을 얻었다. 54시간 이후, 추가 (3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-부틸)-포스폰산 디메틸 에스테르 (2.72 g, 7.35 mmol) 및 탄산칼륨 (1.O g, 7.35 mmol)을 첨가하였다. 2시간 이후 반응을 중지시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이후 물, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체 10.38 g을 얻었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (20％ CH2Cl2/헥산, 이후 20-100％ CH2Cl2/헥산, 이후 40％ EtOAc/헥산)하여, 담황색 고체로서 39A (4.37 g, 75％)를 얻었다.(3-tert-butoxycarbonylamino-2-oxo-4-phenyl-butyl) -phosphonic acid dimethyl ester (5.45 g, 14.7 mmol; in THF (210 mL); Resmini, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847.] and 2-fluoro-4-formyl-benzonitrile (2.19 g, 14.7 mmol; Graham, S., J. Med. Chem., 2003, 46 (14) ), Potassium carbonate (2.02 g, 14.7 mmol) was added. The resulting suspension was vigorously stirred at room temperature to give a cloudy yellow suspension. After 54 hours, further (3-tert-butoxycarbonylamino-2-oxo-4-phenyl-butyl) -phosphonic acid dimethyl ester (2.72 g, 7.35 mmol) and potassium carbonate (1.O g, 7.35 mmol) Was added. After 2 hours the reaction was stopped, filtered to remove the solids, and the solids were washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with ethyl acetate and then washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 10.38 g of a yellow solid. Column chromatography on silica gel (20% CH 2 Cl 2 / hexanes, then 20-100% CH 2 Cl 2 / hexanes, then 40% EtOAc / hexanes) gave 39A (4.37 g, 75%) as a pale yellow solid. .

Figure 112007003302885-PCT00069
Figure 112007003302885-PCT00069

39B. 4-[6-(1-아미노-2- 페닐 -에틸)-2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-4-일]-2- 플루오로 - 벤조니트릴: 39B. 4- [6- (1-Amino-2- phenyl -ethyl) -2-oxo-1,2 -dihydro -pyridin-4-yl] -2- fluoro - benzonitrile :

에탄올 (40 mL) 중 39A (3.17 g, 8.0 mmol), (1.62 g, 8.0 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (12.4 g, 161 mmol)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 미 리 가열된 (80℃) 오일 조에 두었다. 20 내지 30분 이후, 투명한 오렌지색 용액이 형성되었으며, 이후 침전물이 형성되었다. 추가 에탄올 (100 mL)을 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 4시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 고체를 수집하고, 고체를 에탄올로 세정하고, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜, 백색 직물형 고체로서 피리돈 (2.09 g, 60％)을 얻었다.A suspension of 39A (3.17 g, 8.0 mmol), (1.62 g, 8.0 mmol) and ammonium acetate (12.4 g, 161 mmol) in ethanol (40 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes and then preheated (80 C) oil bath. After 20-30 minutes, a clear orange solution was formed, after which a precipitate formed. Additional ethanol (100 mL) was added to facilitate stirring. After 4 hours, the reaction was cooled to room temperature, filtered to collect solids, the solids were washed with ethanol, air dried and dried under vacuum to give pyridone (2.09 g, 60%) as a white cloth-like solid. Got it.

Figure 112007003302885-PCT00070
Figure 112007003302885-PCT00070

디클로로메탄 (120 mL) 중 피리돈 (2.09 g, 4.82 mmol)의 현탁액에 TFA (30 mL)를 첨가하여, 투명한 연한 황색 용액을 얻었다. 1.5시간 이후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 이후 농축시켰다. 상기 과정을 반복하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 고체로서 39B (1.60 g, 100％)를 얻었다.To a suspension of pyridone (2.09 g, 4.82 mmol) in dichloromethane (120 mL) was added TFA (30 mL) to give a clear pale yellow solution. After 1.5 h, the reaction was concentrated, redissolved in dichloromethane and then concentrated. The process was repeated. The residue was dissolved in dichloromethane and washed with saturated NaHCO 3 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 39B (1.60 g, 100%) as a pale yellow solid.

Figure 112007003302885-PCT00071
Figure 112007003302885-PCT00071

39C. 4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 {1-[4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드: 39C. 4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid {1- [4- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-2-yl] -2 Phenyl-ethyl} -amide :

DMF (4 mL) 중 39B (0.096 g, 0.29 mmol)의 용액에 Boc-트라넥삼산 (0.082 mL, 0.32 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol), HOBt (0.058 g, 0.43 mmol) 및 EDCI (0.083 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 2시간 이후, 물을 첨가하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 수집하여, 백색 고체로서 아미드 (0.16 g, 96％)를 얻었다. MS 573.3 (M+H)+ To a solution of 39B (0.096 g, 0.29 mmol) in DMF (4 mL) Boc-tranexamic acid (0.082 mL, 0.32 mmol), triethylamine (0.2 mL, 1.44 mmol), HOBt (0.058 g, 0.43 mmol) and EDCI (0.083 g, 0.43 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h and additional DMF (3 mL) was added. After 2 hours, water was added to give a white solid. The solid was collected to give amide (0.16 g, 96%) as a white solid. MS 573.3 (M + H) +

CH2Cl2 (2 mL) 중 아미드 (0.16 g, 0.28 mmol)의 현탁액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 투명한 용액을 2시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜, 백색 고체로서 39C (0.25 g)를 얻었다.To a suspension of amide (0.16 g, 0.28 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 mL) was added TFA (2 mL). The resulting clear solution was stirred for 2 hours and then concentrated to give 39C (0.25 g) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00072
Figure 112007003302885-PCT00072

39D. 실시예 39: 39D. Example 39 :

39C (0.125 g), 1-부탄올 (3 mL) 및 히드라진 모노히드레이트 (1 mL)의 현탁액을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 분취용 HPLC (30×250 mm, 20분 구배, 30 내지 100％ B, 30 mL/분)하여, 백색 고체로서 실시예 39 (0.029 g, 3 단계에 걸 쳐 33％)를 얻었다.A suspension of 39C (0.125 g), 1-butanol (3 mL) and hydrazine monohydrate (1 mL) was microwave heated at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a residue. Preparative HPLC (30 × 250 mm, 20 min gradient, 30-100% B, 30 mL / min) afforded Example 39 (0.029 g, 33% over 3 steps) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00073
Figure 112007003302885-PCT00073

실시예Example 40  40

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(3-아미노-1,2- {1- [4- (3-amino-1,2- 벤즈이속사졸Benzisoxazole -6-일)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 트리플루오로아세트산 염-6-yl) -6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, trifluoroacetic acid salt

DMF (2 mL) 중 아세토히드록삼산 (0.023 g, 0.31 mmol)의 용액에 t-BuOK (0.034 g, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 30분 동안 격렬히 교반하고, 이후 39C (0.040 g, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 18시간 이후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (21.2×100 mm, 8분 구배, 20 내지 100％ B, 20 mL/분)하여, 백색 고체로서 실시예 40 (0.0050 g, 12％)을 제공하였다.To a solution of acetohydroxysamic acid (0.023 g, 0.31 mmol) in DMF (2 mL) was added t-BuOK (0.034 g, 0.31 mmol). The suspension was stirred vigorously for 30 minutes and then 39C (0.040 g, 0.068 mmol) was added. After 18 h, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. Preparative HPLC (21.2 × 100 mm, 8 min gradient, 20-100% B, 20 mL / min) gave Example 40 (0.0050 g, 12%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00074
Figure 112007003302885-PCT00074

실시예Example 52  52

5-(2-{1-[(4-5- (2- {1-[(4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르보닐Cyclohexanecarbonyl )-아미노]-2-) -Amino] -2- 페닐Phenyl -에틸}-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤조산, -Ethyl} -pyridin-4-yl) -2-fluoro-benzoic acid, 비스Vis -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 3-카르복시-4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 3E에 기재된 절차에 따라 3D로부터 실시예 52를 제조하였다.Example 52 was prepared from 3D following the procedure described in 3E, using 3-carboxy-4-fluorophenylboronic acid instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid.

Figure 112007003302885-PCT00075
Figure 112007003302885-PCT00075

실시예Example 54  54

2-아미노-5-(2-{1-[(4-2-amino-5- (2- {1-[(4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르보닐Cyclohexanecarbonyl )-아미노]-2-) -Amino] -2- 페닐Phenyl -에틸}-피리딘-4-일)-벤조산 -Ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid 메틸methyl 에스테르,  ester, 트리스Tris -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

54A. 2-아미노-5-(5,5-디메틸-1,3,2- 디옥사보리난 -2-일)-벤조산 메틸 에스테르: 54A. 2-Amino-5- (5,5-dimethyl-1,3,2 -dioxaborinan- 2-yl) -benzoic acid methyl ester :

응축기가 장착된 화력 건조된 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-5-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (0.7 g, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 착물 (0.106 g, 0.130 mmol), KOAc (1.28 g, 13.0 mmol) 및 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (1.08 g, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 이후, 탈기된 DMSO (29 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 교반하였다. 5시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-20％ EtOAc/헥산 구배 용리)하여, 백색 고체로서 54A (0.858 g, 75％)를 얻었다. In a thermally dried round bottom flask equipped with a condenser, 2-amino-5-bromo-benzoic acid methyl ester (0.7 g, 3.0 mmol), Pd (dppf) Cl 2 CH 2 Cl 2 complex (0.106 g, 0.130 mmol) , KOAc (1.28 g, 13.0 mmol) and bis (neopentyl glycolleito) diboron (1.08 g, 4.78 mmol) were added. Degassed DMSO (29 mL) was then added and the reaction stirred at 80 ° C. After 5 h, the reaction was cooled to rt, diluted with EtOAc (100 mL), washed with water, brine, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. Column chromatography on silica gel (eluting with a 0-20% EtOAc / hexane gradient) gave 54A (0.858 g, 75%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00076
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54B. 2-아미노-5-[2-(1-{[4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )- 시클로헥산카르보닐 ]-아미노}-2-페닐-에틸)-피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르: 54B. 2-amino -5- [2- (1 - {[ 4- (tert - butoxycarbonylamino-methyl) - cyclohexanecarbonyl] -amino} -2-phenyl-ethyl) -pyridin-4-yl] -Benzoic acid methyl ester :

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 54A를 사용하여, 3E에 기재된 절차에 따라 3D로부터 54B를 제조하였다. MS 587.41 (M+H)+ 54B was prepared from 3D following the procedure described in 3E, using 54A instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid. MS 587.41 (M + H) +

54C. 실시예 54: 54C. Example 54 :

1E로부터의 절차에 따라 54B를 탈보호하여, 실시예 54를 얻었다.Example 54 was obtained by deprotecting 54B following the procedure from 1E.

Figure 112007003302885-PCT00077
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실시예Example 55  55

4- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 {1-[4-(4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, 비스 - 트리플루오로아세트산 염 4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid {1- [4- (4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} - Amide, bis - trifluoroacetic acid salt

메탄올 (1.4 mL) 중 54B (0.085 g, 0.145 mmol), 암모늄 아세테이트 (0.112 g, 1.45 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (0.15 mL, 1.45 mmol)의 황색 현탁액을 밀봉 관에서 100℃로 가열하였다. 8시간 이후, 반응물을 고온에서 여과시키고, 고체를 메탄올로 세정하고, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체를 얻 었다. 고체를 30％ TFA/CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 30분 이후, 반응물을 농축시켰다. 동결건조 이후, 분취용 HPLC [21.1×100 mm; 8분 구배; 30-100％ B; 20 mL/분)하여, 백색 고체로서 실시예 55 (0.034 g, 33％)를 얻었다.A yellow suspension of 54B (0.085 g, 0.145 mmol), ammonium acetate (0.112 g, 1.45 mmol) and trimethyl orthoformate (0.15 mL, 1.45 mmol) in methanol (1.4 mL) was heated to 100 ° C. in a sealed tube. After 8 hours, the reaction was filtered at high temperature, the solid was washed with methanol, air dried and dried under vacuum to give a white solid. The solid was dissolved in 30% TFA / CH 2 Cl 2 (5 mL). After 30 minutes, the reaction was concentrated. After lyophilization, preparative HPLC [21.1 × 100 mm; 8 minute gradient; 30-100% B; 20 mL / min) to give Example 55 (0.034 g, 33%) as a white solid.

Figure 112007003302885-PCT00078
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실시예Example 56  56

2-아미노-5-(2-{1-[(4-2-amino-5- (2- {1-[(4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르보닐Cyclohexanecarbonyl )-아미노]-2-) -Amino] -2- 페닐Phenyl -에틸}-피리딘-4-일)-벤조산, -Ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid, 트리스Tris -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

메탄올 (0.60 mL) 중 54B (0.036 g, 0.061 mmol) 및 1.0 N NaOH (0.31 mL)의 황색 현탁액을 60℃로 가열하였다. 4시간 이후, 투명한 황색 용액을 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 황색 잔류물을 30％ TFA/CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 30분 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC [21.1×100 mm; 8분 구배; 30-100％ B; 20 mL/분)하여, 황색 고체로서 실시예 56 (0.0031 g, 7％)을 얻었다.A yellow suspension of 54B (0.036 g, 0.061 mmol) and 1.0 N NaOH (0.31 mL) in methanol (0.60 mL) was heated to 60 ° C. After 4 hours, the clear yellow solution was concentrated to give a yellow residue. The yellow residue was dissolved in 30% TFA / CH 2 Cl 2 (5 mL). After 30 minutes, the reaction was concentrated. Preparative HPLC [21.1 × 100 mm; 8 minute gradient; 30-100% B; 20 mL / min) to give Example 56 (0.0031 g, 7%) as a yellow solid.

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실시예Example 57  57

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(4- {1- [4- (4- 메톡시Methoxy -퀴놀린-6-일)-피리딘- 2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, -Quinolin-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 트리스Tris -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 대신 54A에서의 절차에 따라 제조된 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4-메톡시-퀴놀린을 사용하여, 3E에 기재된 절차에 따라 3D로부터 실시예 57을 제조하였다. 6- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl) -4-methoxy- prepared according to the procedure in 54A instead of 3- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid Using quinoline, Example 57 was prepared from 3D following the procedure described in 3E.

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실시예Example 58  58

4-4- 아미노메틸Aminomethyl -- 시클로헥산카르복실산Cyclohexanecarboxylic acid {1-[4-(4-옥소-1,4- {1- [4- (4-oxo-1,4- 디히드로Dehydro -퀴놀린-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-아미드, -Quinolin-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -amide, 트리스Tris -- 트리플루오로아세트산Trifluoroacetic acid 염 salt

58A. 6-[2-(1-아미노-1- 페닐 -에틸)-피리딘-4-일]-1H-퀴놀린-4-온, 트리스 - 트리플루오로아세트산 염: 58A. 6- [2- (1-Amino-1- phenyl -ethyl) -pyridin-4-yl] -1 H-quinolin-4-one, tris - trifluoroacetic acid salt :

진한 HCl (0.5 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (1.0 mL) 중 57 (0.062 g, 0.074 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 130℃로 가열하였다. 22시간 이후, 반응물을 농축시켰다. 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21.2×100 mm; 8분 구배, 20 내지 100％ B; 20 mL/분)하여, 투명한 무색 오일로서 58A (0.031 g, 92％)를 얻었다. MS 342.2 (M+H)+ A mixture of 57 (0.062 g, 0.074 mmol) in concentrated HCl (0.5 mL) and 1,2-dichloroethane (1.0 mL) was heated to 130 ° C. in a sealed tube. After 22 hours, the reaction was concentrated. Preparative HPLC (Phenomenex Luna 5u 21.2 × 100 mm; 8 min gradient, 20-100% B; 20 mL / min) afforded 58A (0.031 g, 92%) as a clear colorless oil. MS 342.2 (M + H) +

58B. 실시예 58: 58B. Example 58 :

DMF (2 mL) 중 오일의 용액에 Boc-트라넥삼산 (0.023 g, 0.089 mmol), BOP 시약 (0.0393 g, 0.089 mmol) 및 트리에틸아민 (0.041 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 이후, 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21.2×100 mm; 8분 구배; 30 내지 100％ B; 20 mL/분)하여, 백색 고체로서 아미드 0.014 g을 얻었다. 고체를 CH2Cl2 중 50％ TFA에 용해시켰다. 1시간 이후, 반응물을 농축시켰다. 동결건조 이후, 분취용 HPLC (페노메넥스 루나 5u 21.2×100 mm; 8분 구배; 20 내지 100％ B; 25 mL/분)하여, 담황색 고체로서 실시예 58 (0.010 g, 3단계에 걸쳐 16％)을 얻었다.To a solution of oil in DMF (2 mL) was added Boc-tranexamic acid (0.023 g, 0.089 mmol), BOP reagent (0.0393 g, 0.089 mmol) and triethylamine (0.041 mL, 0.30 mmol). After 2 h, water was added and the reaction was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. Preparative HPLC (Phenomenex Luna 5u 21.2 × 100 mm; 8 min gradient; 30-100% B; 20 mL / min) gave 0.014 g of amide as a white solid. The solid was dissolved in 50% TFA in CH 2 Cl 2 . After 1 hour, the reaction was concentrated. After lyophilization, preparative HPLC (Phenomenex Luna 5u 21.2 × 100 mm; 8 min gradient; 20-100% B; 25 mL / min) was used as example 58 (0.010 g, 16 over 3 steps) as a pale yellow solid. %) Was obtained.

Figure 112007003302885-PCT00081
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상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 9, 11 내지 12, 14, 16 내지 20, 24, 30 내지 32, 41 내지 51, 53, 및 59 내지 60을 제조하였다. 하기 표 1은 본 발명의 화합물의 대표예를 요약한다.Using procedures similar to those described above, Examples 9, 11-12, 14, 16-20, 24, 30-32, 41-51, 53, and 59-60 were prepared. Table 1 below summarizes representative examples of the compounds of the present invention.

Figure 112007003302885-PCT00082
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유기 합성 업자들에게 알려진 방법과 함께 상기 기재된 합성 경로 및 실험 절차의 조합을 사용하여, 하기 표 2에 나타낸 실시예 61 내지 321, 및 하기 표 3에 나타낸 실시예 322 내지 580과 같은 본 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다.Further additions of the invention, such as Examples 61-321 shown in Table 2, and Examples 322-580 shown in Table 3, using a combination of the synthetic routes and experimental procedures described above in combination with methods known to organic synthesisers Compounds can be prepared.

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<유용성><Usability>

본 발명의 화합물은 인자 XIa의 억제제이며, 포유동물에서 혈전색전성 장애 (즉, 인자 XIa-관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하다. 일반적으로, 혈전색전성 장애는 응혈로 인한 순환계 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화, 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "혈전색전성 장애"에는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 혈전색전성 장애가 포함된다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "혈전색전성 장애"에는 또한 불안정 협심증 또는 기타 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 또는 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초신경 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 대뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석, 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택되는 특정 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 혈전증에는 폐색 (예를 들어, 우회술 이후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경혈관 심장동맥 확장술 도중 또는 이후)이 포함된다. 혈전색전성 장애는 죽상경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간의 부동 (prolonged immobilization), 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 증상으로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 작용은 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템에 관여하는 세린 프로테아제의 억제, 보다 구체적으로는 응고 인자: 인자 XIa, 인자 Ⅶa, 인자 IXa, 인자 Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제 때문이라고 여겨진다.The compounds of the present invention are inhibitors of Factor XIa and are useful as anticoagulants for the treatment or prevention of thromboembolic disorders (ie, Factor XIa-related disorders) in mammals. In general, thromboembolic disorders are circulatory diseases caused by coagulation (ie, diseases involving fibrin formation, platelet activation, and / or platelet aggregation). The term "thromboembolic disorder" as used herein includes arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular or cerebrovascular thromboembolic disorders, and thromboembolic disorders in the atrium. The term “thromboembolic disorder” as used herein also includes unstable angina or other acute coronary syndrome, atrial fibrillation, initial or recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral nerve obstructive artery Disease, venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary artery thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, pulmonary embolism, and (a) prosthetic valves or other implants, (b) inducing catheters, ( c) stents, (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, or (f) certain disorders selected from thrombosis resulting from other procedures in which blood is exposed to artifact surfaces that promote thrombosis. . Thrombosis includes occlusion (eg after bypass surgery) and reobstruction (eg during or after percutaneous transvascular coronary angioplasty). Thromboembolic disorders include, but are not limited to, atherosclerosis, surgical or surgical complications, prolonged immobilization, atrial fibrillation, congenital thrombosis, cancer, diabetes, medications or hormones, and pregnancy complications. ) May be derived from symptoms. The anticoagulant action of the compounds of the invention may be characterized by the inhibition of serine proteases involved in the coagulation process and / or contact activation system, more specifically the coagulation factor: factor XIa, factor VIIa, factor IXa, factor Xa, plasma kallikrein or thrombin. It is believed to be due to inhibition.

본 발명의 화합물은 또한 혈장 칼리크레인의 억제제이며, 접촉 활성화 시스템의 활성화와 관련된 질환 (즉, 혈장 칼리크레인 관련 장애)의 치료 또는 예방을 위한 소염제로서 유용하다. 일반적으로, 접촉 활성화 시스템 장애는 인공판막 또는 기타 이식물, 유치 카테터, 스텐트, 심폐 우회로, 혈액투석, 미생물 (예를 들어, 세균, 바이러스), 또는 접촉 활성화를 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되어 혈액이 응고하는 기타 절차를 비롯한 인공물 표면 상에서의 혈액의 활성화로 인한 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화, 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 이에는 또한 전신성 염증 반응 증후군, 폐혈증, 급성 호흡곤란 증후군, 유전성 혈관부종 또는 기타 접촉 활성화 성분 또는 이의 억제제 (혈장 칼리크레인, 인자 XⅡa, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 선천성 또는 후천성 결핍증이 포함된다. 또한, 관절, 혈관 또는 기타 포유동물 기관의 급성 및 만성 염증이 포함된다.The compounds of the invention are also inhibitors of plasma kallikrein and are useful as anti-inflammatory agents for the treatment or prevention of diseases associated with activation of the contact activation system (ie, plasma kallikrein related disorders). In general, contact activation system disorders include blood exposure to prosthetic valves or other implants, indwelling catheters, stents, cardiopulmonary bypass, hemodialysis, microorganisms (eg, bacteria, viruses), or artifact surfaces that promote contact activation. Diseases caused by the activation of blood on the artifact surface, including other procedures in which blood clots (ie, diseases involving fibrin formation, platelet activation, and / or platelet aggregation). This also includes congenital or inflammatory reaction syndromes, pneumonia, acute respiratory distress syndrome, hereditary angioedema or other contact activating components or inhibitors thereof (plasma kallikrein, factor XIIa, high molecular weight kininogen, C1-esterase inhibitors) or AIDS is included. Also included are acute and chronic inflammation of joints, blood vessels or other mammalian organs.

응고 인자 XIa, Ⅶa, IXa, Xa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 각각의 해당 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 측정할 수 있다. 해당 세린 프로테아제에 의한 색 발생 또는 형광 발생 기질의 가수분해율을 본 발명의 화합물의 부재 및 존재시 모두 측정하였다. 기질의 가수분해 결과 405 nm에서 흡광도의 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출, 또는 380 nm에서 여기하는 460 nm에서의 방출 증가 측정에 의해 분광 광도법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸코우마린)의 방출이 일어난다. 억제제의 존재 하에서의 흡광도 또는 형광 변화의 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 당업자들에게 알려져 있다. 이러한 분석의 결과는 억제 상수 Ki로 나타낸다.The efficacy of the compounds of the invention as inhibitors of coagulation factor XIa, VIIa, IXa, Xa, plasma kallikrein or thrombin can be determined using the respective purified serine protease and appropriate synthetic substrates. The rate of hydrolysis of the color generating or fluorescence generating substrate by the serine protease was measured both in the absence and presence of the compound of the present invention. Hydrolysis of the substrate results in the emission of pNA (paranitroaniline) monitored spectrophotometrically by measurement of increase in absorbance at 405 nm, or AMC monitored spectrophotometrically by measurement of emission increase at 460 nm excited at 380 nm. Release of amino methylcomarin). Reduction in the rate of absorbance or fluorescence change in the presence of an inhibitor indicates enzyme inhibition. Such methods are known to those skilled in the art. The result of this analysis is represented by the inhibition constant K i .

인자 XIa를 145 mM NaCl, 5 mM KCl 및 0.1％ PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커 (JT Baker) 또는 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES 완충액에서 측정하였다. 75 내지 200 pM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스 (Haematologic Technologies))및 0.0002 내지 0.00025 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스 (Chromogenix))을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물, 예컨대 상기 실시예에서 기재된 특정 화합물이 인자 XIa 분석에서 활성이며 15 μM 이하의 Ki를 나타낸다고 확인되었으며, 이에 의해 응고 인자 XIa의 특히 효과적인 억제제로서 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다. 보다 바람직한 화합물은 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 μM 이하의 Ki를 갖는다. Factor XIa was measured in 50 mM HEPES buffer at pH 7.4 containing 145 mM NaCl, 5 mM KCl and 0.1% PEG 8000 (polyethylene glycol; JT Baker or Fisher Scientific). Purified human factor XIa (Haematologic Technologies) at a final concentration of 75-200 pM and synthetic substrate S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; chromogenics at a concentration of 0.0002 to 0.00025 M; (Chromogenix)). In general, it has been found that preferred compounds of the invention, such as the specific compounds described in the above examples, are active in factor XIa assays and exhibit K i of 15 μM or less, thereby making them particularly effective inhibitors of coagulation factor XIa. Demonstrate usefulness. More preferred compounds have a K i of 5 μM or less, preferably 1 μM or less, more preferably 0.5 μM or less.

인자 Ⅶa를 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.05 M HEPES 완충액에서 측정하였다. 2 내지 5 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 Ⅶa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 Ⅶa (노보 노르디스크 (Novo Nordisk)), 18 내지 35 nM의 농도에서의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001 M의 농도에서의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모제닉스 또는 BMPM-2; 아나스펙 (AnaSpec))를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 Ⅶa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.Factor VIIa was measured in 0.05 M HEPES buffer at pH 7.4 containing 0.005 M calcium chloride, 0.15 M sodium chloride, 0.5% PEG 8000. Purified human factor VIIa (Hematolologics Technologies) or recombinant human factor VIIa (Novo Nordisk), recombinant soluble tissue factor at a concentration of 18 to 35 nM and a 0.001 M at a final assay concentration of 2 to 5 nM Synthetic substrate at concentration of HD-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix or BMPM-2; AnaSpec). In general, compounds tested in factor VIIa assays are considered to be active when they exhibit K i of 15 μM or less.

인자 IXa를 pH 7.4에서 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.05 M 트리스 염기 (TRIS base) 및 0.5％ PEG 8000에서 측정하였다. 20 내지 100 nM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0004 내지 0005 M의 농도에서의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐 (CenterChem)) 또는 페파플루오르 (Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 IXa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.Factor IXa was measured at 0.005 M calcium chloride, 0.1 M sodium chloride, 0.05 M Tris base and 0.5% PEG 8000 at pH 7.4. Purified human factor IXa (Hematolologics Technologies) at a final assay concentration of 20-100 nM and synthetic substrate PCIXA2100-B (CenterChem) or Pefafluor IXa 3688 at a concentration of 0.0004-0005 M (HD-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; Centrechem) was measured. In general, compounds tested in Factor IXa assays are considered to be active when they exhibit a K i of 15 μM or less.

인자 Xa를 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 150 내지 1000 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직스 테크놀로지스) 및 0.0002 내지 0.0003 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 인자 Xa 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.Factor Xa was measured in 0.1 M sodium phosphate buffer at pH 7.4 containing 0.2 M sodium chloride and 0.5% PEG 8000. Purified human factor Xa (Hematolologics Technologies) at final assay concentration of 150 to 1000 pM and synthetic substrate S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%)-at concentrations of 0.0002 to 0.0003 M It was measured using Gly-Arg-pNA (Chromogenix). In general, compounds tested in factor Xa assays are considered to be active if they exhibit a K i of 15 μM or less.

혈장 칼리크레인을 0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 측정하였다. 200 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 칼리크레인 (엔자임 리서치 라보라토리스 (Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008 내지 0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모제닉스)를 사용하여 측정하였다. Ki의 계산에 사용된 Km 값은 0.00005 내지 0.00007 M이었다. 일반적으로, 혈장 칼리크레인 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.Plasma kallikrein was measured in 0.1 M sodium phosphate buffer at pH 7.4 containing 0.2 M sodium chloride and 0.5% PEG 8000. Purified human kallikrein (Enzyme Research Laboratories) at a final assay concentration of 200 pM and synthetic substrate S-2302 (H- (D) -Pro-Phe- at a concentration of 0.00008 to 0.0004 M) Arg-pNA (Chromogenis) was used. The Km value used in the calculation of K i was 0.00005 to 0.00007 M. In general, compounds tested in plasma kallikrein assay are considered to be active if they exhibit a K i of 15 μM or less.

0.2 M 염화나트륨 및 0.5％ PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 트롬빈을 측정하였다. 200 내지 250 pM의 최종 분석 농도에서의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직스 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 라보라토리스) 및 0.0002 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모제닉스)을 사용하여 측정하였다. 일반적으로, 트롬빈 분석에서 시험된 화합물은 15 μM 이하의 Ki를 나타내는 경우 활성인 것으로 생각된다.Thrombin was measured in 0.1 M sodium phosphate buffer at pH 7.4 containing 0.2 M sodium chloride and 0.5% PEG 8000. Purified human alpha thrombin (Hematolox Technologies or Enzyme Research Laboratories) at a final assay concentration of 200 to 250 pM and synthetic substrate S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; chromo at a concentration of 0.0002 M) XENIX). In general, compounds tested in a thrombin assay are considered to be active if they exhibit a K i of 15 μM or less.

일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 분석 중 적어도 하나에서 15 μM 이하의 Ki 값을 나타내어, 이에 의해 응고 과정 및/또는 접촉 활성화 시스템의 효과적인 억제제로서, 및 포유동물에서의 혈전색전성 장애의 예방 또는 치료를 위한 항응고제 및/또는 포유동물에서의 염증성 장애의 예방 또는 치료를 위한 소염제로서 유용한 본 발명의 화합물의 유용성을 입증한다.In general, preferred compounds of the present invention exhibit K i values of 15 μM or less in at least one of the above assays, thereby making them effective inhibitors of the coagulation process and / or contact activation system and of thromboembolic disorders in mammals. The utility of the compounds of the present invention useful as anticoagulants for prophylaxis or treatment and / or as anti-inflammatory agents for the prophylaxis or treatment of inflammatory disorders in mammals.

각각의 프로테아제에 의한 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수 (Michaelis constant) Km을 25℃에서 라인위버 (Lineweaver) 및 버크 (Burk)의 방법을 사용하여 측정하였다. 억제제의 존재 하에 프로테아제를 기질과 반응시켜 Ki 값을 측정하였다. 반응을 20 내지 180분 동안 계속하고, 속도 (시간에 대한 흡광도 또는 형광 변화의 비)를 측정하였다. 하기 관계식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.The Michaelis constant K m for substrate hydrolysis by each protease was measured at 25 ° C. using the Lineweaver and Burk methods. K i values were determined by reacting the protease with a substrate in the presence of an inhibitor. The reaction was continued for 20-180 minutes and the rate (ratio of absorbance or fluorescence change over time) was measured. K i values were calculated using the following relationship.

결합 부위 1개를 갖는 경쟁적 억제제에 대해:(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)) 또는 For competitive inhibitors with one binding site: (v o -v s ) / v s = I / (K i (1 + S / K m )) or

경쟁적 억제제에 대해: vs/vo = A + ((B-A)/1 + IC50(Ⅰ)n))) 및 Ki = IC50/(1 + S/Km)For competitive inhibitors: v s / v o = A + ((BA) / 1 + IC 50 (I) n )) and K i = IC 50 / (1 + S / K m )

식 중,In the formula,

vo는 억제제 부재 하의 대조군의 속도이며;v o is the rate of control in the absence of inhibitor;

vs는 억제제 존재 하의 속도이며;v s is the rate in the presence of the inhibitor;

I는 억제제의 농도이며;I is the concentration of the inhibitor;

A는 잔류 최소 활성 (보통 0에서 고정됨)이며;A is the residual minimum activity (usually fixed at zero);

B는 잔류 최대 활성 (보통 1.0에서 고정됨)이며; B is the residual maximum activity (usually fixed at 1.0);

n은 잠재 억제제 결합 부위의 개수 및 협동성 (cooperativity)의 척도인 힐 계수이며;n is the Hill coefficient, which is a measure of the number and cooperation of potential inhibitor binding sites;

IC50은 분석 조건 하에서 50％ 억제를 나타내는 억제제의 농도이며;IC 50 is the concentration of inhibitor which shows 50% inhibition under assay conditions;

Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이며;K i is the dissociation constant of the enzyme: inhibitor complex;

S는 기질의 농도이며;S is the concentration of the substrate;

Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.K m is the Michaelis constant for the substrate.

응고 인자 XIa, Ⅶa, IXa, Xa 또는 트롬빈의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 생체내 전기 유도된 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 래빗 동정맥 단락 혈전증 모델을 비롯한 관련 생체내 혈전증 모델을 사용하여 측정할 수 있다.The efficacy of the compounds of the invention as inhibitors of coagulation factor XIa, VIIa, IXa, Xa or thrombin can be measured using relevant in vivo thrombosis models, including in vivo electrically induced carotid arterial thrombosis models and in vivo rabbit arteriovenous shunt thrombosis models. have.

생체내In vivo 전기 유도된 경동맥 혈전증 모델: Electrically Induced Carotid Artery Thrombosis Model:

본 발명의 화합물의 항혈전 효과는 래빗에서의 전기 유도된 경동맥 혈전증 (ECAT) 모델로 입증할 수 있다. 상기 모델에서, 래빗을 케타민 (50 mg/kg i.m.) 및 크실라진 (10 mg/kg i.m.)의 혼합물로 마취시킨다. 대퇴 정맥 및 대퇴 동맥을 단리시키고, 카테터화한다. 경동맥 또한 단리시켜, 이의 혈류를 유량계에 연결된 보정된 유동 프로브로 측정할 수 있다. 스테인레스 강 양극성 후크 전극을 경동맥에 두고, 전기적 자극을 가하는 수단으로서 유동 프로브에 연결된 상태로 꼬리 쪽에 위치시켰다. 주위 조직을 보호하기 위해, 파라필름 조각을 전극 아래에 두었다. The antithrombotic effect of the compounds of the invention can be demonstrated by an electrically induced carotid thrombosis (ECAT) model in rabbits. In this model, rabbits are anesthetized with a mixture of ketamine (50 mg / kg i.m.) and xylazine (10 mg / kg i.m.). The femoral vein and the femoral artery are isolated and catheterized. The carotid artery can also be isolated so that its blood flow can be measured with a calibrated flow probe connected to a flow meter. A stainless steel bipolar hook electrode was placed in the carotid artery and placed on the tail side connected to the flow probe as a means of applying electrical stimulation. To protect the surrounding tissue, a piece of parafilm was placed under the electrode.

시험 화합물은 전기 자극에 의한 혈전증의 유발 이후에 경동맥에서 혈류를 유지하는 이들의 능력에 근거하여 항응고제로서 효과적이라고 생각된다. 시험 화합물 또는 비히클을 대퇴 정맥을 통해 연속 정맥내 주입하였으며, 전기 자극 1시간 전에 시작하고, 시험의 종료시까지 계속하였다. 정전류 유닛 및 d.c 자극기를 사용하여 외부 동맥 표면에 3분 동안 직류 4 mA를 가하여 혈전증을 유발시켰다. 경동맥 혈류를 모니터링하고, 분 단위로 폐색 (혈전증의 유발 이후 혈류가 0으로 감소됨) 시간을 기록하였다. 관찰된 혈류의 변화를 혈전증 유발 전 혈류의 백분율로서 계산하였으며, 화합물을 투여하지 않는 경우와 비교하여 시험 화합물의 효과의 척도를 제공한다. 상기 자료는 대조군 (혈전증 유발 이전의 혈류)에 비해 혈류가 50％ 증가하는 투여량인 ED50 값을 평가하는데 사용되며, 비선형 최소제곱 회귀법에 의해 달성된다.Test compounds are believed to be effective as anticoagulants based on their ability to maintain blood flow in the carotid artery after induction of thrombosis by electrical stimulation. The test compound or vehicle was injected intravenously via the femoral vein, starting one hour before electrical stimulation and continuing until the end of the test. Thrombosis was induced by direct current 4 mA applied to the external artery surface for 3 minutes using a constant current unit and a dc stimulator. Carotid artery blood flow was monitored and the time of occlusion (blood flow reduced to zero after induction of thrombosis) in minutes. Changes in the observed blood flow were calculated as a percentage of blood flow before thrombosis induction and provide a measure of the effect of the test compound compared to the case where no compound is administered. This data is used to evaluate ED 50 values, which are doses with a 50% increase in blood flow compared to the control (blood flow prior to thrombosis induction) and are achieved by nonlinear least squares regression.

생체내In vivo 래빗Rabbit 동정맥Arteriovenous 단락 혈전증 모델: Short thrombosis model:

래빗 동정맥 (AV) 단락 혈전증 모델에 의해 본 발명의 화합물의 항혈전 효과를 입증하였다. 상기 모델에서, 크실라진 (10 mg/kg i.m.) 및 케타민 (50 mg/kg i.m.)의 혼합물로 마취된 체중 2 내지 3 kg인 래빗을 사용하였다. 염수 충전된 AV 단락 장치 (AV shunt device)를 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐뉼러 사이에 연결시켰다. AV 단락 장치는 견사 조각을 함유하는 6 cm 타이곤 튜브 (tygon tubing) 조각으로 구성된다. 혈액은 대퇴 동맥으로부터 AV-단락을 통해 대퇴 정맥으로 흐를 것이다. 흐르는 혈액을 견사에 노출시켜 상당한 혈전의 형성을 유발할 것이다. 40분 이후, 단락을 단절시키고, 혈전으로 덮여진 견사를 칭량하였다. 시험 작용제 또는 비히클을 투여하고 (정맥내, 복강내, 피하 또는 경구), 이후 AV 단락을 개방한다. 혈전 형성의 억제 백분율을 각각의 치료 군에 대하여 측정하였다. ID50 값 (혈전 형성의 50％ 억제를 일으키는 투여량)을 선형 회귀법에 의해 평가하였다.The rabbit arteriovenous (AV) short circuit thrombosis model demonstrated the antithrombotic effect of the compounds of the present invention. In this model, rabbits with a body weight of 2-3 kg anesthetized with a mixture of xylazine (10 mg / kg im) and ketamine (50 mg / kg im) were used. A saline filled AV shunt device was connected between the femoral artery and the femoral venous cannula. The AV shorting device consists of 6 cm tygon tubing pieces containing silk thread pieces. Blood will flow from the femoral artery through the AV-short to the femoral vein. Flowing blood will be exposed to silk, causing significant blood clot formation. After 40 minutes, the shorts were disconnected and the silk covered with blood clots was weighed. The test agent or vehicle is administered (intravenous, intraperitoneal, subcutaneous or oral), and then the AV paragraph is opened. Percent inhibition of thrombus formation was measured for each treatment group. ID 50 values (dose causing 50% inhibition of thrombus formation) were assessed by linear regression.

이들 화합물의 소염 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하여 에반스 블루 (Evans Blue) 염료 혈관밖유출 분석법으로 측정할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 청색 염료의 혈관밖유출을 조직 추출물로부터의 분광광학적 방법에 의해 측정하였다.The anti-inflammatory effect of these compounds can be measured by Evans Blue dye extravasation assay using C1-esterase inhibitor deficient mice. In this model, mice were administered a compound of the present invention, Evans Blue was injected through the tail vein, and extravasation of the blue dye was measured by spectrophotometric method from tissue extracts.

예를 들어 온-펌프 심혈관 시술 동안 관찰되는 것과 같은 전신성 염증 반응 증후군의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서 또는 개 및 비비를 비롯한 보다 큰 포유동물에서의 온-펌프 수술 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점을 평가하기 위한 정보 해독에는 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판/백혈구 세포 복합체, 감소된 혈장에서의 호중구 엘리스타아제 양, 감소된 보체 인자의 활성, 및 감소된 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XⅡ, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 활성 및/또는 소모가 포함된다.The ability of the compounds of the invention for the reduction or prevention of systemic inflammatory response syndromes, such as that observed during, for example, on-pump cardiovascular procedures, can be achieved in in vitro perfusion systems or in larger mammals, including dogs and baboons. Can be tested by surgical procedure. Information detoxification to assess the benefits of the compounds of the present invention includes, for example, reduced platelet loss, reduced platelet / leukocyte cell complexes, neutrophil elitase levels in reduced plasma, decreased complement factor activity, and reduced Activity and / or consumption of contact activating proteins (plasma kallikrein, factor XII, factor XI, high molecular weight kininogen, C1-esterase inhibitors).

폐혈증에 의한 이환 및/또는 사망율의 감소 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유용성은 세균 또는 바이러스, 또는 이들의 추출물, 및 본 발명의 화합물을 포유동물 숙주에 주사하여 평가할 수 있다. 효능의 통상적인 정보 해독에는 LD50의 변화 및 혈압 보존이 포함된다.The usefulness of the compounds of the present invention for reducing or preventing morbidity and / or mortality from pulmonary disease can be assessed by injecting bacteria or viruses, or extracts thereof, and compounds of the present invention into mammalian hosts. Typical information deciphering of efficacy includes changes in LD 50 and blood pressure preservation.

본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용하다. 이들의 억제 작용 때문에, 이들 화합물은 혈액 응고, 피브린용해, 혈압 조절 및 염증을 비롯한 생리학상 반응의 예방 또는 치료 및 상기 언급된 계열의 효소에 의해 촉진되는 상처 치유에 사용될 것이다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기 언급된 세린 프로테아제의 증가된 트롬빈 활성으로부터 일어나는 질환, 예컨대 심근경색증의 치료용 약물 및 진단 및 기타 상업적 목적을 위한 혈장으로의 혈액의 처리시 항응고제로서 사용되는 시약으로서 유용성을 갖는다.The compounds of the invention are also useful as inhibitors of further serine proteases, in particular human thrombin, human plasma kallikrein and human plasmin. Because of their inhibitory action, these compounds will be used for the prevention or treatment of physiological responses, including blood coagulation, fibrinolysis, blood pressure control and inflammation, and wound healing promoted by the enzymes of the aforementioned families. Specifically, the compounds are useful as reagents used as anticoagulants in the treatment of blood resulting from drugs for the treatment of diseases such as myocardial infarction and plasma for diagnostic and other commercial purposes resulting from the increased thrombin activity of the aforementioned serine proteases. Have

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 이들에는 기타 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제, 혈소판 억제제, 소염제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 피브린용해제가 포함된다.The compounds of the present invention can be administered alone or in combination with one or more additional therapeutic agents. These include other anticoagulants or anticoagulants, antiplatelet agents, platelet inhibitors, anti-inflammatory agents, thrombin inhibitors, thrombolytics or fibrin solubilizers.

상기 화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 추가 치료제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 경우 혈전색전성 및/또는 염증성 질환 증상의 치료 (즉, 예방, 억제 또는 완화) 또는 숙주에서의 질환 진행의 치료에 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.The compound is administered to the mammal in a therapeutically effective amount. A “therapeutically effective amount” is a substance effective for the treatment (ie, prevention, inhibition or alleviation) of disease symptoms in a thromboembolic and / or inflammatory disease or treatment of disease progression in a host when administered to a mammal, alone or in combination with additional therapeutic agents. Means the amount of a compound of the invention.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 포유동물에 단독으로 투여한다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 치료 유효량으로 포유동물에 하기 정의된 것과 같은 추가 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 화합물의 조합은 바람직하게는 (필수적이지는 않음) 상승 조합이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 것과 같이 상승 작용은 단일제로서 단독으로 투여하는 경우의 화합물의 상가 효과에 비해 조합하여 투여하는 경우 화합물의 효능 (이 경우, 목적 표적의 억제)이 보다 큰 경우 일어난다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 미만 농도에서 가장 명백히 입증된다. 상승 작용은 보다 적은 세포독성, 증가된 항응고 작용 또는 개개 성분과 비교하여 조합시의 몇몇 기타 유익한 효과와 관련될 수 있다.Preferably, the compound of the present invention is administered alone to the mammal in a therapeutically effective amount. However, the compounds of the present invention can also be administered to a mammal in therapeutically effective amounts in combination with additional therapeutic agents, as defined below. When administered in combination, the combination of compounds is preferably (but not necessarily) a synergistic combination. See, eg, Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, synergism is when the efficacy of the compound (in this case, inhibition of the target target) is greater when administered in combination compared to the additive effect of the compound when administered alone as a single agent. Happens. In general, synergistic effects are most clearly demonstrated at sub-optimal concentrations of compounds. Synergy may be associated with less cytotoxicity, increased anticoagulant action or some other beneficial effect in combination as compared to the individual components.

"조합하여 투여하다" 또는 "조합 요법"은 치료할 포유동물에게 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 동시에 투여하는 것을 의미한다. 조합하여 투여하는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 각각의 성분은 별도로 투여하되, 바람직한 치료 효과를 제공하기에 시간적으로 충분히 근접하여 투여될 수 있다."Combinate administration" or "combination therapy" means simultaneous administration of a compound of the invention and one or more additional therapeutic agents to the mammal to be treated. When administered in combination, each component may be administered simultaneously or sequentially in any order at different times. As such, each component may be administered separately, but in close enough time to provide the desired therapeutic effect.

본 발명의 화합물과 조합하여 투여할 수 있는 화합물에는 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 피브린용해제, 지질 저하제, 항고혈압제, 및 항허혈제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.Compounds that can be administered in combination with a compound of the present invention include, but are not limited to, anticoagulants, antithrombin agents, antiplatelets, fibrin solubilizers, lipid lowering agents, antihypertensives, and anti-ischemic agents.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 기타 항응고제 (또는 응고 억제제)에는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 시판되는 저분자량 헤파린 중 하나, 예를 들어 로베녹스 (LOVENOX™)), 아프로티닌, 합성 펜타사카라이드, 히루딘 및 아르가트로반을 비롯한 직접 작용 트롬빈 억제제, 및 또한 기타 인자 Ⅶa, Ⅷa, IXa, Xa, XIa, 트롬빈, TAFI 및 당업자에게 알려진 피브리노겐 억제제가 포함된다.Other anticoagulants (or coagulation inhibitors) that can be used in combination with the compounds of the present invention include warfarin, heparin (unfractionated heparin or any of the commercially available low molecular weight heparin, for example LOVENOX ™), aprotinin, Direct acting thrombin inhibitors, including synthetic pentasaccharides, hirudin and argatroban, and also other factors VIIa, VIIa, IXa, Xa, XIa, thrombin, TAFI and fibrinogen inhibitors known to those skilled in the art.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비를 억제하여 혈소판 작용을 억제하는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제에는 여러 알려진 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예컨대 제약상 허용되는 염 또는 이들의 전구약물을 포함하는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존 및 피록시캄이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 기타 적합한 혈소판 억제제에는 Ⅱb/Ⅲa 안타고니스트 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 안타고니스트 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, 포스포디에스테라제-Ⅲ (PDE-Ⅲ) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필), 및 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.The term antiplatelet agent (or platelet inhibitor) as used herein means an agent that inhibits platelet action, for example by inhibiting aggregation, adhesion or granule secretion of platelets. Such agents include several known non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS), such as aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, doxycamp, including pharmaceutically acceptable salts or their prodrugs Diclofenac, sulfinpyrazone, and pyroxicam, but are not limited to these. Among NSAIDS, aspirin (acetylsalicylic acid or ASA) and pyroxicam are preferred. Other suitable platelet inhibitors include llb / IIIa antagonists (e.g. tyropiban, eptibartid and absximab), thromboxane-A2-receptor antagonists (e.g. ifeprovane), thromboxane-A2-synthesis Enzyme inhibitors, phosphodiesterase-III (PDE-III) inhibitors (eg dipyridamole, cilostazol) and PDE V inhibitors (eg sildenafil), and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof Included.

또한, 본원에서 사용된 것과 같은 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 안타고니스트, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12 (보다 더욱 바람직하게는, P2Y12)의 안타고니스트를 포함하려고 한다. 바람직한 P2Y12 수용체 안타고니스트에는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 티클로피딘 및 클로피도그렐이 포함된다. 클로피도그렐이 보다 더욱 바람직한 작용제이다. 또한, 티클로피딘 및 클로피도그렐은 이들을 사용시 위장관에 순하다고 알려져 있기 때문에 바람직한 화합물이다. 또한, 본 발명의 화합물을 아프로티닌과 조합하여 투여할 수 있다.In addition, the term antiplatelet agent (or platelet inhibitor) as used herein refers to ADP (adenosine diphosphate) receptor antagonists, preferably purinergic receptors P 2 Y 1 and P 2 Y 12 (more preferably, P 2 Y 12 ) to include antagonists. Preferred P 2 Y 12 receptor antagonists include ticlopidine and clopidogrel, including their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs. Clopidogrel is even more preferred agent. Ticlopidine and clopidogrel are also preferred compounds because they are known to be gentle to the gastrointestinal tract when used. In addition, the compounds of the present invention can be administered in combination with aprotinin.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 의미한다. 트롬빈의 억제에 의해, 다양한 트롬빈-매개된 과정, 예컨대 트롬빈-매개된 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어 혈소판의 응집 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비), 내피 세포 활성화, 염증성 반응, 및/또는 피브린 형성이 중단된다. 여러 트롬빈 억제제가 당업자들에게 알려져 있으며, 이러한 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 것이 고려된다. 이러한 억제제에는 이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드에는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 이들의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체가 포함된다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 히루딘에는 본원에서 히루로그로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술파토히루딘이 포함된다.The term thrombin inhibitor (or antithrombin agent), as used herein, means an inhibitor of the serine protease thrombin. By inhibition of thrombin, various thrombin-mediated processes, such as thrombin-mediated platelet activation (ie, aggregation of platelets and / or granulation of plasminogen activator inhibitor-1 and / or serotonin), endothelial Cell activation, inflammatory response, and / or fibrin formation are interrupted. Several thrombin inhibitors are known to those skilled in the art, and such inhibitors are contemplated for use in combination with the compounds of the present invention. Such inhibitors include, but are not limited to, boroarginine derivatives, boropeptides, heparin, hirudin and argatroban, including their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs. Boroarginine derivatives and boropeptides include N-acetyl and peptide derivatives of boronic acid, such as C-terminal alpha-aminoboronic acid derivatives of lysine, ornithine, arginine, homoarginine and their corresponding isothiouronium analogues. . The term hirudin, as used herein, includes suitable derivatives or analogs of hirudin, referred to herein as hirlog, such as disulfatohirudin.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 혈전용해제 (또는 피브린용해제) (또는 혈전용해 작용제 또는 피브린용해 작용제)는 응혈 (혈전)을 용해시키는 작용제를 의미한다. 이러한 작용제에는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 이들의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 Ⅶa 억제제, PAI-I 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파-2-항플라스민 억제제 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체가 포함된다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 이의 개시물이 본원에 참고문헌으로 포함되는 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재된 것과 같이 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화된 복합체를 의미한다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 우로키나제는 2중 및 단일 쇄 우로키나제 모두를 의미하려고 하며, 후자는 본원에서 프로우로키나제로도 지칭된다.As used herein, the term thrombolytic (or fibrinolytic) (or thrombolytic or fibrinolytic) means an agent that dissolves blood clots (thrombosis). Such agents include tissue plasminogen activators (TPA, natural or recombinant), including their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, and modified forms thereof, anistrepliase, urokinase, streptokinase, tenectepla Agents (TNK), ranoteplase (nPA), factor VIIa inhibitors, PAI-I inhibitors (ie, inactivators of tissue plasminogen activator inhibitors), alpha-2-antiplasmin inhibitors and anisolated plasminos Gen streptokinase activator complexes. The term anistraplase, as used herein, means an anisolated plasminogen streptokinase activated complex, as described, for example, in European Patent Application No. 028,489, the disclosure of which is incorporated herein by reference. . The term urokinase, as used herein, is intended to mean both double and single chain urokinase, the latter also referred to herein as prourokinase.

본 발명 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항부정맥제의 예에는 제 I 작용제 (예컨대, 프로파페논); 제 Ⅱ 작용제 (예컨대, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 제 Ⅲ 작용제 (예컨대, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지미리드 및 이부틸리드); 제 Ⅳ 작용제 (예컨대, 딜티아젬 및 베라파밀); IAch 억제제 및 IKur 억제제와 같은 K+ 통로 개방제 (예를 들어, WO 제01/40231호에 기재된 것들과 같은 화합물)가 포함된다.Examples of antiarrhythmic agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include I agent (eg, propaphenone); Second agent (eg, carbodiol and propranolol); Third agent (eg, sotalol, dofetilide, amiodarone, azimidide and ibutylide); IV agents (eg, diltiazem and verapamil); K + channel openers such as I Ach inhibitors and I Kur inhibitors (eg, compounds such as those described in WO 01/40231).

본원에서 사용된 것과 같은 용어 항고혈압제에는 알파 아드레날린 차단제; 베타 아드레날린 차단제; 칼슘 통로 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 마이베프라딜); 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리아메트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); 안지오텐신-Ⅱ 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 이르베스타틴, 로사르탄, 발사르탄); ET 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 시텍스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시된 화합물); 2중 ET/AⅡ 안타고니스트 (예를 들어, WO 제00/01389호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (2중 ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 니트레이트); 및 β-차단제 (예를 들어, 프로파놀롤, 나돌롤 또는 카르베딜롤)가 포함된다.The term antihypertensive agent as used herein includes alpha adrenergic blockers; Beta adrenergic blockers; Calcium channel blockers (eg, diltiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine and mybepradil); Diuretics (eg, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumetiazide, hydroflumetiazide, bendroflumetiazide, methylchlorothiazide, trichloromethageide, polythiazide, benzthiazide , Ethacrylic acid tricrinafen, chlortalidone, furosemide, musolimin, bumetanide, triamenene, amylolide, spironolactone); Renin inhibitors; Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors (e.g., captopril, ricinopril, fosinopril, enalapril, serranopril, silazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, ricinopril) ; Angiotensin-II receptor antagonists (eg irvestatin, losartan, valsartan); ET receptor antagonists (e.g., citex centanes, atrestenes and compounds disclosed in US Pat. Nos. 5,612,359 and 6,043,265); Double ET / AII antagonists (eg, compounds disclosed in WO 00/01389); Neutral endopeptidase (NEP) inhibitors; Vasopeptidase inhibitors (dual ACE / NEP inhibitors such as omapatrylat, gemopatrylat, nitrate); And β-blockers (eg, propanolol, nadolol or carvedilol).

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 심장 글리코시드의 예에는 디지탈리스 및 우아바인이 포함된다.Examples of cardiac glycosides suitable for use in combination with the compounds of the present invention include digitalis and wovine.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트의 예에는 스피로노락톤 및 에플레리논이 포함된다.Examples of mineralocorticoid receptor antagonists suitable for use in combination with the compounds of the present invention include spironolactone and eplelinone.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로필 요법의 예에는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (a.k.a. 로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대, 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414)가 포함된다.Examples of cholesterol / lipid lowering agents and lipid profile therapies suitable for use in combination with the compounds of the invention include HMG-CoA reductase inhibitors (eg pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (aka Itavastatin or nyvastatin) and ZD-4522 (aka rosuvastatin or atavastatin or bisastatin)); Squalene synthetase inhibitors; Fibrate; Bile acid sequestrants (eg, questran); ACAT inhibitors; MTP inhibitors; Lipooxygenase inhibitors; Cholesterol absorption inhibitors; And cholesterol ester transfer protein inhibitors (eg, CP-529414).

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항당뇨병제에는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스); 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 민감제를 포함함); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드); 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드); 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 2중 아고니스트, SGLT2 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 예컨대 WO 제OO/59506호에 기재된 것들, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ (DP4) 억제제가 포함된다.Antidiabetic agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include biguanides (eg, metformin); Glucosidase inhibitors (eg, acarbose); Insulin (including insulin secretagogues or insulin sensitizers); Meglitinide (eg, repaglinide); Sulfonylureas (eg, glymepyride, glyburide and glyphizide); Biguanide / glyburide combinations (eg glucovanes), thiozolidinediones (eg troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone), PPAR-alpha agonists, PPAR-gamma agonists, PPAR alpha / gamma Double agonists, SGLT2 inhibitors, inhibitors of fatty acid binding protein (aP2), such as those described in WO OO / 59506, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and dipeptidyl peptidase IV (DP4) inhibitors do.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항우울제의 예에는 네파조돈 및 세르트랄린이 포함된다.Examples of suitable antidepressants for use in combination with the compounds of the present invention include nefazodone and sertraline.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 소염제의 예에는 프레드니손; 덱사메타존; 엔브렐; 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제; 시클로옥시게나제 억제제 (NSAID 및 COX-1 및/또는 COX-2 억제제를 포함함); 아스피린; 인도메타신; 이부프로펜; 피록시캄; 나프록센; 셀레콕시브; 및/또는 록페콕시브가 포함된다. Examples of suitable anti-inflammatory agents for use in combination with the compounds of the present invention include prednisone; Dexamethasone; Enbrel; Protein tyrosine kinase (PTK) inhibitors; Cyclooxygenase inhibitors (including NSAIDs and COX-1 and / or COX-2 inhibitors); aspirin; Indomethacin; Ibuprofen; Pyroxicam; Naproxen; Celecoxib; And / or rockpecoxib.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-골다공증제의 예에는 알렌드로네이트 및 랄록시펜이 포함된다.Examples of anti-osteoporosis agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include alendronates and raloxifene.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 호르몬 대체 요법의 예에는 에스트로겐 (예를 들어, 접합 에스트로겐) 및 에스트라디올이 포함된다.Examples of hormone replacement therapies suitable for use in combination with the compounds of the present invention include estrogens (eg, conjugated estrogens) and estradiol.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만증제의 예에는 오를리스타트 및 aP2 억제제 (예컨대, WO 제00/59506호에 개시된 것)가 포함된다.Examples of anti-obesity agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include orlistat and aP2 inhibitors (such as those disclosed in WO 00/59506).

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항불안제의 예에는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트가 포함된다.Examples of anti-anxiety agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include diazepam, lorazepam, buspyrone and hydroxyzin pamoate.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항증식제의 예에는 시클로스포린 A, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에피틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴이 포함된다.Examples of suitable antiproliferative agents for use in combination with the compounds of the present invention include cyclosporin A, paclitaxel, adriamycin, epitylone, cisplatin and carboplatin.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제의 예에는 파모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸이 포함된다.Examples of anti-ulcer and gastroesophageal reflux disease agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include pamotidine, ranitidine and omeprazole.

바람직하게는, 1종 이상의 추가 치료제 (즉, 제2 치료제)와 조합하여 본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제)의 투여는, 바람직하게는 각각 보다 적은 투여량으로 사용할 수 있도록 하면서 화합물 및 작용제 단독에 비하여 효능 이점을 얻는다. 보다 적은 투여량은 부작용의 가능성을 최소화하며, 이에 의해 안정성의 증가된 마진을 제공한다. 1종 이상의 치료제를 치료 투여량 이하로 투여하는 것이 바람직하다. 모든 치료제를 치료 투여량 이하로 투여하는 것이 더욱 바람직하다. 치료량 이하는 그 자체로는 치료할 증상 또는 질환에 대하여 바람직한 치료 효과를 주지 않는 치료제의 양을 의미하려고 한다. 상승 조합은 단독으로 투여된 개개의 작용제의 총합에 비해서 관찰된 조합 효과가 보다 큰 것을 의미하려고 한다.Preferably, administration of a compound of the invention (ie, a first therapeutic agent) in combination with one or more additional therapeutic agents (ie, a second therapeutic agent) is preferably a compound and an agent, each being made available at a lower dosage. Efficacy benefits are obtained over alone. Lower doses minimize the possibility of side effects, thereby providing an increased margin of stability. It is preferable to administer one or more therapeutic agents at a therapeutic dose or less. More preferably, all therapeutic agents are administered at therapeutic doses or below. A sub-therapeutic amount is in itself intended to mean an amount of therapeutic agent that does not give the desired therapeutic effect to the condition or condition being treated. Synergistic combinations are intended to mean that the observed combined effect is greater than the sum of the individual agents administered alone.

또한, 본 발명의 화합물은 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제를 수반하는 시험 또는 분석에서의 예를 들어 품질 표준 또는 조절과 같은 표준 또는 참조 화합물로서 유용하다. 이러한 화합물은 예를 들어 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 제약 연구에 사용하기 위한 시판 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 알려지지 않은 활성을 갖는 화합물과 이의 기지의 활성을 비교하기 위한 분석시 참고로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 분석을 정확하게 수행하도록 보장하며, 특히, 시험 화합물이 참고 화합물의 유도체인 경우 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 분석법 또는 프로토콜의 개발시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 효능을 시험하기 위해 사용될 수 있을 것이다.In addition, the compounds of the present invention are useful as standard or reference compounds such as, for example, quality standards or controls in tests or assays involving inhibition of thrombin, factor VIIa, IXa, Xa, XIa and / or plasma kallikrein. Such compounds may be provided in commercial kits for use in pharmaceutical research, including, for example, thrombin, factor VIIa, IXa, Xa, XIa and / or plasma kallikrein. For example, the compounds of the present invention can be used as a reference in assays to compare a compound with unknown activity and its known activity. This will ensure that the experimenter performs the assay correctly, and will in particular provide a basis for comparison if the test compound is a derivative of the reference compound. In the development of new assays or protocols, the compounds according to the invention may be used to test their efficacy.

본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 포함하는 진단 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 알려지지 않은 샘플에 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재는 적절한 발색성 기질, 예를 들어 인자 XIa에 대하여 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 1종의 화합물을 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 측정할 수 있다. 시험 화합물을 함유하되, 본 발명의 화합물은 존재하지 않는 용액에서 pNA의 생성이 관찰되는 경우, 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.Compounds of the invention can also be used in diagnostic assays that include thrombin, factor VIIa, IXa, Xa, XIa and / or plasma kallikrein. For example, the presence of thrombin, factor VIIa, IXa, Xa, XIa and / or plasma kallikrein in unknown samples may be determined by the use of S2366 for a suitable chromogenic substrate such as Factor XIa in a test sample and optionally one of the present invention. It can be measured by adding to a series of solutions containing the compound. If production of pNA is observed in a solution containing test compounds but no present compounds, it will be concluded that factor XIa was present.

표적 프로테아제에 대하여 0.001 μM 이하이며, 기타 프로테아제에 대하여 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 본 발명의 매우 강력하며 선택적인 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 Ⅶa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 포함하는 진단 분석에 사용할 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색성 기질 S2366의 존재 하에 본 발명의 강력하며 선택적인 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 측정할 수 있다.Very potent and selective compounds of the invention having K i values of 0.001 μM or less for the target protease and 0.1 μM or more for other proteases may also be found in thrombin, factor VIIa, IXa, Xa, XIa and / or plasma kali in serum samples. It can be used for diagnostic analysis including quantification of cranes. For example, the amount of Factor XIa in serum samples can be determined by careful titration of protease activity with the potent and selective Factor XIa inhibitors of the invention in the presence of an appropriate chromogenic substrate S2366.

또한, 본 발명은 제조품을 포함한다. 본원에서 사용된 것과 같은 제조품은 키트 및 패키지를 포함하는 것으로 한다 (이에 제한되지는 않음). 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기, (b) 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물, 및 (c) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물 (상기 정의된 것과 같음)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 제2 치료제와 조합하여 (상기 정의된 것과 같음) 사용되어 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료할 수 있다는 것을 명시한다. 추가적으로, 제조품은 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하며, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 이의 경계 내에 상기 항목을 수용한다는 것을 의미한다.The invention also encompasses articles of manufacture. Articles of manufacture as used herein are intended to include, but are not limited to kits and packages. A pharmaceutical product of the present invention comprises a pharmaceutical composition located in a first container comprising (a) a first container, (b) a first therapeutic agent comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, and (c) A package insert (as defined above) specifying that the pharmaceutical composition can be used to treat thromboembolic and / or inflammatory disorders. In another embodiment, the package insert specifies that the pharmaceutical composition can be used in combination with a second therapeutic agent (as defined above) to treat thromboembolic and / or inflammatory disorders. In addition, the article of manufacture may comprise (d) a second container, wherein components (a) and (b) are located in the second container and component (c) is located inside or outside the second container. Positioning in the first and second containers means that each container receives the item within its boundary.

제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 용기이다. 상기 용기는 또한 제조, 저장, 수송 및/또는 낱개/대량 판매용 일 수 있다. 제1 용기는 제약품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 기타 용기를 포함하려고 한다.The first container is a container used to contain a pharmaceutical composition. The container may also be for manufacture, storage, transport and / or single / bulk sale. The first container is intended to include bottles, jars, vials, flasks, syringes, tubes (eg, for cream formulations) or any other container used for the manufacture, storage, storage or distribution of pharmaceutical products.

제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예에는 상자 (예를 들어, 보드지 또는 플라스틱), 나무상자, 판지상자, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 쌕이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착되거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 둘 수 있다. 별법으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치할 수 있다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플, 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 별법으로, 임의의 물리적 부착 없이 제2 용기의 외부에 인접하게 하거나 접촉시킬 수 있다.The second container is one used to receive the first container and optionally the package insert. Examples of second containers include, but are not limited to, boxes (eg cardboard or plastic), crates, cardboard boxes, bags (eg paper or plastic bags), pouches and bags. The package insert may be physically attached to the outside of the first container via tape, adhesive, staple or another attachment method, or may be placed inside the second container without any physical attachment means to the first container. Alternatively, the package insert can be located outside of the second container. When located outside of the second container, it is desirable to physically attach the package insert via tape, adhesive, staple, or another attachment method. Alternatively, it may be adjacent to or in contact with the outside of the second container without any physical attachment.

패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 언급하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 언급된 정보는 제조품이 판매되는 지역을 관리하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약국)에 의해 보통 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 증세를 구체적으로 언급한다. 패키지 삽입물은 사람이 이들 내 또는 이들 상에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 원하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)시킬 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 보드지, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.The package insert is a label, tag, marker or the like that refers to information about the pharmaceutical composition located in the first container. The information referred to will usually be determined by the regulatory body (eg, US Food and Drug Administration) that controls the areas where the product is sold. Preferably, the package insert specifically refers to the condition for which the pharmaceutical composition has been approved. The package insert can be made of any material that can be read by a person within or on them. Preferably, the package insert is a printable material (eg, paper, plastic, cardboard, foil, back-adhesive paper or plastic, etc.) capable of forming (eg printing or applying) the desired information.

<투여량 및 제제화>Dosage and Formulation

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (서방성 또는 지효성 제제를 포함함), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀션제와 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여할 수 있으며, 모든 사용하는 투여 형태는 제약 업자들에게 잘 알려져 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 시행 및 표준 제약 관행 중 선택된 경로의 기준에서 선택된 제약 담체와 함께 투여할 것이다.The compounds of the present invention may be administered in oral dosage forms such as tablets, capsules (including sustained or sustained release preparations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsions. They can also be administered in intravenous (bolus or infusion), intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular forms, all of which dosage forms are well known to pharmaceutical practitioners. These may be administered alone, but will generally be administered with a pharmaceutical carrier selected on the basis of the route chosen among trials and standard pharmaceutical practices.

본 발명의 화합물의 투약 요법은 물론 알려진 요인, 예컨대 특정 작용제 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 회수; 투여 경로로부터의 약력학 특성, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효능에 따라 다양할 것이다. 내과의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행의 예방, 대응 또는 억제에 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.Dosage regimens of the compounds of the invention, as well as known factors, such as specific agents and modes and routes of administration thereof; The species, age, sex, medical condition, medical condition and weight of the recipient; Nature and extent of symptoms; Types of concurrent treatment; Number of treatments; Pharmacodynamic properties from the route of administration, the kidney and liver function of the patient, and the desired efficacy will vary. The physician or veterinarian may determine and prescribe an effective amount of the drug necessary for the prevention, response or inhibition of the progression of thromboembolic disorders.

일반적 지침에 의해, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 체중의 약 0.001 내지 1000 mg/kg , 바람직하게는 1일 당 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg/kg/일 사이의 범위일 것이다. 정맥내에서, 정속 주입 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분 범위가 가장 바람직한 투여량일 것이다. 본 발명의 화합물은 1일 투여량으로 투여할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할된 투여량으로 투여할 수 있다.As a general guideline, the daily oral dose of each active ingredient when used for the stated efficacy is about 0.001 to 1000 mg / kg of body weight, preferably about 0.01 to 100 mg / kg of body weight per day, Most preferably, between about 1.0 and 20 mg / kg / day. Intravenously, the range of about 1 to about 10 mg / kg / min during constant infusion will be the most preferred dose. The compounds of the present invention may be administered in a daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses twice, three or four times daily.

본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되는 경우, 제형 투여는 물론 투약 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.The compounds of the present invention may be administered in intranasal form via topical use of a suitable intranasal vehicle or via the transdermal route using transdermal skin patches. When administered in the form of a transdermal delivery system, the formulation administration will of course be continuous rather than intermittent through the dosage regimen.

통상적으로, 화합물은 원하는 투여 형태 (즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등)에 대하여 적절하게 선택되며, 통상적인 제약 관행과 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로, 본원에서 제약 담체로 언급됨)와 혼합하여 투여한다.Typically, the compounds are appropriately selected for the desired dosage form (ie oral tablets, capsules, elixirs, syrups, etc.), and suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively, in accordance with conventional pharmaceutical practice) In the form of a pharmaceutical carrier).

예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분을 경구용 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 합칠 수 있으며, 액상 형태로의 경구 투여를 위하여, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합칠 수 있다. 게다가, 원하는 또는 필요한 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 상기 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 상기 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.For example, for oral administration in the form of tablets or capsules, the active drug component may be used orally as a non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methyl cellulose, magnesium stearate, phosphoric acid. Secondary calcium, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, and the like, and for oral administration in liquid form, the oral drug component may be combined with any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. Can be. In addition, the desired or required suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycols, waxes and the like. Lubricants used in such dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like.

또한, 본 발명의 화합물은 리포솜 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 거대 단층 소포 및 다층 소포로 투여할 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.In addition, the compounds of the present invention can be administered in the form of liposome delivery system such as small monolayer vesicles, large monolayer vesicles and multilayer vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.

본 발명의 화합물은 또한 표적성 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링할 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함된다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리클리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링할 수 있다.Compounds of the invention can also be coupled with soluble polymers, such as targeted drug carriers. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the compounds of the present invention are useful for achieving controlled release of drugs such as polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, polypsilon caprolactone, polyhydroxy It can be coupled with crosslinked or amphiphilic block copolymers of butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacylates and hydrogels.

투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. Suitable dosage forms (pharmaceutical compositions) for administration may contain from about 1 milligram to about 100 milligrams of active ingredient per dosage unit. In such pharmaceutical compositions, the active ingredient will usually be present in an amount of about 0.5 to 95 weight percent based on the total weight of the composition.

젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 담체 분말, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두를 서방형 제조품으로서 제조하여, 일정 시간 동안 약물의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하며 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅하거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅할 수 있다.Gelatin capsules may contain the active ingredient and carrier powders such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid and the like. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules can be prepared as sustained release preparations to provide continuous release of the drug for a period of time. Compressed tablets may be sugar coated or film coated to mask any unpleasant taste and to protect the tablet from the atmosphere, or enteric coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract.

경구 투여용 액상 투여 형태는 착색제 또는 착향제를 함유하여, 환자 수용성을 증가시킬 수 있다.Liquid dosage forms for oral administration may contain coloring or flavoring agents to increase patient acceptability.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 바람직하게는, 비경구 투여용 용액제는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요하다면 완충액 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA 또한 사용된다. 이외에도, 비경구 용액제는 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄, 메틸-파라벤, 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.Generally, water, suitable oils, saline, aqueous dextrose (glucose) and related sugar solutions, and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable carriers for parenteral solutions. Preferably, the solution for parenteral administration contains a water soluble salt of the active ingredient, a suitable stabilizer, and, if necessary, a buffer material. Antioxidants alone or in combination, such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, are suitable stabilizers. Citric acid and its salts and sodium EDTA are also used. In addition, the parenteral solution may contain a preservative such as benzalkonium chloride, methyl-paraben, propyl-paraben and chlorobutanol.

적합한 제약 담체는 상기 분야에서의 표준 참조 교본인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.Suitable pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, a standard reference text in the art.

본 발명의 화합물을 기타 항응고제와 합치는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 100 밀리그램 및 제2 항응고제 약 1 내지 7.5 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위하여, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위 당 약 5 내지 10 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 5 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다. When combining a compound of the invention with other anticoagulants, for example, the daily dosage may be about 0.1 to 100 milligrams of the compound of the invention and about 1 to 7.5 milligrams of the second anticoagulant per kilogram of patient's body weight. For tablet dosage forms, the compounds of the present invention may generally be present in an amount of about 5 to 10 milligrams per dosage unit, and the second anticoagulant may be present in an amount of about 1 to 5 milligrams per dosage unit.

일반적 지침에 의해, 본 발명의 화합물을 항혈소판제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 통상적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 250 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 3 밀리그램일 수 있다.As a general guideline, when administering a compound of the invention in combination with an antiplatelet agent, the daily dosage will typically be from about 0.01 to 250 milligrams of the compound of the invention and from about 50 to 150 milligrams of antiplatelet agent, preferably per kilogram of patient's body weight. Preferably about 0.1 to 1 milligram of the compound of the present invention and about 1 to 3 milligram of the antiplatelet agent.

본 발명의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우, 1일 투여량은 통상적으로 환자 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램일 수 있으며, 혈전용해제의 경우, 단독으로 투여하는 경우의 혈전용해제의 통상 투여량은 본 발명의 화합물과 투여하는 경우 약 70 내지 80％로 감소시킬 수 있다.When the compound of the present invention is administered in combination with a thrombolytic agent, the daily dosage may typically be about 0.1 to 1 milligram of the compound of the present invention per kilogram of patient weight, and for thrombolytics, when administered alone Typical dosages of thrombolytics can be reduced to about 70-80% when administered with a compound of the present invention.

조합하여 투여하였을 경우의 치료제의 상가 또는 상승 효과의 관점에서, 2종 이상의 상기 제2 치료제를 본 발명의 화합물과 함께 투여하는 경우, 일반적으로 통상의 1일 투여량 및 통상적인 투여 형태에서의 각 성분의 양은 일반적으로 단독으로 투여하였을 경우의 작용제의 통상 투여량에 비해 감소시킬 수 있다.In view of the additive or synergistic effect of the therapeutic agents when administered in combination, when two or more of the above second therapeutic agents are administered together with a compound of the present invention, each is usually at a typical daily dosage and in a conventional dosage form. The amount of ingredients can generally be reduced compared to the usual dosage of the agent when administered alone.

특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우, 잠재력은 합쳐진 활성 성분 사이의 화학적 상호작용으로 나타난다. 상기 원인으로 인해, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 단일 투여 단위로 합치는 경우, 비록 활성 성분이 단일 투여 단위로 합쳐지지만 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록 (즉, 감소되도록) 이들을 제제화시킨다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅하여, 합쳐진 활성 성분 사이의 접촉을 최소화시킬 뿐만 아니라, 위장관에서의 이들 성분 중 하나의 방출을 조절하여, 이러한 성분 중 하나는 위에서는 방출되지 않지만 소장에서는 방출되도록 할 수 있다. 또한, 활성 성분 중 하나는 위장관을 통해 지속 방출에 영향을 미치며, 또한 합쳐진 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화 하는데 알맞은 재료로 코팅될 수 있다. 추가적으로, 서방형 성분을 추가로 장용 코팅하여, 상기 성분의 방출이 오직 소장에서만 일어나도록 할 수 있다. 또 다른 방법은 조합품의 제제화를 포함할 것이며, 여기서 활성 성분을 추가로 분리하기 위해 한 성분을 서방형 또는 장용성 중합체로 코팅하고, 다른 성분을 또한 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 당업자에게 알려진 기타 적절한 물질로 코팅할 수 있다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽의 형성에 알맞다.Particularly when provided as a single dosage unit, the potential is manifested by chemical interactions between the combined active ingredients. For this reason, when combining the compound of formula (I) and the second therapeutic agent in a single dosage unit, they are formulated so that physical contact between the active ingredients is minimized (ie, reduced), although the active ingredients are combined in a single dosage unit. . For example, one active ingredient may be enteric coated. Enteric coating of one of the active ingredients can minimize contact between the combined active ingredients, as well as control the release of one of these ingredients in the gastrointestinal tract so that one of these ingredients is not released in the stomach but is released in the small intestine. have. In addition, one of the active ingredients affects sustained release through the gastrointestinal tract and may also be coated with a material suitable for minimizing physical contact between the combined active ingredients. In addition, the sustained release component may be further enteric coated such that release of the component occurs only in the small intestine. Another method would include formulating a combination, where one component is coated with a sustained release or enteric polymer to further separate the active ingredient, and the other component is also coated with a polymer, such as a low viscosity grade hydroxypropyl methylcellulose ( HPMC) or other suitable material known to those skilled in the art. Polymeric coatings are suitable for the formation of additional barriers to interaction with other components.

동일한 시간에 동일한 방법에 의해 단일 투여 형태 또는 별도 형태로의 투여 여부에 관계 없이 본 발명의 조합품의 성분 사이의 접촉을 최소화하는 상기 및 또는 다른 방식은 일단 본 개시물을 전달 받는 당업자들에게는 쉽게 이해될 것이다.The above and / or other ways of minimizing contact between the components of the combination of the present invention, whether administered in a single dosage form or in separate forms by the same method at the same time, are readily understood by those skilled in the art once receiving the present disclosure. Will be.

Claims (27)

하기 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.A compound of formula (I), or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. <화학식 Ｉ><Formula I>
Figure 112007003302885-PCT00171
Figure 112007003302885-PCT00171
 식 중,In the formula, A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3-7 시클로알케닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 페닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A is 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3 -7-cycloalkyl, 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3-7 cycloalkenyl, substituted with 0 replaced by from dog -1 R 1 and substituted with 0-3 R 2, phenyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 naphthyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p substituted with A 5-12 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ; X1, X3 및 X4는 독립적으로 CR4, N, NR6, N→O 또는 C(O)이며; X 1 , X 3 and X 4 are independently CR 4 , N, NR 6 , N → O or C (O); X2는 CR3이며;X 2 is CR 3 ; X5는 N, NR6 또는 N→O이며; X 5 is N, NR 6 or N → O; Z는 -CH(R11)- 또는 NR13이며; Z is -CH (R 11 )-or NR 13 ; L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며; L is -C (O) NR 10- , -NR 10 C (O)-, -CH 2 C (O) NR 10- , -CH 2 NR 10 C (O)-, -C (O) NR 10 CH 2 -or -NR 10 C (O) CH 2- ; R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1개 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며;R 1 is independently at each -NH 2, -NH (C 1 -3 alkyl), -N (C 1 -3 alkyl) 2, -C (= NH) NH 2, -C (O) NH 2, - CH 2 NH 2, - (CH 2) r NR 7 R 8, -CH 2 NH (C 1 -3 alkyl), -CH 2 N (C 1 -3 alkyl) 2, -CH 2 CH 2 NH 2, - CH 2 CH 2 NH (C 1-3 alkyl), -CH 2 CH 2 N ( C 1 -3 alkyl) 2, -CH (C 1 -4 alkyl) NH 2, -C (C 1 -4 alkyl) 2, NH 2 , -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , = NR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 7 C (O) OR a , F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, 1-NH 2 -1- cyclopropyl or 0-1 R 1a is substituted with C 1-6 alkyl; R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며;R 1a is H, -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NR 7 R 8 , -C (O ) NR 8 R 9, F, OCF 3, CF 3, OR a, SR a, CN, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 R c, -S (O) p -C 1 - 4 alkyl, -S (O) p -phenyl or-(CF 2 ) r CF 3 ; R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2개 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R2b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R2b로 치환되며;R 2 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c, -S (O) R c, -S (O) 2 R c, 0-2 R 2a a C 1 -6 alkyl substituted with 0-2 R 2a a C 2 -6 alkenyl substituted with, 0-2 r 2a the C 2 -6-alkynyl, 0-3 r 2b is substituted by a substituted - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, Or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 R 2b Is substituted with; R2a는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며;R 2a is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ; R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며; R 2b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -SO 2 R c, -NR 8 SO 2 NR 8 r 9, -NR 8 SO 2 r c, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a; 또는, R1 및 R2가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2개 R2b로 치환되며; Or when R 1 and R 2 are substituted on an adjacent ring atom, they together with the atoms to which they are attached comprise 5 to 7 carbon atoms and 0-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p A circular carbocycle or heterocycle may be formed wherein said carbocycle or heterocycle is substituted with 0-2 R 2b ; R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며; R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) s CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r -phenyl substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d , or 1-4 hetero selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d ; R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1개 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며; R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r OR 3b ,-(CH 2 ) r SR 3b ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ),-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b , = NR 8 ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) 2 R 3b ,-(CH 2 ) r S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 8 S (O) p R 3c , -S (O) R 3c , -S (O) 2 R 3c , -C (O) -C 1 -4 alkyl,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r OC (O) NR 8 R 9 , -NHCOCF 3 ,- NHSO 2 CF 3, -SO 2 NHR 3b, -SO 2 NHCOR 3c, -SO 2 NHCO 2 R 3c, -CONHSO 2 R 3c, -NHSO 2 R 3c, -CONHOR 3b, C 1 -4 haloalkyl, C 1 halo -4 alkyloxy -, R 3d by a substituted C 1 -6 alkyl, R 3d by a substituted C 2 -6 alkenyl, R 3d is substituted by C 2 -6-alkynyl, 0-1 R which is substituted by C 3d 3 -6 cycloalkyl, 0-3 r 3d substituted with - from (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) p Contains 1-4 heteroatoms selected For - (CH 2) r, and -5 to 10 membered heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d; 또는, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며; Or, in the case that they are substituted with an atom to which they are attached, optionally substituted with 0-2 R 3d C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O on the two R 3a groups are adjacent atoms ) may form a 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ; R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포 함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며; R 3b is independently at each occurrence H, 0-2 R 3d a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d a C 2-6 alkenyl, substituted with 0-2 R 3d is substituted by substituted with C 2-6 alkynyl substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ; R3c는 각 경우 독립적으로 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며; R 3c is substituted with a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 3d substituted with C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d substituted with 0-2 R 3d independently at each occurrence C 2 - substituted with 6 alkynyl, 0-3 R 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or 1 to 4 hetero atoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ; R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로 사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 3d is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c , -S (O) p R c ,-(CF 2 ) r CF 3 , C substituted with 0-2 R e 1 - 6 alkyl substituted with, 0-2 R e a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R e a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R d is substituted by a substituted - (CH 2 and (CH 2) r -5 to 10-membered heterocycle, -) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O, and containing 1-4 heteroatoms selected from S (O) p Wherein said hetero cycle is substituted with 0-3 R d ; R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며; R 4 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a gae a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 4a a C 2 -6 alkenyl, substituted with 0 replaced by substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 4b -2 substituted with one R 4a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ; R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며; R 4a is independently at each occurrence H, F, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ; R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 4b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , F, Cl, Br, I, OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a ,- C (O) OR a, -NR 7 C (O) R b, -C (O) NR 8 R 9, -SO 2 NR 8 R 9, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a; 또는, 인접 원자 상에 위치하는 경우에 R3 및 R4 기는 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며; Or, if located on adjacent atoms in R 3 and R 4 groups together, 0-2 R 3d a C 3 -10 substituted carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p A 5-10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms may be formed wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ; R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며; R 6 is independently H, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 haloalkyl, -CH 2 OR a, -C ( O) R c, -C (O) 2 R c, -S (O) in each case -(CH 2 ) r -phenyl substituted with 2 R c or 0-3 R d ; R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 7 is independently H, C 1 -6 alkyl, in each case - (CH 2) n -C 3 -10 carbocycle, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O ) R c , -CHO, -C (O) 2 R c , -S (O) 2 R c , -CONR 8 R c , -OCONHR c , -C (O) O- (C 1-4 alkyl) OC (O) - OC (O) (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -, and (C 6 -10 aryl), wherein said alkyl, carbocycle, heteroaryl And aryl is optionally substituted with 0-2 R f ; R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 8 is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl, - (- including 1 to 4 hetero atoms selected from a phenyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p - (CH 2) n CH 2 ) n -5 to 10 membered heterocycle, wherein said alkyl, phenyl and heterocycle are optionally substituted with 0-2 R f ; 또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며; Or, when attached to the same nitrogen, R 7 and R 8 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ; R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 8a is independently selected from R 7, OH, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 alkoxy, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkoxy, each occurrence - (CH 2) n - phenyl, - (CH 2 ) n- (5-10 membered heteroaryl) wherein said phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f ; R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 9 is in each case independently H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n -, and phenyl, wherein said alkyl and phenyl are optionally substituted with 0-2 R f; R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R 9a is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl; 또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사 이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며; Or, when attached to the same nitrogen, R 8 and R 9 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ; R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R10a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개 R10a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며; R 10 is independently at each occurrence H, 0-2 R 10a gae a C 1 -6 C-substituted by a C 2-6 alkenyl, 0-3 R 10a is substituted by an alkyl, substituted with 0-3 R 10a 2-6 alkynyl substituted with 0-3 R d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ; R10a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며; R 10a is independently at each occurrence H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, F , CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ; R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-C(O)NR8R9, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CR14R15)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CR14R15)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며; R 11 is C 1 -4 haloalkyl, di-substituted by (CH 2) r -C (O ) NR 8 R 9, a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11a is substituted by 0-3 R 11a C 2 -6 alkenyl, substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 11b substituted with 0-3 R 11a - (CR 14 R 15 ) r -C 3-10 carbocycle, or -(CR 14 R 15 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-3 R Substituted with 11b ; R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11a is independently at each occurrence H, = O, C 1 alkyl, -4, OR a, SR a, F, 3 CF, CN, NO 2, -NR 7 8 R, -C (O) a R, -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) p R c, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, oxy-substituted with, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 Carbocycle, or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p and substituted with 0-3 R d Is; R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며; R 11b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -NR 8 C (O) 2 R c , -S (O) p NR 8 R 9, -NR 8 S (O ) p R c, -S (O) p R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, substituted with, 0-3 R d - - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy O) — (CH 2 ) r —5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from p and substituted with 0-3 R d ; 또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R may form a 5-7 membered heterocycle substituted with g ; R13은 H, C1 -6 알킬, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 13 is H, C 1 -6 alkyl, -C (O) R c, -C (O) OR c, -CONR 8 R c, -OCONR 8 R c, -S (O) 2 R c, - ( CH 2) n - phenyl, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O) O- ( C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 6 -10 aryl), where the alkyl, phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f Become; R14 및 R15는 각 경우 독립적으로 H, F 또는 C1 -4 알킬이며; R 14 and R 15 is in each case independently H, F or C 1 -4 alkyl; 또는, R14는 R15와 함께 =O를 형성하며; Or R 14 together with R 15 form ═O; Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R a is independently at each occurrence H, CF 3, C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C 3 -7 -cycloalkyl, - (CH 2) r -C 6-10 aryl, or a carbon atom and a N ,-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from O and S (O) p , wherein said cycloalkyl, aryl and heterocycle groups are optionally 0-2 R substituted with f ; Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-1O 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R b is independently at each CF 3, OH, C 1 -4 alkoxy, C 1 -6 alkyl substituted with 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-1O carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-2 R d ; Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2개 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 0-3개 Rf로 치환되며;R c is independently at each CF 3, 0-2 R f a C 1 -6 alkyl, 0-2 R f a C 3-6 cycloalkyl, C 6 -10 aryl, 5-10 optionally substituted with substituted with membered heteroaryl, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkyl or (5-10 membered heteroaryl) -C 1 -4 alkyl, wherein said aryl and heteroaryl groups are substituted with 0-3 R f ; Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며; R d is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O ) OR a , -OC (O) R a , -NR 8 C (O) R a , -C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 -C 1-4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl, - (CF 2) r CF 3, 0-2 r e substituted with a C 1 -6 alkyl, r e substituted with 0-2 C 2 -6 alkenyl or 0 a C 2 -6 -2 substituted with one R e is alkynyl; Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며; R e is independently at each occurrence = O, OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 8 R 9 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 8 C (O) R a, -C (O) NR 7 R 8, -SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 -C 1 -4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl or - (CF 2) r CF 3 ; Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며; R f is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR g , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 9a R 9a , -C (O) R g , -C (O) OR g , -NR 9a C (O) R g , -C (O) NR 9a R 9a , -SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2- C 1-4 alkyl, -NR 9a SO 2 CF 3, -NR 9a SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p -phenyl, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, or - (CH 2) n-phenyl; Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R g is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl; n은 각 경우 O, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며; n is in each case selected from O, 1, 2, 3 and 4; p는 각 경우 0, 1 및 2로부터 선택되며;p is in each case selected from 0, 1 and 2; r은 각 경우 O, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;r is in each case selected from O, 1, 2, 3 and 4; s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.s is selected from 1, 2, 3 and 4 in each case. 제1항에 있어서,
Figure 112007003302885-PCT00172
기가
Figure 112007003302885-PCT00173
및
Figure 112007003302885-PCT00174
로부터 선택된 것인 화합물.The method of claim 1,
Figure 112007003302885-PCT00172
Giga
Figure 112007003302885-PCT00173
And
Figure 112007003302885-PCT00174
The compound selected from. 제1항에 있어서,The method of claim 1, A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며;A is substituted with 0-1 R 1 and 0-2 R 2, C 3 -7-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, indazolyl, Benzimidazolyl, benzisoxazolyl, isoquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, quinazolinyl, 1H- Quinazolin-4-onyl, 2H-isoquinoline-1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolino Selected from nil and phthalazinyl;
Figure 112007003302885-PCT00175
기는
Figure 112007003302885-PCT00176
및
Figure 112007003302885-PCT00177
로부터 선택되며;
Figure 112007003302885-PCT00175
Creeper
Figure 112007003302885-PCT00176
And
Figure 112007003302885-PCT00177
Is selected from; L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며;L is —C (O) NR 10 — or —NR 10 C (O) —; Z는 CHR11이며; Z is CHR 11 ; R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-2개 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며; R 4 is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c, -S ( O) 2 R c, a c 2 -6 alkenyl substituted with 0-2 R 4a a c 1 -6 alkyl, 0-2 R 4a substituted with, 0-2 R 4a a C 2 -6-alkynyl, 0-2 R 4b is phenyl or carbon atoms and N, O and containing 1 to 4 heteroatoms selected from S (O) p and 10 substituted with substituted with A circular heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ; R6은 H 또는 C1 -4 알킬이며;R 6 is H or C 1 -4 alkyl; R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며;R 10 is independently H, 0-2 R 10a a C 1 -6 alkyl, 0-2 R d in each case substituted by a substituted - (CH 2) r -, phenyl, or carbon atoms and N, O and -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from S (O) p , wherein the heterocycle is substituted with 0-2 R d ; R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-CONR8R9, 0-2개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R11a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R11a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환된 것인 화합물.R 11 is C 1 -4 haloalkyl, - (CH 2) r -CONR 8 R 9, 0-2 R 11a a C 1 -6 alkyl, C 2 -6 substituted with 0-2 R 11a is substituted by substituted by alkenyl, 0-2 r 11a a C 2 -6-alkynyl, 0-3 r 11b is substituted by - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O And-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from S (O) p , wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 11b . 제3항에 있어서,The method of claim 3, R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며; R 1 is independently at each occurrence F, Cl, Me, Et, -NH 2 , -C (= NH) NH 2 , -C (O) NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCO 2 Bn, -CH 2 NHCO 2 (t-Bu), -CH (Me) NH 2 , -CMe 2 NH 2 , -NHEt, -NHCO 2 (t-Bu), -NHCO 2 Bn,- SO 2 NH 2 , OR a or -CH 2 R 1a ; R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 인다닐, 또는 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환되며;R 3 is —CO 2 H, —CO 2 Me, —C (O) NHCH 2 CO 2 H, —C (O) NHCH 2 CO 2 Et, —C (O) NH 2 , —C (O) NHMe, -C (O) NHBn, substituted with 0-2 R 3a and 0-1 R 3d - (CH 2) r - , phenyl, 0-2 R 3a and 0-1 R 3d naphthyl substituted by , Indanyl substituted with 0-2 R 3a and 0-1 R 3d , or a 5-10 membered heterocycle selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle is 0-2 R 3a and 0-1 are substituted with R 3d ; R4는 H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4b로 치환된 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며; R 4 is H, F, Cl, Br, OMe, NH 2, CF 3, CO 2 H, CO 2 Me, CO 2 Et, -CONR 8 R 9, a C 1 -6 optionally substituted with 0-2 R 4a Alkyl, phenyl substituted with 0-2 R 4b , or a 5-10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein said heterocycle Is substituted with 0-3 R 4b ; R6은 H이며; R 6 is H; R10은 H이며;R 10 is H; R11은 C1 -6 알킬, -(CH2)r-C(O)NR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-시클로헥실, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 0-1개 R11b로 치환된 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인 화합물.R 11 is C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C (O) NR 8 R 9, -CH 2 OBn, -CH 2 SBn, 0-2 gae R 11b is substituted with - (CH 2) s -cyclohexyl, substituted with 0-2 R 11b - (CH 2) s - is substituted by naphthyl, 0-1 R 11b - phenyl, 0-2 R 11b is substituted with - (CH 2) s -(CH 2 ) s -5 to 10 membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is selected from thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, benzimidazolyl and benzothiazolyl. 제4항에 있어서, The method of claim 4, wherein L은 -C(O)NH-이며; L is -C (O) NH-; R11은 페닐메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 2-벤즈티아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-인돌릴메틸, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH2C(O)NHCH2-피리딘-2-일 또는 -(CH2)2C(O)NHCH2-피리딘-2-일이며, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 티아 졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리디닐 또는 시클로헥실기는 0-2개 R11b로 치환되며; R 11 is phenylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-benzthiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-indolylmethyl, 2-benzimidazolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, cyclohexylmethyl, -CH 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl or-(CH 2 ) 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl, wherein each phenyl, naphthyl, imidazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, pyridinyl or cyclohexyl group is substituted with 0-2 R 11b ; R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3, OCHF2, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, Ph 또는 Bn이며;R 11b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, CF 3 , OMe, OCF 3 , OCHF 2 , OPh, OBn, NO 2 , -NH 2 , -C (O) Ph, -NHC (O) Bn , -NHC (O) CH 2 CH 2 Ph, -NHS (O) 2 Ph, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , Ph or Bn; 또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인 화합물.Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R A compound capable of forming a 5 to 7 membered heterocycle substituted with g . 제5항에 있어서,The method of claim 5, R3은 0-2개 R3a로 치환된 페닐, 0-2개 R3a로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a로 치환된 인다논, 또는 0-2개 R3a로 치환되며 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥소인돌, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 이소퀴놀린 및 2H-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로사이클인 화합물.R 3 is substituted with phenyl, 0-2 R 3a naphthyl, 0-2 R 3a the indanone, or 0-2 R 3a substituted with substituted with substituted with 0-2 R 3a, pyridine, Pyridinone, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, indole, 2-oxoindole, indazole, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, quinazoline, 3H-quinazolin-4- 5-10 membered heterocycle selected from on, phthalazine, 2H-phthalazin-1-one, 1H-quinolin-4-one, isoquinolin and 2H-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Phosphorus compounds. 제6항에 있어서,The method of claim 6, A는 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-카르바모일-시클로헥실, 4-아미디노-페닐, 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 4-아미노메틸-페닐, 4-카르바모일-페닐, 4-아미노메틸-2-플루오로-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-카르바모일-페닐, 2-OMe-4-카르바모일-페닐, 3-OMe-4-카르바모일-페닐, 2-Et-4-아미노메틸-페닐, 2-NH2-피리딘-4-일, 2-에틸아미노-4-아미노메틸-페닐, 1-아미노이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸릴-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 또는 1-NH2-프탈라진-6-일이며;A is 4-aminomethyl-cyclohexyl, 4-carbamoyl-cyclohexyl, 4-amidino-phenyl, 4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexyl, phenyl, 1,2,3,4-tetrahydrona FT-2-yl, 4-aminomethyl-phenyl, 4-carbamoyl-phenyl, 4-aminomethyl-2-fluoro-phenyl, 2-F-5-OMe-phenyl, 2-F-4-Me -Phenyl, 2-F-4-Cl-phenyl, 2-F-4-carbamoyl-phenyl, 2-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 3-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 2 -Et-4-aminomethyl-phenyl, 2-NH 2 -pyridin-4-yl, 2-ethylamino-4-aminomethyl-phenyl, 1-aminoisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -5, 6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 3-NH 2 -benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2 -benzisoxazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 1-Me-3-NH 2 -indazolyl-6 -Yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-one-6-yl, isoquinolin-6-yl, 1- NH 2 -isoquinolin-6-yl, 1- NH 2 -5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1H-quinazolin-4-onyl, 2H-isoquinoline -1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolinonyl or 1-NH 2 -phthalazine- 6-day; R3은 페닐, 3-OH-페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 3-NMe2-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-Cl-페닐, 2-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 3-CF3-페 닐, 3-NH2-페닐, 4-NH2-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 3-CO2Me-페닐, 4-CO2Me-페닐, 3-OH-페닐, 3-CH2CO2H-페닐, 3-CH2CO2Me-페닐, 3-CH2CO2Et-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 4-CH2CO2Et-페닐, 3-CH2C(O)NH2-페닐, 4-C(O)NHMe-페닐, 3-NHCOMe-페닐, 4-NHCO2Me-페닐, 2,4-디F-페닐, 3-F-4-CN-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OH-4-CONH2-페닐, 3-NH2-4-CONH2-페닐, 3-CO2Me-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-NH2-페닐, 3-CONH2-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-F-페닐, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-NH2-피라졸-5-일, 피리딜-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-F-피리드-4-일, 2-F-피리드-5-일, 2-OMe-피리드-4-일, 2-OMe-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-3-일, 2-NH2-피리드-4-일, 2-NH2-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-6-일, 2-NHMe-피리드-4-일, 2-NMe2-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-4-일, 2-CO2H-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-5-일, 2-OMe-6-NH2-피리딜-4-일, 4-NH2-피리미딘-6-일, 4-NH2-피리미딘-2-일, 2-NH2-피리미딘-4-일, 2-NH2-피리미딘-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-6-일, 3-OMe-인다졸-5-일, 3-OMe-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 4-OMe-퀴놀린-6-일, 1-NH2-프탈라진-6-일, 1-NH2-프탈라진-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-6- 일, 2-Me-4-아미노-퀴나졸린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2-Me-4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2,4-디-NH2-퀴나졸린-7-일,
Figure 112007003302885-PCT00178
Figure 112007003302885-PCT00179
인 화합물.R 3 is phenyl, 3-OH-phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-naphthyl, 1-naphthyl, 3-NMe 2 -phenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4-t-butoxyphenyl , 4-methylsulfonylphenyl, 4-Cl-phenyl, 2-OMe-phenyl, 3-OMe-phenyl, 4-OMe-phenyl, 2-F-phenyl, 3-F-phenyl, 4-F-phenyl, 4-Br-phenyl, 3-CF 3 -phenyl, 3-NH 2 -phenyl, 4-NH 2 -phenyl, 3-CN-phenyl, 4-CN-phenyl, 3-CO 2 H-phenyl, 4- CO 2 H-phenyl, 3-CO 2 Me-phenyl, 4-CO 2 Me-phenyl, 3-OH-phenyl, 3-CH 2 CO 2 H-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Me-phenyl, 3- CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CONH 2 -phenyl, 4-CONH 2 -phenyl, 4-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CH 2 C (O) NH 2 -phenyl, 4-C (O ) NHMe-phenyl, 3-NHCOMe-phenyl, 4-NHCO 2 Me-phenyl, 2,4-diF-phenyl, 3-F-4-CN-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3- OMe-4-CONH 2 -phenyl, 3-OH-4-CONH 2 -phenyl, 3-NH 2 -4-CONH 2 -phenyl, 3-CO 2 Me-4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H -4-NH 2 -phenyl, 3-CONH 2 -4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H-4-F-phenyl, pyrrole-3-yl, pyrazol-3-yl, pyrazole-4- 1, 3-NH 2 -pyrazol-5-yl, pyridyl-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-F-pyrid- 4-yl, 2-F-pyrid-5-yl, 2-OMe-pyrid-4-yl, 2-OMe-pyrid-5-yl, 2-NH 2 -pyrid-3-yl, 2 -NH 2 - pyrid-4-yl, 2-NH 2 - pyrid-5-yl, 2-NH 2 - pyrid-6-yl, 2-NHMe- pyrid-4-yl, 2-NMe 2 -Pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-4-yl, 2-CO 2 H-pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-5-yl, 2-OMe-6 -NH 2 -pyridyl-4-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-6-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-2-yl, 2-NH 2 -pyrimidin-4-yl, 2-NH 2 -pyrimidin-5-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indazol-5-yl, indazol-6-yl, 3-OH-indazol-5-yl, 3-OH- Indazol-6-yl, 3-OMe-indazol-5-yl, 3-OMe-indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 3-NH 2 -indazol-6 -yl, benzisoxazol-6-yl, benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2-benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2-benzisoxazol-6-yl, quinolin-4-OMe- -6-yl, 1-NH 2 -phthalazin-6-yl, 1-NH 2 -phthalazin-7-yl, 4-NH 2 -quinazolin-6-yl, 2-Me-4-amino - quinazolin-6-yl, 4-NH 2-quinazolin-7-yl, 2-Me-4-NH 2-quinazolin-7-yl, 2,4--NH 2-quinolyl najol 7-yl,
Figure 112007003302885-PCT00178
Figure 112007003302885-PCT00179
Phosphorus compounds. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.A compound of formula (Ia), or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. <화학식 Ia><Formula Ia>
Figure 112007003302885-PCT00180
Figure 112007003302885-PCT00180
 식 중,In the formula, A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환된 C3-7 시클로알케닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 페닐, 0-1개 R1 및 0-3개 R2로 치환된 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-1 개 R1 및 0-3개 R2로 치환되며;A is 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3 -7-cycloalkyl, 0-1 R 1 and 0-2 R 2 a C 3-7 cycloalkenyl, substituted with 0 replaced by from dog -1 R 1 and substituted with 0-3 R 2, phenyl, 0-1 R 1 and 0-3 R 2 naphthyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p substituted with A 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected, wherein the heterocycle is substituted with 0-1 R 1 and 0-3 R 2 ;
Figure 112007003302885-PCT00181
기는
Figure 112007003302885-PCT00182
및
Figure 112007003302885-PCT00183
로부터 선택되며;
Figure 112007003302885-PCT00181
Creeper
Figure 112007003302885-PCT00182
And
Figure 112007003302885-PCT00183
Is selected from; L은 -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2- 또는 -NR10C(O)CH2-이며; L is -C (O) NR 10- , -NR 10 C (O)-, -CH 2 C (O) NR 10- , -CH 2 NR 10 C (O)-, -C (O) NR 10 CH 2 -or -NR 10 C (O) CH 2- ; R1은 각 경우 독립적으로 -NH2, -NH(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(C1 -3 알킬), -CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(C1-3 알킬), -CH2CH2N(C1 -3 알킬)2, -CH(C1 -4 알킬)NH2, -C(C1 -4 알킬)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-시클로프로필 또는 0-1개 R1a로 치환된 C1 -6 알킬이며; R 1 is independently at each -NH 2, -NH (C 1 -3 alkyl), -N (C 1 -3 alkyl) 2, -C (= NH) NH 2, -C (O) NH 2, - CH 2 NH 2, - (CH 2) r NR 7 R 8, -CH 2 NH (C 1 -3 alkyl), -CH 2 N (C 1 -3 alkyl) 2, -CH 2 CH 2 NH 2, - CH 2 CH 2 NH (C 1-3 alkyl), -CH 2 CH 2 N ( C 1 -3 alkyl) 2, -CH (C 1 -4 alkyl) NH 2, -C (C 1 -4 alkyl) 2, NH 2 , -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , = NR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) p NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r NR 7 C (O) OR a , F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , OR a , SR a , CN, 1-NH 2 -1- cyclopropyl or 0-1 R 1a is substituted with C 1-6 alkyl; R1a는 H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며; R 1a is H, -C (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ), -NR 7 R 8 , -C (O ) NR 8 R 9, F, OCF 3, CF 3, OR a, SR a, CN, -NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 R c, -S (O) p -C 1 - 4 alkyl, -S (O) p -phenyl or-(CF 2 ) r CF 3 ; R2는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 0-2개 R2b로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 6원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R2b로 치환되며; R 2 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c, -S (O) R c, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, 0 -(CH 2 ) r -phenyl substituted with -2 R 2b , or-(CH 2 ) r -5 comprising carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p ; A 6-membered heterocycle, wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 2b ; R2b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, CF3, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며; R 2b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, = O, = NR 8 , CN, NO 2 , CF 3 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 ,- SO 2 r c, -NR 8 SO 2 NR 8 r 9, -NR 8 SO 2 r c, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl carbonyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a; 또는, R1 및 R2가 인접 고리 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부 착된 고리 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 0-2개 R2b로 치환되며; Or when R 1 and R 2 are substituted on an adjacent ring atom they are 5 to 5 containing a carbon atom and 0-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p together with the ring atoms to which they are attached; A 7-membered carbocycle or heterocycle may be formed wherein said carbocycle or heterocycle is substituted with 0-2 R 2b ; R3은 각 경우 독립적으로 -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, 0-3개 R3a 및 0-1개 R3d로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3a 및 O-1 R3d로 치환되며; R 3 is independently at each occurrence-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 (CH 2 ) s CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r -phenyl substituted with 0-3 R 3a and 0-1 R 3d , or 1-4 hetero selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3a and O-1 R 3d ; R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, SR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)-C1 -4 알킬, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, R3d에 의해 치환된 C1 -6 알킬, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알케닐, R3d에 의해 치환된 C2 -6 알키닐, 0-1개 R3d에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r OR 3b , SR 3b ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (= NR 8a ) NR 8 R 9 , -NHC (= NR 8a ) NR 7 R 8 , -NR 8 CR 8 (= NR 8a ),-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b , = NR 8 ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) R 3b ,-(CH 2 ) r NR 8 C (O) 2 R 3b ,-(CH 2 ) r S (O) p NR 8 R 9, - (CH 2) r NR 8 S (O) p R 3c, -S (O) R 3c, -S (O) 2 R 3c, -C (O) -C 1 -4 alkyl, - ( CH 2 ) r CO 2 R 3b ,-(CH 2 ) r C (O) NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) r OC (O) NR 8 R 9 , -NHCOCF 3 , -NHSO 2 CF 3 ,- SO 2 NHR 3b, -SO 2 NHCOR 3c, -SO 2 NHCO 2 R 3c, -CONHSO 2 R 3c, -NHSO 2 R 3c, -CONHOR 3b, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy- , R 3d by a substituted C 1 -6 alkyl, R 3d by a substituted C 2 -6 alkenyl, R 3d is substituted by C 2 -6-alkynyl, which is substituted by 0-1 R 3d C 3-6 cycloalkyl, substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(C containing atom H 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ; 또는, 2개의 R3a기가 인접 원자 상에서 치환되는 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며; Or, in the case that they are substituted with an atom to which they are attached, optionally substituted with 0-2 R 3d C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O on the two R 3a groups are adjacent atoms ) may form a 5-10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ; R3b는 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며;R 3b is independently at each occurrence H, 0-2 R 3d a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d a C 2-6 alkenyl, substituted with 0-2 R 3d is substituted by substituted with C 2-6 alkynyl substituted with 0-3 r 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing an atom wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ; R3c는 각 경우 독립적으로 0-2개 R3d로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R3d로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R3d로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R3d로 치환되며; R 3c is substituted with a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 3d substituted with C 1 -6 alkyl, 0-2 R 3d substituted with 0-2 R 3d independently at each occurrence C 2 - substituted with 6 alkynyl, 0-3 R 3d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or 1 to 4 hetero atoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 3d ; R3d는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)r-CF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며; R 3d is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 ,-(CH 2 ) r NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 C (O) R b , -C (O) NR 8 R 9 , -S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) 2 R c , -S (O) p R c ,-(CF 2 ) r -CF 3 , substituted with 0-2 R e C 1 -6 alkyl, 0-2 R e substituted C 2 -6 alkenyl, 0-2 R e a C 2 -6-alkynyl, substituted with 0-3 R d is substituted by a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) containing 1-4 heteroatoms selected from p - (CH 2) r -5 to 10 membered heterocycle, and Wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R d ; R4는 각 경우 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0-3개 R4b로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R4b로 치환되며; R 4 is independently at each occurrence H, = O, F, Cl, Br, I, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -OC (O) R a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a gae a C 1 -6 alkyl, 0-2 R 4a a C 2 -6 alkenyl, substituted with 0 replaced by substituted with a C 2 -6-alkynyl, 0-3 R 4b -2 substituted with one R 4a - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from p , wherein said heterocycle is substituted with 0-3 R 4b ; R4a는 각 경우 독립적으로 H, F, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며; R 4a is independently at each occurrence H, F, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a, -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c or -S (O) 2 R c ; R4b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 할로알킬옥시-이며;R 4b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , F, Cl, Br, I, OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a ,- C (O) OR a, -NR 7 C (O) R b, -C (O) NR 8 R 9, -SO 2 NR 8 R 9, -S (O) 2 R c, C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl or C 1 -4 haloalkyl, oxy-a; 또는, 인접 원자 상에 위치하는 경우에 R3 및 R4기는 함께, 0-2개 R3d로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3d로 치환되며; Or, if located on adjacent atoms in R 3 and R 4 groups together, 0-2 R 3d a C 3 -10 substituted carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) selected from the p A 5-10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms may be formed wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3d ; R6은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -4 할로알킬, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc 또는 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐이며; R 6 is independently H, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 haloalkyl, -CH 2 OR a, -C ( O) R c, -C (O) 2 R c, -S (O) in each case -(CH 2 ) r -phenyl substituted with 2 R c or 0-3 R d ; R7은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 알킬)OC(O)-(C1 -4 알킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 헤테로아릴 및 아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며;R 7 is independently H, C 1 -6 alkyl, in each case - (CH 2) n -C 3 -10 carbocycle, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O ) R c , -CHO, -C (O) 2 R c , -S (O) 2 R c , -CONR 8 R c , -OCONHR c , -C (O) O- (C 1-4 alkyl) OC (O) - OC (O) (C 1 -4 alkyl) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -, and (C 6 -10 aryl), wherein said alkyl, carbocycle, heteroaryl And aryl is optionally substituted with 0-2 R f ; R8은 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -(CH2)n-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 임의로 0-2개 Rf로 치환되 며;R 8 is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl, - (- including 1 to 4 hetero atoms selected from a phenyl, or a carbon atom and a N, O or S (O) p - (CH 2) n CH 2 ) n -5 to 10 membered heterocycle, wherein said alkyl, phenyl and heterocycle are optionally substituted with 0-2 R f ; 또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R7 및 R8은 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며; Or, when attached to the same nitrogen, R 7 and R 8 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ; R8a는 각 경우 독립적으로 R7, OH, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알콕시이며, 여기서 상기 아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 8a is independently at each occurrence R 7, OH, C 1 -6 alkyl, C 1 -4 alkoxy, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4, and alkoxy, wherein the aryl is optionally 0-2 R f Is substituted with; R9는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며, 여기서 상기 알킬 및 페닐은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 9 is in each case independently H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n -, and phenyl, wherein said alkyl and phenyl are optionally substituted with 0-2 R f; R9a는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며;R 9a is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl; 또는, 동일한 질소에 부착되는 경우에 R8 및 R9는 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 0-2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 Rd로 치환되며; Or, when attached to the same nitrogen, R 8 and R 9 together form a 5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) p and Wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R d ; R10은 각 경우 독립적으로 H, 0-2개 R10a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자 를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 Rd로 치환되며;R 10 is independently H, 0-2 R 10a gae a C 1 -6 alkyl, 0-3 R d in each case substituted by a substituted - (CH 2) r -, phenyl, or carbon atoms and N, O and -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from S (O) p , wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R d ; R10a는 각 경우 독립적으로, H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이며; R 10a is independently at each occurrence, H, = O, C 1 -4 alkyl, OR a, SR a, F , CF 3, CN, NO 2, -C (O) R a, -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) R c Or -S (O) 2 R c ; R11은 C1 -4 할로알킬, -(CH2)r-C(O)NR8R9, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -4 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)s-C3 -7 시클로알킬, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며;R 11 is C 1 -4 haloalkyl, di-substituted by (CH 2) r -C (O ) NR 8 R 9, a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11a is substituted by 0-3 R 11a C 2 -4 alkenyl, 0-3 R 11a substituted C 2 -4 alkenyl, substituted with 0-3 R 11b by - (CH 2) s -C 3 -7 -cycloalkyl, 0-3 -(CH 2 ) s -phenyl substituted with R 11b or-(CH 2 ) s -5 to 10 membered hetero, including a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p Cycle, wherein the heterocycle is substituted with 0-3 R 11b ; R11a는 각 경우 독립적으로 H, =O, C1 -4 알킬, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11a is independently at each occurrence H, = O, C 1 alkyl, -4, OR a, SR a, F, 3 CF, CN, NO 2, -NR 7 8 R, -C (O) a R, -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) p R c, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl, oxy-substituted with, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 Carbocycle, or-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from carbon atoms and N, O and S (O) p and substituted with 0-3 R d Is; R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며; R 11b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -NR 8 C (O) 2 R c , -S (O) p NR 8 R 9, -NR 8 S (O ) p R c, -S (O) p R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, substituted with, 0-3 R d - - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy O) — (CH 2 ) r —5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from p and substituted with 0-3 R d ; 또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며; Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R may form a 5-7 membered heterocycle substituted with g ; R13은 H, C1 -6 알킬, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -CONR8Rc, -OCONR8Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C1 -4 알 킬) 또는 -C(O)O-(C1 -4 알킬)-OC(O)-(C6 -10 아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R 13 is H, C 1 -6 alkyl, -C (O) R c, -C (O) OR c, -CONR 8 R c, -OCONR 8 R c, -S (O) 2 R c, - ( CH 2) n - phenyl, - (CH 2) n - (5 to 10 membered heteroaryl), -C (O) O- ( C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 1 -4 al kill ) or -C (O) O- (C 1 -4 alkyl) -OC (O) - (C 6 -10 aryl), where the alkyl, phenyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with 0-2 R f Substituted; Ra는 각 경우 독립적으로 H, CF3, C1 -6 알킬, -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, -(CH2)r-C6-10 아릴, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기는 임의로 0-2개 Rf로 치환되며; R a is independently at each occurrence H, CF 3, C 1 -6 alkyl, - (CH 2) r -C 3 -7 -cycloalkyl, - (CH 2) r -C 6-10 aryl, or a carbon atom and a N ,-(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle comprising 1-4 heteroatoms selected from O and S (O) p , wherein said cycloalkyl, aryl and heterocycle groups are optionally 0-2 R substituted with f ; Rb는 각 경우 독립적으로 CF3, OH, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R b is each a is independently substituted by CF 3, OH, C 1 -4 alkoxy, C 1 -6 alkyl, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3-10 carbocycle, or carbon -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the atom and N, O and S (O) p and substituted with 0-2 R d ; Rc는 각 경우 독립적으로 CF3, 0-2개 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 0-3개 Rf로 치환되며;R c is independently at each CF 3, 0-2 R f a C 1 -6 alkyl, 0-2 R f a C 3-6 cycloalkyl, C 6 -10 aryl, 5-10 optionally substituted with substituted with membered heteroaryl, (C 6 -10 aryl) -C 1 -4 alkyl or (5-10 membered heteroaryl) -C 1 -4 alkyl, wherein said aryl and heteroaryl groups are substituted with 0-3 R f ; Rd는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, 0-2개 Re로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알케닐, 또는 0-2개 Re로 치환된 C2 -6 알키닐이며; R d is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O ) OR a , -OC (O) R a , -NR 8 C (O) R a , -C (O) NR 7 R 8 , -SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , -NR 8 SO 2 -C 1-4 alkyl, -NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl, - (CF 2) r CF 3, a C 2 -6 alkenyl substituted with 0-2 r e a C 1 -6 alkyl, r e substituted with 0-2, or substituted with 0-2 R e C 2 -6-alkynyl, and; Re는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, ' -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1 -4 알킬, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐 또는 -(CF2)rCF3이며; R e is independently at each occurrence = O, OR a , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 8 R 9 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 8 C (O) R a, -C (O) NR 7 R 8, -SO 2 NR 8 R 9, '-NR 8 SO 2 NR 8 R 9, -NR 8 SO 2 -C 1 -4 alkyl, - NR 8 SO 2 CF 3, -NR 8 SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p - phenyl or - (CF 2 ) r CF 3 ; Rf는 각 경우 독립적으로 H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-C1-4 알킬, -NR9aSO2CF3, -NR9aSO2-페닐, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1 -4 알킬, -S(O)p-페닐, -(CF2)rCF3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-페닐이며; R f is independently at each occurrence H, = O,-(CH 2 ) r OR g , F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , -NR 9a R 9a , -C (O) R g , -C (O) OR g , -NR 9a C (O) R g , -C (O) NR 9a R 9a , -SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2 NR 9a R 9a , -NR 9a SO 2- C 1-4 alkyl, -NR 9a SO 2 CF 3, -NR 9a SO 2 - phenyl, -S (O) 2 CF 3 , -S (O) p -C 1 -4 alkyl, -S (O) p -phenyl, - (CF 2) r CF 3, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, or - (CH 2) n-phenyl; Rg는 각 경우 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 -(CH2)n-페닐이며; R g is independently at each occurrence H, C 1 -6 alkyl or - (CH 2) n - phenyl; n은 각 경우 O, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며; n is in each case selected from O, 1, 2, 3 and 4; p는 각 경우 O, 1 및 2로부터 선택되며;p is in each case selected from O, 1 and 2; r은 각 경우 O, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;r is in each case selected from O, 1, 2, 3 and 4; s는 각 경우 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.s is selected from 1, 2, 3 and 4 in each case. 제8항에 있어서,The method of claim 8, A는 0-1개 R1 및 0-2개 R2로 치환되며, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 및 프탈라지닐로부터 선택되며; A is substituted with 0-1 R 1 and 0-2 R 2, C 3 -7-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl, indazolyl, Benzimidazolyl, benzisoxazolyl, isoquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, quinazolinyl, 1H- Quinazolin-4-onyl, 2H-isoquinoline-1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolino Selected from nil and phthalazinyl; L은 -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이며; L is —C (O) NR 10 — or —NR 10 C (O) —; R4는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, 0-2개 R4a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0-2개 R4a로 치환된 C2 -6 알키닐이며;R 4 is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, I, CF 3 , CN, NO 2 , OR a , SR a , -C (O) R a , -C (O) OR a , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , -S (O) 2 R c, 0-2 R 4a a C 1 -6 alkyl, substituted with 0-2 R 4a C 2 -6 alkenyl, 0-2 R 4a a C 2 -6-alkynyl substituted with substituted with Is; R6은 H 또는 C1 -4 알킬인 화합물.R 6 is H or C 1 -4 alkyl. 제9항에 있어서,The method of claim 9, R1은 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, Et, -NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -SO2NH2, ORa 또는 -CH2R1a이며; R 1 is independently at each occurrence F, Cl, Me, Et, -NH 2 , -C (= NH) NH 2 , -C (O) NH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NHCO 2 Bn,- CH 2 NHCO 2 (t-Bu), -CH (Me) NH 2 , -CMe 2 NH 2 , -NHEt, -NHCO 2 (t-Bu), -NHCO 2 Bn, -SO 2 NH 2 , OR a or -CH 2 R 1a ; R2는 각 경우 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, -CH2OMe, -CH2OEt 또는 -CH2OPh이며; R 2 is independently at each occurrence F, Cl, Me, OMe, OEt, Bn, —CH 2 OMe, —CH 2 OEt or —CH 2 OPh; R3은 -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, 0-2개 R3a로 치환된 페닐, 0-2개 R3a로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a로 치환된 인단, 또는 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개 R3a로 치환되며; R 3 is —CO 2 H, —CO 2 Me, —C (O) NHCH 2 CO 2 H, —C (O) NHCH 2 CO 2 Et, —C (O) NH 2 , —C (O) NHMe, -C (O) NHBn, an indane, or a N, O or S (O) substituted with a naphthyl group, substituted with 0-2 R 3a is phenyl, substituted with 0-2 R 3a 0-2 R 3a a 5-10 membered heterocycle selected from p wherein said heterocycle is substituted with 0-2 R 3a ; R3a는 각 경우 독립적으로 =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH2, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -NHCOMe, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=NH)NH2, -NR7R8, SO2Me, -SO2NH2, Ph 또는 2-옥소-피페리딘-1-일이며, 여기서 인접 원자 상에 위치한 R3a기 2개는 함께 0-2개 R3d로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;R 3a is independently at each occurrence = O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, NH 2 , OMe, O (t-Bu), OBn, CF 3 , CO 2 H, CO 2 Me, -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 Me, -CH 2 CO 2 Et, -NHCOMe, -CONH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CONHMe, -CONMe 2 , -C (= NH) NH 2 , -NR 7 R 8 , SO 2 Me, —SO 2 NH 2 , Ph or 2-oxo-piperidin-1-yl, wherein two R 3a groups on adjacent atoms are substituted together with 0-2 R 3d Can form a 5-10 membered heterocycle; R4는 H, F, Cl, Br, OMe 또는 NH2이며; R 4 is H, F, Cl, Br, OMe or NH 2 ; R6은 H이며; R 6 is H; R10은 H이며;R 10 is H; R11은 -(CH2)r-C(O)NR8R9, -CH2OBn, -CH2SBn, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-시클로헥실, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 0-2개 R11b로 치환된 -(CH2)s-나프틸, 0-1개 R11b로 치환된 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 것인 화합물.R 11 is — (CH 2 ) r —C (O) NR 8 R 9 , —CH 2 OBn, —CH 2 SBn, — (CH 2 ) s -cyclohexyl substituted with 0-2 R 11b , 0- substituted with two R 11b - (CH 2) s - phenyl, substituted with 0-2 R 11b - (CH 2) s - is substituted by naphthyl, 0-1 R 11b - (CH 2) s -5 to 10 membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is selected from thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, benzimidazolyl and benzothiazolyl. 제10항에 있어서, The method of claim 10, L은 -C(O)NH-이며; L is -C (O) NH-; R11은 페닐메틸, 4-이미다졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 2-벤즈티아졸릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-인돌릴메틸, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH2C(O)NHCH2-피리딘-2-일 또는 -(CH2)2C(O)NHCH2-피리딘-2-일이며, 여기서 각각의 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리디닐 또는 시클로헥실기는 0-2개 R11b로 치환되며; R 11 is phenylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-benzthiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-indolylmethyl, 2-benzimidazolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, cyclohexylmethyl, -CH 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl or-(CH 2 ) 2 C (O) NHCH 2 -pyridin- 2 -yl, wherein each phenyl, naphthyl, imidazolyl, thiazolyl, benzthiazolyl, pyridinyl or cyclohexyl group is substituted with 0-2 R 11b ; R11b는 각 경우 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3, OCHF2, OPh, OBn, NO2, -NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, Ph 또는 Bn이며; R 11b is independently at each occurrence H, F, Cl, Br, CF 3 , OMe, OCF 3 , OCHF 2 , OPh, OBn, NO 2 , -NH 2 , -C (O) Ph, -NHC (O) Bn , -NHC (O) CH 2 CH 2 Ph, -NHS (O) 2 Ph, -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -S (O) p NR 8 R 9 , -NR 8 S (O) p R c , Ph or Bn; 또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인 화합물.Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R A compound capable of forming a 5 to 7 membered heterocycle substituted with g . 제11항에 있어서, The method of claim 11, R3은 0-2개 R3a로 치환된 페닐, 0-2개 R3a로 치환된 나프틸, 0-2개 R3a로 치환된 인다논, 또는 0-2개 R3a로 치환되며 피리딘, 피리디논, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 인돌, 2-옥소인돌, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사졸, 퀴나졸린, 3H-퀴나졸린-4-온, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 1H-퀴놀린-4-온, 이소퀴놀린 및 2H-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온으로부터 선택되는 5 내지 10원 헤테로사이클인 화합물.R 3 is substituted with phenyl, 0-2 R 3a naphthyl, 0-2 R 3a the indanone, or 0-2 R 3a substituted with substituted with substituted with 0-2 R 3a, pyridine, Pyridinone, pyrimidine, pyrrole, pyrazole, indole, 2-oxoindole, indazole, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, quinazoline, 3H-quinazolin-4- 5-10 membered heterocycle selected from on, phthalazine, 2H-phthalazin-1-one, 1H-quinolin-4-one, isoquinolin and 2H-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Phosphorus compounds. 제12항에 있어서, The method of claim 12, A는 4-아미노메틸-시클로헥실, 4-카르바모일-시클로헥실, 4-아미디노-페닐, 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 4-아미노메틸-페닐, 4-카르바모일-페닐, 4-아미노메틸-2-플루오로-페닐, 2-F-5-OMe-페닐, 2-F-4-Me-페닐, 2-F-4-Cl-페닐, 2-F-4-카르바모일-페닐, 2-OMe-4-카르바모일-페닐, 3-OMe-4-카르바모일-페닐, 2-Et-4-아미노메틸-페닐, 2-NH2-피리딘-4-일, 2-에틸아미노-4-아미노메틸-페닐, 1-아미노이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-1,2,3,4-4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 1-Me-3-NH2-인다졸릴-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-1-온-6-일, 이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-이소퀴놀린-6-일, 1-NH2-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 2H-이소퀴놀린-1-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-오닐, 2,3-디히드로이소인돌리노닐 또는 1-NH2-프탈라진-6-일이며;A is 4-aminomethyl-cyclohexyl, 4-carbamoyl-cyclohexyl, 4-amidino-phenyl, 4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexyl, phenyl, 1,2,3,4-tetrahydrona FT-2-yl, 4-aminomethyl-phenyl, 4-carbamoyl-phenyl, 4-aminomethyl-2-fluoro-phenyl, 2-F-5-OMe-phenyl, 2-F-4-Me -Phenyl, 2-F-4-Cl-phenyl, 2-F-4-carbamoyl-phenyl, 2-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 3-OMe-4-carbamoyl-phenyl, 2 -Et-4-aminomethyl-phenyl, 2-NH 2 -pyridin-4-yl, 2-ethylamino-4-aminomethyl-phenyl, 1-aminoisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -5, 6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -1,2,3,4-4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 3-NH 2 -benzisoxazole-5- 1, 3-NH 2 -benzisoxazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 1-Me-3-NH 2 -indazolyl -6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl, 1,2,3,4-tetra hydroisoquinolin-1-one-6-yl, isoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -isoquinolin-6-yl, 1-NH 2 -5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1H-quinazolin-4-onyl, 2H- Isoquinoline-1-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-onyl, 2,3-dihydroisoindolinonyl or 1-NH 2 -phthala True-6-day; R3은 페닐, 3-OH-페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 3-NMe2-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-Cl-페닐, 2-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 4-OMe-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 4-Br-페닐, 3-CF3-페닐, 3-NH2-페닐, 4-NH2-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 3-CO2H-페닐, 4-CO2H-페닐, 3-CO2Me-페닐, 4-CO2Me-페닐, 3-OH-페닐, 3-CH2CO2H-페닐, 3-CH2CO2Me-페닐, 3-CH2CO2Et-페닐, 3-CONH2-페닐, 4-CONH2-페닐, 4-CH2CO2Et-페닐, 3-CH2C(O)NH2-페닐, 4-C(O)NHMe-페닐, 3-NHCOMe-페닐, 4-NHCO2Me-페닐, 2,4-디F-페닐, 3-F-4-CN-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 3-OMe-4-CONH2-페닐, 3-OH-4-CONH2-페닐, 3-NH2-4-CONH2-페닐, 3-CO2Me-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-NH2-페닐, 3-CONH2-4-NH2-페닐, 3-CO2H-4-F-페닐, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-NH2-피라졸-5-일, 피리딜-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-F-피리드-4-일, 2-F-피리드-5-일, 2-OMe-피리드-4-일, 2-OMe-피리드-5-일, 2-NH2-피리드-3-일, 2-NH2-피리드-4-일, 2-NH2-피리드-5-일, 2-NH2-피리드- 6-일, 2-NHMe-피리드-4-일, 2-NMe2-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-4-일, 2-CO2H-피리드-4-일, 2-CONH2-피리드-5-일, 2-OMe-6-NH2-피리딜-4-일, 4-NH2-피리미딘-6-일, 4-NH2-피리미딘-2-일, 2-NH2-피리미딘-4-일, 2-NH2-피리미딘-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 3-OH-인다졸-5-일, 3-OH-인다졸-6-일, 3-OMe-인다졸-5-일, 3-OMe-인다졸-6-일, 3-NH2-인다졸-5-일, 3-NH2-인다졸-6-일, 벤즈이속사졸-6-일, 벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-5-일, 3-NH2-벤즈이속사졸-6-일, 4-OMe-퀴놀린-6-일, 1-NH2-프탈라진-6-일, 1-NH2-프탈라진-7-일, 4-NH2-퀴나졸린-6-일, 2-Me-4-아미노-퀴나졸린-6-일, 4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2-Me-4-NH2-퀴나졸린-7-일, 2,4-디-NH2-퀴나졸린-7-일,
Figure 112007003302885-PCT00184
Figure 112007003302885-PCT00185
인 화합물.R 3 is phenyl, 3-OH-phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-naphthyl, 1-naphthyl, 3-NMe 2 -phenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4-t-butoxyphenyl , 4-methylsulfonylphenyl, 4-Cl-phenyl, 2-OMe-phenyl, 3-OMe-phenyl, 4-OMe-phenyl, 2-F-phenyl, 3-F-phenyl, 4-F-phenyl, 4-Br-phenyl, 3-CF 3 -phenyl, 3-NH 2 -phenyl, 4-NH 2 -phenyl, 3-CN-phenyl, 4-CN-phenyl, 3-CO 2 H-phenyl, 4-CO 2 H-phenyl, 3-CO 2 Me-phenyl, 4-CO 2 Me-phenyl, 3-OH-phenyl, 3-CH 2 CO 2 H-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Me-phenyl, 3-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CONH 2 -phenyl, 4-CONH 2 -phenyl, 4-CH 2 CO 2 Et-phenyl, 3-CH 2 C (O) NH 2 -phenyl, 4-C (O) NHMe-phenyl, 3-NHCOMe-phenyl, 4-NHCO 2 Me-phenyl, 2,4-diF-phenyl, 3-F-4-CN-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-OMe 4-CONH 2 -phenyl, 3-OH-4-CONH 2 -phenyl, 3-NH 2 -4-CONH 2 -phenyl, 3-CO 2 Me-4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H- 4-NH 2 -phenyl, 3-CONH 2 -4-NH 2 -phenyl, 3-CO 2 H-4-F-phenyl, pyrrole-3-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl , 3-NH 2 -pyrazol-5-yl, pyridyl-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-F-pyrid-4 -Yl, 2-F-pyrid-5-yl, 2-OMe-pyrid-4-yl, 2-OMe-pyrid-5-yl, 2-NH 2 -pyrid-3-yl, 2- NH 2-pyrid-4-yl, 2-NH 2 - pyrid-5-yl, 2-NH 2-pyrid-6- yl, 2-NHMe- pyrid-4-yl, 2-NMe 2 - Pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-4-yl, 2-CO 2 H-pyrid-4-yl, 2-CONH 2 -pyrid-5-yl, 2-OMe-6- NH 2 -pyridyl-4-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-6-yl, 4-NH 2 -pyrimidin-2-yl, 2-NH 2 -pyrimidin-4-yl, 2-NH 2 -Pyrimidin-5-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indazol-5-yl, indazol-6-yl, 3-OH-indazol-5-yl, 3-OH-inda Sol-6-yl, 3-OMe-indazol-5-yl, 3-OMe-indazol-6-yl, 3-NH 2 -indazol-5-yl, 3-NH 2 -indazol-6- yl, benzisoxazol-6-yl, benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2-benzisoxazol-5-yl, 3-NH 2-benzisoxazol-6-yl, quinolin-4-OMe- - 6-day, 1-NH 2 -phthalazin-6-yl, 1-NH 2 -phthalazin-7-yl, 4-NH 2 -quinazolin-6-yl, 2-Me-4-amino- Quinazolin-6-yl, 4-NH 2 -quinazolin-7-yl, 2-Me-4-NH 2 -quinazolin-7-yl, 2,4-di-NH 2 -quinazolin -7 days,
Figure 112007003302885-PCT00184
Figure 112007003302885-PCT00185
Phosphorus compounds. 제13항에 있어서,The method of claim 13, A는 4-아미노메틸-시클로헥실이며;A is 4-aminomethyl-cyclohexyl;
Figure 112007003302885-PCT00186
기는
Figure 112007003302885-PCT00187
인 화합물.
Figure 112007003302885-PCT00186
Creeper
Figure 112007003302885-PCT00187
Phosphorus compounds. 제8항에 있어서, 화합물이The compound of claim 8, wherein the compound is 4-아미노메틸-[2-페닐-1-(4-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [2-phenyl-1- (4-phenyl-pyridin-2-yl) -ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[1-(1-옥시-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (1-oxy-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -cyclohexanecarboxamide, 3-(2-{1-[트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르,3- (2- {1- [trans- (4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid methyl ester, 4-아미노메틸-{1-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-aminomethyl- {1- [4- (3-acetylamino-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-{1-[4-(3-히드록시-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- {1- [4- (3-hydroxy-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-{1-[4-(3-아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- {1- [4- (3-amino-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[(S)-2-페닐-1-(4-페닐-피리미딘-2-일)-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-[(S) -2-phenyl-1- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[(S)-1-(6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2-페닐- 에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-Aminomethyl-[(S) -1- (6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide , 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-cyano-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 3-(2-{1-[트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-벤조산,3- (2- {1- [trans- (4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (4-methoxy-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-methoxy-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{2-페닐-1-[4-(1H-피롤-3-일)-피리딘-2-일]-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {2-phenyl-1- [4- (1H-pyrrole-3-yl) -pyridin-2-yl] -ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-(1-[3,4']비피리디닐-2'-일-2-페닐-에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- (1- [3,4 '] bipyridinyl-2'-yl-2-phenyl-ethyl) -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[1-(2'-아미노-[4,4']비피리디닐-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (2'-amino- [4,4 '] bipyridinyl-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-aminomethyl-N- {1- [4- (2-methoxy-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-cyano-4-fluoro-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 3-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4- 일)-벤즈아미드,3- (2- {1-[(4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzamide, 4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-벤조산,4- (2- {1-[(4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (4-cyano-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, (+)-4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,(+)-4-Aminomethyl-N- {1- [4- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarb Voxamide, (-)-4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,(-)-4-Aminomethyl-N- {1- [4- (4-cyano-3-fluoro-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarb Voxamide, 4-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-벤즈아미드,4- (2- {1-[(4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzamide, 4-아미노메틸-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- {1- [4- (3-amino-1 H-indazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, (+)-4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,(+)-4-Aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1 H-indazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexane Carboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-Aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1, 2-benzisoxazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarb Voxamide, (+)-4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,(+)-4-Aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1, 2-benzisoxazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans Cyclohexanecarboxamide, (-)-4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-피리딘-2-일]- 2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,(-)-4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1, 2-benzisoxazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans Cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-히드록시-1H-인다졸-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-Aminomethyl-N- {1- [4- (3-hydroxy-1 H-indazol-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide , 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1 H-indazol-5-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-Aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1, 2-benzisoxazol-5-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarb Voxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-히드록시-1H-인다졸-5-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-Aminomethyl-N- {1- [4- (3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide , 4-아미노메틸-[1-(6-메톡시-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (6-methoxy-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[1-(6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[1-(1-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (1-methyl-6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydro-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[1-(6-아미노-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (6-amino-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-[1-(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl- [1- (6-chloro-4-phenyl-pyridin-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로-피리 딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1 H-indazol-6-yl) -6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-yl] -2-phenyl -Ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)-6-옥소-1,6-디히드로- 피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (3-amino-1, 2-benzisoxazol-6-yl) -6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-2-yl] -2 -Phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (1H-indazol-5-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-(1-[4,4']비피리디닐-2-일-2-페닐-에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-aminomethyl-N- (1- [4,4 '] bipyridinyl-2-yl-2-phenyl-ethyl) -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-(1-(2'-플루오로-[4,4']비피리디닐-2-일-2-페닐-에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- (1- (2'-fluoro- [4,4 '] bipyridinyl-2-yl-2-phenyl-ethyl) -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-[1-(2'-메틸아미노-[4,4']비피리디닐-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-aminomethyl-N- [1- (2'-methylamino- [4,4 '] bipyridinyl-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-[1-(2'-디메틸아미노-[4,4']비피리디닐-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- [1- (2'-dimethylamino- [4,4 '] bipyridinyl-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-[1-(2'-메톡시-[4,4']비피리디닐-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-aminomethyl-N- [1- (2'-methoxy- [4,4 '] bipyridinyl-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-[1-(2'-옥소-1',2'-디히드로-[4,4']비피리디닐-2-일)-2-페닐-에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-Aminomethyl-N- [1- (2'-oxo-1 ', 2'-dihydro- [4,4'] bipyridinyl-2-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclo Hexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-(1-(6-플루오로-[3,4']비피리디닐-2'-일-2-페닐-에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- (1- (6-fluoro- [3,4 '] bipyridinyl-2'-yl-2-phenyl-ethyl) -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-(1-(6-아미노-[3,4']비피리디닐-2'-일-2-페닐-에틸)-트랜스- 시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- (1- (6-amino- [3,4 '] bipyridinyl-2'-yl-2-phenyl-ethyl) -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-(1-(6-메톡시-[3,4']비피리디닐-2'-일-2-페닐-에틸)-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- (1- (6-methoxy- [3,4 '] bipyridinyl-2'-yl-2-phenyl-ethyl) -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-[1-(6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리디닐-2'-일)-2-페닐- 에틸]-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-Aminomethyl-N- [1- (6-oxo-1,6-dihydro- [3,4 '] bipyridinyl-2'-yl) -2-phenyl-ethyl] -trans-cyclohexanecarb Voxamide, 5-(2-{1-[(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤조산,5- (2- {1-[(4-Aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -2-fluoro-benzoic acid, 4-아미노메틸-N-{2-페닐-1-[4-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {2-phenyl-1- [4- (1H-pyrazol-4-yl) -pyridin-2-yl] -ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 2-아미노-5-(2-{1-[트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르,2-Amino-5- (2- {1- [trans- (4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid methyl ester, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-Aminomethyl-N- {1- [4- (4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclo Hexanecarboxamide, 2-아미노-5-(2-{1-[트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복스아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-벤조산,2-Amino-5- (2- {1- [trans-4-aminomethyl-cyclohexanecarboxamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -benzoic acid, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-메톡시-퀴놀린-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드,4-aminomethyl-N- {1- [4- (4-methoxy-quinolin-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스-시클로헥산카르복스아미드, 4-Aminomethyl-N- {1- [4- (4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-6-yl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexane Carboxamide, 4-아미노메틸-N-{1-[4-(4-아미노-페닐)-피리딘-2-일]-2-페닐-에틸}-트랜스- 시클로헥산카르복스아미드, 및 4-aminomethyl-N- {1- [4- (4-amino-phenyl) -pyridin-2-yl] -2-phenyl-ethyl} -trans-cyclohexanecarboxamide, and [4-(2-{1-[4-아미노메틸-시클로헥산카르보아미도]-2-페닐-에틸}-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 메틸 에스테르[4- (2- {1- [4-Aminomethyl-cyclohexanecarboamido] -2-phenyl-ethyl} -pyridin-4-yl) -phenyl] -carbamic acid methyl ester 로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.Compounds selected from, or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항 또는 제8항에 있어서, The method according to claim 1 or 8, R11은 -(CH2)r-C(O)NR8R9, 0-3개 R11a로 치환된 C1 -6 알킬, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -4 알케닐, 0-3개 R11a로 치환된 C2 -4 알키닐, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)r-C3 -7 시클로알킬, 0-3개 R11b로 치환된 -(CH2)s-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)s-5 내지 10원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 0-3개 R11b로 치환되며;R 11 is - (CH 2) r -C ( O) NR 8 R 9, a C 2 -4 alkenyl group substituted with a C 1 -6 alkyl, 0-3 R 11a substituted with 0-3 R 11a, substituted by (CH 2) r -C 3 -7-cycloalkyl, 0-3 R 11b - - 0-3 R 11a a C 2 -4 alkenyl, 0-3 R 11b is substituted with substituted with ( CH 2 ) s -phenyl or-(CH 2 ) s -5 to 10 membered heterocycle comprising a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p , wherein the heterocycle Is substituted with 0-3 R 11b ; R11a는 각 경우 독립적으로 =O, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며; R 11a is independently at each occurrence = O, OR a , SR a , CN, NO 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8, -NR 7 c (O ) R b, -S (O) p NR 8 R 9, -NR 8 S (O) p R c, -S (O) p R c, c 3 -6 cycloalkyl , C 1 -4 haloalkyl, oxy-substituted with, 0-3 R d - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (O) p 1 selected from -(CH 2 ) r -5 to 10 membered heterocycle containing -4 heteroatoms and substituted with 0-3 R d ; R11b는 각 경우 독립적으로 H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬옥시-, 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-C3 -10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-3개 Rd로 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원 헤테로사이클이며;R 11b is independently at each occurrence H, = O, = NR 8 , OR a , F, Cl, Br, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , -NR 7 R 8 , -C (O) R a , -C (O) OR a , -C (O) NR 7 R 8 , -NR 7 C (O) R b , -NR 8 C (O) 2 R c , -S (O) p NR 8 R 9, -NR 8 S (O ) p R c, -S (O) p R c, C 1 -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6-alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl, substituted with, 0-3 R d - - (CH 2) r -C 3 -10 carbocycle, or carbon atoms and N, O and S (C 1 -4 haloalkyl, C 1 -4 haloalkyl oxy O) — (CH 2 ) r —5 to 10 membered heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from p and substituted with 0-3 R d ; 또는, 2개의 R11b기가 인접 원자 상의 치환체인 경우에 이들은 이들이 부착된 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개 헤테로원자를 포함하며 0-2개 Rg로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인 화합물.Or, if two R 11b groups are substituents on adjacent atoms, they, together with the atoms to which they are attached, comprise a carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S (O) p and 0-2 R A compound capable of forming a 5 to 7 membered heterocycle substituted with g . 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 및 제22항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-15 and 22. 제1항 내지 제15항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.23. A compound according to any one of claims 1 to 15 and 22 for use in therapy. 혈전색전성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 및 제22항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 15 and 22 for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboembolic disorders. 제25항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심방실에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.The use of claim 25, wherein the thromboembolic disorder is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, and thromboembolic disorders in the atrium. 제25항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 최초 심근 경색증, 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 죽상경화증, 말초신경 폐색성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 대뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석 및 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택된 것인 용도.27. The method of claim 25, wherein the thromboembolic disorder is unstable angina, acute coronary syndrome, atrial fibrillation, initial myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral nerve obstructive artery disease, venous thrombosis Deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary artery thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, pulmonary embolism, and (a) prosthetic valves or other implants, (b) attracting catheters, (c) stents, thrombosis derived from (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, and (f) other procedures in which blood is exposed to the surface of an artifact that promotes thrombosis.
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