KR20070018982A

KR20070018982A - Crystalline forms of 9-s-erythromycylamine

Info

Publication number: KR20070018982A
Application number: KR1020067025585A
Authority: KR
Inventors: 캉웬 엘. 린; 아우구스투스 오. 오카마페; 패트리시아 프레취
Original assignee: 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드
Priority date: 2004-05-06
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2007-02-14

Abstract

본 발명은 매크롤리드 항생제 9-(S)-에리트로마이실아민의 신규한 결정체 형태 및 그것의 제조 및 사용 방법을 제공한다. The present invention provides novel crystalline forms of the macrolide antibiotic 9- (S) -erythromyylamine and methods of making and using the same.

9-(S)-에리트로마이실아민, 결정체 형태, X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정. 9- (S) -erythromyylamine, crystalline form, X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry.

Description

Crystal form of 9- (S) -erythromyylamine {CRYSTALLINE FORMS OF 9- (S) -ERYTHROMYCYLAMINE}

본 출원은 2004년 5월 6일에 출원된 미국 특허출원 제60/568,638호, 2004년 12월 16일에 출원된 제60/636,452호의 이익을 주장하고, 이들 각각의 개시는 본원에 그 전체로서 참고 인용된다. This application claims the benefit of US patent application Ser. No. 60 / 568,638, filed May 6, 2004, and Ser. No. 60 / 636,452, filed December 16, 2004, the disclosures of each of which are incorporated herein in their entirety. Reference is cited.

본 발명은 매크롤리드 항생제 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태, 이것의 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to crystalline forms of the macrolide antibiotic 9- (S) -erythromyylamine, compositions thereof, and methods for their preparation.

9-(S)-에리트로마이실아민은 매크롤리드 항생제의 패밀리에 속하고, 대부분의 그램 양성 박테리아, 특히 스트렙토코시(Streptococci)에 대한 정균 또는 살균 활성 그리고 호흡 병원균에 대한 좋은 활성을 가진 것으로 널리 알려져 있다. 이 유형의 매크롤리드는 많은 호흡성 감염에 대하여 안전하고 효과적인 것으로 입증되었고, 페니실린 알레르기가 있는 환자에게 유용하다. 9- (S) - erythro My Room amines belonging to the family of each scroll lead antibiotic, widely used as having a majority of Gram-positive bacteria, in particular bacteriostatic or bactericidal activity and good activity for respiratory pathogens for Streptomyces Cauchy (Streptococci) Known. This type of macrolide has proven safe and effective against many respiratory infections and is useful for patients with penicillin allergies.

9-(S)-에리트로미실아민은 잘 기록된 반(半)합성 과정에 의하여 에리트로마이신에서의 9-옥소 부분을 9-아미노 부분으로 변환함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 9-(S) 및 9-(R)-에리트로마이실아민을 제조하기 위한 방법은 문헌(Massey et al., Tetrahedron Letters, 157(1970); Wildsmith, Tetrahedron Letters, 29 (1972); 및 Massey et al., J. Med. Chem., 17 105-107 (1974))에 설명된다. 9- (S) -erythromisilamine can be prepared by converting the 9-oxo moiety in erythromycin to the 9-amino moiety by a well documented semisynthetic process. For example, methods for preparing 9- (S) and 9- (R) -erythromyylamine are described in Massey et al., Tetrahedron Letters, 157 (1970); Wildsmith, Tetrahedron Letters, 29 (1972). And Massey et al., J. Med. Chem., 17 105-107 (1974).

특정 약물의 결정체 형태는 종종 약물의 제조의 용이성, 안정성, 가용성, 저장 안정성, 제형의 용이성 및 생체내 약물학의 중요한 결정요소라는 것이 잘 알려져 있다. 결정체 형태는 동일한 조성의 물질이 상이한 열역학적 특성 및 특정 결정체 형태에 특이적인 안정성을 초래하는 상이한 격자 배열로 결정화할 때 발생한다. 어떠한 형태가 바람직한지를 결정할 때, 형태의 다수의 특성들이 비교되며, 많은 물리적 특성 변수에 기초하여 바람직한 형태가 선택된다. 한 형태는 특정 측면, 예를 들면 제조의 용이성, 안정성 등이 결정적인 어떤 상황에서 바람직할 수 있다는 것은 전적으로 가능한 일이다. 다른 상황에서는, 다른 형태가 더 큰 안정성 및/또는 우수한 약물동력학을 위하여 바람직할 수 있다. It is well known that the crystalline form of a particular drug is often an important determinant of ease of preparation, stability, solubility, storage stability, ease of formulation and in vivo pharmacology. Crystalline forms occur when materials of the same composition crystallize in different lattice arrangements that result in different thermodynamic properties and stability specific to a particular crystalline form. In determining which form is preferred, a number of properties of the form are compared and the preferred form is selected based on many physical property variables. It is entirely possible that one form may be desirable in certain situations where certain aspects, such as ease of manufacture, stability, etc., are critical. In other situations, other forms may be desirable for greater stability and / or good pharmacokinetics.

예를 들면 더 나은 생물학적 이용가능성 또는 더 나은 안정성을 나타내는 개선된 약물 제형이 계속적으로 추구되기 때문에, 존재하는 약물 분자의 새로운 또는 더 순수한 다형성 형태에 대한 지속적 필요가 있다. 본원에 설명된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태는 이러한 그리고 다른 필요들을 충족시켜 준다. There is a continuing need for new or purer polymorphic forms of drug molecules present, for example, because there is a continuing pursuit of improved drug formulations that exhibit better bioavailability or better stability. The crystalline form of 9- (S) -erythromylamine described herein fulfills these and other needs.

발명의 개요Summary of the Invention

본 발명은 A 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 제공한다. The present invention provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine of Form A.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 17.7° 및 약 19.1°에서 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 A 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form A with a powder X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks at about 17.7 ° and about 19.1 ° with respect to 2θ.

본 발명은 분말 X선 회절 패턴이 2θ에 관하여, 약 8.8°, 약 10.7°, 약 11.4°, 약 12.9°, 약 14.1°, 약 15.6°, 약 16.2°, 약 16.6°, 약 17.7°, 약 19.1°, 약 20.3°, 약 21.0°, 약 21.9°, 약 22.4°, 약 24.0°, 약 24.5°, 약 24.8°, 및 약 26.0°에서 선택된 5개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 A 형을 또한 제공한다. According to the present invention, the powder X-ray diffraction pattern is about 8.8 °, about 10.7 °, about 11.4 °, about 12.9 °, about 14.1 °, about 15.6 °, about 16.2 °, about 16.6 °, about 17.7 °, about 2θ. Form A comprising at least 5 characteristic peaks selected from 19.1 °, about 20.3 °, about 21.0 °, about 21.9 °, about 22.4 °, about 24.0 °, about 24.5 °, about 24.8 °, and about 26.0 ° to provide.

본 발명은 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 A 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form A having a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 1.

본 발명은 약 190 내지 200 ℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 A 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form A with differential scanning calorimetry traces showing endotherm at about 190 to 200 ° C.

본 발명은 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 A 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form A with a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 2.

본 발명은 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A, wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 70 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A wherein at least about 70% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 80 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A, wherein at least about 80% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.The present invention also provides a composition comprising Form A, wherein at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A wherein at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 97 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.The present invention also provides a composition comprising Form A, wherein at least about 97% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 98 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.The present invention also provides a composition comprising Form A, wherein at least about 98% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 99 중량% 이상이 A 형으로 존재하는 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A, wherein at least about 99% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form A.

본 발명은 A 형을 포함하는 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A and a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명은 흡입에 적합한 A 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form A suitable for inhalation.

본 발명은 필수적으로 9-(S)-에리트로마이실아민으로 구성된 조성물로서, 상기 9-(S)-에리트로마이실아민의 95 중량% 이상이 상기 조성물에서 A 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition consisting essentially of 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least 95% by weight of said 9- (S) -erythromyylamine is present in form A in said composition. .

본 발명은 필수적으로 9-(S)-에리트로마이실아민으로 구성된 조성물로서, 상기 9-(S)-에리트로마이실아민의 97 중량% 이상이 상기 조성물에서 A 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition consisting essentially of 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least 97% by weight of said 9- (S) -erythromyylamine is present in form A in said composition. .

본 발명은 필수적으로 9-(S)-에리트로마이실아민으로 구성된 조성물로서, 상기 9-(S)-에리트로마이실아민의 98 중량% 이상이 상기 조성물에서 A 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition consisting essentially of 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least 98% by weight of said 9- (S) -erythromyylamine is present in form A in said composition. .

본 발명은 필수적으로 9-(S)-에리트로마이실아민으로 구성된 조성물로서, 상기 9-(S)-에리트로마이실아민의 99 중량% 이상이 상기 조성물에서 청구항 제1항의 결정체 형태로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention is essentially a composition consisting of 9- (S) -erythromysilamine, wherein at least 99% by weight of the 9- (S) -erythromyylamine is present in the crystalline form of claim 1 in the composition. Also provides.

본 발명은 A 형의 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 가열하는 것을 포함한 A 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The invention also provides a process for preparing Form A comprising heating the solid 9- (S) -erythromylamine for a time and under conditions suitable to form Form A.

본 발명은 A 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 가열하는 것을 포함한 A 형을 제조하는 방법으로서, 상기 고체 9-(S)-에리트로마이실아민은 비결정질 9-(S)-에리트로마이실아민을 포함하는 방법을 또한 제공한다. 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 100 내지 약 200 ℃로 가열할 수 있다. 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 10 내지 약 30 분 동안 약 170 ℃로 가열할 수 있다. 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 5 분 내지 약 2 시간 동안 약 170 ℃로 가열할 수 있다. The present invention provides a process for preparing Form A comprising heating solid 9- (S) -erythromylamine for a time and under conditions suitable to form Form A, wherein the solid 9- (S) -erythromycil The amine also provides a method comprising amorphous 9- (S) -erythromylamine. The solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 100 to about 200 ° C. The solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 170 ° C. for about 10 to about 30 minutes. The solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 170 ° C. for about 5 minutes to about 2 hours.

본 발명은 A 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 가열하는 것을 포함한 A 형을 제조하는 방법으로서, 상기 고체 9-(S)-에리트로마이실아민은 A 형 외의 9-(S)-에리트로마이실아민을 포함하는 방법을 또한 제공한다.The present invention provides a process for preparing Form A comprising heating solid 9- (S) -erythromylamine for a time and under conditions suitable to form Form A, wherein the solid 9- (S) -erythromycil The amine also provides a method comprising 9- (S) -erythromylamine other than Form A.

일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 100 내지 약 200 ℃로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 10 내지 약 30 분 동안 약 160 ℃이상으로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 10 내지 약 30분 동안 약 170 ℃이상으로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 5 분 내지 약 2 시간 동안 약 160 ℃ 내지 약 200 ℃로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 5 분 내지 약 2 시간 동안 약 170 ℃ 내지 약 190 ℃로 가열될 수 있다. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine can be heated to about 100 to about 200 ° C. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 160 ° C. or more for about 10 to about 30 minutes. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to at least about 170 ° C. for about 10 to about 30 minutes. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine can be heated to about 160 ° C. to about 200 ° C. for about 5 minutes to about 2 hours. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 170 ° C. to about 190 ° C. for about 5 minutes to about 2 hours.

본 발명은 역-용매의 첨가에 의해서 상승된 온도에서 고비점 용매로부터 A 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 A 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상승된 온도는 약 80 ℃ 이상이고 상기 결정체 형태의 약 녹는점 미만이다. 일부 구체예에서, 상승된 온도는 약 80 ℃ 내지 약 180 ℃이다. The present invention also provides a process for preparing Form A comprising inducing precipitation of Form A from a high boiling solvent at elevated temperatures by the addition of an anti-solvent. In some embodiments, the elevated temperature is at least about 80 ° C. and below the about melting point of the crystalline form. In some embodiments, the elevated temperature is about 80 ° C to about 180 ° C.

본 발명은 상기 고비점 용매의 증발에 의해서 상승된 온도에서 고비점 용매로부터 A 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 A 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상승된 온도는 약 80 ℃ 이상이고 상기 결정체 형태의 약 녹는점 미만이다. 일부 구체예에서, 상승된 온도는 약 80 ℃ 내지 약 180 ℃이다. The present invention also provides a process for preparing Form A comprising inducing precipitation of Form A from the high boiling solvent at elevated temperatures by evaporation of the high boiling solvent. In some embodiments, the elevated temperature is at least about 80 ° C. and below the about melting point of the crystalline form. In some embodiments, the elevated temperature is about 80 ° C to about 180 ° C.

본 발명은 상기 고비점 용매의 냉각에 의해서 상승된 온도에서 고비점 용매로부터 A 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 A 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상승된 온도는 약 180 ℃ 내지 약 200 ℃의 높은 온도에서 약 80 ℃ 내지 약 180 ℃의 감소된 온도로 냉각된다. The present invention also provides a process for preparing Form A comprising inducing precipitation of Form A from the high boiling solvent at elevated temperatures by cooling the high boiling solvent. In some embodiments, the elevated temperature is cooled to a reduced temperature of about 80 ° C to about 180 ° C at a high temperature of about 180 ° C to about 200 ° C.

본 발명은 상기 방법 중 임의의 방법에 의하여 제조된 결정체 형태를 또한 제공한다. The invention also provides crystalline forms prepared by any of the above methods.

본 발명은 B 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, which is Form B.

본 발명은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가진 B 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromyylamine, Form B, having an XRPD pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 약 110℃ 내지 약 120℃에서 넓은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 B 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form B with differential scanning calorimetry traces showing a broad endotherm at about 110 ° C to about 120 ° C.

본 발명은 약 114℃ 내지 약 118℃에서 넓은 흡열 및 약 295℃ 내지 약 305℃에서 넓은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 B 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form B with differential scanning calorimetry traces showing a wide endotherm at about 114 ° C. to about 118 ° C. and a wide endotherm at about 295 ° C. to about 305 ° C.

본 발명은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 B 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form B having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 9.

본 발명은 B 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition comprising Form B.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 B 형으로 존재하는 B 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.The present invention also provides a composition comprising Form B, wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form B.

본 발명은 B 형을 형성하는 데 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 수용성 용매 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 B 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 수성 용매를 약 50 ℃ 내지 약 200 ℃로 가열한다. The present invention also provides a process for preparing Form B comprising suspending solid 9- (S) -erythromylamine in an aqueous solvent for a time and under conditions suitable to form Form B. In some embodiments, the aqueous solvent is heated to about 50 ° C to about 200 ° C.

본 발명은 상기 용액의 냉각 또는 증발에 의하여 용액으로부터 B 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 B 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 B 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 포함한다. The present invention also provides a method for preparing Form B comprising inducing precipitation of Form B from the solution by cooling or evaporating the solution. In some embodiments, the method comprises adding a substantially pure isolate of Form B to the solution.

본 발명은 C 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, which is Form C.

본 발명은 약 70 ℃ 내지 약 80 ℃에서 넓은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 C 형을 또한 제공한다. The invention also provides Form C with differential scanning calorimetry traces showing a broad endotherm at about 70 ° C to about 80 ° C.

본 발명은 약 70 ℃ 내지 약 80 ℃에서 넓은 흡열 및 약 110 ℃ 내지 약 115 ℃에서 작은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 C 형을 또한 제공한다. The invention also provides Form C with differential scanning calorimetry traces showing a broad endotherm at about 70 ° C. to about 80 ° C. and a small endotherm at about 110 ° C. to about 115 ° C.

본 발명은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 C 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form C having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 3.

본 발명은 조성물 C 형을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 C 형으로 존재한다. The invention also provides composition C form. In some embodiments, at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form C.

본 발명은 C 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴/이소프로판올, 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액 중에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 C 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The invention suspends solid 9- (S) -erythromylamine in a solution comprising ethanol, isopropanol, acetonitrile / isopropanol, or methanol / isopropanol or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form C. Also provided is a method of making Form C comprising the above.

본 발명은 상기 용액의 냉각 또는 증발에 의해서 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴/이소프로판올, 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 형태 C의 침전을 유도하는 것을 포함하는 C 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 C 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention provides a process for preparing Form C comprising inducing precipitation of Form C from a solution comprising ethanol, isopropanol, acetonitrile / isopropanol, or methanol / isopropanol or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. Also provide. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure C-form isolate to the solution.

본 발명은 A 형 및 C 형을 포함한 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides compositions comprising Form A and Form C.

본 발명은 D 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, which is Form D.

본 발명은 약 75 ℃ 내지 약 85 ℃에서 넓은 흡열 및 약 105 ℃와 110 ℃에서 두 개의 예리한 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 D형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form D with differential scanning calorimetry traces showing a wide endotherm at about 75 ° C. to about 85 ° C. and two sharp endotherms at about 105 ° C. and 110 ° C.

본 발명은 약 75 ℃ 내지 약 85 ℃에서 넓은 흡열, 약 105 ℃와 110 ℃에서 두 개의 예리한 흡열 및 약 180 ℃ 내지 약 190 ℃에서 작은 발열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 D형을 또한 제공한다. The invention also provides Form D with differential scanning calorimetry traces showing broad endotherms at about 75 ° C. to about 85 ° C., two sharp endotherms at about 105 ° C. and 110 ° C., and small exotherms at about 180 ° C. to about 190 ° C. do.

본 발명은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 D 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form D with a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 4.

본 발명은 D 형을 포함한 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상은 D 형으로 존재한다. The present invention also provides a composition comprising Form D. In some embodiments, at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in Form D.

본 발명은 D 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 이소프로판올, 디클로로메탄/이소프로판올, 또는 톨루엔/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 D 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The present invention is directed to suspending solid 9- (S) -erythromyylamine in a solvent comprising isopropanol, dichloromethane / isopropanol, or toluene / isopropanol or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form D. Also provided is a method of producing a Form D comprising.

본 발명은 상기 용액을 냉각 또는 증발에 의해서 이소프로판올, 디클로로메탄/이소프로판올, 또는 톨루엔/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 D 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 D 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 D 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a method for preparing Form D comprising inducing precipitation of Form D from a solution comprising isopropanol, dichloromethane / isopropanol, or toluene / isopropanol or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. do. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure isolate of Form D to the solution.

본 발명은 분말 X선 회절 패턴이 2θ에 관하여, 약 5.0°, 약 5.6°, 약 11.1°, 약 14.9°, 및 약 17.7°중에서 선택된 3개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 D 형을 또한 제공한다. The invention also provides Form D wherein the powder X-ray diffraction pattern comprises at least three characteristic peaks selected from about 5.0 °, about 5.6 °, about 11.1 °, about 14.9 °, and about 17.7 ° with respect to 2θ. .

본 발명은 E 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine of Form E.

본 발명은 약 62 ℃ 내지 약 72 ℃에서 넓은 흡열 및 약 100 ℃ 내지 약 110 ℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 E 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form E having a differential scanning calorimetry trace showing a wide endotherm at about 62 ° C. to about 72 ° C. and endotherm at about 100 ° C. to about 110 ° C.

본 발명은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 E 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form E having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 5.

본 발명은 E 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상은 E 형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상은 E 형으로 존재한다. The present invention also provides a composition comprising Form E. In some embodiments, at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in E form. In some embodiments, at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in E form.

본 발명은 E 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 아세토니트릴/이소프로판올 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 E 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The present invention comprises suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solvent comprising acetonitrile / isopropanol or methanol / isopropanol or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form E. Also provided is a method of making a mold.

본 발명은 상기 용액을 냉각 또는 증발에 의해서 아세토니트릴/이소프로판올 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 E 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 E 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a process for preparing Form E comprising acetonitrile / isopropanol or methanol / isopropanol or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure E-form isolate to the solution.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 5.6°, 약 10.1°, 약 10.9°, 약 11.1°, 약 17.5° 및 약 17.7°중에서 선택된 3개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 E 형을 또한 제공한다. The present invention relates to an E-type having a powder X-ray diffraction pattern comprising at least three characteristic peaks selected from about 5.6 °, about 10.1 °, about 10.9 °, about 11.1 °, about 17.5 ° and about 17.7 ° with respect to 2θ. Also provides.

본 발명은 F 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides crystalline forms of 9- (S) -erythromylamine, which is form F.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 11.5°에서 현저한 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 F 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form F with a powder X-ray diffraction pattern comprising significant peaks at about 11.5 °, with respect to 2θ.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 5.5°, 약 7.0°, 및 약 11.5°에서 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 F 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form F with a powder X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks at about 5.5 °, about 7.0 °, and about 11.5 ° with respect to 2θ.

본 발명은 F 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 40 중량% 이상은 F 형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상은 F 형으로 존재한다. The present invention also provides a composition comprising Form F. In some embodiments, at least about 40% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in F form. In some embodiments, at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in form F.

본 발명은 F 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 에탄올 또는 아세톤/헥산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 F 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The present invention provides Form F comprising suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solvent comprising ethanol or acetone / hexane or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form F. It also provides a method.

본 발명은 상기 용액의 냉각 또는 증발에 의해서 에탄올 또는 아세톤/헥산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 F 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 F 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 F 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a process for preparing Form F comprising inducing precipitation of Form F from a solution comprising ethanol or acetone / hexane or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure F-form isolate to the solution.

본 발명은 G 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine of type G.

본 발명은 약 100 ℃ 내지 약 110 ℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 G 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form G having a differential scanning calorimetry trace exhibiting endotherm at about 100 ° C to about 110 ° C.

본 발명은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 G 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form G having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 6.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상은 G 형으로 존재하는 G 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상은 G 형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상은 G 형으로 존재한다. The present invention also provides a composition comprising Form G, wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form G. In some embodiments, at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in form G. In some embodiments, at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in form G.

본 발명은 G 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 아세토니트릴을 포함하는 용액 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 G 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The present invention also provides a process for preparing Form G comprising suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solution comprising acetonitrile for a time and under conditions suitable to form Form G.

본 발명은 상기 용액의 냉각 또는 증발에 의해서 아세토니트릴을 포함하는 용액으로부터 G 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 G 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 G 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a process for preparing Form G comprising inducing precipitation of Form G from a solution comprising acetonitrile by cooling or evaporating the solution. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure G-form isolate to the solution.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 9.3°의 현저한 피크의 분말 X선 회절 패턴을 가진 G 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form G with a powder X-ray diffraction pattern of significant peaks of about 9.3 ° with respect to 2θ.

본 발명은 H 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine of H type.

본 발명은 약 100℃ 내지 약 110℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 H 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form H with a differential scanning calorimetry trace exhibiting endotherm at about 100 ° C to about 110 ° C.

본 발명은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 H 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form H with a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 7.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상은 H 형으로 존재하는 H 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.The present invention also provides compositions comprising Form H wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form H.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상은 H 형으로 존재하는 H 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상은 H 형으로 존재한다. The present invention also provides a composition comprising Form H wherein at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form H. In some embodiments, at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in H form.

본 발명은 H 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 아세토니트릴을 포함하는 용액 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 H 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The present invention also provides a process for preparing Form H which comprises suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solution comprising acetonitrile for a time and under conditions suitable to form Form H.

본 발명은 상기 용액을 냉각함으로써 상기 용액으로부터 H 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 H 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 H 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a method of preparing H type which comprises inducing precipitation of H type from the solution by cooling the solution. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure H-form isolate to the solution.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 9.5°의 현저한 피크의 분말 X선 회절 패턴을 가진 H 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form H with a powder X-ray diffraction pattern of significant peaks of about 9.5 °, with respect to 2θ.

본 발명은 I 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine of Form I.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 8.5°와 10.6°의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 I 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form I with a powder X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks of about 8.5 ° and 10.6 ° with respect to 2θ.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 8.5°, 약 10.6°, 약 10.9°, 약 17.8°, 약 19.4°, 및 약 21.8°으로 구성된 군 중에서 선택된 5개 이상의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 I 형을 또한 제공한다. The present invention relates to a powder X-ray diffraction pattern comprising at least five characteristic peaks selected from the group consisting of about 8.5 °, about 10.6 °, about 10.9 °, about 17.8 °, about 19.4 °, and about 21.8 ° with respect to 2θ. It also provides Form I with

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상은 I 형으로 존재하는 I 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상은 I 형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상은 I 형으로 존재한다. The present invention also provides compositions comprising Form I wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form I. In some embodiments, at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in Form I. In some embodiments, at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in form I.

본 발명은 I 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 메탄올/아세토니트릴을 포함하는 용액 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 I 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. The present invention also provides a process for preparing Form I comprising suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solution comprising methanol / acetonitrile for a time and under conditions suitable to form Form I. do.

본 발명은 분쇄 침전에 의해서 에탄올 또는 메탄올/아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함한 용액으로부터 I 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 I 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 I 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a process for preparing Form I comprising inducing precipitation of Form I from a solution comprising ethanol or methanol / acetonitrile or mixtures thereof by milling precipitation. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure isolate of Form I to the solution.

본 발명은 I 형 및 A 형을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising Form I and Form A.

본 발명은 J 형인 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine of type J.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 17.1°와 21.8°에서 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 J 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form J with a powder X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks at about 17.1 ° and 21.8 ° with respect to 2θ.

본 발명은 2θ에 관하여, 약 17.1°, 약 19.5°, 약 21.8°, 약 22.6°, 및 약 23.1°및 약 23.5°에서 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 가진 J 형을 또한 제공한다. The invention also provides Form J with a powder X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks at about 17.1 °, about 19.5 °, about 21.8 °, about 22.6 °, and about 23.1 ° and about 23.5 ° with respect to 2θ. do.

본 발명은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 J 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form J having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 8.

본 발명은 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상은 J 형으로 존재하는 J 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상은 J 형으로 존재한다. The present invention also provides a composition comprising Form J, wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine is present in Form J. In some embodiments, at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in J form.

본 발명은 I 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 물/이소프로판올을 포함하는 용액 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 현탁하는 것을 포함하는 J 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 용액을 약 40 ℃로 가열한다. The present invention also provides a process for preparing Form J comprising suspending solid 9- (S) -erythromysilamine in a solution comprising water / isopropanol for a time and under conditions suitable to form Form I. . In some embodiments, the solution is heated to about 40 ° C.

본 발명은 상기 용액의 냉각 또는 증발에 의해서 물/이소프로판올을 포함한 용액으로부터 J 형의 침전을 유도하는 것을 포함하는 J 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 J 형의 분리물을 상기 용액에 첨가하는 것을 더 포함한다. The present invention also provides a process for producing J form which comprises inducing precipitation of J form from a solution comprising water / isopropanol by cooling or evaporating the solution. In some embodiments, the method further comprises adding a substantially pure J type isolate to the solution.

본 발명은 A 형, B 형, C 형, D 형, E 형, F 형, G 형, H 형, I 형 및 J 형으로 구성된 군 중에서 선택된 9-(S)-에리트로마이실아민의 2개 이상의 결정체 형태를 포함한 조성물을 또한 제공한다. The present invention provides two types of 9- (S) -erythromysilamine selected from the group consisting of A, B, C, D, E, F, G, H, I and J types. Also provided are compositions comprising the above crystalline forms.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 C 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form C having a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 10.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 D 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form D with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 10.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 E 형을 또한 제공한다. The invention also provides Form E with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 10.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 F 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form F with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 G 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form G with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 H 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form H with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 10.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 I 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form I with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 본원에 제공된 하나 이상의 결정체 형태 또는 이들의 조성물의 치료적으로 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 박테리아 또는 원충 감염을 치료하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 본원에 제공된 하나 이상의 결정체 형태 또는 이들의 조성물을 포함하는 9-(S)-에리트로마이실아민의 치료적으로 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 박테리아 또는 원충 감염을 치료하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 결정체 형태는 A 형이다. 일부 구체예에서, 박테리아 또는 원충 감염은 중증 만성 기관지염과 같은 호흡성 감염이다. The invention also provides a method of treating a bacterial or protozoan infection in a patient comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of one or more crystalline forms or compositions thereof provided herein. The present invention treats a bacterial or protozoan infection in a patient comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of 9- (S) -erythromysilamine comprising one or more crystalline forms or compositions thereof provided herein. It also provides a method. In some embodiments, the crystalline form is Form A. In some embodiments, the bacterial or protozoal infection is a respiratory infection such as severe chronic bronchitis.

도 1은 결정체 A 형과 일치된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.1 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern consistent with Form A Form.

도 2는 결정체 A 형과 일치된, 약 192 ℃에서 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량측정(DSC) 온도기록도를 도시한다. FIG. 2 shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram with sharp endotherm at about 192 ° C., consistent with Form A Form.

도 3은 본 발명의 결정체 C 형과 일치된, 약 74 ℃에서 넓은 흡열, 이어서 113 ℃에서 작은 흡열이 있는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다. FIG. 3 shows a differential scanning calorimetry thermogram with broad endotherm at about 74 ° C. followed by small endotherm at 113 ° C., consistent with Form C of the present invention.

도 4는 본 발명의 결정체 D 형과 일치된, 약 80 ℃에서 넓은 흡열, 이어서 105 ℃ 및 110 ℃에서 더 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다. FIG. 4 shows a differential scanning calorimetry thermogram with broad endotherms at about 80 ° C., followed by sharper endotherms at 105 ° C. and 110 ° C., consistent with Form D of the present invention.

도 5는 본 발명의 결정체 E 형과 일치된 약 67 ℃에서 넓은 흡열, 이어서 105 ℃에서 다른 흡열이 있는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.FIG. 5 shows a differential scanning calorimetry thermogram with a broad endotherm at about 67 ° C., followed by another endotherm at 105 ° C., consistent with Form E form of the present invention.

도 6은 본 발명의 결정체 G 형과 일치된 약 106 ℃에서 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.FIG. 6 shows a differential scanning calorimetry thermogram with sharp endotherm at about 106 ° C., consistent with Form G of the present invention. FIG.

도 7은 본 발명의 결정체 H 형과 일치된 약 106 ℃에서 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.FIG. 7 shows a differential scanning calorimetry thermogram with sharp endotherm at about 106 ° C., consistent with Form H of the present invention. FIG.

도 8은 본 발명의 결정체 J 형과 일치된 약 17.1 °, 약 19.5°, 약 21.8°, 약 22.6°, 약 23.1°, 및 약 23.5°에 피크가 있는 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 8 shows an X-ray powder diffraction pattern with peaks at about 17.1 °, about 19.5 °, about 21.8 °, about 22.6 °, about 23.1 °, and about 23.5 °, consistent with Form J form of the present invention.

도 9는 본 발명의 결정체 B 형과 일치된 약 116 ℃에서 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.FIG. 9 shows a differential scanning calorimetry thermogram with sharp endotherm at about 116 ° C., consistent with Form B of the present invention. FIG.

도 10은 C형, D형, E형, F형, G형, H형 및 I 형과 일치된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. FIG. 10 shows X-ray powder diffraction patterns consistent with Form C, Form D, Form E, Form F, Form G, Form H, and Form I. FIG.

도 11은 비결정질 물질(위), A 형과 비결정질 물질(중간) 및 B 형과 비결정질 물질(아래)과 일치된 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.FIG. 11 shows an X-ray powder diffraction pattern consistent with amorphous material (top), Form A and amorphous material (middle), and Form B and amorphous material (bottom).

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

본 발명은 본원에 A 형으로 언급된 매크롤리드 항생제 9-(S)-에리트로마이실아민의 무수, 비-용매화된 결정체 형태를 제공하는데, 이는 하나 이상의 고체 상태 분석 방법에 의하여 확인될 수 있다. 용어 "결정체 형태"는 용매화물 및 수화물뿐만 아니라 무수 형태를 포함한 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 다형체를 말한다. A 형은 도 1에 제공된 그것의 분말 X선 회절(XRPD) 패턴에 의하여 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 결정체 형태는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가지는데, 이 경우 용어 "실질적으로"는 각각의 피크에 대한 2-세타 값이 약 ±0.2° 달라질 수 있고 각각의 피크에 대한 강도가 약 ±50 CPS 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. A 형과 일치된 분말 X선 회절 데이터는 하기 표 1에 제공된다. 피크의 상대적 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 장착 과정 및 사용된 특정 기구에 따라서 달라질 수 있다. 더욱이, 기구 변이 및 다른 인자들은 2-세타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 피크 분포는 플러스 또는 마이너스 약 0.2° 달라질 수 있다. The present invention provides anhydrous, non-solvated crystalline forms of the macrolide antibiotic 9- (S) -erythromylamine, referred to herein as Form A, which can be identified by one or more solid state analysis methods. have. The term "crystalline form" refers to crystalline polymorphs of 9- (S) -erythromyylamine, including solvates and hydrates as well as anhydrous forms. Form A can be identified by its powder X-ray diffraction (XRPD) pattern provided in FIG. 1. In some embodiments, the crystalline forms of the present invention have an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 1, in which case the term “substantially” may vary about ± 0.2 ° of 2-theta values for each peak. And the intensity for each peak can vary by about ± 50 CPS. Powder X-ray diffraction data consistent with Form A is provided in Table 1 below. The relative intensities of the peaks may vary depending on the sample preparation technique, sample loading procedure, and the particular instrument used. Moreover, instrument variations and other factors can affect 2-theta values. Thus, the peak distribution can vary plus or minus about 0.2 °.

본 발명의 결정체 A 형은 표 1에 나열된 하나 이상의 피크를 가진 XRPD 패턴에 의하여 인식될 수 있다. 일부 구체예에서, XRPD 패턴은 표 1에 나열된 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 피크를 나타낸다. Form A of the present invention can be recognized by an XRPD pattern having one or more peaks listed in Table 1. In some embodiments, the XRPD pattern exhibits two, three, four, five, or more peaks listed in Table 1.

본 발명의 결정체 A 형은 약 190 내지 약 200 ℃에서 특징적인 용융 흡열이 있는 그것의 시차 주사 열량측정(DSC)에 의하여 더 인식될 수 있다. 일부 구체예에서, 특징적인 용융 흡열은 약 192 ℃에서 일어난다. 실질적으로 순수한 A 형을 함유한 샘플에 대한 전형적인 DSC 온도기록도는 도 2에 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 결정체 형태는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 자취를 가지는데, 이 경우 용어 "실질적으로"는 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 특징이 약 ±4 ℃ 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. DSC에 관한 한, 관찰된 온도는 온도 변화율뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기구에 의존할 것이라고 알려져 있다. 따라서, DSC 온도기록도와 관련하여 본원에 기록된 값은 플러스 또는 마이너스 약 4 ℃ 달라질 수 있다. Form A of the present invention can be further recognized by its differential scanning calorimetry (DSC) with characteristic melt endotherms at about 190 to about 200 ° C. In some embodiments, the characteristic melt endotherm occurs at about 192 ° C. Typical DSC thermograms for samples containing substantially pure Form A are provided in FIG. 2. In some embodiments, the crystalline forms of the present invention have a DSC trace substantially as shown in FIG. 2, wherein the term “substantially” may vary about ± 4 ° C. such as endotherms, exotherms, baseline shifts, and the like. It is present. As far as DSC is concerned, it is known that the observed temperature will depend not only on the rate of temperature change but also on the sample preparation technique and the particular instrument used. Thus, the values reported herein with respect to DSC thermograms may vary plus or minus about 4 ° C.

A 형은 또한 하기 실시예 4에 제공된 열중량 분석에 의하여 입증된 바와 같이 무수, 비-용매화된 결정체 물질의 특성이 있다. Form A is also characterized by anhydrous, non-solvated crystalline materials, as evidenced by thermogravimetric analysis provided in Example 4 below.

하기 실시예 5에 제공된 바와 같은 흡착/탈착 데이터는 A 형이 약한 흡습성 물질의 특성이 있을 수 있다는 것을 더 나타낸다. Adsorption / desorption data as provided in Example 5 below further indicates that Form A may be characterized by a weak hygroscopic material.

본원에 입증된 바와 같이, A 형은 그것을 비결정질 물질 또는 다른 결정체 형태와 구별하는 식별가능한 물리적 및 분광학적 특성을 가진다. 물리적 및 분광학적 특성은 A 형이 열역학적으로 안정한 결정체 형태라는 것을 더 제시한다. 고온에 노출된 9-(S)-에리트로마이실아민의 비결정질 제제는 A 형으로 전환된다. 나아가, 9-(S)-에리트로마이실아민의 다른 결정체 형태는 고온에서 A 형으로 전환되는 것으로 나타났다. As demonstrated herein, Form A has identifiable physical and spectroscopic properties that distinguish it from amorphous materials or other crystalline forms. Physical and spectroscopic properties further suggest that Form A is a thermodynamically stable crystalline form. Amorphous formulations of 9- (S) -erythromylamine exposed to high temperatures are converted to Form A. Furthermore, other crystalline forms of 9- (S) -erythromyylamine were found to convert to Form A at elevated temperatures.

A 형의 열역학적 안정성은 약제학 및 다른 화학 분야에서 많은 이점을 가진다. 예를 들면, A 형을 함유한 제제 및 제형은 비결정질, 용매화된, 수화된 또는 다른 결정체 형태를 함유한 조성물과 비교하여 습도와 고온에 대하여 증가된 저항성을 가진 더 긴 저장 수명을 가질 수 있다. 열역학적 안정성은 또한 활성 약제학적 성분(API)으로 사용하기 위한 실질적으로 순수한 A 형의 제조를 촉진할 수 있다. The thermodynamic stability of Form A has many advantages in the pharmaceutical and other chemical fields. For example, formulations and formulations containing Form A may have a longer shelf life with increased resistance to humidity and high temperatures as compared to compositions containing amorphous, solvated, hydrated or other crystalline forms. . Thermodynamic stability can also facilitate the preparation of substantially pure Form A for use as an active pharmaceutical ingredient (API).

A 형은 원하는 결정체 형태의 형성을 허용하는 임의의 적합한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, A 형은 예를 들면 수화물 및 용매화물을 포함한 비결정질 물질 또는 다른 결정체 형태를 함유한 고체 9-(S)-에리트로마이실아민으로부터 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, A 형은 증발 또는 역용매 방법에 의하여 고비점 용매로부터 재결정화에 의하여 제조될 수 있다. A 형 생성물의 형성 및 정량화는 XRPD, DSC 또는 임의의 다른 적합한 기술에 의하여 모니터될 수 있다. Form A may be prepared by any suitable method that allows for formation of the desired crystalline form. In some embodiments, Form A may be prepared from solid 9- (S) -erythromylamine containing amorphous materials or other crystalline forms, including, for example, hydrates and solvates. In another embodiment, Form A may be prepared by recrystallization from a high boiling solvent by evaporation or antisolvent methods. Formation and quantification of Form A products can be monitored by XRPD, DSC or any other suitable technique.

고체 상태 제조는 예를 들면 A 형의 형성을 허용하는 시간 동안 및 조건 하에서 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 가열함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 A 형이 생성될 때까지 유리 전이 온도 이상의 온도로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 온도는 약 100 내지 약 200 ℃의 온도로 상승될 수 있다. 다른 구체예에서, 온도는 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 또는 약 200 ℃로 상승될 수 있다. 상승된 온도는 A 형을 생성하기에 충분한 임의의 시간 길이 동안 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 상승된 온도는 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 또는 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 12, 약 24, 약 36, 약 48 또는 그 이상의 시간 동안 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 적합한 양의 시간 동안 약 130 ℃이상으로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 10 내지 약 30 분 동안 약 160 ℃이상으로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 10 내지 약 30 분 동안 약 170 ℃이상으로 가열할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 약 5 분 내지 약 2 시간 동안 약 160 내지 약 200 ℃ 또는 약 170 내지 약 190 ℃로 가열할 수 있다. Solid state preparation can be carried out, for example, by heating the solid 9- (S) -erythromylamine for a time and under conditions that allow the formation of Form A. For example, solid 9- (S) -erythromyylamine can be heated to a temperature above the glass transition temperature until Form A is produced. In some embodiments, the temperature may be raised to a temperature of about 100 to about 200 ° C. In other embodiments, the temperature may be raised to about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, or about 200 ° C. The elevated temperature can be maintained for any length of time sufficient to produce Form A. In some embodiments, the elevated temperature is about 5 minutes, about 10 minutes, about 15 minutes, about 20 minutes, or about 0.5, about 1, about 2, about 5, about 12, about 24, about 36, about 48 or It can be maintained for more time. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to at least about 130 ° C. for a suitable amount of time. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 160 ° C. or more for about 10 to about 30 minutes. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromysilamine may be heated to at least about 170 ° C. for about 10 to about 30 minutes. In some embodiments, the solid 9- (S) -erythromyylamine may be heated to about 160 to about 200 ° C or about 170 to about 190 ° C for about 5 minutes to about 2 hours.

일부 구체예에서, A 형은 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 함유한 샘플을 가열함으로써 제조될 수 있는데, 샘플의 9-(S)-에리트로마이실아민의 적어도 일부는 약 10 내지 약 30 분 동안 약 150 ℃의 온도까지 A 형 외의 형태로 존재한다. 다른 구체예에서, A 형은 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 함유한 샘플을 가열함으로써 제조될 수 있는데, 샘플의 9-(S)-에리트로마이실아민의 적어도 일부는 약 0.5 내지 2 시간 동안 약 130 내지 140 ℃의 온도까지 A 형 외의 형태로 존재한다. 샘플은 비결정질 9-(S)-에리트로마이실아민, 다른 결정체 형태, 용매화물, 수화물 등, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 샘플은 또한 A 형을 함유할 수 있다. 따라서, 본원에 설명된 고체 상태 과정은 A 형 및 9-(S)-에리트로마이실아민의 하나 이상의 형태의 혼합물을 함유한 9-(S)-에리트로마이실아민의 샘플에서 A 형의 비율을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 샘플은 주로 비결정질 9-(S)-에리트로마이실아민, 주로 9-(S)-에리트로마이실아민과 A 형의 혼합물, 주로 A 형과 다른 결정체 형태, 또는 주로 비결정질 9-(S)-에리트로마이실아민과 A 형과 다른 결정체 형태의 혼합물을 함유할 수 있다. In some embodiments, Form A can be prepared by heating a sample containing solid 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least a portion of the 9- (S) -erythromyylamine of the sample is from about 10 to It exists in a form other than Form A up to a temperature of about 150 ° C. for about 30 minutes. In another embodiment, Form A can be prepared by heating a sample containing solid 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least a portion of the 9- (S) -erythromyylamine of the sample is from about 0.5 to It is present in a form other than Form A up to a temperature of about 130 to 140 ° C. for 2 hours. The sample may contain amorphous 9- (S) -erythromyylamine, other crystalline forms, solvates, hydrates, and the like, and mixtures thereof. The sample may also contain Form A. Thus, the solid state procedure described herein determines the proportion of Form A in a sample of 9- (S) -erythromysilamine containing a mixture of one or more forms of Form A and 9- (S) -erythromysilamine. Increasing. In some embodiments, the sample is predominantly amorphous 9- (S) -erythromylamine, predominantly a mixture of 9- (S) -erythromysilamine and Form A, mainly Form A and other crystalline forms, or predominantly amorphous 9- And (S) -erythromyylamine and mixtures of Form A and other crystalline forms.

용액으로부터의 A 형의 제조는 예를 들면 고비점 용매에 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해시키고, 역용매를 첨가함으로써 상승된 온도, 예를 들면 용매 비등점에서 또는 그 가까이에서 A 형의 결정화를 유도함으로써 수행될 수 있다. 적합한 고비점 용매는 적어도 부분적으로 9-(S)-에리트로마이실아민를 용해시킬 수 있고, 예를 들면 약 80 ℃ 이상, 약 90 ℃ 이상, 약 100 ℃ 이상, 약 110 ℃ 이상, 약 120 ℃ 이상, 약 130 ℃ 이상, 약 140 ℃ 이상, 약 150 ℃ 이상, 약 160 ℃ 이상, 또는 약 170 ℃ 이상, 약 180 ℃ 이상, 약 190 ℃ 이상, 또는 약 200 ℃ 이상의 비등점을 가지는 임의의 용매를 포함한다. 고비점 용매의 일부 예는 오일, 글리콜(예를 들면, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등), 글리세린, 프로필렌, 카보네이트, 이소프로필 팔미트산염, 에틸 올레산염, 디에틸프탈레이트, 초임계유체, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 적합한 역용매는 임의의 용매를 포함하는데 이때 9-(S)-에리트로마이실아민은 실질적으로 가용성이지 않고, 고비점 용매와 적어도 부분적으로 섞일 수 있다. 적합한 역용매는 또한 약한 극성 또는 비극성의 특성이 있을 수 있고 고비점 용매와 대략 동일한 또는 더 높은 비등점과 같은 높은 비등점을 가진다. 역용매의 일부 예는 벤젠, 톨루엔, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 결정화가 역용매의 첨가에 의해서 유도될 수 있는 온도는 고비점 용매의 비등점 또는 약 80 ℃ 이상 및 A형의 약 녹는점 미만의 임의의 온도를 포함한다(예를 들면, 약 80 내지 약 180 ℃).The preparation of Form A from solution involves, for example, dissolving 9- (S) -erythromysilamine in a high boiling solvent and adding antisolvent to form A at elevated temperatures, for example at or near the boiling point of the solvent. It can be carried out by inducing crystallization of. Suitable high boiling solvents can dissolve at least partially 9- (S) -erythromyylamine, for example at least about 80 ° C., at least about 90 ° C., at least about 100 ° C., at least about 110 ° C., at least about 120 ° C. At least about 130 ° C., at least about 140 ° C., at least about 150 ° C., at least about 160 ° C., or at least about 170 ° C., at least about 180 ° C., at least about 190 ° C., or at least about 200 ° C. do. Some examples of high boiling solvents include oils, glycols (eg, ethylene glycol, propylene glycol, etc.), glycerin, propylene, carbonate, isopropyl palmitate, ethyl oleate, diethylphthalate, supercritical fluids, mixtures thereof And the like. Suitable antisolvents include any solvent wherein 9- (S) -erythromyylamine is not substantially soluble and can be at least partially mixed with a high boiling point solvent. Suitable antisolvents may also have weak polar or nonpolar properties and have a high boiling point, such as about the same or higher boiling point as a high boiling solvent. Some examples of antisolvents include benzene, toluene, mixtures thereof, and the like. The temperature at which crystallization can be induced by the addition of the antisolvent includes any temperature below the boiling point of the high boiling point solvent or above about 80 ° C. and below the about melting point of Form A (eg, about 80 to about 180 ° C.). ).

용액으로부터의 A 형의 제조는 또한 예를 들면 고비점 용매에 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해하고, A 형이 침전하는 상승된 온도에서 과포화된 용액을 생성하는 증발 방법을 사용함으로써 수행될 수 있다. 증발 방법에 적합한 고비점 용매는 상기에 이미 열거한 것들 중 임의의 것을 포함한다. 증발은 감소된 압력 하의 증발을 포함한 임의의 적합한 수단, 또는 기체 흐름(예를 들면, 공기 또는 질소)에 노출시킴으로써 수행될 수 있다. A 형이 과포화된 용액으로부터 침전되는 온도는 약 80 내지 약 180 ℃일 수 있다. The preparation of Form A from solution can also be accomplished by using an evaporation method, for example, by dissolving 9- (S) -erythromyylamine in a high boiling solvent and producing a supersaturated solution at elevated temperatures at which Form A precipitates. Can be performed. Suitable high boiling solvents for the evaporation method include any of those already listed above. Evaporation can be performed by any suitable means, including evaporation under reduced pressure, or by exposure to a gas stream (eg, air or nitrogen). The temperature at which Form A precipitates from the supersaturated solution may be about 80 to about 180 ° C.

용액으로부터의 A 형의 제조는 또한 예를 들면 고비점 용매에 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해하고, A 형이 침전하는 상승된 온도에서 과포화된 용액을 생성하는 냉각 방법을 사용함으로써 수행될 수 있다. 증발 방법에 적합한 고비점 용매는 상기에 이미 열거한 것들 중 임의의 것을 포함한다. 상기 방법은 A 형이 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 녹는점에 상응하는 온도까지(예를 들면 약 180 내지 약 200 ℃) 용해되는 고비점 용매를 가열시키는 것과 그 후 약 80 내지 약 180 ℃까지 냉각시키는 것과 관련된다. The preparation of Form A from solution can also be accomplished by using a cooling method, for example, by dissolving 9- (S) -erythromysilamine in a high boiling solvent and producing a supersaturated solution at elevated temperatures at which Form A precipitates. Can be performed. Suitable high boiling solvents for the evaporation method include any of those already listed above. The process involves heating a high boiling point solvent in which Form A dissolves to a temperature corresponding to about the melting point of 9- (S) -erythromyylamine (eg, about 180 to about 200 ° C.) and then about 80 to about Cooling to about 180 ° C.

A 형을 제조하기 위한 방법은 또한 이전의 제조에서 얻은 A 형의 시드(seed) 결정으로 용액을 시딩(seeding)하는 것을 포함할 수 있다. The method for preparing Form A may also include seeding the solution with seed crystals of Form A obtained in a previous preparation.

본원에 제공된 A 형의 제조 방법은 A 형에 풍부한 혼합물(예를 들면, 불순, 비결정질 물질 또는 다른 결정체 형태에 비해서 약 50 중량% 이상을 함유하는 혼합물)뿐만 아니라 실질적으로 순수한 A 형(예를 들면, 불순, 비결정질 물질 및/또는 다른 결정체 형태의 약 20 중량%, 약 10 중량%, 약 5 중량%, 또는 약 3 중량% 미만을 함유하는 조성물)을 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명은 A 형을 함유한 조성물을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물 중에 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 약 98 중량% 이상, 또는 약 99 중량% 이상은 A 형으로 존재한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 9-(S)-에리트로마이실아민으로 필수적으로 구성되는데, 여기서 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상은 조성물 중에 A 형으로 존재한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 9-(S)-에리트로마이실아민으로 필수적으로 구성되는데, 여기서 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 98.0% 이상, 약 98.1% 이상, 약 98.2% 이상, 약 98.3% 이상, 약 98.4% 이상, 약 98.5% 이상, 약 98.6% 이상, 약 98.7% 이상, 약 98.8% 이상, 약 98.9% 이상, 약 99.0% 이상, 약 99.1% 이상, 약 99.2% 이상, 약 99.3% 이상, 약 99.4% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상, 약 99.9% 이상은 조성물 중에 A 형으로 존재한다. 일부 구체예에서, 잔여 9-(S)-에리트로마이실아민은 비결정질 9-(S)-에리트로마이실아민 또는 하나 이상의 결정체 형태(용매화합물 또는 수화물을 포함)로 존재한다. 조성물 중의 9-(S)-에리트로마이실아민의 다른 결정체 형태의 양은 X선 분말 회절 또는 DSC와 같은 일반적인 분광학적 방법에 의하여 결정할 수 있다. The methods for preparing Form A provided herein include not only mixtures rich in Form A (e.g., mixtures containing at least about 50% by weight relative to impurities, amorphous materials or other crystalline forms), but also substantially pure Form A (e.g., , Less than about 20%, about 10%, about 5%, or about 3% by weight of impurities, amorphous materials, and / or other crystalline forms). Accordingly, the present invention also provides a composition containing Form A. In some embodiments, at least about 50%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97% of 9- (S) -erythromyylamine in the composition At least about 98%, at least about 98%, or at least about 99% by weight is present in Form A. In another embodiment, the compositions of the present invention consist essentially of 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least about 95%, at least about 97%, about 98 of 9- (S) -erythromysilamine At least%, or at least about 99% is present in Form A in the composition. In another embodiment, the compositions of the present invention consist essentially of 9- (S) -erythromyylamine, wherein at least about 98.0%, at least about 98.1%, and at least about 98.2 of 9- (S) -erythromysilamine At least about 98.3% at least about 98.4% at least about 98.5% at least about 98.6% at least about 98.7% at least about 98.8% at least about 98.9% at least about 99.0% at least about 99.1% At least%, at least about 99.3%, at least about 99.4%, at least about 99.5%, at least about 99.6%, at least about 99.7%, at least about 99.8%, at least about 99.9% are present in Form A in the composition. In some embodiments, the remaining 9- (S) -erythromylamine is present in amorphous 9- (S) -erythromyylamine or in one or more crystalline forms (including solvent compounds or hydrates). The amount of other crystalline forms of 9- (S) -erythromyylamine in the composition can be determined by general spectroscopic methods such as X-ray powder diffraction or DSC.

본 발명은 B형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 제공한다. 본 발명의 구체예는 약 110 내지 약 120 ℃의 넓은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 B 형을 제공한다. 본 발명의 다른 구체예는 약 110 내지 약 120 ℃의 넓은 흡열 및 약 295 내지 약 305 ℃에서 넓은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 B 형을 제공한다. 본 발명의 다른 구체예는 도 9에 도시된 실질적으로 시차 주사 열량측정을 가진 B 형을 제공한다. 본 발명의 다른 구체예는 도 11(아래)에 도시된 실질적으로 XRPD 패턴을 가진 B 형을 제공한다. The present invention provides the crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, indicated as Form B. Embodiments of the present invention provide Form B with differential scanning calorimetry traces showing a broad endotherm of about 110 to about 120 ° C. Another embodiment of the present invention provides Form B with a differential scanning calorimetry trace exhibiting a broad endotherm of about 110 to about 120 ° C. and a broad endotherm at about 295 to about 305 ° C. Another embodiment of the present invention provides Form B with the substantially differential scanning calorimetry shown in FIG. 9. Another embodiment of the present invention provides Form B with the substantially XRPD pattern shown in FIG. 11 (below).

일부 구체예에서, 본 발명은 B 형으로 존재하는 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상을 가진 조성물을 제공한다. 다른 구체예는 B 형으로 존재하는 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상을 가진 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 구체예는 B 형으로 존재하는 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상을 가진 조성물을 제공한다. In some embodiments, the present invention provides a composition having at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine present in Form B. Another embodiment provides a composition having at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine present in Form B. Another embodiment of the invention provides a composition having at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine present in Form B.

본 발명은 결정체 형태를 형성하기에 적합한 조건 하에서 수용액에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁하는 것을 포함하는 B 형의 제조 방법을 제공한다. B 형의 제조 방법은 용액을 약 50 내지 약 200 ℃의 온도로 가열하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 냉각 또는 증발에 의하여 용액으로부터 결정체의 침전을 유도하는 것을 포함하는 B 형의 제조 방법을 제공한다. B 형의 제조 방법은 실질적으로 순수한 B 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 용액으로부터 결정체의 침전을 유도하는 것을 더 포함할 수 있다. The present invention provides a process for the preparation of Form B comprising dissolving and / or suspending solid 9- (S) -erythromylamine in aqueous solution under conditions suitable to form a crystalline form. The method of making type B may include heating the solution to a temperature of about 50 to about 200 ° C. In another embodiment, the present invention provides a method for preparing Form B comprising inducing precipitation of crystals from solution by cooling or evaporation. The preparation of Form B may further comprise inducing precipitation of crystals from the solution by adding a substantially pure Form B isolate to the solution.

본 발명은 C 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 제공한다. 일부 구체예에서, C 형은 약 70 내지 약 80 ℃에서 넓은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가지는 특성이 있다. 다른 구체예에서, C 형은 약 70 내지 약 80 ℃에서 넓은 흡열 및 약 110 내지 약 115 ℃에서 작은 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. 다른 구체예에서, C 형은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정을 가진다.The present invention provides the crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, indicated as Form C. In some embodiments, Form C is characterized by having a differential scanning calorimetry trace exhibiting a broad endotherm at about 70 to about 80 ° C. In another embodiment, Form C has a differential scanning calorimetry trace exhibiting a broad endotherm at about 70 to about 80 ° C. and a small endotherm at about 110 to about 115 ° C. In another embodiment, Form C has a differential scanning calorimetry substantially as shown in FIG. 3.

본 발명은 조성물 중에 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상의 C 형을 포함하는 조성물을 또한 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 조성물 중에 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상의 C 형을 포함하는 조성물을 제공한다. The present invention also provides a composition comprising at least about 50% by weight of Form C of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising at least about 90% by weight of Form C of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition.

본 발명은 C 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴/이소프로판올, 또는 메탄올/이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁하는 것을 포함하는 C 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 일부 구체예에서, C 형의 제조 방법은 용액의 냉각 또는 증발에 의하여 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴/이소프로판올, 또는 메탄올/이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 C 형의 침전을 유도하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 C 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴/이소프로판올, 또는 메탄올/이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 C 형의 침전을 유도하는 것에 의한 C 형의 제조 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 예를 들면 박테리아 감염의 치료를 위한 A 형 및 C 형을 함유한 조성물이 제공된다. The present invention provides solid 9- (S) -erythromycin in a solution containing, for example, ethanol, isopropanol, acetonitrile / isopropanol, or methanol / isopropanol, or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form C. There is also provided a process for the preparation of Form C comprising dissolving and / or suspending the silamine. In some embodiments, the method for preparing Form C comprises inducing precipitation of Form C from a solution containing ethanol, isopropanol, acetonitrile / isopropanol, or methanol / isopropanol, or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. do. In another embodiment, the present invention provides a C-type from a solution containing, for example, ethanol, isopropanol, acetonitrile / isopropanol, or methanol / isopropanol, or mixtures thereof, by adding substantially pure C isolates to the solution. Provided is a method for preparing Form C by inducing precipitation. In another embodiment, compositions containing Form A and Form C, for example for the treatment of bacterial infections, are provided.

본 발명의 다른 양태에서, D 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태가 제공된다. 일부 구체예에서, D 형은 약 75 내지 약 85 ℃에서 넓은 흡열 및 약 105 ℃ 및 110 ℃에서 2번의 예리한 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. 다른 구체예에서, D 형은 약 75 내지 약 85 ℃에서 넓은 흡열, 약 105 내지 약 110 ℃에서 2번의 예리한 흡열, 및 약 180 내지 약 190 ℃에서 작은 발열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. 다른 구체예에서, D 형은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. 본 발명의 보다 특정한 구체예는 2θ에 관하여, 약 5.0°, 약 5.6°, 약 11.1°, 약 14.9° 및 약 17.7°으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 3개의 특징적인 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 가진 조성물을 제공한다. In another aspect of the present invention, a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, indicated as Form D, is provided. In some embodiments, Form D has a differential scanning calorimetry trace exhibiting a broad endotherm at about 75 to about 85 ° C. and two sharp endotherms at about 105 ° C. and 110 ° C. In another embodiment, Form D has a differential scanning calorimetry trace exhibiting a broad endotherm at about 75 to about 85 ° C., two sharp endotherms at about 105 to about 110 ° C., and a small exotherm at about 180 to about 190 ° C. In another embodiment, Form D has a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 4. More particular embodiments of the present invention provide a powder X-ray diffraction pattern having at least three characteristic peaks selected from the group consisting of about 5.0 °, about 5.6 °, about 11.1 °, about 14.9 °, and about 17.7 ° with respect to 2θ. It provides a composition having.

본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 D 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 D 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides compositions wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form D. The present invention also provides compositions wherein at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form D.

본 발명은 D 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 예를 들면 이소프로판올, 디클로로메탄/이소프로판올, 또는 톨루엔/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁함으로써 D 형을 제조하는 방법을 제공한다. 다른 구체예는 용액의 냉각 또는 증발에 의하여 예를 들면 이소프로판올, 디클로로메탄/이소프로판올, 또는 톨루엔/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 D 형의 침전을 유도함으로써 D 형을 제조하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 D 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴/이소프로판올, 또는 메탄올/이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 D 형의 침전을 유도하는 것에 의한 D 형의 제조 방법을 제공한다. The present invention provides solid 9- (S) -erythromylamine in a solution containing, for example, isopropanol, dichloromethane / isopropanol, or toluene / isopropanol or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form D. Provided are methods for preparing Form D by dissolving and / or suspending. Another embodiment provides a method of preparing Form D by inducing precipitation of Form D from a solution containing, for example, isopropanol, dichloromethane / isopropanol, or toluene / isopropanol or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. . In another embodiment, the present invention induces precipitation of Form D from a solution containing ethanol, isopropanol, acetonitrile / isopropanol, or methanol / isopropanol, or mixtures thereof by adding a substantially pure Form D isolate to the solution. It provides a method for producing a D-form by.

본 발명은 E 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 제공한다. 본 발명은 약 62 내지 약 72 ℃에서 넓은 흡열 및 약 100 ℃와 약 110 ℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진 E 형을 또한 제공한다. 본 발명은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진 E 형을 제공한다. The present invention provides the crystalline form of 9- (S) -erythromyylamine, indicated as Form E. The present invention also provides Form E having a differential scanning calorimetry trace showing a wide endotherm at about 62 to about 72 ° C. and endotherm at about 100 ° C. and about 110 ° C. The present invention provides Form E having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 5.

다른 구체예에서, 본 발명은 E 형으로 존재하는 조성물 중에 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상을 가진 조성물을 제공한다. 본 발명은 E 형으로 존재하는 조성물 중에 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상을 가진 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 E 형으로 존재하는 조성물 중에 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상을 가진 조성물을 또한 제공한다. In another embodiment, the present invention provides a composition having at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition present in Form E. The present invention also provides a composition having at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition present in Form E. The present invention also provides a composition having at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition present in Form E.

본 발명은 E 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 예를 들면 아세토니트릴/이소프로판올 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매를 함유한 용액에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁하는 것을 포함한 E 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 용액의 냉각 또는 증발에 의하여 예를 들면 아세토니트릴/이소프로판올 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 E 형의 침전을 유도함으로써 E 형을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 E 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 아세토니트릴/이소프로판올 또는 메탄올/이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 E 형의 침전을 유도하는 것에 의한 E 형의 제조 방법을 또한 제공한다. The present invention provides solid 9- (S) -erythromysilamine in a solution containing a suitable solvent, such as, for example, acetonitrile / isopropanol or methanol / isopropanol or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form E. Also provided is a process for the preparation of Form E, including dissolving and / or suspending the same. The present invention provides a process for preparing Form E by cooling or evaporating the solution to induce precipitation of Form E, for example, from a solution containing acetonitrile / isopropanol or methanol / isopropanol or mixtures thereof. The present invention also provides a process for preparing Form E by inducing precipitation of Form E from a solution containing acetonitrile / isopropanol or methanol / isopropanol or mixtures thereof by adding a substantially pure Form E isolate to the solution. do.

일부 구체예에서, 본 발명은 2θ에 관하여, 약 5.6°, 약 10.1°, 약 10.9°, 약 11.1°, 약 17.5°및 약 17.7° 중에서 선택된 적어도 3개, 4개 또는 5개의 특징적인 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 가진 E 형을 제공한다. In some embodiments, the invention relates to 2θ, wherein at least three, four or five characteristic peaks selected from about 5.6 °, about 10.1 °, about 10.9 °, about 11.1 °, about 17.5 °, and about 17.7 ° To form E with powder X-ray diffraction pattern.

본 발명은 F 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. 본 발명은 2θ에 관하여 약 11.5°에서 현저한 피크를 포함한 분말 X선 회절 패턴을 가진 F 형을 제공한다. 일부 구체예에서, F 형은 2θ에 관하여 약 5.5°, 약 7.0° 및 약 11.5°에서 특징적인 피크를 포함한 분말 X선 회절 패턴을 가진다. 다른 구체예에서, F 형은 도 5에 도시된 바와 같이 실질적으로 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, indicated as form F. The present invention provides Form F with a powder X-ray diffraction pattern including a significant peak at about 11.5 ° with respect to 2θ. In some embodiments, Form F has a powder X-ray diffraction pattern including peaks characteristic at about 5.5 °, about 7.0 °, and about 11.5 ° with respect to 2θ. In another embodiment, Form F has a substantially differential scanning calorimetry trace as shown in FIG. 5.

본 발명은 조성물 중에 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 F 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 F 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상이 F 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition in which at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in F form. The present invention also provides a composition in which at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in F form. The present invention also provides a composition in which at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in F form.

본 발명은 F 형을 형성하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에서 예를 들면 에탄올 또는 아세톤/헥산 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁하는 것을 포함한 F 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 용액의 냉각 또는 증발에 의하여 예를 들면 에탄올 또는 아세톤/헥산 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 F 형의 침전을 유도하는 것을 포함한 F 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 F 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 에탄올 또는 아세톤/헥산 또는 이들의 혼합물을 함유한 용액으로부터 F 형의 침전을 유도하는 것에 의한 F 형의 제조 방법을 또한 제공한다. The present invention is directed to dissolving and / or suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solution containing, for example, ethanol or acetone / hexane or mixtures thereof for a time and under conditions suitable to form Form F. Also provided is a method of producing an F-type including the same. The present invention also provides a process for the preparation of Form F, including the induction of Form F precipitation from a solution containing, for example, ethanol or acetone / hexane or mixtures thereof by cooling or evaporating the solution. The present invention also provides a process for preparing Form F by inducing a precipitation of Form F from a solution containing ethanol or acetone / hexane or mixtures thereof by adding a substantially pure Form F isolate to the solution.

본 발명은 G 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. 일부 구체예에서, G 형은 약 100 내지 약 110 ℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. 다른 구체예에서, G 형은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, indicated as form G. In some embodiments, Form G has a differential scanning calorimetry trace exhibiting endotherm at about 100 to about 110 ° C. In another embodiment, Form G has a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 6.

본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 G 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 G 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상이 G 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form G. The present invention also provides a composition wherein at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form G. The present invention also provides compositions wherein at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form G.

본 발명은 G 형을 형성하기에 적합한 조건 하에서 예를 들면 아세토니트릴을 함유한 용액에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁하는 것을 포함한 G 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 용액의 증발에 의하여 예를 들면 아세토니트릴을 함유한 용액으로부터 G 형의 침전을 유도하는 것에 의한 G 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 G 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 예를 들면 아세토니트릴을 함유한 용액으로부터 G 형의 침전에 의한 것을 포함한 G 형의 제조 방법을 또한 제공한다. The present invention also provides a process for the preparation of Form G comprising dissolving and / or suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a solution containing, for example, acetonitrile under conditions suitable to form Form G. do. The present invention also provides a process for the production of Form G by evaporation of the solution, for example by inducing a precipitation of Form G from a solution containing acetonitrile. The present invention also provides a process for the preparation of Form G, including, for example, precipitation of Form G from a solution containing acetonitrile by adding substantially pure Form G isolate to the solution.

본 발명은 2θ에 관하여 약 9.3°에서 현저한 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 가진 G 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form G with a powder X-ray diffraction pattern with a significant peak at about 9.3 ° with respect to 2θ.

본 발명은 H 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. 일부 구체예에서, H 형은 약 100 내지 약 110 ℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. 다른 구체예에서, H 형은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 자취를 가진다. The present invention also provides a crystalline form of 9- (S) -erythromylamine, indicated in H form. In some embodiments, Form H has a differential scanning calorimetry trace exhibiting endotherm at about 100 to about 110 ° C. In another embodiment, Form H has a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG. 7.

본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 H 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 H 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상이 H 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a composition in which at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in H form. The present invention also provides a composition in which at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in H form. The present invention also provides a composition wherein at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in H form.

본 발명은 H 형을 형성하기에 적합한 조건 하에서 예를 들면 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁함으로써 H 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 용액을 냉각시킴으로써 예를 들면 아세토니트릴을 함유한 용액으로부터 H 형의 침전을 유도하는 것에 의한 H 형의 제조 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 H 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 예를 들면 아세토니트릴을 함유한 용액으로부터 H 형의 침전을 유도하는 것에 의한 H 형의 제조 방법을 또한 제공한다. The present invention also provides a process for preparing H form by dissolving and / or suspending solid 9- (S) -erythromyylamine in a suitable solvent such as acetonitrile under suitable conditions to form H form. . The present invention also provides a method for producing H type by cooling the solution, for example by inducing precipitation of H type from a solution containing acetonitrile. The present invention also provides a process for preparing H type by adding substantially pure H type isolates to the solution, for example by inducing H type precipitation from a solution containing acetonitrile.

본 발명은 2θ에 관하여 약 9.5°에서 현저한 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 가진 H 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form H with a powder X-ray diffraction pattern with a significant peak at about 9.5 ° with respect to 2θ.

본 발명은 I 형으로 지시된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태를 또한 제공한다. I 형은 2θ에 관하여 약 8.5°및 약 10.6°에서 특징적인 피크를 포함한 분말 X선 회절 패턴을 가지는 특성을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, I 형은 2θ에 관하여 약 8.5°, 약 10.6°, 약 10.9°, 약 17.8°, 약 19.4° 및 약 21.8°로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 5개의 특징적인 피크를 포함한 분말 X선 회절 패턴을 가진다. The present invention also provides crystalline forms of 9- (S) -erythromylamine, indicated as Form I. Form I may have a characteristic with a powder X-ray diffraction pattern including characteristic peaks at about 8.5 ° and about 10.6 ° with respect to 2θ. In some embodiments, Form I has a powder X-ray comprising at least five characteristic peaks selected from the group consisting of about 8.5 °, about 10.6 °, about 10.9 °, about 17.8 °, about 19.4 °, and about 21.8 ° with respect to 2θ. Has a diffraction pattern.

본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 I 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 다른 구체예는 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 I 형으로 존재하는 조성물을 제공한다. 다른 구체예는 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상이 I 형으로 존재하는 조성물을 제공한다. The present invention also provides compositions wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form I. Another embodiment provides a composition wherein at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form I. Another embodiment provides a composition wherein at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in Form I.

본 발명은 I 형을 형성하기에 적합한 조건 하에서 예를 들면 메탄올/아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁함으로써 I 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 예를 들면 에탄올 또는 메탄올/아세토니트릴과 같은 적합한 용매를 함유한 용액으로부터 I 형의 침전(예를 들면, 분쇄 침전)을 유도함으로써 I 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 다른 구체예는 실질적으로 순수한 I 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 예를 들면 메탄올/아세토니트릴을 함유한 용액으로부터 I 형의 침전을 유도하는 것에 의한 I 형의 제조 방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing Form I by dissolving and / or suspending solid 9- (S) -erythromyylamine in a suitable solvent such as, for example, methanol / acetonitrile under conditions suitable for forming Form I. to provide. The present invention also provides a process for preparing Form I by inducing a precipitation of Form I (eg, ground precipitation) from a solution containing a suitable solvent, such as, for example, ethanol or methanol / acetonitrile. Another embodiment provides a process for preparing Form I by adding a substantially pure isolate of Form I to the solution, for example by inducing precipitation of Form I from a solution containing methanol / acetonitrile.

본 발명은 9-(S)-에리트로마이실아민의 A 형 및 I 형의 조합을 포함한 약학적 조성물을 또한 제공한다. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a combination of Form A and Form I of 9- (S) -erythromyylamine.

본 발명은 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태(J 형)를 또한 제공한다. J 형은 2θ에 관하여, 약 17.1°및 약 21.8°에서 특징적인 피크를 포함한 분말 X선 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, J 형은 2θ에 관하여, 약 17.1°, 약 19.5°, 약 21.8°, 약 22.6°, 약 23.1° 및 약 23.5°에서 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함한 분말 X선 회절 패턴을 가진다. The present invention also provides the crystalline form (form J) of 9- (S) -erythromylamine. Form J may be characterized as having a powder X-ray diffraction pattern including characteristic peaks at about 17.1 ° and about 21.8 ° with respect to 2θ. In some embodiments, Form J comprises a powder X-ray diffraction pattern comprising at least three characteristic peaks at about 17.1 °, about 19.5 °, about 21.8 °, about 22.6 °, about 23.1 °, and about 23.5 ° with respect to 2θ. Have

본 발명은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진 J 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form J with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 8.

본 발명은 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 50 중량% 이상이 J 형으로 존재하는 조성물을 또한 제공한다. 다른 구체예는 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 90 중량% 이상이 J 형으로 존재하는 조성물을 제공한다. 다른 구체예는 조성물에서 전체 9-(S)-에리트로마이실아민의 약 95 중량% 이상이 J 형으로 존재하는 조성물을 제공한다. The present invention also provides a composition in which at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in J form. Another embodiment provides a composition in which at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in J form. Another embodiment provides a composition in which at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in J form.

본 발명은 J 형을 형성하기에 적합한 조건 하에서 예를 들면 물/이소프로판올과 같은 적합한 용매에 고체 9-(S)-에리트로마이실아민을 용해 및/또는 현탁함으로써 J 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 물/이소프로판올을 함유한 용액 중의 고체 9-(S)-에리트로마이실아민이 약 40 ℃까지 가열되는 J 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 용액의 냉각 또는 증발에 의하여 물/이소프로판올의 용액으로부터 J 형의 침전을 유도함으로써 J 형을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 J 형의 분리물을 용액에 첨가함으로써 예를 들면 에탄올 또는 물/이소프로판올을 함유한 용액으로부터 J 형의 침전을 유도하는 것에 의한 J 형의 제조 방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing Form J by dissolving and / or suspending solid 9- (S) -erythromylamine in a suitable solvent such as, for example, water / isopropanol under conditions suitable to form Form J. do. The present invention also provides a process for producing type J wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine in a solution containing water / isopropanol is heated to about 40 ° C. The present invention also provides a process for preparing J form by inducing precipitation of J form from a solution of water / isopropanol by cooling or evaporating the solution. The present invention provides a process for the preparation of Form J by inducing a precipitation of Form J from, for example, a solution containing ethanol or water / isopropanol by adding substantially pure J form isolates to the solution.

본 발명은 A 형, B 형, C 형, D 형, E 형, F 형, G 형, H 형, I 형 및 J 형으로 구성된 군 중에서 선택된 9-(S)-에리트로마이실아민의 적어도 두 개의 결정체 형태를 포함한 조성물을 또한 제공한다. The present invention provides at least two of 9- (S) -erythromyylamine selected from the group consisting of A, B, C, D, E, F, G, H, I and J types. Also provided are compositions comprising two crystalline forms.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진C 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form C having a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 10.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진E 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form E having a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진F 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form F with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진G 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form G with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진H 형을 또한 제공한다. The present invention also provides H type having a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진I 형을 또한 제공한다. The present invention also provides Form I with a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG.

본 발명은 A 형, B 형, C 형, D 형, E 형, F 형, G 형, H 형, I 형 및 J 형으로부터 선택된 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체 형태의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한 환자의 박테리아 또는 원충 감염을 치료하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 A 형, B 형, C 형, D 형, E 형, F 형, G 형, H 형, I 형 또는 J 형으로 존재하는 9-(S)-에리트로마이실아민을 함유한 조성물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한 환자의 박테리아 또는 원충 감염을 치료하는 방법을 또한 제공한다. 다른 구체예에서, 박테리아 또는 원충 감염은 호흡성 감염이다. 보다 특정한 구체예에서, 박테리아 또는 원충 감염은 호흡성 감염이다. 보다 특정한 구체예에서, 호흡성 감염은 중증 만성 기관지염이다. The present invention provides therapeutic treatment of crystalline forms of 9- (S) -erythromysilamine selected from Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form F, Form G, Form H, Form I, and Form J. Also provided is a method of treating a bacterial or protozoan infection in a patient, including administering an effective amount to the patient. The present invention relates to a composition containing 9- (S) -erythromylamine present in Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form F, Form G, Form H, Form I or Form J. Also provided are methods of treating a bacterial or protozoan infection in a patient, including administering a therapeutically effective amount to the patient. In other embodiments, the bacterial or protozoan infection is a respiratory infection. In a more particular embodiment, the bacterial or protozoan infection is a respiratory infection. In a more particular embodiment, the respiratory infection is severe chronic bronchitis.

본 발명은 9-(S)-에리트로마이실아민의 A 형, B 형, C 형, D 형, E 형, F 형, G 형, H 형, I 형 또는 J 형을 함유한 약학적 조성물을 또한 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition containing Form A, Form B, Form C, Form D, Form E, Form F, Form G, Form H, Form I or Form J of 9- (S) -erythromyylamine. Also provide.

본 발명의 결정체 형태는 항박테리아 활성을 가지고, 본 발명의 결정체 형태 또는 이들의 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양 또는 용량을 개체에게 투여함으로써 개체(예를 들면, 환자)에서의 박테리아 또는 원충 감염의 치료(예방을 포함) 방법에 사용될 수 있다. 박테리아 또는 원충 감염은 국소적이거나 전체적일 수 있다. 일부 구체예에서, 박테리아 또는 원충 감염은 중증 만성 기관지염과 같은 호흡성 감염일 수 있다. A crystalline form of the invention has antibacterial activity and bacterial or protozoan infection in a subject (eg, a patient) by administering to the subject a therapeutically effective amount or dose of the crystalline form of the invention or a pharmaceutical composition thereof. It can be used in the treatment (including prevention) method of. Bacterial or protozoan infections can be local or global. In some embodiments, the bacterial or protozoal infection may be a respiratory infection such as severe chronic bronchitis.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "박테리아 감염" 및 "원충 감염"은 본 발명의 결정체 형태와 같은 항생제에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 박테리아 감염 및 원충 감염과 관련된 장애뿐만 아니라 포유동물, 어류 및 조류에서 발생하는 박테리아 감염 및 원충 감염을 포함한다. 이러한 박테리아 감염 및 원충 감염 그리고 이러한 감염과 관련된 장애는 하기를 포함한다: 각각이 폐렴포도상구균(Staphylococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphlococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코커스 spp.(Peptostreptococcus spp .)에 의한 감염과 관련될 수 있는 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 부비강염(sinusitis), 기관지염(bronchitis)(중증 만성 기관지염을 포함), 편도선염(tonsillitis) 및 유양돌기염(mastoiditis); 예를 들면 화농성연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 그룹 C 및 G 스트렙토코시(streptococci), 클로스트리듐 디프테리아에(Clostridium diptheriae), 또는 악티노바실루스 하에몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두천장(pharynigis), 류마티즘열(rheumatic fever) 및 사구체신염; 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 예를 들면 황색 포도상구균(Staphlococcus aureus), 응고효소-양성 포도상구균(staphlococci)(즉, S. 에피더미스, S. 헤모리티쿠스 등), 화농성포도상구균(Staphylococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 그룹 C-F(미세 콜로니 스트렙토코시), 비리단스 스트렙토코시(Viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 spp.(Clostridium spp .), 또는 바르토넬라 헨셀레(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 합병증을 수반하지 않은 피부 및 연조직 감염, 농양, 골수염 및 산욕열; 예를 들면 부생포도상구균(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코커스 spp.(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 합병증을 수반하지 않은 급성 요로 감염; 요도염(urethritis) 및 자궁경관염(cervicitis); 및 예를 들면 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 유레아플라즈마 유리아리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 임균(Neiserria gonorrhea)에 의한 감염과 관련된 성적으로 전달된 질병; 황색포도상구균(S. aureus)(식중독 및 독성 쇼크 증후군) 또는 그룹 A, B 및 C 스트렙토코시에 의한 감염과 관련된 독소 질병; 헬리코박터파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양, 예를 들면 보렐리아 리쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 발열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병, 예를 들면 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴구균(S. pneumoniae), 화농성연쇄구균(S. pyogenes), H. 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 spp.(Listeria spp .)에 의한 감염과 관련된 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis) 및 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합증(MAC); 캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염(gastroenteritis), 크립토스포리디움 spp.(Cryptosporidium spp .)에 의한 감염과 관련된 장 원충; 비라단스 스트렙토코시(Viridans streptococci)에 의한 감염과 관련된 치원성(odontogenic) 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 심한 기침; 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테리로이데스 spp.(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스괴저(gas gangrene); 및 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥 경화증.As used herein, the terms “bacterial infection” and “protozoan infection” refer to mammals, fish and birds, as well as disorders associated with bacterial and protozoan infections that can be treated or prevented by antibiotics such as the crystalline forms of the invention. Includes bacterial infections and protozoan infections that occur in. Such bacterial and protozoan infections and the disorders associated with these infections include: Staphylococcus pneumoniae ), Haemophilus influenzae ), Moraxella catarrhalis ), Staphlococcus aureus or Peptostreptococcus spp. ( Peptostreptococcus spp . Pneumonia, otitis media, sinusitis, bronchitis (including severe chronic bronchitis), tonsillitis and mastoiditis, which may be associated with infection by; For example, Streptococcus pyogenes ), Group C and G streptococci , Clostridium diptheriae , or Actinobacillus pharyngigis, rheumatic fever and glomerulonephritis associated with infection by haemolyticum ); Mycoplasma pneumoniae pneumoniae), Legionella pneumophila (Legionella pneumophila ), Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae ) or respiratory infections associated with infection by Chlamydia pneumoniae ; For example, Staphlococcus aureus ), coagulase-positive staphlococci (ie, S. epidermis, S. hemoritis , etc.), Staphylococcus pyogenes , Streptococcus agalactier ( Streptococcus) agalactiae ), Streptococcus group CF (micro colony streptococci ), Viridans streptococci , Corynebacterium minutisimmum ( Corynebacterium) minutissimum), Clostridium spp. (Clostridium spp . ), Or skin and soft tissue infections, abscesses, osteomyelitis, and acid baths without complications associated with infection by Bartonella henselae ; For example, Staphylococcus saprophyticus ) or enterococcus spp. ( Enterococcus spp . Acute urinary tract infection without complications associated with infection); Urethritis and cervicitis; And for example, Chlamydia trachomatis (Chlamydia trachomatis ), Haemophilus ducreyi ), Treponema pallidum ), Ureaplasma urealyticum ) or gonococcus ( Neiserria) sexually transmitted diseases associated with infection by gonorrhea ); Toxin disease associated with S. aureus (food poisoning and toxic shock syndrome) or infection with group A, B, and C streptococci; Systemic fever syndrome associated with ulcers associated with infection by Helicobacter pylori , eg, infection with Borrelia recurrentis ; Lyme disease associated with infection by Borrelia burgdorferi , eg Chlamydia trachomatis), gonorrhea (Neisseria gonorrhoeae), Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), pyogenic streptococci (S. pyogenes), H. influenza (H. influenzae), or Listeria spp. (Listeria conjunctivitis, keratitis and dacrocystitis associated with infection by spp . Mycobacterium avium or Mycobacterium intracellular lare disseminated mycobacterium avium complex (MAC) associated with infection by intracellulare ); Campylobacter gastroenteritis your Jeju (gastroenteritis) related to infection by (Campylobacter jejuni), Cryptosporidium spp. (Cryptosporidium spp . Intestinal protozoa associated with infection); Odontogenic infection associated with infection by Viridans streptococci ; Severe cough associated with infection by Bordetella pertussis ; Clostridium perfringens (Clostridium perfringens ) or gas gangrene associated with infection by Bacteroides spp . ; And Helicobacter pylori (Helicobacter pylori ) or atherosclerosis associated with infection by Chlamydia pneumoniae .

박테리아 감염 및 원충 감염과 동물에서 치료 또는 예방할 수 있는 이러한 감염과 관련된 장애는 하기를 포함한다: P. 헴(P. haem .), P. 뮬토시다(P. multocida), 미코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 spp.(Bordetella spp .)에 의한 감염과 관련된 소 호흡 질병; 대장균(E coli) 또는 원충(즉, 코시디아, 크립토스포리디아 등)에 의한 감염과 관련된 소 장 질병; 황색포도상구균(Staph . aureus), 스트렙토코커스 우베리스(Strep . uberis), 스트렙토코커스 아갈락티에(Strep . agalactiae), 스트렙토코커스 디스갈락티에(Strep . dysgalactiae), 클렙시엘라 spp.(Klebsiella spp .), 코리네박테리움(Corynebacterium) 또는 엔테로코커스 spp.(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 젖소 유방염; A. 플루로(A. pleuro .), P. 뮬토시다(P. multocida) 또는 미코플리스마 spp.(Mycoplasma spp .)에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡 질병; 대장균 로소니아 인트라셀룰라리스(E coli Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르퓨리나 효디신테리에(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질병; 푸소박테리움 spp.(Fusobacterium spp .)에 의한 감염과 관련된 소 부제증; 대장균(E coli)에 의한 감염과 관련된 소 자궁염; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 모발 사마귀; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소 분홍색 눈; 원충(즉, 네오스포리움)에 의한 감염과 관련된 소 미성숙 유산, 대장균(E coli)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염, 표피포도상구균(Staph . epidermidis), 스타필로코커스 인터미디우스(Staph . intermedius), 응고제 음성 스타필로코커스(Staph .) 또는 P. 뮬토시다(P. multocida)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스 spp.(Alcaligenes spp .), 박테로이데스 spp.(Bacteroides spp .), 클로스트리디움 spp.(Clostridium spp .), 엔테로박터 spp.(Enterobacter spp .), 진정박테리아(Eubacterium), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 치아 또는 입 감염. 다른 박테리아 감염 및 원충 감염과 본 발명의 방법에 따라서 치료 또는 예방할 수 있는 이러한 감염과 관련된 장애는 문헌(Sanford, J. P., et aL, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 27 th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996))에 언급된다. Comprises the disability associated with these infections that can treat or prevent bacterial infections and protozoa infections in animals: (. P. haem) P. Hem, P. Mule Toshi is (P. multocida), Mycoplasma Bovis (Mycoplasma bovis ) or bovine respiratory disease associated with infection by Bordetella spp . Small intestine diseases associated with infection by E coli or protozoa (ie, cosidia, cryptosporia, etc.); Staphylococcus aureus (Staph. Aureus), Streptococcus Ube-less (Strep. Uberis), Streptococcus Agar lock thienyl (Strep. Agalactiae), Streptococcus discharge tee galactose (Strep. Dysgalactiae), keulrep when Ella spp. (Klebsiella spp . ), Corynebacterium (Corynebacterium) or Enterococcus spp. (Enterococcus spp . Cow mastitis associated with infection); A. flu in (A. pleuro.), P. Mule Toshi is (P. multocida), or Matthew M. Fleece spp. (Mycoplasma spp . Swine respiratory disease associated with infection); Escherichia coli Lawsonia Intracellulose ( E coli Lawsonia in intracellularis), Salmonella (Salmonella) or Sergio Purina effect disin Terry (Serpulina swine intestinal disease associated with infection by hyodyisinteriae ); Fusobacterium spp. spp . Bovine subsidies associated with infection); Bovine uteritis associated with infection by E. coli ; Fusobacterium Necrophorum bovine hair warts associated with infection by necrophorum ) or Bacteroides nodosus ; Bovine pink eyes associated with infection by Moraxella bovis ; Protozoal cow premature abortion related to infection by (ie, neohseupo Leeum), E. coli urinary tract infections in dogs and cats related to infection by (E coli), epidermal Staphylococcus aureus (Staph. Epidermidis), Staphylococcus Intermediate mouse (Staph . intermedius), coagulants voice Staphylococcus (Staph) or P. the Mule Toshi (skin and soft tissue infections in dogs and cats related to infection by P. multocida).; And alkali genes spp. ( Alcaligenes spp . ), Bacteroides spp. ( Bacteroides spp . ), Clostridium spp. ( Clostridium spp . ), Enterobacter spp. ( Enterobacter spp . ) Or dental or mouth infections in dogs and cats associated with infection by Eubacterium , Peptostreptococcus , Porphyromonas or Prevotella . Other bacterial and protozoal infections and disorders associated with such infections that can be treated or prevented in accordance with the methods of the present invention are described in Sanford, JP, et aL, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 27 th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.). ., 1996).

본원에 사용된 바와 같이, 교환가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 레트, 다른 설치료, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 사람을 포함한 어떤 동물을 말한다. As used herein, the term “individual” or “patient” as used interchangeably refers to a mammal, preferably a mouse, rat, other rodent, rabbit, dog, cat, pig, cow, sheep, horse, or primate. And most preferably any animal, including a human.

본원에 사용된 바와 같이, 구절 "치료적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의사가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 생물학적 또는 의약 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 말하며, 이것은 하기 중 하나 이상을 포함한다:As used herein, the phrase “therapeutically effective amount” refers to the amount of active compound or pharmaceutical agent that induces a biological or medicinal response in a tissue, system, animal, individual, or human that the investigator, veterinarian, or doctor is looking for. Which includes one or more of the following:

(1) 질병의 예방; 예를 들면, 질병, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질병의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않거나 나타내지 않은 개체에서의 질병, 상태 또는 장애를 예방하는 것;(1) prevention of disease; For example, to prevent a disease, condition or disorder in an individual who may be susceptible to a disease, condition or disorder but has not yet experienced or exhibited the pathology or signs of the disease;

(2) 질병의 억제; 예를 들면, 질병, 상태, 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질병, 상태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 징후의 추가적 진행을 저지하는 것); 및 (2) inhibition of disease; For example, inhibiting (ie, inhibiting further progression of the pathology and / or signs) in an individual experiencing or exhibiting the pathology or signs of the disease, condition or disorder; And

(3) 질병의 개선; 예를 들면, 질병, 상태, 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질병, 상태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 징후를 역전시키는 것).(3) amelioration of the disease; For example, ameliorating (ie, reversing pathologies and / or signs) in an individual who is experiencing or exhibiting the pathology or signs of a disease, condition, or disorder.

제약으로 사용될 때, 본 발명의 결정체 형태는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함한 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있다. When used as a pharmaceutical, the crystalline forms of the invention may be administered in the form of a pharmaceutical composition. The compositions can be administered by a variety of routes including oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular and intranasal and can be prepared in a manner well known in the pharmaceutical art.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 결정체 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 통상적으로 첨가제에 의하여 희석되거나 예를 들면 캡슐, 사셰이, 종이 또는 다른 용기의 형태의 담체 내에 밀봉된 첨가제로 혼합된다. 첨가제가 희석제로 작용할 때, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매개체로 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 예를 들면 활성 화합물, 연 젤라틴 및 경 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액 및 멸균 패키지된 분말의 10% 중량까지 함유한 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 사셰이, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 배지와 같은), 연고의 형태일 수 있다.The present invention also includes pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, the crystalline forms of the present invention in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. In the preparation of the compositions of the invention, the active ingredients are usually diluted with additives or mixed with additives sealed in a carrier, for example in the form of capsules, sachets, paper or other containers. When the additive acts as a diluent, it may be a solid, semi-solid, or liquid substance that acts as a vehicle, carrier or vehicle for the active ingredient. Thus, the composition may contain, for example, tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs containing up to 10% by weight of the active compound, soft gelatin and light gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders. , Suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (such as solid or liquid media), ointments.

본 발명의 화합물들은 단독 활성 약학적 제제로서 투여될 수 있는 한편, 이들은 또한 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 박테리아 및/또는 원충 감염의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 대표적 제제는 예를 들면 항생제를 포함한다. The compounds of the present invention may be administered as the sole active pharmaceutical agent, while they may also be used in combination with one or more agents used for the treatment of a disorder. Representative agents useful in combination with a compound of the invention for the treatment of bacterial and / or protozoan infections include, for example, antibiotics.

추가적 활성제가 본 발명의 9-(S)-에리트로마이실아민의 결정체와 조합하여 사용될 때, 추가적 활성제는 대체로 본원에 참고 인용된 문헌(PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53^rd Edition (1999))에 지시된 치료적 양 또는 당업자에게 공지된 치료적으로 유용한 양으로 사용될 수 있다. When additional active agents are used in combination with the crystals of 9- (S) -erythromyylamine of the present invention, additional active agents are generally described in PHYSICIANS 'DESK REFERENCE (PDR) 53 ^rd Edition (1999), which is incorporated herein by reference. It may be used in the indicated therapeutic amount or in therapeutically useful amounts known to those skilled in the art.

제형의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적합한 입자를 제공하도록 가공될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기로 가공될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형의 실질적으로 단일형태의 분배를 예를 들면 약 40 메시로 제공하도록 가공함으로써 조절될 수 있다. In preparing the formulations, the active compounds can be processed to provide suitable particles before combining with other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, it can be processed to a particle size of less than 200 mesh. If the active compound is substantially water soluble, the particle size can be adjusted by processing to provide a substantially monoform distribution of the formulation, for example at about 40 mesh.

적합한 첨가제의 일부 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 마이크로결정체 셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 있다. 제형은 추가적으로 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 부유제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 및 방향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 사용하여 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 분비를 제공하도록 제조될 수 있다. Some examples of suitable additives include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, Syrup and methyl cellulose. The formulations may further comprise lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oils; Wetting agents; Emulsifiers and suspending agents; Preservatives such as methyl- and propylhydroxy-benzoate; And fragrances. The compositions of the present invention can be prepared to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a patient using procedures known in the art.

조성물은 단위 제형으로 제조될 수 있는데, 각 투여량은 약 5 내지 약 100 mg, 보다 대개는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 사람 피험체에 대한 1회 투여량으로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 말하며, 각 단위는 적합한 약학적 첨가제와 연관된 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 사전결정된 양을 함유한다.The compositions may be prepared in unit dosage form, each dosage containing about 5 to about 100 mg, more usually about 10 to about 30 mg of active ingredient. The term “unit dosage form” refers to physically distinct units suited in one dose to a human subject, each unit containing a predetermined amount of active substance calculated to produce the desired therapeutic effect associated with a suitable pharmaceutical additive. do.

활성 화합물은 넓은 투여량에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 대체로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 대체로 투약의 선택된 경로, 투여된 실재 화합물, 연령, 체중 및 각 환자의 반응, 환자의 징후의 심각성 등을 포함한 관련 환경에 따라서 의사에 의하여 결정될 것으로 이해된다. The active compound can be effective over a wide dosage and is generally administered in a pharmaceutically effective amount. However, it is understood that the amount of compound actually administered will generally be determined by the physician depending on the selected route of administration, the actual compound administered, age, weight and response of each patient, the severity of the patient's symptoms, and the like.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주된 활성 성분은 약학적 첨가제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유한 고체 전구제형(preformulation)을 형성한다. 이들 전구 조성물을 균질하다고 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 균등하게 분산되어 조성물은 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 제형으로 용이하게 다시 분할될 수 있다. 그 후, 이 고체 전구제형은 예를 들면 본 발명의 활성 성분의 0.1 내지 약 500 mg을 함유한, 상기에서 설명된 유형의 단위 제형으로 다시 분할된다. To prepare solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with pharmaceutical additives to form a solid preformulation containing a homogeneous mixture of the compounds of the invention. When referring to these precursor compositions as homogeneous, the active ingredients are typically evenly distributed throughout the composition so that the composition can be easily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid pro-formulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above, for example containing from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the invention.

본 발명의 정제 또는 알약은 지속적 작용의 이점을 허용하는 제형을 제공하도록 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 후자가 전자의 외피의 형태인, 내부 제형 및 외부 제형 성분을 포함할 수 있다. 두 성분은 위에서 분해를 저지하는 역할을 하고 내부 성분이 십이지장 내로 흠결없이 지나가게 하고 방출을 지연되도록 장용성 층에 의하여 분리될 수 있다. 다양한 물질은 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있는데, 이러한 물질은 다수의 폴리머 산 및 폴리머 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트의 혼합물을 포함한다. Tablets or pills of the present invention may be coated or otherwise mixed to provide formulations that allow the benefit of sustained action. For example, a tablet or pill may comprise an internal formulation and an external formulation component, the latter being in the form of the former envelope. The two components serve to prevent degradation in the stomach and can be separated by an enteric layer to allow internal components to pass smoothly into the duodenum and delay release. Various materials can be used in the enteric layer or coating, which materials include a plurality of polymer acids and mixtures of polymer acids with cellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사로 투약하기 위하여 사용될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 향 시럽, 수용성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들면 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일이 있는 향 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다. Liquid forms that can be used for oral or injection administration of the compounds and compositions of the invention include aqueous solutions, suitably flavor syrups, water soluble or oil suspensions, and edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil. Fragrance emulsions as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

흡입 또는 주입을 위한 조성물은 약학적으로 허용되는, 수용성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명된, 적합한 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로에 의하여 투여된다. 조성물은 비활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 폐, 예를 들면 폐포를 비롯한 기관지내 공간에 효과적으로 투여하기 위하여 대량 매질 지름이 주로 1 내지 5 마이크론인 건조한 분말을 함유한다. Compositions for inhalation or infusion comprise solutions and suspensions or mixtures and powders thereof in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents. Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable additives as described above. In some embodiments, the composition is administered by oral or nasal breathing route for local or systemic effects. The composition can be nebulized using an inert gas. The nebulized solution can be inhaled directly from the nebulizer or the nebulizer can be attached to a face mask tent or an intermittent positive pressure breathing machine. Solutions, suspensions, or powder compositions can be administered orally or nasal from a device that delivers the formulation in a suitable manner. In some embodiments, the composition contains a dry powder having a bulk medium diameter of predominantly 1 to 5 microns for effective administration to the lungs, for example, in the bronchial space, including the alveoli.

환자에 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 무엇이 투여되는지, 투여의 목적, 예를 들면 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라서 달라질 것이다. 치료적 사용시, 조성물은 이미 질병으로 고생하는 환자에게 질병 및 그것의 합병증의 징후를 치료 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효량은 치료받는 질병 상태뿐만 아니라 질병의 중증, 연령, 체중 및 환자의 전반적 상태 등과 같은 요소들에 바탕을 둔 주치의의 판단에 의존할 것이다. The amount of compound or composition administered to a patient will vary depending on what is administered, the purpose of the administration, such as prevention or treatment, the condition of the patient, the mode of administration, and the like. In therapeutic use, the composition may be administered to a patient already suffering from the disease in an amount sufficient to cure or at least partially arrest the signs of the disease and its complications. The effective amount will depend on the judgment of the attending physician based on factors such as the disease state being treated as well as the severity of the disease, age, weight and the general condition of the patient.

환자에게 투여되는 조성물은 전술한 약학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술로 멸균되거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그 자체로 사용하기 위하여 패키지되거나, 또는 동결건조될 수 있는데, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수용성 담체와 조합된다. 통상적으로 화합물 제제의 pH는 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8이 될 것이다. 앞서 언급한 첨가제, 담체, 또는 안정제 중 어떤 것의 사용은 약학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해된다. The composition administered to the patient may be in the form of the pharmaceutical composition described above. These compositions may be sterilized or sterile filtered by conventional sterilization techniques. The aqueous solution may be packaged for use by itself or lyophilized, wherein the lyophilized formulation is combined with a sterile water soluble carrier prior to administration. Typically the pH of the compound formulation will be 3 to 11, more preferably 5 to 9 and most preferably 7 to 8. It is understood that the use of any of the aforementioned additives, carriers, or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.

본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들면 치료받는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 처방하는 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있다. 약학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 의존하여 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 화합물의 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유한 수용성 생리적 완충액으로 제공될 수 있다. 일부 통상적인 투여량 범위는 하루에 약 1 μg/kg체중 내지 약 1 g/kg체중이다. 일부 구체예에서, 투여량 범위는 하루에 약 0.01 mg/kg체중 내지 약 100 mg/kg체중이다. 투여량은 질병 또는 장애의 진행의 유형 및 정도와 같은 변수, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 약물의 상대적 생물학적 효능, 첨가제의 제형, 및 그것의 투여 경로에 의존하게 될 가능성이 높다. The therapeutic dosage of a compound of the present invention may vary depending, for example, on the particular use treated, the mode of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician. The proportion or concentration of a compound of the present invention in a pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors, including dosage, chemical properties (eg, hydrophobicity), and route of administration. For example, the compounds of the present invention may be provided in an aqueous physiological buffer containing about 0.1 to about 10% w / v of the compound for parenteral administration. Some typical dosage ranges are from about 1 μg / kg body weight to about 1 g / kg body weight per day. In some embodiments, the dosage range is about 0.01 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day. Dosage is likely to depend on variables such as the type and extent of disease or disorder progression, the general health of a particular patient, the relative biological efficacy of the drug, the formulation of the additive, and its route of administration.

본원에 개시된 발명을 보다 효율적으로 이해하기 위해서, 하기에 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 오로지 설명하기 위한 것이고, 본 발명을 어떤 방식으로 제한하는 것으로 해석되지 않는 것임을 이해해야 한다. In order to understand the invention disclosed herein more efficiently, the following examples are provided. It is to be understood that these examples are illustrative only and are not to be construed as limiting the invention in any way.

실시예Example 1: 9-(S)- 1: 9- (S)- 에리트로마이실아민의Of erythromylamine A 형의 고상 제법 Solid preparation of type A

제법 A Preparation A

9-(S)-에리트로마이실아민의 4개의 상이한 상업 샘플을 열려진 유리 용기 내의 오븐에 넣고, 15 분(49-53 mg) 동안 약 150 ℃까지 점진적으로 가열하거나 1 시간(약 100 mg) 동안 약 134 ℃까지 점진적으로 가열하였다. 실질적으로 실시예 2 및 3에 설명된 바와 같이, DSC 및 XRPD에 의하여 결정된 출발 물질 특성은 하기 표 2에 제공된다. Four different commercial samples of 9- (S) -erythromyylamine were placed in an oven in an open glass container and heated gradually to about 150 ° C. for 15 minutes (49-53 mg) or for 1 hour (about 100 mg). It was heated gradually to about 134 ° C. As substantially described in Examples 2 and 3, the starting material properties determined by DSC and XRPD are provided in Table 2 below.

열처리된 샘플의 온도기록도는 실시예 3에 설명된 바와 같이 DSC에 의하여 실질적으로 얻어졌다. 두 조건 하에서 모든 샘플의 열처리는 A 형의 증가를 야기하였다(모든 샘플에서 190 내지 200 ℃에서 발생한 예리한 흡열의 진폭의 증가가 관찰됨). 처음에 A 형을 약간 함유하거나 또는 전혀 함유하지 않은 샘플 1, 3 및 4는 열처리 후 주로 A 형을 함유하는 것으로 나타났다. A 형과 비결정질 물질의 혼합물을 함유한 샘플 2의 경우, XRPD에 의하여 확인된 바와 같이 A 형의 증가된 양 및 비결정질 물질의 감소된 양을 함유한 것으로 나타났다. Thermograms of the heat treated samples were substantially obtained by DSC as described in Example 3. Heat treatment of all samples under both conditions resulted in an increase in Form A (increased amplitude of sharp endotherms occurring at 190-200 ° C. in all samples). Samples 1, 3 and 4, which initially contained little or no Form A, were found to contain mainly Form A after heat treatment. Sample 2 containing a mixture of Form A and amorphous material was found to contain increased amounts of Form A and reduced amounts of amorphous material as confirmed by XRPD.

제법 BRecipe B

고체 9-(S)-에리트로마이실아민의 샘플을 열려진 유리 용기에 넣고 10 분(10-100 mg) 이상 동안 적어도 170 ℃로 가열하거나 5 분(약 10-100 mg) 동안 190 ℃로 가열한다. 이어서, 샘플은 더 높은 비율의 결정체 A 형을 함유할 것이다. A sample of solid 9- (S) -erythromyylamine is placed in an open glass container and heated to at least 170 ° C. for at least 10 minutes (10-100 mg) or to 190 ° C. for 5 minutes (about 10-100 mg). . The sample will then contain a higher proportion of Form A form.

제법 CRecipe C

비결정질 고체 9-(S)-에리트로마이실아민의 세 개 샘플(각각 약 100 mg)을 열려진 유리 용기에 넣었다. 한 샘플을 15 분 동안 150 ℃로 가열하고, 한 샘플을 15 분 동안 160 ℃로 가열하고, 한 샘플을 15 분 동안 170 ℃로 가열하였다. XRPD 분석에 따르면, 150 ℃로 가열한 샘플은 대부분 비결정질 상태인 반면, 160 ℃ 및 170 ℃로 가열한 샘플은 A 형과 일치된 결정도를 나타냈다. Three samples (about 100 mg each) of amorphous solid 9- (S) -erythromyylamine were placed in an open glass container. One sample was heated to 150 ° C. for 15 minutes, one sample was heated to 160 ° C. for 15 minutes, and one sample was heated to 170 ° C. for 15 minutes. According to XRPD analysis, the samples heated to 150 ° C. were mostly amorphous, while the samples heated to 160 ° C. and 170 ° C. showed crystallinity consistent with Form A.

실시예Example 2: X선 분말 2: X-ray powder 회절diffraction

Cu Kα 방사선을 사용한 Shimadzu XRD-6000 X선 분말 회절계를 사용하여 X선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행하였다. 본 기구는 미세 초점 X선 튜브를 갖추고 있다. 튜브 전압과 전류는 각각 40 kV와 40 mA로 설정되었다. 발산(divergence) 및 산란(scattering) 슬릿을 1°로 설치하고, 수용 슬릿을 0.15 mm에 설치하였다. 회절된 방사선을 NaI 섬광(scintillation) 검출기에 의하여 검출하였다. 2.5 내지 40°2θ까지 3°/분(0.4 초/0.02° 단계)에서 세타-2 세타 연속 스캔을 사용하였다. 실리콘 표준을 분석하여 기구 정렬을 확인하였다. 데이터를 수집하고 XRD-6000 v. 4.1을 사용하여 분석하였다. 샘플은 이들을 실리콘 샘플 홀더 또는 실리콘 삽입물이 있는 알루미늄 홀더에 넣어서 분석을 위해 준비되었다. X-ray powder diffraction (XRPD) analysis was performed using a Shimadzu XRD-6000 X-ray powder diffractometer using Cu Kα radiation. The instrument is equipped with a micro focal X-ray tube. Tube voltage and current were set to 40 kV and 40 mA, respectively. Divergence and scattering slits were installed at 1 ° and receiving slits were installed at 0.15 mm. Diffracted radiation was detected by a NaI scintillation detector. Theta-2 theta continuous scan was used at 3 ° / min (0.4 seconds / 0.02 ° steps) from 2.5 to 40 ° 2θ. The silicon standard was analyzed to confirm instrument alignment. Data was collected and the XRD-6000 v. Analyze using 4.1. Samples were prepared for analysis by placing them in a silicon sample holder or an aluminum holder with a silicone insert.

실시예Example 3: 시차 주사 열량측정 3: Differential Scanning Calorimetry

TA 기구 시차 주사 열량측정 2920을 사용하여 시차 주사 열량측정(DSC)을 실행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 판 내에 놓고 무게를 측정하였다. 판을 뚜껑으로 덮고 수축하지 않았다. 샘플 셀(cell)을 25 ℃에서 평형을 유지하고, 최종 온도 350 ℃까지 10 ℃/분의 비율로 질소 퍼지 하에 가열하였다. 인듐 금속을 보정 표준으로 사용하였다. Differential Scanning Calorimetry (DSC) was performed using the TA instrument differential scanning calorimetry 2920. The sample was placed in an aluminum DSC plate and weighed. The plate was covered with a lid and did not shrink. The sample cell was equilibrated at 25 ° C. and heated under nitrogen purge at a rate of 10 ° C./min to a final temperature of 350 ° C. Indium metal was used as calibration standard.

A 형과 일치된 DSC 온도기록도의 예는 도 2에 제공된다. 상기 온도기록도는 용융 사건에 상응하는 약 192 ℃에서 예리한 흡열을 가지는 특징이 있다. 흡열은 또한 296 ℃에서 두 번째 흡열 및 약 111 ℃에서 약간의 기준선 이동을 나타낸다. An example of a DSC thermogram consistent with Form A is provided in FIG. The thermogram is characterized by a sharp endotherm at about 192 ° C. corresponding to the melting event. The endotherm also shows a second endotherm at 296 ° C. and some baseline shift at about 111 ° C.

실시예Example 4: 4: 열중량Heat weight 분석 analysis

TA 기구 2950 및 2050 열중량 분석기를 사용하여 열중량(TG) 분석을 수행하였다. 각 샘플을 알루미늄 샘플 판에 놓고 TG 가열로 내에 삽입하였다. 샘플을 먼저 25 ℃에서 평형을 유지하고, 그 후 최종 온도 350 ℃까지 10 ℃/분의 비율로 질소 하에서 가열하였다. 니켈과 Alumel^TM을 보정 표준으로서 사용하였다. Thermogravimetric (TG) analysis was performed using TA Instruments 2950 and 2050 Thermogravimetric Analyzers. Each sample was placed on an aluminum sample plate and inserted into a TG furnace. The sample was first equilibrated at 25 ° C. and then heated under nitrogen at a rate of 10 ° C./min to a final temperature of 350 ° C. Nickel and Alumel ^™ were used as calibration standards.

A 형과 연결되어 수행된 TG 데이터는 190 ℃까지 0.4% 무게 감소를 나타내는데, 이는 용매화되지 않은 물질과 일치된다. TG data performed in conjunction with Form A showed 0.4% weight loss up to 190 ° C., consistent with unsolvated material.

실시예Example 5: 수분 흡착/탈착 5: moisture adsorption / desorption

수분 흡착/탈착 데이터를 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기로 수집하였다. 흡착 및 탈착 데이터를 질소 퍼지 하에서 10% RH 간격으로 5% 내지 95% 상대 습도(RH)의 범위에 걸쳐 수집하였다. 샘플을 분석 전에 건조시키지 않았다. 분석에 사용된 평형 기준은 무게 기준이 충족되지 않는 경우 3 시간을 최대 평형 시간으로 하고 5분에 0.0100% 미만의 무게 변화이었다. 데이터는 샘플의 초기 수분량에 대하여 보정되었다. NaCl 및 PVP를 보정 표준으로 사용하였다. Moisture adsorption / desorption data was collected with the VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer. Adsorption and desorption data was collected over a range of 5% to 95% relative humidity (RH) at 10% RH intervals under a nitrogen purge. The sample was not dried before analysis. The equilibrium criteria used in the analysis was a weight change of less than 0.0100% in 5 minutes with 3 hours as the maximum equilibrium time if the weight criteria were not met. The data was corrected for the initial moisture content of the sample. NaCl and PVP were used as calibration standards.

A 형의 샘플은 5% RH에서의 평형시 최소 무게 감소 및 95% RH에서의 평형시 그것의 무게의 증가된 2.2%를 나타냈다. 대부분의 증가된 무게는 5% RH에서 재평형시 없어졌다. 따라서, A 형은 약간 흡습성인 것으로 결정되었다. Samples of type A showed a minimum weight reduction at equilibrium at 5% RH and an increased 2.2% of its weight at equilibrium at 95% RH. Most of the increased weight was lost at rebalance at 5% RH. Therefore, Form A was determined to be slightly hygroscopic.

실시예Example 6: B 형의 제법/특성화 6: Formulation and Characterization of Type B

B 형은 다양한 온도에서 수용액 및 혼합된 유기/수용성 용매 중의 9-(S)-에리트로마이실아민의 슬러리로부터 제조하였다. Form B was prepared from a slurry of 9- (S) -erythromysilamine in aqueous solution and mixed organic / aqueous solvent at various temperatures.

온도기록계 곡선은 아마도 탈용매화 사건 때문에 ~66 ℃에서 넓은 흡열 사건, 그 후 116 ℃에서 예리한 흡열을 나타냈다(도 9 참조). 또한 도 9에 도시한 바와 같이, 195 ℃에서 매우 작은 흡열이 있었다. 이 로트에서의 조절된 DSC 실험은 ~116 ℃에서 DSC 곡선의 흡열이 유리 전이(glass transition) 때문이라는 것을 보여주었는데, 이는 탈용매화시 샘플이 비결정질이 된다는 것을 나타낸다. TG-IR 실험을 이 부분에서 수행하였다. 실험은 샘플이 150 ℃까지 그것의 무게의 0.8% 감소하고, 존재하는 용매는 물이라는 것을 나타낸다. TG-IR 실험 후 생성 물질은 XRPD로 분석되었고, 비결정질인 것으로 확인되었는데, 이는 열 데이터에 의하여 지지된다. B 형의 XRPD 스펙트럼은 도 11에 제공된다. The thermograph curve showed a broad endothermic event at ˜66 ° C., possibly due to a desolvation event, followed by a sharp endotherm at 116 ° C. (see FIG. 9). As shown in Fig. 9, there was a very small endotherm at 195 ° C. Controlled DSC experiments in this lot showed that the endotherm of the DSC curve at ˜116 ° C. was due to the glass transition, indicating that the sample became amorphous upon desolvation. TG-IR experiments were performed in this section. Experiments show that the sample is reduced by 0.8% of its weight to 150 ° C. and the solvent present is water. After TG-IR experiments the product was analyzed by XRPD and found to be amorphous, supported by thermal data. An XRPD spectrum of type B is provided in FIG. 11.

특성화 데이터에 따르면, B 형은 탈수하여 비결정질 물질을 형성하는 수화물인 것 같다.According to characterization data, Form B seems to be a hydrate that dehydrates to form an amorphous material.

실시예Example 7: C 형의 제법/특성화 7: Formulation / characterization of type C

C 형은 에탄올 또는 이소프로판올 중의 9-(S)-에리트로마이실아민의 증발, 에탄올 중의 9-(S)-에리트로마이실아민의 슬러리, 또는 아세토니트릴/이소프로판올 및 메탄올/이소프로판올로부터의 역용매 결정화로부터 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 10에 도시된다. 샘플은 200 ℃까지 1.1% 무게 감소를 나타냈다. DSC는 74℃에서 넓은 흡열, 이어서 113 ℃에서 작은 흡열 및 163 ℃에서 매우 작고, 넓은 발열을 나타냈다. 핫스테이지 현미경은 ~104 ℃에서의 사건이 샘플의 복굴절의 감소 및 샘플의 연화와 일치한다는 것을 나타냈다. 고체는 123 ℃ 이상에서 녹기 시작한다. 8일 동안 에탄올 중의 슬러리 비결정질 물질로부터 제조된 C 형의 샘플에 대한 TG-IR 실험은 더 큰 무게 감소(120 ℃까지 6.9%)를 나타냈고, 실험은 존재하는 용매가 에탄올임을 나타냈다. 이 물질은 용매 감소가 주위 온도에서 시작되므로 약하게 용매화되는 것으로 보인다. TG-IR 실험 후 물질의 XRPD 패턴은 이것이 비결정질이었음을 나타냈는데, 이는 탈용매화시 샘플이 비결정질이 되었음을 나타낸다. 특성화 데이터에 따르면, C 형은 일련의 이소-구조적 용매화물로 존재할 수 있는 결정체 용매화된 물질이다. Form C is from evaporation of 9- (S) -erythromylamine in ethanol or isopropanol, slurry of 9- (S) -erythromyylamine in ethanol, or antisolvent crystallization from acetonitrile / isopropanol and methanol / isopropanol Prepared. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 10. The sample showed a 1.1% weight loss up to 200 ° C. DSC showed a broad endotherm at 74 ° C. followed by a small endotherm at 113 ° C. and a very small, wide exotherm at 163 ° C. Hotstage microscopy showed that the event at ˜104 ° C. is consistent with the decrease in birefringence and softening of the sample. The solid starts to melt above 123 ° C. TG-IR experiments on samples of Form C prepared from slurry amorphous material in ethanol for 8 days showed a greater weight loss (6.9% up to 120 ° C.) and the experiment indicated that the solvent present was ethanol. This material appears to be weakly solvated because solvent reduction begins at ambient temperature. The XRPD pattern of the material after the TG-IR experiment indicated that it was amorphous, indicating that the sample became amorphous upon desolvation. According to characterization data, Form C is a crystalline solvated material that can exist as a series of iso-structural solvates.

실시예Example 8: D 형의 제법 8: formula of D

D 형은 9-(S)-에리트로마이실아민의 이소프로판올 용액 또는 디클로로메탄/이소프로판올 또는 톨루엔/이소프로판올을 사용한 역용매 결정화로부터 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 10에 도시된다. 샘플은 200 ℃까지 3.9%의 무게 감소를 나타냈는데, 이는 물질이 용매화된다는 것을 제시한다. 도 4에서의 DSC는 80 ℃에서 넓은 흡열, 이어서 105 ℃와 110 ℃에서 두 개의 더 예리한 흡열 및 185 ℃에서 작고, 넓은 발열을 나타냈다. 핫스테이지 현미경은 ~110℃에서 복굴절의 감소를 나타냈고, 고체는 전술한 C 형의 행동과 유사하게 ~123 ℃에서 녹기 시작했다. 특성화 데이터에 따르면, D 형은 이소프로판올 용매화물일 가능성이 있는 결정체 물질이다. Form D was prepared from an isopropanol solution of 9- (S) -erythromyylamine or antisolvent crystallization with dichloromethane / isopropanol or toluene / isopropanol. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 10. The sample showed a weight loss of 3.9% up to 200 ° C., suggesting that the material was solvated. The DSC in FIG. 4 showed wide endotherm at 80 ° C. followed by two sharper endotherms at 105 ° C. and 110 ° C. and small, wide exotherm at 185 ° C. FIG. Hotstage microscopy showed a decrease in birefringence at ˜110 ° C. and the solids began to melt at ˜123 ° C., similar to the behavior of Form C described above. According to characterization data, Form D is a crystalline material which is likely an isopropanol solvate.

실시예Example 9: E 형의 제법 9: formula of E type

E 형은 9-(S)-에리트로마이실아민의 이소프로판올 용액의 증발, 또는 아세토니트릴/이소프로판올 또는 메탄올/이소프로판올을 사용한 역용매 결정화로부터 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 10에 도시된다. 샘플은 200 ℃까지 4.5%의 무게 감소를 나타냈는데, 이는 물질이 용매화된다는 것을 제시한다. 도 5에서의 DSC는 67 ℃에서 넓은 흡열, 이어서 105 ℃에서 다른 흡열 및 약 140, 158 및 203 ℃에서 더 작은 흡열들을 나타냈다. 무수의 이소프로판올로부터의 빠른 증발로부터 제조된 E 형 물질의 샘플에 대한 TG-IR 실험은 더 큰 무게 감소(140 ℃까지 6.9%)를 나타냈고, 존재하는 용매는 이소프로판올이었다. TG-IR 실험 후 물질의 XRPD 패턴은 그것이 비결정질이라는 것을 나타냈는데, 이는 탈용매화시 샘플이 비결정질이 되었다는 것을 나타낸다. 특성화 데이터에 따르면, E 형은 이소프로판올 용매화물일 가능성이 있는 결정체 물질이다. Form E was prepared from evaporation of an isopropanol solution of 9- (S) -erythromyylamine or antisolvent crystallization with acetonitrile / isopropanol or methanol / isopropanol. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 10. The sample showed a weight loss of 4.5% up to 200 ° C., suggesting that the material was solvated. The DSC in FIG. 5 showed a broad endotherm at 67 ° C., followed by another endotherm at 105 ° C. and smaller endotherms at about 140, 158 and 203 ° C. FIG. TG-IR experiments on samples of Form E material prepared from rapid evaporation from anhydrous isopropanol showed a greater weight loss (6.9% up to 140 ° C.) and the solvent present was isopropanol. The XRPD pattern of the material after TG-IR experiments indicated that it was amorphous, indicating that the sample became amorphous upon desolvation. According to characterization data, Form E is a crystalline material which is likely an isopropanol solvate.

실시예Example 10: F 형의 제법 10: manufacturing method of type F

F 형은 9-(S)-에리트로마이실아민의 에탄올 용액의 증발, 또는 아세톤/헥산을 사용한 역용매 결정화로부터 제조하였다. 샘플은 200 ℃까지 1.9%의 무게 감소를 나타냈는데, 이는 물질이 용매화될 수 있다는 것을 제시한다. Form F was prepared from evaporation of an ethanol solution of 9- (S) -erythromyylamine, or antisolvent crystallization with acetone / hexane. The sample showed a weight loss of 1.9% up to 200 ° C., suggesting that the material can be solvated.

실시예Example 11: G 형의 제법 11: recipe of type G

G 형은 9-(S)-에리트로마이실아민의 아세토니트릴 용액의 증발로부터 최초로 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 10에 도시된다. 도 6에 도시된 DSC 곡선은 106 ℃에서 크고, 넓은 흡열, 이어서 296 ℃ 중심에 있는 더 넓은 흡열을 나타내는데, 이는 분해로부터 기인될 가능성이 있고, 또한 G 형을 일부 온도에서 수용성 및 혼합된 유기/수용성 용매 중의 9-(S)-에리트로마이실아민의 슬러리로부터 제조하였다. G 형에 대하여 수행된 TG-IR 실험은 물질이 수화물임을 나타냈다. 샘플은 70 ℃까지 8.2 %의 무게 감소를 나타내는데, 이는 샘플이 수화의 다중수를 함유할 수 있다는 것을 제시한다. 샘플은 5% RH에서 평형시 8.4% 무게 감소 및 95% RH에서 평형시 그것의 무게의 7.8% 증가를 나타낸다. 이 무게의 대부분은 5% RH에서 재평형시 다시 손실된다. 특성화 데이터에 따르면, G 형은 약하게 수화된 결정체 수화물이다. Form G was first prepared from evaporation of an acetonitrile solution of 9- (S) -erythromyylamine. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 10. The DSC curve shown in FIG. 6 shows a large, wide endotherm at 106 ° C., followed by a wider endotherm centered at 296 ° C., which is likely to result from decomposition, and also allows organic / mixed form G to be water soluble and mixed at some temperature. Prepared from a slurry of 9- (S) -erythromylamine in an aqueous solvent. TG-IR experiments performed on Form G indicated that the material was a hydrate. The sample shows a weight loss of 8.2% by 70 ° C., suggesting that the sample may contain multiple numbers of hydration. The sample shows a 8.4% weight loss at equilibrium at 5% RH and a 7.8% increase in its weight at equilibrium at 95% RH. Most of this weight is lost on rebalance at 5% RH. According to characterization data, Form G is a weakly hydrated crystalline hydrate.

실시예Example 12: H 형의 제법 12: manufacturing method of H type

패턴 H 물질은 9-(S)-에리트로마이실아민의 아세토니트릴 용액을 서서히 냉각함으로써 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 10에 도시된다. 패턴 H 물질에 대한 열 데이터는 도 7에 도시된다. DSC 곡선은 106 ℃에서 크고 넓은 흡열, 이어서 298 ℃ 중심에 있는 더 넓은 흡열을 나타내는데, 이는 분해로부터 기인될 가능성이 있다.Pattern H material was prepared by slowly cooling the acetonitrile solution of 9- (S) -erythromysilamine. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 10. Thermal data for the pattern H material is shown in FIG. 7. The DSC curve shows a large and broad endotherm at 106 ° C., followed by a wider endotherm centered at 298 ° C., possibly from decomposition.

실시예Example 13: I 형의 제법 13: formula I

패턴 I 물질은 메탄올/아세토니트릴을 사용하여 9-(S)-에리트로마이실아민의 분쇄 침전으로부터 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 10에 도시된다. XRPD 패턴은 A 형과 유사하지만, 동일하지는 않는데, 이는 이것이 새로운 형태이거나 두 형태의 혼합물임을 제시한다. Pattern I material was prepared from milled precipitation of 9- (S) -erythromylamine using methanol / acetonitrile. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 10. The XRPD pattern is similar to Form A, but not identical, suggesting that it is a new form or a mixture of both forms.

실시예Example 14: J 형의 제법 14: recipe of type J

패턴 J 물질은 40 ℃에서 물/이소프로판올 중의 9-(S)-에리트로마이실아민의 슬러리로부터 제조하였다. 대표적 XRPD 패턴은 도 8에 도시된다. Pattern J material was prepared from a slurry of 9- (S) -erythromylamine in water / isopropanol at 40 ° C. Representative XRPD patterns are shown in FIG. 8.

본원에 설명된 것들뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원서에 인용된 각 참고문헌은 본원에 그 전체로서 참고 인용된다. Various modifications of the invention, as well as those described herein, will be apparent to those skilled in the art from the foregoing description. Such modifications are also intended to fall within the scope of the appended claims. Each reference cited in this application is incorporated herein by reference in its entirety.

Claims

Crystalline form (form A) of 9- (S) -erythromyylamine with powder X-ray diffraction pattern including characteristic peaks at about 17.7 ° and about 19.1 ° with respect to 2θ.

The method of claim 1, wherein the powder X-ray diffraction pattern is about 8.8 °, about 10.7 °, about 11.4 °, about 12.9 °, about 14.1 °, about 15.6 °, about 16.2 °, about 16.6 °, about 17.7 ° At least 5 peaks selected from about 19.1 °, about 20.3 °, about 21.0 °, about 21.9 °, about 22.4 °, about 24.0 °, about 24.5 °, about 24.8 °, and about 26.0 ° shape.

The crystalline form of claim 1, having a powder X-ray diffraction pattern substantially as shown in FIG. 1.

2. The crystalline form of claim 1, having a differential scanning calorimetry trace exhibiting endotherm at about 190 to 200 ° C.

2. The crystalline form of claim 1, having a differential scanning calorimetry trace substantially as shown in FIG.

A composition comprising the crystalline form of claim 1.

7. The composition of claim 6, wherein at least about 50% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in the crystalline form.

7. The composition of claim 6, wherein at least about 70% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in the crystalline form.

The composition of claim 6, wherein at least about 80% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in the crystalline form.

7. The composition of claim 6, wherein at least about 90% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in the crystalline form.

7. The composition of claim 6, wherein at least about 95% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in the crystalline form.

The composition of claim 6, wherein at least about 97% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in the crystalline form.

The composition of claim 6, wherein at least about 98% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is present in the crystalline form.

7. The composition of claim 6, wherein at least about 99% by weight of the total 9- (S) -erythromyylamine in the composition is in the crystalline form.

7. The composition of claim 6, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.

The composition of claim 15, which is suitable for inhalation.

At least 95% by weight of the 9- (S) -erythromyylamine is present in the composition in the crystalline form of claim 1, consisting essentially of 9- (S) -erythromysilamine.

18. The composition of claim 17, wherein at least 97% by weight of said 9- (S) -erythromyylamine is present in said composition in said crystalline form.

18. The composition of claim 17, wherein at least 98% by weight of the 9- (S) -erythromyylamine is present in the composition in the crystalline form of claim 1.

18. The composition of claim 17, wherein at least 99% by weight of the 9- (S) -erythromyylamine is present in the composition in the crystalline form of claim 1.

A process for preparing the crystalline form of claim 1 comprising heating the solid 9- (S) -erythromylamine for a time and under conditions suitable to form the crystalline form.

22. The method of claim 21, wherein the solid 9- (S) -erythromylamine comprises amorphous 9- (S) -erythromysilamine.

The method of claim 21, wherein said solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to about 100 to about 200 ° C.

The method of claim 21, wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to about 170 ° C. for about 10 to about 30 minutes.

The method of claim 21, wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to about 170 to about 190 ° C. for about 5 minutes to about 2 hours.

A process for preparing the crystalline form of claim 1 comprising heating the solid 9- (S) -erythromylamine for a time and under conditions suitable to form Form A, wherein the solid 9- (S) -erythromyel Silamine comprises a 9- (S) -erythromylamine crystalline form other than Form A.

27. The method of claim 26, wherein said solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to about 100 to about 200 ° C.

The method of claim 26, wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to at least about 160 ° C. for about 10 to about 30 minutes.

The method of claim 26, wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to at least about 170 ° C. for about 10 to about 30 minutes.

The method of claim 26, wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to a temperature of about 160 to about 200 ° C. for about 5 minutes to about 2 hours.

The method of claim 26, wherein the solid 9- (S) -erythromyylamine is heated to a temperature of about 170 to about 190 ° C. for about 5 minutes to about 2 hours.

A process for preparing the crystalline form of claim 1 comprising inducing precipitation of the crystalline form from the high boiling solvent at elevated temperature by addition of an anti-solvent.

The method of claim 32, wherein the elevated temperature is at least about 80 ° C. and less than about the melting point of the crystalline form.

33. The method of claim 32, wherein the elevated temperature is about 80 to 180 ° C.

A process for preparing the crystalline form of claim 1 comprising inducing precipitation of the crystalline form from the high boiling solvent at an elevated temperature by evaporation of the high boiling solvent.

A process for preparing the crystalline form of claim 1 comprising inducing precipitation of Form A from the high boiling solvent at elevated temperatures by cooling the high boiling solvent.

A method of treating bacterial or protozoan infection in a patient comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of 9- (S) -erythromyylamine comprising the crystalline form of claim 1.

38. The method of claim 37, wherein the bacterial or protozoan infection is a respiratory infection such as severe chronic bronchitis.