KR20070011344A - Opioid delivery system - Google Patents

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KR20070011344A
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KR
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opioid
fentanyl
mcg
formulation
characterized
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Application number
KR1020067020229A
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스티븐 루이스 샤페르
다이아나 헬렌 플리우라
올란도 리카르도 헝
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데렉스 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

An opioid formulation for pulmonary administration in the treatment or management of pain, a pulmonary drug delivery device containing, method of administering, kit containing, and uses of same. The formulation contains at least one rapid-onset opioid and preferably also contains a sustained-effect opioid to reduce the frequency of administration. The invention employs the side effects of the opioid formulation to permit patients to self-limit drug intake, thereby avoiding toxicity while achieving analgesia. A pharmacokinetic and pharmacodynamic model is employed to determine optimum drug formulations and optimum parameters for administration. ® KIPO & WIPO 2007

Description

오피오이드 전달 시스템{Opioid delivery system} Opioid delivery system {Opioid delivery system}

본 발명은 약제학적 조제물 및 그것을 투여하는 방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 오피오이드(opioid)계 진통제 및 그의 투여 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a relates to a method of administration with water, and it pharmaceutical preparation, and more particularly, opioid (opioid) based analgesics and their method of administration.

오피오이드는 현존하는 가장 오래된 약물 중의 하나이며, 통증 치료의 중심으로 남아있다. Opioid is one of the oldest drugs in existence, and remain in the center of the treatment of pain. 오피오이드의 기원인 아편(opium)은 양귀비꽃에서 유래된다. The opiate (opium) the origin of the opioid, is derived from yanggwibikkot. "아편 제제(opiate)"는 아편의 천연 유도체이며, 모르핀, 메타돈(methadone) 및 헤로인을 포함한다. "Opiates (opiate)" are natural derivatives of opium, and include morphine, methadone (methadone), and heroin. "오피오이드"는 더욱 광범위한 종류의 약물로서, 아편, 마취 제제, 및 아편과 동일한 약리적 효과를 가지는 합성 약물을 포함한다. The "opioid" is included synthetic drugs with the same pharmacological effect as opium, anesthetic agents, and a more wide range of opioid drugs. 통상 사용되는 합성 오피오이드는 메페리딘(meperidine), 펜타닐(fentanil), 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil) 및 레미펜타닐(remifentanil)을 포함한다. Synthetic opioids commonly used include meperidine (meperidine), fentanyl (fentanil), alfentanil (alfentanil), sufentanil (sufentanil) and remifentanil (remifentanil).

오피오이드는 척추와 뇌, 말초 조직에 있는 무 수용체(mu receptor)와 결합함으로써 약효를 발휘한다고 알려져 있다. Opioids are known to exert the drug by binding to non-receptor (mu receptor) in the brain and spinal cord, and peripheral tissue. 무 수용체에서의 결합은 광범위한 종류의 약리학적 효과, 예컨대 진통과 같은 치료 효과, 진정작용(sedation) 및 장 운동성 감소(decreased bowel motility)를 포함하는, 상황에 따라서는 부작용 또는 치료 효과로 볼 수 있는 효과, 예컨대, 메스꺼움, 구토, 요폐증(urinary retention), 소양증(pruritis), 환기 기능저하(ventilatory depression), 중독, 및 중증 환기 기능저하, 의식 상실 및 사망과 같은 독성을 유발한다. Binding at non-receptor with a view to a broad range of pharmacological effects, for example, therapeutic effects, sedation (sedation) and intestinal motility decreased (decreased bowel motility), therefore the side effects or therapeutic effects on conditions including the same and analgesic toxic effects, such as, for example, nausea, vomiting, urinary retention increased (urinary retention), itching (pruritis), decreased ventilation (ventilatory depression), poisoning, and severe ventilatory depression, loss of consciousness and death causes.

오피오이드는 그들의 전달 경로, 물리화학적 조성, 약물 흡수율, 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics) 측면을 포함한 다양한 방식에서 서로 구분된다. Opioids are separated from each other in their transmission path, the physical and chemical composition, drug absorption, pharmacokinetics (pharmacokinetics) and pharmacodynamic (pharmacodynamics) a number of ways, including the sides. 비침입성 오피오이드 전달 경로는 경구, 직장, 경피, 경점막, 및 흡입을 통하는 것을 포함한다. Non-injecting opioid pathway involves passing through the oral, rectal, transdermal, transmucosal, and inhalation. 침입성 오피오이드 전달 경로는 정맥내, 근육내, 경막외, 척수 및 관절내 주사를 포함한다. Invasive opioid pathways include intravenous, intramuscular, epidural, spinal cord, and intra-articular injection. 정맥 주사시, 일부 오피오이드는 신속히 뇌 및 척수에 들어가 약물 작용을 신속하게 개시하는 경우도 있으며(예를 들면, 알펜타닐 및 레미펜타닐), 다른 오피오이드는 천천히 작용 부위에 흡수되어 아주 느리게 약물 효과가 개시되기도 한다(예, 모르핀). When intravenously, some opioids are sometimes rapidly quickly initiate drug action into the brain and spinal cord (e.g., alfentanil and remifentanil), other opioids is disclosed a very slow drug effect and slowly absorbed into the site of action and also (e. g., morphine). 유사하게, 일부 오피오이드의 경우에는, 급속한 대사 작용으로 인하여, 약물 효과 시간이 매우 짧으며(예를 들면, 레미펜타닐), 다른 오피오이드의 경우에는, 아주 느린 대사 작용과 긴 효과를 나타낸다(예, 메타돈). Similarly, for some opioids is, due to rapid metabolism, had a drug effective time is very short (e.g., remifentanil), in the case of other opioids is, shows a very slow metabolism and long effect (e.g., methadone ). 약력학적 측면에서, 오피오이드의 효능은 카르펜타닐(carfentanil) 및 에토르핀(etorphine)(양쪽 모두 코끼리 마취에 사용됨)과 같이 매우 강력한 효능의 오피오이드부터 메타돈 및 모르핀 같은 비교적 낮은 효능의 약물까지 거의 다섯 자리의 크기 범위를 포함한다. In pharmacodynamic side effects of opioids are carboxylic fentanyl (carfentanil) and Thor pin (etorphine) (both used for elephant anesthesia) and very from opioid powerful efficacy to drugs of relatively low potency, such as methadone and morphine almost five digits as the and a range of sizes. 동등한 효능을 가진 오피오이드류("치료학적 동등성 비율(therapeutic equivalence ratio)"로서 측정됨)는 문헌상으로 널리 공지되어 있으며, 한 종류의 오피오이드에서 다른 종류로 환자의 치료 처방을 변경할 때 종종 사용되고 있다. (Measured as a "therapeutic equivalence ratio (therapeutic equivalence ratio)") opioid flow with equivalent efficacy are well known in the literature, it is often used to change the treatment regimen of a patient from one type to another type of opioid.

이러한 차이점이 있음에도, 모든 오피오이드는 높은 정도의 무통과 더불어, 치명적일 수 있는, 저산소증에 의한 큰 독성을 모두 일으킬 가능성이 있다. Despite these differences, all opioids are likely to cause toxicity by both the greater hypoxia, which can be fatal, with a high degree of analgesia. 저산소 증의 위험성 때문에, 의사들은 급성 및 만성 통증의 치료에 적정량의 오피오이드를 사용하는 것을 꺼리고 있다. Because of the risk of hypoxic syndrome, physicians are reluctant to use the right amount of opioids for the treatment of acute and chronic pain. 그 결과, 보다 나은 통증을 조절을 받을 수 있는 수십만 명의 환자들이 불충분한 양의 오피오이드를 제공받고 있다. As a result, the amount of opioid being offered by hundreds of thousands of patients with inadequate pain can be controlled better. 반면, 통증 치료를 위하여 의료관계자가 수행하는 이해될 정도의 조심스러운 접근 방식으로도, 매년 다수의 환자들이 오피오이드로 인한 환기 기능저하로 인해 사망하고 있다. On the other hand, even a cautious approach to be understood about how to perform a medical personnel for the treatment of pain, and every year a large number of patients who died due to ventilatory depression caused by opioids.

통증은 매우 다변적이며 자기 주관적이다. Pain is a very diversified and self subjective. 환자들은 오피오이드에 대해 다른 반응을 보인다. Patients show different reactions to opioids. 결과적으로, 환자마다 통증 치료에 서로 다른 양의 진통제를 필요로 한다. As a result, it requires a different amount of the analgesic in the treatment of pain for each patient. 이와 같이, 환자들 자신이 수용할 진통제의 양을 달리할 수 있도록 하는 것이 요구되고 있다. As such, it is required to allow different amounts of painkillers to their patients is acceptable.

환자에게 투여할 오피오이드의 양을 더 바람직하게 조절하기 위한 한 가지 시도로서, "환자 제어형 진통(patient controlled analgesia)" ("PCA") (Ballantyne JC, et al. Postoperative patient-controlled analgesia: Meta-analyses of initial randomized control trials. J. Clin Anesth 1993:5:182-193)의 도입이 있었다. As an attempt to more preferably control the amount of opioid administered to a patient, "Patient-controlled analgesia (patient controlled analgesia)" ( "PCA") (Ballantyne JC, et al Postoperative patient-controlled analgesia:. Meta-analyses J. Clin Anesth initial randomized control trials of 1993:. 5: there were introduced into the 182-193). PCA 시스템을 이용하려면, 환자는 깨어있어야 하고, 약물이 제공되기 전에 더 많은 오피오이드를 수용하는 전달 메커니즘을 활성화해야 한다. To use the PCA system, the patient must be awake, and must activate a delivery mechanism to accommodate more opioid, before the drug is available. 환자에게 오피오이드를 과다 투여한 경우, 환자는 의식을 잃게 될 것이므로 추가적인 약물은 필요 없게 된다. When administered to a patient over an opioid, the patient additional agent, because of losing consciousness it is not required. 이러한 방식에 있어서, PCA 시스템은 오피오이드의 부작용인 진정 효과를 이용하여 공급된 오피오이드의 양을 제한한다. In this way, PCA system will limit the amount of opioid supply using the adverse effects of sedative effect of opioids. PCA 시스템의 한 가지 문제는 환자가 필요로 할 때 신속히 약물을 주입한다는 점이고(통상적으로, 약물 투여에 걸리는 시간은 1분 이내임) 또한 PCA에 가장 자주 사용되는 약물은 모르 핀으로, 이는 혈장에서 작용 부위까지 전달되는 속도가 느린 약물이기 때문에, 환자가 약물을 요청할 때부터 상기 약물의 진통 효과가 나타날 때까지 시간 지체가 일어나게 된다. One problem with the PCA system is a point that the patient is injected the drug promptly when needed (typically, the time it takes the medication is being less than 1 minute), the drug also the most frequently used in the PCA is to know the pin, which in plasma since the speed is passed to the site of action is slow the drug, the time delay will occur from the time until the patient requests a medication receive the analgesic effect of the drug. 이러한 시간 지체 때문에, 환자들은 첫 번째 주사에 따른 오피오이드 효과 수준이 계속 상승하는 동안 두 번째(또는 세 번째) 약물 투여를 종종 요청한다. Because of this time delay, patients often request a second (or third) medication while continuing the opioid effect level of the first injection increases. PCA 시스템은 "로크아웃(lockout)" 기간(일반적으로 5분)을 포함하는데, 이는 오피오이드 약물 효과가 아직 상승하는 동안 환자에게 추가의 오피오이드를 투여하는 것을 방지하는데에 도움이 된다. PCA system includes a "lockout (lockout)" period (usually 5 minutes), which will help to prevent the administration of opioid added to the patient while the opioid drug effect is still rising. 로크아웃 기간은 통상적으로 치료 제공자 조절, 규정 또는 프로그래밍하고 있으며, 로크아웃 기간의 프로그래밍 시 사용자의 잘못 또는 부주의로 인해 환자가 사망하게 되는 경우도 많이 있었다. Lock-out period, and the conventional treatment provider controls, regulations or programming, was even more the case that the patient died due to user's fault or negligence during the programming of the lock-out period. 환자는 또한 환자의 투여량 제어 역할을 축소하는 로크아웃으로 인해 절망감을 느끼는 경우도 자주 있다. Patients also often sometimes feel discouraged because of the lockout, which reduced the dose control role of the patient. PCA의 다른 단점은 침입성 비경구(정맥주사) 투여 및 고가의 주입 펌프 등을 포함하며, 이와 같이 수용된 환자에 대해 PCA 사용을 제한한다는 점이다. Other disadvantages of the PCA is that the invasive parenteral, and the like (intravenous) administration and expensive infusion pumps, limits the PCA used for the patient thus received.

환자에게 투여하는 오피오이드의 양을 더욱 바람직하게 조절하기 위한 두 번째 시도로는 분만 중에 아산화질소(nitrous oxide)를 자기-투여하는 과정이 있다. The second attempt to more preferably control the amount of opioid administered to a patient self nitrous oxide (nitrous oxide) in the delivery-is the process of administration. 아산화질소 마스크는 분만 수축 도중 환자 스스로 얼굴에 쓰고, 적당히 진통이 도달되면 얼굴로부터 떼어내는 것이다. Nitrous oxide is wearing a mask on the patient's face yourself during labor contractions, will moderate that when labor arrives removed from the face. 그러나, 이 메커니즘은 진통 효과를 적정하는 것으로, 이러한 투여 시스템을 사용한 아산화질소의 과량 투여는 상당한 고려 대상이 아니기 때문에 안전한 메커니즘으로서 사용되지 않는다. However, this mechanism is that the titration of analgesic effect, overdose of nitrous oxide using this system of administration is not used as a safety mechanism, because it is not a significant consideration. 더욱이, 아산화질소는 보관을 위해 무거운 강철 탱크 및 복잡한 투여 전달 시스템을 필요로 하는 기체이다. Furthermore, nitrous oxide is a gas which requires a heavy steel tank and a complex delivery system for administration of storage. 따라서, 아산화질소는 원칙적으로 종합병원 내로 그 사용이 제한되며 응급 환 자에게는 사용하지 않는다. Thus, nitrous oxide is, in principle, limited to the use within the hospital and are not used for emergency patients. 아산화질소와 관련된 또 다른 잠재적 문제는 낮은 효능에 관한 것으로, 이로 인해 혈중산소 저하(hypoxic) 혼합물이 될 가능성이 있는 산소 중의 고농도(50% 이상) 아산화질소의 투여가 필수라는 점에 관한 것이다. Another potential problem associated with nitrous oxide relates to relates to a low efficiency, which results in that it is the administration of a high concentration (50%) of oxygen which may be a decrease in blood oxygen (hypoxic) mixture of nitrous oxide required.

본 발명은 환자가 수용하는 오피오이드의 총 투여량을 제한하기 위하여, 오피오이드의 두 가지 생체학적 반응: 진정작용 및 환기 기능저하를 이용하고자 한다. The present invention is to limit the total dose of opioids that patients receiving, two physiological responses of opioids: To use the sedation and ventilatory depression. 이러한 방식에서, 본 발명은 통상적으로 PCA 또는 다른 기존 오피오이드 투여 방법으로 달성되고 있는 것 이상으로 오피오이드 약물 전달 안전성을 증가시키고자 하며, 이에 따라 환자가 위험한 고 수준의 오피오이드 약물 작용에 노출되는 것을 제한하기 위하여 한 가지 부작용만이 이용된다. In this way, limiting the present invention which typically PCA or and the other to increase the existing opioid opioid drug delivery safety beyond that which is achieved with the method of administration and characters, whereby the patient is dangerous and exposed to the opioid drug action of a level in accordance twenty thousand and one kinds of side effects is used. 본 발명은 또한 통상적으로 PCA 시스템에 요구되는 "로크아웃(lockout)" 기간의 필요를 없애고, 이에 대한 욕구불만 및 거기에 일어날 수 있는 사용자 실수를 배제함으로써 진정작용의 이용을 개선한다. The present invention also typically improves the use of sedation by eliminating the "lockout (lockout)" period needs required in PCA systems, rule out human error which may occur in frustration and there for it to.

따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 독성을 회피하면서 환자에게 진통을 제공하는 방법에 사용하기 위한 오피오이드 제제를 제공하며: 상기 방법은 진통을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 연속적으로 제제를 흡입하는 단계, 및 만족할 만한 진통이 도달된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하며; Accordingly, the first aspect of the invention provides an opioid formulation for use in a method of providing analgesia to a patient while avoiding toxicity and: the method the continuous preparation by using a pulmonary drug delivery device to produce analgesia step inhalation, and a satisfactory analgesia reached or when comprising the step of stopping the suction when the side effects started, and; 상기 폐질환 약물 전달 장치는 제제 입자를 폐에 효과적인 속도로 침적(deposite)하도록 적합하게 구성되며; The pulmonary drug delivery device is configured to be adapted to deposition (deposite) an effective speed of the agent particle in the lung; 상기 제제는 하나 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량, 및 하나 이상의 지속-효과성(sustained-effect) 오피오이드, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하며, 각 오피오이드의 농도와 형태, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 이전에 도달되며, 상기 부작용의 개시가 상기 독성의 개시 이전에 발생하며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있다. The agent may be at least one rapid-onset opioid an effective amount, and at least one sustained-effectiveness (sustained-effect) Opioid, and an acceptable carrier (carrier) in the pharmaceutical, the concentration of each opioid and shape, during inhalation, and labor is reached before the onset of said side effect, and the onset of said side effect occurs before the start of the toxicity, and thereby the maximum opioid plasma concentration choose not reach toxic levels, the suction is started in the side effects by the patient exit may be used to avoid toxicity.

일 구현예에 있어서, 부작용 개시 시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상, 또는 80% 이상이 되도록 제제 중 각 오피오이드의 농도 및 형태가 선택된다. In one embodiment, the concentration and type of each opioid in the formulation is selected so that the maximum total opioid plasma concentration at the beginning of side effects so that the maximum total opioid plasma concentration of at least 66%, or 80% or more.

다른 구현예에 있어서, 제제 중 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐(fentanyl), 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil) 및 레미펜타닐(remifentanil)이다. In other embodiments, one or more quickly in the formulation - is the onset opioid fentanyl (fentanyl), alfentanil (alfentanil), sufentanil (sufentanil) and remifentanil (remifentanil).

다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드는 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈(methadone), 히드로모르폰(hydromorphone), 메페리딘(meperidine)이며, 폐 표면에서 약물 방출을 지연시키는 생적합성 담체(biocompatible carrier) 중에 캡슐화된 오피오이드, 또는 리포좀 캡슐화 오피오이드(liposomally encapsulated opioid)이다. In other embodiments, the at least one sustained-effect opioid is morphine, morphine-6-glucuronidase by Need, methadone (methadone), dihydro know phone (hydromorphone), meperidine (meperidine), and drug release in the lung surface a biocompatible carrier, the opioid, or a liposome encapsulated opioid (liposomally encapsulated opioid) encapsulated in (biocompatible carrier) for delaying. 상기 리포좀 캡슐화 오피오이드는 리포좀 캡슐화 펜타닐일 수 있다. The liposome encapsulated opioid is liposomally encapsulated fentanyl may be.

일 구현예에 있어서, 오피오이드 제제는 총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml이다. In one embodiment, the opioid formulation is a 250 to 1500 mcg / ml total opioid concentration.

일 구현예에 있어서, 제제 중 오피오이드는 유리 펜타닐(free fentanyl) 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성된다. In one embodiment, the opioids in the formulation is composed of glass fentanyl (free fentanyl) and liposomally encapsulated fentanyl.

일 구현예에 있어서, 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비는 1:5 내지 2:1이다. In one embodiment, the concentration ratio of fentanyl glass for liposomally encapsulated fentanyl is from 1: 1: 5 to 2.

다른 구현예에 있어서, 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비는 약 2:3이다. In other embodiments, the free fentanyl concentration ratio of about liposomally encapsulated fentanyl is about 2: 3.

다른 구현예에 있어서, 오피오이드 제제는 유리 펜타닐을 100 내지 750 mcg/ml의 농도로 함유한다. In other embodiments, the opioid formulations contain free fentanyl in a concentration of from 100 to 750 mcg / ml.

다른 구현예에 있어서, 오피오이드 제제는 리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 1500 mcg/ml의 농도로 함유한다. In other embodiments, the opioid formulation containing liposomally encapsulated fentanyl in a concentration of from 250 to 1500 mcg / ml.

다른 구현예에 있어서, 오피오이드 제제는 총 오피오이드 농도가 약 500 mcg/ml, 유리 펜타닐 농도가 약 200 mcg/ml 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도가 약 300 mcg/ml이다. In other embodiments, the opioid formulation is from about 300 mcg / ml The total opioid concentration is about 500 mcg / ml, free fentanyl concentration is about 200 mcg / ml and the liposomally encapsulated fentanyl concentration.

다른 구현예에 있어서, 제제는 둘 이상의 다른 오피오이드를 함유(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외)한다. In other embodiments, the formulation contains two or more different opioids (opioid formulation only, except for two of the free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl).

다른 구현예에 있어서, 제제 중의 오피오이드는 알펜타닐 및 모르핀으로 구성된다. In other embodiments, the opioids in the formulation consist of alfentanil and morphine.

다른 구현예에 있어서, 제제는 알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유한다. In other embodiments, the formulation contains alfentanil in a concentration of from 300 to 6700 mcg / ml.

다른 구현예에 있어서, 제제는 모르핀을 650 내지 13350 mcg/ml의 농도로 함유한다. In other embodiments, the formulation contains morphine in a concentration of 650 to 13350 mcg / ml.

본 발명의 다른 측면은 독성을 회피하면서도 환자에게 진통을 제공하기 위하여 오피오이드를 투여하는 방법으로, 상기 방법은: A method of administering an opioid to another aspect of the present invention is to provide pain relief to a patient while avoiding toxicity, the method comprising the steps of:

진통을 생성하기 위하여 효과적인 속도로 제제 에어로졸 입자를 폐로 전달하도록 적합하게 구성된 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 연속하여 제제를 흡입하는 단계; The step of sucking the agents continuously using a pulmonary drug delivery device configured to be suitable for use to deliver aerosol particles to the lungs of the agent as an effective rate to produce analgesia; And

만족할 만한 진통에 도달한 때 또는 부작용이 개시된 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하며; When it reaches a satisfactory analgesic or comprising side effects to stop inhalation and disclosed;

상기 제제는 유효량의 신속-개시 오피오이드를 하나 이상 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며; The formulation of an effective amount of rapidly-acceptable carrier includes the onset opioid with at least one and a pharmaceutical; 각 오피오이드의 농도 및 형태, 및 효과적인 입자 전달 속도는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시가 독성의 개시 이전에 발생하며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있다. The concentration and type, and the effective particle transfer rate of each opioid is inhaled during, labor this is reached before the onset of said side effect, and the onset of said side effect occurs before the start of the toxicity, and the maximum opioid plasma concentration reach toxic levels choose not to, whereby the onset of said side effect can be used to avoid the toxicity to end the intake by the patient.

일 구현예에 있어서, 제제는 폐질환 약물 전달 장치에 의하여 1 내지 5 마이크론의 질량 평균 공기역학적 직경(mass meium aerodynamic diameter)으로 투여된다. In one embodiment, the preparation is administered in a pulmonary drug delivery device 1 to 5 microns mass mean aerodynamic diameter by (meium mass aerodynamic diameter).

다른 구현예에 있어서, 제제는 폐질환 약물 전달 장치에 의하여 1 내지 3 마이크론의 질량 평균 공기역학적 직경으로 투여된다. In other embodiments, the formulation is administered in the weight average aerodynamic diameter of from 1 to 3 microns by the pulmonary drug delivery device.

다른 구현예에 있어서, 제제는 폐질환 약물 전달 장치에 의하여 1.5 내지 2 마이크론의 질량 평균 공기역학적 직경으로 투여된다. In other embodiments, the formulation is administered in the weight average aerodynamic diameter of 1.5 to 2 microns by the pulmonary drug delivery device.

본 발명의 다른 구현예는 부작용 개시 시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장의 66% 이상, 또는 80% 이상이 되도록 각 오피오이드의 농도 및 형태가 선택되는 방법이다. Another embodiment of the present invention is a method that the maximum total opioid plasma concentration at the beginning of the side effects that are the concentration and type of each opioid is selected so that up to more than 66% of the total opioid plasma, or 80% or more.

본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐로부터 선택되는 방법이다. Another embodiment of the invention are at least one rapid-onset opioid is a method selected from fentanyl, alfentanil, sufentanil and remifentanil.

본 발명의 다른 구현예는 지속적인 경감을 제공하기 위하여 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드의 유효량을 더 포함하는 방법으로, 각 오피오이드의 농도 및 형태는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 일어나며, 또한 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있다. Other embodiments include one or more persistent in order to provide continuous relief of the present invention by the method further comprising an effective amount of the effect opioid, the concentration and type of each opioid is, and this during inhalation, analgesia is reached before the onset of said side effect, onset of said side effect occurs before the start of the toxicity, can also be used to avoid the toxicity and being selected so that the maximum total opioid plasma concentration does not reach toxic levels, the onset of said side effect end the inhalation by the patient.

다른 구현예는 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 폐 표면에서의 약물 방출을 지연시키는 생적합성 담체 중에 캡슐화된 오피오이드, 및 리포좀 캡슐화 오피오이드로부터 선택되는 방법이다. Another embodiment is a sustained one over-effect opioid is an opioid encapsulated in biocompatible carrier that delays morphine, morphine-6-glucuronic Need to, methadone, phones dihydro know, meperidine, drug release in the lung surface, and a is selected from a liposome encapsulated opioid.

다른 구현예는 리포좀 캡슐화 오피오이드가 리포좀 캡슐화 펜타닐인 방법이다. Another embodiment is a method of liposome encapsulated opioid is liposomally encapsulated fentanyl.

다른 구현예는 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀 및 리포좀 캡슐화 펜타닐으로부터 선택되는 방법이다. Another embodiment is a sustained one or more - is how the effect opioid is chosen from morphine and liposomally encapsulated fentanyl.

다른 구현예는 제제 중 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 방법이다. Another embodiment is a method where the opioids in the formulation consist of free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl.

다른 구현예는 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 1:5 내지 2:1인 방법이다. Another embodiment is a concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl 1: 1 manner: 5 to 2.

다른 구현예는 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 2:3인 방법이다. Another embodiment is a concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl 2:03 a manner.

다른 구현예는 총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml인 방법이다. Another embodiment is a method the total opioid concentration is from 250 to 1500 mcg / ml.

다른 구현예는 제제가 유리 펜타닐을 100 내지 750 mcg/ml의 농도로 포함하는 방법이다. Another embodiment is a method for preparation comprises the free fentanyl in a concentration of from 100 to 750 mcg / ml.

다른 구현예는 제제가 리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 1500 mcg/ml의 농도로 포함하는 방법이다. Another embodiment is a method of preparation comprises liposomally encapsulated fentanyl in a concentration of from 250 to 1500 mcg / ml.

다른 구현예는 총 오피오이드 농도가 약 500 mcg/ml, 유리 펜타닐 농도가 약 200 mcg/ml 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도가 약 300 mcg/ml인 방법이다. Another embodiment is a method of total opioid concentration is about 500 mcg / ml, the free fentanyl concentration is about 200 mcg / ml and the liposomally encapsulated fentanyl concentration of about 300 mcg / ml.

다른 구현예는 4 내지 50 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method that is from 4 to 50 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 10 내지 20 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method that is 10 to 20 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 약 15 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of depositing the waste glass during the fentanyl absorption of about 15 mcg / min.

다른 구현예는 5 내지 150 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method to be 5 to 150 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 10 내지 90 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method that is 10 to 90 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 15 내지 60 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of 15 to 60 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 20 내지 45 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method is liposomally encapsulated fentanyl of from 20 to 45 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 5 내지 200 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method that a total of from 5 to 200 mcg / min opioid is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 10 내지 40 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of 10 to 40 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 30 내지 35 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method from a total of 30 to 35 mcg / min opioid is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 제제가 둘 이상의 오피오이드를 포함(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외)하는 방법이다. Another embodiment is a method that includes more than one opioid formulation (excluding only the two formulations of opioids are free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl).

다른 구현예 투여가 50 내지 500의 흡입 동안 이루어지는 방법이다. Another embodiment is a method comprising administering for a suction of 50 to 500.

다른 구현예는 제제 중의 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀으로 구성되는 방법이다. Another embodiment is a method consisting of fentanyl and morphine formulations of the opioid al.

다른 구현예는 제제가 알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유하는 방법이다. Another embodiment is a method for containing the sufentanil agent is seen at a concentration of from 300 to 6700 mcg / ml.

다른 구현예는 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of 100 to 500 mcg / min of alfentanil is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 약 250 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of alfentanil is about 250 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예 제제가 모르핀을 650 내지 13350 mcg/ml의 농도로 함유하는 방법이다. Another embodiment is a method for preparation containing morphine in a concentration of 650 to 13 350 mcg / ml.

다른 구현예는 100 내지 2000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of from 100 to 2000 mcg / min of morphine is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a method of morphine of from 200 to 1000 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 약 500 mcg/분 of 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 방법이다. Another embodiment is a step of about 500 mcg / min of morphine is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 오피오이드 독성을 방지하기 위한 오피오이드 부작용의 용도이다. Another embodiment is the use of the opioid side effects for preventing opioid toxicity.

본 발명의 다른 구현예는 환자에게 진통을 제공하기 위하여 오피오이드 제제를 함유하는 폐질환 약물 전달 장치로, 상기 장치는; Another embodiment of the present invention is a pulmonary drug delivery device containing an opioid formulation to provide analgesia to a patient, the apparatus comprising;

상기와 같은 제제를 함유하는 용기; A container containing a formulation as described above;

상기 용기에 결합된 출구; An outlet coupled to said vessel;

의식적인 환자의 노력에 의한 작동을 통하여 효과적인 속도로 상기 제제 입자를 상기 출구를 통해 폐로 투여(dispensing)하기 위하여 상기 용기에 결합된 수단을 포함하며, 이에 따라, 흡입 도중, 진통이 오피오이드 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 일어나며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않게 됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있다. Conscious, and the formulation particles as an effective rate via the operation by patient effort includes a means coupled to said vessel to the lungs administration (dispensing) through said outlet, whereby the start of the during inhalation, analgesia opioid side effects is reached before the start of the side effects will occur prior to the start of the toxicity, can also be used to avoid the toxicity and thereby the maximum opioid plasma concentration does not reach toxic levels, the onset of said side effect end the inhalation by the patient .

본 발명의 다른 측면은 환자에게 진통을 제공하기 위하여 오피오이드 제제를 함유하는 폐질환 약물 전달 장치로, 상기 장치는: A pulmonary drug delivery device, the device containing the opioid formulation to another aspect of the present invention is to provide pain relief to a patient comprising:

하나 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제를 함유하는 용기; At least one rapid-container containing a formulation comprising the disclosed acceptable carrier and an effective amount of the opioid in the pharmaceutical;

상기 용기에 결합된 출구; An outlet coupled to said vessel;

상기 제제 입자를 상기 출구를 통하여 폐로 투여하기 위하여 용기에 결합된 수단을 포함하며, 상기 수단은 작동되기 위하여 의식적인 환자의 노력을 필요로 하며; The preparation of particles through the outlet comprises a means for coupling to a container for administration to the lungs, the means requires a conscious effort of the patient to be operated;

각 오피오이드의 농도 및 형태 및 입자 전달의 효과적인 속도는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 이전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 발생하며, 또한 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있다. Concentration and the type and effective rate of the particles passing of each opioid is inhaled during, and pain relief is reached before the onset of said side effect, onset of said side effect is caused before the start of the toxicity, and the maximum total opioid plasma concentration is toxic levels by the selection does not reach, the onset of said side effect can be used to avoid the toxicity to end the intake by the patient.

다른 구현예는 제제가 투여되는 속도를 소정의 경계값 이하로 제어하는 전달 속도 제어 수단을 더 포함하는 장치이다. Another embodiment is an apparatus further comprising a delivery rate controlling means for controlling the rate at which the agent is administered in more than a predetermined threshold.

다른 구현예는 제제를 투여하기 위하여 출구가 환자의 입술에 의하여 밀폐되어야 하는 천공부(fenestration)를 더 포함하는 장치이다. Another embodiment is a device further comprising a drilling (fenestration) to the outlet must be closed by the lips of the patient to administer the formulation.

다른 구현예는 투여 수단이 호흡으로 작동되는 장치이다. Another embodiment is a device to be administered means the operation by respiration.

다른 구현예는 입자의 질량 평균 공기역학적 직경이 1 내지 5 마이크론인 장치이다. Another embodiment is a weight average aerodynamic diameter of particles 1 to 5 microns device.

다른 구현예는 입자의 질량 평균 공기역학적 직경이 1 내지 3 마이크론인 장치이다. Another embodiment is a weight average aerodynamic diameter of particles 1 to 3 microns device.

다른 구현예는 입자의 질량 평균 공기역학적 직경이 1.5 내지 2 마이크론인 장치이다. Another embodiment is a weight average aerodynamic diameter of the particles of 1.5 to 2 microns device.

다른 구현예는 부작용 개시 시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상이 되도록 각 오피오이드의 농도 및 형태가 선택되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus that the maximum total opioid plasma concentration at the beginning of the side effects that are the concentration and type of each opioid is selected so that up to more than 66% of the total opioid plasma concentration.

다른 구현예는 부작용 개시 시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 80% 이상이 되도록 각 오피오이드의 농도 및 형태가 선택되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus that the maximum total opioid plasma concentration at the beginning of the side effects that are the concentration and type of each opioid is selected so that up to 80% or more of total opioid plasma concentration.

다른 구현예는 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐로부터 선택되는 장치이다. Other embodiments include one or more rapid-onset opioid is a device selected from fentanyl, alfentanil, sufentanil and remifentanil.

다른 구현예는 지속적인 경감을 제공하기 위하여 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드를 유효량 더 포함하는 장치로서, 제제 중의 각 오피오이드의 농도 및 형태는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 일어나며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있다. Other embodiments include one or more persistent in order to provide continuous relief - a device for effective amount further includes an effect opioid, the concentration and type of each opioid in the formulation, and during inhalation, analgesia is reached before the onset of said side effect, a side effect the disclosure of which occurs prior to the start of the toxicity, can also be used to avoid the toxicity to end the start of the inhalation by the patient of being the maximum opioid plasma concentration does not reach toxic levels selected, the side effects.

다른 구현예는 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 폐 표면에서의 약물 방출을 지연하는 생적합성 담체 중에 캡슐화된 오피오이드, 및 리포좀 캡슐화 오피오이드로부터 선택되는 장치이다. Another embodiment is a sustained one over-effect opioid is an opioid encapsulated in biocompatible carrier that delays morphine, morphine-6-glucuronic Need to, methadone, phones dihydro know, meperidine, drug release in the lung surface, and a device selected from a liposome encapsulated opioid.

다른 구현예는 리포좀 캡슐화 오피오이드가 리포좀 캡슐화 펜타닐인 장치이다. Another embodiment is the device is a liposome encapsulated opioid liposomally encapsulated fentanyl.

다른 구현예는 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀 및 리포좀 캡슐화 펜타닐으로부터 선택되는 장치이다. Another embodiment is a sustained one or more - is a device that effect opioid is chosen from morphine and liposomally encapsulated fentanyl.

다른 구현예는 제제 중의 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 장치이다. Another embodiment is a device in which the opioids in the formulation consist of free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl.

다른 구현예는 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 1:5 내지 2:1인 장치이다. Another embodiment is a concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl 1: the device is 1: 5 to 2.

다른 구현예는 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 약 2:3인 장치이다. Another embodiment is a concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl about 2: 3 the device.

다른 구현예는 총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml인 장치이다. Another embodiment is a device in total opioid concentration is from 250 to 1500 mcg / ml.

다른 구현예는 제제가 유리 펜타닐을 100 내지 750 mcg/ml의 농도로 포함하는 장치이다. Another embodiment is an apparatus for preparation comprises a glass fentanyl in a concentration of from 100 to 750 mcg / ml.

다른 구현예는 제제가 리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 1500 mcg/ml의 농도로 포함하는 장치이다. Another embodiment is an apparatus for the formulation comprises liposomally encapsulated fentanyl in a concentration of from 250 to 1500 mcg / ml.

다른 구현예는 총 오피오이드 농도가 약 500 mcg/ml, 유리 펜타닐 농도가 약 200 mcg/ml 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도가 약 300 mcg/ml인 장치이다. Another embodiment is a device in total opioid concentration is about 500 mcg / ml, the free fentanyl concentration is about 200 mcg / ml and the liposomally encapsulated fentanyl concentration of about 300 mcg / ml.

다른 구현예는 4 내지 50 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device that is from 4 to 50 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 10 내지 20 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device that is from 10 to 20 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 약 15 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus that is deposited in the lungs during inhalation glass fentanyl of about 15 mcg / min.

다른 구현예는 5 내지 150 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a unit of 5 to 150 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 10 내지 90 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device that is from 10 to 90 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 15 내지 60 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device of 15 to 60 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 20 내지 45 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus is liposomally encapsulated fentanyl of from 20 to 45 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 5 내지 200 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus from a total of from 5 to 200 mcg / min opioid is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 10 내지 40 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device 10 to 40 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 30 내지 35 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus from a total of 30 to 35 mcg / min opioid is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 제제가 둘 이상의 오피오이드를 포함(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외)하는 장치이다. Another embodiment is an apparatus that includes opioid or more agents is two (only two opioids except for the glass formulations of fentanyl and liposome encapsulated fentanyl).

다른 구현예는 제제 중의 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀으로 구성되는 장치이다. Another embodiment is a device consisting of fentanyl and morphine formulations of the opioid al.

다른 구현예는 제제가 알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유하는 장치이다. Another embodiment is a device that contains a fentanyl formulation is seen at a concentration of from 300 to 6700 mcg / ml.

다른 구현예는 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device of 100 to 500 mcg / min of alfentanil is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 약 250 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus is alfentanil of about 250 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예 제제가 모르핀을 650 내지 13350 mcg/ml의 농도로 함유하는 장치이다. Another embodiment the formulation is a unit containing 650 to 13350 in a concentration of mcg / ml morphine.

다른 구현예는 100 내지 2000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device of 100 to 2000 mcg / min of morphine is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is a device of the morphine from 200 to 1000 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 약 500 mcg/분 of 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 장치이다. Another embodiment is an apparatus of about 500 mcg / min of morphine is deposited in the lungs during inhalation.

다른 구현예는 수단이 흡입당 0.2% 내지 1%의 제제를 투여하는 장치이다. Another embodiment is an apparatus that means administering a formulation of 0.2% to 1% by inhalation.

본 발명의 다른 측면은 오피오이드 투여 키트(kit)로, 이는; Another aspect of the present invention to opioid administration kit (kit), which;

상기와 같은 폐질환 약물 전달 장치; Pulmonary drug delivery device as described above; And

상기 장치를 이용하여 제제를 연속하여 흡입하는 단계 및 만족할 만한 진통이 도달된 때 또는 부작용의 개시 시에 흡입을 종료하는 단계를 포함하는 상기 장치를 이용하기 위한 설명서를 포함한다. And a guide for use of the device including the step of using an agent to continuously exit the suction at the start of the step, and when the pain or side effects to reach satisfactory inhalation to the device.

본 발명의 다른 측면은 오피오이드 투여 키트로, 이는: Another aspect of the present invention to opioid administration kit, characterized in that:

하나 이상의 신속-개시 오피오이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제; One or more quick-preparation comprising an acceptable carrier and a pharmaceutically onset opioid;

용기, 상기 용기에 결합된 출구, 의식적인 환자의 노력을 통하여 효과적인 속도로 그 안에 포함된 제제 입자를 상기 출구를 통해 폐로 투여하기 위하여 상기 용기에 결합된 수단을 포함하는 폐질환 약물 전달 장치로서, 이에 따라, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 발생하여, 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 되며, 이에 따라 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용될 수 있는 폐질환 약물 전달 장치; As the outlet, pulmonary drug delivery device comprising a means coupled to said vessel to the formulation particles contained therein as an effective rate through the efforts of a conscious patient's administration into the lungs via the outlet coupled to the container, the container, in this way, and this during inhalation, analgesia is reached before the onset of said side effect, onset of said side effect is to occur prior to the start of the toxicity, and the maximum total opioid plasma concentration does not reach toxic levels, whereby the onset of said side effect pulmonary drug delivery device to that end the suction can be used to avoid the toxicity by the patient; And

용기에 제제를 충전하는 단계, 상기 장치를 이용하여 제제를 연속하여 흡입하는 단계, 및 만족할 만한 진통이 도달된 때 또는 부작용의 개시 시에 흡입을 종료하는 단계를 포함하는 상기 장치를 이용하기 위한 설명서를 포함한다. Instructions for use of the device including the step, the step of the suction continuously to the formulation using said device, and a satisfactory analgesic is reached or when the end of the suction at the start of the side effects of filling the formulation into a container It includes.

다른 구현예는 상기 제제가 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드를 포함하는 오피오이드 투여 키트이다. Another embodiment is that the agent at least one sustained-effect is an opioid administration kit comprising the opioid.

본 발명의 다른 측면은 환자에게 진통을 제공하는 방법에 사용하기 위한 오피오이드 제제로, 이는: Another aspect of the present invention to opioid formulation for use in a method of providing analgesia to a patient, characterized in that:

150 내지 250 mcg/ml의 유리 펜타닐 ; Fentanyl glass of 150 to 250 mcg / ml;

200 내지 400 mcg/ml의 리포좀 캡슐화 펜타닐 ; 200-400 liposomally encapsulated fentanyl in mcg / ml; And

약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. And a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명의 다른 측면은 폐경로(pulumonary route) 투여를 통하여 환자에게 진통을 제공하는 방법에 사용하기 위한 오피오이드 제제로, 이는 Another aspect of the present invention to opioid formulation for use in a method of providing analgesia to a patient through the administration of (pulumonary route) with menopause, which

둘 이상의 다른 오피오이드(두 가지 오피오이드가 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외); Two or more different opioids (opioid two except for fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl formulation); And

약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. And a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 환자에게 진통을 제공하며 및 이를 위한 약제를 제조하기 위하여 기존 제제의 용도를 제공한다. In accordance with another aspect of the invention, it provides pain relief to patients, and provides the use of a conventional formulation for the manufacture of a medicament therefor.

본 발명에 따른 유용한 약물 제제 및 투여를 위한 파라미터는 당해 기술 분야의 숙련자라면 공지의 약학적 데이터에 근거하여 또한 이하에서 설명하는 약동학 및 약력학 모델링을 통해서 결정할 수 있다. Parameters useful for drug formulation and administration according to this invention may be determined by pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling also described below by those skilled in the art on the basis of the data of the known pharmaceutical. 이러한 모델링은 진통 효과가 부작용 개시 이전에 도달되고, 및 상기 부작용이 독성에 앞서 발생함으로써, 또한 환자가 제제 흡입을 중단한다면 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준까지 계속해서 상승하지 않음을 입증하기 위한 것이다. Such modeling is intended to demonstrate by and analgesic effect reaches the previously disclosed side effects, and occurs prior to the toxic said side effect, and the patient is, if interrupt the formulation suction not the total opioid plasma concentration continued to rise to toxic levels.

이하 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다. It will be described in detail below the present invention.

본원에서 사용되는 용어들은 하기의 의미를 지니고 있다: As used herein, the term may have the meaning of:

"진통 효과(analgesic effect)" 나 "진통(analgesia)"은 약물 작용으로 인한 통증의 완화를 의미한다. "Analgesic effect (analgesic effect)" or "pain relief (analgesia)" means the relief of pain caused by drug action.

"약물 전달 프로파일" 은 환자에게 투여된 약물의 양 및 속도와 폐, 혈장 및 약물 효과 부위에서의 농도에 대한 흡입된 투여량에 관한 약동학을 통해 결정되는 것으로서, 약물 효과 부위에서의 시간 경과에 따른 약물의 농도를 의미한다. "Drug delivery profile" as determined by the pharmacokinetics of the inhaled dose for a concentration in the amount and rate of drug administered to a patient with lung, blood plasma and the drug effect site, with the passage of time in the drug effect site It means the concentration of the drug.

"혈중 산소 저하(hypoxia)"는 오피오이드 투여의 독성 효과로서 본원에서는 혈중 O2 농도가 90% 포화도 이하로 감소하는 것으로 정의한다. The "lowering blood oxygen (hypoxia)" is a toxic effect of opioid administration herein is defined as the blood O2 concentration decreases below 90% saturation.

"환기 기능저하(ventilatory depression)"는 폐 내로 들어가는 공기의 속도, 1회 호흡량(tidal volume) 및/또는 유속의 감소를 말한다. "Reduced ventilatory (ventilatory depression)" refers to the air speed, tidal volume (tidal volume) and / or a reduction in the flow rate of entering the lungs. 환기 기능저하는 현기증, 짧은 호흡 또는 호흡 속도의 저하 등으로 나타나기도 한다. Ventilatory Depression is also appear such as dizziness, shortness of breath or decrease in respiration rate. "오피오이드 유발 환기 기능저하"는 약물 효과 부위에서 오피오이드의 작용으로 인한 환기 기능저하를 말한다. "Opioid induced ventilatory depression" refers to ventilatory depression caused by the action of the opioid drug effect site.

"진정작용(sedation)"은 주의력, 자각, 집중 및 의식 상태 등이 오피오이드로 인해 감소하는 것을 말하며, 힘이 빠지는 것(근육 피로), 자발적 활성의 부족, 무기력(혼수), 졸음 및 수면 등으로 나타난다. "Sedation (sedation)" is as attention, awareness, concentration, and mental status, etc. This means that the reduction due to opioids, is the falling strength (muscle fatigue), lack of voluntary activity, lethargy (coma), drowsiness and sleep, etc. appear. "오피오이드 유발 진정작용"은 약물 효과 부위에서 오피오이드의 작용으로 인한 진정작용을 말한다. "Opioid-induced sedation" refers to sedation caused by the action of the opioid drug effect site.

"신속 개시(rapid onset)"는, 약물 제제에 대한 설명에서 사용된 것으로, 혈장내 오피오이드 농도의 증가를 신속히 따르는 진통 효과를 갖는 제제를 말한다. "Quick start (rapid onset)" is, as used in the description of the drug formulation, means a formulation having a pain relief following the increase in the plasma concentration of opioid quickly. "신속 개시 오피오이드"는 투여 5분 이내에 진통 효과를 갖는 오피오이드이다. "Rapid onset opioid" is an opioid that has an analgesic effect within 5 minutes of administration.

"지속 효과성(sustained effect)"는 수 시간 동안 지속되는 진통 효과를 갖는 제제를 말한다. It refers to a formulation with a "continued effectiveness (sustained effect)," analgesic effect that lasts is time. "지속 효과성 오피오이드"는 2 시간 이상 유지되는 진통 효과를 갖는 오피오이드이다. "Sustained effect opioid" is an opioid that has an analgesic effect that is maintained for more than 2 hours.

"부작용" 이란 진통 또는 독성 이외의 오피오이드의 효과이다. "Side effect" is an effect of the opioid analgesic, or a non-toxic. 예를 들면, 중증 환기 기능저하는 오피오이드 독성의 한 예이고, 경증 환기 기능저하 및 진정작용은 오피오이드 독성의 징후가 아닌 오피오이드 부작용으로 판단된다. For example, severe ventilatory depression is an example of opioid toxicity, mild decrease ventilation and sedation is determined to opioid side effects, not a sign of opioid toxicity.

"효과 부위(site of effect)"는 환자 체내의 실제의 또는 가상의 약물 작용 부위이다. "Effect site (site of effect)" is a real or fictitious drug action site of a patient body. "효과 부위"는 뇌, 간장 또는 신장과 같은 체내 기관이 될 수도 있고 또는 상호관계 및 약동학 모델링에 근거한 이론적인 불명의 위치가 될 수도 있다. "Effective portion" may be the position of the theoretical based on the unknown it can be a body organ and or correlation and pharmacokinetic modeling, such as the brain, liver or kidneys. 예를 들면, 오피오이드 중 일부는, 척수의 교양질(substantia gelatinosa) 내에서 진통 작용을 제공하는 것이 공지되어 있으며, 따라서 그곳이 오피오이드 진통 효과를 나타내는 부위다. For example, some of the opioid, and in the quality of the cultured spinal cord (substantia gelatinosa) to provide an analgesic effect are known, and therefore there is the region that represents the opioid analgesic effect. 효과 부위에서의 오피오이드의 농도는 직접 측정하여 결정하기도 하며, 또는 약동학 및 약력학적 모델링을 통해서 결정할 수도 있다. The concentration of opioid at the effect site may be determined, and also determined by direct measurement, or through pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling.

"유효량"은 진통 효과에 도달하는데 필요한 약물의 양을 말한다. "Effective amount" refers to that amount of drug needed to reach the analgesic effect.

"질량 평균 공기역학적 직경(mass medium aerodynamic diameter)"은 모든 입자의 누적 질량의 절반이 더 작은(또는 더 큰) 직경을 가진 입자 속에 함유되도록 하는 방식으로 된 에어로졸의 공기역학적 직경을 말하며, 여기서 상기 공기역학적 직경은 측정되는 입자와 동일한 입자 침강 속도를 갖는 단위밀도(unit-density)의 구체 1개의 직경으로 정의된다. "Mass mean aerodynamic diameter (mass medium aerodynamic diameter)" refers to the aerodynamic diameter of the in such a manner that contained in the particles with the cumulative mass is smaller (or larger) half the diameter of any particle aerosol, in which the the aerodynamic diameter is defined as the diameter of spheres of one particle having the same settling velocity as the particle being measured unit density (unit-density).

"호흡 속도"는 단위 시간당 호흡수이다. "Respiration rate" is the number of breaths per hour.

"효과까지의 적정"은 만족할만한 진통 효과를 환자가 감지할 때까지 오피오이드를 투여한 뒤 투여를 중지하는 것을 말한다. "Appropriate to the effect" means to stop the administration after administration of opioid until the patient detects a satisfactory analgesic effect.

"부작용까지의 적정"은 부작용이 감지될 때까지 오피오이드를 투여한 뒤 투여를 중지하는 것을 말한다. "Fair to the adverse effects" refers to stopping the administration after the administration of opioid until the side effects are detected. 투여 중지는 자발적이거나(예를 들면, 졸음, 현기증 또는 숨가쁨 등을 느끼기 시작할 때 환자로 하여금 오피오이드 투여를 중단하도록 지시함으로써), 또는 비자발적(예를 들면, 환자가 환기 기능저하나 진정작용으로 인해 오피오이드 투여량을 더 이상 효과적으로 호흡할 수 없을 때)일 수 있다. Administered stop voluntary or (eg, drowsiness, by instructs the patient when you start to feel like dizziness or shortness of breath to stop the administration of opioids) or involuntary (for example, a patient is due to degradation or sedation ventilation opioids It can be when the dosage can no longer breathe effectively).

"독성의", "독성", "독성 효과" 및 "오피오이드 독성" 등의 용어는 환자에게 사망의 위험을 가져오는 오피오이드의 영향을 말한다. "Toxic", "toxic", "toxic effect" and terms such as "opioid toxicity" refers to opioid effect of bringing the risk of death for patients. 예를 들면, 오피오이드는 일반적으로 환자에게 거의 위험을 주지 않는 소량의 환기 기능저하를 일으킨다. For example, opioids are typically produces small amounts of ventilatory depression that does not nearly the risk to the patient. 이것은 오피오이드 독성의 예로 보지 않는다. This is not considered an example of opioid toxicity. 그러나, 중증 환기 기능저하는 혈중 산소 농도 저하, 의식 상실 및 사망의 위험을 가져온다. However, severe ventilatory depression brings the risk of blood oxygen levels decrease, loss of consciousness and death. 따라서, 중증 환기 기능저하는 오피오이드 독성의 예가 되는 반면에, 경증 환기 기능저하는 오피오이드 독성의 징후로 판단하지 않는다. Thus, severe ventilatory depression is an example of opioid toxicity, while being mild ventilatory depression is not determined as a sign of opioid toxicity.

본 발명은 환자의 오피오이드 자기-투여에 이용할 수 있다. The invention opioid the patient's self-can be used for administration. 본 발명은 환자에게 제공된 오피오이드의 양을 자기-조절하기 위해 오피오이드의 부작용을 이용하고 이에 의해, 독성 및 사망을 회피하면서 환자의 진통 요건을 달성하는데 필요한 투여량을 적절히 결정할 수 있다. The present invention the amount of opioid given to a patient self-opioid side effects, can be used in order to control and determine the appropriate dose required to achieve the analgesic requirements of the patient while avoiding, toxicity and mortality thereby.

본 발명은 통증에 대한 환자의 인식과 함께 시작한다. The invention starts with the recognition of a patient for pain. 경증(輕症, mild) 내지 중증도(中症度, moderate)의 통증을 치료하는 요법이 다수 있으나, 오피오이드는 중증도(中症度) 내지 중증(重症, severe)의 통증을 치료하는데 중요하다. Mild (輕症, mild) to the severity therapy to treat pain (中 症 度, moderate) number, but opioids are important in the treatment of pain severity (中 症 度) to severe (重症, severe). 중증도 내지 중증의 통증에 대한 반응에서, 환자나 환자의 간호 제공자(care provider)는 액상 용액, 또는, 대안으로서, 에멀젼 중에 오피오이드를 미리 넣은 바이알(vial)을 연다. In response to the severity of the pain to severe, the patient or the patient's care provider (care provider) opens a liquid solution, or, alternatively, a vial (vial) an opioid in advance into the emulsion. 상기 액체는 분무기에 첨가된다. The liquid is added to the atomizer.

이어서 분무기를 입에 대고 손으로 잡는다. Then take a hand sprayer against the mouth. 자기-제한 메카니즘의 작용을 방해하므로, 분무기는 끈으로 얼굴에 부착하지 않는다. Self-limiting because it interferes with the action of the mechanism, sprayer does not adhere to the face with straps.

각 호흡시 분무기는 소량의 액상 오피오이드를 에어로졸 형태로 방출한다. Each breathing during nebulizer releases a small amount of the liquid opioid as an aerosol form. 에어로졸은 환자의 입을 통과하여 기관지와 폐로 들어가고, 여기에 에어로졸화된 오피오이드가 침적된다. Aerosol into the trachea into the lungs through the mouth of the patient, is deposited the aerosolized opioid here.

본원에서 분무기는 또한 흡입기나 에어로졸 폐질환 약물 전달장치라고도 한다. In the present atomizer it is also referred to as an inhaler or an aerosol pulmonary drug delivery device. 흡입기는 분무기 또는 압축공기나 산소 공급원과 조합된 분무기, 또는 그외의 폐를 통한 약물 투여 용도의 에어로졸 발생 장치를 말하기도 한다. The inhaler also speaking of an aerosol generator of the sprayer or compressed air or in combination with oxygen sources atomizer, or drug delivery through the other of the closed application. 에어로졸 폐질환 약물 전달장치는 폐에 전달할 물질을 에어로졸화 할 수 있는 장치를 뜻한다. Aerosol pulmonary drug delivery device shall mean a device capable of aerosolizing the material to pass to the lungs. 각종 분무기 기술이 공지 및 실용화되고 있다. Various techniques have been known and put to practical use sprayer.

오피오이드 약물 효과의 개시 속도는 오피오이드가 폐로 들어가는 속도, 순환계으로의 흡수 속도 및 오피오이드가 혈뇌장벽을 통과하는 속도에 따르는 것으로 알려져 있다. Start speed of the opioid drug effect is known that according to the speed through the speed absorption and blood-brain barrier of an opioid at a speed, enter the circulatory system opioid is closed. 알펜타닐 및 레미펜타닐 같은 일부 오피오이드는 혈뇌장벽을 재빨리 통과하여 매우 신속히 약물 효과를 개시한다. Some opioids, such as alfentanil and remifentanil by quickly passing the blood-brain barrier very quickly discloses a drug effect. 모르핀 및 모르핀-6-글루쿠로니드 같은 다른 오피오이드는 혈뇌장벽을 아주 천천히 통과하여 느리게 개시되지만 지속적인 효과를 생성한다. Morphine and other opioids such as morphine-6-glucuronidase Enid is initiated slowly through the blood-brain barrier very slowly, but produce a lasting effect.

오피오이드가 혈뇌장벽을 통과함에 따라, 오피오이드는 약물 작용 부위에 효과를 부여하기 시작한다. As the opioid to pass through the blood-brain barrier, opioids begins to impart the effects to the drug action site. 경우에 따라 환자가 감지하는 효과는 다르지만, 일반적으로 오피오이드의 농도가 증가하면 감지되는 효과는 진통 효과, 부작용 및 독성 효과 순서이다. Effect to the patient is detected, as the case is different, but, In general, increasing the concentration of opioid effect that is detected is the analgesic effect, side effect, and toxic effect sequence.

환기 기능저하는 오피오이드의 반작용(환기를 저하시킴) 및 이산화탄소 (환기를 증가시킴)에 의해 증감 조절된다. Decreased ventilatory is adjusted by increasing or decreasing the reaction of opioid (Sikkim reduced ventilation) and carbon dioxide (the increase of the ventilation). 이것은 다음과 같이 피드백 루프(feedback loop)로 일어난다: 초기에 오피오이드는 환기를 저하시킬 것이다. This occurs in a feedback loop (feedback loop), as follows: initially the opioid will be decreased ventilation. 환자는 이산화탄소를 많이 배출하지 못하기 때문에, 환자 혈액 내의 이산화탄소 수준이 증가할 것이다. The patient, because not a lot of carbon dioxide, the carbon dioxide level in the patient's blood will increase. 이산화탄소가 증가함에 따라, 이는 환기를 자극하고 부분적으로 오피오이드-유발 환기 기능저하를 상쇄시킨다. As the carbon dioxide rises, it stimulates ventilation and partial opioid-induced ventilatory depression thus offsetting. 오피오이드-유발 환기 기능저하는 환자가 오피오이드를 흡입할 때 일어나기에 충분할 정도로 빠르게 행해져야 하며, 따라서 흡입된 오피오이드의 양을 제한하는 역할을 한다. Opioid-induced ventilatory depression and the patient should be done quickly enough to occur when inhaling the opioid, thus serving to limit the amount of opioid inhaled. 그러나, 이산화탄소가 상승하여 오피오이드 유발 환기 기능저하를 상쇄할 기회를 갖기 전에 환자가 독성 효과의 위험에 처할 정도로 빨리 행해져서는 안 된다. However, before the rise of carbon dioxide have the opportunity to offset the opioid induced ventilatory depression should not be done quickly enough to the patient at risk of toxic effects.

환자가 1 분당 흡입한 오피오이드의 양은 그 시간 동안의 환기와 비례한다. The amount of opioid inhaled by the patient per minute is proportional to the ventilation during that period. 환기가 저하됨에 따라, 폐로의 오피오이드의 전달 속도가 비례적으로 감소한다. Depending on the ventilation lowers, the delivery rate is reduced in proportion to the lungs of the opioid. 이와 같이, 전달 속도는 환기 기능저하에 의해 느려지고, 오피오이드의 독성 투여량을 자기-투여하는 환자의 능력이 감소한다. Thus, the delivery rate is slow by ventilatory depression, self-toxic dose of opioid - decreases the ability of the patient to administer. 환기 기능저하로 인해 오피오이드 흡수가 느려지면 진정작용 개시를 통해 약물 전달을 완전히 중지할 기회가 생긴다. When the slow opioid absorption due to ventilatory depression caused by the opportunity to initiate sedation completely stop drug delivery.

오피오이드가 진통 효과를 발휘함에 따라, 환자 중 일부는 통증의 이동으로, 또한 일부는 오피오이드의 부작용으로 인해 진정될 것이다. As the opioids exert an analgesic effect, some of the patient, movement of the pain, and in part will be true because of the side effects of opioids. 환자에게서 진정작용이 진행되면, 장치를 입에 대고, 입술로 밀봉한 상태를 유지하며, 또한 추가의 오피오이드를 투여하기 위해 장치를 통해 호흡하기가 곤란하게 된다. After sedation progress in a patient, against the device in the mouth, maintain a state in which the sealing lips, and is difficult to breath through the device to administer additional opioid of. 대신, 환자는 코로, 또는 입을 통하지만 분무기의 마우스피스 주변으로 호흡하기 시작한다. Instead, the patient is only going through the nose or mouth starts to breathe around the mouthpiece of the nebulizer. 진정작용이 커지면, 저절로 팔이 처져서 입으로부터 장치가 떨어지게 된다. The larger the sedation, the falling down of the device from the mouth itself cheojyeoseo arm. 일부러 장치를 무겁게 만들거나 또는 장치에 추를 달면 진정작용 수준이 낮아도 팔은 쉽게 처지게 된다. Create a device deliberately heavy, or you attach a weight to the device low, sedation level, it is easy to sell predicament. 사전 진정작용에 대한 환자 개개의 강도에 따라 장치의 무게를 환자별로 다르게 조정할 수 있다. Depending on the strength of individual patients for pre-sedation it can be adjusted differently by the weight of the device the patient.

오피오이드의 부작용은 통상 낮은 오피오이드 농도에서 일어나므로(오피오이드 독성 효과와 비교하여), 더욱 안전하고 환자의 자기-제한적 오피오이드 투여가 부작용 개시 및 독성 효과 개시 사이의 시간 간격을 허용할 정도로 충분히 느린 속도로써 폐를 통한 오피오이드(또는 오피오이드 조합물)의 투여를 통해 일어났다. Side effects of the opioid is usually because up at lower opioid concentrations (as compared to the opioid toxic effects), a safer, his patients lungs as sufficiently slow rate, so that limited opioid administration to allow the time interval between the beginning and toxic effects initiation side effects a through occurred over the dosage of the opioid (opioid or combination). 그 속도는 또한 투여량이 투여되는 동안 부작용이 개시되도록 하기에 충분히 느려야 한다(오피오이드 개시 속도와 비교한 경우). The rate of addition should be sufficiently slow to ensure that the side effect is started while the administered dose (when compared to the opioid initiation rates).

본 발명에 관련한 임상 연구에서, 신속히 작용하는 펜타닐 및 지속적으로 작용하는 리포좀 캡슐화 펜타닐로 이루어진 펜타닐 제제를 일정량 건강한 대상에게 2 내지 20분 동안 흡입시켰다. In a clinical study relating to this invention, it had a fentanyl formulation consisting of liposomally encapsulated fentanyl to fentanyl and sustained acting that acts quickly to the target suction amount healthy for 2 to 20 minutes. 본 연구에서, 수 명의 대상자가 투여량 및 전체 투여량을 수용하기 위해 필요한 외부의 도움을 자기-제한하고자 하였다. In this study, the number of subjects in outside help needed to accommodate the dose and full dose of self - was to limit. 대상자 중 일부는 오피오이드-유발 환기 기능저하로 인해 투여량을 자기-제한하였고, 환기 속도 감소는 흡입된 약물의 양을 감소시켰다. Some of the subjects of opioid-induced self-dosage due to ventilatory depression - was limited, reducing the ventilation rate is reduced the amount of inhaled drug. 다른 대상자는 진정작용 때문에 또한 펜타닐 흡입을 지속하기 위해 흡입 장치를 입에 고정시킬 능력이 없기 때문에 투여량을 자기-제한하였다. Other subjects also self administered dose, because the ability to fix the Mouth suction device to continue the intake of fentanyl, because sedation were limited. 대상자 중 일부는 부작용을 모두 나타내었다. Some of the subjects exhibited both side effects. 실험 결과, 환자는 실제로 (1) 약물이 조금씩 연장된 시간 동안(예, 2 내지 20분) 흡입될 때, (2) 약물이 공급되는 동안(및 독성 투여량이 투여되기 전에) 오피오이드 유발 환기 기능저하가 일어날 때, 및/또는 (3) 약물이 공급되는 동안(및 독성 투여량이 투여되기 전에) 진정작용이 일어날 때, 독성 수준의 펜타닐이 투여되기 전에 폐의 경로를 통한 펜타닐 투여를 자기-제한할 것으로 확인되었다. Result, the patient is actually (1) the drug for extended periods of time a little time (e.g., 2-20 minutes) to be sucked, and (2) while the drug is supplied (and toxic dose before the dose) opioid induced ventilatory depression the rise time, and / or (3) while the drug is supplied as sedation occur (and toxic dose before the dose), toxic level of fentanyl is magnetic the fentanyl administration via the route of the waste before administration - to limit it was confirmed that. 이들 변수는 오피오이드를 환자에게 공급하는 속도를 설정함으로써 제어될 수 있음을 확인하였다. These variables was confirmed that this can be controlled by setting the speed for supplying the opioid to the patient.

바람직하게는, 오피오이드 제제는 4 내지 20분간 투여된다. Preferably, the opioid formulation is administered in from 4 to 20 minutes. 4 내지 20분간 투여되는 오피오이드의 총량은 여러 가지 변수, 예컨대 전달되는 오피오이드 및 오피오이드 조합물의 종류 및 흡입될 입자의 전체 공기역학적 직경(MMED)에 따라 달라질 것이다. 4 - 20 min total amount of the opioid to be administered will vary depending on a number of variables, for example, delivered opioid and opioid kind and the combination of all of the particles to be sucked aerodynamic diameter (MMED). 이러한 투여 기간에는 효과 개시 속도가 투여 속도의 영향을 받게 되며, 환자에게 진정작용 및 환기 기능저하의 개시를 통해 투여량을 비자발적으로 자기-제한하는 능력을 부여한다. The administration period, and the effect initiation rate affected by the rate of administration, the patient involuntarily self doses through sedation and ventilatory depression of the start-gives the ability to limit. 알펜타닐/모르핀 조합 약물에 있어서, 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐 및 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 최적임을 발견하였다 (환자의 폐에 전달된 약물로서 측정시("계통적 이용가능한 약물")). In alfentanil / morphine combination drug, it has been found that the of from 100 to 500 mcg / min alfentanil and 200 to 1000 mcg / min of morphine optimal (measured as drug delivered to the lungs of the patient ( "the systematic use of drug" )).

유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 제제에 있어서, 계통적 이용가능한 약물의 수준은 10-25 mcg/분의 유리 펜타닐 및 10-50 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐일 때 최적이 된다는 것을 발견하였다. In the glass and liposomally encapsulated fentanyl formulation, the systemic level of available drug was found to be optimal when the 10-25 mcg / min of free fentanyl and 10-50 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl.

다른 오피오이드 제제에 있어서, 치료학적으로 동등한 속도의 계통적 이용가능한 약물은 유사한 장점을 가질 것으로 예상된다. In other opioid formulations, systemic availability of the drug in a therapeutically equivalent rate is expected to have similar advantages.

하나 이상의 신속-개시 오피오이드 및 하나 이상의 지속 효과성 오피오이드를 함유하는 다중 오피오이드 제제 중의 약물을 수용하는 것을 환자가 중단할 때의 농도보다 더 큰 효능을 갖는 오피오이드 효과의 정점을 방지하기 위해서는, 투여된 지속 효과성 오피오이드의 신속-개시 오피오이드에 대한 비율이 치료학적 등가의 효능 측면에서 1:1 이하가 되어야 할 것으로 예상한다. At least one quick-in order to prevent the onset opioid and the apex of the opioid effect has a greater effect than the concentration at the time of the patient ceases to receive the drug in the multiple opioid formulation containing at least one sustained-effect opioid, administered a sustained It is expected to be less than 1: effect of the ratio of the opioid rapid onset opioid 1 efficacy in terms of therapeutic equivalent.

오피오이드 투여 속도에 영향을 미칠 또 다른 변수는 환자의 호흡 속도이다. Another variable affecting the rate of administration of opioid is the patient's respiration rate. 1 분당 10 내지 15회 호흡하는 호흡 속도 (즉, "정상" 호흡 속도)가 바람직한 것으로 밝혀졌다. Per minute 10 to 15 times breathing respiratory rate (i.e., a "normal" breathing rate) that was found to be preferred.

오피오이드 반응은 개별적인 차이가 크다. Opioid response is greater the individual differences. 이는, 부분적으로는, 통증성 자극의 수준이 다양하다는 것을 반영한다. This should partly reflect the level of pain stimulation that varies. 중증의 통증이 있을 경우, 극히 많은 투여량의 오피오이드를 심각한 독성 없이 투여할 수 있다. If there is severe pain, opioids can be administered in a very small number of doses without major toxicity. 만성적으로 오피오이드를 투여하는 환자들은 원하는 치료 효과 및 오피오이드 독성을 모두 생성하기 위해서 더 많은 투여량을 필요로 한다. Patients with chronic administration of the opioid may require more doses to produce both the desired therapeutic effects and opioid toxicity. 이는 또한 오피오이드에 대한 내성의 진행을 반영하는 것이다. It would also reflect the progress of tolerance for opioids. 의사들은 개별화된 환자의 요구에 오피오이드를 적절히 맞추기 위해 필요한 광범위한 투여량 범위 때문에 더 개선된 오피오이드 투여 수단을 찾고자 하였다. Doctors have tried to find a more improved opioid administration means the broad dosage range required to meet the needs of opioid appropriately individualized patient.

본 발명에 있어서, 진통을 제공하기 위해 오피오이드 투여량이 크게 요구되는 환자는 더 많은 용량의 약물(더욱 긴 시간 동안 흡입될) 투여를 선택하거나, 또는 4-25 분으로 예상되는 시간 동안 더 높은 농도의 흡입 약물을 제공받을 수 있다. In the present invention, the higher concentration of the patient is greatly required amount of opioid administration for larger amounts of the drug selected for administration (to be sucked for a longer time), or 4-25 minutes which is expected to be in order to provide pain relief It may be provided with a drug intake. 어떤 경우에서나, 오피오이드 유발-환기 기능저하 및 진정작용은 여전히 감쇄되고, 경우에 따라 독성 투여량의 흡입 전에 약물 투여를 종료할 것이다. Eseona some cases, opioid-induced-degradation ventilation and sedation will still attenuate, and shut down the drug, depending on the case prior to inhalation of the toxic dose. 바람직하게는, 환자는 장기간 동안 약물을 흡입할 것이다. Preferably, the patient will inhale the drug over a long period of time. 역으로, 적은 투여량만 필요로 하는 환자는 더욱 단기간의 흡입기간 후 바람직한 통증 완화를 경험할 것이다. Conversely, a patient who requires only a small dose will experience the desired pain relief after more suction period of the short term. 환자는 추가의 약물을 흡입하지 않는 쪽을 선택할 수 있다. Patients can choose the side that does not inhale additional drug. 적절한 통증 완화를 얻었음에도 불구하고 현명치 못하게 계속 오피오이드를 자기 투여하는 환자는 환기 기능저하 및 진정작용을 경험할 것이며, 따라서 독성 투여량의 오피오이드의 흡입에 앞서서 자발적으로(환자에게 제공된 사용 설명서에 따라) 또는 비자발적으로(부작용 탓에) 약물 투여를 줄인 뒤 결국 종료할 것이다. Despite obtained the appropriate pain relief and wise let the patient to continue administration of opioid self-will experience a decrease ventilation and sedation, and thus voluntary basis (in accordance with the instructions provided to patients) prior to inhalation of opioid toxicity dose or eventually will exit back involuntarily (because the side effects), short for drug administration. 따라서 환자는 로크아웃 기간 없이 또한 더 낮은 독성 위험으로 진통 효과에 대한 자기-적정 능력을 갖는다. Therefore, patients are also more self for the analgesic effect with low toxicity risk without lock-out period has adequate capacity.

상기 흡입 장치에 있어서, (상술한 바와 같은 또는 그 밖의) 오피오이드 및 오피오이드 농도의 선택은 폐에서 혈장으로의 오피오이드 흡수 시간 과정 및 혈장에서 약물 효과 부위(예, 뇌 또는 척수)로의 오피오이드 전달 시간 과정을 고려해야 한다. In the suction device, (or the other as described above), opioids, and the choice of opioid levels are opioid delivery time course to the drug effect on the opioid absorption time process and plasma of the plasma in the closed area (e.g., the brain or spinal cord) It should be considered.

일부 오피오이드는 폐에서 계통 순환계로의 신속 흡수에 관련된다. Some opioids are associated with rapid absorption into the circulatory system in the lungs. 예를 들면, 폐에서 혈장으로의 유리 펜타닐의 흡수는 거의 즉각적이다. For example, the glass absorption of fentanyl from the lung into the plasma is nearly instantaneous. 이는 레미펜타닐, 알펜타닐 및 수펜타닐도 거의 마찬가지다. Which remifentanil, alfentanil and sufentanil same is true almost. 폐에서 혈장까지 리포좀 캡슐화 펜타닐로부터 방출되는 유리 펜타닐의 흡수는 훨씬 느리다. Absorption of free fentanyl released from the liposomal encapsulated fentanyl from the lung to the plasma is far slower.

오피오이드 중에는 혈장에서 약물 효과 부위로의 신속 흡수에 관련된 것도 있다. Among the opioids it can be associated with the rapid absorption of the drug effect site in the plasma. 예를 들면, 약물 효과 부위에서 정점 알펜타닐 및 레미펜타닐 농도가 정맥 주사 뒤 2 분 이내에 일어난다. For example, the peak alfentanil and remifentanil concentrations at the drug effect site occurs within 2 minutes after intravenous injection. 또 다른 오피오이드는 혈장에서 약물 효과 부위로의 아주 느린 전달 속도에 관련된 것이다. Another opioid is related to the very slow rate of delivery of the drug effect site in the plasma. 예를 들면, 모르핀의 정맥주사 투여량에 의한 정점 약물 효과는 주사 후 10 내지 15 분 정도 지연되기도 한다. For example, the peak drug effect due to the intravenous dose of morphine may also be a delay of 10 to 15 minutes after injection.

자기 제한성 오피오이드 전달 장치를 작동하기 위하여, 오피오이드 중 하나는 폐에서 혈장으로, 또한 혈장에서 오피오이드 약물 효과 부위로 신속히 전달되어야 한다. In order to operate the self-limiting opioid delivery device, one of the opioids are a plasma in a closed, also to be quickly transmitted to the opioid drug effect site in the blood plasma. 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐은 모두 이러한 특성을 갖는다(신속 개시). Fentanyl, alfentanil, sufentanil, and remifentanil all have this characteristic (rapid start). 메페리딘 및 메타돈 역시 이러한 효과를 가질 수도 있으나 현재 공지되어 있지는 않다. Meperidine and methadone also have this effect, but it is also itjineun currently known. 한 가지 오피오이드로 본 발명에서 요구되는 파라미터를 구할 수 있지만, 신속-개시 오피오이드를 저속으로 작용하지만 지속적인 효과를 갖는 오피오이드와 조합할 경우, 환자는 보통 이러한 조합물을 사용할 때 더 장기간에 걸쳐 진통 효과를 느끼게 되므로 더욱 바람직한 결과를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. But to obtain the parameters required in the present invention in one opioid, fast-acting the onset opioid at a low speed, but if a combination with opioids having a lasting effect, and the patient usually the analgesic effect over more a long period of time when using these combinations because I feel it was found that it is possible to obtain a more favorable result.

오피오이드 진통 효과를 유지하기 원한다면, 개시는 느리나 지속적인 효과를 갖는 오피오이드와 신속-개시 오피오이드를 조합하는 것이 필요할 수 있다. If desired to maintain the opioid analgesic effect, it is disclosed opioid and quickly with a low but sustained effect - it may be necessary to combine the onset opioid. 이러한 제제의 예는 (1) 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 제제, (2) 레미펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 또는 펜타닐과 모르핀의 조합으로 된 제제, 및 (3) 레미펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 또는 펜타닐과 메타돈의 조합으로 된 제제를 포함한다. Examples of such formulations include (1) the formulation of fentanyl and liposomal encapsulated fentanyl, (2) remifentanil, a formulation as alfentanil, sufentanil, or a combination of fentanyl and morphine, and (3) of remifentanil, alfentanil, sufentanil, or It includes a formulation with a combination of fentanyl and methadone. 지속 효과성 오피오이드의 최대 효과시 신속-개시 오피오이드에 기인한 정점보다 높은 것으로서, 약물 투여 과정에서 환자가 부작용을 감지할 수 있는 약물 작용의 두 번째 "정점" 을 방지하기 위해서는 신중해야 한다. The maximum effect of the sustained effect opioid quickly - as higher than the peak caused by the onset opioid, in order to prevent a second "peak" of drug action that the patient is able to detect side effects in drug administration process to be careful.

신속-개시 오피오이드를 느린 개시 및 지속 효과를 갖는 오피오이드와 조합할 때, 양쪽 오피오이드의 농도를 조정함으로써 신속-개시 오피오이드의 자기-제한성 효과는 환자가 느린-개시 오피오이드에 대해 노출되는 것을 제한시키는 역할을 한다. Quick-to combine the onset opioid and the opioid with a slower start-up and continuous effect, quickly by adjusting the concentration of both opioids-self onset opioid-restrictive effect is the patient slow - serve to limit the exposure to the onset opioid do. 신속-개시 오피오이드는 일종의 초기 경고 시스템으로서 역할을 하거나, 적합한 시간틀 내에 부작용을 촉발시키는 역할을 한다. Rapid-onset opioid acts as a sort of early warning systems, or serves to trigger a side effect in a suitable time frame.

부작용은 독성에 도달하기 전에 경험하는 것임이 밝혀졌다. Side effects have been found will have to experience before reaching a poisonous. 더 구체적으로, 투여 완료 후 즉시 또는 투약 종료시 부작용을 경험한 대상자들은 독성 부작용 방향으로 진행하도록 하지 않았지만, 투여 과정에서 부작용을 경험했고 또한 계속 약물을 흡입한 대상자들은 독성, 특히 혈중 산소 저하 방향으로 진행하도록 하였다. More specifically, after the completion of dosing subjects who experienced immediately or administered at the end of side effects, although not to proceed with toxic side direction, I experienced side effects from the administration process also subjects continued inhalation of the drug are in progress in toxicity, especially blood oxygen decreases direction It was to.

상술한 설명에서 명확하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명을 창안하기 위해서는 (1) 하나 이상의 오피오이드의 약동학 및 약력학에 대한 이해, 또한 (2) 오피오이드와 이산화 탄소 생성 및 제거, 및 환기작용 간의 관계에 대한 이해, (3) 하나 이상의 오피오이드의 신중한 선택 및 (4) 약물의 적절한 임상적 프로파일을 달성하기 위해 최종 제제 내의 각 오피오이드의 최적 농도를 정확히 결정하는 것이 필요하다. The relationship between the steps, in order to invent the present invention (1) at least one opioid pharmacokinetics and understanding of the pharmacokinetics of, and (2) opioid and carbon dioxide generation and removal, and the ventilation effect as can be clearly seen from the above description, for understanding, and (3) it is necessary to accurately determine the optimal concentration of each opioid in the final formulation in order to achieve an appropriate clinical profile of the careful selection and (4) one or more drugs of the opioid. 최종 제제는 계통적 파라미터의 약동학 및 약력학적 모델링를 통해 결정되며, 투여량의 최적화는 계속 적정 진통 반응을 제공하면서 가장 우수한 환자 안전성 프로파일을 나타내는 투여량을 발견하기 위해 실행되었다. The final formulation is determined by pharmacokinetic and pharmacodynamic modelringreul of systemic parameters, optimization of the dose was still running to find a dose that represents the best patient safety profile while providing a fair amount of analgesic response.

도 1은 진정작용에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 1 is a flow diagram which represents a computer simulation model for sedation.

도 2는 환기 기능저하에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 2 is a flow diagram which represents a computer simulation model for ventilatory depression.

도 3은 흡입 장치에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 3 is a flow diagram which represents a computer simulation model relating to a suction device.

도 4는 폐의 경로를 통해 환자에게 투여된 오피오이드의 약동학적 프로파일에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 4 is a flow diagram which represents a computer simulation model for the pharmacokinetic profile of the opioid administered to a patient through the route of the waste.

도 5a 및 5b는, 모두 함께, 단일 오피오이드 투여의 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 5a and 5b, all together, a flow diagram which represents the Stella computer simulation of the pharmacokinetics of TM single opioid administration. 도 5a는 시뮬레이션의 장치 모델 및 약동학 모델 측면을 도시한다. Figure 5a shows a device model and pharmacokinetic aspects of the simulation model. 도 5b는 시뮬레이션의 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델 측면을 도시한다. Figure 5b shows a simulation of the ventilation deterioration model and sedation models side.

도 6은 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드량을 시간 경과에 따라 나타낸 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다. Figure 6 is a graph showing the output of Stella computer simulation TM inhalation device, and quantity of opioid shown FIGS. 5a and 5b with the passage of time in the lung of the patient (ventilatory reduced and sedation models does not function).

도 7은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 7 is a graph showing the elapsed according to the Stella computer simulation of ventilatory depression time in TM (not a feature of ventilatory depression and sedation models) Figures 5a and 5b.

도 8은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 모델은 기능을 하며, 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 8 is a 5a and 5b a graph showing the amount of opioid in Stella TM computer simulation (this function, decreased ventilatory model, sedation model is not a function) in the lungs of the suction device and the patient over time, to be.

도 9는 도 5a 및 5b(환기 기능저하 모델은 기능을 하며, 진정작용 모델은 기 능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 9 is a graph according to Fig. 5a and 5b of ventilatory depression in the Stella computer simulation of TM (ventilatory depression model is a function, sedation model group is not a function) over time.

도 10은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서, 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 10 is a graph showing the amount of the opioid in the TM in the Stella computer simulation of (also a function of ventilatory depression and sedation models) Figures 5a and 5b, closing of the suction device and the patient over time.

도 11은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 11 is a graph showing in accordance with the Ventilatory Depression Stella elapsed time TM at the computer simulation (also a function of ventilatory depression and sedation models) Figures 5a and 5b.

도 12는 두 종류의 오피오이드 투여에 대한 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 12 is a flow diagram which represents a computer simulation for the two types of opioid administered.

도 13a, 13b 및 13c는, 모두 함께, 두 가지 오피오이드를 투여하는 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 13a, 13b and 13c are, together, a flow diagram which represents the Stella computer simulation of the pharmacokinetics of TM administration of two opioids.

도 14는 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드 총 량을 시간에 따라 나타낸 도 13a, 13b 및 13c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다. 14 is a graph showing the output of Stella computer simulation TM inhalation device and opioid Figure 13a, 13b and 13c on the total amount represented over time in the lung of the patient (ventilatory reduced and sedation models is also a function).

도 15는 도 13a, 13b 및 13c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서의 각 오피오이드 및 총 오피오이드의 농도를 시간에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 15 is a graph according to Fig. 13a, 13b and 13c Stella TM each opioid and of total opioid time the concentration of the effective area in the computer simulations of (also a ventilatory depression and sedation models function).

도 16은 도 13a, 13b 및 13c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 오피오이드의 전달 동안 및 그 후의 환기 기능 저하를 시간에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 16 is a graph illustrating Fig. 13a, 13b and 13c in the Stella computer simulation of TM (ventilatory depression and sedation models is also a function) for delivery of the opioid and the subsequent ventilatory depression in time.

도 17a, 17b 및 17c는, 모두 함께, 투여된 두 가지 오피오이드가 알펜타닐 모르핀인 경우, 두 오피오이드 투여의 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 17a, 17b and 17c, in the case of both together, are two opioid administered alfentanil morphine, a flow diagram which represents the Stella computer simulation of the pharmacokinetics of the two TM opioid administration. 도 17a, 17b는 시뮬레이션의 장치 모델 및 약동학 모델 측면을 나타내며, 도 17c는 시뮬레이션의 환기 기능저하 모델, 진정작용 모델, 및 두 가지 약물 모델 측면을 나타낸다. Figure 17a, 17b denotes a device model and pharmacokinetic models aspects of the simulation, and Fig. 17c is a simulation of the ventilation deterioration model, sedation model, and shows the two drug model side.

도 18은 도 17a, 17b 및 17c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서의 알펜타닐, 모르핀 및 조합된 오피오이드의 농도를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 18 is a graph showing the alfentanil, morphine, and concentration of the combined opioid in Fig. 17a, 17b and 17c effect in Stella TM computer simulations of (ventilatory depression and sedation models is also a function) part with the lapse of time .

도 19는 도 17a, 17b 및 17c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 19 is a graph in accordance with the Ventilatory Depression Stella elapsed time TM at the computer simulation of Figure 17a, 17b and 17c (ventilatory depression and sedation models is also a function).

도 20은 오피오이드를 투여한 환자의 혈장 내 오피오이드의 투약 종료 시 농도에 대한 혈장 내 오피오이드 최대 농도를 나타내는 그래프이다. Figure 20 is a graph showing maximum concentration of opioid in the plasma against the concentration at the end of the dosage of the opioid in the plasma of patients treated with the opioids. 도 20a는 폐 경로를 통해 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자를 나타내며, 도 20b는 펜타닐을 정맥내로 투여한 환자를 나타낸다. Figure 20a represents the patients with pulmonary route administered a combination of fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl, and FIG. 20b represents the patients treated with fentanyl intravenously.

도 21은 폐 경로를 통해 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자에 있어서 부작용 및 독성 효과에 관하여 투약 종료까지의 시간에 대한 부작용/독성 효과까지의 시간을 나타내는 그래프이다. 21 is a graph showing the amount of time side effects / toxic effect versus time to end dose with respect to the side effects and toxic effects in patients administered a combination of fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl through a pulmonary route.

도 22는 독성 효과에 대한 부작용의 통계학적 상관관계를 나타내는 표이다. 22 is a table showing the statistical correlation of side effect to toxic effect.

도면의 설명 Description of the Drawings

도 1은 진정 작용에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 1 is a flow diagram which represents a computer simulation model for sedation. 플로우 다이어그램 전체에서, 사각형은 양을, 화살표는 속도(단위 시간당 양), 및 원은 계산값, 속도, 또는 상수를 나타낸다. In the entire flow diagram, a rectangle is a positive, arrow velocity (per unit amount), and the circle represents a calculated value, rate, or constant.

도 2는 환기 기능저하에 관한 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 2 is a flow diagram which represents a computer simulation of the ventilatory depression.

도 3은 흡입 장치에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 3 is a flow diagram which represents a computer simulation model relating to a suction device.

도 4는 폐 경로를 통해 환자에게 투여되었을 때 오피오이드의 약동학적 프로파일에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 4 is a flow diagram which represents a computer simulation model for the pharmacokinetic profile of the opioid when administered to a patient through a pulmonary route.

도 5a 및 5b는, 모두 함께, 단일 오피오이드 투여의 약동학에 관한 스텔라 TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 5a and 5b, all together, a flow diagram which represents the Stella computer simulation of the pharmacokinetics of TM single opioid administration. 도 5a는 시뮬레이션의 장치 모델 및 약동학 모델 측면을 도시한다. Figure 5a shows a device model and pharmacokinetic aspects of the simulation model. 도 5b는 시뮬레이션의 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델 측면을 도시한다. Figure 5b shows a simulation of the ventilation deterioration model and sedation models side.

도 6은 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드량을 시간 경과에 따라 나타낸 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다. Figure 6 is a graph showing the output of Stella computer simulation TM inhalation device, and quantity of opioid shown FIGS. 5a and 5b with the passage of time in the lung of the patient (ventilatory reduced and sedation models does not function). X 축은 시간을 분으로 나타낸다. The X axis represents the time in minutes. Y 축은 제제의 투여량 단위를 mg으로 나타낸다. Y axis represents the dosage unit of a formulation as mg. 흡입기 내의 약물의 양은 처음 10 분간의 자극 과정 동안 지속적으로 강하된다. The amount of drug in the inhaler is continuously drop during the course of the first magnetic pole for 10 minutes. 폐 내의 약물의 양은 약물이 폐 속으로 흡입되고 폐에서 순환계통으로 약물이 흡수되는 온전한 과정(net process)을 반영한다. The amount of drug in the drug inhalation in pulmonary lungs and reflects the whole process (net process) that this circulation trough drug absorption in the lung.

도 7은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 7 is a graph showing the elapsed according to the Stella computer simulation of ventilatory depression time in TM (not a feature of ventilatory depression and sedation models) Figures 5a and 5b. 환기 기능저하(베이스라인 환기 작용의 일부로서 표시됨)는 시뮬레이션 시간에 걸쳐(분 단위) 나타냈다. Ventilatory Depression (shown as part of baseline ventilation operation) are shown in minutes, over the simulation time.

도 8은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 모델은 기능을 하며, 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 8 is a 5a and 5b a graph showing the amount of opioid in Stella TM computer simulation (this function, decreased ventilatory model, sedation model is not a function) in the lungs of the suction device and the patient over time, to be. X 축은 시간을 분으로 나타내다. The X-axis represents the time in minutes. Y 축은 제제의 투여량 단위를 mg으로 나타낸다. Y axis represents the dosage unit of a formulation as mg. 환자의 환기는 베이스라인 환기작용의 약 25%로 떨어졌으며, 그러한 기능저하는 약 5-10 분 동안 지속한다. Ventilation of patients dropped to approximately 25% of baseline ventilation functions, such deterioration should last for about 5-10 minutes.

도 9는 도 5a 및 5b(환기 기능저하 모델은 기능을 하며, 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 9 is a graph according to the Ventilatory Depression Stella elapsed time TM at the computer simulation of the (not the depression ventilatory model is a function, sedation model) Figures 5a and 5b. 환기 기능저하(베이스라인 환기작용의 일부로서 표현됨)는 시뮬레이션 시간(분 단위) 동안 나타내었다. Decreased ventilatory (expressed as a part of baseline ventilation operation) are shown during the simulation time (in minutes). 오피오이드의 자기-제한에 의하여 야기된 환기작용의 변화는 환자에 대하여 상당한 안전성을 제공한다(도 7과 비교). His opioid-change of the ventilation effect caused by the restriction provides a significant safety with respect to the patient (compared to figure 7).

도 10은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서, 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양 을 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 10 is a graph showing the amount of the opioid in the TM in the Stella computer simulation of (also a function of ventilatory depression and sedation models) Figures 5a and 5b, closing of the suction device and the patient over time. X 축은 시간을 분으로 나타낸다. The X axis represents the time in minutes. Y 축은 제제의 투여량 단위를 mg으로 나타낸다. Y axis represents the dosage unit of a formulation as mg. 진정 상태에 도달한 것과 약물 흡수의 자기-제한으로 인해, 약물 흡입은 약 8 분에서 완전히 종료되었다. To reach a calm state as self-absorption of the drug - Due to limitations, drug intake was completely finished in about 8 minutes.

도 11은 도 5a 및 5b(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 11 is a graph showing in accordance with the Ventilatory Depression Stella elapsed time TM at the computer simulation (also a function of ventilatory depression and sedation models) Figures 5a and 5b. 환기 기능저하(베이스라인 환기작용의 일부로서 표현됨)는 시뮬레이션 시간(분 단위) 동안 나타내었다. Decreased ventilatory (expressed as a part of baseline ventilation operation) are shown during the simulation time (in minutes). 진정작용으로 인한 오피오이드 흡수의 자기-제한에 의하여 야기된 환기작용 변화는 환자에 대하여 상당한 안정성을 제공한다(도 7 또는 9와 비교). Truly self-absorption due to the action of the opioid - the ventilation effect caused by the change restriction provides considerable stability with respect to the patient (as compared to Fig. 7 or 9).

도 12는 두 종류의 오피오이드 투여에 대한 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 12 is a flow diagram which represents a computer simulation for the two types of opioid administered.

도 13a, 13b 및 13c는, 모두 함께, 두 종류의 오피오이드의 투여하는 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 13a, 13b and 13c are, together, a flow diagram which represents the Stella computer simulation of the pharmacokinetics of TM administration of the two types of opioid.

도 14는 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드 총 량을 시간에 따라 나타낸 도 13a, 13b 및 13c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다. 14 is a graph showing the output of Stella computer simulation TM inhalation device and opioid Figure 13a, 13b and 13c on the total amount represented over time in the lung of the patient (ventilatory reduced and sedation models is also a function). Y 축은 흡입기 내의 제제(1), 폐 내의 신속-개시 오피오이드(2), 및 폐 내의 지속 효과성 오피오이드(3)의 펜타닐 당량을 나타낸 것으로, 시간(분 단위)에 대한 ng/ml 단위의 약물(펜타닐 당량)로 표현된다. Y-axis represents the formulation (1), quickly in the lung in the Aspiration-onset opioid (2), and illustrates the fentanyl equivalents of sustained-effect opioid (3) in the lungs, the drug in ng / ml unit for the number of minutes ( It is expressed as fentanyl equivalents). 약 12분 후, 환자는 더이상의 오피오이드 흡입을 중단하여, 오피오이드-유발 진정작용을 반영했다. After about 12 minutes, the patient stopped using opioids no longer the intake of opioid-induced sedation reflected.

도 15는 도 13a, 13b 및 13c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서의 각 오피오이드 및 총 오피오이드의 농도를 시간에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 15 is a graph according to Fig. 13a, 13b and 13c Stella TM each opioid and of total opioid time the concentration of the effective area in the computer simulations of (also a ventilatory depression and sedation models function). 효과 부위에서 신속-개시 오피오이드 (1), 지속 효과성 오피오이드 (2) 및 신속-개시 오피오이드와 지속 효과성 오피오이드의 조합물 (3)의 양을, 시간(분 단위)에 따라, ng/ml 단위의 펜타닐 당량으로 나타냈다. In Effect Site rapid-onset opioid (1), sustained-effect opioid (2) and the quick-the amount of onset opioid and a sustained effectiveness of the combination 3 of the opioid, as the time (in minutes), ng / ml unit It expressed as equivalent of fentanyl.

도 16은 도 13a, 13b 및 13c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 오피오이드의 전달 동안 및 그 후의 환기 기능저하를 시간에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 16 is a graph illustrating Fig. 13a, 13b and 13c in the Stella computer simulation of TM (ventilatory depression and sedation models is also a function) for delivery of the opioid and the subsequent ventilatory depression in time. 환기 기능저하(베이스라인 환기작용의 일부로서 표현됨)는 시뮬레이션 시간(분 단위) 동안 나타냈다. Decreased ventilatory (expressed as a part of baseline ventilation operation) are shown during the simulation time (in minutes). 2종류의 오피오이드의 조합물은 첫 번째 오피오이드의 투여 동안 정점에 도달한다. A combination of two different opioids reaches a peak during the administration of the first opioid.

도 17a, 17b 및 17c는, 모두 함께, 투여된 두 종류의 오피오이드가 알펜타닐 모르핀인 경우, 두 오피오이드 투여의 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다. Figure 17a, 17b and 17c, in the case of both together, are two types of opioid administered alfentanil morphine, a flow diagram which represents the Stella computer simulation of the pharmacokinetics of the two TM opioid administration. 도 17a, 17b는 시뮬레이션의 장치 모델 및 약동학 모델 측면을 나타내며, 도 17c는 시뮬레이션의 환기 기능저하 모델, 진정작용 모델, 및 두 약물 모델 측면을 나타낸다. Figure 17a, 17b denotes a device model and pharmacokinetic models aspects of the simulation, and Fig. 17c is a simulation of the ventilation deterioration model, sedation model, and shows the two drug model side.

도 18은 도 17a, 17b 및 17c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서의 알펜타닐, 모르핀 및 조합된 오피오이드의 농도를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. 18 is a graph showing the alfentanil, morphine, and concentration of the combined opioid in Fig. 17a, 17b and 17c effect in Stella TM computer simulations of (ventilatory depression and sedation models is also a function) part with the lapse of time .

라인 1은 알펜타닐의 농도를 나타내며; Line 1 represents the concentration of alfentanil; 라인 2는 모르핀의 농도를 나타내며, 및 라인 3은 조합물의 농도를 나타낸다. Line 2 shows concentration of morphine, and line 3 shows the combined concentration of water. 모든 약물 수준은 효과 부위에서, 시간(분 단위)에 따른 ng/ml의 펜타닐 당량으로 표현된다. All drug levels are represented in the Effect Site, fentanyl equivalents in ng / ml over time (in minutes). 약물 투여는 환자의 진정작용 때문에 약물의 90% 전달 후 종료되었다. Drug administration was terminated after delivery of 90% of the drug because of patient sedation. 라인 3에서 보는 바와 같이, 가장 큰 오피오이드 노출은 흡입 도중 일어난다. As seen in line 3, the largest opioid exposure occurs during inhalation.

도 19는 도 17a, 17b 및 17c(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능을 함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다. Figure 19 is a graph in accordance with the Ventilatory Depression Stella elapsed time TM at the computer simulation of Figure 17a, 17b and 17c (ventilatory depression and sedation models is also a function). 환기 기능저하(베이스라인 환기 작용의 일부로 표현됨)는 시뮬레이션 시간(분 단위) 동안 나타냈다. Ventilatory depression (expressed as part of the baseline ventilation effect) are shown during the simulation time (in minutes). 환기 작용은 약물 투여 과정에서 베이스라인의 약 65%로 감소한다. Ventilation effect decreases in drug administration process by about 65% of baseline.

도 20은 오피오이드를 투여한 환자의 혈장 내 오피오이드의 투약 종말 농도에 대한 혈장 내 오피오이드 최대 농도를 나타내는 그래프이다. Figure 20 is a graph showing maximum concentration of opioid in the plasma of the dosing end concentration of the opioid plasma of patients treated with the opioids. 도 20a는 폐 경로를 통해 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자를 나타내며, 도 20b는 펜타닐을 정맥내로 투여한 환자를 나타낸다. Figure 20a represents the patients with pulmonary route administered a combination of fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl, and FIG. 20b represents the patients treated with fentanyl intravenously. 오피오이드의 최대 농도는 투약 종료시의 농도보다 현저히 높지는 않았으며, 이는 "투약 종료"시의 양이 무독성이면, 대상자가 수용한 오피오이드의 최대 농도 역시 무독하다는 사실을 가리킨다. The maximum concentration of the opioid was not significantly higher than the concentration of the medication at the end, which also refers to the fact that the maximum concentration of toxic if the amount is non-toxic, a person is receiving opioids during the "exit dose".

도 21은 폐 경로를 통해 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자에 있어서 부작용 및 독성 효과에 관하여 투여 종료 시까지의 시간에 대한 부작용/독성 효과까지의 시간을 나타내는 그래프이다. 21 is a graph showing the amount of time side effects / toxic effects for the time until the end of dosage fingers with respect to the side effects and toxic effects in patients with pulmonary route administered a combination of fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl. 모든 경우에서 독성까지의 시간은 부작용까지의 시간과 동등하거나 그보다 길었다. Time in all cases to the toxicity equal to or longer than time to side effects.

도 22는 독성 효과에 대한 부작용의 통계학적 상관관계를 나타내는 표이다. 22 is a table showing the statistical correlation of side effect to toxic effect. 부작용은 p < 0.04에서 독성 효과와 상관관계가 있다. Side effects are correlated with the toxic effects at p <0.04.

하기 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명의 구현예를 한정하기 위함이 아니다. The following examples are not intended to limit the embodiments of the present invention are for illustrative purposes.

실시예 1: 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델 Theoretical model for opioid delivery: Example 1

실시예 2 내지 4는 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델에 근거하며; Examples 2 to 4 and is based on a theoretical model for opioid delivery; 본 이론적 모델은 실시예 1에서 더욱 큰 확실성을 나타낸다. The theoretical models indicate a greater certainty in the first embodiment.

오피오이드 전달에 관한 이론적 모델은 컴퓨터 시뮬레이션 패키지 "스텔라" (고성능 시스템, 레바논, NH)에 프로그램되었다. A theoretical model for opioid delivery was programmed in the computer simulation package "Stella" (High Performance Systems, Lebanon, NH). 본 실시예에서 도면과 텍스트로 나타낸 요소들은 스텔라 모델의 표현을 적용시킨 것으로 시뮬레이션의 프로그래밍 및 시뮬레이션의 실행 방법을 설명한다. Elements shown in the embodiment in figures and text describe the programming and execution of the simulation method of simulating that of applying the representation of the Stella model.

도면에 있어서, 사각형은 약물(하기의 것은 예외)의 축적을 가리키는 변수를 나타낸다. In the figure, rectangles represent variables indicating the accumulation of the drug (not to the exception). 점선 화살표는 축적기로의 흐름 또는 축적기로부터의 흐름 나타내며, 실선 화살표는 상기 흐름을 제어하는 요소를 나타낸다. The dotted line arrow represents the flow of the flow from the storage groups, or the accumulator of the solid line arrows represent the elements that control the flow. 실선 화살표 중 일부는 표현은 단순화하기 위해 생략되었다. Some of the solid arrows represent is omitted for simplicity. 타원은 모델 파라미터(입력) 및 시간 의존형 계산값을 나타낸다. The ellipse shows the calculated model parameters (inputs) and time-dependent value. 다수의 모델 파라미터 및 상수는 공지 기술로부터 구했다(Scott JC, Stanski DR. 연령에 따른 펜타닐 및 알펜타닐 투여 요구의 감소. 약동학적 및 약력학적 동시 평가. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jan; 240(1):159-66). A plurality of model parameters and constants were determined from the known art (Scott JC, Stanski DR reduction of fentanyl and alfentanil dose requirements with aging pharmacokinetic and pharmacodynamic simultaneous evaluation J Pharmacol Exp Ther 1987 Jan;.... 240 (1) : 159-66).

(a) 진정작용 모델 (A) Sedation Model

오피오이드 유발 진정작용에 관한 모델을 설계하였다(도 1 - 진정작용 모델). We designed a model for opioid induced sedation (Fig. 1 - Sedation Model). 효과 부위의 오피오이드 (1010)는 약물 효과 부위에서의 오피오이드의 농도를 가리키는 변수로서 사용하였다. Opioid 1010 of the effective region is used as the variable that points to the concentration of opioid at the drug effect site. 1종 이상의 오피오이드가 약물 효과 부위에 나타났을 경우, 효과 부위의 오피오이드 (1010)를 설치하여 각각 상대적인 효능으로 표준화된 오피오이드의 합을 나타내었다(예를 들면, 하기의 실시예 3 및 4). If the at least one opioid drug effect appeared in the region, it exhibited the respective sum of the opioid standardized relative potency to install opioid 1010 of the effect site (e.g., Examples 3 and 4 below).

진정작용 경계값(1020)은 환자가 흡입기를 사용할 수 없게 되는 오피오이드 농도(1010)로서 정의되었다. Sedation Threshold 1020 was defined as the Opioid Concentration 1010 that is not the patient is to use the inhaler. 진정작용 경계값 (1020)은 실험 또는 오피오이드에 대한 공지의 약동학을 통해 결정되었다. Sedation Threshold 1020 was determined by the known pharmacokinetics of the opioid, or for experiments.

진정작용 평가기(sedation valuator) (1030)는 오피오이드 농도 (1010)가 진정작용 경계값(1020)을 초과했는지 여부를 검사하는 것이다. Sedation Evaluator (sedation valuator) (1030) is to test whether Opioid Concentration 1010 exceeded Sedation Threshold 1020. 오피오이드 농도 (1010)가 진정작용 경계값 (1020)을 초과하면 진정작용 평가기는 진정 상태(1040)의 값을 0에서 1로 변환시켰다. Opioid Concentration 1010 exceeded Sedation was when the boundary value 1020 sedation estimator converts the value of the true state 1040, from 0 to 1. 진정 상태 (1040)는 직사각형이 약의 축적을 나타내는 규정에 대한 예외이다: 반대로, 이러한 모델에서 진정 상태 (1040)의 역할은 오피오이드가 진정작용 경계값을 초과했음을 기억하는 기억 성분 역할이었다. Sedation (1040) is an exception to the provisions of the rectangle that represents the accumulation of the drug: On the contrary, the role of sedation (1040) in this model was remembered component serves to remember that the opioid excess sedation threshold. 후속 모델에서, 진정 상태 (1040)의 데이터는 오피오이드의 후속 투여를 중지시키고 환자의 진정작용을 자극하여, 그 결과 입에서 흡입기를 떼어내는 기능을 했다. In subsequent models, data from sedation 1040 to stop the subsequent dose of opioids and stimulate the sedation of patients, the results were a function detaching the inhaler in the mouth.

(b) 환기 기능저하 모델 (B) Ventilatory Depression Model

환기 기능저하 시뮬레이션을 프로그램했다(도 2). The program has a ventilation deterioration simulation (Fig. 2). 이러한 모델에서, CO2는 신체의 대사 활성에 의해 CO2 생성 (2010)의 속도로 생성되어 혈장 속으로 유입되었다(혈장 CO2 (2020)). In this model, CO2 is generated at a rate of CO2 generated (2010), by the metabolic activity of the body has been introduced into the plasma (plasma CO2 (2020)). CO2 생성 (2010)은 실험적으로 결정되거나 공지된 것이다(예를 들면, Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D, Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. 알펜타닐의 호흡 기능저하 효과에 대한 약동학-약력학적 모 델링. Anesthesiology. 1999 Jul; 91(1): 144-55 and Bouillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL. 비정상 상태에서 레미펜타닐의 환기 기능저하 효능 모델. Anesthesiology. 2003 Oct; 99(4):779-87). CO2 generated (2010) is an experimentally determined or known (for example, Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D, Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. Pharmacokinetic to the respiratory depression effect of alfentanil - ... pharmacodynamic modeling Anesthesiology 1999 Jul; 91 (1): 144-55 and Bouillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL decreased ventilatory of remifentanil in the abnormal state model efficacy . Anesthesiology 2003 Oct; 99 (4):. 779-87). 혈장 CO2 (2020)은 소정의 속도 (뇌-혈장 CO2 평형(2030))에서 뇌 속의 CO2(뇌 CO2 (2040))와 평형을 이루었다. Plasma CO2 (2020) is a predetermined rate (Brain-Plasma CO2 Equilibrium 2030) formed a CO2 in the brain (Brain CO2 (2040)) and in equilibrium. CO2를 폐의 공기 흡입과 유사한 방식에 따라, 환기 기능저하 (2060)의 변수에 의해 조정된 CO2 제거 (2050)의 속도로 혈장에서 제거되었다. Along the CO2 in a similar way to the air intake of the lung, were removed from the plasma at a rate of CO2 removal (2050) adjusted by a variable of Ventilatory Depression 2060.

환기 기능저하 (2060)는 약물 효과 부위(효과 부위의 오피오이드 (1010))에서의 오피오이드의 농도가 증가함에 따라 증가하였다. Ventilatory Depression 2060 increased as the concentration of opioid at the effect site drug (opioid effect site in 1010) increases. 환기 기능저하는 폐로부터의 CO2 제거(CO2 제거(2050))를 축소시켰고, 이에 의해 CO2는 뇌 속에서 상승한다(뇌 CO2 (2040)). Decreased ventilatory is sikyeotgo reduce the CO2 removal (CO2 removal 2050) from the lungs, so CO2 by the rise in the brain (Brain CO2 (2040)). 뇌 CO2 (2040)가 증가함에 따라, 이는 환기 기능저하 (2060) 상의 부정적 영향을 통해 환기를 자극했고, 일부는 효과 부위 내 오피오이드 (1010)의 기능저하 효과를 상쇄시켰으며, 이는 환기 기능저하 (2060) 상에 대해 긍정적 영향을 갖는다. As Brain CO2 (2040) increases, which were stimulated ventilation through a negative effect on ventilatory depression (2060), some stylized offset the deterioration effect of the effect site in opioid 1010, which decreased ventilation ( have a positive impact on 2060).

환기 기능저하 (2060)에 영향을 주는 다른 파라미터들을 고안하였다; It devised other parameters that affect the ventilatory depression (2060); 이들 파라미터의 합계를 본 모델에서 모델 파라미터 (2070)로 도시했다; The sum of these parameters were illustrated in the model parameters (2070) in this model; 모델 파라미터(2070)를 포함하는 파라미터들을 도 5a 및 5b에서 더욱 상세하게 개시하였다. Model was disclosed in more detail the parameters including the parameter 2070 in Figure 5a and 5b. 이들 모델 파라미터 (2070)는 환기 기능저하 (2060)에 영향을 미치며 따라서 CO2 제거 (2050) 및 뇌 CO2 (2040)에 영향을 미친다. These Model Parameters 2070 affects the Ventilatory Depression 2060 therefore affects the CO2 removal 2050 and Brain CO2 (2040).

스텔라에 본 시뮬레이션을 프로그래밍하는 것은 신규한 것이지만, 환기 기능저하 모델은 공지된 기술로서 "간접 반응 모델" 이라고 한다. The programming of this simulation into Stella, but novel, ventilatory depression model is referred to as "indirect response model" as a known technique.

(c) 장치 모델 (C) Device Model

흡입 장치의 모델은 도 3에 나타내었다. Model of the inhalation device is shown in FIG. 투여량 (3050)은 흡입기에 들어가는 오피오이드의 총량을 나타낸다. Dose 3050 represents the total amount of opioid into an inhaler. 오피오이드 투여량 (3050)을 충전 흡입기(3010)의 속도로 흡입기에 넣는다. Place the opioid dosage (3050) in the inhaler at a rate of charging the inhaler (3010). 이 속도는 시뮬레이선 실행에 필요하지만 즉시적 속도로 계산된다. This speed is simulated line needs to run, but is calculated to instantly speed. 흡입기내 제제 (3020)는 흡입기에 함유된 오피오이드를 나타낸다. In the formulation Inhaler 3020 represents the opioid contained in the inhaler. 환자는 흡입(흡입 (3030))의 속도로 폐 속에 제제를 흡입한다(폐 내의 제제 (3040)). The patient inhalation (Inhalation 3030) into the lungs to inhale the formulation at a rate of (preparation 3040 in the lungs). 흡입 (3030)은 환기 기능저하 (2060) 및 진정 상태 (1040)의 영향을 받는다. Inhalation 3030 is influenced by the ventilatory depression (2060) and sedation (1040). 특히, 흡입 (3030)은 환기 기능저하 (2060)가 증가함에 따라 느려진다. In particular, the intake 3030 is slow with increasing ventilatory depression 2060. 예를 들면, 환기 기능저하 (2060)가 베이스라인의 50% 인 경우 베이스라인 속도의 1/2로 약물이 흡입되었다(흡입 (3030)이 베이스라인의 1/2이었다). For example, when the ventilatory depression 2060 is 50% of the drug has been drawn into the baseline-half the baseline rate (Inhalation 3030 was half of the baseline). 그러나, 진정 상태(1040) = 1인 경우 폐 내의 약물 흡입이 중단되고, 더 이상의 약물은 흡입되지 않는다. However, the true state 1040 = This drug inhalation in pulmonary stopped when the first, do no further medication is being inhaled.

(d) 약동학 모델 (D) Pharmacokinetic Model

계통적 오피오이드의 약동학 모델을 프로그램하였다. The pharmacokinetic model of systemic opioids were programs. 폐 내의 제제 (3040)는 계통적 흡수(4010)의 속도로 혈장 속에 계통적으로 흡수되었다(혈장내 오피오이드(4020)). Preparation 3040 in the lungs was absorbed systematically in the plasma at a rate of systemic absorption 4010 (plasma opioid (4020)). 혈장내 오피오이드(4020)는 약물 효과 부위에서의 오피오이드 (효과 부위의 오피오이드 (1010))에 의해 혈장 효과 부위 약물 평형 (4030) 속도로 평형화되었다. Plasma opioid (4020) was equilibrated with Plasma Effect Site Drug Equilibrium 4030 speed by opioids (opioid effect site in 1010) in the drug effect site. 오피오이드는 또한 오피오이드 재분포 (4050)의 속도로 조직내 조직 오피오이드(4060) 속에 재분포되거나 또는 오피오이드 제거 (4070)의 속도로 혈장으로부터 제거되었다. Opioids has also been removed from the plasma at a rate of Opioid Redistribution 4050 redistribution or eliminate opioid (4070) in tissue organization opioid 4060 at a rate of. 조직내 오피오이드(4060) 및 오피오이드 재분포 (4050)는 활용되는 특정 오피오이드의 약동학 모델에 따라 사용되거나 사용될 수 없는 선택적 파라 미터로서 프로그램되었다. My opioid 4060 and Opioid Redistribution tissue 4050 is programmed as optional parameters that can not be used or used in accordance with the pharmacokinetic model of the particular opioid utilized. 계통적 흡수 (4010)의 속도, 혈장 효과 부위 약물 평형 (4030), 오피오이드 제거 (4070), 및 오피오이드 재분포 (4050)는 모두 투여되는 특정 오피오이드의 약동학적 파라미터로서 모델 내에서 오피오이드 약동학 파라미터(4080)로 표시되는 파라미터의 벡터를 이용해 결정되었고, 약동학 모델링에 의해 계산되었다. Systemic absorption 4010 rate, plasma Effect Site Drug Equilibrium 4030, Opioid removal of (4070), and Opioid Redistribution 4050 is Opioid Pharmacokinetic parameters (4080) in the model as the pharmacokinetic parameters of both the particular opioid being administered was determined using the vector of parameters to be displayed in, it was calculated by pharmacokinetic modeling.

스텔라에 이러한 시뮬레이션을 프로그래밍하는 것은 신규의 것이지만, 약동학 모델은 공지된 기술로서 "효과 부위가 있는 꼭짓점(mammillary) 약동학 모델"이라고 한다. The programming of this simulation into Stella, but the new, pharmacokinetic model is a well-known technique called "Effect Site the vertices (mammillary) pharmacokinetic model". 상술한 꼭짓점 모델은 통상적으로 0, 1 또는 2 개의 조직 격실(tissue compartment)을 구비하며, 각각, 효과 부위가 있는 1, 2 또는 3 격실 모델로 언급되는 모델들을 얻는다. The above-described corner model is typically 0, 1 or 2 provided with a single tissue compartment (compartment tissue), respectively, so that a model is referred to as 1, 2 or 3 compartment model with an effect site.

실시예 2: 단일 오피오이드의 투여 Example 2: Administration of a Single Opioid

본 실시예는 실시예 1을 응용한 것이다: 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델. The present embodiment is an application of Example 1: Theoretical Model for Opioid transmission. 본 실시예는 사용되는 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델을 도시하기 위하여 의도되었다; This embodiment is intended to illustrate the theoretical model for opioid delivery to be used; 모델 파라미터는 어떤 특정 오피오이드를 반영하지 않는다. The model parameters do not reflect any specific opioid. 대신에, 본 실시예에서의 모델 파라미터는 오피오이드 전달을 위한 제안된 시스템의 자기-제한 측면을 명확히 나타내기 위하여 고안된 것이다. Instead, the model parameters in this example is his proposed system of opioid delivery - is designed to clearly illustrate the limited side. 본 실시예는 실시예 1에서 설명한 바와 같은 4 개의 시뮬레이션을 통합한 것, 및 시뮬레이션 실행시 모델로부터 얻은 출력을 보여준다. This example shows the output obtained from the embodiment 1 will be to integrate the four simulations as described in, and the simulation execution when model.

(a) 모델의 통합 (A) the integration of models

도 5a 및 5b는 한 종류의 오피오이드를 흡입에 의하여 투여하는 실시예 1에 서 설명한 모델의 구성 요소들을 나타낸다. Figure 5a and 5b shows the model of a component described in the Example 1 is administered by inhalation to a type of opioid. 도 5는 두 부분으로 나누어진다: 도 5a 및 도 5b. 5 is divided into two parts: Figures 5a and 5b. 도 5a는 도 3 전체와 같은 실시예 1에서 설명 및 도시한 장치 모델과 동등한 장치 모델 (5010); In Figure 5a the first embodiment, such as a full description and Fig. 3 showing the device model and the equivalent model unit 5010; 도 4 전체와 같은 실시예 1에서 설명 및 도시한 약동학 모델과 동등한 약동학 모델 (5020)(단, 조직내 오피오이드 (4060)와 오피오이드 재분포 (4050)에서의 선택 파라미터는 예외이며, 또한 오피오이드 약동학 파라미터 (4080)가 계통적 흡수(4010), 오피오이드 제거 (4070) 및 혈장 효과 부위 평형 (4030) 내에 형성되며 별도의 파라미터가 아닌 점은 예외로 한다 - 더 자세한 정보는 소스 코드(source code)를 참조한다); 4 selected parameter at the pharmacokinetic model equivalent to the described and shown a pharmacokinetic model in Example 1 as the total (5020) (where tissue opioid 4060 and Opioid Redistribution 4050 is an exception, and Opioid Pharmacokinetic Parameters (4080) are formed in the systemic absorption 4010, opioids removed (4070) and plasma effect site equilibrium 4030 points instead of a separate parameter is an exception - for more information refer to the source code (source code) ); 도 5b는 도 2에서와 같이 실시예 1에서 설명 및 도시한 환기 기능저하 모델과 동등한 환기 기능저하 모델 (5030)(단, 모델 파라미터(2070)는 모델 파라미터 (2070), 즉, PACO2@0 (2071), KelCO2 (2072), ke0CO2 (2073), C50 (2074), 감마 (2075) 및 F (2076)를 포함하는 다양한 구성요소를 포함한 "확장" 형태로 도시되는 점은 예외로 한다); Figure 5b is described and shown a Ventilatory Depression Model and equivalent Ventilatory Depression Model 5030 (however, the model parameters (2070 in the first embodiment, as shown in FIG. 2) are the model parameters 2070, namely, PACO2 @ 0 ( 2071), KelCO2 (2072), ke0CO2 (2073), that is shown as "extended" forms, including a variety of components, including C50 (2074), gamma (2075) and F (2076) is an exception); 및 도 1에 도시한 진정작용 모델과 동등한 진정작용 모델 (5040)을 포함한다. And also it is including sedation models 5040 equivalent to the Sedation Model shown in Figure 1. 도 5a 및 도 5b에 나타난 이들 4가지 모델의 세부를 모델 파라미터 (2070)의 확대를 제외하고, 실시예 1에서 심도있게 설명되었으며, 그 세부 내용은 다음과 같다: In an enlarged view of Figure 5a except for these four models, and the model parameter 2070 shown in the detail of Figure 5b, and Example 1 has been described in depth, and the details are as follows.

베이스라인 CO2 (2071)는 오피오이드를 투여하기 전의, 베이스라인에서의 CO2이다. Baseline CO2 (2071) is of the CO2, from the baseline prior to administration of opioid. kel CO2 (2072)는 CO2 제거 (2050)에 대한 혈장 CO2 (2020) 에 관련된 제거 속도로서, 이에 따라 베이스라인(즉, 환기 기능저하가 없는 조건에서)에서: CO2 제거 (2050) = kel CO2 (2072) × 혈장 CO2 (2020) kel CO2 (2072) is a removal rate associated with the plasma CO2 (2020) for CO2 removal (2050), so that at baseline (i.e., in the absence of the ventilatory depression): = CO2 removal 2050 kel CO2 ( 2072) × plasma CO2 (2020)

계속해서, 베이스라인에서 체내 이산화탄소는 정상상태이므로, CO2 제거 (2050) = CO2 생성 (2010)이 된다. Subsequently, the system carbon dioxide in the baseline because it is a normal state, and the CO2 removal (2050) = CO2 generated (2010). 이로부터 CO2 생성 속도(일정한 값)를 베이스라인 CO2 (2071) 및 kel CO2 (2072)에 대하여 다음과 같이 구할 수 있다: From this, CO2 production rate (constant value) with respect to the baseline CO2 (2071) and kel CO2 (2072) can be calculated as follows:

CO2 생성 (2010) = kel CO2 (2072) × 베이스라인 혈장 CO2 (2071) CO2 generated (2010) = kel CO2 (2072) × Baseline Plasma CO2 (2071)

뇌 혈장 평형 (2020)의 속도는 파라미터 ke0 CO2 (2073)에 의하여 결정되고, 다음과 같다: Rate of brain equilibrium plasma 2020 is determined by the parameter ke0 CO2 (2073), as follows:

뇌 혈장 평형 (2020) = ke0 CO2 (2073) × (혈장 CO2 (2020) - 뇌 CO2 (2040)) Brain plasma equilibrium (2020) = ke0 CO2 (2073) × (Plasma CO2 (2020) - Brain CO2 (2040))

효과 부위에서의 오피오이드 (1030), 파라미터 C50 (2074), 최대 효과의 50% 와 관련된 오피오이드 농도 및 감마 (2075)의 S자형 함수로서 오피오이드는 환기, 즉 농도 대 반응 관계의 기울기를 저하시키며, 환기 기능저하에 대한 오피오이드의 기여는 다음과 같이 표현된다: Opioid 1030 at the effect site, the parameter C50 (2074), an S-shaped function of the maximum effect opioid, the concentration and gamma (2075) associated with 50% of the opioid will degrade the slope of the group, i.e., concentration vs. response relationship, ventilation contribution of the opioid to the degradation is expressed as follows:

Figure 112006071055918-PCT00001

반면에, 이산화탄소는 환기를 자극한다. On the other hand, carbon dioxide stimulates ventilation. 환기의 증가는 베이스라인 CO2 (2071), 뇌 CO2 (2040) 및 F (2076)의 함수로서 모델링할 수 있으며, 그 관계의 기울기를 나타내는 파라미터는 다음과 같다: Increase in ventilation can be modeled as a function of Baseline CO2 (2071), Brain CO2 (2040) and F (2076), a parameter representing the slope of the relationship is as follows:

Figure 112006071055918-PCT00002

이 식을 합치면, 환기 기능저하 (2060)를 다음과 같이 나타낼 수 있다: Combining this expression, it may represent a ventilatory depression 2060, as follows:

환기 기능저하 (2060) = It decreased ventilation (2060) =

Figure 112006071055918-PCT00003

이렇게 정의된 환기 기능저하 (2060)를 이용하여, 오피오이드 유발 환기 기능저하의 존재하에 CO2 제거 (2050)를 다음과 같이 완성할 수 있다: In this way the use of the defined ventilatory depression (2060), CO2 removal in the presence of opioid induced ventilatory depression 2050 can be completed as follows:

C02 제거 (2050) = kel C02 (2072) × 혈장 C02 (2020) × 환기 기능저하 (2060). C02 removal (2050) = kel C02 (2072) × plasma C02 (2020) × Ventilatory Depression (2060).

이와 같은 방식에서, 실시예 1의 모델은 오피오이드 효과에 관한 하나의 모델로 조합되었다. In such a manner, the models of Example 1 were combined into one model of opioid effect. 이러한 모델은 도 5a 및 5b에서 보는 바와 같으며, 스텔라 프로그래밍 언어 (소스 코드)로 나타내는 다음의 수식 모델로 설명할 수도 있다: These models may be described by the following formula represented by the model of the same as shown in Figures 5a and 5b, Stella programming language (source code):

뇌_CO2_2040(t) = 뇌_CO2_2040(t-dt) + (뇌_혈장_CO2_평형_2020)* dt Brain _CO2_2040 (t) = brain _CO2_2040 (t-dt) + (brain _ equilibrium plasma _CO2_ _2020) * dt

INIT 뇌_CO2_2040 = 베이스라인_CO2_2071 INIT brain _CO2_2040 = baseline _CO2_2071

입력흐름: Input flow:

뇌_혈장_CO2_평형_2020 = ke0_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040) Plasma brain _ _CO2_ balance _2020 = ke0_CO2_2073 * (plasma _CO2_2020 - Brain _CO2_2040)

흡입기_내_제제_3020(t) = 흡입기_내_제제_3020(t-dt) + (충전_흡입기_3010 - 흡입_3030)*dt Inhaler _ in _ formulation _3020 (t) = I _ _ inhaler formulation _3020 (t-dt) + (charge _ inhaler _3010-suction _3030) * dt

INIT 흡입기_내_제제_3020 = 0 INIT inhaler formulation _3020 _ my _ = 0

입력흐름: Input flow:

충전_흡입기_3010 = 시간 = 0인 경우 투여량_3050/DT 아니면 0 Charging time = 0 = _ inhaler _3010 dose _3050 / DT or if 0

출력흐름: Output flow:

흡입_3030 = 진정_상태_1040=0인 경우 5*(환기_기능저하_2060) 아니면 0 Inhalation _3030 _ = calm conditions _1040 = 0 if * 5 (ventilatory dysfunction _2060 _) or 0

폐_내_제제_3040(t) = 폐_내_제제_3040(t-dt) + (흡입_3030 - 계통적_흡수_4010)* dt Lung _ in _ formulation _3040 (t) = I _ _ pulmonary formulations _3040 (t-dt) + (suction _3030 - _ systemic absorption _4010) * dt

INIT 폐_내_제제_3040 = 0 INIT lung preparations _3040 _ my _ = 0

입력흐름: Input flow:

입력_3030 = 진정_상태_1040 = 0 인 경우 5*(환기_기능저하_2060) 아니면 0 Input _3030 = calm state _1040 _ = 0 if 5 * (ventilatory depression _ _2060) or 0

출력흐름: Output flow:

계통적_흡수_4010 = 폐_내_제제_3040 *.693/1 Systemic absorption _4010 _ = _ waste my preparations _3040 _ * 0.693 / 1

효과_부위_내_오피오이드_1010(t) = 효과_부위_내_오피오이드_1010(t-dt) + (혈장_효과_부위_평형_4030) * dt _ _ I _ opioid effect site _1010 (t) = effective area _ _ _ within the opioid _1010 (t-dt) + (plasma effect _ _ _ region equilibrium _4030) * dt

INIT 효과_부위_내_오피오이드_1010 = 0 INIT effective site _ _ _ opioid my _1010 = 0

입력흐름: Input flow:

혈장_효과_부위_평형_4030 = (혈장_내_오피오이드_4020 - 효과_부위_내_오피오이드_1010)*.693/1 Plasma effects _ _ _ sites equilibrium = _4030 (plasma opioid _4020 _ my _-_ effect _ in part opioid _1010 _) * 693/1.

혈장_내_오피오이드_4020(t) = 혈장_내_오피오이드_4020(t-dt) + (계통적_흡수_4010 - 오피오이드_제거_4070 - 혈장_효과_부위_평형_4030) * dt _ _ Opioid plasma within _4020 (t) = I _ _ plasma opioid _4020 (t-dt) + (systemic absorption _4010 _-_ opioid removed _4070-plasma effect _ _ _ region equilibrium _4030) * dt

INIT 혈장_내_오피오이드_4020 = 0 INIT plasma opioid _4020 _ my _ = 0

입력흐름: Input flow:

계통적_흡수_4010 = 폐_내_제제_3040 *.693/1 Systemic absorption _4010 _ = _ waste my preparations _3040 _ * 0.693 / 1

출력흐름: Output flow:

오피오이드_제거_4070 = 혈장_내_오피오이드_4020 *.693/10 Remove _4070 _ = _ opioid plasma opioid _4020 _ * 0.693 / 10

혈장_효과_부위_평형_4030 = (혈장_내_오피오이드_4020 - 효과_부위_내_오피오이드_1010)*.693/1 Plasma effects _ _ _ sites equilibrium = _4030 (plasma opioid _4020 _ my _-_ effect _ in part opioid _1010 _) * 693/1.

혈장_CO2_2020(t) = 혈장_CO2_2020(t-dt) + (CO2_생성_2010 - 뇌_혈장_CO2_평형 _2020 - CO2_제거_2050)* dt Plasma _CO2_2020 (t) = plasma _CO2_2020 (t-dt) + (CO2_ generated _2010-brain _ equilibrium plasma _CO2_ _2020-CO2_ removed _2050) * dt

INIT 혈장_CO2_2020 = 베이스라인_CO2_2071 INIT plasma _CO2_2020 = baseline _CO2_2071

입력흐름: Input flow:

CO2_생성_2010 = 베이스라인_CO2_2071*kelCO2_2072 CO2_ created _2010 = Baseline _CO2_2071 * kelCO2_2072

출력흐름: Output flow:

뇌_혈장_CO2_평형_2020 = keO_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040) Plasma brain _ _CO2_ balance _2020 = keO_CO2_2073 * (plasma _CO2_2020 - Brain _CO2_2040)

CO2_제거_2050 = 혈장_CO2_2020 * kelCO2_2072 * 환기_기능저하_2060 CO2_ remove _2050 = Plasma _CO2_2020 * kelCO2_2072 * ventilation dysfunction _2060 _

진정_상태_1040(t) = 진정_상태_1040(t-dt) + (진정_평가기_1030)*dt _ Calm state _1040 (t) = _ calm state _1040 (t-dt) + (calm _ evaluator _1030) * dt

INIT 진정_상태_1040 = 0 INIT calm conditions _1040 _ = 0

입력흐름: Input flow:

진정_평가기_1030 = (효과_부위_내_오피오이드_1010 > 진정_경계값_1020) Calm = _1030 _ evaluator (effective area _ _ _ opioid my _1010> _ calm bounds _1020)

이면 1 아니면 0 Is 0 or 1,

베이스라인_CO2_2071 = 40 Baseline _CO2_2071 = 40

C50_2074 = .3 C50_2074 = .3

약량_3050 = 5 _3050 dose = 5

F_2076 = 4 F_2076 = 4

감마_2075 = 1.2 Gamma = 1.2 _2075

ke0_CO2_2073 = 0.92 ke0_CO2_2073 = 0.92

kelCO2_2072 = 0.082 kelCO2_2072 = 0.082

진정_경계값_1020 = 1.5 _1020 _ truly threshold = 1.5.

환기_기능저하_2060 = (1 - 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075/(C50_2074^감마_2075 + 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075))*(뇌_CO2_2040/베이스라인_CO2_2071)^F_2076 Ventilation _ depression _2060 = (1 - Effect _ _ I _ region opioid _1010 _2075 ^ Gamma / (C50_2074 ^ Gamma + _2075 effect _ _ I _ region opioid _1010 _2075 ^ Gamma)) * (brain _ CO2_2040 / baseline _CO2_2071) ^ F_2076

(b) 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능을 하지 않는 경우 모델의 출력 (B) Ventilatory Depression Model and Sedation Model output when the model does not function

(a)에서 설계 및 설명한 모델은 다음의 초기 파라미터들을 이용하여 오피오이드 효과의 시뮬레이션으로 실행하였다: 흡입기내 제제 (3020) = 5 밀리리터(시간 = 0에서). Design and model described in (a) was run as a simulation of opioid effect, using the following initial parameters: the inhaler (at time = 0) in the formulation 3020 = 5 milliliters. 본 모델은 2 시간 동안 실행되었다. The model was run for 2 hours. 이러한 시뮬레이션에서, 환기 기능저하 모델의 약물 흡수 측면에서의 피드백 루프(즉, 장치 모델 (5010) 상에서의 환기 기능저하 (2060) 효과의 피드백) 및 진정작용 모델은 기능을 하지 않았다. In this simulation, the feedback loop on the drug absorption side of the Ventilatory Depression Model (i.e., the device model 5010 ventilatory depression 2060 of the feedback effect on) and sedation models did not function. 실행시의 모델의 출력은 도 6 및 7에서 다양한 파라미터에 대해 그래프를 도시하였다. Model output at the time of execution is shown a graph for various parameters in Figures 6 and 7.

도 6은 오피오이드의 자기-제한성 흡입이 결핍된 상태에서 실행하는 경우(즉, 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능을 하지 않을 때) 모델의 출력을 나타낸다. 6 is of the self-opioid - when running on the limitations suction deficient state (that is, when the Ventilatory Depression Model and Sedation Model does not function) indicates the output of the model. 도 6은 본 발명의 자기-제한성 측면이 결핍된 상태에서 흡입기 내의 약물(흡입기내 제제 (3020) - 라인 1), 및 폐 내의 약물(폐 내의 제제 (3040) - 라인 2)을 시간의 경과에 따라 나타낸다. Drug in the inhaler in a restrictive terms deficiency-6 is the magnetic according to the invention (the inhaler in the formulation 3020 - line 1), and the drug in the lungs - the (formulation (3040 in the lung), line 2) with the passage of time It indicates accordingly. 흡입기내 약물의 양은 시뮬레이션의 처음 10 분 동안 흡입 (3030) 속도로 일정하게 강하했다. While the amount of drug in the inhaler of the first simulation 10 minutes to a constant drop in the intake 3030 rate. 폐내 약물의 양은 폐 내의 약물 흡입 및 폐에서 계통적 순환으로의 약물 흡수에 관한 온전한 과정들을 반영하였다. In the drug intake and the amount of waste in intrapulmonary drug lungs it reflected the whole process of drug absorption into the systemic circulation.

도 7은 동일한 시뮬레이션(환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델은 기능을 하지 않음)에 대하여, 시간에 따른 환기 기능저하 (2060)를 도시한다. Figure 7 for the same simulation (Ventilatory Depression Model and Sedation Model does not function), shows a Ventilatory Depression 2060 over time. 그래프 출력 은 본 시뮬레이션에서 베이스라인 환기의 약 25%로 강하했다. A graph output is descended from the simulation to about 25% of baseline ventilation. 환기 기능저하는 약 5-10 분 동안을 포함했다. Decreased ventilation function is included for about 5-10 minutes. 환기 저하는 환자의 혈장에서 생성된 이산화탄소에 반비례하며, 동일 속도에서, 환자의 폐(시뮬레이션하지 않음)는 환기시 오피오이드의 기능저하 영향을 상쇄시킨다. In the group being a decrease inversely proportional to the carbon dioxide generated in the plasma of patients, the same rate, the patient's lungs (not simulated) is thereby offset the lowering function of the opioid when ventilation effect. 이러한 환기의 강하는 환자를 혈중 산소 저하로 인한 손상 위험에 노출시켰다. This drop in ventilation exposed the patient to the risk of damage due to decreased blood oxygen.

(c) 환기 기능저하 모델이 기능을 하는 것과 함께 실행되는 경우의 모델의 출력 (C) Output of the model when run with Ventilatory Depression Model is equivalent to the function

(b)에서 이용된 시뮬레이션은 환기 기능저하 모델을 작동시킴으로써 변형되었고, 흡입기내 제제 (3020) = 5 밀리리터(시간이 0 일 때)인 동일한 파라미터로 다시 실행된다. (B) a simulation is carried out again in use of the same parameters which were modified by operating the ventilatory depression model, the inhaler in the formulation 3020 = 5 milliliters (when the time 0 days). 다양한 파라미터의 출력을 시간에 따라 그래프로 나타내었다. According to the output of various parameters over time it is shown in the graph. 도 8 은 본 발명의 두 가지 자기-제한성 측면 중 하나인 환기 기능저하(다른 하나는 진정작용)의 존재하에서, 흡입기에 남아있는 약물의 양을 나타내는 흡입기내 제제 (3020)(라인 1), 및 폐 내에서의 약물의 양을 나타내는 폐내 제제 (3040)(라인 2)을 나타낸다. Figure 8 are two magnetic of the present invention restrictive terms, one of ventilatory depression in the presence of (the other is a sedative), the inhaler in the formulation 3020 which represents the amount of drug remaining in the inhaler (line 1), and shows the preparation intrapulmonary 3040 (line 2) which represents the amount of drug in the lung. 실시예 2(b)와 비교할 때, 예상한 바와 같이, 환기 기능저하 모델이 기능을 할 때 시뮬레이션을 실행하는 경우, 약물을 흡입하는데 더 오래 걸렸고 - 도 8의 약물 흡입은 도 6에서 10 분이었던 것과 대조적으로 약 17 분 동안 실행되었다. Was drug intake of 8 to 10 minutes in Fig. 6 - Example 2 (b) and compared, when running the simulation when the ventilatory depression model function, to inhale the drug took longer, as expected in contrast to what was run for about 17 minutes. 이것은 환기 기능저하로 인한 환기의 감소 때문이며, 이는 오피오이드에 대한 환자의 노출을 제한하였다. This is due to reduction in ventilation caused by ventilatory depression, which was restricted to patients exposed to opioids. 환기의 감소는 동일한 시뮬레이션에서 시간에 따른 환기 기능저하 (2060)를 도시한 도 9에 더욱 구체적으로 나타냈다. Reduction of ventilation are shown in more detail the Ventilatory Depression 2060 over time in the same simulation illustrated in FIG. 환기 기능저하 (2060)는 도 9에서 50% 저하되었다. Ventilatory Depression 2060 was reduced to 50% with reference to FIG. 도 7에 나타낸 시뮬레이션과 비교할 때 환자 는, 환기 기능저하 모델이 기능하지 않은 상태에서 시뮬레이션을 실행했을 때 (도 7)의 최대 1/2로 호흡했다 (도 9). Even when compared with the simulation shown in Figure 7 the patient was breathing half of the maximum (FIG. 7), when running a simulation in a state in which the ventilatory depression model did not function (Fig. 9). 이러한 시뮬레이션에서 오피오이드 흡수의 자기-제한으로 인한 환기의 변화는 환자에게 큰 안전성을 부여한다. In this simulation, self-absorption of the opioid-change in ventilation caused by the restrictions will give greater safety to the patient.

(d) 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능을 하는 것과 함께 실행되는 경우의 모델의 출력 (D) Output of the model when run with Ventilatory Depression Model as the function and sedation models

동일한 시뮬레이션(흡입기내 제제 3020 = 5 밀리리터(시간이 0일 때))을 실행했고, 이때 환기 기능저하 모델 (5030) 및 진정작용 모델 (5040)은 모두 기능을 하였다. Same simulation was running (in the formulation inhaler 3020 = 5 milliliters (the time when the 0)), wherein the Ventilatory Depression Model 5030 and the Sedation Model 5040 was for both functions. 다양한 파라미터의 출력을 시간에 따라 도시하였다. It is shown according to the time the output from the various parameters. 도 10은 환기 기능저하 및 진정작용의 존재하에서 흡입기내 제제 (3020)의 시간 경과(라인 1) 및 폐내 제제 (3040)의 시간 경과(라인 2)를 나타낸다. 10 shows a time (line 2) of a time (line 1) and intrapulmonary preparation 3040 of the inhaler in the formulation (3020) in the presence of ventilatory depression and sedation. 도면에서 보는 바와 같이, 8 분 후 약물 흡입은 완전히 종단되었다. As shown in the figure, after 8 minutes drug inhalation has been completely terminated. 그 이유는 환자가 진정되어 더 이상 입에 흡입기를 고정할 수 없기 때문이었다(진정 상태 (1040)를 0에서 1로 변경시켜 시뮬레이션하였음). The reason was because the patient is truly longer be able to secure the inhaler in the mouth (hayeoteum simulated by changing the calm state (1040), from 0 to 1). 이때 약 2 밀리리터가 흡입기내 제제 (3020)에 남아 있으며, 따라서 흡입기에는 오피오이드 투여량의 약 40%가 흡입되지 않은 채 남아 있었다. At this time, and about 2 ml of the formulation left in the inhaler in 3020, and thus the inhaler had remained approximately 40% of the opioid dose without suction. 도 11은 이러한 시뮬레이션의 시간 경과 과정의 환기 기능저하 (2060)를 도시한다. Figure 11 shows a Ventilatory Depression 2060 over time during the course of this simulation. 도 11에서 환기의 최대 기능저하는 약 60%이었다. Lowering the maximum capabilities of ventilation in Figure 11 was approximately 60%. 도 9와 비교할 때, 오피오이드-유발 진정작용은 안전성을 개선하는 것으로 증명되었다. Even when compared with September, opioid-induced sedation has been proven to improve safety.

따라서, 실시예 2는, 도 5 내지 11에 도시한 바와 같이, 시뮬레이션을 통하여, 본 명세서에서 기술한 바와 같은 자기-제한성 오피오이드 전달 시스템의 효과와 장점을 나타낸다. Thus, the second embodiment is, as shown in Fig. 5 to 11, through simulation, a magnetic, such as described in the present specification indicates the effectiveness and advantages of limitation opioid delivery system.

실시예 3: 두 가지 오피오이드의 투여 Example 3: Administration of two opioids

본 시뮬레이션에서, 모델 파라미터는 특정한 오피오이드를 반영하는 것이 아니라, 제안된 오피오이드 전달 시스템의 자기-제한성 측면을 명확히 나타내도록 조정된 것이다. In this simulation, the model parameters, rather than reflecting the specific Opioid, the proposed self-opioid delivery system is adjusted so as to clearly indicate the restrictive side. 시뮬레이션 모델, 방법 및 변수는 동일하나, 이 때의 오피오이드 조성물은 서로 다른 약동학적 특징을 가진 두 가지의 다른 오피오이드로 이루어진다. Simulation models, methods and variables are the same, the opioid composition in this case is made of a different pharmacokinetic characteristics of two different opioids with.

(a) 두 가지 오피오이드의 모델 구축 (A) establish the model of two opioids

도 12는 두 가지의 오피오이드를 모델에 관련한 1개의 오피오이드 농도로 조합하는 방법을 보여준다. Figure 12 shows how the combination of the two opioids to one opioid concentration associated with the model. 두 가지 오피오이드의 시뮬레이션에서, 효과 부위내 신속 오피오이드 (12010)는 신속-개시 오피오이드의 농도를 나타내며; In the two opioid simulation, the effect site in rapid opioid (12010) is a rapid-onset opioid represents the concentration of; 효과 부위내 저속-오피오이드 (12020)는 저속 개시 오피오이드를 나타낸다. The effect site in the low speed-opioid (12 020) shows the slow-onset opioid. 이들 각각은 대등하며 하나의 오피오이드 모델(실시예 2)에서와 동일한 방식으로 결정된다. Each of which is equal and are determined in the same manner as in the one opioid model (Example 2). 그러나 각각은 따로따로 결정된 뒤 조합하여 조합된 오피오이드 효과 부위 농도 (12030)를 결정한다. However, each is determined separately determined after the combined opioid effect site concentrations in combination (12 030). 조합된 오피오이드 효과 부위 농도 (12030)는 각 오피오이드의 공지된 상대효능 (12040)을 이용하여 계산한다. The combined opioid effect site concentrations (12 030) is calculated using the known relative potency (12040) of each opioid. 조합된 오피오이드 효과 부위 농도(12030)는 도 13a, 13b, 13c 및 도 17a, 17b 및 17c에 도시된 두 가지 오피오이드 모델의 효과 부위내의 오피오이드 (1010)와 같다. The combined opioid effect site concentrations (12 030) is shown with two opioid 1010 in the effect site of opioid models illustrated in Figure 13a, 13b, 13c and 17a, 17b and 17c.

[0231] 도 13a, 13b, 13c는, 모두 함께, 두 가지 오피오이드 모델의 시뮬레이션에 관한 알고리즘을 도시한다. [0231] Figure 13a, 13b, 13c are both together, showing the algorithm for the two opioid model simulation. 여기에는: 장치 모델 (5010)과 동등하고 그것으로서 도시되며 실시예 1 및 2에 기술된 장치 모델 (13010);도 4 및 5a 및 5b에 도시되어 있고 또한 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같은 약동학 모델 (5020)의 두 가지 경우(신속 오피오이드를 위한 것과 저속 오피오이드를 위한 것)의 조합을 포함하고, 도 12에서 도시한 바와 같이 상기 각각은 대등하게 실행된 뒤 두 가지 약물 모델 (13050)을 이용하여 하나로 조합된 약동학 모델 (13020); These include: equivalent to the Device Model 5010 and is shown that as in Example 1 and the device model, described in 2 (13010); is shown in Figures 4 and 5a and 5b, and also as described in Examples 1 and 2 in both cases the pharmacokinetic model 5020 comprises a combination of (fast as that for the opioid is for the slow opioid), wherein each as shown in Figure 12 after a comparably run two kinds of drug model (13 050) the the pharmacokinetic model combination using one (13 020); 도 2 및 도 5a 및 5b에 도시되고 또한 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같은 환기 기능저하 모델 (5030); Ventilatory Depression Model 5030, such as Figure 2 and is shown in Figures 5a and 5b also described in example 1 and 2; 및 도 2 및 도 5a 및 5b에 도시되고 또한 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같은 진정작용 모델 (5040)이 포함된다. And it is shown in Figure 2 and 5a and 5b are also included sedation model 5040 as described in Examples 1 and 2.

도 13a, 13b 및 13c에 도시된 모델은 또한 스텔라 프로그래밍 언어(소스 코드)로 나타내는 다음의 수식 모델로 설명할 수도 있다: The model shown in Fig. 13a, 13b and 13c may also be explained by the following model formula represented by the Stella programming language (source code):

뇌_CO2_2040(t) = 뇌_CO2_2040(t-dt) + (뇌_혈장_CO2_평형_2020)* dt Brain _CO2_2040 (t) = brain _CO2_2040 (t-dt) + (brain _ equilibrium plasma _CO2_ _2020) * dt

INIT 뇌_CO2_2040 = 베이스라인_CO2_2071 INIT brain _CO2_2040 = baseline _CO2_2071

입력흐름: Input flow:

뇌_혈장_CO2_평형_2020 = ke0_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040) Plasma brain _ _CO2_ balance _2020 = ke0_CO2_2073 * (plasma _CO2_2020 - Brain _CO2_2040)

흡입기_내_제형_3020(t) = 흡입기_내_제형_3020(t-dt) + (충전_흡입기_3010 - 흡입_1_3031 - 흡입_2_3032)*dt Inhaler _ in _ formulation _3020 (t) = I _ _ inhaler formulation _3020 (t-dt) + (charge _ inhaler _3010-_1_3031 suction-intake _2_3032) * dt

INIT 흡입기_내_제형_3020 = 0 INIT inhaler formulation _3020 _ my _ = 0

입력흐름: Input flow:

충전_흡입기_3010 = 시간 = 0 인 경우 약량_3050/DT 아니면 0 = _3010 _ charging inhaler when the dose time = 0 _3050 / DT or 0

출력흐름: Output flow:

흡입_1_3031 = 진정_상태_1040=0 인 경우 If inhaled _1_3031 = calm conditions _1040 _ = 0

0.25*환기_기능저하 아니면 0 Or 0.25 * ventilation _ impairment 0

흡입_2_3032 = 진정_상태_1040=0 인 경우 If inhaled _2_3032 = calm conditions _1040 _ = 0

0.25*환기_기능저하_2060 아니면 0 0.25 * ventilation dysfunction _2060 _ or 0

효과_부위_내_오피오이드_1010(t) = 효과_부위_내_오피오이드_1010(t-dt) _ _ I _ opioid effect site _1010 (t) = effective area _ _ _ within the opioid _1010 (t-dt)

INIT 효과_부위_내_오피오이드_1010 = 0 INIT effective site _ _ _ opioid my _1010 = 0

혈장_CO2_2020(t) = 혈장_CO2_2020(t-dt) + (CO2_생성_2010 - 뇌_혈장_CO2_평형_2020 - CO2_제거_2050) * dt Plasma _CO2_2020 (t) = plasma _CO2_2020 (t-dt) + (CO2_ generated _2010-brain _ equilibrium plasma _CO2_ _2020-CO2_ removed _2050) * dt

INIT 혈장_CO2_2020 = 베이스라인_CO2_2071 INIT plasma _CO2_2020 = baseline _CO2_2071

입력흐름: Input flow:

CO2_생성_2010 = {식의 오른쪽 항을 여기에...} CO2_ generated _2010 = {here, the right term of the equation ...}

출력흐름: Output flow:

뇌_혈장_CO2_평형_2020 = ke0_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040) Plasma brain _ _CO2_ balance _2020 = ke0_CO2_2073 * (plasma _CO2_2020 - Brain _CO2_2040)

CO2_제거_2050 = 혈장_CO2_2020 * kelCO2_2072 * 환기_기능저하_2060 CO2_ remove _2050 = Plasma _CO2_2020 * kelCO2_2072 * ventilation dysfunction _2060 _

신속_약물_효과_부위(t) = 신속_약물_효과_부위(t-dt) + (신속_약물_혈장_효과_부위_평형) * dt Rapid drug _ _ _ effect region (t) = _ rapid drug effect _ _ region (t-dt) + (rapid plasma _ _ _ drug effect site _ _ equilibrium) * dt

INIT 신속_약물_효과_부위 = 0 INIT rapid drug _ _ _ effective area = 0

입력흐름: Input flow:

신속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_신속_약물 - 신속_약물_효과_부위)* .693/1 Rapid drug _ _ _ plasma effect _ _ region equilibrium = (plasma _ I _ _ rapid drug-drug fast _ _ _ effect part) * 0.693 / 1

혈장_내_신속_약물(t) = 혈장_내_신속_약물(t-dt) +(신속_약물_흡수 - 신속_약물_제거 - 신속_약물 혈장_효과_부위_평형) * dt Plasma _ in _ quickly _ drug (t) = Plasma _ in _ quickly _ drug (t-dt) + (fast _ drug _ absorption-fast _ drug _ removal-fast _ drug plasma _ effect _ region _ equilibrium) * dt

INIT 혈장_내_신속_약물 = 0 INIT Plasma _ my _ _ quick medication = 0

입력흐름: Input flow:

신속_약물_흡수 = _ _ Fast drug absorption =

폐_내_신속_제형 * .693/1 * 신속_약물_농도 Lung _ I _ _ rapid formulation * .693 / 1 * Quick _ _ drug concentration

출력흐름: Output flow:

신속_약물_제거 = 혈장_내_신속_약물 * .693/10 Rapid drug _ _ _ my _ quickly removed = plasma drug _ * 0.693 / 10

신속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_신속_약물 - 신속_약물_효과_부위)* .693/1 Rapid drug _ _ _ plasma effect _ _ region equilibrium = (plasma _ I _ _ rapid drug-drug fast _ _ _ effect part) * 0.693 / 1

폐_내_신속_제형(t) = 폐_내_신속_제형(t- dt) + (흡입_1_3031 - 신속_약물_흡수)* dt Lung _ I _ _ fast formulation (t) = waste _ _ I _ fast formulation (t- dt) + (suction _1_3031-fast _ _ drug absorption) * dt

INIT 폐_내_신속_제형 = 0 INIT my lungs _ _ _ quick formulation = 0

입력흐름: Input flow:

흡입_1_3031 = 진정_상태_1040 = 0 인 경우 If inhaled _1_3031 = calm conditions _1040 _ = 0

0.25 * 환기_기능저하 아니면 0 Or 0.25 * ventilation _ impairment 0

출력흐름: Output flow:

신속_약물_흡수 = 폐_내_신속_제형 * .693/1 * 신속_약물_농도 _ _ Rapid drug absorption = lungs _ I _ _ rapid formulation * .693 / 1 * Quick _ _ drug concentration

진정_상태_1040(t) = 진정_상태_1040(t-dt) + (진정작용_평가기_1030)* dt _ Calm state _1040 (t) = _ calm state _1040 (t-dt) + (Sedation Evaluator _ _1030) * dt

INIT 진정_상태_1040 = 0 INIT calm conditions _1040 _ = 0

입력흐름: Input flow:

진정작용_평가기_1030 = (효과_부위_내_오피오이드_1010 > 진정작용_경계값_1020) 인 경우 Sedation Evaluator _1030 _ = if (effective area _ _ _ within the opioid _1010> _ sedation threshold _1020)

1 아니면 0 1 or 0

저속_약물_효과_부위(t) = 저속_약물_효과_부위(t-dt) +(저속_약물_혈장_효과_부위_평형)* dt Slow drug _ _ _ effect region (t) = low speed _ _ drug effect site _ (t-dt) + (slow drug _ _ _ plasma effect _ _ region equilibrium) * dt

INIT 저속_약물_효과_부위 = 0 INIT slow drug _ _ _ effective area = 0

입력흐름: Input flow:

저속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_저속_약물 - 저속_약물_효과_부위)* .693/10 Plasma drug _ _ _ _ slow effect site equilibration _ = (Plasma _ my _ _ slow drug-drug slow _ _ _ effective area) * 0.693 / 10

혈장_내_저속_약물(t) = 혈장_내_저속_약물(t-dt) + (저속_약물_흡수 - 저속_약물_제거 - Plasma _ I _ _ slow drug (t) = Plasma _ _ I _ slow drug (t-dt) + (slow _ _ drug absorption-low speed _ _ drug removal -

저속_약물_혈장_효과_부위_평형)* dt Slow plasma _ _ _ drug effect site _ _ equilibrium) * dt

INIT 혈장_내_저속_약물 = 0 INIT Plasma _ my _ _ Slow Drug = 0

입력흐름: Input flow:

저속_약물_흡수 = _ _ Slow drug absorption =

폐_내_저속_제형* .693/12 * 저속_약물_농도 Lung _ I _ _ slow formulation * .693 / 12 * Low speed _ _ drug concentration

출력흐름: Output flow:

저속_약물_제거 = 혈장_내_저속_약물 * .693/300 Slow Drug _ _ _ my _ slow to remove Plasma = 0.693 * _ Drug / 300

저속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_저속_약물 - 저속_약물_효과_부위)* .693/10 Plasma drug _ _ _ _ slow effect site equilibration _ = (Plasma _ my _ _ slow drug-drug slow _ _ _ effective area) * 0.693 / 10

폐_내_저속_제형(t) = 폐_내_저속_제형(t-dt) + (흡입_2_3032 - 저속_약물_흡수)* dt Lung _ I _ _ slow formulation (t) = waste _ _ I _ slow formulation (t-dt) + (suction _2_3032-low speed _ _ drug absorption) * dt

INIT 폐_내_저속_제형물 = 0 INIT my lungs _ _ _ slow formulation = 0

입력흐름: Input flow:

흡입_2_3032 = 진정_상태_1040 = 0 인 경우 If inhaled _2_3032 = calm conditions _1040 _ = 0

0.25 * 환기_기능저하_2060 아니면 0 0.25 * ventilation dysfunction _2060 _ or 0

출력흐름: Output flow:

저속_약물_흡수 = _ _ Slow drug absorption =

폐_내_저속_제형 * .693/12 * 저속_약물_농도 Lung _ I _ _ slow formulation * .693 / 12 * Low speed _ _ drug concentration

베이스라인_CO2_2071 = 40 Baseline _CO2_2071 = 40

C50_2074 = .3 C50_2074 = .3

약량_3050 = 5 _3050 dose = 5

F_2076 = 4 F_2076 = 4

감마_2075 = 1.2 Gamma = 1.2 _2075

ke0_CO2_2073 = 0.92 ke0_CO2_2073 = 0.92

kelCO2_2072 = 0.082 kelCO2_2072 = 0.082

효과_부위_내_오피오이드_1010 = My site _ _ _ opioid effects _1010 =

신속_약물_효과_부위 + 저속_약물_효과_부위 Drug effects _ _ _ quick site + Slow Drug _ _ _ effective area

신속_약물_농도 = 1 _ _ Rapid drug concentration = 1

진정작용_경계값_1020 = 1.5 Sedation Threshold _1020 _ = 1.5

저속_약물_농도 = 1 _ _ Slow drug concentration = 1

환기_기능저하_2060 = (1 - Ventilation dysfunction _2060 _ = (1 -

효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075/(C50_2074^감마_2075 + 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075))*(뇌_CO2_2040/베이스라인_CO2_2071)^F_2076 _ _ I _ opioid effect site _1010 _2075 ^ Gamma / (C50_2074 ^ Gamma + _2075 effect _ _ I _ region opioid _1010 _2075 ^ Gamma)) * (brain _CO2_2040 / baseline _CO2_2071) ^ F_2076

(b) 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능을 하는 것과 함께 실행되는 경우의 모델의 출력 (B) Output of model when run with Ventilatory Depression Model as the function and sedation models

실시예 3(a) 및 도 13a, 13b 및 13c에 도시된 바와 같이 두 가지 오피오이드 모델에서 동일한 시뮬레이션(흡입기내 제제 (3020) = 5밀리리터(시간 = 0일 때)을 실행했다. 도 14는 환기 기능저하 및 진정작용의 존재하에서 흡입기내 제제 (3020)의 시간 경과 (라인 1), 폐내 제제(신속 오피오이드) (3040)의 시간 경과(라인 2), 및 폐내 제제(저속 오피오이드) (3040)의 시간 경과(라인 3)를 나타낸다. 시뮬레이션에서 12분간 실행으로 약물이 환자에게 흡입되었다. 흡입기내 약물의 양이 감소하는 속도는 정확히 선형을 이루지는 않았으며 이는 오피오이드-유발 환기 기능저하로 호흡이 느려진 것을 반영한다. 대체로 12 분 후 환자는 더 이상의 오피오이드 흡입을 중지함으로써 오피오이드-유발 진정작용을 반영했다. 신속한 작용의 오피오이드는 순환계통으로 재빨리 공급되었 Embodiment performed the Example 3 (a) and 13a, 13b and 13c The same simulation (the inhaler in the formulation (3020-2 kinds opioid model as illustrated in) = 5 milliliters (time = 0 time). Fig. 14 is ventilated time lapse in the presence of a depression and sedation inhaler in the formulation 3020 (line 1), the intrapulmonary formulations (rapid opioid) 3040 time (line 2), and intrapulmonary formulations (slow opioid) 3040 of ., which represents the time elapsed (line 3) a drug to run 12 minutes at simulations were inhaled to the patient were rate at which the amount of the inhaler drug loss did not form the correct linear this opioid-breathing is slow to cause ventilatory depression after 12 minutes, largely reflects the patient is opioid-opioid inhaled by stopping any more - reflecting the rapid acting opioid-induced sedation has been quick to supply the circulation trough 으며, 환자가 오피오이드 흡입을 중지했을 때 폐속에 축적되는 양을 제한하고 폐내의 농도를 급격히 떨어뜨렸다. 저속 작용의 오피오이드는 천천히 폐에 흡수되어 흡입과정에서 더 많은 약물이 폐에 축적되고 또한 환자에 대한 오피오이드 전달이 끝난 뒤 2시간에 걸쳐 오피오이드가 순환계통에 투여되도록 했다. Was patient is to limit the amount that accumulates in the lungs when to stop opioid intake and fell sharply concentration in the lungs of opioid of slow action is slowly absorbed in the lungs become more drugs in the intake process, accumulate in the lung also to patients after the end of opioid delivery over a period of 2 hours to ensure that opioids are administered to the circulatory system.

도 15는 동일한 시뮬레이션에 대한 다양한 변수들을 나타낸다. Figure 15 shows the various variables for the same simulation. 도 15에서, 라인 1은 효과 부위내 신속 작용 오피오이드 농도(신속 약물 효과 부위)를 시간에 대하여 나타내며, 또한 빠른 흡수 및 신속한 혈장-효과 부위 평형으로 인한 신속한 상승, 및 빠른 대사로 인한 신속한 강하를 보여준다. In Figure 15, line 1 indicates for the effect site in rapid acting opioid concentration (rapid drug effect site) in time, and rapid absorption and rapid plasma-shows a rapid rise and rapid drop due to rapid metabolism due to the effect site equilibration . 라인 2는 효과 부위내 저속 작용 오피오이드 농도(저속 약물 효과 부위)를 시간에 대하여 나타내며, 또한 느린 흡수 및 느린 혈장 효과 부위 평형으로 인한 저속의 상승, 및 느린 대사로 인한 저속 감소를 보여준다. Line 2 shows the effect for low-speed operation region within opioid concentration (slow drug Effect Site), over time, also it shows a slow absorption and slow plasma effect site equilibration slow rise due to, and the low-speed reduction due to slow metabolism. 라인 3 은 신속 및 저속 개시 약물의 조합 농도(조합된 오피오이드 효과 부위 농도)를 나타낸다. Line 3 shows the combined concentration of rapid and slow start drug (Combined Opioid Effect Site Concentration). 도시한 바와 같이, 조합물은 첫 번째 오피오이드의 투여 과정에서 정점에 도달한다. As can be seen, the combination reaches a peak in the course of administration of the first opioid.

도 15 및 도 14는 동일한 X 축(시간) 상에서 동일한 시뮬레이션 실행에 대하여 서로 다른 변수들을 나타낸다. 15 and 14 show different variables for the same simulation run, on the same X axis (time). 이에, 다시 도 14를 살피면 환자는 약 12분에 약물의 자기 투여를 중단했다는 것을 알 수 있다. Thus, the 14 salpimyeon back the patient can see that stop the self-administration of drugs in about 12 minutes. 도 14를 도 15와 함께 살피면, 12분일 때 저속 작용의 오피오이드의 농도가 거의 무시할 정도였음에 비추어 상기의 결과는 신속한 작용의 오피오이드에 대한 환자의 반응을 반영한다는 사실을 알 수 있다. FIG salpimyeon 14 together with Figure 15, in view of the concentration of the opioid in the low-speed operation about 12 yeoteum almost negligible fraction of the result it can be seen that reflect the patient's response to the rapid acting opioid. 그러나 오피오이드 전체 농도는 시간에 대하여 대체로 무변하다. However, the total opioid concentration is generally non-modulated with respect to time. 이는 신속 작용 오피오이드를 신속 약물 제거를 통해 시스템으로부터 제거했을 때, 효과 부위 내의 오피오이드에서 저속 작용의 오피오이드가 점차 신속 작용의 오피오이드를 대신한다는 사실을 반영하였다. This reflected the fact that when removed from the system via the quick acting opioid drug quickly removed, on the opioid effect site in the low-speed operation of the opioid gradually instead of rapidly acting opioids.

도 16은 동일한 시뮬레이션의 실행에서, 두 가지 오피오이드 전달계를 이용하여 오피오이드를 전달하는 과정 및 그 후의 환기 기능저하 (2060)의 시간 경과를 나타낸다. 16 is in the same simulation run, it shows the time course of two processes which use the opioid delivery system passes the opioid and the subsequent ventilatory depression 2060. 도 16은 환기의 초기 감소가 베이스라인의 약 60% 에 달하는 것을 나타 낸다. FIG. 16 indicate that produces an initial reduction of ventilation of approximately 60% of baseline. 앞서 언급하였듯이(도 11에 대한 설명에서), 환자는 이것을 잘 견디어 낸다. As mentioned previously (in the description of FIG. 11), patients produce withstand this well. C02 가 생성되면 환기가 자극받는다. If C02 is generated by the ventilation receive stimulation. 상기 초기 단계 후에는 환기의 저하가 거의 없다는 점에 주목한다. After the initial step is to note that the reduction of almost no ventilation. 그 이유는 이제부터 환기를 계속 추진시킬 적당한 CO2 축적이 환자에게서 일어나기 때문이다. The reason is that the proper CO2 accumulation to continue promoting the ventilation from now on, because happen the patient.

도 13a, 13b, 13c, 14 및 15 에 나타낸 바와 같이, 장치의 두 가지 약물 구체예에 있어서 첫 번째 약물은 환자의 오피오이드 감지용 "탐지체(probe)" 역할을 하며 첫 번째 및 두 번째 오피오이드 모두의 투여량을 제한한다. As shown in Fig. 13a, 13b, 13c, 14 and 15, in the two drug embodiment of the device, the first drug for opioid sensing the patient's "detection member (probe)" and serves both the first and second opioid for limiting the dosage. 이 방식으로 환자는 과량의 투여 없이 저속 작용의 오피오이드를 수용할 수 있다. In this way the patient can receive a low-speed operation of the opioid without an excess of administration. 두 가지 오피오이드의 조합물에서 이들 중 하나는 신속히 작용하기 때문에, 이들 중 어느 한 오피오이드 단독의 또는, 더 구체적으로, 저속 작용 오피오이드의 안전성 프로파일을 증가시키는데 사용할 수 있다. Two kinds of one of these in a combination of Opioids act quickly because, as those of any one of opioid alone, or, more specifically, may be used to increase the safety profile of a slow acting opioid.

실시예 4: 두 가지 약물 모델의 오피오이드의 예시로서 알펜타닐 및 모르핀 Example 4: alfentanil and morphine as an example of opioid of the two drug model

본 실시예는 두 가지 특정 약물 즉, 알펜타닐 및 모르핀에 대한 실시예 3의 응용을 보여주며, 알펜타닐은 신속 작용 오피오이드이고 모르핀은 저속 작용 오피오이드이다. This embodiment shows two particular drug that is, application of Example 3 for alfentanil and morphine, alfentanil is rapidly acting opioid and morphine is the slow acting opioid.

도 17a, 17b 및 17c는 함께: 도 5a 및 5b에서 도시하고 실시예 1에서 설명하는 바와 같고, 각각 대등하게 실행되나, 알펜타닐 및 모르핀 오피오이드의 알려진 특정 파라미터에 대해 수정 및 재라벨화되는 2 개의 장치 모델 (5010)을 포함하는 장치 모델 (17010)(도 17a 및 17c에서 나타나듯이); With the FIG. 17a, 17b and 17c: 2 Figures 5a and are as shown in 5b, and described in Example 1, respectively, but equally executed, are modified and re-labeled screen for a particular parameter, known in the alfentanil and morphine opioid of device model including a device model (5010) (17010) (as shown in Figures 17a and 17c); 도 2에 도시된 바와 같은 환기 기능저하 모델 (5030), 도 1에 도시된 바와 같은 진정작용 모델 (5040), 및 도 12 에 도시된 바와 같으나 재라벨화 되어 특정 약물 알펜타닐 및 모르핀을 반영하는 두 가지 약물 모델 (17050)을 포함한다 (도 17c에서 나타나듯이). Is a fire label gateuna shown in a reduced ventilatory as model 5030, the sedation models 5040, and 12 as shown in Figure 1 shown in Figure 2, reflecting the specific drugs alfentanil and morphine. It includes two drug model (17050) (as shown in Fig. 17c). 도 17a, 17b 및 17c는 환기 기능저하 모델 (17030)의 모든 파라미터(2070)를 노출한다. Figure 17a, 17b and 17c exposes all of the parameters 2070 of the ventilatory depression model (17030). 모르핀 및 알펜타닐에 관한 약동학 모델 (17020)의 파라미터(4080)가 이제 완전히 노출된다. Parameters (4080) of the pharmacokinetic model (17020) on morphine and alfentanil are now fully exposed. 알펜타닐과 모르핀은 각각 효과 부위를 갖춘 3 개의 격실 꼭짓점(mammillary) 모델로 나타난다. Fentanyl and morphine appear to know the three compartments Corner (mammillary) model with an effect site, respectively.

도 17a, 17b 및 17c에 도시된 모델은 또한 스텔라 프로그래밍 언어로 나타내는 바와 같이, 다음의 수식 모델로 설명할 수도 있다. The model shown in Fig. 17a, 17b and 17c may also be explained by the following model formula of, as shown by the Stella programming language. 알펜타닐 및 모르핀에 대한 상수는 이들 약물에 관한 선행 문헌에 근거한다. Constants for alfentanil and morphine are based on the prior literature on these drugs.

흡입기_내_알펜타닐(t) = 흡입기_내_알펜타닐(t-dt) + (-흡입_알펜타닐)* dt Inhaler _ in _ alfentanil (t) = I _ _ inhaler alfentanil (t-dt) + (- _ suction alfentanil) * dt

INIT 흡입기_내_알펜타닐 = 알펜타닐_약량_ug INIT my inhaler _ _ _ alfentanil = alfentanil dose _ug

출력흐름: Output flow:

흡입_알펜타닐 = 진정_상태 = 0 인 경우 If inhaled alfentanil _ = _ calm state = 0

알펜타닐_약량_ug/투여_기간 * 환기_기능저하 아니면 0 Or alfentanil doses _ _ug / dosing period _ * _ ventilation impairment 0

폐_내_알펜타닐(t) = 폐_내_알펜타닐(t-dt) + (흡입_알펜타닐 - 알펜타닐_흡수) * dt Lung _ in _ alfentanil (t) = I _ _ lung alfentanil (t-dt) + (suction alfentanil _-_ alfentanil absorption) * dt

INIT 폐_내_알펜타닐 = 0 INIT my lungs _ _ alfentanil = 0

입력흐름: Input flow:

흡입_알펜타닐 = 진정_상태 = 0 인 경우 If inhaled alfentanil _ = _ calm state = 0

알펜타닐_약량_ug/투여_기간 * 환기_기능저하 아니면 0 Or alfentanil doses _ _ug / dosing period _ * _ ventilation impairment 0

출력흐름: Output flow:

알펜타닐_흡수 = 폐_내_알펜타닐* .693/알펜타닐_흡수_반감_기 Alfentanil _ _ my _ alfentanil lung absorption = 0.693 * / alfentanil absorb _ _ _ antipathy group

알펜타닐_X1(t) = 알펜타닐_X1(t-dt) + (알펜타닐_C12 + 알펜타닐_C13 + 알펜타닐_CLe + 알펜타닐_흡수 - 알펜타닐_C11) * dt Alfentanil _X1 (t) = alfentanil _X1 (t-dt) + (alfentanil _C12 + alfentanil _C13 + alfentanil _CLe + alfentanil _ absorption-alfentanil _C11) * dt

INIT 알펜타닐_X1 = 0 INIT alfentanil _X1 = 0

입력흐름: Input flow:

알펜타닐_C12 = 알펜타닐_X2 * 알펜타닐_K21 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K12 Alfentanil _C12 = alfentanil _X2 * alfentanil _K21 - alfentanil _X1 * alfentanil _K12

알펜타닐_C13 = 알펜타닐_X3 * 알펜타닐_K31 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K13 Alfentanil _C13 = alfentanil _X3 * alfentanil _K31 - alfentanil _X1 * alfentanil _K13

알펜타닐_CLe = 알펜타닐_Xeffect * 알펜타닐_Ke0 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_Ke0 * .001/알펜타닐_V1 Alfentanil _CLe = alfentanil _Xeffect * alfentanil _Ke0 - alfentanil _X1 * alfentanil _Ke0 * .001 / alfentanil _V1

알펜타닐_흡수 = 폐_내_알펜타닐 * .693/알펜타닐_흡수_반감_기 Alfentanil _ _ my _ alfentanil lung absorption = 0.693 * / alfentanil absorb _ _ _ antipathy group

출력흐름: Output flow:

알펜타닐_C11 = 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K10 Alfentanil _C11 = alfentanil _X1 * alfentanil _K10

알펜타닐_X2(t) = 알펜타닐_X2(t-dt) + (-알펜타닐_C12) * dt Alfentanil _X2 (t) = alfentanil _X2 (t-dt) + (- alfentanil _C12) * dt

INIT 알펜타닐_X2 = 0 INIT alfentanil _X2 = 0

출력흐름: Output flow:

알펜타닐_C12 = 알펜타닐_X2 * 알펜타닐_K21 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K12 Alfentanil _C12 = alfentanil _X2 * alfentanil _K21 - alfentanil _X1 * alfentanil _K12

알펜타닐_X3(t) = 알펜타닐_X3(t-dt) + (-알펜타닐_C13) * dt Alfentanil _X3 (t) = alfentanil _X3 (t-dt) + (- alfentanil _C13) * dt

INIT 알펜타닐_X3 = 0 INIT alfentanil _X3 = 0

출력흐름: Output flow:

알펜타닐_C13 = 알펜타닐_X3 * 알펜타닐_K31 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K13 Alfentanil _C13 = alfentanil _X3 * alfentanil _K31 - alfentanil _X1 * alfentanil _K13

알펜타닐_Xeffect(t) = 알펜타닐_Xeffect(t-dt) + (-알펜타닐_CLe) * dt Alfentanil _Xeffect (t) = alfentanil _Xeffect (t-dt) + (- alfentanil _CLe) * dt

INIT 알펜타닐_Xeffect = 0 INIT alfentanil _Xeffect = 0

출력흐름: Output flow:

알펜타닐_CLe = 알펜타닐_Xeffect * 알펜타닐_Ke0 -알펜타닐_X1 * 알펜타닐_Ke0 * .001/알펜타닐_V1 Alfentanil _CLe = alfentanil _Xeffect * alfentanil _Ke0 - alfentanil _X1 * alfentanil _Ke0 * .001 / alfentanil _V1

흡입기_내_모르핀(t) = 흡입기_내_모르핀(t-dt) + (-흡입_모르핀) * dt Inhaler _ in _ morphine (t) = I _ _ inhaler morphine (t-dt) + (- _ suction morphine) * dt

INIT 흡입기_내_모르핀 = 모르핀_약량_mg * 1000 INIT my inhaler _ _ _ dose of morphine morphine = _mg * 1000

출력흐름: Output flow:

흡입_모르핀 = 진정_상태 = 0 인 경우 _ _ If inhaled morphine = true status = 0

모르핀_약량_mg * 1000/투여_기간 * 환기_기능저하 아니면 0 _ Morphine dose _mg * 1000 / * administration _ period _ ventilation dysfunction or 0

폐_내_모르핀(t) = 폐_내_모르핀(t-dt) + (흡입_모르핀 - 모르핀_흡수) * dt Lung _ in _ morphine (t) = I _ _ lung morphine (t-dt) + (inhaled morphine _-_ morphine absorption) * dt

INIT 폐_내_모르핀 = 0 INIT my lungs _ _ morphine = 0

입력흐름: Input flow:

흡입_모르핀 = 진정_상태 = 0 인 경우 _ _ If inhaled morphine = true status = 0

모르핀_약량_mg * 1000/투여_기간 * 환기_기능저하 아니면 0 _ Morphine dose _mg * 1000 / * administration _ period _ ventilation dysfunction or 0

출력흐름: Output flow:

모르핀_흡수 = 폐_내_모르핀* .693/모르핀_흡수_반감_기 _ = Pulmonary absorption of morphine morphine _ my _ * 0.693 / morphine absorption _ _ _ antipathy group

모르핀_X1(t) = 모르핀_X1(t-dt) + (모르핀_C12 + 모르핀_C13 + 모르핀_CLe + 모르핀_흡수 - 모르핀_C11) * dt Morphine _X1 (t) = Morphine _X1 (t-dt) + (morphine + morphine _C12 _C13 + morphine _CLe + morphine absorption _ - morphine _C11) * dt

INIT 모르핀_X1 = 0 INIT morphine _X1 = 0

입력흐름: Input flow:

모르핀_C12 = 모르핀_X2 * 모르핀_K21 - 모르핀_X1 * 모르핀_K12 _C12 = morphine morphine morphine _X2 * _K21 - morphine, morphine _K12 _X1 *

모르핀_C13 = 모르핀_X3 * 모르핀_K31 - 모르핀_X1 * 모르핀_K13 _C13 = morphine morphine morphine _X3 * _K31 - morphine, morphine _K13 _X1 *

모르핀_CLe = 모르핀_Xeffect * 모르핀_Ke0 - 모르핀_X1 * 모르핀_Ke0 * .001/모르핀_V1 _CLe = morphine morphine morphine _Xeffect * _Ke0 - morphine, morphine _X1 * _Ke0 * .001 / morphine _V1

모르핀_흡수 = 폐_내_모르핀 * .693/모르핀_흡수_반감_기 _ = Pulmonary absorption of morphine morphine _ my _ * 0.693 / morphine absorption _ _ _ antipathy group

출력흐름: Output flow:

모르핀_C11 = 모르핀_X1 * 모르핀_K10 _C11 = morphine morphine morphine _K10 _X1 *

모르핀_X2(t) = 모르핀_X2(t-dt) + (-모르핀_C12) * dt Morphine _X2 (t) = Morphine _X2 (t-dt) + (- morphine _C12) * dt

INIT 모르핀_X2 = 0 INIT morphine _X2 = 0

출력흐름: Output flow:

모르핀_C12 = 모르핀_X2 * 모르핀_K21 - 모르핀_X1 * 모르핀_K12 _C12 = morphine morphine morphine _X2 * _K21 - morphine, morphine _K12 _X1 *

모르핀_X3(t) = 모르핀_X3(t-dt) + (-모르핀_C13) * dt Morphine _X3 (t) = Morphine _X3 (t-dt) + (- morphine _C13) * dt

INIT 모르핀_X3 = 0 INIT morphine _X3 = 0

출력흐름: Output flow:

모르핀_C13 = 모르핀_X3 * 모르핀_K31 - 모르핀_X1 * 모르핀_K13 _C13 = morphine morphine morphine _X3 * _K31 - morphine, morphine _K13 _X1 *

모르핀_Xeffect(t) = 모르핀_Xeffect(t-dt) + (-모르핀_CLe) * dt Morphine _Xeffect (t) = Morphine _Xeffect (t-dt) + (- morphine _CLe) * dt

INIT 모르핀_Xeffect = 0 INIT morphine _Xeffect = 0

출력흐름: Output flow:

모르핀_CLe = 모르핀_Xeffect * 모르핀_Ke0 -모르핀_X1 * 모르핀_Ke0 * .001/모르핀_V1 _CLe = morphine morphine morphine _Xeffect * _Ke0 - morphine, morphine _X1 * _Ke0 * .001 / morphine _V1

PaCO2(t) = PaCO2(t-dt) + (CO2_축적 - CO2 평형) * dt PaCO2 (t) = PaCO2 (t-dt) + (CO2_ accumulation - CO2 equilibrium) * dt

INIT PaCO2 = PaCO2@0 INIT PaCO2 = PaCO2 @ 0

입력흐름: Input flow:

CO2_축적 = KelCO2 * PaCO2@0 - KelCO2 * 환기_기능저하 * PaCO2 CO2_ accumulation = KelCO2 * PaCO2 @ 0 - KelCO2 * _ ventilation dysfunction * PaCO2

출력흐름: Output flow:

CO2 평형 = ke0CO2 * (PaCO2 - PeCO2) CO2 equilibrium = ke0CO2 * (PaCO2 - PeCO2)

PeCO2(t) = PeCO2(t-dt) + (CO2 평형) * dt PeCO2 (t) = PeCO2 (t-dt) + (CO2 equilibrium) * dt

INIT PeCO2 = PaCO2@0 INIT PeCO2 = PaCO2 @ 0

입력흐름: Input flow:

CO2 평형 = ke0CO2 * (PaCO2 - PeCO2) CO2 equilibrium = ke0CO2 * (PaCO2 - PeCO2)

진정_상태(t) = 진정_상태(t-dt) + (진정작용_평가기) * dt _ Calm state (t) = _ calm state (t-dt) + (Sedation Evaluator _) * dt

INIT 진정_상태 = 0 INIT calm conditions _ = 0

입력흐름: Input flow:

진정작용_평가기 = 조합_오피오이드_효과_부위_농도 < 진정작용_경계값인 경우 0 아니면 1 Sedation Evaluator _ = _ combined opioid effect _ _ _ site concentration <sedation _ If the boundary value of 0 or 1,

알펜타닐_흡수_반감_기 = 1 Alfentanil absorb _ _ _ antipathy group = 1

알펜타닐_Ce = 알펜타닐_Xeffect/.001 Alfentanil _Ce = alfentanil _Xeffect / .001

알펜타닐_Cp = 알펜타닐_X1/알펜타닐_V1 Alfentanil _Cp = alfentanil _X1 / alfentanil _V1

알펜타닐_약량_ug = 1500 _ Alfentanil dose _ug = 1500

알펜타닐_K10 = 0.090957 Alfentanil _K10 = 0.090957

알펜타닐_K12 = 0.655935 Alfentanil _K12 = 0.655935

알펜타닐_K13 = 0.112828 Alfentanil _K13 = 0.112828

알펜타닐_K21 = 0.214 Alfentanil _K21 = 0.214

알펜타닐_K31 = 0.017 Alfentanil _K31 = 0.017

알펜타닐_Ke0 = 0.77 Alfentanil _Ke0 = 0.77

알펜타닐_V1 = 2.18 Alfentanil _V1 = 2.18

C50 = 1.1 C50 = 1.1

조합_오피오이드_효과_부위_농도 = 알펜타닐_Ce/60 + 모르핀_Ce/70 _ _ Combined opioid effect site _ _ concentration = alfentanil _Ce / 60 + morphine _Ce / 70

투여_기간 = 12 Administration _ Period = 12

F = 4 F = 4

감마 = 1.2 Gamma 1.2.

ke0CO2 = 0.92 ke0CO2 = 0.92

KelCO2 = 0.082 KelCO2 = 0.082

모르핀_흡수_반감_기 = 2 Morphine absorption _ _ _ antipathy group = 2

모르핀_Ce = 모르핀_Xeffect/.001 Morphine Morphine _Ce = _Xeffect / .001

모르핀_Cp = 모르핀_X1/모르핀_V1 Morphine Morphine _Cp = _X1 / morphine _V1

모르핀_약량_mg = 20 _ Morphine dose _mg = 20

모르핀_K10 = 0.070505618 Morphine _K10 = 0.070505618

모르핀_K12 = 0.127340824 Morphine _K12 = 0.127340824

모르핀_K13 = 0.018258427 Morphine _K13 = 0.018258427

모르핀_K21 = 0.025964108 Morphine _K21 = 0.025964108

모르핀_K31 = 0.001633166 Morphine _K31 = 0.001633166

모르핀_Ke0 = 0.005 Morphine _Ke0 = 0.005

모르핀_V1 = 17.8 Morphine _V1 = 17.8

PaCO2@0 = 40 PaCO2 @ 0 = 40

진정작용_경계값 = 1.5 Sedation Threshold = 1.5 _

환기_기능저하 = (1 -조합_오피오이드_효과_부위_농도^감마/(C50^감마 + 조합_오피오이드_효과_부위_농도^감마) * (PeCO2/PaCO2@0)^F _ Ventilation deterioration = (1-opioid combination _ _ _ effect site concentrations _ ^ Gamma / (C50 ^ Gamma + _ combined opioid effect _ _ _ site concentration ^ Gamma) * (PeCO2 / PaCO2 @ 0) ^ F

본 시뮬레이션은 흡입기 내의 700 mcg의 생체이용성 알펜타닐 및 67 mcg 의 생체이용성 모르핀의 개시 파라미터를 이용하여 시간 0에서 실행했다(흡입기 내 알펜타닐 = 700 mcg(시간 = 0일 때); 흡입기 내 모르핀 = 67 mcg(시간=0일 때)). The simulation was run at 700 mcg bioavailable alfentanil and 67 mcg time 0 with the start parameters of bioavailable morphine in the in the inhaler (inhaler within alfentanil = 700 mcg (time = 0 time); inhaler within morphine = 67 mcg (time = 0 time)). 도 18 및 19는 시뮬레이션 실행시 다양한 파라미터의 농도를 나타낸다. 18 and 19 is the simulation run represents the concentration of the various parameters. 도 18은 알펜타닐(ng/ml, 라인 1), 모르핀(ng/ml, 라인 2) 및 조합된 오피오이드(ng/ml 의 펜타닐 당량, 라인 3)의 농도를 조합된 생성물의 흡입 뒤 효과 부위에서 시간(분)에 따라 나타내었다. 18 is alfentanil (ng / ml, line 1), morphine (ng / ml, line 2) and combined opioid at the suction behind the effect site in (ng / ml of fentanyl equivalents, line 3), the combined product, the concentration of It is shown according to the time (in minutes). 본 실시예에서, 약물 투여는 흡입된 약물의 90% 가 전달되어 환자가 진정된 후 끝났다. In this embodiment, the drug is 90% of the inhaled drug is delivered over after the patient is easy. 보는 바와 같이, 알펜타닐 농도는 신속 약물 효과를 일으키는 효과 부위에서 급속히 상승한다(라인 1). As can be seen, the alfentanil concentration rises quickly in the effect site causing a rapid drug effect (line 1). 모르핀 약물 효과는 효과 부위에서 훨씬 느리게 상승하여(라인 2) 약물 효과를 천천히 상승시킨다. Morphine drug effect is thus much slower to rise (line 2) slowly rising drug effect in the effect site. 라인 3은 각 약물의 효능이 펜타닐에 대해 상대적으로 조정된 조합 오피오이드 효과 부위 농도를 나타낸다. Line 3 is shows the combined opioid effect site concentrations relative to the adjustment for the efficacy of each drug fentanyl. 이들 3 개의 라인은, Y 축 상에서 알 수 있듯이, 상대효능에 관련한 효과 부위 농도를 표준화하기 위해 서로 다른 Y 스케일을 갖는다. These three lines, as can be seen on the Y axis, and have different Y scales to standardize the effect site concentrations in relation to the relative potency. 라인 3에서 보는 바와 같이, 오피오이드 최고 노출은 흡입시 일어나며 사실상 대부분 알펜타닐로 인한 것이다. As seen in line 3, the highest opioid exposure occurs during inhalation is caused by the fact, most of alfentanil. 그러나, 알펜타닐이 효과 부위에서 유실되면, 이는 그 효과 부위로의 모르핀의 유입에 의하여 대체된다. However, when alfentanil is lost in the effect site, it is replaced by the influx of morphine into the effect site. 효과 부위의 농도가 알펜타닐 스케일에서 25ng/ml 이하(상대적인 효능으로 인해 모르핀 스케일에서의 37.5ng/ml 및 펜타닐 스케일에서의 0.5ng/ml과 등가임)이면 효과-미달로 판단된다; Fentanyl scale in the concentration of the effective area al is 25ng / ml or less (0.5ng / ml and equivalent to at 37.5ng / ml of fentanyl and morphine in the scale of the scale because of the relative efficacy) effect - is determined as below; 환자는 일반적으로 50ng/ml 내지 100ng/ml(알펜타닐 스케일로)일 때 진통 효과를, 75 내지 125ng/ml (알페타닐 스케일로)일 때 부작용을, 125ng/ml 초과시(알페타닐 스케일로) 독성 효과를 느끼게 된다. Patients typically the analgesic effect when 50ng / ml to 100ng / ml (to the alfentanil scale), with from 75 to 125ng / ml the side effects when the (Al a swallowtail carbonyl scale), in excess of 125ng / ml (Al swallowtail carbonyl scale ) to feel a toxic effect.

도 19는 알펜타닐 모르핀 조합 오피오이드 전달계의 흡입을 통한 환기 기능저하를 나타냈다. 19 showed the ventilatory depression by inhalation of alfentanil morphine combination opioid delivery system. 도 19에서 보는 바와 같이, 환기는 약물 투여동안 베이스라인의 약 65% 까지 감소하며 그 뒤 CO2 축적시 베이스라인의 약 80% 까지 회복된다. As shown in Figure 19, the ventilation decreases to about 65% of baseline during drug administration, and its back is recovered to approximately 80% of baseline during CO2 accumulation. 환기는 추후 4시간 동안 줄곧 베이스라인의 80%로 유지되며, 이에 따라 모르핀 효과가 유지된다. Ventilation is maintained all the way to 80% of baseline during the subsequent 4 hours, whereby the morphine effect is maintained, depending.

도 17a, 17b, 17c, 18 및 19에서 도시한 바와 같이, 알펜타닐 모르핀 조합 오피오이드 전달계에 있어서 문헌상의 파라미터 값을 이용한 시뮬레이션에 근거하여, 환자의 자기-제한성 오피오이드 전달계는 독성 약량의 오피오이드 투여를 방지하고, 또한 저속 작용 오피오이드를 신속 작용 오피오이드와 조합하고 신속 작용 오피오이드의 효과를 이용하여 오피오이드의 전체 노출을 제한함으로써 저속 작용 오피오이드를 안전하게 전달할 수 있다. As shown in Fig. 17a, 17b, 17c, 18 and 19, on the basis of simulation using the literature parameter values ​​in the alfentanil morphine combination opioid delivery system, the patient's self-limitation of opioid delivery system prevents opioid administration of a toxic dose , and also to safely pass the slow acting opioid by combining the slow acting opioid and rapid acting opioid to limit the total opioid exposure by the effect of the rapid acting opioid.

실시예 5: 인체를 대상으로 한 펜타닐 조제물의 임상 시험 Example 5: Clinical trial fentanyl pharmaceutical composition intended for human

(a) 유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 조제물의 조제 방법 (A) free and liposome encapsulated fentanyl preparation method to prepare water

[0244] 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 함유하는 조제물은 에탄올상을 수성상과 혼합함으로써 조제되었다. [0244] preparation containing a mixture of free fentanyl and liposome encapsulated fentanyl were prepared by mixing water and the aqueous phase to the ethanol. 에탄올상은 에탄올, 펜타닐 시트레이트, 포스파티딜콜린(phosphatidylchloline) 및 콜레스테롤로 구성되었다. Ethanol phase consisted of ethanol, fentanyl citrate, phosphatidylcholine (phosphatidylchloline) and cholesterol. 수성상은 주사용 물을 포함했다. The aqueous phase included the injection of water. 혼합 전에, 양쪽 상을 약 56 내지 60℃ 까지 가열하였다. Before mixing, followed by heating both phase to about 56 to 60 ℃. 두 가지 상을 혼합하여 그 혼합물을 56-60℃에서 10 분간 교반하였다. By mixing the two phase mixture was stirred for 10 minutes the mixture at 56-60 ℃. 이어서 대략 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. Then it cooled to room temperature over approximately 2 hours. 보통 최종 수성 제제 1 ml당 500 mcg의 펜타닐, 40 mg의 포스파티딜콜린, 4 mg의 콜레스테롤 및 100 mg의 에탄올이 함유되었다. Medium was contained cholesterol, and 100 mg of ethanol of phosphatidylcholine, 4 mg of fentanyl, 40 mg of 500 mcg per 1 ml final aqueous formulation. 충전 후, 조제물은 마지막으로 멸균을 위해 오토클레이브 처리를 했다. After filling, the preparation was the autoclave treatment for the final sterilization. 최종 조제물은 캡슐화된 성분 중 유리 약물로서 35 내지 45%의 펜타닐 및 잔여물을 함유하였다. Final preparations contained 35 to 45% of the fentanyl as free drug and the residue of the encapsulated ingredient.

(b) 처리 방법 (B) treatment

하기 실시예의 방법은 환자의 폐를 통해 유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 투여하여 혈류에 치료학적으로 유효한 농도를 전달하는 방법과 또한 투여 기간 동안 혈중 산소 저하의 부작용에는 일반적으로(항상 그렇지는 않지만) 졸음, 현기증 또는 진정작용 등이 선행되는 것을 보여준다. Carrying out the method is as a side effect of blood oxygen decreased during the method of administering the free and liposome mixture of encapsulated fentanyl through the lungs of the patient pass effective concentration therapeutically in the blood stream and also administration period is typically (but not always) It shows that including drowsiness, dizziness or sedation, followed.

건강한 지원자에게 8 리터/분으로 설정된 압축 공기를 함유한 AeroEclipase TM 분무기 호흡-활성기를 이용하여 유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 1 회 또는 다수 회 투여했다. AeroEclipase TM sprayer containing healthy volunteers, the compressed air is set to 8 l / min to a breath-by using the active group were administered once or several times with a mixture of free and liposome encapsulated fentanyl. 각 투여 기간 동안 분무기를 유리(40%) 및 리포좀 캡슐화(60%) 펜타닐의 혼합물 3ml로 충전하고, 상기 대상자에게 상기 장치가 흡입을 위한 에어로졸을 더 이상 생성하지 않을 때까지 분무 약물을 흡입하도록 지시했다. Filling the sprayer during each administration period of a mixture 3ml of glass (40%) and liposome encapsulated (60%) fentanyl and instruct the subject to inhale the atomized drug until the device does not produce an aerosol for inhalation further did. 흡입 기간 동안 졸거나 잠들거나 또는 현기증을 느끼는 대상자에게 분무기가 더이상 에어로졸을 생성하지 않을 때까지 약물을 계속 자기 투여하도록 독려했다. During inhalation period it was encouraged participants to fall asleep or feel dizzy or sol sprayer to continue to self-administer the drug until no longer generate the aerosol. 혈장 시료를 투여 기간 동안 또한 초기 투여 후 12시간 동안 수집하고 혈장 펜타닐 농도를 관측하였다. The plasma samples collected during the administration period also after the initial administration were observed for 12 hours and the plasma concentration of fentanyl. 호흡속도 변화 및 혈중 산소 저하를 포함한 부정적 현상에 대하여 환자를 관찰했다. He observed the patient against negative symptoms, including changes in respiratory rate and blood oxygen degradation.

대조군 대상자에게 펜타닐을 정맥내 투여하였다. The fentanyl to control subjects was administered intravenously.

(c) 최대 혈장 농도의 측정 및 투여 혈장 농도의 종료 (C) the end of the measurement and dosage of the plasma concentration maximum plasma concentration

독성 효과를 나타내기 전에 약물을 자기-제한함으로써 환자가 약물의 독성 수준을 방지할 수 있는지 확인하기 위하여, 최대 혈장 농도(Cmax)를 투여 종료시의 혈장 농도(Ceod)에 대해 그래프로 나타냈다(도 20a). The drug before indicating the toxic effects of self-by limiting to ensure that the patient is able to prevent toxic levels of the drug, indicating the maximum plasma concentration (Cmax) in a graph for the plasma concentration (Ceod) for administration at the end (Fig. 20a ). Ceod는 대부분 Cmax의 80% 이내인 것으로 밝혀졌으며, 이는 오피오이드의 최대 농도가 대상자에게 오피오이드 공급을 중단했을 때의 농도보다 현저히 크지는 않았다는 것을 가리킨다. Ceod has been found to be within 80% of the most Cmax, which did not indicate that is significantly greater than the concentration when the maximum concentration of the opioid, opioid stopped supplying to the subject. 이것은 펜타닐을 정맥 주사한 환자가 Ceod 보다 훨씬 높은 Cmax 농도를 나타낸 대조군 (도 20b)과는 완전히 상반된 결과이다. This and the intravenous control group the patient is showing much higher than the Cmax concentration (Fig. 20b) Ceod fentanyl is totally contradictory results. 이 결과는, 대상자가 오피오이드 흡입을 중지한 뒤 오피오이드의 농도(및 그 결과인 독성 효과)가 크게 증가하지 않을 것이기 때문 에 약물 적정시의 안전성이 크게 증가함을 가리킨다. This result indicates that the person is the concentration (and resulting toxic effects) have a greatly increased safety in titration because the drug does not increase significantly after the stop and the opioid inhaled opioid. 또한 비교적 긴 시간 동안(2 내지 20분) 흡입된 공지의 농도로 된 오피오이드 제제에 있어서, "투여 종료"시의 양이 무독성일 경우 대상자에게 공급된 오피오이드의 최대 농도 역시 무독성이기 쉽다는 걸 보여준다. It also shows what is comparatively a long time in an opioid formulation (from 2 to 20 minutes) and the concentration of inhaled known, likely to be also the maximum concentration of the opioid supplied to the subject when the amount of the city "administration end" non-toxic non-toxic.

(d) 부작용 및 독성 효과 시점의 결정 (D) side effects and toxic effects of the crystal point

대상자가 효과적으로 자기 적정하기 위해서는 졸음, 현기증 또는 환기 기능저하 같은 약물의 부작용이 독성 효과 개시 전에 일어나야 한다. For subjects to effectively self-titration to be a side effect of drugs, such as drowsiness, dizziness or ventilatory depression should occur before the onset of toxic effects. 독성 효과는 본 실험에서 혈액내 산소 포화도가 정상치의 90% 이하로 되는 혈중 산소 저하로 정의되었다. Toxic effects were defined as blood oxygen is reduced to less than 90% of the normal blood oxygen saturation in the experiments. 부작용이 독성 효과 전에 일어나는지를 결정하기 위해서, 부작용에 이르는 시간 및 독성 효과에 이르는 시간을 투여 종료까지의 시간에 대해 그래프로 나타냈다(도 21). In order to determine the side effects happen before toxic effects, for the time to time and toxic effects leading to side effects at the time of administration to the end shown in the graph (FIG. 21). 투여 종료 시간에 대하여, 부작용에 이르는 시간은 독성 효과에 이르는 시간과 같거나 그보다 짧았으며, 이는 졸음, 현기증 또는 환기 기능저하가 항상 독성 효과 시간 전이나 그 시간에 일어났음을 가리킨다. Against the administration shut down time, leading to adverse events was the same as the short time leading to toxic effects, or rather, it refers to the taken place drowsiness, dizziness or ventilatory depression always up to the toxic effects of time before and the time.

(e) 독성 효과 및 부작용의 상관관계의 결정 (E) Determination of correlation between toxic effect and side effects

대상자가 효과적으로 자기 적정하기 위해서는 독성 효과는 대부분 언제나 약물 투여의 중지를 야기하는(혹은 신호하는) 부작용이 선행되어야 한다. For subjects to effectively self-titration to a toxic effect is most must be always preceded by a side effect drug (or a signal) which causes the stop of the administration. 도 22는 전체 연구 대상 그룹에 있어서, 부작용이 독성 효과와 밀접한 상관관계를 갖는다는 것을 보여주며, 이러한 사실은 독성 효과를 보이는 대상자라면 부작용 또한 나타낼 것이 틀림없다는 것을 가리킨다. 22 is in the entire study group, it shows that the side effect is closely correlated with toxic effect, indicating that this fact is no doubt that, if expressed also subjects showing adverse toxic effects.

본 실시예는, 인간 대상자에 대한 대조 실험에서, (1) 독성 효과에 앞서서 거의 항상 부작용이 나타나고, (2) 본 실시예에 부여된 투여량 프로파일에서, 흡입된 오피오이드의 Cmax가 대체로 Ceod라는 사실을 보여준다. This embodiment is, in the control experiment for human subjects: (1) appears almost always side effect before a toxic effect, and (2) in the dose profile is granted to the present embodiment, in fact, the Cmax of inhaled opioid, called generally Ceod show. 따라서, 부작용을 느낄 때 오피오이드의 투여를 중단하는 대상자는 독성 효과에 요구되는 오피오이드 농도 수준에 좀처럼 도달하지 않을 것이다. Therefore, when you feel the side effects subjects discontinuing administration of opioids is not hard to reach opioid concentration levels required for toxic effect.

실시예 6: 약물의 최적 전달을 위한 다양한 분무 기술의 시험 Example 6: Testing of the various spray technologies for optimum delivery of the drug

도 3, 5, 13 및 17은 호흡 속도 및 일정 시간의 기간 동안 폐에 전달되는 약물의 양에 의존하는 장치 모델의 설명을 포함한다. 3, 5, 13 and 17 includes a model of the device description, which depends on the amount of drug delivered to the lungs for a period of respiration rate and period of time. 도 5, 13 및 17의 환기 기능저하 모델은 이러한 부작용이 흡입 속도를 제한하는 방법을 예상하게 한다. Ventilatory depression model of FIG. 5, 13 and 17 should be estimated how these side effects limit the suction speed. 또한, 폐에 오피오이드가 침적하는 속도와 작용 부위에서의 효과 개시 속도의 균형을 맞출 필요가 있다. In addition, it is necessary to tailor the balance effect of the starting speed in the rate and site of action of opioids is deposited in the lungs. 약물 제제가 4-20 분 기간 동안 편리하고, 안전하며, 효과적으로 투여되도록, 각각의 흡입이 없는 약물의 양은 선택된 경계값 미만으로 제어되어야 한다. The drug formulation and convenience, and safety during the 4-20 minute period, to be effectively controlled by respective intake amount is less than the selected threshold of the free drug, such administration. 제제 및 장치 선택의 최적화를 이루기 위하여, 장치의 성능 및 특정 제제에 관한 특성을 in vitro에서 밝혀야 한다. In order to achieve optimization of formulation and selection devices, it must make the performance and characteristics of the particular agent of the device from the in vitro. 하기 실시예는 약물을 폐에 최적으로 전달하기 위한 분무 기술의 시험을 나타낸다. The following Examples illustrates the testing of the spray technique for delivering drugs to the lungs at best.

유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 함유한 조제물을 실시예 5에서 설명한 방법을 사용하여 조제하였다. It was prepared by a preparation containing a mixture of free fentanyl and liposome encapsulated fentanyl using the exemplary method described in Example 5. 최종 조제물은 캡슐화한 성분 중 유리 약물로서 35 내지 45%의 펜타닐을 잔여물과 함께 함유하였다. Final preparations contained fentanyl of from 35 to 45% with the remainder as the free drug in the encapsulated component.

안데르센 캐스캐이드 충격기(ACI; Andersen Cascade Impactor) 기술은 분무기를 통한 에어로졸의 특성을 밝히는 확립된 기술이다(USP 26-NF21-2003, Chapter 601: Physical tests and determinations: aerosols. United States Pharmacopoeia, Rockville, MD, 2105-2123. United States Federal Drug Administration. 1998. Draft guidance: metered dose inhaler (MDI) and dry powder inhaler (DPI) drug products chemistry, manufacturing and controls documentation, Docket 98D-0997. United States Federal Drug Administration, Rockville, MD. Mitchell, JP; PA Costa; S Waters. 1987. An assessment of an Andersen Mark-lI Cascade Impactor. J. Aerosol Sci. 19: 213-221). . Andersen cascade impactor (ACI; Andersen Cascade Impactor) technique is an established technique to illuminate the nature of the aerosol through the atomizer (USP 26-NF21-2003, Chapter 601: Physical tests and determinations: aerosols United States Pharmacopoeia, Rockville, MD, 2105-2123 United States Federal Drug Administration 1998. Draft guidance:... metered dose inhaler (MDI) and dry powder inhaler (DPI) drug products chemistry, manufacturing and controls documentation, Docket United States 98D-0997 Federal Drug Administration, Rockville, MD Mitchell, JP; PA Costa; S Waters 1987. an assessment of an Andersen Mark-lI Cascade Impactor J. Aerosol Sci 19:.... 213-221). 오피오이드 출력 속도, MMAD 및 미세 입자 성분을 포함하는 다양한 파라미터가 이러한 기술을 사용하여 결정될 수 있다. The various parameters including the opioid output speed, MMAD and the fine particle component may be determined using these techniques. 성형물을 이용하여 상업적으로 구입가능한 분무기를 시험하기 위하여 일상의 실험실 조건에서 ACI를 28.3 리터/분으로 작동하였다. The ACI in the laboratory conditions of routine for using the molded product to test a commercially available sprayer was operated commercially in 28.3 liters / minute. MMAD는 미국 식품 및 약물 투여 프로토콜 601(USP 26-NF21-2003, Chapter 601: Physical Tests and Determinations: Aerosols. United States Pharmacopoeia, Rockville, MD, 2105-2123. United States Federal Drug Administration (FDA).)에 의하여 측정되었으며, 미세 입자 투여량은 4.7 마이크론 미만의 한계 파라미터를 사용하여 ACI에 수집되며 플레이트 위에 침적된 전체 에어로졸 출력 중의 성분으로서 측정되었다. MMAD is the United States food and drug administration protocol in the 601 (USP 26-NF21-2003, Chapter 601: Aerosols United States Pharmacopoeia, Rockville, MD, 2105-2123 United States Federal Drug Administration (FDA): Physical Tests and Determinations...) It was measured by means of, fine particle dose collected in the ACI is using the limitation parameter of less than 4.7 microns measured as a component of the total aerosol output over the deposited plate. ACI의 다른 단계 중 침적되는 오피오이드 약물의 총량 및 지질 담체는 HPLC 분석으로 측정되었다. The total amount of opioid drug and lipid carrier to be deposited of the other steps of the ACI was determined by HPLC analysis.

다양하고 상업적으로 구입가능한 소형(small volume) 분무기, 호흡-활성형(breath-actuated) AeroEclipse; Various commercially available compact (small volume) sprayer, breath-activated form (breath-actuated) AeroEclipse; Trudell Medical, London, Ontario), 호흡-확장형(breath-enhanced) Pari-LC Plus(PARI GmbH, Starnberg, Germany), 및 종래 2개의 소형 분무기, 즉 MistyNeb(Allegiance Healthcare Corp., McGraw Park, IL) 및 OptiMist(Maersk Medical Inc., McAllen, Texas)를 ACI 기술로 시험하였다. Trudell Medical, London, Ontario), breath-expandable (breath-enhanced) Pari-LC Plus (PARI GmbH, Starnberg, Germany), and the conventional two small sprayer, i.e. MistyNeb (Allegiance Healthcare Corp., McGraw Park, IL), and the OptiMist (Maersk Medical Inc., McAllen, Texas) was tested with ACI technology. 각각의 장치에 대해, 폐내 펜타닐의 이론상 침적 속도는 실험적으로 측정한 오피오이드 출력 속도 (mcg/sec)에 1 분 동안의 흡입 평균 시간(20 초)을 곱하고, 실험적으로 측정한 미세 입자 성분을 고려하여 보정함으로써 계산되었다. For each device, the theoretical deposition rate of intrapulmonary fentanyl experimentally multiplied by the suction mean time (20 s) for 1 minute at a opioid output speed measurement (mcg / sec), a consideration of the experimental fine particle component measured by by correction it was calculated.

이론상 폐의 심부(deep lung)에 침적하는 펜타닐이 in vivo에서 총 펜타닐의 평균 전달 속도와 상호 관련될 수 있는지 결정하기 위하여, 건강한 지원자에게 상기 유리 펜타닐 및 상기 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 1회 투여량 처리하였다. In theory to the fentanyl to deposition in the lung deep (deep lung) to determine that can be correlated to the average transfer rate of the total fentanyl in in vivo, 1 to healthy volunteers, the free fentanyl and mixtures of the liposomally encapsulated fentanyl dose It was treated. 결과를 요약하면 아래와 같다: The results as follows:

장치 Device 이론상 침적 (ACI) Theoretical deposition (ACI) 실제 침적 (in vivo) Physical deposition (in vivo) a) AeroEclipse a) AeroEclipse 31 mcg/분 31 mcg / min. 29 mcg/분 29 mcg / min. b) MistyNeb b) MistyNeb 23 mcg/분 23 mcg / min. 17 mcg/분 17 mcg / min. c) OptiMist c) OptiMist 26 mcg/분 26 mcg / min. 12 mcg/분 12 mcg / min. d) PariLC 42 d) PariLC 42 42 mcg/분 42 mcg / min. 37 mcg/분 37 mcg / min.

본 실험은 특정 펜타닐 조성물(상기 실시예 5에 기재한 바와 같이)을 사용한 흡입 속도가 폐 심부에 펜타닐이 침적하는 속도의 범위에 있다는 사실을 보여준다. This experiment shows that the range of the speed at which the particular fentanyl composition suction speed with (as described in the embodiment 5) The fentanyl is deposited in the deep lung. 호흡-활성형 AeroEclipse 분무기 및 호흡-확장형 Pari-LC Plus 분무기를 사용하여 이론상 침적 속도와 실제 침적 속도 사이의 매우 밀접한 상관관계가 있음이 확인되었다. Breath-activated form AeroEclipse sprayer and breath-to-use extended Pari LC Plus sprayer was confirmed that this is a very close correlation between the theoretical and the actual deposition rate deposition velocity. 통상적인 소형 제트 분무기, MistyNeb 및 OptiMist에 대해서는 이론상 침적 속도와 실제 침적 속도 사이에 상관관계가 좋지 않은 것으로 관측되었는데, in vitro 연구에서 예측된 것보다 실제 in vivo에서의 침적 속도가 더욱 낮았다. For the conventional small jet sprayer, MistyNeb OptiMist and was observed to have a good correlation between the theoretical and the actual deposition rate deposition rate, the deposition rate of the actual in vivo than predicted from in vitro studies even lower. 또한 본 실험은 다양한 분무기를 사용하여 조합된, 다른 조성물 조합(다른 오피오이드의 농도 또는 다른 오피오이드의 비율을 사용하여)을 연구함으로써 원하는 오피오이드의 침적 속도를 얻을 수 있다는 점을 나타내며, 통상적인 실험법을 사용하여 최적 조합물을 결정하는 방법에 대해 설명해 준다. Also indicates the fact that the experiments to obtain the deposition rate of the desired opioid by studying (using a concentration or proportion of different opioids on different opioids), the other compositions in combination combined with a variety of sprayer, using conventional Experimental Method to explain how to determine the optimal combination.

실시예 7: 인간 대상자에 있어서 펜타닐 Example 7: Preparation of fentanyl in human subjects 조제물의 정성적 효과에 관한 임상 시험 Clinical trials relating to the preparation qualitative effects of water

하기 실시예는 진통제를 치료학적으로 유효한 양만큼 전달하기 위하여 환자들이 적정량의 흡입된 약물 제제의 진통 효과 및 부작용을 이용하는 방법을 나타낸다. The following Examples illustrates how patients using the analgesic effect and side effects of a suitable amount of inhaled drug formulations in order to deliver as an analgesic effective amount of a therapeutic.

유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 함유하는 조제물을 실시예 5에 기술한 방법을 사용하여 조제하였다. It was prepared using the method described for the preparation containing a mixture of free fentanyl and liposome encapsulated fentanyl to a fifth embodiment. 최종 조제물은 캡슐화 성분 중에서 유리 약물로서 35 내지 45%의 유리 펜타닐 및 잔여물을 포함하였다. The final preparation has included a 35 to 45% of free fentanyl and residue as the free drug from the encapsulated component.

관절경을 이용한 전 십자 인대 수술(arthroscopic anterior cruciate ligament repair)을 겪은 환자들을 연구하였다. Arthroscopy was studying patients before surgery suffered a cruciate ligament (arthroscopic anterior cruciate ligament repair) using. 표준화된 일반 진통제를 수술중(intra-operative) 오피오이드 진통제로서 정맥내 펜타닐과 함께 투여하였다. The standardized regular analgesics were administered with intravenous fentanyl as of (intra-operative) opioid analgesics surgery. 수술 후, 마취 후 치료실(PACU, Post Anesthetic Care Unit)에서 회복 상태에 있는 환자들에 대하여, 환자들이 처음으로 중등도의 통증(moderate pain)이나 중증 통증(severe pain)을 호소할 때, 8 리터/분으로 설정된 압축공기가 구비된 AeroEclipse TM 분무기 호흡-활성기를 이용하여 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물로 환자들을 치료하였다. For the surgery, the patient in the recovery state from the treatment room (PACU, Post Anesthetic Care Unit) after anesthesia, when patients are beginning to complain of moderate to severe pain (moderate pain) and severe pain (severe pain), 8 liters / minute compression AeroEclipse TM sprayer breathing the air is provided with a set-by the active group were treated the patient with a mixture of free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl.

유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물이 3 ml 충전된 AeroEclipse 분무기의 마우스-피스(mouth-piece)로부터의 자발적 흡입에 의하여 환자들이 그들 의 투여량을 자기-조절하였다. The dose patients by their spontaneous inhalation from a piece (mouth-piece) self-free fentanyl and liposome encapsulated fentanyl mouse of a 3 ml filled AeroEclipse sprayer mixtures was adjusted. 환자들에게 처음으로 인지가능한 진통의 개시 시간, 및 유효 통증의 개시 또는 부작용의 개시 시에 자기-투여를 중단한 시간을 기록하도록 지시하였다. Were instructed to record the time that the stop administration - Self upon to patients for the first time that the start of the available labor time, and the start of the effective start of the pain or side effects. 분무기가 더 이상 에어로졸을 발생시키지 않을 때 유효 진통에 도달한 대상자들에게 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 혼합물이 추가적으로 3 ml 충전된 제 2의 분무기를 공급하였다. Sprayer was no longer supplied the free fentanyl and liposome encapsulated fentanyl mixture is further 3 ml of the filled second sprayer to a person reaches the effective analgesic when not generate an aerosol. 이러한 방식으로, 환자들은, 실제적으로, "임의(ad libitum)" 치료를 받았다. In this way, patients will, in practice, was treated "any (ad libitum)". 분무화된 약물의 환자 자기-투여는 환자들이 그들의 손에 분무기를 잡고, 그들의 입에 밀착 밀봉이 구비된 분무기의 마우스 피스를 두고, 호흡 순환 중 숨을 들여 마시는 기간 동안 분무기를 작동시키는 것을 필요로 한다. Patient self atomized drug-administration requires that the patient to hold the sprayer in their hands, with their mouth, the mouthpiece of an atomizer provided with a tightly sealed, operating the atomizer for a period drinking take the breath of the breath cycle do. 환자들은 진통에 도달할 때까지의 치료 과정 동안 "정상적으로 호흡을 하도록" 지시받았다. Patients were instructed "to breathe normally," during the course of treatment until the analgesic.

호흡 속도 변화 및 혈중 산소 저하를 포함한 임의의 부정적 현상에 대하여 환자를 관찰했다. For any negative symptoms, including changes in respiratory rate and blood oxygen degradation was observed for the patient. 분무화된 약물을 자기-투여하기 전후에 그들의 통증 수준을 "없음" "경증" "중증도(中症度)" "중증(重症)"으로 나타내도록 하고, 또한 통증이 사라짐을 처음 느꼈을 때의 시간을 나타내도록 하였다. The time when "No" their pain levels before and after administration, and to indicate a "mild", "moderate (中 症 度)" "Severe (重症)", also first feel the pain is gone - the atomized drug self It was to indicate.

이 "단일 투여" 또는 "단일 치료기간" 연구 도중, 통상적인 진통 약물 치료(정맥내 모르핀 투여)는 모든 환자에 대하여 그들이 통증이 사라짐을 느낀 임의의 순간에 사용가능하다. This "single dose" or "single treatment period" during the study, a conventional analgesic drugs (morphine intravenous administration) is for all patients can be used at any moment they feel the pain disappeared.

수술-후 환자 중 대부분(80%)이 분무화된 약물로 치료하기 적합하며 이들은 PACU에서 "중증도(中症度)"(46%)" 내지 "중증(重症)"(34%)의 수술-후 통증을 보고한 환자들이다. "경증"의 수술-후 통증을 나타낸 환자들은 치료하지 않았다. Surgery - the treatment with the majority (80%) of the nebulized drug in the patient after a suitable and these are in the PACU "severity (中 症 度)" surgery (46%) "to" severe (重症) "(34%) - after the surgery are patients who reported pain of "mild" - after the patients indicated their pain was not treated.

상기 치료에 적합한 환자 중 95%은 성공적으로 본 연구의 약물을 사용하여 분무를 개시한 후 바로 인지가능한 진통에 도달할 수 있었으며, 분무를 중단함으로써 적절한/효과적인 지점까지 그들의 투여량을 자기-적정할 수 있었다. 95% of patients suitable for the treatment is successfully using the drug in this study were able to reach a recognizable immediately pain after starting the spraying, the amount of their administration to suitable / effective spot by stopping the spray of self-titrated could. 최초 인지가능한 진통 효과까지의 평균 시간은 5.2 분이었다. The average time until the first perceptible analgesic effect was 5.2 minutes. 효과적인 진통 시간은 약물의 자기-투여 후 22.8 분이었다. Effective labor time of self-medication - was 22.8 minutes after dosing. 적절한/효과적인 진통 지점에서 5% 가 통증이 없음을 보고하였고, 78%가 "경증"의 통증을 보고하였으며, 12%가 통증이 "중증(重症)"에서 "중증도(中症度)"로 그들의 통증이 완화되었음을 보고하였다. Was reported 5% is no pain at appropriate / effective analgesic point, 78% were reported for pain, "mild", 12% of the pain their as "severity (中 症 度)" from "severe (重症)" It reported that the pain is relieved. 적절한/효과적인 진통에 도달한 환자들은 통증이 사라졌음으로 기록되었다. Appropriate / effective analgesia in patients who reached were recorded jyeoteum pain is gone. 환자 중 17%는 12 시간 실험기간 동안 오피오이드를 더 이상 필요로 하지 않았다. 17% of patients did not need any more opioid for 12 hours duration of the experiment. 환자 중 83%는 흡입 종료 후 평균 2 시간에 통증이 사라짐을 경험하였고 정맥내 모르핀을 투여를 필요로 하였다. 83% of patient was experiencing pain disappeared on average 2 hours after the end of inhalation and required the administration of intravenous morphine.

치료받은 환자 중 95%는 분무화된 약물을 자기-투여 후 효과적인 진통을 보고하였으며, 아무도 독성 효과를 경험하지 않았다. 95% of treated patients is a nebulized medication self-reporting was effective analgesia after administration, no one experienced the toxic effects. 환자들 중 84%는 만족할만한 진통 수준에 도달했을 때 약물의 자기-투여를 중단하였다. It was discontinued administration - 84% of the patients own when it reaches a satisfactory level of pain medication. 환자들 중 11%는 부작용(졸음 또는 메스꺼움)을 느낀 후 곧바로(3 분) 약물의 자기-투여를 중단하였다. 11% of patients after feeling the side effects (drowsiness or nausea) straight (3 minutes) self-medication were discontinued treatment.

이러한 결과는, 환자들이 적절히 흡입된 약물 제제의 진통 효과 및 부작용을 이용하여 치료학적으로 유효량의 진통제를 투여함으로써, 독성을 회피할 수 있다는 점을 보여준다. These results show that patients by administering an analgesic effective amount of therapeutically using the analgesic effect and side effects of the appropriate inhaled drug formulations, to avoid toxicity.

실시예 8: 약물의 최적 전달을 위한 다양한 제제의 시험 Example 8: Testing of the various formulations for best delivery of drugs

하기 실시예는 본 발명에서 사용하기 적합한 다양한 오피오이드 제제를 나타 낸다. The following Examples produce indicate different opioid formulations suitable for use in the present invention. 그 제제는 약물 성분에 대하여 공지의 약동학 및 약력학 프로필, 펜타닐과 비교하여 공지의 동등 효능, 및 상기 임상 실험의 결과에 기초하고 있다. The formulation is based on a result of a known equivalent efficacy, and the clinical trials to compare the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of known, fentanyl against the drug component.

오피오이드 혼합물을 포함하는 조제물은 아래의 제제 표에 따라 제조되었다: Preparation containing the opioid mixture were prepared according to the formulation table below:

신속 개시 오피오이드 Rapid onset opioid 지속 효과성 오피오이드 Lasting effect opioid 폐내 침적 속도 (mcg/분) Intrapulmonary deposition rate (mcg / min) 형태 shape 농도 (mcg/ml) Concentration (mcg / ml) 형태 shape 농도 (mcg/ml) Concentration (mcg / ml) 펜타틸 Penta-butyl 200 200 리포좀 펜타닐 Liposomal fentanyl 300 300 15-60 15-60 펜타닐 Fentanyl 175 175 리포좀 펜타닐 Liposomal fentanyl 325 325 15-60 15-60 펜타닐 Fentanyl 125 125 리포좀 펜타닐 Liposomal fentanyl 275 275 15-60 15-60 알펜타닐 Alfentanil 1600 1600 모르핀 morphine 12000 12000 400-1600 400-1600 알펜타닐 Alfentanil 1400 1400 모르핀 morphine 13000 13000 400-1600 400-1600 알펜타닐 Alfentanil 1800 1800 모르핀 morphine 11000 11000 400-1600 400-1600

위에서 설명한 것은 단지 예를 들어 설명하기 위함이며 하기 청구 범위에 의하여 정의되는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. It is merely intended to illustrate an example to example and are not intended to limit the scope of the invention defined by the claims as described above.

Claims (106)

  1. 독성을 회피하면서 환자에게 진통을 제공하는 방법에 사용하기 위한 오피오이드 제제로서; An opioid formulation for use in the process while avoiding the toxicity to the patient to provide pain relief; 상기 방법은 진통을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 연속적으로 제제를 흡입하는 단계, 및 만족할 만한 진통이 도달된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하며; The method includes the step of using a pulmonary drug delivery device to stop suction when continuously inhaling the formulation step, and the comfort or side effect, when the pain starts is reached enough to produce analgesia; 상기 폐질환 약물 전달 장치는 제제 입자를 폐에 효과적인 속도로 침적(deposite)하도록 구성되며; The pulmonary drug delivery device is configured to immersion (deposite) an effective speed of the agent particle in the lung; 상기 제제는 하나 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량, 및 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하며, 각 오피오이드의 농도 및 형태는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 이전에 도달되며, 상기 부작용의 개시가 상기 독성의 개시 이전에 발생하며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 제제. The agent may be one or more quick-start of the effective amount, and one or more sustained opioid-effect opioid, and an acceptable carrier (carrier) a pharmaceutically, concentration and type of each opioid is, during inhalation, analgesia is the side effect of it is reached prior to the start, and the onset of said side effect occurs before the start of the toxicity, and thereby the maximum opioid plasma concentration choose not reach toxic levels, toxicity to the onset of said side effect end the inhalation by the patient formulation, characterized in that which is used to avoid.
  2. 제1항에 있어서, 각 오피오이드의 농도 및 형태는 부작용 개시 시의 최대 오피오이드 혈장 농도가 최대 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상이 되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 1, wherein the formulation, characterized in that the concentration and type of each opioid is selected the maximum opioid plasma concentration at the beginning of side-effects is at least 66% of the maximum opioid plasma concentration.
  3. 제2항에 있어서, 각 오피오이드의 농도 및 형태는 부작용 개시 시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 80% 이상이 되도록 선택 되는 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 2, wherein the formulation, characterized in that the concentration and type of each opioid is the maximum total opioid plasma concentration at the beginning of the side effects is selected to be not less than 80% of the maximum total opioid plasma concentration.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐(fentanyl), 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil) 및 레미펜타닐(remifentanil)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제. Any one of claims 1 to 3 according to any one of claims, wherein the at least one rapid-onset opioid is fentanyl (fentanyl), alfentanil (alfentanil), sufentanil (sufentanil) and is selected from the group consisting of remifentanil (remifentanil) formulation, characterized in that.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐 및 알펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 4, wherein the at least one rapid-onset opioid formulations, characterized in that the chosen from fentanyl and alfentanil.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈(methadone), 히드로모르폰(hydromorphone), 메페리딘(meperidine), 폐 표면에서의 약물 방출을 지연시키는 생적합성(biocompatible) 담체 중에 캡슐화된 오피오이드, 및 리포좀 캡슐화 오피오이드(liposomally encapsulated opioid)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the at least one sustained-effect opioid is morphine, a morphine-6-glucuronic Need, methadone (methadone), dihydro know phone (hydromorphone), meperidine ( meperidine), formulation being selected from the delaying drug release in the closed surface biocompatible (biocompatible) an opioid, and a liposome encapsulated opioid encapsulated in a support (liposomally encapsulated opioid).
  7. 제6항에 있어서, 상기 리포좀 캡슐화 오피오이드가 리포좀 캡슐화 펜타닐인 것을 특징으로 하는 제제. 7. The method of claim 6, wherein the agent is a liposome encapsulated opioid characterized in that the liposome encapsulated fentanyl.
  8. 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀 및 리 포좀 캡슐화 펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 7, wherein the at least one sustained-effect opioid formulations, characterized in that a is selected from morphine and Lee pojom encapsulated fentanyl.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 중의 상기 오피오이드가 유리 펜타닐(free fentanyl) 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 것을 특징으로 하는 제제. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the formulation, characterized in that the opioid in the formulation consisting of a glass fentanyl (free fentanyl) and liposomally encapsulated fentanyl.
  10. 제9항에 있어서, 총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml인 것을 특징으로 하는 제제. The method of claim 9, wherein the formulation characterized in that the total opioid concentration is from 250 to 1500 mcg / ml.
  11. 제10항에 있어서, 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 약 2:3인 것을 특징으로 하는 제제. 11. The method of claim 10, wherein the concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl from about 2: preparation, characterized in that 3.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 유리 펜타닐을 약 100 내지 400 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 제제. 11. The method of claim 10 or claim 11, wherein the opioid formulation characterized by containing the glass fentanyl in a concentration of about 100 to 400 mcg / ml.
  13. 제10항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 750 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 제제. 11. The method of claim 10, claim 11 or claim 12, wherein the opioid formulation of the liposomal encapsulated fentanyl, characterized in that it contains a concentration of 250 to 750 mcg / ml.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 오피오이드 농도가 약 500 mcg/ml, 상기 유리 펜타닐 농도가 약 200 mcg/ml 및 상기 리포좀 캡슐화 펜타 닐 농도가 약 300 mcg/ml인 것을 특징으로 하는 오피오이드 제제. Of claim 10 to claim 13, wherein the method according to any one of wherein the total opioid concentration is about 500 mcg / ml, the free fentanyl concentration is about 300 mcg / ml from about 200 mcg / ml and the liposomally encapsulated penta carbonyl concentration opioid preparations as claimed.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 둘 이상의 다른 오피오이드를 함유(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외)하는 것을 특징으로 하는 제제. The formulation is characterized in that according to any one of claims 1 to 9, (except for the preparation of only two kinds of the opioid free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl), the formulation containing the two or more different opioids.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 중의 상기 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제제. The method according to any one of claims 1 to 15, wherein the formulation, characterized in that consisting of fentanyl and morphine is the opioids in the formulation al.
  17. 제16항에 있어서, 상기 알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제제. 17. The method of claim 16, wherein the formulation characterized by containing the alfentanil in a concentration of from 300 to 6700 mcg / ml.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 모르핀을 650 내지 13350 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제제. According to claim 16 or claim 17, wherein the formulation that the morphine is characterized by containing 650 to 13350 mcg / ml concentration.
  19. 독성을 회피하면서도 환자에게 진통을 제공하기 위하여 오피오이드 제제를 투여하는 방법으로, 상기 방법은: A method of administering an opioid formulation to provide pain relief while avoiding the toxicity to the patient, the method comprising the steps of:
    진통을 생성하기 위하여 효과적인 속도로 제제 입자를 폐로 전달하도록 구성된 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 상기 제제를 연속적으로 흡입하는 단계; The method comprising inhaling the formulation continuously using a pulmonary drug delivery device configured to deliver the formulation to the lungs the particle as an effective rate to produce analgesia; And
    만족할 만한 진통에 도달한 때 또는 부작용이 개시된 때 흡입을 중단하는 단 계를 포함하며; When it reaches a satisfactory pain relief or adverse effects, including the steps to stop the suction when disclosed, and;
    상기 제제는 유효량의 신속-개시 오피오이드를 하나 이상 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며; The formulation of an effective amount of rapidly-acceptable carrier includes the onset opioid with at least one and a pharmaceutical; 각 오피오이드의 농도 및 형태, 및 효과적인 입자 전달 속도는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시가 독성의 개시 이전에 발생하며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 방법. The concentration and type, and the effective particle transfer rate of each opioid is inhaled during, labor this is reached before the onset of said side effect, and the onset of said side effect occurs before the start of the toxicity, and the maximum opioid plasma concentration reach toxic levels choose not being, characterized in that the onset of said side effect is to terminate the inhalation by the patient used to avoid toxicity.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제제가 폐질환 약물 전달 장치에 의하여 1 내지 5 마이크론의 질량 평균 공기역학적 입경(mass medium aerodynamic diameter)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 20. The method of claim 19, characterized in that the agent is administered as a pulmonary disease by a drug delivery system of from 1 to 5 microns mass mean aerodynamic particle diameter (mass medium aerodynamic diameter).
  21. 제20항에 있어서, 상기 제제가 폐질환 약물 전달 장치에 의하여 1 내지 3 마이크론의 질량 평균 공기역학적 입경으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 21. The method of claim 20, characterized in that the agent is administered in a weight average aerodynamic particle size of 1-3 microns by the pulmonary drug delivery device.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제제가 폐질환 약물 전달 장치에 의하여 1.5 내지 2 마이크론의 질량 평균 공기역학적 입경으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 22. The method of claim 21, characterized in that the said agent is administered in a weight average aerodynamic particle size of 1.5 to 2 microns by the pulmonary drug delivery device.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각 오피오이드의 농도 및 형태는 부작용 개시 시의 최대 오피오이드 혈장 농도가 최대 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상이 되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 19 according to claim 22, wherein to any one of items, and the concentration and type of each opioid is characterized in that the maximum opioid plasma concentration at the beginning of side effect is selected such that more than 66% of the maximum opioid plasma concentration.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각 오피오이드의 농도 및 형태는 부작용 개시 시의 최대 오피오이드 혈장 농도가 최대 오피오이드 혈장 농도의 80% 이상이 되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 19 according to Claim 23, wherein to any one of items, and the concentration and type of each opioid is characterized in that the maximum opioid plasma concentration at the beginning of the side effects is selected to be not less than 80% of the maximum opioid plasma concentration.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 19 according to Claim 24 to any one of claims, wherein the at least one rapid-onset opioid and wherein is selected from fentanyl, alfentanil, sufentanil and remifentanil.
  26. 제25항에 있어서, 상기 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐 및 알펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 26. The method of claim 25, wherein the at least one rapid-onset opioid and wherein is selected from fentanyl and alfentanil.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 지속된 경감(sustained relief)을 제공하기 위하여 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드의 유효량을 더 포함하는 방법으로서, 제제 중 각 오피오이드의 농도 및 형태는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시가 독성의 개시 이전에 발생하며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 방법. Of claim 19 to claim 26 according to any one of claims, wherein the at least one duration to provide a sustained reduction (sustained relief) - a method further comprising an effective amount of the effect opioid, the concentration and type of each opioid in the formulation is , and this during inhalation, analgesia is reached before the onset of said side effect, and the onset of said side effect occurs before the start of toxicity, also being the maximum opioid plasma concentration choose not reach toxic levels, by the onset of said side effect patients how to terminate the inhalation, it characterized in that which is used to avoid toxicity.
  28. 제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 폐 표면에서의 약물 방출을 지연시키는 생적합성 담체 중에 캡슐화된 오피오이드, 및 리포좀 캡슐화 오피오이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 28. The method of claim 27, wherein the at least one sustained-effectiveness encapsulated in biocompatible carriers of opioid is morphine, a morphine-6-glucuronic Need, methadone, phones dihydro know, meperidine, delay the drug release in the closed surface an opioid, and the liposome method being selected from the encapsulated opioid.
  29. 제28항에 있어서, 상기 리포좀 캡슐화 오피오이드가 리포좀 캡슐화 펜타닐인 것을 특징으로 하는 방법 29. The method of claim 28, wherein said liposome encapsulated opioid is liposomally encapsulated fentanyl, characterized in that
  30. 제27항, 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 27, claim 28 according to any one of claims 29, wherein the at least one sustained-effect wherein the opioid is selected from morphine and liposomally encapsulated fentanyl.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 중의 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 27 A method according to any one of claims 30 wherein wherein the opioids in the formulation consist of free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl.
  32. 제31항에 있어서, 상기 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 1:5 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 방법. 32. The method of claim 31, wherein the concentration ratio of fentanyl free versus liposomal encapsulated fentanyl 1: characterized in that from 1: 5 to 2.
  33. 제32항에 있어서, 상기 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 약 2:3인 것을 특징으로 하는 방법. 33. The method of claim 32, wherein the concentration ratio of fentanyl free versus liposomal encapsulated fentanyl from about 2: characterized in that the three.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml인 것을 특징으로 하는 방법. To claim 31 according to any one of claim 33, wherein the total opioid concentration is from 250 to 1500 mcg / ml.
  35. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 유리 펜타닐을 100 내지 400 mcg/ml의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 19 A method according to any one of the preceding claims, wherein 33, characterized in that the formulation contains the free fentanyl in a concentration of from 100 to 400 mcg / ml.
  36. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 750 mcg/ml의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 19 according to Claim 33 to any one of items, it characterized in that the formulation comprises liposomally encapsulated fentanyl in a concentration of from 250 to 750 mcg / ml.
  37. 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 총 오피오이드 농도가 약 500 mcg/ml, 유리 펜타닐 농도가 약 200 mcg/ml 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도가 약 300 mcg/ml인 것을 특징으로 하는 방법. Of claim 19 to A method according to any one of claim 36, wherein the wherein the total opioid concentration is about 500 mcg / ml, free fentanyl concentration is about 200 mcg / ml and the liposomally encapsulated fentanyl concentration of about 300 mcg / ml .
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 4 내지 50 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. Of claim 31 to claim 37 according to any one of claims, characterized in that from 4 to 50 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  39. 제38항에 있어서, 10 내지 20 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 39. The method of claim 38, characterized in that from 10 to 20 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  40. 제39항에 있어서, 약 15 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 40. The method of claim 39 wherein about 15 mcg / min of free fentanyl is characterized in that the deposition in the lungs during inhalation.
  41. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 150 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. Of claim 31 to claim 37 according to any one of claims, characterized in that 5 to 150 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  42. 제41항에 있어서, 10 내지 90 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 41, wherein during the inhalation of 10 to 90 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl characterized in that the deposition in the lungs.
  43. 제42항에 있어서, 15 내지 60 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 43. The method of claim 42, characterized in that the 15 to 60 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  44. 제43항에 있어서, 20 내지 45 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 43 wherein from 20 to 45 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl during the intake characterized in that the deposition in the lungs.
  45. 제19항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 100 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. To claim 19 according to any one of claim 44, characterized in that from 5 to 100 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.
  46. 제45항에 있어서, 10 내지 40 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침 적되는 것을 특징으로 하는 방법. 46. ​​The method of claim 45, characterized in that from 10 to 40 mcg / min total opioid of the needle in the lungs during inhalation ever.
  47. 제46항에 있어서, 30 내지 35 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 47. The method of claim 46, characterized in that from 30 to 35 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.
  48. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 둘 이상의 다른 오피오이드를 포함(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외)하는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 19 according to to claim 30 wherein any one of claims, characterized in that the formulation comprises two or more different opioids (only two opioids except for the glass formulations of fentanyl and liposome encapsulated fentanyl).
  49. 제48항에 있어서, 상기 제제 중의 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 48 characterized in that the opioid in the formulation consist of alfentanil and morphine.
  50. 제49항에 있어서, 상기 제제가 알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법. 50. The method of claim 49, wherein the fentanyl is the formulation characterized in that it contains Al at a concentration of from 300 to 6700 mcg / ml.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 49 or claim 50 wherein, characterized in that from 100 to 500 mcg / min of alfentanil is deposited in the lungs during inhalation.
  52. 제51항에 있어서, 약 250 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 52. The method of claim 51, characterized in that about 250 mcg / min of alfentanil is deposited in the lungs during inhalation.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 모르핀을 650 내지 13350 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법. Claim 49 according to to claim 52 wherein any one of claims, characterized in that the formulation contains morphine in a concentration of 650 to 13 350 mcg / ml.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 2000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. To claim 49 according to any one of the claim 53, characterized in that from 100 to 2000 mcg / min of morphine is deposited in the lungs during inhalation.
  55. 제54항에 있어서, 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 55. The method of claim 54, characterized in that the morphine from 200 to 1000 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.
  56. 제55항에 있어서, 약 500 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 방법. 56. The method of claim 55, characterized in that the morphine of about 500 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.
  57. 제19항 내지 제56항에 있어서, 투여가 50 내지 500의 흡입(inhalations) 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법. Of claim 19 to 57. The method of claim 56, wherein the administration is made during the inhalation of 50 to 500 (inhalations).
  58. 오피오이드 독성을 방지하기 위한 오피오이드 부작용의 용도. The use of opioid side effects for preventing opioid toxicity.
  59. 환자에게 진통을 제공하기 위하여 오피오이드 제제를 함유하는 폐질환 약물 전달 장치로, 상기 장치는: A pulmonary drug delivery device containing an opioid formulation to provide analgesia to a patient, the apparatus comprising:
    제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제제를 함유하는 용기; A container containing a preparation according to any one of claims 1 to 18;
    상기 용기에 결합된 출구; An outlet coupled to said vessel;
    의식적인 환자의 노력에 의한 작동을 통하여 효과적인 속도로 상기 제제 입자를 상기 출구를 통해 폐로 투여(dispesing)하기 위하여 상기 용기에 결합된 수단을 포함하며, 이에 따라, 흡입 도중, 진통이 오피오이드 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 일어나며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않게 됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 장치. Conscious, and the formulation particles as an effective rate via the operation by patient effort includes a means coupled to said vessel to the lungs administration (dispesing) through said outlet, whereby the start of the during inhalation, analgesia opioid side effects is reached before the start of the side effects will occur prior to the start of the toxicity, and being used to avoid the toxicity to end the start of the inhalation by the patient of the maximum opioid whereby the plasma concentration does not reach toxic levels, the side effects apparatus as.
  60. 환자에게 진통을 제공하기 위하여 오피오이드 제제를 함유하는 폐질환 약물 전달 장치로, 상기 장치는: A pulmonary drug delivery device containing an opioid formulation to provide analgesia to a patient, the apparatus comprising:
    하나 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제를 함유하는 용기; At least one rapid-container containing a formulation comprising the disclosed acceptable carrier and an effective amount of the opioid in the pharmaceutical;
    상기 용기에 결합된 출구; An outlet coupled to said vessel;
    상기 제제 입자를 상기 출구를 통하여 폐로 투여하기 위하여 상기 용기에 결합된 수단을 포함하며, 상기 수단은 작동되기 위하여 의식적인 환자의 노력을 필요로 하며; The preparation of particles through said outlet and comprising a means, coupled to the container for administration to the lungs, the means requires a conscious effort of the patient to be operated;
    여기서, 각 오피오이드의 농도 및 형태 및 입자 전달의 효과적인 속도는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 이전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 일어나며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하 지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 장치. Here, the effective speed of each opioid transmission density and shape, and particle is, and during inhalation, analgesia is reached before the onset of said side effect, onset of said side effect takes place before the start of the toxicity, and the maximum opioid plasma concentration is toxic levels It is selected so as to not reach, and wherein the onset of the side effects to the patient by inhalation end used to avoid toxicity.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 제제가 투여되는 속도를 소정의 경계값 이하로 제한하는 전달 속도 제어 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 59 or claim 60, wherein the device further comprises a delivery rate controlling means for limiting the rate at which the formulations administered in more than a predetermined threshold.
  62. 제59항 또는 제61항에 있어서, 상기 제제를 투여하기 위하여 출구가 환자의 입술에 의하여 밀봉되어야 하는 천공부(fenestration)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 59 or claim 61, wherein the apparatus further comprising a drilling (fenestration) to the outlet is to be sealed by the lips of the patient to administer the formulation is characterized.
  63. 제59항 또는 제61항에 있어서, 상기 투여 수단이 호흡으로 작동되는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 59 or claim 61, wherein the apparatus is characterized in that the administration means is operated respiration.
  64. 제59항 또는 제63항에 있어서, 상기 입자의 질량 평균 공기역학적 직경이 1 내지 5 마이크론인 것을 특징으로 하는 장치. Claim 59 or 64. The method of claim 63, wherein the weight average aerodynamic diameter of the particles is from 1 to 5 microns.
  65. 제64항에 있어서, 상기 입자의 질량 평균 공기역학적 직경이 1 내지 3 마이크론인 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 64, wherein the weight average aerodynamic diameter of the particles ranges from 1 to 3 microns.
  66. 제65항에 있어서, 상기 입자의 질량 평균 공기역학적 직경이 1.5 내지 2 마 이크론인 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 65, wherein the weight average aerodynamic diameter of the particles of 1.5 to 2 micron.
  67. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자를 투여하기 위한 수단이 흡입 당 0.2% 내지 1%의 제제를 투여하는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 61 to claim 63 according to any one of items, apparatus means that the administration of a formulation of 0.2% to 1% by inhalation for administering the particles, characterized.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 각 오피오이드의 농도 및 형태는 부작용 개시 시의 최대 오피오이드 혈장 농도가 최대 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상이 되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 60 to claim 67 according to any one of the preceding, wherein the concentration and type of each opioid is selected the maximum opioid plasma concentration at the beginning of side-effects is at least 66% of the maximum opioid plasma concentration.
  69. 제68항에 있어서, 각 오피오이드의 농도 및 형태는 부작용 개시 시의 최대 오피오이드 혈장 농도가 최대 오피오이드 혈장 농도의 80% 이상이 되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 68, wherein the concentration and type of each opioid is selected the maximum opioid plasma concentration at the beginning of side-effects is at least 80% of the maximum opioid plasma concentration.
  70. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 60 to claim 69 according to any one of claims, wherein the at least one rapid-onset opioid and wherein is selected from fentanyl, alfentanil, sufentanil and remifentanil.
  71. 제70항에 있어서, 상기 하나 이상의 신속-개시 오피오이드가 펜타닐 및 알펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 70, wherein the at least one rapid-onset opioid and wherein is selected from fentanyl and alfentanil.
  72. 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 지속적인 경감을 제공하기 위하여 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드를 유효량 더 포함하는 장치로서, 여기서, 상기 제제 중의 각 오피오이드 농도 및 형태는, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 일어나며, 또한 최대 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 선택됨으로써, 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 60 to claim according to any one of claim 71 wherein one or more of the duration to provide a continuous reduction-effect as a device for effective amount further includes an opioid, wherein each opioid, the concentration and type of the formulation, during the inhalation, and labor is reached before the onset of said side effect, onset of said side effect takes place before the start of the toxicity, and being selected so as not to reach the toxic level of the maximum opioid plasma concentration, to the onset of said side effect end the inhalation by the patient toxicity wherein utilized to avoid.
  73. 제72항에 있어서, 상기 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 폐 표면에서의 약물 방출을 지연하는 생적합성 담체 중에 캡슐화된 오피오이드, 및 리포좀 캡슐화 오피오이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 72, wherein the at least one sustained-effect opioid encapsulated in a biocompatible carrier that delays morphine, morphine-6-glucuronic Need to, methadone, phones dihydro know, meperidine, drug release in the closed surface the apparatus being selected from opioids, and a liposome encapsulated opioid.
  74. 제73항에 있어서, 상기 리포좀 캡슐화 오피오이드가 리포좀 캡슐화 펜타닐인 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 73 wherein the device is the liposome encapsulated opioid characterized in that the liposome encapsulated fentanyl.
  75. 제72항, 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드가 모르핀 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 72, claim 73 or claim 74, wherein the at least one sustained-effect opioid is wherein is selected from morphine and liposomally encapsulated fentanyl.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 중의 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치. To claim 72 according to any one of claim 75, wherein the opioids in the formulation consist of free fentanyl and liposomally encapsulated fentanyl.
  77. 제76항에 있어서, 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 1:5 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 76, wherein the concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl 1: wherein from 1: 5 to 2.
  78. 제77항에 있어서, 유리 펜타닐 대 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 약 2:3인 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 77, wherein the concentration ratio of free fentanyl for liposomally encapsulated fentanyl from about 2: and wherein the third.
  79. 제59항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml인 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 59 to claim 78 according to any one of items, and wherein the total opioid concentration is from 250 to 1500 mcg / ml.
  80. 제59항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 유리 펜타닐을 100 내지 400 mcg/ml의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 59 to claim 79 according to any one of items, and wherein said formulation comprises a glass fentanyl in a concentration of from 100 to 400 mcg / ml.
  81. 제59항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 1500 mcg/ml의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 59 according to Claim 80 to any one of items, and wherein said formulation comprises liposomally encapsulated fentanyl in a concentration of from 250 to 1500 mcg / ml.
  82. 제59항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 총 오피오이드 농도가 약 500 mcg/ml, 유리 펜타닐 농도가 약 200 mcg/ml 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도가 약 300 mcg/ml인 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 59 to claim 81, wherein of the method according to any one of the preceding, wherein the total opioid concentration is about 500 mcg / ml, free fentanyl concentration is about 200 mcg / ml and the liposomally encapsulated fentanyl concentration of about 300 mcg / ml .
  83. 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 4 내지 50 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 76 to claim 82 according to any one of items, and wherein from 4 to 50 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  84. 제83항에 있어서, 10 내지 20 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 83, wherein from 10 to 20 mcg / min of free fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  85. 제84항에 있어서, 약 15 mcg/분의 유리 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 84 wherein about 15 mcg / min of free fentanyl is deposited in the device, characterized in that the lungs during inhalation.
  86. 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 150 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 76 to claim 85 according to any one of, wherein the apparatus is characterized in that 5 to 150 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  87. 제86항에 있어서, 10 내지 90 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 86, wherein from 10 to 90 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  88. 제87항에 있어서, 15 내지 60 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 87, wherein the apparatus is characterized in that 15 to 60 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl is deposited in the lungs during inhalation.
  89. 제88항에 있어서, 20 내지 45 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. During according to claim 88, wherein from 20 to 45 mcg / min of liposomally encapsulated fentanyl intake device characterized in that the deposition in the lungs.
  90. 제59항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 100 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. To claim 59 according to any one of claim 89, wherein the device, characterized in that from 5 to 100 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.
  91. 제90항에 있어서, 10 내지 40 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 90, wherein from 10 to 40 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.
  92. 제91항에 있어서, 30 내지 35 mcg/분의 총 오피오이드가 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 91, wherein the apparatus is characterized in that the 30 to 35 mcg / min of total opioid is deposited in the lungs during inhalation.
  93. 제59항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 둘 이상의 다른 오피오이드를 포함(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외)하는 것을 특징으로 하는 장치. Of claim 59 to claim 75 according to any one of, wherein the apparatus is characterized in that the formulation comprises two or more different opioids (only two opioids except for the glass formulations of fentanyl and liposome encapsulated fentanyl).
  94. 제93항에 있어서, 상기 제제 중의 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 93, wherein the apparatus is characterized in that the opioid in the formulation consist of alfentanil and morphine.
  95. 제94항에 있어서, 상기 제제가 알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 94, wherein the formulation containing the fentanyl is seen at a concentration of from 300 to 6700 mcg / ml.
  96. 제94항 또는 95항에 있어서, 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 94 or 95, wherein in the apparatus, characterized in that from 100 to 500 mcg / min of alfentanil is deposited in the lungs during inhalation.
  97. 제96항에 있어서, 약 250 mcg/min의 알펜타닐이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. The method of claim 96, wherein during inhalation alfentanil of about 250 mcg / min apparatus characterized in that the deposition in the lungs.
  98. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 모르핀을 650 내지 13350 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 93 through Claim 97. A method according to any one of claims, wherein said formulation contains morphine in a concentration of 650 to 13 350 mcg / ml.
  99. 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 2000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. Claim 93 through Claim 98. A method according to any one of claims, wherein the of from 100 to 2000 mcg / min of morphine is deposited in the lungs during inhalation.
  100. 제99항에 있어서, 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 99, wherein morphine is from 200 to 1000 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.
  101. 제100항에 있어서, 약 500 mcg/분의 모르핀이 흡입 도중 폐에 침적되는 것을 특징으로 하는 장치. According to claim 100, wherein the morphine of about 500 mcg / min which is deposited in the lungs during inhalation.
  102. 제59항 내지 제101항 중 어느 한 항에 따른 폐질환 약물 전달 장치; Pulmonary drug delivery device according to claim 59 to claim 101, any one of items; And
    상기 장치를 이용하여 상기 제제를 연속하여 흡입하는 단계 및 만족할 만한 진통이 도달된 때 또는 부작용의 개시 시에 흡입을 종료하는 단계를 포함하는 상기 장치를 이용하기 위한 설명서를 포함하는 오피오이드 투여 키트(kit). Opioid administration kit comprising a guide for use of the device including the step of using the device continuously exit the suction at the start of the step, and the time or side effect Analgesic reaches satisfactory inhaling the formulation (kit ).
  103. 하나 이상의 신속-개시 오피오이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제; One or more quick-preparation comprising an acceptable carrier and a pharmaceutically onset opioid;
    용기, 상기 용기에 결합된 출구, 의식적인 환자의 노력에 의한 작동을 통하여 효과적인 속도로 그 안에 포함된 제제 입자를 상기 출구를 통해 폐로 투여하기 위하여 상기 용기에 결합된 수단을 포함하는 폐질환 약물 전달 장치로서, 이에 따라, 흡입 도중, 진통이 상기 부작용의 개시 전에 도달되며, 상기 부작용의 개시는 독성의 개시 이전에 발생하여, 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 되며, 이에 따라 환자는 상기 부작용의 개시가 환자에 의하여 흡입을 종료하여 독성을 회피하는데 이용되는 폐질환 약물 전달 장치; Pulmonary drug delivery, including the outlet, the means coupled to the container for administration to the lungs of the formulation particles contained therein as an effective rate via the operation by conscious patient effort through the outlet coupled to the container, the container an apparatus and, therefore, is a way inhalation, analgesia is reached before the onset of said side effect, the onset of said side effect occurs before the start of the toxicity, and the maximum total opioid plasma concentration does not reach toxic levels, whereby the patient is pulmonary drug delivery device is disclosed in which the side effects by the patient to terminate inhalation to avoid toxicity used; And
    용기에 제제를 충전하는 단계, 상기 장치를 이용하여 제제를 연속하여 흡입하는 단계, 및 만족할 만한 진통이 도달된 때 또는 부작용의 개시 시에 흡입을 종료하는 단계를 포함하는 상기 장치를 이용하기 위한 설명서; Instructions for use of the device including the step, the step of the suction continuously to the formulation using said device, and a satisfactory analgesic is reached or when the end of the suction at the start of the side effects of filling the formulation into a container .;
    를 포함하는 오피오이드 투여 키트. Opioid administration kit containing.
  104. 제103항에 있어서, 상기 제제가 하나 이상의 지속-효과성 오피오이드를 유효 량 포함하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 투여 키트. According to claim 103, wherein the agent is at least one sustained-opioid administration kit, comprising: an effective amount of opioid effect.
  105. 환자에게 진통을 제공하는 방법에 사용하기 위한 오피오이드 제제로서: An opioid formulation for use in a method of providing pain relief to patients:
    150 내지 250 mcg/ml의 유리 펜타닐; Fentanyl glass of 150 to 250 mcg / ml;
    200 내지 400 mcg/ml의 리포좀 캡슐화 펜타닐; 200-400 liposomally encapsulated fentanyl in mcg / ml; And
    약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 오피오이드 제제. Opioid formulation comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
  106. 폐경로(pulmonary route) 투여를 통하여 환자에게 진통을 제공하는 방법에 사용하기 위한 오피오이드 제제로서: An opioid formulation for use in a method of providing analgesia to a patient through a menopause (pulmonary route) administration:
    둘 이상의 다른 오피오이드(오직 두 가지 오피오이드가 유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐인 제제를 제외); Two or more different opioids (only two opioids except for the glass formulations of fentanyl and liposome encapsulated fentanyl); And
    약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 오피오이드 제제. Opioid formulation comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
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