KR20060126793A - 두통 처치를 위한 의약품 및 방법 - Google Patents

Abstract

보툴리눔 독소를 환자에 투여하여 급성 통증 약물 남용 질환(약물 남용 두통 질환과 같은)을 처치할 수 있다. 보툴리눔 독소와 트립탄 약물을 환자에 함께 투여하여, 두통을 더욱 효과적으로 처치하거나 및/또는 트립탄 약물의 효과를 증가시킬 수 있다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A일 수 있으며, 보툴리눔 독소는 환자가 통증 또는 두통을 경험하거나 경험하기 쉬운 부위에 또는 그 근처에 투여할 수 있다.

Description

두통 처치를 위한 의약품 및 방법{MEDICAMENTS AND METHODS FOR TREATING HEADACHE}

상호 참조

본 출원은 2004년 2월 26일자로 출원된 일부계속출원 제 10/780,180호의 이익을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본 명세서에 전체가 참조로 포함되어 있다.

본 발명은 통증처치 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 두통의 처치 및 예방 및 급성 통증완화 약물 질환의 처치에 보툴리눔 독소를 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 트립탄 및 보툴리눔 독소를 사용하여 두통을 처치하는 두통 처치의 향상된 방법, 및 트립탄이 편두통과 같은 두통을 처치하는 효과를 증가시키는 방법을 포함한다.

대부분은 아니더라도 많은 신체 질환이 통증을 야기한다. 일반적으로 통증은 피부뿐아니라 특정 내부 조직에서 통증 수용체를 구성하는 유리신경말단(free nerve ending)이 기계적, 열적, 화학적 또는 다른 유해한 자극을 받을 때 경험하게 된다. 통증 수용체는 구심성 뉴런을 따라 신호를 중추신경계로 보내고, 거기서 부터 뇌로 보낸다.

통증의 원인으로는, 염증, 상해, 질환, 근육 경련(muscle spasm) 및 신경병 증성 사건 또는 증후군의 발병이 포함된다. 통증을 효과적으로 처치하지 않은 경우, 기능을 제한하고, 움직임을 감소시키며, 수면을 방해하고, 삶의 질을 극적으로 방해하므로, 통증이 있는 사람을 황폐화시킬 수 있다.

근육 경련은 기계감각적 통증 수용체의 자극을 야기할 수 있어, 통증의 감각을 야기한다. 따라서, 근육 경련으로 인해 통증이 야기될 수 있다. 또한, 경련은 혈관을 압박하여 조직의 허혈을 야기하고, 이것이 통증 수용체를 자극하는 통증 유도 물질을 방출시켜 통증 감각을 야기하므로 간접적으로 통증 수용체를 자극할 수 있다. 또한, 근육 경련은 통증 신호를 받아들이거나 발생시킬 수 있는 국부적인 pH 감소를 야기할 수 있다. 따라서, 통증이 근육 경련 또는 근육 과긴장의 이차 효과일 수 있다.

염증성 통증은 외상에 기인한, 또는 물리적, 화학적 또는 열적 사건 또는 생물제제에 의한 감염으로 인해 조직이 손상된 경우에 발생한다. 조직이 손상된 경우, 내재성 통증 유도 물질의 호스트, 예를 들어, 브래디키닌 및 히스타민이 손상 조직으로부터 방출된다. 통증 유도 물질은 감각 신경 말단의 수용체와 결합하여 구심성 통증 신호가 시작된다.

또한, 통증 유도 물질(pain inducing substance)이 외상수용성 구심성 말단으로부터 방출될 수 있으며, 신경말단으로부터 방출된 뉴로펩티드는 염증성 반응을 강화시킬 수 있다. 따라서, 염증 동안에는, 펩티드성 말초 섬유가 발아할 수 있고, 펩티드 양이 증가할 수 있으며, 많은 섬유들이 물질 P(SP) 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)와 함께 존재하는 것으로 보인다. 물질 P는 내피 세포의 수축을 유도하여, 혈장 분출(extravasation)을 야기하여 다른 물질들(브래디키닌, ATP, 히스타민)이 손상 부위 및 구심성 신경 말단에 접근하게 한다. 감각 신경 말단의 물질 P 방출은 또한 비만 세포를 탈과립화시킨다. 히스타민 또는 세로토닌과 같은 염증 매개제의 방출 및 브래디키닌의 생성을 촉매하는 단백분해 효소의 방출 때문에, 이러한 과정은 신경성 염증에 있어서 중요한 인자로 여겨진다. CGRP는 혈장 분출을 제공하지 않는 것이 분명하지만, 강력한 혈관확장제이며 또한 SP 및 다른 염증 매개제와 시너지 작용을 하여 혈관 분출을 강화시킨다. 상기한 모든 염증 매개제는 외상수용체를 자극하거나 아니면 통증을 발생시킬 수 있다.

일차 감각 구심성 뉴런의 활성화 후, 감각 신호의 변환(transduction)의 다음 단계는 척수시상로를 통해 시상핵과 같이 중추신경계의 더 높은 부분으로 신호를 전달하는 투사뉴런(projection neuron)의 활성화일 수 있다. 이러한 뉴런의 세포체(cell body)는(뇌신경과 관련된 것 제외) 척수의 배측각(dosal horn)에 위치한다. 여기에는 또한 일차 구심성 뉴런 및 투사 뉴런 사이에 시냅스가 있다. 배측각은 척층된 일련의 층들로 구성되며, 층 I이 가장 등쪽에 있고, 다음으로 층 II, 등등의 순서이다. 상이한 분류의 일차 구심성 뉴런이 상이한 층에서 시냅스를 형성한다. 피부 일차 구심성 뉴런에서, C-섬유는 층 I 및 II에서 시냅스를 형성하고, A 델타-섬유는 층 I, II 및 V에서, A 베타-섬유는 층 III, IV 및 V에서 시냅스를 형성한다. 더 깊은 층들(V-VII, X)은 근육 및 내장과 같은 더 깊은 조직으로부터 도달한 감각 경로에 관여하는 것으로 여겨진다.

일차 구심성 뉴런 및 투사 뉴런 사이의 시냅스에서 우세한 신경전달 물질은 물질 P, 글루타메이트, CGRP 및 뉴로펩티드 Y이다. 이러한 시냅스의 전달 효과는 아래로 내려가는 경로 및 척수 내의 국소 인터뉴런에 의해 변경될 수 있다. 이러한 조절 뉴런(modulatory neurons)은 억제성(예를 들어, 오피오이드 펩티드, 글리신) 또는 자극성(예를 들어, 산화질소, 콜레시스코키닌)인 많은 매개제를 방출하여, 감각의 인지를 향상 또는 감소시키는 메카니즘을 제공한다.

염증성 통증은 일반적으로 가역적이며, 상해 조직이 치유되거나 통증을 유발하는 자극이 제거되면 경감되지만, 현재 염증성 통증을 처치하는 방법들은 많은 결점과 결함이 있다. 그러므로, 통증의 증상들을 처치하기 위한 진통제, 또는 예를 들어 염증성 통증 원인 인자들을 처치하기 위한 항생제를 전형적인 경구, 비경구 또는 국소 투여하는 경우, 약물이 전신에 광범위하게 분포되어 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다. 또한, 현재의 염증성 통증 치료는 약효의 지속시간이 짧기 때문에 약물을 수시로 재투여하여야만 하므로, 약물 내성, 항체 발현 및/또는 약물 의존성 및 중독을 유발할 수 있으며, 이는 모두 만족스럽지 못한 것이다. 게다가, 수시로 약물을 투여하므로, 환자의 투약 비용이 증가되고, 환자가 투약 계획을 지키는 것을 기억해야 할 필요가 있다.

염증 및 근육 통증 처치의 예로는 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비-스테로이드계 항-염증 약물(NSAIDS), 몰핀과 같은 오포이드류가 포함된다.

NSAID는 손상된 조직에 의해 방출되는 프로스타글란딘의 생성을 억제하여 통증을 완화시킨다. 프로스타글란딘은 관절염 질환 등에서 통증 및 염증의 말초 매개제일 것으로 여겨지며, 농도의 감소가 환자의 구제를 제공한다. 프로스타글란딘 이 척수 및 뇌에서 통증의 매개에 관여하는 것으로 여겨졌으며, 이것으로 염증 또는 말초 조직 손상과 관련이 없는 몇몇 통증 상태에서의 NSAIDS의 진통 효과를 설명할 수 있다. 그러나, 프로스타글란딘은 몇가지 통증 매개제 중 하나일 뿐이다. 이와 같이, NSAID는 투여량을 등가시켜도 더 이상의 통증 구제를 제공하지 않는 최고한도 활성을 가진다. 또한, 유용성을 제한하는 부작용이 있다. 예를 들어, NSAID는 위장관의 자극을 야기할 수 있으며, 장기간 사용하면 장의 광범위한 궤양의 발생을 야기할 수 있다. 관절염 질환으로 인해 NSAID를 빈번히 복용하는 노령 환자에서 더욱 그러하다.

오피오이드는 척수에 치료학적으로 작용한다. 오피오이드는 일차 감각 구심성 뉴런(주로 C-섬유)와 투사 뉴런사이의 신경전달물질의 효능을 억제한다. 오피오이드는 시냅스의 양측 요소들의 과극화(hyperpolarizarion)를 장기화시킴으로써 효능을 억제한다. 대부분의 급성 통증 및 만성 악성 통증에서 오피오이드의 사용이 효과적이다. 그러나, 특히 신경 압박과 관련된, 예를 들어, 종양 형성에 의한 것과 같은 많은 만성 악성 통증 질환이 부분적으로 또는 완전히 난치(refractory)이다. 불행하게도, 오피오이드는 또한 원하지 않는 부작용이 있다: (1) 호흡계의 약화, (2) 변비, 및 (3) 진정 및 다행증(euphoria)과 같은 정신에 영향을 주는 효과. 이러한 부작용은 진통을 나타내는 투여량과 유사한 투여량에서 발생하므로, 환자에게 주어지는 투여량이 제한된다. 또한, 몰핀 및 헤로인과 같은 오피오이드는 남용 사례가 잘 알려진 약물로, 신체적 의존성을 야기할 수 있으며, 또한 내성의 발현과 관련된다. 내성이 발현(development of tolerance)되면, 동일한 진통 효과를 제공하는 데 필요한 약물의 투여량이 시간이 지남에 따라 증가하게 된다. 상기한 부작용으로 인하여 통증을 완화시키는 데 필요한 투여량이 삶을 위협하는 상태가 될 수 있다.

염증 및 근육 경련으로 인한 통증은 일차 감각 뉴런 유리 말단의 기계적 또는 화학적 자극에 의해서 개시될 수 있지만, 신경병증성 통증은 말초, 유리신경말단의 개시자극을 필요로 하지 않는다. 신경병증성 통증은 지속적 또는 만성 통증 증후군으로, 신경계, 말초 신경, 배근 신경절, 배근(dosal root), 또는 중추신경계의 손상으로 야기될 수 있다.

신경병증성 통증 증후군은 이질통, 포진후신경통 및 삼차신경통과 같은 다양한 신경통, 환각통, 및 반사성교감신경성이영양증 및 작열통과 같은 복합 부위 통증 증후군을 포함한다. 작열통(causalgia)은 통증과민 및 이질통이 수반된 특발성의 타는 듯한 통증을 특징으로 한다.

불행하게도, 현재의 신경병증성 통증 처치 방법은 환자가 겪고 있는 통증을 감소 또는 제거하기 보다는, 단순히 심리요법 또는 작업요법을 통해 환자가 통증을 극복하도록 돕는 것만으로 구성되므로, 적절하고, 범용적이며 특이적으로 만성적인 신경병증성 통증(Woolf C. 외, Neuropathic Pain: Aetiology, Symptoms, Mechanisms, and Lancet 1999;353:1959-64)을 처치하는 방법은 없다.

예를 들어, 현재의 신경병증성 통증의 처치 방법은 발통점, 말초신경, 신경총(plexi), 배근 또는 교감신경계를 표적으로 한 국소마취 블록을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 처치는 단속적인 항외상수용성 효과(antinociceptive effects)만을 나타낸다. 또한, 페놀 주사 또는 냉동요법에 의한 블록과 같은, 오래 지속되는 진통 처치법은 비가역적인 기능 장애의 위험성을 무시할 수 없다. 게다가, 클로니딘, 스테로이드류, 오피오이드 또는 미다졸람과 같은 약물의 만성적인 경막외 또는 초내(집합적으로 "척수내") 투여는 심각한 부작용을 일으킬 수 있으며, 약효도 의심스럽다.

두통

두통은 두피, 얼굴, 이마 또는 목과 같은 두부의 통증을 말한다. 두통은 1차 두통과 2차 두통으로 나눌 수 있다. 1차 두통은 다른 질환으로 인한 것이 아닌 두통이다. 반대로, 2차 두통은 병, 감염, 상해, 발작 또는 다른 비정상적인 상태와 같은, 질병 또는 의학적 질환에 의한 것이다. 따라서, 2차 두통에서는, 근원적인 질환이 있고, 그 질환의 한 증상으로서 두통이 발생한다. 긴장성 두통(tension headache)은 가장 흔한 형태의 1차 두통이며, 전체 두통의 약 90%를 차지한다. 긴장성 두통은 종종 이마, 뒷머리 및 뒷목, 또는 이러한 부위 모두에서 나타난다. 긴장성 두통은 머리를 바이스(vise)로 죄는 것 같은 조이는 느낌으로서 설명된다. 어깨 또는 목이 쓰린 것(soreness)이 일반적이다. 긴장성 두통에서는 메스꺼움은 일반적이지 않다.

편두통 두통은 일측 또는 양측성일 수 있는 재잘성 두통이다. 편두통 두통은 전구증과 함께 또는 전구증 없이 발생할 수 있다. 편두통의 전조 증상은 어지러움, 이명증, 암점(scotomas), 광선공포증 또는 시각적 신틸레이션(예를 들어, 밝은 지그재그 선)과 같은 신경학적 증상을 포함할 수 있다. 전조증상이 없는 편두 통이 가장 흔하며, 전체 편두통의 80% 이상이다.

인구의 10-20%가 편두통 두통으로 시달리는 것으로 추정된다. 미국에서 남성 6%, 여성 15-17%가 편두통이 있다. 편두통은 여성 대 남성의 비율이 3:1로 여성에서 더 흔하게 발견된다.

전체 두통의 약 2%는 2차 두통이다. 예를 들어, 경부성 두통(cervicogenic headache)은 장기간의 나쁜 자세, 관절염, 상부 척추의 손상으로 인한 것, 또는 경추 장애로 인한 것일 수 있는, 목 근육의 비정상상태와 같은 목의 문제로 인한 두통이다. 부비동 두통이 다른 형태의 2차 두통이다. 부비동 두통은 부비동(paranasal sinuses)의 염증 및/또는 감염에 의한 것일 수 있다.

약물 남용 두통 질환

일부 집단에서는 최대 5%가 일상성 또는 비-일상성 두통이 있으며, 이러한 현상의 절반에서는 두통 약물의 만성적인 남용이 원인이 된다. 모든 단순 진통제, 및 아마도 비-스테로이드성 항-염증 약물, 에르고타민, 및 트립탄이 관련된다. 트립탄은 두통의 처치에 사용되는 트립타민 계열 약물이다. 트립탄은 세로토닌 5-HT_1B 및 5-HT_1D 수용체와 결합하여 두개 혈관에서 작용(수축을 야기)하고, 이어서 프로-염증 뉴로펩티드 방출을 억제한다. 따라서, 트립탄은 5HT(1B/1D) 수용체 아고니스트이며, 흔히 편두통 두통 처치에 처방된다. 수마트립탄(Imitrex®, Imigran®), 졸미트립탄(Zomig®), 나라트립탄(Amerge®, Naramig®), 리자트립탄(Maxalt®), 알모트립탄 (Axert®), 프로바트립탄(Frova®), 및 엘레트립탄(Relpax®)이 트립탄 약물이다.

약물 남용 두통은 남성보다 여성에서 더 나타나며(5:1의 비율), 일부 어린이에서 나타난다. 두통을 제어 또는 완화시키기 위하여 통상적으로 하루에 3개 이상의 진통제 정제를 복용하거나, 마약(narcotic) 또는 에르고타민을 일주일에 2일이상 복용하는 것을 약물 남용 두통으로 정의하는 것이 제안되었다. 약물 남용 두통에서 흔한 그리고 중요할 수 있는 인자는 두통이 있어서라기 보다는 그를 예상하고서 약물을 선제(pre-emptive) 사용하는 것이다. 약물 남용 두통은 보통 만성적인 등의 통증 또는 류마티즘 질환과 같은 다른 징후에 대해 진통제를 정기적으로 복용한 경우에는 나타나지 않으며, 즉, 맨 먼저 두통이 있어야만 한다.

약물 남용 두통으로 추정한 진단은 증상, 일반의약품을 포함하는 약물 사용의 상세한 이력에 기초한다. 약물 남용 두통 질환이 있는 많은 환자들이 다량의 약물을 사용한다: 한 연구에서는 6가지 다른 약물을 주당 평균 35회 투여. 조만간, 이러한 환자들은 일반적인 의사의 치료를 하게 하는 "더 강력한 것"을 위한 처방을 찾게 된다. 그러나, 약물 중독 두통은 전형적으로 약물을 끊은 후 증상이 개선되었을 때만 확인된다. 두통은 압박적이고, 늘 있으며, 종종 아침에 일어날 때 가장 심하다. 격한 신체 활동 후에 증가될 수 있다. 관련된 메스꺼움 및 구토는 드물게 언급된다. 전형적인 병력은 진통제 또는 다른 급성 약물로 처치한 이전의 몇년씩된 반복성 두통(긴장성 두통보다 편두통이 더 흔함)과 함께 시작된다. 시간이 감에 따라, 두통 에피소드가 더욱 빈번해지고, 약물복용도 빈번해져 두가지 모두 일상적으로 된다. 마지막 단계에서, 모든 환자가 그렇지는 않지만, 두통이 하루 종일 지속되고, 몇시간마다 반복되는 약물 사용에 따라 심해졌다 덜했다 한다. 이러한 발전단계는 전적으로는 아니지만 주로 복용한 약물에 따라 몇주 동안 또는 더 오래도록 나타난다.

국제두통학회는 약물 남용 두통(MOH)을 진통제 또는 맥각제를 복용(적어도 3개월간 매월 15회 이상)한 후에 나타나며 치료를 중단하면 사라지는 만성 두통(매월 15일을 초과하는 두통 빈도)으로 정의하였다. 일상성 또는 근일상성 두통 및 저항할 수 없고 예상할 수 있는 응급 구제 약물의 사용을 특징으로 하는, 스스로 지속되며(self-sustaining), 리드미컬한 두통 약물 사이클로서 설명되었다. MOH가 있는 지를 뒷받침하는 증거가 의학 문헌에 광범위하게 기술되어 있다.

MOH의 병인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 몇몇 증거는 세로토닌 수용체의 상향조절 및 이어지는 세로토닌 레벨의 감소(만성 진통제 사용의 중지시에 정상화)가 역할을 하는 것을 제안한다. 하기의 것들이 또한 MOH의 발현과 관련되었다: 엔돌핀 억제, 중추 오피오이드 수용체 손상, 이미 일부가 억제된 또는 비정상적인 항외상수용계의 손상된 억제 또는 하향조절, 시냅스후 뉴런 수용체의 밀도 또는 기능의 변화, 및 복측 수질(ventral medulla)에서 외상수용성 "온-셀(on-cells)"이 활성화되어 외상수용성 반사 반응이 용이하게 됨. 흔한 설명은 두통 빈도가 증가되고 내발작성(interparoxysmal) 긴장성 두통이 나타나는 것을 호소하는, 전조증상이 있거나 없는 반복성 편두통의 병력이 있는 환자가 결국 장기간 지속되는 일상성 또는 근일상성 두통으로 변환된다는 것이다. 이 기간 동안 환자는 편두통형 두통 및 긴장성 두통 사이를 오간다. 행동적 및 정신적 동시불량성(comorbidity)이 또 한 존재하며 질환을 악화시키는 인자이다. 환자가 진통제의 사용을 과소평가하고 여러 종류의 제제를 수반하여 함께 사용하는 것이 흔하다. 초기에, 통증 구제는 네거티브한 강화를 제공하며, 몇몇 사례에서 바르비투르산염 및 카페인-함유 진통제로 부터 야기된 기분의 변화가 과량을 사용하게 하는 포지티브한 강화를 제공할 수 있다. 잠재적인 유해한 결과와 관련이 없는 소비의 증가 및 갑작스런 중단시의 금단증상을 특징으로 하는 내성(tolerance)이 뒤이어 나타나며 진통제 효능의 감소와 함께 두통 빈도 및 위중도의 증가를 가져온다. 환자가 과량의 실패 약물(abortive agent)을 사용하는 동안, 수반되는 예방 약물은 비교적 효과가 없으며, 두통 약물의 완전한 중단이 엄선한 처치이다. 해독은 보통 8 내지 12주에 걸쳐 천천히 진행되며, 가장 심한 경우, 입원이 필요할 수 있다.

두통 처치를 위한 약물 남용("MOH")은 최근 the International Classification of Headache Disorders, 2nd edition, published in supplement 1, Cephalgia 2004: volume 24, pages 94-95에서 고유한 질환 진단명으로 인식되었으며, 여기서, 특히, MOH 질환이 있는 환자가 급성 통증 약물을 남용하는 동안에는 다른 예방 약물에 반응하기가 어렵다고 언급되어 있다.

보툴리눔 독소

클로스트리디움 속은 127 종 이상이며, 형태 및 기능에 따라 구분된다. 혐기성, 그람 양성 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 일으키는, 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리눔 독을 제공한다. 클로스트리디움 보툴리눔의 포자는 토양에서 발 견되며, 제대로 살균되지 않고 밀봉된, 집에서 통조림된 식품 용기에서 배양될 수 있어, 이러한 것들이 많은 보툴리즘의 원인이 된다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리디움 보툴리눔 배양물 또는 포자에 감염된 음식을 먹은 후 18 내지 36시간이 지나서 나타난다. 보툴리눔 독소는 독성이 감소되지 않은채로 장 내막을 통과하여 말초 운동 뉴런을 공격할 수 있는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은, 보행장애, 연하장애 및 언어장애, 호흡근육의 마비 및 죽음으로 증상이 진행될 수 있다.

보툴리눔 독소 타입 A는 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 마우스에서 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 타입 A(정제된 신경독 복합체)(캘리포니아 어바인 소재 Allergan, Inc.사제, 상표명 BOTOX

100 유닛 바이알)의 LD₅₀은 약 50 피코그램이다(즉, 1 유닛). BOTOX

1 유닛은 약 50 피코그램(약 56 아토몰)의 보툴리눔 독소타입 A 복합체를 포함한다. 흥미롭게도, 몰을 기준으로 할때, 보툴리눔 독소 타입 A는 디프테리아보다 18억배, 시안화 나트륨보다 6억배, 코브라 독(cobra toxin)보다 3천만배, 그리고, 콜레라보다 1천2백만배 더 치명적이다. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, page 63-84(chapter 4) of Natural Toxins II, edited by B.R.Sigh et al., Plenum Press, New York(1976)(보툴리눔 독소 타입 A의 상기한 LD₅₀ 0.3ng이 1U과 동일하다는 것은 약 0.05ng의 BOTOX®가 1유닛이라는 사실에 의해 보정된다). 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강내 주사를 통한 LD₅₀로서 정의할 수 있다.

일반적으로 면역학적으로 구별되는 7개의 보툴리눔 신경독은, 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 각각 신경독 세로타입(serotype) A, B, C₁, D, E, F 및 G로 특징지워진다. 상이한 세로타입의 보툴리눔 독소는 작용하는 동물 종 및 일으키는 마비의 정도 및 지속시간에 따라 차이가 있다. 예를 들어, 래트에서 발생하는 마비율로 측정할 때, 보툴리눔 독소 타입 A는 보툴리눔 독소 타입 B에 비하여 500배 더 강력한 것으로 측정되었다. 또한, 보툴리눔 독소 타입 B는, 보툴리눔 독소 타입 A 영장류 LD₅₀의 약 12배인 480U/kg을 영장류에 투여할 때도 독성이 없는 것으로 측정되었다. Moyer E et al., Botulinum Toxin Type B : Experimental and Clinical Experience, being chapter 6, pages 71-85 of"Therapy With Botulinum Toxin", edited by Jankovic, J. et al. (1994), Marcel Dekker, Inc. 참조. 보툴리눔 독소는 콜린성 운동 뉴런에 강한 친화도를 가지고 결합하고, 뉴런으로 들어가 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨진다. 식세포작용 및 음세포작용에 의해서 뿐아니라, 낮은 친화도 수용체를 통하여 추가로 흡수될 수 있다.

세로타입에 관계없이, 독소 중독의 분자적 메카니즘은 유사하며, 적어도 3 단계로 구성되는 것으로 보인다. 이 과정의 첫번째 단계에서는, 중쇄(H 사슬)와 세포 표면 수용체의 특이적인 상호작용에 의해서, 독소가 표적 뉴런의 시냅스전 막에 결합한다; 이 수용체는 보툴리눔 독소 타입 및 파상풍 독소 타입 각각에 따라 다른 것으로 여겨진다. 세포 표면에 대한 독소의 표적화에는 H 사슬의 카르복실 말단 단편, Hc이 중요한 것으로 여겨진다.

두번째 단계에서는, 독소가 중독된 세포의 원형질막을 가로질러 통과한다. 일차로 독소는 수용체-매개 엔도시토시스를 통하여 세포에 의해서 감싸져서, 독소를 포함하는 엔도좀이 형성된다. 그리고 나서, 독소는 엔도좀을 빠져나와 세포의 세포질로 들어간다. 이 단계는 약 pH 5.5 이하에서 독소의 구조 변경을 유발하는 H 사슬의 아미노 말단 단편, H_N에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. 엔도좀은 엔도좀 내부 pH를 감소시키는 양성자 펌프를 가지는 것으로 알려져 있다. 구조적 위치이동으로 인해 독소의 소수성 잔기가 노출되어, 독소가 엔도솜 막으로 둘러싸일 수 있게 된다. 그리고 나서, 독소(또는 최소한 경쇄)는 엔도솜 막을 통하여 시토졸로 전위된다 .

보툴리눔 독소 활성화 메카니즘의 마지막 단계는 중쇄, H 사슬과 경쇄, L 사슬을 연결하는 디설파이드 결합의 환원을 포함하는 것으로 여겨진다. 보툴리눔 및 파상풍 독소의 전체 독성 활성은 완전독(holotoxin)의 L 사슬에 포함되며; L 사슬은 인식, 및 신경전달물질-함유 소포(vesicle)와 원형질 막의 세포질 표면과의 도킹, 및 원형질 막과 소포와의 융합에 꼭 필요한 단백질을 선택적으로 절단하는 아연(Zn++) 엔도펩티다아제이다. 파상풍 신경독, 보툴리눔독소 타입 B,D,F 및 G는 시냅토브레빈(또는 소포-관련 막 단백질(VAMP)라 칭함), 시냅토솜 막 단백질의 분해를 야기한다. 시냅스 소포의 세포질 표면에 존재하는 VAMP은 대부분 이러한 분해작용 중 하나의 결과로 제거된다. 세로타입 A 및 E는 SNAP-25를 절단한다. 세 로타입 C₁은 원래 신택신을 절단하는 것으로 여겨졌으나, 신택신 및 SNAP-25를 절단하는 것으로 밝혀졌다. 동일한 결합을 절단하는 타입 B(및 파상풍 독소)를 제외하고는, 각각의 독소는 상이한 결합을 특이적으로 절단한다. 각각의 이러한 절단은소포-막 도킹의 과정을 방해하여 소포 내용물의 엑소시토시스를 막는다.

보툴리눔 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근육 장애(즉, 운동 장애)의 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. 1989년에, 보툴리눔 독소 타입 A 컴플렉스는 미국 식품의약청에 의해서, 본태성 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료에 사용되는 것이 승인되었다. 이어서, 보툴리눔 독소 타입 A는 또한 FDA로부터 경부 디스토니아의 처치 및 미간 주름의 처치에 대해 승인되었고, 보툴리눔 독소 타입 B도 경부 디스토니아의 처치에 대하여 승인되었다. 독소 타입 A 이외의 보툴리눔 세로타입들은 보툴리눔 독소 타입 A와 비교할때, 활성에 있어서 더 낮은 효력 및/또는 더 짧은 지속시간을 가지는 것으로 보인다. 말초 근육내 주사된 보툴리눔 독소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 일주일 이내에 나타난다. 일회 보툴리눔 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 구제의 전형적인 지속시간은 평균 약 3 개월이나, 상당히 더 긴 기간동안의 치료 활성이 보고되었다.

모든 보툴리눔 독소 세로타입이 신경근육 접합부에서 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 보인다 하더라도, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에서 작용하며, 및/또는 이 단백질을 상이한 부위에서 절단한다. 예를 들어, 보툴리눔 타입 A 및 E는 모두 25kD 시냅토솜 관련 단백질(SNAP-25)을 절단하지만, 이 단백질의 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. 보툴리눔 독소 타입 B, D, F 및 G는 소포 관련 단백질(VAMP, 소위 시냅토브레빈)에 작용하며, 각각의 세로타입은 이 단백질의 상이한 부위를 절단한다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 C₁은 신택신 및 SNAP-25를 모두 절단하는 것으로 보인다. 이러한 작용 메카니즘의 상이성은 여러 보툴리눔 독소 세로타입들의 작용에 의한 상대적인 효력 및/또는 지속시간에 영향을 미칠 것이다. 특히, 보툴리눔 독소의 기질을 여러 상이한 세포 타입에서 발견할 수 있다. Biochem J 1; 339(pt 1):159-65(April 1999) 및 Mov Disord, 10(3):376:1995 참조.(췌장 섬 B 세포는 적어도 SNAP-25 및 시냅토브레빈을 포함함)

보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은, 알려진 보툴리눔 독소 세로타입 7가지 모두에서, 약 150kD이다. 흥미롭게도, 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 보툴리눔 독소는 관련된 비독성 단백질과 함께 150kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 방출된다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900k, 500Dk 및 300kD 형으로 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C₁은 700kD 또는 500kD 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300kD 및 500kD 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 이 복합체들(즉, 분자량이 약 150kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지 비독소 단 백질(보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 포함하는)은 보툴리눔 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대한 보호를 제공하는 데에 작용할 것이다. 또한, 보툴리눔 독소 복합체가 더 클수록(분자량이 약 150kD 이상), 보툴리눔 독소 복합체가 근육 주사된 부위로부터 보툴리눔 독소가 더 천천히 확산될 것이다.

in vitro 연구에서, 보툴리눔 독소가, 뇌간 조직의 일차 세포 배양물로부터 아세틸콜린 및 노르에피네프린의 칼륨 양이온 유도 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 보툴리눔 독소는 척수 뉴런의 일차 배양물에서 글리신 및 글루타메이트의 유발 방출을 억제하며, 뇌 시냅토솜 표본에서 신경전달물질 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린(Habermann E. 등, Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51(2);522-527:1988), CGRP, 물질 P 및 글루타메이트 각각의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다(Sanchez-Prieto, J. 등, Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165;675-681:1897). 따라서, 적당한 농도로 사용하는 경우, 보툴리눔 독소에 의해서 대부분의 신경전달물질의 자극-유발 방출이 억제된다. Pearce, L. B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science; and Medicine, Toxicon 35 (9); 1373-1412 AT 1393; Bigalke H.등., Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Chorlinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360 ; 318- 324: 1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin Of the release of [³H] Noradrenalin and [³H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44; 224-226: 1988, Bigalke H.등, Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316; 244- 251: 1981, and; Jankovic J. 등, Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, INC., (1994), page 5. 참조.

보툴리눔 독소 타입 A는 발효조에서 클로스트리디움 보툴리눔의 배양물을 만들어 배양한 다음, 발효 혼합물을 공지의 방법으로 수확 및 정제하여 얻을 수 있다. 처음에는 모든 보툴리눔 독소 세로타입이, 프로테아제에 의해 절단 또는 닉킹되어(nicked) 신경활성화되어야만 하는, 비활성 단일 사슬 단백질로서 합성된다. 보툴리눔 독소 세로타입 A 및 G를 생성하는 박테리아 균주는 내재성 프로테아제를 지니며, 따라서 세로타입 A 및 G는 박테리아 배양물로부터 주로 활성형으로서 회수될 수 있다. 이와 대조적으로, 보툴리눔 독소 세로타입 C₁, D 및 E는 비단백분해성 균주에 의해 합성되므로, 배양물에서 회수될 때 전형적으로 비활성화된 상태이다. 세로타입 B 및 F는 단백분해성 및 비단백분해성 균주 모두에 의해서 생성되므로, 활성 또는 비활성 형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 B 세로타입을 생성하는 단백분해성 균주는 생성된 독소의 일부만을 절단한다. 닉킹되지 않은 분자에 대한 닉킹된 분자의 정확한 비율은 배양시간 및 배양물의 온 도에 따라 다르다. 그러므로, 아마도 알려진대로 보툴리눔 독소 타입 A에 비해 보툴리눔 독소 타입 B은 효력이 상당히 낮기 때문에, 예를 들어, 소정 백분율의 어떤 표본의 보툴리눔 독소 타입 B 독소도 비활성일 것이다. 임상 표본에서 비활성 보툴리눔 독소 분자의 존재는 표본의 총체적인 단백질 부하에 기여할 것이며, 이는 임상적인 효과에는 기여하지 않으면서 항원성의 증가와 연관된다. 또한, 동일한 투여량 레벨에서 보툴리눔 독소 타입 B는 보툴리눔 독소 타입 A에 비하여, 근육 주사시, 활성의 지속시간이 더 짧고 또한 효력이 떨어지는 것으로 알려져 있다.

클로스트리디움 보툴리눔의 홀 A 종(Hall A strain)으로부터 ≥3 X 10⁷U/mg이고, A₂₆₀/A₂₇₈이 0.60 이하이고, 겔 전기영동에서 독특한 밴드 패턴을 보이는 특징을 가지는, 질 높은 결정형 보툴리눔 독소 타입 A를 얻을 수 있다. Shantz, E.J. et al., Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56:80-99:1992에 기재된 바와 같은, 공지의 산츠 프로세스(Shantz process)를 결정형 보툴리눔 독소 타입 A를 얻는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 적절한 배지에서 클로스트리디움 보툴리눔 타입 A를 배양한 혐기성 발효물로부터 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 공지의 프로세스는 또한, 예를 들어: 분자량이 약 150 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 10⁸ LD₅₀ U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 A를 정제하거나; 분자량이 약 156 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 10⁸ LD₅₀ U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 B를 정제하거 나; 분자량이 약 155 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 10⁷ LD₅₀ U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 F를 정제하는 등의, 비독소 단백질들로부터 순수한 보툴리눔 독소들을 분리하여 얻는데 사용할 수 있다.

보툴리눔 독소 및/또는 보툴리눔 독소 복합체를 List Biological Laborotories, Inc., Campbell, Califonia; the Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U.K.; Wako(Osaka, Japan), Metabiologics(Madison, Wisconsin) 및 Sigma Chemicals of St Louis, Missouri로부터 입수할 수 있다. 순수한 보툴리눔 독소를 또한 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있다.

일반적으로 효소에서 그렇듯이, 보툴리눔 독소들(이들은 세포내 펩티다아제임)의 생물학적 활성은, 적어도 일부분, 그들의 3차원적 구조에 따라 달라진다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A는 열, 다양한 화학물질, 표면 긁힘 및 표면 건조에 의해서 독성이 제거될 수 있다. 또한, 공지의 배양, 발효 및 정제에 의해 얻어진 독소 복합체를 아주 아주 낮은 독소 농도로 희석하여 약제학적 조성물 제제에 사용하는 경우, 적합한 안정화제가 없으면, 독소의 독성이 빠르게 제거된다는 것이 공지되어 있다. 대량으로 희석하면 특이적 독성이 빠르게 손실되기 때문에, 수 밀리그램 양의 독소를 밀리리터당 수 나노그램을 함유하는 용액으로 희석하는 것은 상당히 어렵다. 독소를 함유하는 약제학적 조성물을 제조한 후, 수개월 또는 수년동안 사용할 수 있기 때문에, 독소는 알부민 및 젤라틴과 같은 안정화제를 사용하여 안정화하여야만 한다.

상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물이 BOTOX®(Allergan, Inc., of Irvine, Califonia으로부터 입수가능)라는 상표로 시중에 유통되고 있다. BOTOX®는 정제된 보툴리눔 독소 타입 A 복합체, 알부민 및 염화나트륨으로 구성되며, 살균, 진공건조 형태로 포장된다. 보툴리눔 독소 타입 A는, N-Z 아민 및 효모 추출물을 함유하는 배지에서 배양된 클로스트리디움 보툴리눔 홀 종(Hall strain)의 배양물로부터 제조한다. 배양물 용액으로부터 일련의 산 침전을 통하여, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체를 활성 고분자량 독소 단백질 및 관련 적혈구응집소 단백질로 구성되는 결정형 복합체로 정제한다. 결정형 복합체를 염수 및 알부민을 포함하는 용액에 재-용해하고, 살균 여과(0.2미크론)한 후, 진공건조한다. 진공건조된 제품은 냉동고에서 -5℃이하로 보관한다. 근육내 주사 전에, BOTOX®는 살균된, 방부제없는 염수로 재구성(reconstitute)될 수 있다. 각각의 BOTOX® 바이알은 방부제없는, 살균된, 진공-건조 형태로서, 약 100 유닛(U)의 클로스트리디움 보툴리눔 독소 타입 A 정제된 신경독 복합체, 0.5 밀리그램의 사람 혈청 알부민 및 0.9 밀리그램의 염화나트륨을 함유한다.

진공-건조된 BOTOX®를 재구성하기 위해서, 방부제없는, 살균된 일반 염수; (0.9% 염화 나트륨 주사액)을 사용하여, 적정량의 희석제를 알맞은 크기의 주사기에 넣는다. BOTOX®는 거품내기 또는 유사한 격렬한 교반에 의해서 변성되므로, 희석제는 서서히 바이알에 주입한다. 살균 때문에, BOTOX®는 바이알을 냉동고에서 꺼내어 재구성한 후 4시간 내에 투여하는 것이 바람직하다. 이 4시간 동안, 재구성된 BOTOX®는 약 2 내지 약 8℃로 냉장고에 보관한다. 재구성되어 냉장보관된 BOTOX®는 적어도 4주간 효능을 유지하는 것으로 보고되었다.(Neurology, 48: 249-53: 1997).

하기와 같이, 임상 세팅에서 보툴리눔 독소 타입 A를 사용하는 것이 보고되었다:

(1) 여러 근육부위에 1회 근육내 주사당 약 75-125 유닛의 BOTOX®를 사용하여, 경부 디스토니아(cervical dystonia)를 처치;

(2) 1회 근육내 주사당 5-10 유닛의 BOTOX®를 사용하여, 미간 주름(이마 주름)을 처치(5 유닛을 비근근에 근육내 주사하고, 10 유닛을 각각의 추미근에 근육내 주사)

(3) 치골직장근에 약 30-80 유닛의 BOTOX®를 괄약근내 주사하여 변비를 처치

(4) 윗눈꺼풀의 측면연골전 안윤근 및 아래 눈꺼풀의 측면연골전 안윤근에, 근육당 약 1-5 유닛의 BOTOX®를 근육내 주사하여 안검경련을 처치

(5) 외안근에 약 1-5 유닛의 BOTOX®를 근육내 주사하여 사시를 치료, 주사량은 주사하는 근육의 크기 및 원하는 근육마비 정도(즉, 원하는 디옵터 교정 정도)에 따라 달라짐.

(6) 하기와 같이, 상이한 5부위의 상지 굴근에 BOTOX®를 근육내 주사하여 졸중 후의 상지 경련을 처치

(a) 심지굴근 : 7.5 U 내지 30 U

(b) 천지굴근 : 7.5 U 내지 30 U

(c) 척측수근굴근 : 10 U 내지 40 U

(d) 요측수근굴근 : 15 U 내지 60 U

(e) 상완이두근 : 50 U 내지 200 U

한번에 각각 상기한 5가지 근육에 주사하여, 각 처치 때마다 환자의 상지 굴근에 90 U 내지 360 U의 BOTOX®를 근육내 주사.

(7) 25 U의 BOTOX®를 두부 주위에 주사(미간, 전두근 및 측두근에 대칭적으로 주사)하여 편두통을 처치. 25 U을 주사한 후 3개월간 편두통의 발생빈도, 최대강도, 수반되는 구토 및 급성의 약물사용의 감소정도로 측정할 때, 편두통의 예방처치로서 비히클에 견줄만한 상당한 장점을 제공함.

또한, 그 결과가 인상적이지 않다고 보고되긴 하였으나, 파킨슨병이 있는 환자에서 진전을 처치하는 데 근육내 보툴리눔 독소가 사용되었다. Marjama-Jyons, J. , et al., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16 (4); 273-278: 2000.

보툴리눔 독소 타입 A는 12 개월 이상 효능을 지속할 수 있으며(European J. Neurology 6 (Supp 4): S111-S1150 : 1999), 다한증과 같은 선(gland)의 치료에 사용되는 경우, 어떤 상황에서는 27 개월동안 지속될 수 있다. Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 114 (3): 507, and The Laryngoscope 109: 1344-1346: 1999 참조. 그러나, BOTOX®의 근육내 주사의 일반적인 지속시간은 전형적으로 약 3 내지 4개월이다.

보툴리눔 독소 타입 A이 다양한 임상 조건을 처치하는데 성공함에 따라 다른 보툴리눔 독소 세로타입도 관심을 끌었다. 상업적으로 입수가능한 사람용 보툴리눔 타입 A 제제 두가지는 Allergan, Inc.(irvine, califonia)에서 입수가능한 BOTOX®와 Beaufour IPSEN(Porton Down, England)에서 입수가능한 Dysport®이다. 보툴리눔 독소 타입 B 제제(MyoBloc®)는 Elan Pharmaceuticals(San Francisco, California)로부터 입수가능하다.

보툴리눔 독소는 말초 부위에서 약리학적 작용을 나타낼 뿐아니라, 중추 신경계에서도 억제 효과를 나타낼 수 있다. Weigand 등의 연구, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292,161-165, 및 Habermann, Nauny- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281,47-56는 보툴리눔 독소가 역행 수송에 의해서 척수 영역으로 거슬러 올라갈 수 있다는 것을 보여준다. 이와 같이, 말초 부위에 예를 들어, 근육내로 투여된 보툴리눔 독소는, 척수로 역행 수송될 수 있다.

미국 특허 제5,989,545호에는 특정 표적 잔기에 화학적으로 컨쥬게이트되거나, 재조합적으로 융합된 변형 클로스트리디움 신경독 또는 이의 단편, 바람직하게는 보툴리눔 독소를, 척수에 투여하여, 통증을 처치하는 데 사용될 수 있음이 개시되어 있다.

다양한 경련성 근육 상태를 치료하기 위하여 보툴리눔 독소를 사용하면, 근육 경련이 감소함에 따라, 우울증 및 불안도 감소할 수 있다는 것이 보고되었다. Murry T., et al., Spasmodic dysphonia; emotional status and botulinum toxin treatment, Arch Otolaryngol 1994, Mar; 120(3):310-316; Jahanshahi M., et al., Psychological functioning before and after treatment of torticollis with botulinum toxin, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(3):229-231. 또한, 독일 특허 출원 DE 101 50 415 A1은 우울증 및 관련 정동 장애를 치료하기 위하여 보툴리눔 독소를 근육 내 주입하는 것에 대해 논한다.

보툴리눔 독소는 또한 피부 상처(미국 특허 6,447,787호), 다양한 자율신경계 신경 기능장애(미국 특허 5,766,605호), 긴장성 두통(미국 특허 6,458,365호), 편두통 통증(미국 특허 5,714,468호), 공동 두통(미국 특허 출원 제 429069호), 수술-후 통증 및 내장 통증(미국 특허 6,464,986호), 신경통(미국 특허 출원 제 630,587호), 모발 성장 및 모발 유지(미국 특허 6,299.893호), 치아 관련 병(미국 가특허출원 제 60/418,789호), 섬유조직염(미국 특허 6,623,742호), 다양한 피부 장애(미국 특허출원 10/731973호), 멀미(미국 특허출원 제 752,869호), 건선 및 피부염(미국 특허 5,670,484호), 손상된 근육(미국 특허 6,423,319호), 다양한 암(미국 특허 6,139,845호), 평활근 장애(미국 특허 5,437,291호), 입가 하강(down turned mouth corners)(미국 6,358,917호), 신경 포착 증후군(미국 특허출원 2003 0224019), 다양한 충동 장애(미국 특허출원 제 423,380호), 좌창(WO 03/011333) 및 신경성 염증(미국 특허 6,063,768호)을 치료하기 위하여 제안되었고 이에 사용되었다. 경피 보툴리눔 독소 투여(미국 특허출원 제 10/194,805호)의 경우와 같이, 조절 방출 독소 임플란트가 공지되어 있다(예를 들어 미국 특허 6,306,423호 및 6,312,708호).

보툴리눔 독소 타입 A는 지속성 부분간질, 한 종류의 초점성 운동 간질을 치 료하기 위하여 사용되었다. Bhattacharya K., et al., Novel uses of botulinum toxin type A: two case reports, Mov Disord 2000; 15(Suppl 2):51-52.

보툴리눔 독소를, 입의 씹거나 무는(biting) 근육을 약화시켜 자신이 입히는 상처 및 얻어지는 궤양을 치료하고(Payne M., et al, Botulinum toxin as a novel treatment for self mutilation in Lesch-Nyhan syndrome, Ann Neurol 2002 Sep; 52(3 Supp 1):S157), 양성 담낭 손상 또는 종양을 치료하고(Blugerman G., et al., Multiple eccrine hidrocystomas: A new therapeutic option with botulinum toxin, Dermatol Surg 2003 May; 29(5):557-9); 치열을 치료하고(Jost W., Ten years' experience with botulinum toxin in anal fissure, Int J Colorectal Dis 2002 Sep; 17(5):298-302), 및; 특정 형태의 아토피성 피부염을 치료하기 위하여(Heckmann M., et al. Botulinum toxin type A injection in the treatment of Lichen simplex: An open pilot study, J Am Acad Dermatol 2002 Apr; 46(4):617-9) 사용할 수 있다는 것이 알려져 있다.

추가적으로, 보툴리눔 독소는 래트 포르말린 모델에서 유도된 염증 통증을 감소시키는 효과를 가질 수 있다. Aoki K., et al, Mechanism of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox: Inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Cephalalgia 2003 Sep; 23(7):649. 또한, 보툴리눔 독소 신경 저해가 상피 두께의 감소를 가져올 수 있다고 보고되어 있다. Li Y, et al., Sensory and motor denervation influences epidermal thickness in rat foot glabrous skin, Exp Neurol 1997; 147:452-462(459면 참조). 마지막으 로, 과도한 발의 발한(Katsambas A., et al., Cutaneous diseases of the foot: Unapproved treatments, Clin Dermatol 2002 Nov-Dec; 20(6):689-699; Sevim, S., et al, Botulinum toxin-A therapy for palmar and plantar hyperhidrosis, Acta Neurol Belg 2002 Dec; 102(4): 167-70); 경직성 발가락(Suputtitada, A., A., Local Botulinum toxin type A injections in the treatment of spastic toes, Am J Phys Med Rehabil 2002 Oct;81(10):770-5), 특발성 발가락 보행(Tacks, L., et al., Idiopathic toe walking: Treatment with botulinum toxin A injection, Dev Med Child Neurol 2002;44(Suppl 91):6), 및 발 근긴장이상(Rogers J., et al., Injections of botulinum toxin A in foot dystonia, Neurology 1993 Apr;43(4 Suppl 2))을 치료하기 위하여 발에 보툴리눔 독소를 투여하는 것이 알려져 있다.

파상풍 독소(tetanus toxin)와, 이의 유도체(즉, 비-천연 표적 잔기를 가진), 단편, 하이브리드 및 키메라를 또한 치료에 사용할 수 있다. 파상풍 독소는 보툴리눔 독소와 많이 유사하다. 따라서, 파상풍 독소 및 보툴리눔 독소는 모두 가깝게 연관된 종의 클로스트리디움(각각, 클로스트리디움 테타니 및 클로스트리디움 보툴리눔)에 의해 생성되는 폴리펩티드이다. 또한, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소는 모두, 단일 디설파이드 결합에 의해서 중쇄(분자량 약 100kD)에 공유 결합된 경쇄(분자량 약 50kD)로 구성된 2중 사슬 단백질이다. 그리고, 파상풍 독소 및 각각 7가지 보툴리눔 독소(비-복합체)의 분자량은 약 150kD이다. 또한, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소 모두에서, 경쇄는 세포내 생물학적(프로테아제) 활성을 가지는 도메인을 포함하는 반면에, 중쇄는 수용체 결합(면역원성) 및 세포 막 전위 도메인을 포함한다.

또한, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소는 모두, 시냅스전 콜린성 뉴런 표면의 갱글리오사이드 수용체에 대하여 크고, 특이적인 친화도를 나타낸다. 말초 콜린성 뉴런에 의한, 파상풍 독소의, 수용체 매개 엔도시토시스로 인하여, 축색돌기 역행수송, 중앙 시냅스로부터의 억제성 신경전달물질 방출 차단 및 경련성 마비가 나타난다. 이에 반하여, 말초 콜린성 뉴런에 의한, 보툴리눔 독소의 수용체 매개 엔도시토시스는 역행 수송, 중독된 말초 운동 뉴런으로부터의 아세틸콜린 엑소시토시스의 억제 및 이완성 마비를 거의 일으키지 않는다.

끝으로, 파상풍 독소 및 보툴리눔 독소는 생합성 및 분자 구성 모두에 있어 서로 닮아있다. 따라서, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소 타입 A는 단백질 서열이 전체에 걸쳐 34% 동일하며, 몇몇 기능성 도메인에서는 서열이 62%나 동일하다. Binz T. et al., The Complete Sequence of Botulinum Neurotoxin Type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins, J Biological Chemistry 265 (16); 9153-9158: 1990 참조.

아세틸콜린

몇몇 신경조절물질이 동일한 뉴런에 의해 방출될 수 있는 것을 제시하는 증거가 있지만, 전형적으로 포유류 신경계에서는, 각각의 형태의 뉴런에 의해서 단일 형태의 작은 분자 신경전달물질만이 방출된다. 이 신경전달물질 아세틸콜린은 뇌의 여러 부위의 뉴런, 특히, 운동피질의 큰 피라미드 세포, 대뇌핵의 몇가지 상이한 뉴런, 골격근에 분포하는 운동 뉴런, 자율신경계(교감신경계 및 부교감신경계 모두)의 신경절이전 뉴런, 근방추 섬유의 bag 1 섬유, 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 뉴런 몇가지에 의해서 분비된다. 본래, 대부분의 교감신경계의 신경절이후 뉴런은 신경전달물질인 노르에피네프린을 분비하는데 비하여, 땀샘, 기모근 및 몇몇 혈관으로의 신경절이후 교감신경 섬유만이 콜린성이다. 대부분의 경우, 아세틸콜린은 흥분효과를 나타낸다. 그러나, 아세틸콜린이 몇몇 말초 부교감신경 말단에서는 억제효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 미주신경에 의한 심장박동의 억제).

자율신경계의 원심성 신호는 교감신경계 또는 부교감신경계를 통하여 몸에 전달된다. 교감신경계의 신경절이전 뉴런은 척수의 중간외측각에 위치하는 신경절이전 교감 뉴런 세포체로부터 뻗어나온다. 세포체로부터 뻗어나온 신경절이전 교감신경 섬유는, 척추주위 교감 신경절 또는 척추전 신경절에 위치하는 신경절이후 뉴런과 시냅스를 이룬다. 교감신경계 및 부교감신경계의 신경절이전 뉴런은 모두 콜린성이므로, 신경절에 아세틸콜린을 적용하면 교감 및 부교감 신경절이후 뉴런을 흥분시킬 것이다.

아세틸콜린은 두가지 형태의 수용체, 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체를 활성화시킨다. 무스카린성 수용체는 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 콜린성 뉴런에 의해서 자극된 모든 효과기(effector) 세포에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 부신 수질뿐아니라, 교감신경계 및 부교감신경계 모두의 신경절이전과 신경절이후 뉴런 사이의 시냅스에서 신경절이후 뉴런의 세포 표면에 있는 자율신경절 내에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 또한 많은 비자율신 경말단, 예를 들어, 신경근육 접합부의 골격근 섬유의 막에서 발견된다.

아세틸콜린은, 작은, 투명한, 세포내 소포가 시냅스전 뉴런성 세포막과 융합될 때, 콜린성 뉴런으로부터 방출된다. 부신수질(또한, PC12 세포라인) 및 췌장의 섬세포과 같은, 광범위한 비-뉴런성 분비 세포는 큰 고밀도 중심 소포(large dense-core vesicle)로부터 각각 카테콜아민 및 부갑상선 호르몬을 방출한다. PC12 세포라인은 교감신경부신 발달(sympathoadrenal develpoment) 연구를 위한 조직 배양 모델로서 광범위하게 사용되는 래트 크롬친화성세포종 세포의 클론이다. 탈신경된 세포에 독소를 투과가능하게 하거나(전기충격법 등에 의해서), 직접주사하면, 보툴리눔 독소는 in vitro에서 두가지 세포종류 모두에서 두가지 화합물 종류의 방출을 모두 억제한다. 보툴리눔 독소는 또한 피질의 시냅토솜 세포 배양물로부터 신경전달물질인 글루타메이트가 방출되는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다.

신경근육 접합부는 근육세포의 주변 축색돌기에 의해서 골격근에서 형성된다. 신경계를 통하여 전달된 신호는 말단 축색돌기에서 작용 포텐셜이 되고, 이온 채널을 활성화하며, 그 결과로 예를 들어, 신경근육 접합부의 운동 종판에서, 뉴런내 시냅스성 소포로부터 신경전달물질인 아세틸콜린이 방출된다. 아세틸콜린은 세포외 공간을 가로질러 근육 종판 표면의 아세틸콜린 수용체 단백질과 결합한다. 일단 충분하게 결합되면, 근육 세포의 작용 포텐셜이 특이적인 막 이온 채널 변화를 일으키고, 그 결과로 근육세포가 수축한다. 그리고 나서, 아세틸콜린은 근육세포로부터 방출되어, 세포외 공간에서 콜린에스테라아제에 의해서 대사된다. 대사 생성물은 다시 아세틸콜린으로 재생하기 위해서 말단 축색돌기로 다시 회수된다.

따라서, 두통을 예방하고 약물 남용 질환을 처치하는 효과적인 방법이 필요하다. 또한, 트립탄의 두통 처치 효과를 증가시키는 방법이 필요하며, 이러한 방법은 더 낮은 투여량의 트립탄을 사용하는 것이 가능할 수 있다.

개요

본 발명은, 이러한 필요성을 만족시켜, 클로스트리디움 독소를 국부 투여하여 두통을 효과적으로 예방하고, 통증을 처치하고, 약물 남용 질환(MOD)을 처치하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 두통을 처치하는 트립탄의 효과를 증가시키는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 MOD가 있는 환자에 클로스트리디움계 독소를 투여하여 실시될 수 있다. 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 또는 G와 같은, 클로스트리디움계 독소(복합체로서 또는 순수한 것으로서[즉, 150kD 분자])를 사용하는 것이 바람직하다. 경피 투여경로(즉, 크림, 패치 또는 로션 비히클로 된 클로스트리디움계 독소의 적용), 피부하 투여경로(즉, 피하 또는 근육내), 또는 피부내 투여경로를 통하여 클로스트리디움계 독소를 투여할 수 있다.

하기에 더욱 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 효능을 가정한 생리학적인 이유는, 환자가 통증으로 지각하거나 약물 남용 질환의 발현을 일으키는, 말초신경계로부터 중추신경계(뇌를 포함)로의 감각 유입(input, 구심성)이 감소, 억제 또는 제거된다는 점이다. 이러한 통증 감각 유입은 낮은 투여량의 클로스트리디움계 독소를 사용하여 피부하 감각 뉴런을 표적화함으로써 감쇄 또는 제거할 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 목적은 근육을 마비시키는 것이 아니라 근육 내에, 또는 근육 위에, 피부 위에 또는 피부 아래에 위치하는 감각뉴런으로부터의 통증 감각 유출(output)을 감소시키고자하는 것이기 때문에, 본 발명에 사용된 클로스트리디움계 독소의 투여량은 근육을 마비시킬 때 사용되는 클로스트리디움계 독소(보툴리눔 독소와 같은)의 양보다 더 적다.

본 명세서에서는 하기의 정의를 적용한다:

"약(about)"은 대략 또는 거의를 의미하며, 본 명세서에 설명된 수치 또는 범위에 있어서는, 기술한 또는 청구한 수치 또는 범위의 ±10%를 의미한다.

"완화(alleviating)"는 통증, 두통 또는 MOD 증상 발생의 감소를 의미한다. 즉, 완화는 약간의 감소, 상당한 감소, 거의 완전한 감소, 및 완전한 감소를 포함한다. 환자에 클로스트리디움계 독소를 투여한 후 1 내지 7일동안은 임상적으로 완화 효과가 나타나지 않을 것이다.

"보툴리눔 독소"는 순수한 독소 또는 복합체로서의 보툴리눔 신경독을 의미하며, 세포독성 보툴리눔 독소 C₂ 및 C₃와 같은, 신경독이 아닌 보툴리눔 독소는 배제한다.

"국부 투여(local administration)"는 비-전신적인 경로로, 약제학적 제제를 환자의 근육 또는 그 근처에, 피부아래 부위에 또는 머리에 투여하는 것을 의미한다(즉, 피하, 근육내, 피부하 또는 경피적 경로로). 따라서, 국부 투여는 정맥내 또는 경구 투여와 같은 전신적 경로의 투여(즉, 혈액순환계)는 배제한다. 내장 또는 장관(즉, 창자)투여와 반대로, 말초 투여(peripheral administration)는 말초부위(즉, 환자의 사지, 몸통 또는 머리 내 또는 그 위 부위)에 투여하는 것을 의미한다.

"처치(treating)"는 적어도 하나의 통증 증상(두통 통증과 같은) 또는 MOD 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 완화(또는 제거)하는 것을 의미한다.

두통을 예방하거나 MOD의 증상을 처치하기 위하여 치료학적으로 효과적인 양으로 클로스트리디움계 신경독을 투여한다. 적합한 클로스트리디움계 신경독은 박테리아, 예를 들어, 클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 부티리쿰, 및 클로스트리디움 베라티에 의해서 생성된 신경독일 수 있다. 본 발명의 한 실시형태에서는, 환자에 보툴리눔 독소를 근육내(안면) 투여하여 부비동 두통을 처치할 수 있다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, 타입 B, 타입 C1, 타입 D, 타입 E, 타입 F 또는 타입 G일 수 있다. 보툴리눔 독소의 통증 및/또는 MOD 완화 효과는 약 1 개월 내지 5년간 지속될 것이다. 보툴리눔 신경독은 E.coli에 의해서 생성된 보툴리눔 독소와 같이, 재조합적으로 제조된 보툴리눔 신경독일 수 있다. 추가로, 또는 이와 달리, 보툴리눔 신경독은 천연 신경독과 비교할 때, 적어도 하나의 아미노산이 제거, 변형 또는 치환된 변형 신경독일 수 있으며, 변형 보툴리눔 신경독은 재조합적으로 제조된 신경독 또는 이의 유도체나 단편일 수 있다.

본 발명에 따른 MOD 처치방법은 MOD가 있는 환자에 보툴리눔 독소를 국부투여하여 MOD를 완화시키는 단계를 포함한다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A,B,C,D,E,F 및 G로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 A가 바람직한 보툴리눔 독소이다. 보툴리눔 독소는 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여될 수 있고, MOD의 완화는 약 1 개월 내지 약 5년간 지속될 수 있다. 환자가 통증을 경험하였거나 경험할 것으로 예상되는 고에 또는 그 근처에 보투리눔 독소를 국부투여할 수 있다. 이와 달리, 근육내 주사를 통해 또는 환자가 통증이 발생하는 것으로 지각하는 피부아래 부위에, 전형적으로 이마에 국부투여할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시형태는 트립탄 약물 남용 환자의 두통을 처치하는 방법이다. 이 방법은 보툴리눔 독소를 트립탄 약물 남용환자에 국부 투여하여, 트립탄 약물 남용으로 인한 두통 악화에 대항하면서 두통처치를 위한 트립탄 약물의 사용을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시형태는 두통을 처치하는 트립탄 약물의 효과를 증가시키는 방법이다. 이 방법은 두통을 처치하기 위한 트립탄을 투여하고 보툴리눔 독소를 국부투여하는 단계를 포함할 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 통증(두통 통증과 같은)의 처치를 위하여 통증 완화 약물을 남용하는 환자를 처치하여 (a) 환자가 경험하는 두통의 횟수(도 1 참조) 및 (b) 환자가 급성 두통 통증 약물을 일상적으로 사용하는 것(도 2)을 감소시키기 위하여, 보툴리눔 독소를 사용할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 특히, 마약 통증 약물 사용을 감소시키는데 보툴리눔 독소를 사용할 수 있다는 것을 알아내었다(도 3 참조). 두통 통증 처치를 위한 약물 남용("MOH")은 승인된 질환이다.

또한, 통증 완화 약물을 남용하는 환자에 보툴리눔 독소를 사용하면, 보툴리눔 독소 처치 후 이러한 약물의 사용이 상당히 감소된다는 것을 알아내었다(도 4 참조). 트립탄 약물 남용 환자에서 트립탄 약물의 복용이 상당히 감소된다는 것을 또한 알아내었다(도 5 참조).

본 발명은 또한 수반하여 보툴리눔 독소를 투여하여, 급성 통증 약물을 끊고 있는 환자가 용이하게 목적을 달성하게 함으로써, 해독 프로토콜의 일부로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 다른 만성 질환을 처치하는 데 사용될 수 있으며(예를 들어, 등 통증, 신경병증성 통증, 이질통, 섬유근통 등), 급성 약물, 특히 마약류 및 트립탄류를 남용하는 환자를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 치료학적으로 효과적인 양의 보툴리눔 독소를 국부투여하여 약물 남용 질환을 처치할 수 있다. 즉, 보툴리눔 독소(보툴리눔 독소 세로타입 A,B,C₁,D,E,F 또는 G와 같은)를 통증을 경험하는 부위에 또는 그 근처에 주사하여 통증을 억제하거나, 통증 발생을 방지할 수 있다. 이와 달리, 보툴리눔 독소를 피내(intradermal) 또는 피부하(subdermal) 통증 감각 뉴런에 투여하여 이러한 약물 남용 질환을 억제 및 처치할 수 있다.

본 발명은 보툴리눔 독소를 환자가 통증을 경험하거나 경험할 것으로 예상되는 위치에 직접 투여하여 실시할 수 있다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 효능에 대한 생리학적 메카니즘을 제안할 수 있다. 근육이 신경분포 및 감각 유출의 복잡한 시스템을 가진다는 것은 공지되어 있다. 즉, 척수 회색질 전각의 각 분절에 위치하는 전 운동 뉴런(anterior motor neuron)이 원심성 알파 운동 뉴런 및 원심성 감마 운동 뉴런의 근원이며, 척수를 떠나 전근(anterior root)을 경유하여 골격근(방추외근)섬유에 신경이 통하게 한다. 알파 운동 뉴런은 방추외골격근섬유의 수축을 야기하는 반면, 감마 운동 뉴런은 골격근의 방추내 섬유에 신경이 통하게 한다. 이러한 두가지 형태의 원심성 전 운동뉴런 프로젝션에 의한 자극뿐아니라, 근육 방추 및 골지건 기관으로부터 뻗어나오며, 다양한 근육 파라미터 상태와 관련된 정보를 척수, 소뇌, 대뇌피질에 전달하는 작용을 하는 구심성 감각 뉴런이 추가적으로 있다. 근육 방추로부터 감각 정보를 중계하는 이러한 구심성 운동 뉴런은 타입 Ia 및 타입 II 감각 구심성 뉴런을 포함한다. 예를 들어, pages 686-688 of Guyton A. C. et al., Textbook of Medical Physiology, W. B. Saunders Company 1996, ninth edition 참조.

특히, 보툴리눔 독소가 근육 타입 Ia 구심성 뉴런으로부터의 감각 정보 전달을 감소시키는 작용을 할 수 있는 것으로 확인되었다. Aoki, K., Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins, in Kreyden, O., editor, Hyperhydrosis and botulinum toxin in dermatology, Basel, Karger; 2002; 30: pages 107- 116, at 109-110. 그리고, 보툴리눔 독소가 근육 세포 감각 구심성 뉴런에 직접적인 효과를 가지며, 이러한 구심성 뉴런들로부터 중추신경계로의 신호를 변형하는 것으로 가정되었다. 예를 들어, Brin, M. , et al., Botulinum toxin type A : pharmacology, in Mayer N., editor, Spasticity: etiology, evaluation, management and the role of botulinum toxin, 2002; pages 110-124, at 112-113; Cui, M. , et al., Mechanisms of the antinocicepfive effect of subcutaneous BOTOX® : inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 365 (supp 2): R17; Aoki, K. , et al., Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes : a comparative review of biochemical and pharmacological actions, Eur J. Neurol 2001: (suppl 5); 21-29 참조. 즉, 보툴리눔 독소는 근육으로부터 CNS 및 뇌로 통하는 변형된 감각 유출을 야기하는 것으로 입증되었다.

특히, 본 발명에 따른 방법에 의해서 구심성 유출이 억제될 감각 뉴런은 근육 상에 또는 그 근육 내에 위치할 필요가 없으며, 피내 또는 피부하 부위에 있을 수 있다.

따라서, 통증은 구심성 안면 영역 뉴런으로부터의 감각 유입에 의한 것일 수 있다. 안면 근육 또는 피부에 보툴리눔 독소를 투여하여 근육으로부터의 감각 유출을 감소시키면 통증이 완화 및 예방된다.

본 발명자의 가정으로는, 보툴리눔 독소를 사용한 편두통 치료 케이스에서와 같이, 근육조직(즉, 근육 방추 섬유 또는 근육 통증 섬유) 내 또는 근육조직 상, 또는 피부의 감각구조 일부에서 구심성 통증 신경에 의해 전달되는 신호가 피부아래에서 통증 감각을 야기한다. 즉, 근육 또는 피부 구조로부터의 구심성 신호가 감각 정보를 뇌에 제공하여, 통증의 발생을 야기한다. 따라서, 보툴리눔 독소를 근육 내의 또는 그 근처의 근육 방추근, 통증 섬유 또는 다른 감각기에 국부 투여하면 이러한 근육으로부터 뇌로 들어가는 뉴런성 신호 구심성 유출을 변형시켜 통증 감각을 감소시킨다.

본 발명의 중요한 요소는 첫째로 낮은 투여량의 보툴리눔 독소를 국부 투여한다는 것이다. 선택된 낮은 투여량은 근육 마비를 야기하지 않는다. 둘째로, 본 발명은 낮은 투여량의 보툴리눔 독소를 통증 감각을 개시하는 근육 또는 근육군에 국부 투여하여 실시한다.

개시된 발명의 범주 내의 방법에 따라 투여되는 클로스트리디움계 독소의 양은, 병의 위중도를 포함한, 처치할 통증의 특성 및 체구, 체중, 나이를 포함하는 환자의 다양한 다른 변수, 및 요법의 반응도에 따라 달라질 수 있다. 실시하는 사람에게 도움을 주기 위하여, 전형적으로, 주사부위마다(즉, 주사되는 각각의 근육부위에), 환자 처치 기간마다, 약 1 유닛 이상, 약 25 유닛 이하의 보툴리눔 독소 타입 A(BOTOX®와 같은)를 투여한다. DYSPORT®와 같은 보툴리눔 독소 타입 A에 있어서는, 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 약 2 유닛이상 약 125 유닛 이하의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여한다. MYOBLOC®와 같은 보툴리눔 독소 타입 B에 있어서는, 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 약 40 유닛이상 약 1500 유닛 이하의 보툴리눔 독소 타입 B를 투여한다. 약 1, 2 또는 40 유닛 이하(의 BOTOX®, DYSPORT® 및 MYOBLOC® 각각)는 원하는 치료효과를 얻을 수 없으며, 약 25, 125 또는 1500 유닛 이상(의 BOTOX®, DYSPORT® 및 MYOBLOC® 각각)은 상당한 근육의 저긴장성, 약화 및/또는 마비를 일으킬 수 있다.

더욱 바람직하게: BOTOX®에 대해서는 약 2 유닛 이상 약 20 유닛 이하의 보툴리눔 독소 A; DYSPORT®에 대해서는 약 4 유닛 이상 약 100 유닛 이하, 그리고; MYOBLOC®에 대해서는 약 80 유닛 이상 약 1000 유닛 이하를 각각 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 투여한다.

가장 바람직하게: BOTOX®에 대해서는 약 5 유닛 이상 약 15 유닛 이하의 보툴리눔 독소 A; DYSPORT®에 대해서는 약 20 유닛 이상 약 75 유닛 이하, 그리고; MYOBLOC®에 대해서는 약 200 유닛 이상 약 750 유닛 이하를 각각 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 투여한다. 매번의 환자 처치 기간 중에 다중 주사 부위(즉, 반복 주사)가 있을 수 있다는 것에 주의하는 것이 중요하다.

일반적으로, 본 명세서에 개시된 본 발명에 따라 환자에 투여하는 데 적합한 BOTOX®, DYSPORT® 또는 MYOBLOC®의 총량은 각 처치 기간당 각각 약 300유닛, 약 1,500유닛 또는 약 15,000유닛을 초과하지 않아아야 한다.

투여경로 및 투여량을 예를들어 제시하였으나, 적절한 투여경로 및 투여량은 주치의에 의해서 일반적으로 각각의 케이스별로 결정될 수 있다. 이러한 결정방법은 해당 분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), edited by Anthony Fauci et al., 14TH edition, published by McGraw Hill 참조). 예를 들어, 개시된 본 발명에 따른 신경독의 투여경로 및 투여방법은 선택된 신경독의 용해도 특성 및 지각되는 통증의 세기 등의 조건에 기초하여 선택될 수 있다.

본 발명은 클로스트리디움계 독소를 국부투여하여 효과가 현저하며 오래 지속되는 통증의 구제 및 예방과 약물 남용 질환의 처치를 제공할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 본 명세서에 개시된 발명에 따라 사용된 클로스트리디움계 독소는 통증의 발생과 관련된, 선택 뉴런군들 사이의 화학적 또는 전기적 신호의 전달을 억제한다. 클로스트리디움계 독소는 바람직하게 클로스트리디움계 독소에 노출되는 세포에 대하여 세포독성이 없다. 클로스트리디움계 독소는 클로스트리디움계 독소에 노출된 뉴런으로부터의 신경전달물질의 엑소사이토시스를 감소시키거나 방해하여 신경전달을 억제할 수 있다. 또는, 적용된 클로스트리디움계 독소는, 독소에 노출된 뉴런의 작용 포텐셜의 발생을 억제하여 신경전달물질을 감소시킬 수 있다. 클로스트리디움계 독소에 의해 제공된 두통 및 두통 통증 예방 및 완화 효과는 비교적 장기간, 예를 들어, 2개월 이상 지속되며, 몇년까지도 지속될 수 있다.

본 발명의 범주에 속하는 클로스트리디움계 독소의 예로는 클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 부티리쿰, 및 클로스트리디움 베라티 종에 의해 생성된 신경독을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법에 사용되는 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G의 그룹에서 선택된 보툴리눔 독소일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 환자에 투여되는 보툴리눔 신경독은 보툴리눔 독소 타입 A 이다. 보툴리눔 독소 타입 A는 사람에서의 효능이 크고, 쉽게 입수할 수 있으며, 근육내 주사로 국부 투여되는 경우 골격근 및 평활근 장애의 처치를 위한 사용법이 공지되어 있어 바람직하다. 본 발명은 또한 (a) 박테리아 배양, 독소 추출, 농축, 방부처리, 동결건조, 및/또는 재구성에 의해 얻어지거나 처리된 신경독; 및/또는 (b) 변형 또는 재조합 신경독, 즉, 공지의 화학/생화학적 아미노산 변형 방법에 의해서, 또는 공지의 숙주 세포/재조합 벡터 재조합 기술을 사용하여, 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산 서열이 고의로 제거, 변경 또는 치환된 신경독, 및 이렇게 제조된 신경독의 유도체 또는 단편을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 신경독 변형체는 뉴런들 사이의 신경전달을 억제하는 능력이 유지되어야 하며, 이러한 변형체의 몇몇은 천연 신경독과 비교하여 억제 효과의 지속시간이 증가되거나, 신경독에 노출된 뉴런에 대한 결합 특이성이 향상될 수 있다. 이러한 신경독 변형체는 종래의 검정법으로 변형체를 스크리닝하여 바람직한 생리학적 신경전달 억제 효능을 가지는 신경독을 동정함으로써 선택할 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 보툴리눔 독소는 용기 내에 진공하에 동결건조, 진공 건조된 형태로 또는 안정한 액체로서 보관될 수 있다. 동결건조 전에, 보툴리눔 독소를 알부민과 같은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 캐리어와 혼합할 수 있다. 동결건조물은 염수 또는 물로 재구성하여, 환자에 투여할 보툴리눔 독소를 함유하는 용액 또는 조성물을 생성할 수 있다.

조성물은 신경전달을 억제하는 활성성분으로서 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 단일 형태의 신경독만을 포함할 수 있지만, 다른 치료 조성물로는 부비동 두통에 대한 향상된 치료효과를 제공할 수 있는, 둘 이상의 형태의 신경독을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 환자에 투여되는 조성물은 보툴리눔 독소 타입 A 및 보툴리눔 독소 타입 B를 포함할 수 있다. 두가지 상이한 신경독을 포함하는 단일 조성물을 투여하면, 여전히 바람직한 치료효과를 달성하면서도, 단일 신경독을 환자에 투여할 때보다 각각의 신경독의 유효 농도가 낮아질 수 있다. 환자에 투여되는 조성물은 또한 신경독 또는 신경독들과 조합하여, 단백질 수용체 또는 이온 채널 조절제와 같은 다른 약제학적 활성물질을 포함할 수 있다. 이러한 조절제(modulators)는 다양한 뉴런들 사이의 신경전달을 감소시키는 데 기여할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 GABA_A 수용체에 의해 매개되는 억제효과를 증가시키는 감마 아미노부티르산(GABA) 타입 A 수용체 조절제를 포함할 수 있다. GABA_A 수용체는 세포막을 가로지르는 전류를 효과적으로 분로(shunting)하여 뉴런 활성을 억제한다. GABA_A 수용체 조절제는 GABA_A 수용체의 억제효과를 향상시키고, 뉴런으로부터의 전기적 또는 화학적 신호 전달을 감소시킬 수 있다. GABA_A 수용체 조절제의 예로는 디아제팜, 옥사제팜(oxaxepam), 로라제팜, 프라제팜, 알프라졸람, 할라제아팜, 코르디아제폭사이드, 및 클로라제페이트와 같은 벤조디아제핀계를 포함한다. 조성물들은 또한 글루타메이트 수용체에 의해 매개된 흥분 효과를 감소시키는 글루타메이트 수용체 조절제를 포함할 수 있다. 글루타메이트 수용체 조절제의 예로는 AMPA, NMDA 및/또는 카이네이트(kainate) 타입의 글루타메이트 수용체를 통한 전류를 억제하는 제제가 포함된다. 조성물들은 또한 향정신성 제제와 같은, 도파민 수용체, 노르에피네프린 수용체, 및/또는 세로토닌 수용체를 조절하는 제제를 포함할 수 있다. 조성물들은 또한 전압 게이트된 칼슘 채널, 칼륨 채널, 및/또는 나트륨 채널을 통한 이온 흐름에 영향을 주는 제제를 포함할 수 있다. 즉, 통증을 처치하는 데 사용된 조성물들은, 하나 이상의 보툴리눔 독소와 같은 신경독 외에, 신경전달을 감소시킬 수 있는 이온 채널 수용체 조절제를 포함할 수 있다.

신경독은 주치의에 의해 결정된 어떠한 적합한 방법으로 투여할 수 있다. 투여방법은 선택된 표적 조직에 신경독이 국부적으로 투여될 수 있게 한다. 투여방법은 상기한 바와 같은, 신경독을 포함하는 용액 또는 조성물을 주사하는 것 및 신경독을 표적 조직에 제어가능하게 방출하는 제어 방출 시스템(controlled release system)을 이식하는 것을 포함한다. 이러한 제어 방출 시스템은 반복 주사의 필요성을 감소시킨다. 조직 내 생물학적 활성 보툴리눔 독소의 확산은 투여량에 대한 함수로 나타나며, 누진될 수 있다. Jankovic J. , et al Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), page 150. 즉, 보툴리눔 독소의 확산은 환자의 인식 능력에 영향을 줄 수 있는 잠재적인 원치않는 부작용을 감소시키도록 제어될 수 있다. 예를 들어, 통증 및/또는 염증과 관련된다고 여겨지는 신경계에만 신경독이 주로 영향을 주고, 다른 신경계에서는 부정적인 역효과가 나타나지 않도록 신경독을 투여할 수 있다.

폴리안하이드라이드 폴리머, Gliadel®(Stolle R & D, Inc., Cincinnati, OH), 폴리-카르복시페녹시프로판과 세박산의 20:80 비율의 코폴리머가 임플란트를 제조하는 데 사용되었으며, 악성 신경교종을 처치하기 위하여 두개내로 이식되었다. 폴리머 및 BCNU를 메틸렌클로라이드 중에 함께 용해하여, 마이크로스피어로 분무-건조할 수 있다. 그리고 나서, 압착 몰딩에 의해 마이크로스피어를 지름 1.4cm 및 두께 1.0mm의 디스크로 가압성형하고, 질소 대기하에 알루미늄 호일 파우치에 포장하고 2.2 megaRads의 감마 선을 조사하여 멸균할 수 있다. 폴리머는 카르무스틴(Carmustine)이 2-3주 이상 방출될 수 있게 하며, 폴리머가 대규모로 분해되는 데는 1년 이상이 걸릴 수 있다. Brem, H. , et al, Placebo-Controlled Trial of Safety and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345; 1008- 1012: 1995.

본 명세서에 기재된 방법을 실시하는 데 유용한 임플란트는 원하는 양의 안정한 신경독(비-재조합 BOTOX®와 같은)을 메틸렌 클로라이드 중에 용해된 안정한 폴리머의 용액에 혼합하여 제조할 수 있다. 용액은 실온에서 제조될 수 있다. 그리고 나서, 용액을 페트리 접시에 옮기고 진공 데시케이터 내에서 메틸렌 클로라이드를 증발시킬 수 있다. 원하는 임플란트 크기 및 병합되는 신경독의 양에 따라, 적합한 양의 건조된 신경독이 병합된 임플란트를 몰드 안에 약 8000 p.s.i.에서 5초또는 3000 p.s.i에서 17초간 압착하여 신경독이 들어간 임플란트 디스크를 성형한다. 예를 들어, Fung L. K. et al., Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research 58 ; 672-684: 1998 참조.

보툴리눔 독소와 같은 클로스트리디움계 독소의 국부투여는 독소의 높은 국부 치료 레벨을 제공한다. 표적 근육에 클로스트리디움계 독소를 장기간 국부 송달할 수 있는 제어방출형 폴리머는 표적 조직에 효과적인 투여를 가능하게 한다. "Neurotoxin Implant"라는 제목의 U. S. patent number 6,306, 423에 기재된 바와 같이, 적합한 임플란트는 제어 방출 폴리머를 통하여 화학치료제를 표적 조직으로 직접 도입할 수 있게 해준다. 독소가 표적 조직 환경으로 방출되는 동안, 분해를 야기하는 물로부터 신경독 병합 폴리머를 보호하기 위하여, 바람직하게, 사용되는 임플란트 폴리머는 소수성이다.

표적 조직에의 주사 또는 임플란트에 의한, 본 발명에 따른, 보툴리눔 독소의 국부투여는 통증을 완화하고 MOH와 같은 MOD를 처치하기 위해 환자에게 약제를 전신적으로 투여하는 것을 대체하기에 뛰어나다.

본 발명에 따라 표적 조직에 국부투여하기 위해 선택된 클로스트리디움계 독소의 양은 처치할 통증의 위중도, 처치할 두통 또는 MOD의 종류, 처치할 근육 조직의 범위, 선택된 신경독의 용해도 특성뿐아니라, 환자의 나이, 성별, 체중 및 건강상태와 같은 조건에 기초하여 변경가능하다. 예를 들어, 영향을 받는 근육 조직의 면적 범위는 주사되는 신경독의 부피에 비례하는 반면, 억제 효과의 양은, 대부분의 투여범위에서, 투여된 클로스트리디움계 독소의 농도에 비례하는 것으로 여겨진다. 적절한 투여경로 및 투여량은 주치의에 의해서 일반적으로 각각의 케이스별로 결정될 수 있다. 이러한 결정방법은 해당 분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), edited by Anthony Fauci et al., 14TH edition, published by McGraw Hill 참조).

특히, 본 발명의 범주 내의 방법은 향상된 환자 기능을 제공한다. "향상된 환자 기능"은 통증 감소, 침대에 누워있는 시간의 감소, 보행 증가, 더욱 건강한 자세, 더욱 다양한 라이프 스타일 및/또는 정상 근긴장에 의해 허용되는 치유와 같은 인자들에 의해 측정된 향상으로서 정의될 수 있다. 향상된 환자 기능은 향상된 삶의 질(QOL, improved quality of life)과 동의어이다. QOL은 예를 들어, 공지된 SF-12 또는 SF-36 건강 조사 점수법을 사용하여 평가할 수 있다. SF-36은 신체 기능, 신체적 문제로 인한 역할 제한, 사회적 기능, 몸의 통증, 일반적인 정신 건강, 감정적인 문제로 인한 역할 제한, 활력도, 및 일반적인 건강 인식의 8가지 영역에서 환자의 신체적 및 정신적 건강을 평가한다. 얻어진 점수를 다양한 일반인 및 환자 집단에 사용할 수 있는 공표된 수치와 비교할 수 있다.

하기 도면들은 본 발명의 실시형태 및 특징을 이해하는 데 도움을 주기 위하여 제공된다.

도 1은 특히 편두통 두통을 처치하기 위하여 BOTOX를 사용하여 실시한 임상 연구의 결과(30일 기간당 두통 횟수의 평균 변화)를 나타내는 그래프로서, BOTOX 투여 후에 환자의 두통이 더 적었다는 것을 나타낸다. 모든 도면에 표시된 모든 데이터에서, Day 0, 90 및 180에 BOTOX를 환자에 투여하였다.

도 2는 특히 편두통 두통을 처치하기 위하여 BOTOX를 사용하여 실시한 임상 연구의 결과(30일 기간당 환자가 급성 두통 통증 완화 약물을 함께 복용하는 날수의 평균 변화)를 나타내는 그래프로서, BOTOX 투여 후 환자가 급성 두통 통증 완화 약물을 복용하는 날수가 더 적었다는 것을 나타낸다.

도 3은 30일 기간에 걸쳐 급성 두통 통증을 제어하는 마약 약물을 사용한 환자(일부는 BOTOX를 투여하였고, 일부는 플래시보를 투여함)의 퍼센트를 비교한 그 래프이다. 도 3은 BOTOX 처치된 환자에서 마약 사용이 감소되었음을 나타낸다.

도 4는 BOTOX 투여후 30일 기간에 급성 두통 약물을 남용한 환자의 퍼센트가 감소되었다는 결과를 나타내는 그래프이다.

도 5는 BOTOX 투여후 30일 기간에 트립탄 급성 두통 약물을 남용한 환자의 퍼센트가 감소되었다는 결과를 나타내는 그래프이다.

도 6-16에서, 그래프의 별표(*)는 통계적으로 유의미한 데이터 포인트를 표시하며, X 축 아래의 수직 화살표는 BOTOX 주사 시점을 표시한다.

도 6은 BOTOX 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험한 두통의 횟수에 있어서의 평균변화를 나타내는 두 그래프를 포함하며, 여기서, 환자는 약물 남용 질환이 없거나("MOD 없음")(왼쪽 그래프) 또는 약물 남용 질환이 있다(오른쪽 그래프). "15일 이상 및 주당 2일 이상"의 기준이 약물남용("MOU") 질환을 가진 환자를 결정하는 데 사용되었다. MOU와 MOD는 같은 용어이다. 정의에 따라, 급성 약물을 1개월당 15일 이상 그리고 주당 2회 이상 복용하고 환자가 급성 통증을 경험하고 있는 경우, 환자는 MOU 질환이 있는 것으로 결정하였다.

도 7은 환자의 풀링된 집단에 대해, 기준선에서 예방 두통 약물을 사용(그래프 A)하거나 사용하지 않은(그래프 B) 환자에서 30일 기간당 기준선으로부터 두통 빈도의 평균 변화를 나타내는 두 그래프를 포함한다. Y-축은 30일 기간당 두통 횟수의 평균 변화를 의미한다. "n"은 평가된 환자 샘플에서 환자의 수를 나타낸다.

도 8은 BOTOX를 투여한 후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험한 두통 횟수의 평균변화를 나타내는 두 그래프를 포함하며, 여기서 환자는 다른 두통 예방 처치를 수반하여 사용하거나(왼쪽 그래프), 또는 다른 두통 예방 처치를 수반하여 사용하지 않고 약물 남용 질환이 없었다(오른쪽 그래프). 예방약은 두통을 예방하기 위하여 환자가 사용하였고, 환자에게 두통이 있거나 없거나 매일 복용하되었다. 급성 약물은 두통의 처치에 필요한 대에만 사용하였다. MOU는 환자가 얼마나 자주 급성 약물을 사용하는 가에만 관련되었다.

도 9는 BOTOX 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험한 두통 횟수의 평균변화를 나타내는 두 그래프를 포함하며, 여기서 환자는 다른 두통 예방 처치를 수반하여 사용하고 약물 남용 질환이 없거나(왼쪽 그래프), 또는 다른 두통 예방 처치를 수반하여 사용하지 않고 약물 남용 질환이 있었다(오른쪽 그래프).

도 10은 BOTOX 투여후 30일 기간에 걸쳐 두통을 제어하기 위하여 오피오이드 급성 두통 약물을 또한 사용하는 환자의 퍼센트를 나타내는 바 차트이다.

도 11은 BOTOX 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험한 두통 횟수의 평균변화를 나타내는 두 그래프를 포함하며, 여기서 환자는 트립탄 약물 남용 환자(왼쪽 그래프)이거나 트립탄 약물 남용 환자가 아니었다(오른쪽 그래프).

도 12는 환자가 급성 두통(진통성) 약물을 사용한 날수에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화를 나타내는 두 그래프를 포함하며, 여기서 환자는 트립탄 약물 남용 환자(왼쪽 그래프)이거나 트립탄 약물 남용 환자가 아니었다(오른쪽 그래프).

도 13은 왼쪽에 사람 근육 해부도의 왼쪽 다이어그램을 포함하며, 도 13의 오른쪽에는 등 또는 몸통(목 포함)의 다이어그램을 포함하며, 두 가지 모두 피부가 제거된 근육의 해부도 및 배치를 나타낸다.

도 14는 플래시보 비-반응자(그래프 A) 및 플래시보 반응자(그래프 B)에 대해 30일 기간당 두통의 빈도에 있어서 기준선으로부터의 평균변화를 나타낸 두 그래프를 포함한다.

도 15는 환자의 풀링된 집단에서, 30일 기간당 두통의 빈도에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화를 나타내는 그래프이다.

도 16은 환자의 풀링된 집단에서, 기준선에서 예방 두통 약물을 사용한(그래프 A) 및 사용하지 않은(그래프 B) 환자에 대해, 30일 기간당 급성 진통성 두통 약물을 사용한 날수에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화를 나타낸 두 그래프를 포함한다.

하기 제한되지 않는 실시예들은 해당분야의 당업자에게 본 발명의 범주에 속하는 질환을 처치하는 바람직한 특정 방법을 제공하나, 본 발명의 범주를 이에 제한하고자 하는 것은 아니다. 하기 실시예들에서는, 클로스트리디움계 신경독을 다양한 형태로 비-전신적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 근육내 주사, 피하 주사에 의해서, 또는 제어 방출 임플란트의 이식을 통해서 투여할 수 있다.

실싱예 1

두통 및 약물남용 두통을 위한 보툴리눔 독소 타입 A 요법

연구의 개요

투통을 호소하며, 통증을 제어하기 위하여 마약류(narcotics) 및 트립탄류(triptans)와 같은 급성 통증 약물을 빈번하게 투여하는 환자를 포함하는 임상 연구를 실시하였다. 이들 환자 중 일부는 약물남용 두통(MOH) 장애로 진단받았다. 이 연구에서는 임상연구동안 3번의 시기에 걸쳐 보툴리눔 독소(BOTOX)를 환자들에 투여하였다: 0일, 90일 및 180일. BOTOX는 3번의 주사 시기마다 매번 각각의 환자에게 평균 20회의 개별적인 주사로 근육내 주사하여 투여하였다. BOTOX는 7개 이상의 상이한 근육들에 투여하였다(즉, 7개의 근육에 전체 20회 주사).

각각 3번의 투여 시기마다 105 내지 260 유닛의 BOTOX를 각각의 환자에게 투여하였다. 환자들은 (a) 두통을 느끼는 횟수(도 1) 및; (b) 하루에 급성 두통 통증 약물을 사용하는 횟수(도 2) 모두가 감소된 것으로 나타났다. 특히, 이러한 환자들이 마약류 통증 약물을 사용하는 것을 감소시키는 데 보툴리눔 독소를 사용할 수 있는 것으로 나타났다(도 3).

또한, 통증 완화 약물을 남용하는 환자에서 보툴리눔 독소를 사용하면, 보툴리눔 독소의 투여 후에 환자가 이러한 약물을 사용하는 것이 상당히 감소되는 결과가 나타났다(도 4 참조). 또한, 남용 환자에서 트립판계 약물의 투여가 상당히 감소한 것으로 나타났다(도 5). 그러므로, 이러한 임상 연구는 놀랍게도 보툴리눔 독소가 약물남용 두통 장애(MOH)의 처치에 사용될 수 있다는 것을 보여주었다.

상술한 바와 같이, 실시된 연구는 약물을 남용하는 환자(이하에 "MOU"라고 하는 것은, 약물 남용 환자를 칭함)에 있어서 보툴리눔 독소가 투통을 처치하는 데 효과적이라는 것을 나타냈다. 다시 말해, 도 6에 나타낸 바와 같이, 기준선(즉, 연구의 초기)에서 약물을 남용한 집단의 두통 횟수를 보툴리눔 독소를 사용하여 상당히 감소시킬 수 있다.

또한, 본 연구는 어떤 약물 남용 문제냐와는 관계없이, 수반되는 두통 예방 처치(즉, BOTOX 모노테라피)를 사용하지 않은 환자에서 보툴리눔 독소가 더욱 효과적이라는 것을 증명하였다(도 7 참조).

또한, 동일한 연구에서 수반되는 두통 예방 처치를 사용하지 않고("예방 없음")[즉, 보툴리눔 독소(즉, BOTOX 모노테라피)], 약물을 남용한 환자(즉, "MOU" 환자)에서 보툴리눔 독소가 더욱 효과적인 것으로 나타났다(도 8 및 9 참조). 또한, 환자가 보툴리눔 독소 모노테라피로 처치되었는가 또는 환자가 다른 두통 예방 약물로 처치되었는가와 관계없이, 급성 약물을 남용하는 환자에서 두통을 처치하는 데 보툴리눔 독소를 사용할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 환자에 사용된 급성 약물과 관계없이(남용은 아니지만 사용함), 본 연구는 보툴리눔을 사용한 두통의 처치가 이러한 환자에서 마약류 사용의 상당한 감소를 가져왔다는 것을 보여주었다(예를 들어, 도 10에서 Day 210 참조).

마지막으로, 특히, 본 연구는 또한 보툴리눔 독소(BOTOX와 같은)의 처치 후에, 트립탄 약물을 남용하지 않는 환자와 비교하여, 두통의 빈도 뿐아니라, 기준선(즉, 연구 초기에)에서 트립탄계 두통 약물을 남용한 환자가 급성 진통 약물을 필요로 하는 날수가 더욱 크게 감소되었음을 보여주었다(도 11 및 12 참조). 이러한 것은 보툴리눔 독소와 함께 사용하여 두통을 처치하는 데 트립탄류가 더욱 효과적이라는 것을 나타낸다. 그러므로, 트립탄과 보툴리눔 독소를 함께 사용하여 두통을 처치함으로써, 트립탄이 두통을 처치하는 효과를 증가시키는 방법을 실시할 수 있다.

공지된 바와 같이, 트립탄류는 두통이 발생하는 것을 방지하지는 못한다. 그 대신에, 트립탄류는 환자가 현재 겪고 있는 두통과 관련된 통증을 처치하는 데만 작용한다. Gladstone JP. , et al., Newer formulations of the triptans: advances in migraine management, Drugs. 2003 ; 63 (21) : 2285-305 참조. 임상적으로, 정상적으로 트립탄을 사용하면 두통 통증을 완화시키는 반면에, 트립탄 약물을 남용하면 실제로 두통 통증을 야기하거나 악화시키는 것으로 보인다. Relja G. , et al., Headache induced by chronic substance use : analysis of medication overused and minimum dose required to induce headache, Headache. 2004 Feb; 44 (2): 148-53 참조. 그런데, 도 11 및 12에 설명한 바와 같이 놀랍게도 보툴리눔 독소 투여가 두통, 더욱 빈번한 두통 또는 트립탄 약물 남용으로 인해 악화된 두통이 있는 환자 집단에서 두통을 방지하는 데 도움을 줄 수 있다는 것을 알아내었다.

상세한 연구 설명

만성 두통 집단에서 두통의 예방 처치를 위한 BOTOX®(보툴리눔 독소 타입 A 정제된 신경독 복합체)의 다중 처치에 대해 다기관(multicenter), 이중-맹검(double-blind), 무작위, 플래시보-대조구, 병행 그룹(parallel group) 연구를 실시하였다.

약자 및 용어 설명

AGN 191622 보툴리눔 독소, 타입 A 정제된 신경독 복합제

ANOVA 분산 분석법

ANCOVA 공분산 분석법

ATC 해부학-치료학-화학 약물 시소러스

기준선 기간 환자가 스크리닝 기간(Day-60 내지 Day-30)으로 진입하는 동안의 최초 30일간

BOTOX® BOTOX®(보툴리눔 독소 타입 A) 정제된 신경독 복합체

bpm 분당 맥박수

CDH 만성 일상성 두통

CFR 미국 연방규정 코드

CGRP 칼시토닌 유전자-관련 펩티드

COSTART 유해 반응 용어 시서러스의 코딩 심볼

CRF 케이스 보고서(Case report form)

CSR 임상 연구 보고서

CTTH 만성 긴장성 두통

FDA 미국 식품의약국

GCP 임상시험관리기준(Good Clinical Practice)

GLP 실험실관리기준(Good Laboratory Practice)

HCG 사람 융모성성선자극호르몬

HIQ 두통 영향력 설문(Headache Impact Questionnaire)

Hemicrania continua(지속성 반두통) 드물게 나타나는, 인도메타신-반응성 두통 장애로서, 지속적이지만 변동이 있는, 다소-심한, 일측성 두통.

HPSQOL 두통 통증 특화된 삶의 질 설문

ICHD 두통 장애의 국제적인 분류기준

IEC 독립윤리위원회

IHS 국제 두통 학회

IVRS 상호작용 음성반응 시스템

IRB 기관 심사 위원회(Institutional Review Board)

LD₅₀ 계산된 반수 치사량

MIDAS 편두통 장애 평가

Month(월) 30일 기간

MS-QOL 편두통-특화된 삶의 질 측정

NA 이용불가; 적용불가

신생 일상성 지속성 두통(New daily persistent headache)

CTTH 또는 편두통의 병력이 없이 끊임없이 지속되는 두통이 급성으로 나타남.

NOS 별도로 특화되지 않음

NSAIDs 비스테로이드계 항염증 약물

QOL 삶의 질

RBC 적혈구

런-인 기간(Run-in period) Day-30 내지 Day-1, 이때 모든 환자가 플래 시보 처치를 받음

SD 표준편차

SGOT 혈청 글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제

SGPT 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제

변형 편두통 반복성 편두통으로부터 발전된 만성 일상성 두통

처치 1 환자에게 플래시보를 주사하여, 플래시보 런-인으로 진입하는 방문, Day-30(방문 2)로도 칭함.

처치 2 환자에게 무작위로 BOTOX® 또는 플래시보 중 어느 하나를 투여하는 방문, Day 0 (방문 3)으로도 칭함.

처치 3 환자에게 두번째 BOTOX® 처치 또는 세번째 플래시보 처치 중 어느 하나를 하는 방문, Day 90(방문 6)으로도 칭함.

처치 4 환자에게 세번째 BOTOX® 처치 또는 네번째 플래시보 처치 중 어느 하나를 하는 방문, Day 180(방문 9)로도 칭함.

U 유닛(1U은 마우스의 계산된 반수치사량[LD₅₀]에 해당)

WBC 백혈구

WHO 국제보건기구

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본 연구는 미국 13군데의 연구자들이 참여한 다기관 연구였다. 두통은 아마도 임상에서 가장 일반적인 신경학적 증상일 것이다(Castillo et al, 1999). 미국에서는 1년간 대부분의 사람들이 두통을 앓고 5% 이상이 의학적 도움을 받고 있다(Silberstein and Silberstein, 1990). 두통은 반복적(한달간 15일 이하의 두통)이거나 아니면 만성적(한달간 15일 초과의 두통)이다(Silberstein and Silberstein, 2001). 재발하는 두통은 만성 일차성 두통 장애의 증상이다.

만성 일상성 두통(CDH)은 일반적인 집단에서 4% 내지 5%가 겪고 있는 이질적인 질환(heterogeneous disorder)이다(Castillo et al, 1999; Scher et al, 1998; Wang et al 2000). 만성 일상성 두통은 두통 전문 병원에서 가장 흔한 두통이다 (Silberstein et al, 1994). 국제두통학회(IHS) 분류법(Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society, 1988, revised 2004)에는 포함되지 않지만, CDH의 개념은 잘 인식되어 있다(Silberstein and Lipton, 2000). 몇몇 연구자들은 정의된 CDH를 포함하도록 IHS 분류법을 개정할 것을 제안하였다(Manzoni et al, 1995; Silberstein et al, 1994).

90% 이상의 CDH 환자가 초기에는 반복성 두통(episodic headaches)이 있는 것으로 보고되었다(Silberstein and Lipton, 2000). 반복성 편두통이 진행되어 만성 일상성 두통이 된 환자는 "변형 편두통"이 있는 것으로 설명된다(Silberstein et al, 1994). Mathew et al (1987)는 초기 반복성 편두통에서 진행된 CDH가 있는 환자가 비정상적인 성격 프로파일(abnormal personality profile), 높은 우울증 점수, 식별가능한 스트레스, 약물 남용 및 고혈압 면에서 반복성 두통만 있는 환자와는 다르다는 것을 보고하였다. 두통 그룹의 삶의 질에 초점을 맞추어 보면(Monzon and Lainez, 1998; Wang et al, 2001), 대부분의 CDH 환자의 역할 수행 및 복지가 빈번히 그리고 심각하게 감퇴되는 것으로 보고되었다(Holroyd et al, 2000). 몇 안되는 연구에서 CDH 환자에게 높은 두통 예방 처치를 제공하였다(Saper et al, 2002; Slivestrini et al, 2003 : Spira et al, 2003). 현재까지, CDH가 있는 편두통 환자에서 두통의 예방을 위해 승인된 약물은 없다. 따라서, 이러한 악화된 환자 집단의 요구를 충족시킬 의약품이 필요한 것으로 보인다.

BOTOX® 요법이 수반되는 과도한 근육 수축과 함께 또는 수축없이 다양한 질환과 관련된 통증을 완화시키는 것으로 보고되었다(Aoki, 2001). 여기에는, 경부 디스토니아(Brin et al, 1987), 경직(Wissel et al, 2000), 긴장성 두통(Smuts et al, 1999), 만성 편타성손상-관련 목 통증(chronic whiplash-associated neck pain; Freund and Schwartz, 2002), 근막 통증(Cheshire et al, 1994), 편두통 예방(Blumenfeld et al, 2004), 및 등의 통증(Foster et al, 2001)이 포함된다. 이 독소는 신경근 접합부에서 신경전달물질, 아세틸콜린의 방출을 억제하여 횡문근 수축을 억제한다. BOTOX®를 연구한 대부분의 통증 증후군에서, 근육 경련을 억제하는 것이 연구의 중요한 부분이다. 그러나, 통증의 감소는 종종 근육 수축의 감소전에 발생하며, 이는 BOTOX®가 초기에 가정한 것보다 더 복잡한 작용 메카니즘을 가진다는 것을 암시한다(Aoki, 2003). 신경근 활성과 별도로 BOTOX®의 통증감소 효과를 나타내는 데이터가 문헌에 기재되어 있다. BOTOX®는 말초적으로(직접) 및 중추적으로(간접) 모두 감각 신경에 작용하는 것으로 보여진다. BOTOX®가 말초적으로 항외상수용 활성을 매개한다는 가설은 이것이 글루타메이트, CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩티드)(Purkiss et al, 2000; Welch et al, 2000), 및 물질 P(Durham et al, 2004)와 같은 신경전달물질을 억제하는 것에 의해서 뒷받침된다(Cui et al, 2004). 중추 감작의 간접적인 감소는 포르말린-챌린지드 래트 모델을 사용한 조기발현유전자, c-fos의 자극을 조사한 연구에 의해 뒷받침된다. 이러한 연구에서, c-fos 유전자의 활성화 및 이의 단백질 생성물, Fos의 발현은 자극에 반응한 신속한 뉴런 점화를 나타낸다. BOTOX® 처치는 통증을 감소시키는 간접적인 중추 효과를 나타내는 투여량-의존 방식으로 포르말린 챌린지 후의 Fos 발현을 감소시킨다(Cui et al, 2004).

본 연구의 목적은 만성 두통 집단의 두통 예방처치에 있어서, 플래시보와 비 교하여, BOTOX® 다중 처치의 안정성 및 효능을 증가시키는 것이다.

본 연구는 만성 일상성 두통 환자의 관리에 있어서, 플래시보와 비교한 BOTOX® 다중 처치에 대한 다기관(multicenter), 이중-맹검(double-blind), 무작위, 플래시보-대조구, 병행 그룹(parallel group) 임상 연구였다. 각각의 환자에 대한 연구의 총 지속기간은 11개월이었다. 환자들을 Day-60(기준선 기간)에 스크리닝하였다. 이 기간동안, 두통 에피소드의 특별한 특징 및 두통 약물 사용에 대하여 30일간 전화 전자 다이어리를 사용하여 환자로부터 매일 데이터를 수집하였다. 기준선 기간 후에, 환자는 플래시보 런-인 기간을 위해 Day-30(처치 1)에서 돌려보냈다. 이 방문에서, 포함/배제 기준을 만족하는 환자에게 싱글-마스크된 플래시보를 주사하고, 다시 30일간 전자 다이어리를 사용하여 두통 에피소드의 특별한 특징을 기록하였다. 표 9.4.1 및 도 9.4.1에 나타낸 대로(섹션 9.4.1 참조), 처치 1 주사를 통증의 위치 및 심각성에 따라 최소 6개의 근육 영역에서 이러한 영역 내의 23 내지 58개의 주사 부위에 주사하였다. 조사자들은 또한 환자가 근육에 통증을 겪는 경우에 선택적으로 교근에 주사할 수 있다.

30일 후(Day 0)에, 처치 2를 위해 무작위화되도록 환자를 돌려보냈다. 무작위화하기 전에, 플래시보 런-인 기간동안의 수집된 다이어리 정보를 사용하여, 두통이 16일 미만이거나 기준선으로부터 30% 이상의 두통 있는 날의 빈도의 감소가 나타난 환자를 플래시보 반응자로서 분류하였다. 모든 다른 환자를 플래시보 비-반응자로 간주하였다. 각 부류(반응자, 비-반응자)에 속하는 환자를 무작위화하여 BOTOX® 또는 플래시보 중 어느 하나를 Day 0(처치 2)에 투여하였다.

Day 90(처치 3) 및 Day 180(처치 4)에 환자에 추가적인 처치를 하였다. 추적 방문을 위하여 Day 270까지 각각의 처치 후에 30일 간격으로 환자를 돌려보냈다. 환자가 Day 270(종료) 전에 어떤 방문에서 연구를 종료하는 경우, 모든 종료 과정 및 평가를 그 방문에서 완성하였다. 처치 2, 3 및 4 동안, 처치 1에서와 동일한 투여량 및 부피로 동일한 근육 영역 및 부위에 BOTOX® 또는 플래시보를 환자에 주사하였다. 연구 방문 및 측정의 스케쥴을 표 2에 나타내었다.

연구 디자인은 처치 효과의 공정한 평가에 필요한 잘-제어된 임상 시험의 승인된 요소들을 포함하였다. 연구는 무작위화 및 이중-맹검되어, 조사자 및 환자의 선입견을 최소화하였다. 연구 약물 바이알의 외관을 유사하게 하고, 각 연구 센터에서 다른 연구와 관련되지 않은 사람이 연구 약물을 재구성하고 주사용 실린지를 충전하도록 하여 맹검을 확실히 하였다. 플래시보-대조구, 병행 그룹 디자인으로 다른 연구 디자인에서 나타나는 혼동 효과의 가능성을 제거하였다. 이러한 연구의 디자인은 일반적으로 편두통의 예방 처치 연구에 대한 국제두통학회(IHS)의 추천에 따른 것이다(IHS Committee on Clinical Trials in Migraine, 1991).

본 연구는 성인 만성 일상성 두통 집단에서 두통 예방에 대한 BOTOX®의 잠재적인 이점을 평가하기 위해 실시되었다. 만성 일상성 또는 만성 근-일상성(near-daily) 두통이라는 용어는 구조적 질환 또는 전신 질환과 관련이 없는 매우 빈번한 두통(예를 들어, 한달간 두통 일수가 16일 또는 그 이상)을 일컫는다(Silberstein and Lipton, 2001). 본 연구에 도입하는 데 중요한 필요조건은 병력상 한달간 두통일수가 16일이상이며 기준선 동안 전자 다이어리에 의해 확인된, 일차성 두통 장애여야 한다는 것이 었다. 두통 장애는 반복성/만성 긴장성 두통, 전조 증상이 있거나 없는 편두통, 및/또는 편두통성 두통(IHS 기준에 의해 정의됨[Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988, revised 2004], 및/또는 Silberstein and Lipton, 2001에 정의된 것과 같은 만성 일상성 두통)의 조합을 포함할 수 있다.

예전의 반복성 편두통 집단 임상 연구들에서 고정된 부위/고정된 투여량 처치 접근법을 사용한 것는 대조적으로, 본 연구를 실시하는 의사는 환자 두부 통증의 위치에 따라 더욱 개별형 또는 환자-맞춤식 처치 접근법을 사용할 수 있었다. 특히, 의사는 환자 두통의의 위치 및 심각도에 따라, 주사부위의 개수 및 프로토콜-특이적인 범위 안에서 머리 및 목의 특정한 앞 뒤 근육 부위에 투여할 투여량을 결정할 기회가 있었다. 본 연구에서 허용되는 최대 투여량 레벨 또한 더 큰, 후 두개주위(posterior pericranial) 근육 및 목 근육의 주사의 추가로 인하여 예전의 연구에서 사용된 것보다 높았다.

앞선 연구에서 나타난 높은 플래시보 반응 비율 때문에, 본 연구에서는 플래시보 런-인 기간에 환자를 2 그룹으로 분류한다(플래시보 반응자 및 플래시보 비-반응자). 플래시보 런-인 기간동안 환자에게는 BOTOX®를 주사하는 지 플래시보를 주사하는지 알려주 않았다. 또한, 임상의의 임상 실험에 기초하여 다중 처치의 이점을 입증할 필요가 있기 때문에, 3회의 이중-맹검 처치 사이클을 포함하도록 연구 프로토콜을 수정하였다. 경직 및 미간주름과 같은 다른 질환의 처치에서, 환자에 BOTOX®를 반복주사하면 이점이 증가되는 것으로 나타났다. 또한, 플래시보 반 응은 시간이 지남에 따라 그리고 반복 처치함에 따라 안정화되거나 소멸될 것으로 예상되었다.

효능 기준은 하기와 같았다. 일차 변수에 있어서, 기준선으로부터의 평균 변화에 있어서 Day 180에서의 1개월당 두통-없는 날의 빈도에서 BOTOX®와 플래시보 사이의 두통-없는 날이 3일 차이나는 것은 임상적으로 유의미한 것으로 간주되었다.

가능한한 연구 전체에 걸쳐 동일한 조사자가 주사 및 평가를 실시하였다. 동일한 조사자가 소정 환자를 따르도록 하는 것이 불가능한 경우에는, 가능한한 적어도 1회의 방문동안 조사자들의 주사 및 평가가 오버랩되도록 하였다.

이러한 연구에 대한 임상 가설은 기준선으로부터의 평균 변화에 있어서 1개월당 두통-없는 날의 빈도에서 그룹들간의 차이에 의해 측정된 바와 같이 BOTOX®가 플래시보보다 더욱 효과적이며, BOTOX®가 허용가능한 안전성 프로파일을 가진다는 것이다.

이러한 연구에서 BOTOX® 처치의 효과를 더욱 이해하고 평가하기 위해 데이타베이스 록(database lock) 후에 몇몇 추가적인 보충 분석을 실시하였다. 이러한 많은 분석들은 두통 장애의 국제적인 분류기준(ICHD)에서 제공되는, 두통의 분류 및 두통환자에 사용되는 수반되는 약물에 대한 이해/정의에 대한 업데이트된 정보에 기초하였다 (Headache Classification Subcommittee of the IHS, 2004).

본 연구에 참여한 모든 환자가 적어도 하기의 포함 기준을 만족하였다.

. 남성 또는 여성, 18 내지 65세

. 병력상 한달간 두통일수가 16일이상이며 기준선 동안 다이어리에 의해 확인된, 일차성 두통 장애로서, 전조 증상이 있거나 없는 편두통, 반복성/만성 긴장성 두통, 및/또는 편두통성 두통(1998 IHS 기준에 의해 정의된 바와 같은)(Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988)의 조합을 포함할 수 있다.

. 서면 통지 동의서를 제공할 의사가 있으며 제공할 수 있음

. 안정한 의학 컨디션

. 있다면, Day-60 직전에 적어도 3개월동안 비-급성, 예방 편두통 약물을 포함하는, 안정한 만성 약물

. 연구의 진행동안 현 약물을 지속할 의사가 있으며 지속할 수 있음.

. 연구의 전체 진행을 완료하고, 다이어리 전화 시스템을 포함한 연구 지시를 따를 의사가 있으며 할 수 있음.

환자의 진단이 IHS에 의해 개략된 바와 같은 두통의 정의를 충족하였고, 기준선 두통 특징이 처치 후의 변화를 측정하기에 충분하였다면, 본 연구에 포함된 환자는 연구 목적에 적합하였다.

투여량이 고정된 후두근(occipitalis muscle)을 제외한, 각각의 근육 영역에 주사되는 유닛의 투여량 범위를 정의하였다. 각각의 특정 근육 영역(6 내지 7개의 근육 영역) 안의 주사 부위(전체 23 내지 58 주사 부위)의 개수 및 주사된 투여량(105U 내지 260U)을 통증 분산 패턴 및 개별 근육 영역에서의 통증의 심각성에 기초하여 의사가 결정하였다. 표 1 및 도 13에 특정한 바와 같이, 전두근/미간근, 후두근, 측두근, 반극근, 두판상근 및 승모근을 포함하는, 환자의 최소 6개의 근육 영역에 주사하였다. 교근에 주사하는 것은 선택적이다. 처치 1,2,3 및 4를 위하여 환자에 동일한 투여량을 동일한 근육 영역 및 부위에 주사하였다. 가능한한, 각 환자의 처치들은 연구 전체에 걸쳐 동일한 의사가 실시하였다.

연구 약물 투여량 및 주사 부위

근육 영역	유닛 수 a	양측 주사	총 투여량(U)
전두근/미간근	25-40	No	25-40
후두근	10	Yes	20
측두근	10-25	Yes	20-50
교근(선택사항)	0-25	Yes	0-50
승모근	10-30	Yes	20-60
반극근	5-10	Yes	10-20
두판상근	5-10	Yes	10-20
전체 투여량 범위			105-260
비고: 환자들에 BOTOX® 또는 플래시보를 조사자에 의해 결정된 투여량으로 특정 근육에 주사하였다. a 환자들은 0U의 BOTOX®를 투여한 플래시보 그룹으로 무작위화하였다.

각 바이알의 BOTOX®(Allergan, Irvine, California)은 방부제없는, 살균된, 진공-건조 형태로서, 약 100 U의 클로스트리디움 보툴리눔 독소 타입 A, 0.5 mg의 알부민(사람) 및 0.9 mg의 염화나트륨을 함유한다. 1 U은 마우스의 계산된 반수치사 복강내 투여량(LD₅₀)이다. 각 바이알의 플래시보는 방부제없는, 살균된, 진공-건조 형태로서, 0.9mg의 염화나트륨을 포함한다ㅏ.

바이알은 사용하기 전에 -20℃ 내지 -5℃의 냉동고에서 저장하였다. 주사를 위하여, 희석액, 0.9% 멸균 염수(방부제 없음)로 재구성하는 방법이 프로토콜에 제공되었다. 각 바이알의 BOTOX® 또는 플래시보를 바이알 당 2.0mL의 염수로 재구성하여 50U/mL의 농도가 되게 하였다. 다른 연구와 관련이 없는 사람이 연구 약물을 재구성하고 실린지에 충전하였다. 즉시 사용하지 않는 경우 재구성된 연구 약물을 냉장고(2℃ 내지 8℃)에 4시간 이하로 보관하였다.

환자 식별에 사용하기 위하여 Day-60에 스크리닝 번호를 각 환자에게 부여하고, Day 0까지 전자 다이어리 및 모든 서류에 사용하였다. Day 0에, 플래시보 런-인 기간 후에, 플래시보 런-인 기간동안 수집된 다이어리 정보에 기초하여, 두통일수가 16일 미만이거나 두통있는 날의 빈도가 30%이하로 감소된 경우 환자를 플래시보 반응자로 분류하였다. 다른 모든 환자들은 플래시보 비-반응자로 분류하였다. 층화 무작위화를 사용하여, 환자들을 각 부류(플래시보 비-반응자 또는 플래시보 반응자)안에서 무작위화하고 처치 2(BOTOX® 또는 플래시보)로 진행하였다. Day 0에서 부여된 환자번호를 중앙 검증 상호작용 음성 반응 시스템(IVRS)를 통하여 사이트에 제공하였다. 이 환자 번호를 이후의 모든 서류에 사용하였다.

Allergan에서 개발 및 검증된 방법을 사용하여 무작위화 스케쥴을 생성하였다(PLAN procedure in SAS®, software, version 8. 2). BOTOX® 또는 플래시보가 4개의 블록에서 1:1의 비율로 투여되도록 환자를 무작위화하였다.

BOTOX®(특정 투여량 레벨이 아님) 또는 플래시보 중 어느 하나를 투여받을 환자에게 무작위 번호를 부여하였다. 환자에 필요한 총 투여량이 단지 2 바이알이라도, 독립적인 스태프(처치의 내용을 알지 못함)가 연구 약물을 3 바이알 재구성하고, 투여를 위해 연구 약물을 실린지에 넣었다. 그리고 나서, 주사를 위해 실린지를 조사자에게 주었다.

이러한 연구에서, 예전의 연구들에서 고정된 부위/고정된 투여량 처치 접근법을 사용한 것는 대조적으로, 의사는 더욱 개별형 또는 환자-맞춤식 처치 접근법을 사용할 수 있었다. 특히, 각각의 특정 근육 영역(6 내지 7개의 근육 영역) 안의 주사 부위(전체 23 내지 58 주사 부위)의 개수 및 주사된 투여량(총 투여량 105U 내지 260U)을 환자의 평상시 통증 분산 패턴 및 개별 근육 영역에서의 통증의 심각성에 기초하여 의사가 결정하였다. 사용되는 총 투여량 레벨은 더 많은 유닛이 주사되고 추가적인 근육(후 두개주위 및 목 근육, 승모근, 반극근 및 두판상근) 이 추가되어, 예전의 연구에서 사용된 것보다 높았다. 이러한 접근법은 임상에서 보고된 것에 더욱 가깝게 근사될 것으로 예상되었다. 본 연구에서 더 높은 투여량의 선택은, 경부 디스토니아 환자의 처치에서 360 U 이하의 투여량으로는 BOTOX®가 안전하고 효과적이라는 이전의 연구 결과에 의해서 더욱 뒷받침되었다.

본 연구가 진행됨에 따라, 임상 전문가로부터 수집된 정보 및 문헌의 보고(예를 들어, Troost 2004)는 BOTOX®의 임상적 이점이 얻으려면 몇번의 처치 사이클을 거쳐야 할 것이라는 사실을 지적하였다. 이러한 점때문에, 총 3회의 처치 사이클(플래시보 런-인 후에)을 포함하도록 프로토콜을 수정하고, 플래시보 비-반응자 부류에서 1차 종료점(primary endpoint)을 Day 180으로 변경하였다. 이러한 수정이 제대로 이루어질때까지, 계획된 Day 120 시점에서 실험대상의 상당수가 이미 원래의 연구를 종료하였다. 따라서, 적어도 90명의 플래시보 비-반응자 환자(45퍼센트 처치 그룹)가 Day 180 분석에 이용될 수 있도록 하기 위하여 참여를 연장하였다.

이전의 2상 연구(phase 2)에서 습득한 것들에 따르면, 4개월 마다 투여하는 투여 간격은 너무 길다고 여겨졌다. 또한, 다른 BOTOX® 근육-관련 징후에 대해서 3개월의 처치간격이 최적으로 나타났었다. 따라서, 본 연구에서는, 처치 사이클을 3개월 마다로 축소시켰다. 의사의 임상 경험에 기초하면, 처치의 이점을 입증하기 위해서는 다중 처치가 필요할 것으로 예상되기 때문에, 전체 3회의 이중-맹검 처치 사이클을 포함시켰다. 이러한 가설은 환자에 BOTOX®를 반복 주사하면 이점이 증가되는 것으로 관찰된 경직 연구 및 미간 주름 연구에 의해 뒷받침되었다.

플래시보 런-인은 조사자는 투여되는 처치가 플래시보라는 것을 알지만, 환자는 모르는 싱글-마스크된 처치이다. Day 0에 출발하면, 이중-맹검 연구로서, 조사자도 환자도 Day 0, Day 90 및Day 180에 어떤 처치가 투여될 지 알지 못한다. 이러한 맹검을 유지하기 위하여, 다른 연구와 관련에 없는 사람이 연구 약물을 재구성하여 주사용 실린지에 충전한다. 또한, 연구의 무작위화 블록 사이즈를 기록하지 않도록 하여 처치 맹검을 보호된다.

안전성 및 환자의 적적한 처치가 요구되는 경우, 환자가 받아야할 처치를 결정하고 적절한 사후 관리를 실시하기 위해, 조사자는 환자에게 배정된 처치를 알려줄 수 있었다.

수반하여 사용된 약물(예를 들어, 처방약 또는 일반의약품, 허브 요법 포함)을 약물을 투여한 이유와 함께 환자의 CRF에 기록하였다. 또한, Day-60의 7일 전부터 환자가 두통 처치를 위해 투여한 약물을 적절한 약물 CRF에 기록하였다. 연구 동안, 환자는 두통 처치를 위해 수반하여 사용한 약물을 전화 전자 다이어리를 통해 매일 보고해야 했다.

수반되는 치료법을 받은 환자는 연구 동안 특히 비-급성, 예방 편두통 약물의 사용과 관련하여 안정한 투여량 및 투여계획을 유지하였다. 조사자의 재량에 따라 환자의 복지를 위해서 필요하다고 여겨지는 약물이 제공될 수 있었다. 모든 약물의 투여가 CRF에 보고되었다.

연구를 진행하는 동안, 환자는 아미노글리코시드 항체, 콜린성 길항제, 큐라레-계열 제제 또는 신경근 기능을 방해할 수 있는 제제를 복용 또는 투여하지 않았다. 조사자의 재량에 따라 이따금씩 근육 이완제를 사용하는 것이 허용되었다. 그러나, 연구에 참여하기 전 3개월간 및/또는 연구참여 동안, 환자는 근육 이완제를 만성적로 투여할 수 없었다. 마지막으로, 연구참여 동안 환자는 의학적으로 필요한 경우가 아니라면 만성 투여 약물을 변경할 수 없었다.

금지된 약물/처치를 실시할 지의 여부는 연구 참가자의 안전을 최우선적으로 고려하여 결정하였다. 조사자는 연구 약물을 각 환자에게 근육내 주사하였다.

효능 측정

효능 측정은 연구를 진행하는 동안 전화 상호작용 음성 반응 시스템(IVRS)를 사용한 전자 다이어리를 사용하여 환자에 의해 기록된 정보로부터 얻은 변수들 및 CRF로부터 얻은 처치에 대한 반응의 세계적인 환자 평가(patent's gloval assessent)를 기초로 실시하였다. 전구 전체에 걸쳐 전자 다이어리는 매일 완성되었다. 환자는 두통의 시작/종료 시점, 두통의 최대 및 평균 위중도, 두통 통증의 위치 및 타입, 신체 활동에 미치는 영향, 전조증상의 존재여부, 두통 관련 증상(메스꺼움, 구토, 광선/소음공포증)의 존재여부, 및 두통 약물 및 사용한 투여량을 기록하였다.

1차 효능 측정에서는 30일 기간에 두통 없는 날의 빈도가 기준선으로부터 얼마나 변했는 지를 측정하였다. 효능의 결정을 위한 일차 방문은 이전 30일 기간을 반영한 평가를 가지고 Day 180에 하였다. 효능 측정을 위한 기준선은 스크리닝 기간의 처음 30일동안 두통없는 날의 빈도로서 정의하였다. Day 180에 30일 기간 당의 두통없는 날의 빈도에서 기준선으로부터의 평균변화에 있어서 BOTOX®와 플래시보 사이에 두통 없는 날이 3일 차이가 나는 경우 임상적으로 유의미한 것으로 간주하였다.

2차 효능 측정에서는 30일기간당 두통없는 날의 빈도가 Day 180에 기준선으로부터 50% 이상 감소된 환자의 비율을 측정하였다.

다른 효능 변수는 다음을 포함한다:

. 30일 기간당 두통의 빈도가 기준선으로부터 50% 이상 감소된 환자의 비율

. (30일 기간당) 어떤 위중도의 두통의 빈도

. (30일 기간당) 어떤 위중도의 편두통 두통의 빈도

. 30일 기간당 편두통 두통의 빈도가 기준선으로부터 50% 이상 감소된 환자의 비율

. 30일 기간당 편두통 두통의 빈도가 기준선으로부터 2회 이상 이상 감소된 환자의 비율

. (30일 기간당) 중간정도부터 심한정도의 편두통 두통의 빈도

. 다음과 같은 기준선으로부터 처치에 대한 반응의 세계적인 환자 평가

-4 = 매우 현저하게 악화됨(약 100% 이상 악화)

-3 = 현저하게 악화됨(약 75% 악화)

-2 = 보통으로 악화됨(약 50% 악화)

-1 = 약간 악화됨(약 25% 악화)

0 = 변화없음

+1 = 약간 개선됨(약 25% 개선)

+2 = 보통으로 개선됨(약 50% 개선)

+3 = 현저하게 개선됨(약 75% 개선)

+4 = 징후 및 증상이 사라짐(약 100% 개선)

. 편두통 두통이 없는 30일 기간당 날수

. 최대 및 평균 두통 위중도(없음, 약함, 보통, 심함)

. 연구 동안 급성 두통 약물을 사용한 날수

. 연구 동안 급성 두통 약물을 사용(투여)한 횟수

다른 변수는 다음을 포함한다:

처치 평가 설문: 본 설문은 환자로부터 그들이 받은 것으로 여겨지는 처치(BOTOX® 또는 플래시보)에 관한 정보를 수집하도록 디자인되었다. 설문은 Day 90(환자에게 Day-30 및 Day 0에 받은 것으로 여겨지는 처치가 무엇인지 질문), Day 180(환자에게 Day 90에 받은 것으로 여겨지는 처치가 무엇인지 질문), Day 270 또는 환자가 연구를 종료할 때(환자에게 Day 180에 받은 것으로 여겨지는 처치가 무엇인지 질문)에 실시되었다.

통증 다이어그램: 환자는 기준선 및 종료시에, 두통이 발원하는 근육부위 및 두통이 끝나는 근육부위를 묘사하는 통증 다이어그램을 완성하였다.

두통 카운트 리콜: 환자는 Day 30에 시작하는 매번 방문시 지난 30일간 겪은 것으로 생각되는 두통이 얼마만큼인지를 보고하였다. 이러한 정보는 전자 다이어리 데이터가 사용될 수 없는 경우에 백업 데이터로 사용될 수 있었다.

건강 결과 측정: 건강 또는 컨디션에 관한 질문 전에, 그리고 실시될 연구 과정 전에 환자에게 설문을 실시하여 가능한한 조용한 장소에서 완성되었다. 완료 시점에 환자에게 각 설문지의 맨 마지막 장 공란에 이니셜과 날짜를 적도록 하였다. 연구 사이트 직원이 설문지를 검토하여 완성도를 평가하고, 의도적으로 비워둔 것이 아니라면 답하지 않은 질문을 환자가 완성하도록 하였다.

편두통 장애 평가(MIDAS)

Day-60, 90, 180 및 270에 MIDAS를 실시하였다. 설문으로 지난 3개월간의 생산성 및 활동에 대한 두통의 영향에 대한 정보를 수집하였다.

두통 통증-특화된 삶의 질 설문

Day-60, 0, 90, 180 및 270에 설문을 실시하였다. 일련의 질문은 원래의 Medical Outcomes Trust Patient Assessment Questionnaire (Stewart et al, 1992)를 적절히 바꾸었다. 이러한 질문은 4주동안 얼마만큼의 통증이 환자의 삶의 4영역(즉, 일상 활동, 감정 건강, 신체 건강, 및 작업)을 방해하였는 지를 평가하기 위하여 이전에 편두통 환자(통증에 관해서, 특별히 편두통 통증은 아님)에게 사용된 적이 있었다(Solomon et al, 1995). 질문은 5-점 점수법으로 측정하였다(전혀, 약간, 보통, 상당히, 극히 심함).

SF-36 건강 조사

조사는 Day-60, 0, 90, 180 및 270에 실시하였다. SF-36은 일반적인 건강관련 삶의 질 설문으로, 8개 영역을 포함한다; 신체 기능, 신체 역할, 몸의 통증, 일반적인 건강, 활력, 사회적 기능, 감정 역할, 및 정신 건강. SF-36은 도메인 또는 2 요약 점수법(Physical Component Scale and Mental Component Scale)을 사용하여 보고될 수 있다.

두통 영향력 설문 (HIQ)

HIQ 버젼 3.0.1은 환자로부터 편두통이 삶의 다양한 측면들에 얼마나 영향을 주는 지에 대한 정보를 수집하도록 디자인되었다. 데이터는 2 섹션으로 수집되었다:

리소스 이용: 환자는 편두통 증상 및 처치로 인해 사용된 리소스의 빈도를 보고하였다(예를 들어, 의사 방문, 응급실 방문, 및 입원의 빈도). 리소스 이용을 Day-60에만 평가하였다.

환자 만족도: 다양한 형태의 처치에 대한 환자의 만족도(예를 들어, 급성 및 예방 약물의 전체 효능, 증상의 빈도 및 위중도에 대한 처치의 효과, 증상을 제거 또는 관리할 수 있는 능력, 및 처치에 드는 비용)를 5-점 점수법으로 측정하였다. 만족도를 Day-60, 0, 90, 180 및 270 또는 종료시에 측정하였다.

일차 만성 일상성 두통 측정: 만성 일상성 두통 서브타입에 대한 Silbestein 진단 기준(Silberstein and Lipton, 2001)을 사용하여, Day 180에, 환자가 겪는 일차성 만성 일상성 두통의 4가지 타입(즉, 변형 편두통, 만성 긴장성 두통, 신생 일상성 지속성 두통, 지속성 반두통(hemicrania continua)) 중 하나를 선택하여 조사자가 환자를 주진단하였다.

평가 스케쥴

연구 방문 및 평가의 빈도 및 시기를 표 2에 나타내었다. 연구 동안 환자의 안정성 및복지를 확실히하는 데 필요하다면 추가적인 시험을 실시하였다.

측정의 적합성

본 연구에 사용된 효능 측정은 다른 두통 예방 처치 연구(BOTOX® 포함)에 사용된 적이 있으며, 본 연구의 CDH 환자에 적합한 것으로 간주되었다. 유해 작용에 대한 안전성, 바이탈 사인, 및 임상 실험실 테스트의 평가를 2상 연구에서 표준 실시하였다.

일차 효능 변수(들)

일차 종료점은 Day 180 플래시보 비-반응자 부류에서 30일 기간동안 두통없는 날의 빈도의 기준선으로부터의 변화이다.

통계학적 분석

안전성 및 효능 분석 모두를 위한 "처치된 그대로의" 집단은 다음의 주사에 관계없이 Day 0에 2차 주사로 처치한 모든 환자를 포함한다(무작위화/처치 2). 모든 변수를 비교하기 위하여, 무작위화되고 처치된 환자들은 2차 주사시에 받은 처치(즉, Day 0/처치 2)에 따라 분석되었다. 무작위화동안에 어떤 부류로 배정되었는지와는 관계없이, 기준선 및 플래시보 런-인 데이터에서 나타난 반응자/비-반응자 부류에서 분석되었다.

일차 효능 변수는 30일 기준선 기간(Day-60 내지 Day-31)으로부터 두통없는 날의 빈도에 있어서의 변화이다. 각각의 30일 기간에서 두통 없는 날은 전화 전자 다이어리에 기록된 데이터로 결정하였다. 다이어리에 기록된 데이터는 두통 시작일 및 시간과 두통 종료일 및 시간, 그리고 하기의 두통 특징을 포함한다: 통상의 두통 통증(약함, 보통, 심함); 최악의 두통 통증(약함, 보통, 심함); 머리 옆쪽(한쪽/양쪽); 통증 타입(맥동성/약동성 또는 압박성/압착성); 및 신체 활동에 대한 통증의 영향(나쁨, 나쁘지 않음). 또한 두통 증상을 포함한다: 전조증상(유, 무); 활동 방해(유, 무); 및 다른 증상(메스꺼움, 구토, 빛에 대한 민감성(광선공포증), 소음에 대한 민감성(소음공포증). 다이어리 데이터는 또한 두통으로 투여한 급성 약물(유, 무) 및 약물의 명칭 및 투여량을 포함한다.

두통 에피소드는 두통 시작 및/또는 종료 시간 및/또는 두통 특징, 두통 증상 및/또는 두통으로 투여한 약물에 대한 다이어리의 기록에 의해 결정되었다. 두통의 지속시간을 계산하기 위하여, 시작 및/또는 종료 시간이 없는 경우 다음과 같이 예상하였다.

. 종료시간이 없이 시작 시간만 기록되어 있는 경우, 종료시간은 다음날 오전 6시로 정하고, 인접한 마지막 기록의 두통 특징, 두통증상 또는 두통 약물 사용을 따랐다.

. 시작시간 없이 종료 시간만 기록되어 있는 경우, 시작 시간은 같은 날 오전 6시로 정하였다. 종료 시간이 시작시간보다 앞선 경우에는(즉, 종료시간이 오전 6시 이전인 경우), 종료시간을 시작 날짜 다음날로 다시 정하였다.

. 두통이 시작시간도 종료시간도 없이 기록된 경우, 시작 및 종료 시간은 앞선 2가지 규칙에 따라 정하였다. 이러한 두통은 두통 특징, 두통 증상 또는 두통 약물의 사용에 대한 기록으로 표시되었다.

편두통 두통에 대해서, 최우선적인 규칙은 2회의 연속된 편두통 두통에 대해서 처음 두통의 시작 시간과 두번째 두통의 시작 시간의 차이가 24시간 이하인 경우, 하나의 연속적인 편두통 두통으로 간주한다는 것이었다.

하루 중의 두통 에피소드의 빈도와 상관없이, 하루의 시작에 자정(포함)으로부터 하루의 끝의 자정(불포함)까지 24-시간 기간에 두통 에피소드가 발생한 것으로서 두통이 있는 날을 정의하였다. 편두통에 대한 상기 24-시간 규칙과는 독립적으로, 두통이 있는 날(및 두통이 없는 날)을 세었다.

두통이 없는 날은 두통이 있는 날이 아닌 날로 정의하였다. 소정 날짜에 대한 다이어리 데이터가 빠졌고, 상기한 없는 두통 시간 규칙을 적용한 후에도 빠진 경우에는, 두통이 없는 날로 추정하였다. 환자가 30일 연구 기간에 다이어리 데이터를 적어도 10일이상 30일 미만으로 기록한 경우, 30일 기간동안 두통이 없는 날의 빈도를 그에 따라 비례계산하여 전체 횟수를 어림잡았다. 예를 들어, 환자의 '기준선' 기간이 26일인 경우, 두통이 없는 날의 빈도는 30/26으로 곱해진다. 환자의 다이어리 데이터 기록이 30일 기간에서 10일 미만인 경우, 환자는 그 30일 기간에 대한 요약표에 포함되지 않았다. 스크리닝 방문과 플래시보 런-인 주사 사이의 기준선 기간이 30일을 초과하는 경우, 기준선 기간은 단지 처음 30일만을 포함하였다. 동일한 규칙이 다른 30일 기간에도 적용되었다.

일차 효능 변수는 30일 기간의 두통없는 날의 빈도의 기준선으로부터의 변화이다. 일차 평가 시점은 Day 180이다. 일차적인 관심은 비-반응자 부류에서 BOTOX® 및 플래시보를 대조하는 것이다. 일차 분석은 상기 없는 두통 시간 규칙 및 두통 있는 날의 빈도 비례 계산 규칙에 따라 수정된 "관찰된" 데이터를 사용하였다.

일차 영가설은 비-반응자 부류에서 Day 180에 끝나는 30일 기간의 두통 없는 날의 빈도 변화로 측정하면, BOTOX® 처치 및 플래시보가 동일한 효과를 나타낸다는 것이다. 이와 다른 양측 가설(2-sided hypothesis)은 BOTOX® 및 플래시보는 동일한 효과를 나타내지 않는다는 것이다. 유사한 가설이 다른 효능 변수에 적용되었다.

모든 가설을 양측으로 테스트하였다. Day 90에 잠정 분석을 위하여, 일차 변수에 대한 통계학적 유의미성을 단지 p-값 < 0.005에 대해서만 표시하였다. Day-180에 일차 분석을 위하여 O'Brian-Fleming 그룹 서열법을 사용하여 0.048의 유의미성 레벨을 설정하도록 다중 비교 조정을 하였다. Day 270의 최종 분석을 위한 다중도에 대한 조정은 없었다. 모든 다른 가설 시험은 처치-서브그룹 상호작용이 0.10 레벨로 시험된 것을 제외하고는, 알파=0.05의 타입-I 에러를 사용하여 통계학적 유의미성을 결정하였다.

기준선에서 두통이 없는 날의 빈도 및 비-반응자 부류에서 기준선으로부터의 그의 변화에 대해서, Wilcoxon rank-sum test(Siegel, 1956)을 사용하여 처치 그룹들간의 비교를 행하였다. 일차 변수에서 처치들 사이에 유의미한 기준선 차이가 있는 경우, 변수의 기준선 값은 변수의 랭크의 공분산(covariance)의 분석에서 공변량(covariate)으로서 포함되었다.

다중 임상 사이트에 걸친 데이터 풀링을 정당화하기 위하여, 일차 효능 변수(30일 기간당 두통 없는 날의 빈도에 있어서의 기준선으로부터의 변화)의 분석에서 치료-임상 사이트 상호작용 효과를 시험하였다. 이러한 분석은 임상 사이트, 처치 및 이들의 상호작용의 함수로서 반응을 모델링한 분산 분석(타입 III 제곱의 합)을 사용하여 실시하였다. 이러한 분석에서, 최종 30일 기간의 분석(Day 90, 180 또는 270)을 위한 반응자 또느 비-반응자 부류의 환자가 6명 미만인 경우, 임상 사이트가 풀링되었다(슈도센터로서). 얻어지는 풀링된 센터의 크기에 관계없이, 모든 작은 세터들을 풀링하였다. 그러나, 조사자에 의한 몇몇 탐색성 보충 테이블에서, 작은 센터들은 분석에서 제외되었다.

처치-서브그룹 상호작용을 평가하는 유사한 분석을 연령, 성별, 인종, 발병후 경과시간, 만성 일상성 두통 서브타입, 기준선 월경 두통, 기준선 MIDAS 총 날수 점수, 기준선 예방 처치, 기준선 베타 차단제 사용, 기준선 칼슘 채널 차단제 사용, 기준선 경련방지제 사용 및 기준선 항우울제 사용에 대해 실시하였다.

반응자 부류에서 처치 그룹들을 비교하는 것이 본 분석의 두번째 목적이었다. 보충 분석은 부류들에 걸쳐 풀링된 데이터의 분석, 및 수반되는 두통 예방 처치가있거나 없는 것을 포함하였다.

2차 종료점은 각 부류에서 30일 기간당 두통없는 날의 빈도에 있어서 기준선으로부터 다른 시점(Day 30, 60, 90, 120, 150, 210, 240, 및 270)까지의 변화를 포함한다. 이러한 다른 시점을 분석하는 데 사용된 통계학적 방법은 일차 시점에 서와 같았다.

"관찰된 케이스" 분석에 더하여, 빠진 값들을 위해 입력한 데이터를 사용하여 보충 분석을 실시하였다. 어떻게 빠진 데이터를 입력하는 가에 대한 상세한 방법론은 분석 계획의 섹션 5.3.1에 포함된다(부록 16. 1.9)

각각의 방문과 관련된 각각의 30일 다이어리을 요약하는 하나의 이차 효능 변수가 있으며, 이는 Day 180에 플래시보 비-반응자 부류에서 30일 기간당 두통이 있는 날이 기준선으로부터 50%이상 감소한 환자의 비율이다. 이 변수는 Pearson's chi square test로 관찰된 데이터를 사용하여 분석하였다. 이러한 2차 효능 변수에 대하여, 일차 효능 변수에서와 같이, 빠진 값을 위해 입력된 데이터를 사용하여 보충 분석을 실시하였다. 반응자 부류에서 처치 그룹들의 비교가 분석의 이차적인 목적이다. 보충 분석은 부류들에 걸쳐 풀링된 데이터의 분석, 및 수반되는 두통 예방 처치가있거나 없는 것을 포함하였다.

각각의 30일 기간에 요약될 다른 프로토콜-특화된 효능 변수들은 다음을 포함한다: 어떤 위중도의 두통의 빈도, 어떤 위중도의 편두통 두통의 빈도, 중간정도부터 심한정도의 편두통 두통의 빈도("보통"의 두통 위중도보다는 오히려 "최악"의 두통 위중도에 의해서 결정됨), 최악의 두통 위중도(약함, 보통, 심함), 통상의 두통 위중도(약함, 보통, 심함), 비-편두통 두통이 있는 날수, 급성 진통성 두통 약물을 사용한 날수, 및 처치에 대한 반응의 세계적인 환자 평가. 연속 변수들에 대한 기준선으로부터의 변화를 서열 변수에서 설명한 것과 같이 분석하였다.

각각의 30일 기간에 대하여 하기의 프로토콜-특화된 효능 변수에 대하여 분석을 또한 실시하였다: 기준선으로부터 50% 이상의 두통 감소가 있는 환자의 비율, 기준선으로부터 50% 이상의 편두통 두통 감소가 있는 환자의 비율, 및 기준선으로부터 2최 이상의 편두통 두통 감소가 있는 환자의 비율. 두통의 빈도에서, 기준선으로부터 적어도 50%의 감소를 분석할 때, 두통, 두통이 있는 날, 편두통 및 중간정도 또는 심한 편두통의 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 및 100%의 감소에 대하여 개별적인 분석을 또한 실시하였다.

또한, 두통이 있는 날의 빈도에서 기준선으로부터 지속적인 50% 감소가 있는 환자의 비율에 대하여 분석을 실시하였다. 처치 사이클 중에, 사이클의 이어진 2번의 30일 기간 동안 환자가 적어도 50%감소를 나타내면 지속적인 반응자로 간주되었다. 연구 전체에 걸쳐 지속적인 감소는 각각의 무작위화-후의 처치 사이클 중에 지속적인 감소가 있다는 것을 의미하였다.

환자 비율의 분석은 명목형 변수에 대해 설명한 것과 같았다.

처치-서브그룹 상호작용을 평가하는 분석은 두통없는 날, 두통 있는 날, 두통의 빈도, 편두통 있는 날, 편두통의 빈도, 편두통 또는 예상 편두통(probable migraines) 있는 날, 편두통 또는 예상 편두통의 빈도, 두통있는 날(예방그룹 아님), 기준선 예방 그룹의 두통 빈도, 편두통 또는 예상 편두통 있는 날(예방그룹 아님), 편두통 또는 예상 편두통의 빈도(예방그룹 아님), 급성 진통성 두통 약물 사용한 날(예방그룹 아님), 및 급성 진통성 두통 약물의 사용(예방그룹 아님)에 대하여 실시하였다. 추가적인 이후의 분석은 하기에 설명한 것과 같이 실시하였다.

기준선으로부터 평균 변화에서 두통없는 날이 3.0일 이상 변화한 처치들 상이의 차이를 측정하기 위하여, 플래시보 비-반응자 부류의 환자가 처치당 약 45명 필요하였다. 이러한 추정은 통상의 양측 에러 레벨의 알파=0.05 및 80% 파워를 가정하였다. 또한, 두통없는 날에 대해 5유닛의 표준편차를 고려하였다. nQuery Advisor(Elashoff, 2000)를 사용하여 계산을 실시하였다.

7 내지 15 조사자 사이트에서 약 494명의 환자를 스크리닝하여, 플래시보 비-반응자 부류의 3차 처치(Day 180)를 받을 최소 90명의 환자(처치 그룹당 45%)를 얻었다. 494명의 환자 중에, 약 40%가 Day-60 내지 Day 0에서 탈락, 15%가 Day 0 내지 Day 90에서 탈락할 것으로 추정되었다. Day 90 내지 Day 180의 환자 탈락 비율은 15%가 될 것으로 예상되었다. 이러한 탈락 비율을 사용하면, Day-60에 스크리닝된 494명의 환자 중에, Day 0에는 296명의 환자가 연구에 남아 있게 되고,Day 90에는 252명, Day 180에는 129명의 환자가 남아있게 된다. Day 180에 남아있을 환자 중에, 각 처치 그룹의 45%인 90명이 플래시보 비-반응자일 것으로 예상된다. Day 180의 나머지 39명의 환자는 플래시보 반응자일 것으로 예상된다.

스크리닝되고, Day-60 내지 Day-30 기준선 기간에 걸쳐 평가된 571명의 환자중, 355명이 Day 0에 참여/무작위화되었다. 런-인 기간의 마지막(Day 0)에, 279명의 환자가 플래시보 비-반응자로, 76명의 환자가 플래시보 반응자로 분류되었다. 이어서, 환자들을 각각의 부류(플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자) 안에서 무작위화하고, BOTOX® 또는 플래시보 중 어느 하나의 처치를 받게 하였다. 플래시보 비-반응자 부류 중에서, 134명의 환자가 BOTOX® 처치를, 145명의 환자가 플래시보 처치를 받았다. 플래시보 반응자 부류 중에서, 39명의 환자가 BOTOX® 처치를, 37명의 환자가 플래시보 처치를 받았다. 1번의 무작위-후 처치만을 필요로한 원래의 프로토콜을 완료한 132명의 환자를 포함하여, 전체 76.9%의 환자(273/355)가 연구를 끝까지 완료하였다. 일찍 중단한 환자들(22.8%[81/355]) 중: 5.1%(18/355)는 효능이 없었고, 1.4%(5/355)는 유해한 작용이 나타났으며, 0.3%(1/355)는 연구 지시를 따를 수 없었고, 1.1%(4/355)는 개인적 사정으로, 그리고 2.8%(10/355)는 추적에 실패하였다.

모든 안전성 및 효능 분석은 Day 0(처치 2)에 처치를 받은 모든 환자를 포함하여 구성되는 "처치된 그대로의" 집단을 사용하여 실시하였다. 환자는 무작위화되어 받을 처치가 아니라 실제로 받은 처치(Day 0)에 따라 분석하였다. "처치된 그대로의" 집단은 355명의 무작위화된 환자들을 모두 포함한다.

인구 통계학적 특징에 있어서, 처치 그룹들 사이의 유의미한 차이는 전혀 없었다. 전체 환자들은 19 내지 65세의 연령(평균, 43.5세)이었고, 84.5%(300/355)가 여성, 87.9%(312/355)가 코카시안종이었다.

기준선 특징(표 3)에 있어서 처치 그룹간의 유의미한 차이는 없었다. 만성 일상성 두통이 발명한 때로부터의 평균 시간은 14.5년이고, 평균 발병연령은 28.4세였다. 평균 기준선 MIDAS 점수는 57.6점(심한 장애를 나타냄)였고, Beck Depression Inventory 점수는 7.8점(임상적인 우울증이 없음을 나타냄)이었다. 연구 전체에서 중간에 시작된 프로토콜 수정의 일부분이었기 때문에, 환자의 거의 반수에서는 조사자에 의해 부여된 두통 진단 서브타입이 기록되지 않았다. 기록된 환자들에서, 가장 빈번한 서브타입은 변형 편두통이었다. 전화 데이터에 기초하면, 35.8%(127/355)의 환자가 두통 예방 처치를 사용하였다. 월경과 주로 관련되는 두통을 보고한 환자는 없었다.

병력상 머리 통증이 시작되고 끝나는 가장 흔한 위치를, 기준선에서 환자들이 보고한 바를 토대로, 표 4에 나타내었다.

두통 이외에, 모든 환자의 기준선 방문에서 기록된 가장 흔한 병력은 편두통(61.4% [218/355]), 부인과 질환 (58.7%의 여성 [176/300]), 근골격질환(44.8% [159/355]), 정신 질환 (43.9% [156/355]), 위장 질환(34.1% [121/355]), 이비인후과 질환(33.5% [119/355]), 알러지 (31.8% [113/355]), 및 약물 민감성 (23.7% [84/355]) (Table 14.1-4. 1). 처치 그룹간에 병력의 통계학적으로 유의미한 차이는 없었다.

32.4% (56/173)의 BOTOX® 처치 환자 및 39.0% (71/182)의 플래시보 처치 환자가 기준선 방문시 연구 참여전 예방 두통 약물의 사용을 보고하였다(표 14.1-3.4). 급성 진통성 약물 남용(30일 기간당 ≥ 15일 및 ≥ 2일/주)이 52.6% (91/173)의 BOTOX® 처치 환자 및 42.3% (77/182)의 플래시보 처치환자에서 나타났다(표 14.2-76.3). 처치 그룹 사이들의 통계학적으로 유의미한 차이는 없었다.

프로토콜은, 관련된 일차 시점(Day 180) 및 그룹(플래시보 비-반응자)을 사용하여 30일 기간당 두통이 있는 날이 기준선으로부터 50% 이상 감소된 환자의 수로, 2차 효능 변수를 특화하였다. 어떤 환자 집단이 BOTOX® 처치에 가장 잘 반응하는 지, 그리고, 어떤 효능 변수(들)가 플래시보와 비교하여 BOTOX®의 효능(각각의 30일 기간동안 요약)을 가장 잘 입증할 지를 결정하기 위하여 몇몇 다른 프로토콜-특화된 효능 변수를 시험하였다.

이차 종료점: 기준선으로부터 30일 기간당 두통있는 날이 50% 이상 감소

플래시보 비-반응자 부류에서, 플래시보 환자와 비교하여 BOTOX®는 유의미하게 더 높은(p=0.027)퍼센트가 Day 180에서 30일 기간당 두통있는 날의 빈도가 기준선으로부터 50% 감소하였다.

다른 이차 및 탐색성 분석

30일 기간당 두통 빈도를 분석할 때, 30일 기간당 두통 빈도의 통계적으로 유의미한 변화가 플랫보 비-반응자에서 Day 30, 60, 150, 180, 210 및 240에 관찰되었고, Day 180에 플래시보 반응자에서 관찰되었다(표 5). 도 14는 플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자에서 30일 기간당 두통 빈도에 대한 평균 기준선 및 기준선으로부터의 평균 변화를 제공한다.

다른 프로토콜-디자인된 효능 변수의 분석에서, 플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자 그룹의 BOTOX®와 플래시보 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 있었다. 또한, 플래시보보다 BOTOX®에 대해 일관되게 더 좋은 반응이 있는 환자의 서브그룹을 확인하였다.

처치에 대한 지속적인 반응이 있는 환자 집단을 확인하는 과정의 일부로서, 처치 및 다양한 기준선 환자 특징의 유의미한 상호작용 효과를 확인하기 위한 분석을 실시하였다. 플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자 부류를 풀링하고, 얻어진 데이터를 분석하여 BOTOX®와 플래시보(풀링된 집단)를 비교하였다. 하기 섹션에서는, 풀링된 집단에 대해서만 분석을 제공한다.

두통의 빈도, 풀링된 집단(polled population)

30일 기간당 두통의 빈도에 있어서 여러 시점(Day 30, 60, 150, 180, 120 및240)에서 통계적으로 유의미한 변화가 관찰되었다(표 6). 도 15는 30일 기간당 두통의 빈도에 대한 평균 기준선 및 기준선으로부터의 평균 변화를 제공한다.

두통 빈도의 분석은 BOTOX®에 유리한 BOTOX®와 플래시보 사이의 통계적으로 유의미한 변화를 입증하였다.

표 6 및 도 15에 나타낸 바와 같이, 30일 기간당 두통의 빈도에서 처치 그룹들 간의 첫번째 통계적으로 유의미한 차이는 플래시보 런-인 다음의 첫번째 처치 후 30일에 있었다. 이 시점에서, BOTOX®와 플래시보 사이의 유의미한 차이(p=0.021)는 효과의 신속한 발생을 입증하였다. 기준선으로부터의 평균 변화는 BOTOX®에서 -4.1, 플래시보에서 -2.7이었다.

두통의 빈도에 있어서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소가 나타난 환자의 퍼센트는 Day 180 및 210에 플래시보와 비교하여 BOTOX®에서 유의미하게 더 컸다( 표 7). BOTOX® 그룹에서, Day 120 후 모든 시점에 적어도 50%의 환자가 두통의 빈도에 있어서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소를 나타냈다.

두통의 빈도에 있어서 기준선으로부터 적어도 30%의 감소가 나타난 환자의 퍼센트는 Day 30(47.7% 대 37.4%; p = 0.050), 60 (53.0% 대 41.0%); p = 0.028), 180 (73.6% 대 55. 7%; p = 0. 022), 및 210 (72.9% 대 51.9%; p = 0.009 표 14.2-15. 3)에 플래시보와 비교하여 BOTOX®에서 유의미하게 더 컸다. BOTOX® 그룹에서, Day 120 후 모든 시점에 적어도 70%의 환자가 두통의 빈도에 있어서 기준선으로부터 적어도 30%의 감소를 나타냈다.

표 8은 플래시보 런-인 기간 후에 2 및 3 처치 사이클을 완료한 환자에서 30일 기간당 두통의 빈도에 대한 평균 기준선 및 기준선으로부터의 평균 변화를 제공한다. 3 처치 사이클을 완료한 138명의 환자(69명의 BOTOX®, 69명의 플래시보)가 처치에 지속적으로 반응하였다. 전체 270일의 처치 기간에서, 플래시보 처치에 대한 반응은 비교적 고정적으로 유지되는 것에 비하여 BOTOX® 처치에 대한 반응은 일반적으로 계속 향상되었다.

표 9는 30일 기간당 지속시간 ≥4시간 및 ≤4시간인 두통의 횟수에 있어서의 평균 기준선 및 기준선으로부터의 평균변화를 제공한다. 전체 270일 처치 기간에서, 지속시간이 ≥4시간인 두통은, 매번의 리턴 방문마다 기준선으로부터의 두통 횟수 변화가 플래시보에서보다 BOTOX®에서 유의미하게 더 컸다(p ≤0.044; 표 14.5-325). 지속시간이 < 4시간인 두통은 어떤 리턴 방문에서도 그룹들 간의 유의미한 차이가 나타나지 않았다.

이후의 분석은 기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 서브집단 서브그룹의 환자에서, 30일 기간당 두통 빈도의 분석에 있어서, BOTOX® 대 플래시보의 통계적 유의미성이 더 큰 차이 및 보존을 나타낸다는 것을 보여주었다. 서브집단 서브그룹에서 BOTOX®와 플래시보 사이에 임상적으로 의미있는 차이가 있는 다른 효능 변수들은 다음을 포함하였다:

. 두통의 빈도가 30일 기간당 기준선으로부터 50% 감소

. 두통의 빈도가 30일 기간당 기준선으로부터 30% 감소

. 30일 기간당 편두통 또는 예상 편두통의 빈도

. 30일 기간당 급성 진통성 두통 약물의 사용 일수 및 횟수

기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 서브집단 서브그룹의 환자는 67.6%(117/173)의 환자가 무작위화되어, BOTOX® 처치되었고, 61.0%(111/182)의 환자가 무작위화되어 플래시보 처치되었다. 기준선에서 예방 두통 약물을 사용한, 및 사용하지 않은 BOTOX® 및 플래시보 환자의 인구통계학적 특징을 표 10에 나타내었다. 환자의 두 서브그룹 모두에서, 예방 약물을 사용하지 않은 환자의 서브그룹의 성별(p=0.025)을 제외하고는, 기준선 특징과 관련하여 2 처치 그룹 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자는 예방 두통 약물을 사용한 환자와 비교하여 더 어렸으며(평균 연령, 42.4 대 45.6; p=.010), 만성 일상성 두통의 발병 연령이 더 빨랐고(평균 연령, 26.9 대 31.1; p=0.005), Beck Depression Inventory scores가 더 낮았으며(평균 점수, 7.1 대 9.0; p=0.004), 모든 다른 기준선 변수는 유사하였다.

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자 및 사용하지 않은 환자의 두통 빈도

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자 집단 및 사용하지 않은 환자 집단에 대하여, 30일 기간당 두통의 빈도에 있어서 평균 기준선 및 기준선으로부터 각 평가 시점까지의 평균 변화를 표 11 및 도 16에 제공하였다. 기준선에서 사용한 예방 두통 약물의 타입은 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 경련방지제 및 항우울제이다(두통에 대한 효과가 입증되지 않았으므로, 세로토닌 흡수 억제제[예를 들어, Prosac®] 제외).

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자에서, 30일 기간당 두통 빈도에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 Day 120 내지 Day 270에서 1.0 내지 2.7만큼 플래시보와 비교하여 BOTOX®에서 더 컸다. 기준선으로부터의 변화의 차이는 Day 180에서만 통계적으로 유의미한 차이가 있었다. 기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자에서, 기준선으로부터의 평균 변화는 2.2 내지 4.2만큼 플래시보와 비교하여 BOTOX®에서 더 컸다. 처치 그룹들 간의 차이는 모든 시점에서 통계적으로 유의미(p≤0.032)하거나 한계에서 통계적으로 유의미(p≤0.072)하였다.

기준점에서 예방 두통 약물을 사용한 환자와 비교하여, 기준점에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자는 기준선으로부터의 평균 변화가 일반적으로 BOTOX®-처치 환자에서 더 컸으며, 플래시보-처치 환자에서는 더 작았다.

기준선에서 사용된 예방 두통 약물의 타입에 의한 분석

베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 경련방지제 및 항우울제의 기준선 사용에 대하여 30일 기간당 두통 빈도의 분석을 실시하였다. 기준선에서 베타-차단제를 사용한 환자 또는 기준선에서 칼슘 채널 차단제를 사용한 환자에 대해서는, 30일 기간당 두통 빈도에 대한 기준선으로부터의 평균변화에 있어서 어떤 시점에서도 처치 그룹간의 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 기준선에서, 37명의 환자(16명의 BOTOX®, 21명의 플래시보)가 칼슘 채널 차단제를 사용하였다. 기준선에서 베타 차단제를 사용하지 않은 환자의 분석 및 기준선에 칼슘 채널 차단제를 사용하지 않은 환자의 분석은 기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자의 더 큰 그룹에 필적하는 여러 시점에서 처치 그룹간에 통계적으로 유의미한 차이를 나타냈다(표 11).

기준선에서 항경련제를 사용한 환자(23명의 BOTOX®, 27명의 플래시보)에 있어서, Day 180(p=0.006)을 제외한 모든 시점에서 30일 기간당 두통 빈도에 대한 기준선으로부터의 변화는 처치 그룹간에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. Day 120 내지 Day 270에, 기준선으로부터의 평균 감소는 30일 기간당 두통이 2.2 내지 4.9만큼 BOTOX®에서 더 컸다. 기준선에서 항경련제를 사용하지 않은 환자에서, 기준선으로부터의 변화는 Day 30, 60, 180 및 210에 BOTOX®에서 유의미(p≤0.026)하게 더 컸다. 이러한 시점에서, 평균 변화는 30일 기간당 두통이 1.6 내지 3.2만큼 BOTOX®에서 더 컸다.

기준선에서 항우울제를 사용한 환자(31명의 BOTOX®, 43명의 플래시보)에서는, Day 210(p=0.048)을 제외하고는, 30일 기간당 두통 빈도에 대한 기준선으로부터의 변화에 있어서 처치 그룹간에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. Day 120 내지 Day 270에서, 기준선으로부터의 평균 감소는 30일 기간당 두통이 1.6 내지 3.7만큼 BOTOX®에서 더 컸다. 기준선에서 항우울제를 사용하지 않은 환자에서, Day 60 내지 Day 270에서, 기준선으로부터의 평균 감소는 30일 기간당 두통이 1.7 내지 3.6만큼 BOTOX®에서 더 컸다. 기준선으로부터의 변화는 Day 30, 60 및 180에 BOTOX®에서 유의미하게(p≤0.020) 더 컸다.

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 및 사용하지 않은, 수반되는 두통 예방과 함께, 및 예방 없이, 30일 기간당 두통이 기준선으로부터 50%이상 감소

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한, 및 사용하지 않은 환자에 대하여, 각 평가 시점에 30일 기간당 두통의 빈도가 기준선으로부터 적어도 50% 감소된 환자의 퍼센트가 표 12에 제공되었다.

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자에서, BOTOX®와 플래시보 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자에 대하여, Day 150 내지 Day 270에 적어도 50%의 BOTOX®-처치 환자가 반응자였다. BOTOX®와 플래시보 사이의 차이는 Day 150과 210에 통계적으로 유의미하였다. 이 시점들에서, BOTOX®에서의 반응자 비율은 플래시보에서의 반응자 비율보다 적어도 20% 더 컸다.

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한, 및 사용하지 않은 환자에서 30일 기간당 기준선으로부터 30% 이상 두통 감소

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 및 사용하지 않은 환자에 대하여, b30일 기간당 두통 빈도에 있어서 각 평가시점에서 기준선으로부터 적어도 30% 감소가 나타난 환자의 퍼센트를 표 13에 제공하였다.

기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자에서, BOTOX® 및 플래시보 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자에서, Day 30 내지 Day 270에 적어도 50%의 BOTOX®-처치 환자가 30일 기간당 두통 빈도가 적어도 30% 감소되었다. BOTOX®와 플래시보 사이의 차이는 Day 30, 60, 150, 180 및 210에서 통계적으로 유의미하였다. 이러한 시점들에서, BOTOX®에 대한 반응 비율은 16.4 내지 26.2%만큼 플래시보에 대한 반응 비율보다 더컸다.

질병 발병기간(10 내지 20, > 20년)에 관련한 두통의 빈도

질병이 발병한 후 10 내지 20년 및 20년 초과된 환자에서의 30일 기간당 두통 빈도 분석을 표 14에 제공하였다. 발병기간이 10 내지 20년인 환자에서 전체 처리 기간에 걸쳐 BOTOX®에 대한 반응은 플래시보에 대한 반응보다 일관되게 더 좋았으며, Day 180에만 통계적으로 유의미한 차이가 나타났고, 발병기간이 20년 초과된 환자에서는 Day 30, 60 및 210에 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다. 환자의 10 내지 20 년 서브그룹의 처치에 대한 반응과 비교하여, 환자의 20년 초과 서브그룹에서 플래시보 처치에 대한 반응이 일관되게 그리고 상당히 더 낮은 것으로는 관찰되었음에 주목하였다.

기준선 두통 일수 빈도에 의한 두통의 빈도(30일 기간당 20 내지 24 및 25 내지 30 두통일수)

기준선에서 두통 일수 빈도(20 내지 24 및 25 내지 30 두통일수)에 대한 30일 기간당 두통 빈도의 분석을 표 15에 요약하였다. 기준선 두통일수 빈도가 20 내지 24인 환자에서 전체 처치 기간에 걸쳐 BOTOX®에 대한 반응이 플래시보에 대한 반응보다 일관되게 더 좋았으며, Day 60 및 180에서 통계적으로 유의미한 차이가 나타났고, 기준선 두통일수 빈도가 25 내지 30인 환자에서는 Day 30, 60 및180에 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다. 각 시점에, BOTOX®와 플래시보에 대한 평균 변화 사이의 차이는 기준선 두통일수 빈도가 25 내지 30인 환자에서 더 컸다.

기준선 진통성 급성 두통 약물 남용과 관련한 두통의 빈도

어떤 급성 진통성 약물을 ≥ 15일 및 ≥ 2 일/주 동안 사용하는 것을 약물 남용으로 정의하였다. 이러한 정의에 기초하여, 기준선에서 급성 진통성 약물을 남용하지 않은 환자에서는, 30일 기간당 두통 빈도에 대한 기준선으로부터의 변화에 있어서 모든 시점에서 BOTOX®와 플래시보 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다(표 16). 기준선에서 급성 진통성 약물을 남용한 환자에서는, Day 90을 제외하고는, 기준선으로부터의 감소의 차이가 BOTOX®에서 플래시보에서보다 유의미하게 더 컸다. 기준선으로부터의 평균 감소는 Day 90을 제외하고는, 모든 시점에 2.0 내지 5.6 두통만큼 BOTOX®에서 더 컸다(표 16).

기준선 MIDAS 점수가 보통 및 심함인 경우 두통의 빈도

기준선 MIDAS 점수가 최소(8명 BOTOX®, 10명 플래시보) 또는 약함(9명 BOTOX®, 16명 플래시보)인 환자는 거의 없었다. 기준선 MIDAS 점수가 보통(21명 BOTOX®, 25명 플래시보)인 환자는, 모든 시점에서, BOTOX®와 플래시보 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 그러나, Day 60이후에, 기준선으로부터의 평균 감소가 30일 기간당 2.1 내지 5.8 두통만큼 BOTOX®에서 더 컸다. 기준선 MIDAS 점수가 심함(134명 BOTOX®, 131명 플래시보)인 환자에서, 30일 기간당 두통 빈도의 감소는 Day 30, 60, 180, 120 및 240에 BOTOX®에서 유의미하게 더 컸다(p≤0.046). 이러한 시점들에서, 평균 감소는 30일기간당 1.3 내지 3.2 두통만큼 BOTOX®에서 에서 더 컸다.

두통의 타입

각 두통을 편두통(ICHD 1) 또는 비-편두통(ICHD 2; 긴장성 두통)으로 분류하였다. 모든 환자가 기준선 기간 동안 적어도 1회의 편두통을 겪었으며, 이는 조사자가 알고 있지 못했다하더라도 모든 환자가 실제로 편두통으로 진단될 수 있음을 시사한다. 편두통 환자가 진단되는 것은 드문일이 아니다(Lipton and Stewart, 1998). 본 연구 중에, 환자들은 편두통 및 비-편두통 두통 모두를 경험하였다. 처치그룹 모두에서 대부분의 두통이 편두통으로 분류되었다(ICHD 기준에 따라),

편두통

30일 기간당 편두통(ICHD 1.1 또는 1.2) 또는 예상 편두통(ICHD 1.5.1) 두통의 빈도에 있어서 평균 기준선 및 기준선으로부터의 평균 변화를 표 17에 나타내었다. 모든 시점에, 기준선으로부터의 감소는 플래시보와 비교하여 BOTOX®에서 더 컸으며, Day 120, 180 및210에는 유의미하게 더 컸다(p≤0.048). 이러한 시점에, 기준선으로부터의 평균 감소는 1.6 내지 2.8 두통만큼 BOTOX®에서 더 컸다.

비-편두통 두통

기준선에서 30일 기간당 비-편두통 두통의 평균 빈도는 BOTOX® 및 플래시보에서 각각 2.3 및 1.8이었다. 30일 기간당 비-편두통 두통 빈도의 기준선으로부터의 변화는 Day 90(p=0.034)를 제외한 모든 시점에 BOTOX®와 플래시보 사이에 통계적으로 유의미한 차이(p≥0.065)가 없었다. 런-인 기간 이후의 모든 시점에서 기준선으로부터이 평균변화가 0.3 내지 1.0 비-편두통 두통만큼 BOTOX®에서 더 컸다. Day 90에 평균 감소는 BOTOX®가 1.0이고 플래시보가 0.2였다.

급성 두통 약물 사용

급성 진통성 두통 약물 사용 및 남용

모든 30일 처치기간 동안 모든 급성 두통 약물 사용(예를 들어, 트립탄류, 오피오이드류, 등)에 있어서 처치 그룹 사이에 통계적으로 유의미한 차이는 거의 없었다. 약물의 개별적인 카테고리(즉, 에르코타민류, 트립탄류, 단순 진통제, 또는 항-구토제)에 대해서도 통계적으로 유의미한 그룹간 차이가 또한 없었다. Day 120(11.4%[8/70], BOTOX®, 24.7%[19/77] 플래시보;p=0.038) 및 조합치료에서 Day 210에 (34.3% [24/70] BOTOX®, 18.2% [14/77] 플래시보; p=0.026) 및 Day 240(32.9% [23/70] BOTOX®, 18.3% [13/71] 플래시보; p=0.048)에 오피오이드에 대해서 처치 그룹 사이에 유의미한 차이가 있었다.

급성 약물 남용은 15일/월 이상 및 2회/주 이상 단순 진통제 및 항구토제와 같은 약물을 사용하는 것, 10일/월 이상 2회/주 이상 트립탄류, 에르고타민류, 오피오이드류 및 급성 약물의 조합을 사용하는 것으로 정의하였다. 급성 약물 남용에 있어서, 어떤 급성 진통제, 에르고타민류, 트립탄류, 오피오이드류, 이들의 조합, 또는 항구토제에서도 통계적으로 유의미한 그룹간 차이는 없었다. 통계적으로 유의미한 그룹간 차이는 Day 90에 단순 진통제 카테고리에서 관찰되었다(BOTOX® 환자에 대해 10.1% [15/149] 및 플래시보 환자에 대해 3.8% [6/157] [p = 0.031]).

급성 진통성 두통 약물 사용(사용일수 및 사용횟수)

모든 급성 진통성 두통 약물의 사용 일수 또는 모든 급성 진통성 두통 약물의 사용 횟수에 있어서, 모든 시점에서 BOTOX®와 플래시보 그룹 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 모든 시점에, 급성 진통성 두통 약물 사용 일수 및 급성 진통성 두통 약물 사용 횟수가 두 치료 그룹 모두에서 감소되었으며, BOTOX® 그룹에서이 감소가 더 컸다.

기준선에서 급성 진통성 두통 약물을 남용했는지 아닌지에 대한 환자의 기준선 특징을 표 18에 요약하였다. 급성 진통성 두통 약물을 남용한 환자는 기준선에서 유의미하게 더 연령이 높았고(평균 연령, 45.6세 대 41.6세; p=0.001), 반면에, 기준선에서 급성 진통성 두통 약물을 남용했거나 하지 않은 환자의 인구통계학적 특징 사이에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었다.

급성 진통성 두통 약물의 사용일수 또는 사용횟수의 기준선으로부터의 변화에 있어서는 모든 시점에서 2 처치 그룹사이에 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 두 처치 그룹 모두에서, 사용횟수 및 사용일수는 기준선으로부터 감소되었으며, 모든 시점에서 BOTOX® 처치된 환자가 플래시보 처치된 환자보다 더 크게 감소되었다.

기준선에서 두통 예방약 사용이 없었던 환자에서 어떤 급성 진통성 두통 약물의 사용

기준선 및 각각의 30일 처치 기간에 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자에서 급성 진통성 두통 약물의 사용횟수 및 이러한 약물의 사용일수를 각각 표 19 및 도 16에 요약하였다.

기준선 후의 모든 시점에, 플래시보 그룹과 비교하여 BOTOX®에서 급성 진통성 두통 약물의 사용횟수가 더 크게 감소되었고, Day 90 및210에 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(p≤0.047). 이는 또한 급성 진통성 두통 약물을 사용한 평균 일수의 분석에서도 관찰되었으며, Day 90, 180, 120 및 240에서 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(p≤0.033).

연구는 BOTOX®와 플래시보를 비교하였으며, 활성 대조구는 없었다. 사용될 BOTOX®의 투여량은 범위를 특정(105 내지 260U)하였고, 사용된 정확한 투여량은 고정되지 않았다. 환자 두통 통증의 위치 및 위중도에 따라서, 주사 부위의 수 및 특정 전두부 및 후두부 근육 영역에 투여될 투여량이 각 환자에 대해 커스터마이즈할 수 있었다.(특정된 범위 내에서). 그러므로, 투여량-반응 효과는 평가할 수 없었다. 처치 1에서의 투여된 투여량 및 주사 부위가 각각의 이어지는 처치에서도 반복되었다.

전체, 97.7%(347/355)의 환자가 연구 중에 급성 두통 약물을 투여하였으며, 각 처치 그룹에서 비슷한 비율이었다: BOTOX® 그룹에서 98.3% (170/173)의 환자, 플래시보 그룹에서 97.3% (177/182).

연구 중에 투여된 가장 흔한 종류의 수반된 급성 두통 약물(>10%)은 선택적 5HT1-수용체 아고니스트(67.0%, 238/355), 아닐리드류(62.3%, 221/355), 프로피온산 유도체류(55.2%, 196/355), 모든 다른 치료제(39.4%, 140/355), 천연 아편 ㅇ아알칼로이드류(22.3%, 79/355), 종류를 알지 못함(15.8%, 56/355), 살리실산 및 유도체류(14.6%, 52/355), 및 수면제 및 진정제(13. 5%, 48/355)이었다. 급성 두통 약물의 종류 또는 빈도에 있어서 BOTOX® 및 플래시보 그룹 사이에 주의할 만한 차이는 없었다.

전체, 87.6%(311/355)의 환자가 수반되는 약물(급성 두통 약물외에)를 투여하였고, 각 처치 그룹에서 유사한 비율이었다:BOTOX® 그룹에서 90.2% (456/173)의 환자, 플래시보 그룹에서 85.2% (155/182).

연구중 투여된 가장 흔한 종류의 수반되는 약물(>10%)은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(21.4%, 76/355), 비-선택적 모노아민 재흡수 억제제(16.9%, 60/355), 천연 및 반합성 에스트로겐류(15.2%, 54/355), 티로이드 호르몬류(11.5%, 41/355),벤조디아제핀 유도체류(11.3%, 40/355) 및 프로게스토겐 및 에스트로겐류/고정된 조합(11.0%, 39/355)이었다. 수반되는 약물의 종류 또는 빈도에 있어서 BOTOX® 및 플래시보 그룹 사이에 주의할 만한 차이는 없었다.

전체 35.8%(127/355)의 환자가 기준선 동안 두통 예방 약물을 투여하였다. 여기에는 베타 차단제 10.4%(37/355), 칼슘 채널 차단제 7.6%(27/355), 항-경련제 14.1%(50/355), 및 항-우울제 208%(74/355)가 포함된다. 상기한 어떤 두통 예방 약물을 사용한 환자 수에 있어서 BOTOX® 및 플래시보 그룹 사이에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.

효능 결론

이러한 2상 연구에서, 비-반응자 부류에서 30일 기간당 두통 일수가 기준선으로부터 50%이상 감소된 환자의 발생률은 2차 종료점에서 충족되었다. 플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자 서브집단 모두에서 분석을 실시할 때, 다른 프로토콜-디자인된 변수들(예를 들어, 두통의 빈도, 30일 기간당 두통이 기준선으로부터 50% 이상 감소된 대상의 비율, 30일 기간당 편두통 빈도)의 분석에서 때때로 통계적으로 유의미한 차이가 있었다. 처치-반응자 상호작용이 통계적으로 유의미하지 않았다; 따라서 반응/비반응자를 나누는 것이 필요하지 않았다.

하기와 같이 플래시보와 비교하여 BOTOX® 처치에 가장 잘 반응하는 환자 집단을 식별하는 분석을 이후에 더 실시하였다:

. 풀링된 플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자 부류(풀링된 집단)

. 기준선에서 예방 두통 약물을 사용한 환자와 비교하여 기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자

. 기준선에서 두통이 있는 날이 덜 빈번한 환자(즉, <20 두통일수)와 비교하여 기준선에서 두통이 있는 날이 더욱 빈번한 환자(즉, 20 내지 24 및 25 내지 30 두통일수)

. 만성도가 덜 한 환자(즉, <10년 및 10 내지 20년)와 비교하여 만성 두통 질환을 앓은 년수가 더 오래된 환자(즉, >20년)

. 급성 진통성 약물 남용을 안한 환자와 비교하여 기준선에서 급성 진통성 약물 남용을 한 환자

따라서, 다음과 같이 결론지었다.

. 플래시보와 비교하여 BOTOX®로 처치한 환자에서 두통의 빈도가 여러 시점에 지속적으로 통계적으로 유의미하게 감소되었다. 플래시보 처치된 환자와 비교하여 BOTOX®로 처치한 환자에서는 급성 진통성 두통 약물의 사용횟수 및 일수가 함께 감소되었다.

. 플래시보와 비교되는 BOTOX® 효능을 가장 잘 입증하는 효능 종료점은 30일 기간당 두통의 빈도였다.

플래시보 런-인 기간(첫번째 처치 사이클 1, Day-30 내지 Day 0) 동안, 모든 환자는 Day-30에 플래시보를 투여하였다. Day 0에서, 환자는 3 처치 사이클의 BOTOX® 또는 플래시보 근육내 주사를 받았다. 연구에 참여한 355 환자 중에, 173 명은 105U 내지 260U BOTOX®를 투여하고, 182명은 플래시보를 투여하였다. 프로토콜에 따라 환자에게 투여될 수 있는 BOTOX®의 최대 투여량은 3 처치 사이클 각각의 처치 사이클당 260U, 전체 누적하여 780U이었다.

투여량

2차, 3차 및 4차 처치 사이클에서 BOTOX®의 평균(중앙값) 전체 투여량은 각각 190.8U(200U), 190.9U(200U), 및190.5U(200U)이었다. 2차, 3차 및 4차 처치 사이클에서 각 근육군에 주사된 BOTOX®의 평균 및 중앙값 투여량을 표 20에 제공하였다. 교근에 대한 선택적인 주사는 BOTOX® 및 플래시보 그룹 모두에서 50%이하의 환자에 투여되었다는 것에 주의한다.

주사 부위의 수

1차, 2차 및 3차 처치에서 BOTOX®가 주사된 부위 전체 수의 평균(중앙값) 은 각각 32.0(30), 31.6(29) 및 31.8(29)였다. 1차, 2차 및 3차 처치에서 근육군당 BOTOX®가 주사된 주사부위 수의 평균(중앙값)을 표 21에 제공하였다.

토의

만성 일상성 두통은 높은 빈도의 두통을 특징으로 하는 일군의 장애들을 칭하며, 종종 심각한 무능력과 관련된다(Welch and Goadsby, 2002). Mathew 등 (1987)은 그의 병원에서 78%의 CDH 환자가 이전에 반복성 편두통 병력으로부터 발전된 것임을 보고하였다. 삶의 질에대한 질환의 영향에 초점을 맞추어 보면(Monzon and Lainez, 1998; Wang et al, 2001), Holroyd 등(2000)에 따르면, CDH 환자들은 역할 수행 및 복지가 빈번히 그리고 심각하게 감퇴되는 것으로 보고되었다. 아직 이러한 환자를 만족시킬만한 치료학적 접근법이 없다(Silvestrini et al, 2003).

병리생리학적 관점에서, 반복성 두통이 만성 두통으로 진행하는 것은 중추 외상수용성 시스템 활성의 진행성 변화에 기초하는 것으로 볼 수 있다(Hering et al, 1993). BOTOX®는 항외상수용성 효과를 가지는 것으로 보인다(Cui,2004). 이러한 관점에서, 문헌에 보고(Binder, et al, 2000; Klapper et al, 2000; Mathew et al, 2003; Mauskop, 1999 ; Ondo et al, 2004)된 편두통 처치에 대한 BOTOX®의 효능을 설명할 수 있다. 본 연구는 CDH 집단에서 BOTOX® 처치의 잠재적인 이점을 찾아내었다. 본 연구에서는 수정된 통증-후 처치 패러다임(follow-the-pain treatment paradigm)을 사용하였다. 모든 환자에 매 3개월마다 적어도 105U(최소 투여량)을 최대 3회 처치 사이클까지 투여하였다. 이 최소 투여량은 6개의 특정 근육(적합한 경우에 양측에)을 프로토콜에 정해진 근육마다 최소 투여량으로 주사하는 데 필요한 양이다. 조사자들은 두통 통증의 위치 및 위중도에 기초하여 각 환자마다 처치를 개별화할 수 있다. 7개의 특정한 근육에 허용되는 최대 투여량은 260U(3회 처치 사이클 전체에서 최대 총 780U)이다. 프로토콜은 근육당 최대 투여량 및 양측 근육 처치에 대한 최대 불균형을 특정하였다. 본 연구에서 투여된 평균 총 투여량은 190U이었다.

30일 기간당 두통 빈도의 기준선으로부터의 변화에 있어서 플래시보와 비교하여 BOTOX®에 유리하게 크고 지속적인 효능이 관찰되었다. 이러한 변화는 플래시보 비-반응자 및 플래시보 반응자 부류, 풀링된 데이터에서, 기준선 두통 예방 처치가 없는 환자의 서브그룹에서 관찰되었다. 두통 빈도의 변화는 편두통 시험의 일차 종료점이다(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2003). 최근 US FDA는 두통 빈도의 변화를 측정하여, 편두통 두통에 대한 예방 처치를 승인하였으며 효능을 입증하였다(Depakote package insert, 2003.

두통 빈도 데이터에 기초하여, BOTOX®는 첫번째 활성 처치 30일 안에 작용이 개시된다는 것이 입증되었다. 2 또는 3 주사 사이클을 완료한 환자에서 Day 180의 반응은 BOTOX® 그룹에서 -7.1 내지 -8.0 두통(기준선=14)이고, 플래시보 그룹에서 -3.7 내지 -5.4 두통(기준선=13)이었다(Day 18에서 Day 270에 p<0.042). 본 연구에서 환자가 경험하는 대부분의 두통은 4시간 이상 지속되었다. BOTOX® 처치가 지속시간에 관계없이 모든 두통에 대한 임상적으로 및 통계적으로 유의미한 감소를 가져오는 것으로 보이는 것 외에, 4시간 이상의 지속시간을 가지는 두통의 빈도의 변화에서도 임상적으로 및 통계적으로 유의미한 차이(BOTOX®에 유리한)가 있었다. 지속시간이 4시간 이상인 이러한 환자에서 Day 180에서의 반응은 BOTOX® 그룹에서 -4.6 두통 대 플래시보 그룹에서 -2.2 두통이었다(기준선=각각 9.6 및 9.2, p=0.005). 지속시간이 4시간 미만인 환자에서는, BOTOX® 그룹에서 -2.5 두통의 감소 및 플래시보 그룹에서 -1.6 두통의 감소가 있었다(기준선= 각각 3.9 및 3.5). 이는 BOTOX® 처치가 상당한 임상적 부담인 두통횟수를 감소시킨다는 것을 입증한다.

30일 기간당 두통의 빈도가 감소된 환자의 발생률은 표적 집단에 대한 두통 예방 처치로서의 BOTOX®의 효과에 대한 정보를 제공한다. 참가시 요구조건이 아니었지만, 본 연구의 모든 환자가 기준선 기간동안 편두통 두통이 있었고(ICHD 레벨 1), 이는 편두통 및 비-긴장성 두통의 기본적인 일차 두통 진단을 뒷받침한다. 그러므로, 연구된 실제 집단은 CDH가 있는 편두통환자였다. 30일 기간당 기준선으로부터 적어도 50% 이상의 두통 횟수 감소를 나타낸 환자 퍼센트에 있어서, Day 180(54. 2% 대 38.0%, p = 0.046) 및 Day 210 (57. 1 % 대 36.4%, p = 0. 012)에 그룹간에 BOTOX®에 유리한 유의미한 차이가 나타났다. 또한, 30일 기간당 두통이 50% 감소된 환자의 퍼센트는 BOTOX® 그룹에서 Day 150, 180, 210,240, 및 270에 50% 이상이었으나, 플래시보 그룹에서는 Day 270에만 이 수준에 도달하였다.

기준선에서 예방 두통 약물을 사용하지 않은 환자 집단은 BOTOX® 처치에 반응하는 서브그룹이었다. 기준선으로부터의 두통 빈도의 평균 변화뿐아니라, 30일기간당 기준선으로부터 두통빈도가 50% 감소, 30일기간당 기준선으로부터 두통빈도가 30% 감소, 두통일수, 및 30일기간당 급성 진통성 두통 약물의 사용횟수 및 사용일수와 같은 다른 효능 변수에서도, BOTOX®의 효능에 유리한 통계적으로 유의미한 그룹간 차이가 관찰되었다.

CDH 환자는 급성 진통성 약물을 남용하기 때문에, 진통성 약물의 빈번한 사용이 CDH 집단에서의 중요한 인자로 여겨진다(Colas et al, 2004). 최근 "진통성 약물 남용"에 대한 정의가 두통-연구 커뮤니티(Bigal et al, 2002; Silberstein et al, 1994) 및 국제두통학회의 두통 분류 서브커미티(Silberstein [약물남용에 대한 IHS 기준을 정의하기 위한 서브커미티의 의장]과의 대화, June, 2004)에 의해서 논의 중에 있다. 가장 최근에 제안된 고려 중인 정의는 15일 이상 및 주당 2일이상 사용하는 것이다(Silberstein verbal communication, 2004).

본 연구에서, 조사자의 의견상, 환자가 진통성 약물을 남용하고 있는 경우, 환자를 제외시켰다. 이러한 집단에서 15일 이상 및 주당 2일이상의 정의를 조사하기 위하여, 환자를 2 그룹으로 분류하였다:"yes"(환자가 진통성 약물 남용자) 또는 "no"(환자가 진통성 약물 남용자가 아님). 본 연구에서 전체 52.6%(91/173)의 BOTOX® 환자 및 42.3%(77/182)의 플래시보 환자가 기준선에서 진통성 약물남용에 대한 이러한 기준을 충족시켰다. "yes" 진통성 약물 남용 서브그룹에서 30일 기간당 기준선으로부터 두통 빈도의 평균 감소는 Day 90을 제외한 모든 시점에 플래시보에서보다 BOTOX®에서 2.0 내지 5.6 두통 만큼 유의미하게 더 컸다.

빈번한 진통제 사용이 CDH의 원인으로 여겨졌다(Linton-Dahloef et al, 2000). 그러나, 몇몇은 빈번한 진통제 사용이 단순히 증가된 두통의 빈도에 따른 것이라고 제안하였다(Lipton and Bigal, 2003). 어쨌든, 진통성 약물 남용은 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨리며, 환자의 관리에 드는 사회경제적 부담을 상당히 증가시키는 조건이다(Colas et al, 2004 ; Bigal et al, 2002; Schwartz et al, 1 997). 편두통 및 CDH가 있는 환자에 대한 예방약으로서 BOTOX®는 두통의 빈도뿐아니라 진통성 약물 사용의 감소 및 잠재적인 진통성 약물 남용을 감소시키는 데 중요하다는 것을 입증할 것이다.

본 연구는 BOTOX®가 CDH가 있는 편두통 환자에 효과적이며 내약성이 좋으며(well-tolerated), 환자의 복약이행성(compliance)에 영향을 주는 유해 작용의 빈도 및 위중도 면에서도 다른 예방 치료를 대체할 수 있다는 것을 입증한다.

두통있는 날의 빈도가 50% 이상 감소된 환자 발생률의 2차 종료점은 플래시보 비-반응자 그룹에서 Day 180에 달성되었다. 모든 효능 분석에서, BOTOX® 처치에 강하게 반응하였다. 몇몇 BOTOX®로 치료된 환자 집단을 식별하는 이전 및 이후 분석은 플래시보와 비교하여 통계적으로 유의미한 차이를 나타내었다. 기준선에서 두통 예방약을 투여하지 않은 환자의 서브그룹에서는, 여러 시점에서 여러 효능 파라미터에 대해 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다. 종료점에 관하여, 30일 기간당 두통의 빈도는 플래시보와 비교되는 BOTOX®의 효과를 가장 잘 입증해 주었다. 또한, 플래시보로 처치한 환자와 비교하여 BOTOX®로 처치한 환자에서, 기준선에서 두통 예방약을 투여하지 않은 특히 환자의 서브그룹에서, 급성 진통성 두통 약물의 사용횟수 및 사용일수가 유의미하게 더 크게 감소하였다. BOTOX®는 또한 수정된 진통후 투약계획(follow-the-pain regimen)에서, 처치 사이클당 최대 260U의 투여량을 매 3개월마다 투여할때, 안전하며 내약성이 좋은 것으로 나타났다.

보툴리눔 독소 B, C, D, E, F 또는 G를 상기에 사용한 보툴리눔 독소 타입 A를 대체하여 사용할 수 있으며, 예를 들어, 보툴리눔 타입 B는 약 10,000 유닛, 상기 실시예에 설명된 본 연구에 사용된 보툴리눔 독소 타입 A의 약 50배 양으로 사용할 수 있다.

본 발명을 바람직한 방법에 관련하여 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범주 내에서 다른 실시형태, 개조 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 광범위한 종류의 신경독을 본 발명의 방법에 효과적으로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 두통 통증을 완화시키기 위하여 또는 두통횟수를 감소시키기 위하여, 두가지 이상의 보툴리눔 독소와 같이, 두가지 이상의 신경독을 동시에 또는 연속하여 국부투여하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 임상적인 반응이 감소되거나, 항체 발현이 중성화될 때까지 보툴리눔 독소 타입 A를 투여한 다음, 보툴리눔 독소 타입 B를 투여할 수 있다. 이와 달리, 바람직한 치료결과의 개시 및 지속시간을 제어하기 위하여 둘 이상의 보툴리눔 세로타입 A-G의 혼합물을 국부적으로 투여할 수 있다. 또한, 보툴리눔 독소와 같은 신경독이 치료 효과를 발휘하기 전에, 탈신경화의 향상된 또는 더욱 신속한 개시와 같은 입증된 부가 효과를 얻기 위해, 신경독을 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 비신경독 화합물을 투여할 수 있다.

본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 질환의 치료방법은 하기한 것들을 포함하는 많은 이점 및 장점을 가진다:

1. 두통을 제거할 수 있다.

2. 두통 통증과 같은 통증의 증상을 극적으로 감소시키거나 제거할 수 있다.

3. 신경독 주사당 적어도 약 2 내지 약 6 개월간, 제어 방출 신경독 임플란트를 사용할 때는 약 1년 내지 약 5년간 통증의 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다.

4. 신경독 주사당 적어도 약 2 내지 6개월간 및 임플란트의 경우 약 1년 내지 약 5년간 두통을 제거할 수 있다.

5. MOH와 같은, 약물남용 질환을 효과적으로 처치할 수 있다.

6. 트립탄 약물의 효능을 증가시킬 수 있다.

본 발명을 바람직한 방법에 관련하여 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범주 내에서 다른 실시형태, 개조 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 광범위한 종류의 신경독을 본 발명의 방법에 효과적으로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 두가지 이상의 보툴리눔 독소와 같이, 두가지 이상의 클로스트리디움계 신경독을 동시에 또는 연속하여 국부투여하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 임상적인 반응이 감소되거나, 항체 발현이 중성화될 때까지 보툴리눔 독소 타입 A를 투여한 다음, 보툴리눔 독소 타입 B를 투여할 수 있다. 또한, 보툴리눔 독소와 같은 신경독이 더 오래 지속되는 통증 및 MOH 억제 효과를 발휘하기 전에, 탈신경화의 향상된 또는 더욱 신속한 개시와 같은 입증된 부가 효과를 얻기 위해, 신경독을 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 비신경독 화합물을 투여할 수 있다.

본 발명의 범주에는 또한 보툴리눔 독소를 국부 투여하여 약물남용 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 보툴리눔 독소와 같은 신경독을 사용하는 것이 포함된다.

상기한 모든 참조문헌, 기사, 특허, 출원 및 공보가 온전히 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.

따라서, 하기 청구의 범위의 진의 및 범주는 상기한 바람직한 실시형태의 설명에 제한되어서는 안된다.

Claims (8)

1. 트립탄 약물 남용 환자에 국부 투여하기 위한 보툴리눔 독소를 포함하는, 트립탄 약물 남용 환자에서 두통을 처치하기 위한 의약품.
2. 트립탄 약물 남용 환자에 국부 투여하기 위한 보툴리눔 독소 타입 A를 약 1 유닛 내지 약 1,500 유닛 포함하는, 트립탄 약물 남용 환자에서 두통을 처치하기 위한 의약품.
3. 트립탄 및 보툴리눔 독소를 포함하며, 두통을 처치하는 트립탄 약물의 효과를 증가시키는 의약품.
4. 트립탄 및 약 1유닛 내지 약 1,500 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 포함하며, 두통을 처치하는 트립탄 약물의 효과를 증가시키는 의약품.
5. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 상기 국부 투여가 환자의 머리 표면 또는 안쪽 위치에, 환자의 안면 근육에, 환자의 이마에, 또는 환자가 통증이 일어나는 것으로 느끼는 피하 또는 근육 부위에, 근육내 또는 피하 투여하는 것임을 특징으로 하는 의약품.
6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 의약품.
7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 의약품.
8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 약 1 유닛 내지 약 10,000 유닛의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 의약품.

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