KR20060062359A - 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그고분자필름 피복방법 - Google Patents

약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그고분자필름 피복방법 Download PDF

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이영무
김경수
권병두
김소연
정성인
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양상욱
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이영무
김경수
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Abstract

본 발명은 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그 고분자필름 피복방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 락타이드 대 ε-카프로락톤의 몰비가 4:6 내지 1:9인 생분해성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조되는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그 고분자필름 피복방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 피복된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름은 유연성 및 탄성의 기계적 물성이 우수하고, 스텐트 시술 후 일정 기간이 경과하면 생분해되어 별도의 제거 수술을 받을 필요가 없고, 스텐트 시술로 인한 염증 반응을 최소화하여 재협착을 방지하며, 재협착 억제 약물을 비롯한 생물학적 활성 물질을 인체 내에서 서서히 방출하여 장기간 전달할 수 있다.
스텐트, 락타이드, ε-카프로락톤, 공중합체, 생분해성, 인장도, 연신율, 재협착, 고분자필름

Description

약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그 고분자필름 피복방법{BIODEGRADABLE POLYMER FILM FOR DRUG ELUTING STENT AND COVERING METHOD THEREOF}
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 방법으로 피복된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 4 내지 5의 방법으로 피복된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 6 내지 7의 방법으로 피복된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 8 내지 9의 방법으로 피복된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그 고분자필름 피복방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 유연성 및 탄성의 기계적 물성이 우수하고, 적합한 생분해성을 갖으며, 생물학적 활성 물질을 인체 내에서 서서히 방출하여 장 기간 전달할 수 있는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그 피복방법에 관한 것이다.
일반적으로 인체 내에 발생되는 질병 등에 의하여 체내의 내강이 협착되거나 폐쇄될 수 있으며, 이러한 경우 장기의 기능이 저하되거나 심한 경우 아무런 기능을 할 수 없는 상태가 될 수도 있다. 예를 들면, 위저부암에 의하여 위장 입구가 폐색되거나 식도암으로 인한 식도의 일부분이 협착될 때, 동맥경화증에 의해 원활한 혈액순환이 이루어지지 않을 때, 또는 간으로부터 나오는 담즙이 흐를 수 있는 담관이 협착된 경우 등이다.
이와 같이, 내강이 폐색되거나 협착되면, 음식물이나 혈액 또는 담즙 등이 각 기관으로 원활히 흐를 수 없기 때문에, 다른 증상이나 합병증을 유발하게 된다. 따라서, 협착된 내강을 확장시키거나 확장된 내강이 다시 좁아지지 않도록 해주어야 하는데, 협착된 내강의 통로를 확장하고 확장된 상태를 유지시켜 주기 위한 하나의 방법으로서, 양단이 개방되어 있는 튜브 형상인 의료용 미세구조물인 스텐트(stent)를 내강의 협착부위에 삽입하는 것이 시술되고 있다.
이밖에도 치료 촉진 작용 또는 회복 촉진 작용을 위해 식도, 호흡기관, 혈관, 비뇨기관이나 이외에 기타 접근이 어려운 관강에 스텐트 장치를 삽입하거나 팽창시키는 것이 일반적인 치료 형태로 자리 잡고 있다.
통상적으로 이러한 스텐트는 탄성력을 보유한 금속 와이어를 지그재그 형태 로 꼬아 메쉬(mesh)형상을 갖는 원통형의 구조로 제작하게 되며, 소재 자체가 탄성력을 갖추어 외력을 가하여 수축시킬 수 있고, 이 상태에서 카테터와 같은 의료기구를 이용하여 내강에 삽입하면 자체 탄력에 의하여 팽창하도록 이루어진다. 이렇게 내강에 삽입된 스텐트는 팽창하면서 협착된 내강을 확장시켜 내강의 통로를 원래상태로 유지시키게 된다.
그러나, 종래의 금속 스텐트는 인체의 외부 물질이므로 염증 반응이 발생될 수 있으며, 장기간 사용될 경우 안전성이 문제될 수 있는 단점이 있다. 또한, 스텐트는 병변 부위에 시술한 후 일정 기간이 지나면 다시 제거될 필요가 있는데, 이러한 스텐트의 제거술로 인하여 환자에게 고통과 비용의 부담을 줄 수 있을 뿐만 아니라, 스텐트의 삽입 및 제거 수술 과정에서 특히 동맥벽 등에 상처를 내어 염증 반응을 유발할 수 있는 문제점이 있다. 특히, 이러한 염증 반응은 인체의 방어 반응이 활성화되어 면역 세포들이 스텐트 위치에 모여들게 되어 재협착(restenosis)의 발생 가능성이 증대되는 문제점을 가질 수 있다.
상술한 종래의 금속 스텐트의 문제점을 극복하고, 생분해성을 증가시키기 위한 스텐트의 예를 들면, 대한민국 공개특허공보 제10-2004-0035434호에는 생분해성 필름을 이용하여 시술 후 일정한 기간이 경과한 후 분해되도록 하는 스텐트가 개시되어 있고, 생분해성 필름으로 폴리락타이드, 폴리카프로락톤 등의 중합체 또는 공중합체를 사용할 수 있음이 개시되어 있다. 대한민국 공개특허공보 제10-2004-0050915호에는 생분해성 고분자를 이용하여 재협착을 방지하기 위한 스텐트가 제안되어 있다. 그러나, 이러한 생분해성 필름의 유연성과 탄성의 기계적 성질을 향상시킬 수 있는 방안과 생물학적 활성 물질을 체내에서 적절하게 방출시킬 수 있는 방안은 제시하지 못하고 있다. 또한, 대한민국 공개특허공보 제10-2004-0039351호에는 스텐트의 전부 또는 일부를 생분해성 중합체로 코팅하여 서방 약물 방출 시스템을 갖는 스텐트가 개시되어 있고, 생분해성 중합체로 폴리무수물, 폴리락트산 등이 예시되어 있다. 그러나, 이 역시 생분해성 필름의 기계적 성질을 향상시킬 수 있는 방안에 대해 제시하고 있지 않다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 스텐트 시술 후 일정 기간이 경과하면 생분해되어 별도의 제거 수술을 받을 필요가 없고, 스텐트 시술로 인한 염증 반응을 최소화하여 재협착을 방지할 수 있는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 재협착 억제 약물을 비롯한 생물학적 활성 치료 물질을 인체에서 서서히 방출하여 장기간 전달할 수 있는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유연성과 탄성의 기계적 성질이 우수한 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 물성을 갖는 생분해성 고분자필름의 피복 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 락타이드 대 ε-카프로락톤의 몰비가 4:6 내지 1:9인 생분해성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조되는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112004057088815-PAT00001
(상기 식에서,
x 및 y는 각 단량체의 몰비율이며, x는 0.1 내지 0.4이며, y는 0.6 내지 0.9이며, x+y=1이며,
n은 공중합체의 중합도로서 25이상, 바람직하게는 25 내지 30의 값을 갖는다.)
본 발명은 또한, (1) 상기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 락타이드 대 ε-카 프로락톤의 몰비가 4:6 내지 1:9인 생분해성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 5 내지 10 중량%, 생물학적 활성 물질 1 내지 30 중량% 및 용제 잔부를 포함하는 생분해성 필름 피복용 혼합물을 제조하는 단계; (2) 상기 혼합물에 스텐트를 삽입하여 30 내지 90초 침염코팅(dip-coating)하는 단계; 및, (3) 상기 침염코팅(dip-coating)된 스텐트를 상온에서 20 내지 60시간 건조시키는 단계를 포함하는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 피복방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 유연성과 탄성의 기계적 성질이 우수하고, 생분해성이 적절한 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름을 개발하기 위해 여러 가지 생분해성 합성 고분자들을 연구한 결과, 락타이드와 ε-카프로락톤의 조성을 적절히 조절하여 공중합시킨 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체가 폴리락타이드의 뛰어난 기계적 물성과 폴리카프로락톤의 유연성이 상호 보완됨으로써 유연성 및 탄성의 기계적 성질이 우수하고, 생분해성이 적절하며, 생물학적 활성 물질의 장기간 전달에 적합하다는 것을 발견하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름에 사용되는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로, 유연성 및 탄성의 기계적 성질이 우수하고, 체내에 시술된 후 일정 기간이 지난 후 스스로 분해되는 생분해성을 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112004057088815-PAT00002
(상기 식에서,
x 및 y는 각 단량체의 몰비율이며, x는 0.1 내지 0.4이며, y는 0.6 내지 0.9이며, x+y=1이며,
n은 공중합체의 중합도로서 25이상, 바람직하게는 25 내지 30의 값을 갖는다.)
상기 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 반투명한 갈색을 나타내며, 유연하고 탄성이 우수하며, 적절한 가수분해성을 가져 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름을 제조하는데 매우 유용하다.
본 발명에서 사용하는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 단량체의 적합한 조성 몰비는 락타이드/ε-카프로락톤 몰비로 4.0/6.0 내지 1.0/9.0이다. 락타이드/ε-카프로락톤으로 이루어진 공중합체의 락타이드 몰비율이 40 ％ 이상이면, 이러한 공중합체로 제조된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 표면에 균열이 발생하므로 바람직하지 아니하고, 10 ％ 미만이면 상대적으로 ε-카프로락톤이 다량 포함되어 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 체내 분해시간이 길어지므로 바람직하지 아니하다.
본 발명에서 사용하는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 중합 촉매의 존재 하에 락타이드와 ε-카프로락톤을 감압 가열하여 개환 중합시켜서 제조할 수 있다. 이하, 본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 제조 과정을 상세히 설명한다.
상기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 예를 들면, 하기 반응식 1과 같은 공중합 반응에 의해 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112004057088815-PAT00003
상기 개환 중합 반응은 통상의 개환 중합 반응 촉매를 사용하여 가열 감압법으로 수행한다. 반응 온도는 약 100 내지 230℃, 바람직하게는 약 130 내지 200℃이다. 반응 시간은 약 5시간 이상, 바람직하게는 약 5 내지 50시간이다.
상기 개환 중합 반응에 사용되는 촉매로는 일반적으로 락타이드와 ε-카프로락톤의 개환 중합 반응에 사용되는 공지된 촉매를 모두 사용할 수 있다. 개환 중 합 반응에 사용되는 촉매로는 테트라페닐주석, 주석 분말, 옥토산주석, 염화제1주석, 염화제2주석, 산화주석, 아연 분말, 디에틸아연, 옥토산아연, 염화아연, 산화아연 등이 있다. 촉매 첨가량은 락타이드와 ε-카프로락톤의 단량체에 대하여 약 0.0001 내지 5 몰％, 바람직하게는 약 0.001 내지 0.5 몰％이다.
중합 반응이 개시된 후 중합체의 분자량은 점차 증가한다. 중합체의 구조 분석과 분자량 측정은 수소 핵자기 공명 분광 분석기( 1 H-NMR), 시차 주사 열량 분석기(DSC) 및 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 등을 사용하여 결정한다.
본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 인장강도는 15 내지 35 MPa인 것이 바람직하다. 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 인장강도가 15 MPa 미만이면, 스텐트에 형성된 고분자필름의 형태 보존성이 떨어지는 문제점이 있고, 인장강도가 35 MPa를 초과하면, 스텐트에 형성된 고분자필름에 균열이 생기는 문제점이 있다.
본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 연신율은 600 내지 800 %인 것이 바람직하다. 생분해성 고분자필름의 연신율이 600 % 미만이면, 스텐트에 형성된 고분자필름에 균열이 생길 수 있어 바람직하지 아니하고, 800 %를 초과하면, 스텐트에 형성된 고분자필름의 형태 보존성이 떨어지므로 바람직하지 아니하다.
본 발명의 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 피복방법은,
첫째, 상기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 락타이드 대 ε-카프로락톤의 몰비가 4:6 내지 1:9인 생분해성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 5 내지 10 중량%, 생물학적 활성 물질 1 내지 30 중량% 및 용제 잔부를 포함하는 생분해성 필름 피복용 혼합물을 제조한다.
이때, 혼합물에서 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 함량이 5 중량% 미만이면, 생물학적 활성 물질의 체내 방출이 과도하게 빨리 이루어지고, 10 중량%를 초과하면, 생물학적 활성 물질의 체내 방출이 지나치게 느려져 약물 방출 속도를 조절할 수 없는 문제점이 있다.
상기 생물학적 활성 물질은, 약물성분으로서 항혈전제(anti-thrombogenic agents), 항증식제(anti-proliferative agents), 성장인자(growth factors), 및 방사성 화합물 (radiochemicals) 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 재협착을 억제할 수 있는 약물로서, 파클리탁셀(paclitaxel), 라파마이신(rapamycin), 덱사메타 손(dexamethasone), 및 악티노마이신-디(actinomycin-D)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이때, 생물학적 활성 물질의 함량은 1 내지 30 중량%가 적절하다.
생분해성 필름 피복용 혼합물에 사용되는 용제로는 공중합체와 생물학적 활성 물질을 잘 용해시키면서 인체에 무해한 용제는 어떠한 것도 사용할 수 있다. 용제의 대표적인 예로 클로로포름, 테트라하이드로퓨란 등이 있다.
둘째, 상기 혼합물에 스텐트를 삽입하여 30 내지 90초 침염코팅(dip-coating)한다. 이러한 침염코팅 시간이 30초 미만이면, 생물학적 활성 물질이 체내에서 과도하게 빨리 방출되고, 10 중량%를 초과하면, 생물학적 활성 물질의 체내 방출시간이 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
셋째, 상기 침염코팅(dip-coating)된 스텐트를 상온에서 20 내지 60시간 건조시킴으로써 스텐트에 생분해성 고분자필름을 피복시킨다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
(실시예 1)
건조시킨 용적 100 ㎖의 유리 앰플에 락타이드 14.46g 및 ε-카프로락톤 26.64g과, 촉매로서 옥토산주석 0.0182g을 톨루엔 0.128㎖로 희석하여 사용하였다. 반응물이 담긴 앰플에 테플론 코팅된 마그네틱 바를 넣고, 앰플을 0.005㎜Hg에서 약 2시간 동안 진공 상태를 유지시켜, 톨루엔과 수분을 제거하였다.
이어서, 건조 질소 주입과 진공 상태 유지를 10회 반복하고, 앰플을 가열 봉합하였다. 봉합된 앰플을 105℃ 기름 중탕에서 1℃/min으로 온도를 170℃까지 상승시키면서 마그네틱 플레이트를 사용하여 교반하였다. 이 후, 170℃에서 24시간 동안 고상 중합을 진행시켰다. 중합이 진행됨에 따라 중합계의 점도가 높아졌으며 교반이 불가능하게 되었다. 중합계는 초기에 투명한 겔 상태였으나 반응이 진행함에 따라 갈색 고체로 변하였다. 반응이 종결된 후, 앰플을 액체 질소를 사용하여 충분히 냉각시킨 후, 앰플을 파괴하여 공중합체를 회수하였다. 회수된 시료를 클로로포름 중에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체를 제거하여, 중합체를 회수하였다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 3.0/7.0이였다.
제조된 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 7 중량%, 파클리탁셀 1 중량% 및 클로로포름 잔부를 포함하는 생분해성 필름 피복용 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물에 스텐트를 삽입하여 60초 동안 침염코팅(dip-coating)하였다. 침염코팅(dip-coating)된 스텐트를 진공 오븐의 상온에서 48 시간 건조시켜 약물 방출 스텐트에 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 1)
락타이드 41.30g, 촉매로서 톨루엔 0.128㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0182g을 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다.
수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 10.0/0.0이였다.
제조된 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 2)
락타이드 34.212 g 및 ε-카프로락톤 11.42g과, 촉매로서 톨루엔 0.128 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0182g을 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다.
수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 7.0/3.0이였다.
제조된 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 3)
ε-카프로락톤 38.05 g과, 촉매로서 톨루엔 0.128 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0182 g을 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다.
수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 0.0/10.0이였다.
제조된 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 4)
락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 3 중량%를 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 5)
락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 15 중량%를 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 6)
파클리탁셀 0.3 중량%를 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 7)
파클리탁셀 3 중량%를 이용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법 으로 생분해성 고분자 피복시켰다.
(비교예 8)
스텐트를 20초 동안 침염코팅(dip-coating)하는 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
(비교예 9)
스텐트를 120초 동안 침염 코팅한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일하게 생분해성 고분자필름을 피복시켰다.
구분 공중합체의 조성몰비 생분해성 필름 피복용 혼합물
공중합체 (중량%) 파클리탁셀(중량%) 침염코팅시간(초)
실시예 1 [LA]/[CL] 3.0/7.0 7 1 60
비교예 1 [LA]/[CL] 10.0/0.0 7 1 60
비교예 2 [LA]/[CL] 7.0/3.0 7 1 60
비교예 3 [LA]/[CL] 0.0/10.0 7 1 60
비교예 4 [LA]/[CL] 3.0/7.0 3 1 60
비교예 5 [LA]/[CL] 3.0/7.0 15 1 60
비교예 6 [LA]/[CL] 3.0/7.0 7 0.3 60
비교예 7 [LA]/[CL] 3.0/7.0 7 3 60
비교예 8 [LA]/[CL] 3.0/7.0 7 1 20
비교예 9 [LA]/[CL] 3.0/7.0 7 1 120
LA: 락타이드 CL: 카프로락톤
(실험예)
(실험예 1)
(공중합체 조성몰비에 따른 고분자필름의 기계적 성질)
실시예 1, 비교예 1 내지 3에서 제조된 생분해성 고분자필름의 기계적 성질을 만능 시험기 (Instron, Model 5567, MA)를 이용하여 다음과 같이 평가하였다. 먼저, 제조된 지지체를 10×10 ㎜의 시편으로 일정하게 자른 후, 측정 길이가 7 ㎜로 유지되도록 시편을 고정판에 접착시켰다. 5 ㎏의 하중 셀을 사용하여 1 ㎜/min의 일정한 속도로 인장강도를 측정하였다. 측정 후 얻어진 인장력-인장길이 그래프를 통하여, 연신율은 직선상으로 얻어진 그래프의 끝점까지의 인장길이, 인장강도는 인장력이 최고인 지점을 각각 측정하여 얻고, 그 측정 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
공중합체의 조성몰비에 따른 고분자필름의 기계적 성질
구분 공중합체의 조성몰비 인장강도(MPa) 연신율(%)
실시예 1 [LA]/[CL] 3.0/7.0 20.7 751
비교예 1 [LA]/[CL] 10.0/0.0 69.1 brittle
비교예 2 [LA]/[CL] 7.0/3.0 39.4 440
비교예 3 [LA]/[CL] 0.0/10.0 14.3 580
LA: 락타이드 CL: 카프로락톤
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 경우 비교예 1 내지 3의 경우 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 조성몰비가 4:6 내지 1:9를 벗어나, 생분해성 고분자필름에 요구되는 유연성 및 탄성의 기계적 성질이 실시예 1에 비교하여 떨어짐을 확인할 수 있다.
(실험예 2)
(공중합체 조성에 따른 약물 방출(in vitro) 실험)
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 방법으로 피복된 스텐트를 burst후 37℃의 증류수 1㎖가 들어있는 15㎖ 튜브에 넣고 온도를 유지하면서 300시간 까지 약물 방출 실험을 하면서 각 시간 마다 약물농도를 측정하였다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 방법으로 제조된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다. 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 경우 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 조성몰비가 4:6 내지 1:9를 벗어나, 약물 방출이 지나치게 빨라져 약물 방출을 조절할 수 없는 문제점이 있다.
(실험예 3)
(공중합체 함량에 따른 약물 방출(in vitro) 실험)
상기 실시예 1 및 비교예 4 내지 5의 방법으로 피복된 스텐트를 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 실험하였다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 4 내지 5의 방법으로 제조된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 4의 경우 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 제조용 혼합물에서 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 함량이 작아 약물 방출량이 많아지며, 비교예 5의 경우 공중합체의 함량이 많아 약물 방출량이 적어져, 공중합체의 함량에 따라 약물 방출 형태를 조절할 수 있음을 알 수 있다.
(실험예 4)
(생물학적 활성 물질의 농도에 따른 약물 방출(in vitro) 실험)
상기 실시예 1 및 비교예 6 내지 7의 방법으로 피복된 스텐트를 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 실험하였다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 6 내지 7의 방법으로 제조된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다. 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 7의 경우 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 제조용 혼합물에서 파클리탁셀의 함량이 많아 약물 방출량이 지나치게 많아지며, 비교예 6의 경우 공중합체의 함량이 많아 약물 방출량이 적어짐을 알 수 있다.
(실험예 5)
(침염코팅 시간에 따른 약물 방출(in vitro) 실험)
상기 실시예 1 및 비교예 8 내지 9의 방법으로 피복된 스텐트를 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 실험하였다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 8 내지 9의 방법으로 제조된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 약물 방출 형태를 나타낸 그래프이다. 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 9의 경우 침염시간이 길어져 약물 방출량이 지나치게 많아지며, 비교예 8의 경우 침염시간이 짧아 약물 방출량이 적어짐을 알 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 피복된 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름은 유연성 및 탄성의 기계적 물성이 우수하고, 스텐트 시술 후 일정 기간이 경과하면 생분해되어 별도의 제거 수술을 받을 필요가 없고, 스텐트 시술로 인한 염증 반응을 최소화하여 재협착을 방지하며, 재협착 억제 약물을 비롯한 생물학적 활성 물질을 인체 내에서 서서히 방출하여 장기간 전달할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 락타이드 대 ε-카프로락톤의 몰비가 4:6 내지 1:9인 생분해성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조되는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름:
    [화학식 1]
    Figure 112004057088815-PAT00004
    (상기 식에서,
    x 및 y는 각 단량체의 몰비율이며, x는 0.1 내지 0.4이며, y는 0.6 내지 0.9이며, x+y=1이며,
    n은 공중합체의 중합도로서 25이상, 바람직하게는 25 내지 30의 값을 갖는다.)
  2. 제1항에서,
    상기 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 인장강도가 15 내지 35 MPa인 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름.
  3. 제1항에서,
    상기 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름의 연신율이 600 내지 800 %인 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름.
  4. (1) 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 락타이드 대 ε-카프로락톤의 몰비가 4:6 내지 1:9인 생분해성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 5 내지 10 중량%, 생물학적 활성 물질 1 내지 30 중량% 및 용제 잔부를 포함하는 생분해성 필름 피복용 혼합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 혼합물에 스텐트를 삽입하여 30 내지 90초 침염코팅(dip-coating)하는 단계; 및,
    (3) 상기 침염코팅(dip-coating)된 스텐트를 상온에서 20 내지 60시간 건조시키는 단계
    를 포함하는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 피복방법:
    [화학식 1]
    Figure 112004057088815-PAT00005
    (상기 식에서,
    x 및 y는 각 단량체의 몰비율이며, x는 0.1 내지 0.4이며, y는 0.6 내지 0.9이며, x+y=1이며,
    n은 공중합체의 중합도로서 25이상, 바람직하게는 25 내지 30의 값을 갖는다.)
  5. 제4항에서,
    상기 생물학적 활성 물질은 파클리탁셀, 라파마이신, 덱사메타손, 및 악티노마이신-디로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 피복방법.
KR1020040101176A 2004-12-03 2004-12-03 약물 방출 스텐트용 생분해성 고분자필름 및 그고분자필름 피복방법 KR20060062359A (ko)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100893091B1 (ko) * 2007-06-18 2009-04-10 충북대학교 산학협력단 생분해성 분자 날인 고분자 막 및 그 제조방법
KR20200131677A (ko) 2019-05-14 2020-11-24 울산대학교 산학협력단 스텐트 이동 장치 및 제조 방법

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