KR20060013945A - Method of production of magnetically responsive inorganic composite particle and magnetically responsive drug carrier and applications to drug delivery system - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다공성 무기입자에 자기성 물질을 도입하여 자기성 복합 무기입자를 제공하고, 자기성 복합 무기입자에 약제를 도입하여 자기성 복합 무기 약제수단을 제공한다. 또한, 자기성 무기 약제 수단을 사용하여 자기장을 이용한 표적지향적 약제전달 시스템을 제공한다.
The present invention provides a magnetic composite inorganic particles by introducing a magnetic material into the porous inorganic particles, and provides a magnetic composite inorganic pharmaceutical means by introducing a drug into the magnetic composite inorganic particles. It also provides a targeted drug delivery system using a magnetic field using magnetic inorganic drug means.
자기성 복합 무기입자, 자기성 무기 약제수단, 표적지향적 약제 전달 시스템Magnetic Composite Inorganic Particles, Magnetic Inorganic Drug Means, Targeted Drug Delivery System
Description
도 1은 제조된 자기성 메조포러스 실리카의 형태를 SEM을 이용하여 확인한 것이다. Figure 1 is to confirm the form of the prepared magnetic mesoporous silica using SEM.
도 2는 자기성 메조포러스 실리카를 물에 분산시킨 후 자석에 끌려오는 모습을 찍은 것이다. Figure 2 shows the magnetic mesoporous silica dispersed in water and attracted to the magnet.
도 3은 젬시타빈(Gemcitabin)을 함유한 자기성 메조포러스 실리카의 자기적 성질을 VSM(vibrating sample magnetrometer)를 통해 확인한 것이다. FIG. 3 shows the magnetic properties of magnetic mesoporous silica containing gemcitabin through a vibrating sample magnetrometer (VSM).
도 4는 실시예 4의 젬시타빈(Gemcitabin) 방출 결과이다.
4 is a result of gemcitabin release of Example 4. FIG.
표적 지향성 약물 전달 시스템은 약, 국소 부위, 약물 전달체의 구성물로 함 께 구성되어 개념 지어진다. 이러한 표적 지향성 약물 전달 시스템은 약물 투약의 실험계획이 단순하며, 치료비용은 줄어들 뿐 만 아니라 적은 양의 약물을 투여하고도 특정 부위에 높은 약제 밀도를 나타내기 때문에 치료 효과가 대단히 높아진다. 또한 비 표적 세포에 영향을 주지 않고 필요한 세포에만 약물이 방출되기 때문에 전신부작용 , 합병증, 정상 세포의 죽음과 같은 약제의 부작용을 줄일 수 있는 장점을 가지고 있다.Target-directed drug delivery systems are conceptualized by being composed of drugs, topical sites, and drug delivery components. This targeted directional drug delivery system is simple in the design of drug administration, the treatment cost is not only reduced, but also because of the high drug density at a specific site even with a small amount of drug is very effective therapeutic effect. In addition, since the drug is released only to cells that do not affect non-target cells, the side effects of the drugs such as systemic side effects, complications, and normal cell death are reduced.
이러한 표적 지향적 약제 전달 시스템의 다양한 실험 및 임상적 용도에 있어서의 기본적인 도식은 아래와 같이 설명할 수 있다. (a) 영향을 받는 부분으로 치료제의 직접 적용,(b) 누출 맥관 구조를 통한 치료제의 수동적인 축적 (종양, 경색, 염증) (c) 종양 또는 염증과 같은 표적 자리에서 비정상적인 pH 및 /또는 온도를 이용한 물리적인 표적화 (pH 및 온도에 민감한 치료제 캐리어), (d) 외부 자기장의 작용 하에서 자기성의 캐리어에 부착된 치료제의 자기력에 의한 표적화,(e) 영향을 받은 자리에 대하여 고특이적 친화력을 가지고 있는 백터 분자의 이용 등을 들 수 있다.Basic schemes for various experimental and clinical uses of such target-oriented drug delivery systems can be described as follows. (a) direct application of the therapeutic agent to the affected area, (b) passive accumulation of the therapeutic agent (tumor, infarction, inflammation) through the leaky vasculature (c) abnormal pH and / or temperature at the target site, such as a tumor or inflammation Physical targeting (pH and temperature sensitive therapeutic agent carriers), (d) magnetic targeting of the therapeutic agent attached to the magnetic carrier under the action of an external magnetic field, and (e) high specific affinity for the affected site. And use of the vector molecules possessed.
이 중에서 외부 자기장의 작용 하에서 자기성의 캐리어에 부착된 치료제의 자기력에 의한 표적화는 외부 자기장에 의하여 제한되어진 표적 세포에만 치료제가 운반되어 고농축의 약물을 얻을 수 있다는 점에서 유리하다. 이러한 특성을 가지고 있기 때문에 현재 자기장을 이용한 표적지향적 약제 전달 입자가 최근 개발되어지고 있으며 그에 대한 예를 살펴보면 다음과 같다.Among them, the targeting by the magnetic force of the therapeutic agent attached to the magnetic carrier under the action of the external magnetic field is advantageous in that the therapeutic agent is only transported to the target cells restricted by the external magnetic field to obtain a highly concentrated drug. Because of these characteristics, target-oriented drug delivery particles using a magnetic field have been recently developed, and an example thereof is as follows.
국제공개특허 제 01/56546호는 생물조직의 표적부위를 치료하기 위한 자기성 마그네토리포좀(magnetoliposome) 함유 조성물과 이를 이용한 치료방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허는 전치료제(prodrug)를 치료제로 활성화시키기 위해서 표적 부위에 전기장을 적용시키는 단계가 필요한데, 이때 발생되는 열에 의해서 조직 또는 세포가 손상될 우려가 있으며, 활성화되지 못한 전치료제가 방출되어 분해되지 못하고 잔류할 경우에는 오히려 인체에 해로운 영향을 미칠 수도 있다. International Publication No. 01/56546 discloses a magnetic magnetoliposome-containing composition for treating a target site of a biological tissue and a method of treatment using the same. However, the patent requires a step of applying an electric field to the target site to activate the prodrug as a therapeutic agent, which may damage tissues or cells by the heat generated, and release the unactivated pretreatment agent. If left undecomposed, it may have a detrimental effect on the human body.
아울러 대한민국 특허 10-2001-0043011호는 자기성을 가진 입자형의 약제 수단 및 이를 이용한 치료방법을 개시하고 있다. 상기 특허는 자성 물질을 생분해성물질, 특히 지질로 코팅하여 약물을 함유하도록 하는 하며, 약제는 항암제인 것을 특징으로 하고 있다. In addition, the Republic of Korea Patent No. 10-2001-0043011 discloses a magnetic particle means and a therapeutic method using the same. The patent is to coat the magnetic material with a biodegradable material, in particular lipids to contain the drug, characterized in that the drug is an anticancer agent.
이 외에도 여러 특허 및 논문(Journal of Magnetism and Magnetic Material 252 (2002) 363-366, Journal of Magnetism and Magnetic Materials 225 (2001) 95-100, Journal of Bioscience and Bioengineering 94 (2002) 606, Journal of Surgical Research 95 (2001) 200-206)에서 자기장을 이용한 표적지향적 약제 전달 시스템에 관한 내용을 발표하고 있으며, 모두 약제와 자성 물질과 고분자 물질이 혼합된 형태의 자기성 복합 약제 수단을 제공하고 있다. In addition, several patents and articles (Journal of Magnetism and Magnetic Material 252 (2002) 363-366, Journal of Magnetism and Magnetic Materials 225 (2001) 95-100, Journal of Bioscience and Bioengineering 94 (2002) 606, Journal of Surgical Research) 95 (2001) 200-206 discloses a target-oriented drug delivery system using a magnetic field, and all provide a magnetic compound drug means in which a drug, a magnetic material and a polymer material are mixed.
그러나, 약제의 담체로서 고분자 물질은 pH, 온도, 용매 등에 따라서 방출 속도나 응집, 고분자 분해 등의 문제점을 가지고 있기 때문에 자기장을 이용한 표적지향적 약제 전달 시스템에 사용되기에는 부적합하다. 이러한 이유로, 자기장을 이용한 표적 지향적 약제 전달 시스템에는 화학적으로 안정하고, 분산성이 좋은 다공성 무기 담체가 사용되어야 한다. 무기 담체가 표적 지향적 약제 전달 시스템에 사용되기 위해서는 약제를 충분히 함유할 수 있도록 다공성이어야 하며, 생체에 해가 없어야 한다. 또한, 기공 크기와 자기장에 의해 발생하는 열에 의해 약물의 흡탈착 속도를 조절하는 것이 가능해야 한다. 뿐만 아니라, 무기물은 표면에 다양한 리간드를 공유결합에 의해 만들어줄 수 있어 자기성 입자에 기능성을 부여하는데에 매우 유리하다. However, since the polymeric material as a carrier of a drug has problems such as release rate, aggregation, and polymer decomposition depending on pH, temperature, solvent, etc., it is not suitable for use in a targeted drug delivery system using a magnetic field. For this reason, chemically stable, highly dispersible porous inorganic carriers should be used in target-oriented drug delivery systems using magnetic fields. In order for the inorganic carrier to be used in a target-oriented drug delivery system, it must be porous to contain sufficient drug and be harmless to the living body. It should also be possible to control the rate of adsorption and desorption of the drug by the heat generated by the pore size and the magnetic field. In addition, the inorganic material is able to make various ligands on the surface by covalent bonding, which is very advantageous to give functionality to the magnetic particles.
미국 특허 6,200,547호에서는 자기성 나노입자와 활성 탄소를 기계적으로 혼합하고 여기에 약제를 흡착한 자기성 복합 약제 수단과 이를 이용한 치료 방법을 개시하고 있다. 그러나, 여기에서도 활성 탄소와 자기성 나노입자를 단순히 기계적으로만 혼합하여, 활성 탄소와 자기성 나노입자가 안정적으로 결합되어 있지 않으며, 이에 따라 약물이 효과적으로 발병 부위로 전달될 수 없다는 문제점을 가지고 있다. U.S. Patent 6,200,547 discloses a magnetic composite drug means mechanically mixing magnetic nanoparticles with activated carbon and adsorbing a drug thereon and a treatment method using the same. However, here too, the activated carbon and the magnetic nanoparticles are simply mechanically mixed so that the activated carbon and the magnetic nanoparticles are not stably bound, and thus the drug cannot be effectively delivered to the site of the disease. .
아울러, 미국 특허 6,514,481호에서는 자기성 나노입자를 무기물인 실리카로 캡슐화하고 이의 표면에 발병 부위와 친화성이 있는 리간드를 만들어 암과 같은 국소 부위의 세포에 선택적으로 집중될 수 있는 자기성 복합 입자의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 특허는 약물 방출에 관한 것이 아니라, 자기장에 의해 자기성 복합 입자가 열을 발생하는 것을 이용한 발열 치료법으로 국한되어 있으며, 자기성 입자와 발병 부위의 강한 결합에 의해 입자의 회수에 큰 어려움이 따를 것으로 예상된다. In addition, US Pat. No. 6,514,481 discloses magnetic composite particles that encapsulate the magnetic nanoparticles with silica, an inorganic material, and create ligands that have affinity to the site of disease on their surface to selectively concentrate them on cells of topical areas such as cancer. A manufacturing method is disclosed. However, this patent is not related to drug release, but is limited to exothermic treatment using magnetic composite particles to generate heat by a magnetic field, and has a great difficulty in recovering particles due to the strong bonding of magnetic particles with the affected area. It is expected to follow.
종합적으로 살펴볼 때, 자기장을 이용한 표적지향적 약제전달 시스템에 사용되기 위한 자기성 약제 수단은 자기성 물질과 약제, 그리고 무기 담체가 하나로 구 성되어 있는 자기성 복합 무기입자이어야 한다. 그러나, 위에서 살펴 본 바와 같이 자기성 약제 수단을 제조하기 위한 여러 가지 시도가 이루어져 왔으나, 아직까지 적지않은 기술의 한계를 지니고 있다. Taken together, the magnetic drug means for use in the target-oriented drug delivery system using the magnetic field should be a magnetic composite inorganic particle composed of a magnetic material, a drug, and an inorganic carrier. However, as described above, various attempts have been made to prepare the magnetic drug means, but there are still many technical limitations.
이에 본 발명은 다공성 무기입자에 자기성 물질을 도입하고, 여기에 다시 약제를 도입하여 자기장을 이용한 표적지향적 약제전달 시스템에 이용 가능한 자기성 복합 무기 약제수단을 제공하고자 한다. 또한, 제조된 자기성 복합 무기입자를 사용하여 자기장을 이용한 표적지향적 약제전달 시스템에 응용하고자 한다.
Accordingly, the present invention is to provide a magnetic composite inorganic drug means that can be used in a target-oriented drug delivery system using a magnetic field by introducing a magnetic material into the porous inorganic particles, and the drug is introduced again. In addition, it is intended to apply to the target-oriented drug delivery system using a magnetic field using the prepared magnetic composite inorganic particles.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 다공성 무기입자에 자기성 물질을 도입하여 자기성 복합 무기입자를 제공하는 것이다. The technical problem to be achieved by the present invention is to provide a magnetic composite inorganic particles by introducing a magnetic material into the porous inorganic particles.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 자기성 복합 무기입자에 약제를 도입하여 자기성 무기 약제수단을 제공하는 것이다. In addition, another technical problem to be achieved by the present invention is to provide a magnetic inorganic pharmaceutical means by introducing a drug into the magnetic composite inorganic particles.
추가적으로, 본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 상기 자기성 복합 무기 입자 및 무기 약제수단의 제조 방법을 제공하는 것이다. In addition, another technical problem to be achieved by the present invention is to provide a method for producing the magnetic composite inorganic particles and inorganic pharmaceutical means.
마지막으로, 본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 상기의 자기성 무기 약제 수단을 이용한 자기장을 이용한 표적지향적 약제 전달 시스템에 의한 치료제 전달 방법을 제공하는 것이다.
Finally, another technical problem to be achieved by the present invention is to provide a therapeutic agent delivery method by the target-oriented drug delivery system using the magnetic field using the magnetic inorganic drug means.
본 발명은 다공성 무기입자 내부에 자기성 물질인 철 금속 및 그 합금을 도입하여 자기성 복합 무기입자를 제공한다. The present invention provides a magnetic composite inorganic particles by introducing a ferrous metal and an alloy thereof as a magnetic material inside the porous inorganic particles.
상기 목적을 위하여 본 발명에 따르면, According to the present invention for this purpose,
(A) FeCl2·nH2O, FeCl3·nH2O, Fe(CO)5, FeSO4·nH2O, Fe(NO3)3·nH2O, (NH4)Fe(SO4)2·nH2O, FeC2O4·nH2O, Fe(ClO4)2·nH2O, FePO4·nH2O, (CH3CO2)2Co·nH2O, CoBr2·nH2O, CoCO3·nH2O, CoCl2·nH2O, Co(CN)2·nH2O, Co(NO3)2·nH2O, Co(OH)2, CoSO4·nH2O, NiBr2·nH2O, NiCO3·nH2O, NiCl2·nH2O, Ni(OH)2, Ni(NO3)2·nH2O, NiSO4·nH2O (n=0～8) 등과 같은 Fe, Ni, Co 이온을 함유하고 있는 수용성 금속 전구체로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 자기성 금속 전구체를 준비하는 단계(A) FeCl 2 nH 2 O, FeCl 3 nH 2 O, Fe (CO) 5, FeSO 4 nH 2 O, Fe (NO 3) 3 nH 2 O, (NH 4) Fe (SO 4) 2 nH 2 O, FeC 2 O 4 nH 2 O, Fe (ClO 4) 2 nH2O, FePO4nH2O, (CH3CO2) 2ConH2O, CoBr2nH2O, CoCO3nH2O, CoCl2nH2O, Co (CN) 2nH2O, Co (NO3) 2nH2O, Co (OH) 2, CoSO4nH2O , Water-soluble containing Fe, Ni, Co ions such as NiBr 2 nH 2 O, NiCO 3 nH 2 O, NiCl 2 nH 2 O, Ni (OH) 2, Ni (OH 3) 2 nH 2 O, NiSO 4 nH 2 O (n = 0 to 8) Preparing one or more magnetic metal precursors selected from the metal precursors
(B) 증류수 내의 산소를 제거하는 단계(B) removing oxygen in distilled water
(C) 상기의 증류수에 (A) 단계에서 준비된 금속 이온을 함유한 자기성 금속 전구체를 용해시켜 자기성 금속 이온 수용액을 준비하는 단계(C) dissolving the magnetic metal precursor containing the metal ion prepared in step (A) in distilled water to prepare a magnetic metal ion aqueous solution
(D) 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 지르코늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 제올라이트, 메조포러스 물질 및 이의 복합화에 의해 구성되어 크기가 수 나노미터에서 수 마이크로미터에 이르는 다공성 입자를 준비하는 단계(D) preparing porous particles ranging in size from several nanometers to several micrometers, composed of silicon oxide, aluminum oxide, zirconium oxide, titanium oxide, iron oxide, zeolite, mesoporous material and combinations thereof.
(E) 상기의 다공성 입자를 (C) 단계에서 준비된 자기성 금속 이온 수용액에 분산시키는 단계(E) dispersing the porous particles in the aqueous magnetic metal ion solution prepared in step (C)
(F) 상기의 자기성 금속 이온 수용액과 다공성 입자의 혼합 용액을 진공상태에서 장시간 방치하여 자기성 금속 이온이 다공성 입자의 기공에 함침되도록 하는 단계(F) allowing the magnetic metal ion solution to be impregnated in the pores of the porous particles by leaving the mixed solution of the magnetic metal ion aqueous solution and the porous particles in a vacuum state for a long time.
(G) 상기의 자기성 금속 이온 수용액과 다공성 입자의 혼합 용액을 감압 여과를 통해 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자만을 분리해내는 단계(G) separating only the porous particles impregnated with magnetic metal ions through a reduced pressure filtration of the mixed solution of the magnetic metal ion aqueous solution and the porous particles;
(H) 상기의 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자를 (B) 단계에서 준비한 산소가 제거된 증류수에 다시 분산시켜 세척하는 단계(H) dispersing and washing the porous particles impregnated with the magnetic metal ions again in oxygen-free distilled water prepared in step (B).
(I) 상기의 혼합 용액을 다시 감압 여과하여 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자만을 분리해내는 단계(I) filtering the mixed solution under reduced pressure again to separate only porous particles impregnated with magnetic metal ions;
(J) 차아인산나트륨 (NaH2PO2 ? H2O), 수소화붕소화합물, 하이드라진(N2H4),붕산염나트륨(NaBH4)등의 환원제 그룹으로서 선택된 하나 혹은 그 이상의 환원제를 준비하는 단계(J) preparing one or more reducing agents selected from the group of reducing agents such as sodium hypophosphite (NaH 2 PO 2 -H 2 O), borohydride compounds, hydrazine (N 2 H 4), sodium borate (NaBH 4), and the like.
(K) 상기의 환원제를 (B) 단계에서 준비한 산소가 제거된 증류수에 용해시켜 환원제 용액을 준비하는 단계(K) preparing a reducing agent solution by dissolving the reducing agent in distilled water from which oxygen is removed in step (B)
(L) 상기의 환원제 용액에 (I) 단계에서 준비한 Fe 이온이 함침된 다공성 입자를 분산시켜 자기성 복합 무기입자 분산용액을 만드는 단계(L) dispersing the porous particles impregnated with Fe ions prepared in step (I) in the reducing agent solution to form a magnetic composite inorganic particle dispersion solution
(M) 상기의 환원된 자기성 복합 무기입자 분산용액을 감압 여과하여 자기성 복합 무기입자만을 분리해내는 단계(M) separating the reduced magnetic composite inorganic particle dispersion solution under reduced pressure and separating only the magnetic composite inorganic particle;
(N) 상기의 자기성 복합 무기입자를 진공에서 수시간 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기성 복합 무기입자의 제조 방법이 제공된다.
(N) A method for producing a magnetic composite inorganic particle is provided, comprising the step of drying the magnetic composite inorganic particle in vacuum for several hours.
한편, 본 발명은 상기의 금속 철 및 이의 합금이 도입된 자기성 복합 무기입 자 외에도 다공성 무기입자에 철 산화물 및 이의 복합 산화물이 도입된 자기성 복합 무기입자가 제공된다. Meanwhile, the present invention provides magnetic composite inorganic particles in which iron oxide and composite oxides thereof are introduced into porous inorganic particles in addition to the magnetic composite inorganic particles in which the metal iron and the alloy thereof are introduced.
상기 목적을 위하여 본 발명에 따르면, According to the present invention for this purpose,
(A) FeCl2·nH2O, FeCl3·nH2O, Fe(CO)5, FeSO4·nH2O, Fe(NO3)3·nH2O, (NH4)Fe(SO4)2·nH2O, FeC2O4·nH2O, Fe(ClO4)2·nH2O, FePO4·nH2O, (CH3CO2)2Co·nH2O, CoBr2·nH2O, CoCO3·nH2O, CoCl2·nH2O, Co(CN)2·nH2O, Co(NO3)2·nH2O, Co(OH)2, CoSO4·nH2O, NiBr2·nH2O, NiCO3·nH2O, NiCl2·nH2O, Ni(OH)2, Ni(NO3)2·nH2O, NiSO4·nH2O (n=0～8) 등과 같은 Fe, Ni, Co 이온을 함유하고 있는 수용성 금속 전구체로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 자기성 금속 전구체를 준비하는 단계(A) FeCl 2 nH 2 O, FeCl 3 nH 2 O, Fe (CO) 5, FeSO 4 nH 2 O, Fe (NO 3) 3 nH 2 O, (NH 4) Fe (SO 4) 2 nH 2 O, FeC 2 O 4 nH 2 O, Fe (ClO 4) 2 nH2O, FePO4nH2O, (CH3CO2) 2ConH2O, CoBr2nH2O, CoCO3nH2O, CoCl2nH2O, Co (CN) 2nH2O, Co (NO3) 2nH2O, Co (OH) 2, CoSO4nH2O , Water-soluble containing Fe, Ni, Co ions such as NiBr 2 nH 2 O, NiCO 3 nH 2 O, NiCl 2 nH 2 O, Ni (OH) 2, Ni (OH 3) 2 nH 2 O, NiSO 4 nH 2 O (n = 0 to 8) Preparing one or more magnetic metal precursors selected from the metal precursors
(B) 증류수 내의 산소를 제거하는 단계(B) removing oxygen in distilled water
(C) 상기의 증류수에 (A) 단계에서 준비된 Fe 이온을 함유한 자기성 금속 전구체를 용해시켜 자기성 금속 이온 수용액을 준비하는 단계(C) dissolving the magnetic metal precursor containing Fe ions prepared in step (A) in distilled water to prepare a magnetic metal ion aqueous solution
(D) 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 지르코늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 제올라이트, 메조포러스 물질 및 이의 복합화에 의해 구성되어 크기가 수 나노미터에서 수 마이크로미터에 이르는 다공성 입자를 준비하는 단계(D) preparing porous particles ranging in size from several nanometers to several micrometers, composed of silicon oxide, aluminum oxide, zirconium oxide, titanium oxide, iron oxide, zeolite, mesoporous material and combinations thereof.
(E) 상기의 다공성 입자를 (C) 단계에서 준비된 자기성 금속 이온 수용액에 분산시키는 단계(E) dispersing the porous particles in the aqueous magnetic metal ion solution prepared in step (C)
(F) 상기의 자기성 금속 이온 수용액과 다공성 입자의 혼합 용액을 진공상태에서 장시간 방치하여 자기성 금속 이온이 다공성 입자의 기공에 함침되도록 하는 단계(F) allowing the magnetic metal ion solution to be impregnated in the pores of the porous particles by leaving the mixed solution of the magnetic metal ion aqueous solution and the porous particles in a vacuum state for a long time.
(G) 상기의 자기성 금속 이온 수용액과 다공성 입자의 혼합 용액을 감압 여과를 통해 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자만을 분리해내는 단계(G) separating only the porous particles impregnated with magnetic metal ions through a reduced pressure filtration of the mixed solution of the magnetic metal ion aqueous solution and the porous particles;
(H) 상기의 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자를 (B) 단계에서 준비한 산소가 제거된 증류수에 다시 분산시켜 세척하는 단계(H) dispersing and washing the porous particles impregnated with the magnetic metal ions again in oxygen-free distilled water prepared in step (B).
(I) 상기의 혼합 용액을 다시 감압 여과하여 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자만을 분리해내는 단계(I) filtering the mixed solution under reduced pressure again to separate only porous particles impregnated with magnetic metal ions;
(J) 상기의 자기성 금속 이온이 함침된 다공성 입자를 pH가 9 이상인 수용액에 분산하여 자기성 금속 이온을 산화시키고 자기성 복합 무기입자 분산용액을 만드는 단계(J) dispersing the above-mentioned porous particles impregnated with magnetic metal ions in an aqueous solution having a pH of 9 or more to oxidize magnetic metal ions and make a magnetic composite inorganic particle dispersion solution
(K) 상기의 자기성 복합 무기입자 분산용액을 감압 여과하여 자기성 복합 무기입자만을 분리해내는 단계(K) separating the magnetic composite inorganic particle dispersion solution under reduced pressure and separating only the magnetic composite inorganic particle;
(L) 상기의 자기성 복합 무기입자를 (B) 단계에서 준비한 산소가 제거된 증류수에 다시 분산시켜 세척하는 단계(L) dispersing the magnetic composite inorganic particles in the oxygen-free distilled water prepared in step (B) to wash again
(M) 상기의 자기성 복합 무기입자 분산용액을 감압 여과하여 자기성 복합 무기입자만을 분리해내는 단계(M) separating the magnetic composite inorganic particle dispersion solution under reduced pressure and separating only the magnetic composite inorganic particle;
(N) 상기의 자기성 복합 무기입자를 진공에서 수시간 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기성 복합 무기입자의 제조 방법이 제공된다.
(N) A method for producing a magnetic composite inorganic particle is provided, comprising the step of drying the magnetic composite inorganic particle in vacuum for several hours.
또한, 본 발명은 상기 자기성 복합 무기입자에 약제를 도입하여 자기성 무기 약제수단을 제공한다. In addition, the present invention provides a magnetic inorganic pharmaceutical means by introducing a drug into the magnetic composite inorganic particles.
상기 목적을 위하여 본 발명에 따르면, According to the present invention for this purpose,
(A) 알란드로네이트(Alendronate), 칼시토닌, 락록시펜, 비스포스포네이트, 카르보플라틴(Carbolatin), 프로카르바진(Procarbazine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 시클로포스파미드(Cyclophospamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 멜팔란(Melphalan), 클로람부실(Chlorambucil), 부설판(Busulfan), 니트로소우레아(Nitrosourea), 디악티노마이신(Diactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 독소루비신(Doxorubicin), 블레오마이신(Bleomycin), 플리코마이신(Plicomycin), 미토마이신(Mitomycin), 에토포시드(Etoposide), 탁목시펜(Tamoxifen), 택솔(Taxol), 트랜스플라티눔(Transplatinum), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 빈크리스틴(Vincristin), 빈블라스틴(Vinblastin), 메토트렉세이트(Methotrexate), 이리노테칸(Irinotecan), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin) 등의 골다공증 치료제 및 항암제 군으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 약물을 준비하는 단계 (A) Alendronate, calcitonin, lacoxyphene, bisphosphonate, carbolatin, Procarbazine, Mechlorethamine, Cyclophospamide, ifospah Ifosfamide, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Nitrosourea, Diactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Doxorubicin, Bleomycin, Plicomycin, Mitomycin, Etoposide, Tamoxifen, Taxol, Transplatinum, 5-Fluorouracil Osteoporosis and anticancer drugs selected from the group (5-Fluorouracil), vincristin, vinblastin, methotrexate, irinotecan, gemcitabine, cisplatin, etc. More Preparing a water
(B) 상기의 약물을 산소가 제거된 용매에 용해시키는 단계(B) dissolving the drug in an oxygen-free solvent
(C) 상기의 약물이 용해된 용액에 자기성 복합 나노입자를 분산시키는 단계(C) dispersing the magnetic composite nanoparticles in a solution in which the drug is dissolved
(D) 상기의 자기성 복합 나노입자와 약물의 혼합 용액을 진공상태에서 장시간 방치하여 약물이 자기성 복합 무기입자의 기공에 함침 및 흡착되도록 하는 단계(D) allowing the drug solution to be impregnated and adsorbed into pores of the magnetic composite inorganic particles by leaving the magnetic composite nanoparticles and the drug solution in a vacuum state for a long time.
(E) 상기의 혼합 용액을 원심분리하여 약물이 도입된 자기성 복합 나노입자만을 분리해내는 단계 (E) separating the magnetic composite nanoparticles into which the drug is introduced by centrifuging the mixed solution.
(F) 상기의 자기성 무기 약제수단을 진공에서 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기성 무기 약제수단의 제조 방법이 제공된다.
(F) A method of producing a magnetic inorganic pharmaceutical means comprising the step of drying the magnetic inorganic chemical means as described above.
추가적으로, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료제의 전달 방법을 제공한다. In addition, the present invention provides a method of delivering a therapeutic agent, comprising the following steps.
상기 목적을 위하여 본 발명에 따르면,According to the present invention for this purpose,
(A) 자기성 복합 무기 약제 수단을 피험자에게 투여하는 단계(A) administering a magnetic complex inorganic pharmaceutical means to a subject
(B) 병소 부위에 일정 시간 동안 외부 또는 내부 자기장을 작용시킴으로써 자기성 복합 무기 약제 수단을 병소 부위에 국소적으로 집중시키는 단계(B) topically concentrating the magnetic complex inorganic drug means at the lesion site by applying an external or internal magnetic field to the lesion site for a period of time
(C) 자기장이 작용되는 동안 자기성 복합 무기 약제 수단으로부터 치료제가 방출되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 자기장을 이용한 치료제의 전달 방법이 제공된다. (C) a method of delivering a therapeutic agent using a magnetic field, comprising the step of releasing the therapeutic agent from the magnetic composite inorganic pharmaceutical means while the magnetic field is acting.
본 발명에서는 다공성 무기입자에 자기성 물질을 도입하여 자기성 복합 무기입자를 제조하였으며, 여기에 다시 약제를 도입하여 자기성 복합 무기 약제수단을 제조하였다. 또한, 제조된 자기성 무기 약제 수단을 사용하여 자기장을 이용한 표적지향적 약제전달 시스템에 응용하였다. 이하 실시예에 의해 본 발명의 자기성 복합 무기입자와 자기성 무기 약제 수단을 제조하고, 약물의 방출 과정을 구체적으로 설명하되, 본 발명이 반드시 이에 한정된 것은 아니다.
In the present invention, a magnetic composite inorganic particle was prepared by introducing a magnetic material into the porous inorganic particle, and a magnetic composite inorganic pharmaceutical means was prepared by introducing a drug therein. In addition, it was applied to the target-oriented drug delivery system using a magnetic field using the prepared magnetic inorganic drug means. Hereinafter, the magnetic composite inorganic particles and the magnetic inorganic pharmaceutical means of the present invention will be prepared by the following examples, and the drug release process will be described in detail, but the present invention is not necessarily limited thereto.
<실시예 1> <Example 1>
Cetyltriethylammonium bromide (CTEABr) 0.4g과 증류수 17g을 넣어 투명한 용액이 될 때까지 교반시키준다. 투명한 용액이 되면 HCl 20g을 넣어 다시 교반을 시켜 준 후 0oC 까지 용액의 온도를 내려준다. 온도가 내려가면 0oC를 유지한 상태에서 TEOS를 1.561g 적하 시켜준 후 10분 동안 강하게 교반시켜준다. 교반되어진 용액을 4일동안 0oC 상태에서 반응시켜준 후 하등의 무기물을 여과를 통하여 얻는다. 얻은 무기물을 80oC에서 12시간 이상동안 건조 시킨 후 650oC에서 소성시켜 다공성 메조포러스 실리카를 만든다.
Add 0.4 g of Cetyltriethylammonium bromide (CTEABr) and 17 g of distilled water and stir until a clear solution is obtained. When the solution becomes clear, add 20 g of HCl, stir again, and lower the temperature of the solution to 0oC. When the temperature decreases, add 1.561g of TEOS while maintaining the temperature at 0oC and stir vigorously for 10 minutes. The stirred solution is reacted at 0 ° C. for 4 days and then some inorganics are obtained by filtration. The obtained inorganic material is dried at 80 ° C. for at least 12 hours, and then calcined at 650 ° C. to form porous mesoporous silica.
<실시예 2><Example 2>
증류수에 있는 용존 산소를 제거하기 위하여 증류수를 1시간동안 질소 가스로 퍼지시켜준다. FeCl2?4H2O 41.7501g을 30ml의 용존 산소가 제거된 증류수에 넣고 교반시켜 용해시킨다. 실시예 1의 메조포러스 실리카를 상기 용액에 분산시킨 후 진공 상태에서 2시간 동안 Fe 이온 수용액을 함침시킨다. 감압여과를 통해 메조포러스 실리카를 용액에서 분리한 후, 얻어진 무기물을 산소가 제거된 증류수 50ml에 20분 동안 세척을 해준다. 다시 메조포러스 실리카를 감압여과를 통해 용액으로부터 분리해내고, 0.5M NaBH4 용액에 분산시켜 환원처리 하였다. 감압여과를 통해 자기성 메조포러스 실리카만을 분리하고, 진공 상태에서 건조하였다.
Distilled water is purged with nitrogen gas for 1 hour to remove dissolved oxygen in distilled water. 41.7501 g of FeCl2-4H2O is added to 30 ml of distilled water from which dissolved oxygen has been removed and stirred to dissolve. The mesoporous silica of Example 1 was dispersed in the solution and then impregnated with an aqueous Fe ion solution for 2 hours in a vacuum state. After mesoporous silica was separated from the solution by vacuum filtration, the obtained inorganic material was washed in 50 ml of oxygen-free distilled water for 20 minutes. The mesoporous silica was again separated from the solution by filtration under reduced pressure, and dispersed in 0.5M NaBH4 solution to give a reduction treatment. Only magnetic mesoporous silica was separated by filtration under reduced pressure and dried in vacuo.
<실시예 3><Example 3>
산소가 제거된 증류수 50ml에 젬시타빈(Gemcitabin) 0.2g을 용해시킨 후, 실 시예 2의 자기성 메조포러스 실리카 0.2g을 분산시킨다. 진공상태에서 젬시타빈이 자기성 메조포러스 실리카의 기공에 함침 및 흡착되도록 한다. 일정시간이 지난 후 원심분리를 통해 약물이 흡착된 자기성 메조포러스 실리카만을 분리하고, 진공에서 건조한다.
After dissolving 0.2 g gemcitabine in 50 ml of oxygen-free distilled water, 0.2 g of magnetic mesoporous silica of Example 2 was dispersed. Gemcitabine is allowed to impregnate and adsorb pores of magnetic mesoporous silica in a vacuum. After a certain time, only the magnetic mesoporous silica to which the drug is adsorbed is separated by centrifugation and dried in vacuo.
<실시예 4><Example 4>
실시예 3의 약물이 흡착된 자기성 메조포러스 실리카 0.1g을 pH 7인 버퍼 용액 10ml에 분산시킨 후 시간마다 상등액을 채취하여 젬시타빈(Gemcitabin)의 농도를 분석하였다. 논도는 파장 267.8nm에서의 흡광도를 측정하여 분석하였다.
0.1 g of the magnetic mesoporous silica adsorbed in Example 3 was dispersed in 10 ml of a buffer solution of pH 7, and then the supernatant was collected every hour to analyze the concentration of gemcitabine. The degree of analysis was analyzed by measuring absorbance at a wavelength of 267.8 nm.
도 1은 실시예 2에서 제조된 자기성 메조포러스 실리카의 형태를 SEM을 이용하여 확인한 것이다. 2㎛ 정도 크기의 구형 입자임을 알 수 있다. FIG. 1 shows the shape of the magnetic mesoporous silica prepared in Example 2 using SEM. It can be seen that the spherical particles having a size of about 2㎛.
도 2는 실시예 2에서 제조된 자기성 메조포러스 실리카를 물에 분산시킨 후 자석에 끌려오는 모습을 찍은 것이다. 약 3분 내에 자기성 메조포러스 실리카가 자석의 옆면으로 모두 끌리는 것을 확인할 수 있다. Figure 2 is a magnetic mesoporous silica prepared in Example 2 after being dispersed in water is drawn to the magnet. In about 3 minutes, it can be seen that the magnetic mesoporous silica is attracted to the side of the magnet.
도 3은 실시예 3에서 제조한 젬시타빈(Gemcitabin)을 함유한 자기성 메조포러스 실리카의 자기적 성질을 VSM(vibrating sample magnetrometer)를 통해 확인한 것이다. 약 10kG 이상의 자기장에서 포화자기화됨을 확인하였다.FIG. 3 shows the magnetic properties of the magnetic mesoporous silica containing Gemcitabin prepared in Example 3 through a vibrating sample magnetrometer (VSM). It was confirmed that the saturation magnetization in the magnetic field of about 10kG or more.
도 4는 실시예 4의 젬시타빈(Gemcitabin) 방출 결과이다. X축은 약물이 방출되는 시간이고, Y축은 방출되는 약물의 몰농도이다. 약 1시간에 거쳐 약물이 성공 적으로 방출되는 것을 확인할 수 있었다.
4 is a result of gemcitabin release of Example 4. FIG. The X axis is the time the drug is released and the Y axis is the molar concentration of the drug released. After about 1 hour, the drug was successfully released.
다공성 무기입자에 자기성 물질을 도입하여 자기성 복합 무기입자를 제조하였으며, 여기에 다시 약제를 도입하여 자기성 복합 무기 약제수단을 제조하였다. 또한, 제조된 자기성 복합 무기입자를 사용하여 자기장을 이용한 표적지향적 약제전달 시스템에 응용하였다. A magnetic composite inorganic particle was prepared by introducing a magnetic material into the porous inorganic particle, and a magnetic composite inorganic pharmaceutical means was prepared by introducing a drug therein. In addition, the prepared magnetic composite inorganic particles were applied to a target-oriented drug delivery system using a magnetic field.
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|---|---|---|---|---|
| KR100845519B1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-07-10 | 연세대학교 산학협력단 | Multifunctional silica sphere for drug delivery system and preparation method |
| US11103594B2 (en) | 2018-02-01 | 2021-08-31 | Imam Abdulrahman Bin Faisal University | Hierarchical siliceous mesosilicalite nanocarrier loaded with platinum(II) complex |
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