KR20060008155A - 퇴행성 관절염 억제용 글루코사민과 크릴유 배합물 - Google Patents

퇴행성 관절염 억제용 글루코사민과 크릴유 배합물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 퇴행성 관절염 (osteoarthritis)을 억제할 수 있는 글루코사민과 크릴유(krill oil)의 배합물이 제공된다.

Description

퇴행성 관절염 억제용 글루코사민과 크릴유 배합물{Antiosteoarthritic mixture of glucosamine and krill oil}
본 발명은 퇴행성 관절염을 억제할 수 있는 글루코사민과 크릴유의 배합물에 관한 것이다.
현재 부작용이 없이 퇴행성 관절염을 억제하거나 퇴행성 관절병증의 진행을 저지하는 물질의 개발이 요구되고 있다.
키틴을 원료로 하여 제조되는 글루코사민은 연골의 중요 구성 성분인 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans)의 합성을 촉진시켜 관절의 기능을 정상화시키고 관절의 회복을 촉진한다 (Murray MT, Encyclopedia of Nutritional Supplements, Prima Publishing, Rocklin, CA, 1996.).
크릴[Euphausia superba, 동물성 플랑크톤 갑각류 (zooplankton crustacean)]에서 추출된 크릴유는 주로 EPA와 DHA로 구성된 오메가-3(omega-3) 고도불포화지방산(polyunsaturated fatty acids), 강력한 항산화제인 비타민 A와 E, 그리고 아스타잰틴(astaxanthin) 및 새로운 플라보노이드(flavonoids) [6,8-di-C- 글루코실루테올린(glucosylluteolin)과 비슷하나 두 개 이상의 포도당 분자와 아글리콘(aglycone)을 지님]를 많이 함유하고 있다 [Altern Med Rev 8(2), 171, 2003].
항산화 영양소와 오메가-3 고도불포화 지방산은 퇴행성 관절염을 억제하는 효과가 있다고 알려져 있다 [Murray MT and Pizzorno J, Encyclopedia of Natural Medcine, Prima Publishing, Rocklin, CA, 1996. Arthritis Rheum 46(6), 1544, 2002].
본 발명자들은 퇴행성 관절염을 유발시킨 쥐에게 서로 다른 물질적 특성을 지닌 글루코사민과 크릴유를 경구투여하고 퇴행성 관절염 억제 활성을 측정하여 두 물질을 배합시 관절염 억제 효과가 상승함을 확인하고, 글루코사민과 크릴유를 배합하여 우수한 퇴행성 관절염 억제용 조성물을 개발하였다.
기술적 수단
글루코사민은 연골의 중요 구성 성분인 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans)의 합성을 촉진시켜 관절의 기능을 정상화시키고 관절의 회복을 촉진한다.
크릴유는 주로 EPA와 DHA로 구성된 오메가-3(omega-3) 고도불포화지방산(polyunsaturated fatty acids), 강력한 항산화제인 비타민 A와 E, 그리고 아스타 잰틴(astaxanthin) 및 새로운 플라보노이드(flavonoids)를 많이 함유하고 있다. 항산화 영양소와 오메가-3 고도불포화 지방산은 퇴행성 관절염을 억제하는 효과가 있다고 알려져 있다.
따라서 글루코사민과 크릴유의 퇴행성 관절염 억제 기작은 서로 틀리리라 생각되며, 두 물질을 배합할 경우 상승적인 퇴행성 관절염 억제 활성이 기대되었다.
본 발명에서는 웅성(male) 위스타(Wistar) 쥐에게 퇴행성 관절염을 유발시킨 뒤 글루코사민과 크릴유를 경구투여한 뒤 퇴행성 관절염 억제 활성을 측정하여 이 두 물질의 배합시 퇴행성 관절염 억제 활성의 상승효과를 측정하였다.
글루코사민은 일본 고요(Koyo)사의 D-글루코사민 하이드로클로라이드 (D-glucosamine hydrochloride), 크릴유[1 g중 비타민 A 100 IU, 비타민 E 0.5 IU, 콜린(choline) 73 mg, 오메가 3 지방산 300 mg, 오메가 6 지방산 20 mg, 아스타잰틴 1.5 mg 함유]는 캐나다(Canada) 넵튠사(Neptune Technologies & Bioressources Inc.)사의 제품을 각각 사용하였다.
시료의 1일 투여량은 사람에 대한 1일 권장 섭취량과 사람과 쥐의 평균 대사체중(체중3/4)의 비율로부터 계산하였다 [Nutr. Res. 11, 1465 (1991)]. 사람에 대한 1일 권장 섭취량은 글루코사민 1,500 mg, 크릴유 2,000 mg, 사람의 평균 체중은 65 kg으로 하였다.
실험예
실험예 1: 시료가 퇴행성 관절염이 유발된 쥐의 만킨 점수 (Mankin's score)에 미치는 영향
(1) 실험방법
만킨 점수를 조사하기 위하여 4-5 주령된 웅성 위스타 쥐를 사용하였다. 시판 펠렛(pellet) 사료로 1 주간 예비사육 후 각 처리당 10마리씩 임의배치하여 스테인레스강 케이지 (stainless steel cage)에 한 마리 씩 넣어졌다. 시판 펠렛 사료와 물을 임의로 먹게 하였으며 표준 실험실 조건 (온도 20-25℃, 상대습도 60-70%)에서 사육되었다.
쥐(5-6 주령)의 오른쪽 무릎 관절에 2% 과산화수소를 1주 간격으로 2회 주사하였다. 처음 과산화수소 주사 5 주후에 오른쪽 내대퇴과(medial femoral condyles) 연골조직의 가장 심한 병소를 2인이 관찰하여 [Lab Invest 72, 578 (1975)] 만킨 점수 [연골의 구조, 세포, 산성 점질다당류 (acid mucopolysaccharides) 함량 및 타이드마크 완전성 (tidemark integrity)의 이상을 점수화]를 조사하였다 [J Bone Joint Surg 53-A(3), 523 (1971)]. 이 점수의 연골구조 변화에서 0은 정상적 연골구조를 나타내고 6은 연골하골(subchondral bone)까지 연골이 침식됨을 의미한다. 또한 세포 변화 (점수 0-3), 사프라닌-O(safranin-O) 염색 손실 (점수 0-4) 및 타이드마크의 혈관 침투 (점수 0-1)가 조사된다. 이상 의 조사에서 퇴행성 관절염이 유발됨을 확인하였다.
처음 과산화수소 주사 1 주전부터 시료를 6주간 하루 2회 경구투여한 후 만킨 점수를 조사하였다.
(2) 실험 결과
표 1은 퇴행성 관절염이 유발된 쥐에게 글루코사민과 고도불포화 지방산이 함유된 각종 식용유 2 : 3 배합물을 1일 50 mg씩 6주간 경구투여한 뒤 만킨 점수에 미치는 영향을 조사한 것이다.
표 1. 퇴행성 관절염 유발 쥐에서 6주간 경구투여된 시료가 만킨 점수에 미치는 영향1
처리군 만킨 점수
정상 대조군 1.5±0.2a
퇴행성관절염 대조군 12.7±0.5e
글루코사민 20mg/day 9.2±0.4d
글루코사민 + 크릴유 6.7±0.2b
글루코사민 + 아마유(flaxseed oil) 7.8±0.3cd
글루코사민 + 월견초유(Evening primrose oil) 8.5±0.4d
글루코사민 + 보라지유(Borage oil) 8.6±0.3d
글루코사민 + 어유(Fish oil) 7.5±0.3c
글루코사민 + 홍화유(Safflower oil) 8.9±0.4d
1평균치±SEM, 1군당 7마리. 서로 다른 윗첨자를 갖는 값들은 유의차가 있음 (P<0.05).
결론: 글루코사민과 크릴유의 배합물이 투여된 군의 만킨 점수가 글루코사민만 투여된 군에 비하여 27% 감소하여 퇴행성 관절염 억제 효과가 가장 컸다.
표 2는 글루코사민, 크릴유 및 배합물의 퇴행성 관절염 억제 효과를 나타낸 것이다.
표 2. 퇴행성 관절염 유발 쥐에서 글루코사민, 크릴유 및 배합물의 경구투여가 만킨 점수에 미치는 영향1
처리군 만킨 점수
정상 대조군 1.7±0.3a
퇴행성관절염 대조군 12.6±0.5e
글루코사민 50 mg/day 9.3±0.5c
크릴유 50 mg/day 10.7±0.4d
글루코사민 20mg/day + 크릴유 30mg/day 6.6±0.3b
1평균치±SEM, 1군당 7마리. 서로 다른 윗첨자를 갖는 값들은 유의차가 있음 (P<0.05).
글루코사민과 크릴유 배합물의 만킨 점수가 글루코사민 및 크릴유 단일 시료에 비하여 유의하게 작았다. 이는 글루코사민과 크릴유가 서로 다른 기전에 의하여 퇴행성 관절염을 억제하며, 이것이 퇴행성 관절염 억제에 상승적으로 기여하였음을 의미한다.
표 3은 글루코사민과 크릴유의 배합비율에 따른 퇴행성 관절염 억제 활성을 나타낸 것이다. 시료는 1일 50mg씩 6주간 경구투여되었다.
표 3. 글루코사민과 크릴유의 배합비율이 퇴행성 관절염 유발 쥐의 만킨 점수에 미치는 영향1
배합비(글루코사민 : 크릴유) 만킨 점수
정상 대조군 1.6±0.3a
퇴행성관절염 대조군 12.6±0.6d
1 : 3 8.2±0.4c
2 : 3 6.8±0.3b
1 : 1 7.9±0.3c
1평균치±SEM, 1군당 7마리. 서로 다른 윗첨자를 갖는 값들은 유의차가 있음 (P<0.05).
글루코사민과 크릴유의 배합 비율이 2 : 3일 때 만킨 점수가 퇴행성 관절염 대조군에 비하여 46% 감소하여 퇴행성 관절염 억제 활성이 가장 우수하였다.
표 4는 글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물의 경구투여량에 따른 관절염 억제 활성을 나타낸 것이다.
표 4. 글루코사민과 마늘유 2 : 3 배합물의 경구투여량이 퇴행성 관절염 유발 쥐의 만킨 점수에 미치는 영향1
투여량(mg/day) 만킨 점수
정상 대조군 1.5±0.3a
퇴행성관절염 대조군 12.6±0.6d
25 9.2±0.4c
50 6.9±0.3b
75 7.0±0.4b
1평균치±SEM, 1군당 7마리. 서로 다른 윗첨자를 갖는 값들은 유의차가 있음 (P<0.05).
글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물이 75 mg/day 투여된 군의 퇴행성 관절염억제 효과가 50 mg/day 투여된 군에 비하여 개선되지 않았다. 따라서 본 실험에서 최적 투여량은 50 mg/day 정도라고 판단된다.
실험예 2: 시료의 연골세포의 프로 매트릭스 금속단백질분해효소 -3 (pro matrix metalloproteinase -3) 생산 억제 활성 조사
(1) 실험방법
관절 연골세포를 3주령 암컷 뉴우질랜드 화이트 (New Zealand White) 토끼의 어깨와 무릎으로부터 얻었다. 콜라젠분해효소(collagenase)로 처리하여 분리된 연골세포는 10% 소 태아 혈청 (fetal bovine serum) [바이오위태커(BioWhittaker), 워커스빌(Walkersville), MD, USA]과 항생제(100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 250 ng/ml 펀지존(fungizone); 라이프 테크놀로지 사 (Life Technologies Inc.)]가 함유된 덜베코 변형 이글 배지 [Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM); 라이프 테크놀로지 사., 록빌(Rockville), MD, USA]을 이용하여 100-mm 배양 접시 (culture dish)에서 2.5 x 104 cells/cm2 농도로 5% CO2 - 95% 공기(air)와 37℃에서 배양되었다. 1차 배양이 연구 기간동안 단층으로 유지되었다. 연골세포가 교회(confluence)에 이르면 0.2% 락탈부민 가수분해물 (lactalbumin hydrolysate) [시그마 케미칼 (Sigma Chemical), 세인트루이스(St. Louis), MO, USA]과 항생제 함유된 DMEM 배지로 교체되었다. 교회 연골세포 (confluent chondrocyte)는 조사 시료와 재조합 사람 (recombinant human) IL-1α [rhIL-1α, 젠자임(Genzyme), 캠브리지(Cambridge), MA, USA]가 첨가되어 24 h 배양되었다. 크릴유는 배지에 첨가전 타이로드-HEPES 완충액 (Tyrode-HEPES buffer)에서 37℃로 16 시간 전처리되었다 [J. Biol. Chem. 275(2), 721 (2000)]. 프로매트릭스 금속단백질분해효소 [promatrix metalloproteinases (proMMPs)] 생산에 필요한 rhIL-1α 농도는 예비 실험에서 결정되었다. 재조합(recombinant) hIL-1α가 0.1 - 10 ng/ml 농도에서 조사되어 1 ng/ml로 결정되었다. 배양된 배지는 회수하여 조사시까지 -40℃에서 보관되었다. 조사 시료는 연골세포의 생존에 영향을 주지 않았다.
조정 배지 (conditioned medium)의 proMMP-3 양은 효소결합면역흡수분석계 [enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) system, 애머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences)]로 측정되었다.
(2) 실험 결과
관절 연골의 세포외 기질은 주로 콜라젠(collagen)과 프로테오글리칸(proteoglycan) 집합체로 이루어져 있다. 퇴행성 관절염 (osteoarthritis, OA)과 같은 관절 질환의 경우, 관절 연골세포의 물질대사가 변화되어 연골 기질의 파괴가 일어난다. 관절 연골의 파괴는 연골세포에 의한 기질의 합성과 분해의 동적 평형이 깨져서 발생한다. 단핵구(monocyte), 대식세포(macrophage), 윤활세포, 연골세포 등이 생산하는 IL-1과 같은 전염증 사이토카인 (proinflammatory cytokine)은 OA 또는 류마토이드 관절염 [rheumatoid arthritis (RA)]와 같은 관절 질환에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 [Ann Rheum Dis 54, 25 (1995)]. IL-1은 세포외 기질 합성을 방해하고 프로테오글리칸의 분해를 촉진한다고 알려져 있다.
토끼의 어깨와 무릅 관절로부터 분리된 연골세포를 rhIL-1α로 처리하여 글루코사민, 크릴유 및 이의 2 : 3 배합물의 프로 매트릭스 금속단백질분해효소 - 3 [pro matrix metalloproteinase - 3 (proMMP-3)] 생산 억제 활성을 조사하여 표 5에 나타내었다.
표 5. 글루코사민과 크릴유 및 이의 2 : 3 배합물이 rhIL-1α로 유도된 연골세포의 proMMP-3의 생산에 미치는 영향1
Treatment proMMP-32(μg/ml)
None 0.37±0.10a
rhIL-1α3(1ng/ml) 11.23±1.12c
+ 글루코사민 5mg/ml 10.99±1.34c
+ 크릴유 5mg/ml 8.10±1.15b
+ 배합물45mg/ml 7.98±1.03b
1평균치±SEM, n=5. 서로 다른 윗첨자를 갖는 값들은 유의차가 있음 (P<0.05).
2프로 매트릭스 금속단백질분해효소 -3 (pro matrix metalloproteinase - 3)
3재조합 사람 인터루킨-1α (Recombinant human interleukin-1α)
4글루코사민과 크릴유의 2 : 3 배합물
결합조직과 염증세포에서 발견되는 MMP(matrix metalloproteinase, 매트릭스 금속단백질분해효소), 시스테인 단백질분해효소 (cystein proteinases) 및 세린 단백질분해효소 (serine proteinases)와 같은 단백질 분해효소와 하이드록실 라디칼 (hydroxyl radicals), 과산화수소, 초과산화물 및 산화질소와 같은 활성 산소가 연골 기질 성분을 분해할 수 있다. 많은 연구에서 MMP가 관절 질환의 관절 연골 파괴에 가장 많이 관련되어 있음이 입증되었다. 실제로 OA나 RA 환자의 혈청과 윤활액에는 많은 양의 MMPs, MMPs의 조직 저해제 (tissue inhibitors of MMPs) 및 전염증 사이토카인들이 들어 있다. 또한 전염증 사이토카인들은 proMMPs의 생산을 유도하 고 증가시킨다.
rhIL-1α 처리에 의하여 proMMP-3의 생산이 크게 증가하였다. 글루코사민과 크릴유의 2 : 3 배합물과 크릴유가 rhIL-α에 의하여 유도되는 proMMP-3의 생산을 억제하였고, 글루코사민은 proMMP-3의 생산을 억제하지 못했다. 따라서 글루코사민과 크릴유의 배합에 의한 퇴행성 관절염 억제 활성의 상승적 증가에는 크릴유의 proMMP-3 생산 억제 활성이 기여한 것으로 판단된다.
실험예 3: 시료의 퇴행성 관절염 (osteoarthritis) 억제 활성 측정
글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물을 무릎 퇴행성 관절염이 있는 10인에게 하루 3.6 g을 2회로 나누어 45일간 섭취시키면서 섭취전과 섭취후의 레퀘스네 지수 (Lequesne Index)를 조사하여 [Sem Arthr Rheum 20(6, Suppl 2), 48 (1991)] 표 6에 나타내었다. 무릎 퇴행성 관절염에 대한 레퀘스네 지수는 환자의 통증과 장애를 주관적 평가에 0에서 24까지 채점한다. 8점보다 작으면 증상이 가볍거나 보통으로 평가되고, 8 이상이고 14보다 작으면 심하거나 매우 심한 것으로 평가되며, 14 이상은 극도로 심한 것으로 평가된다 [J Rheumatol 24, 779 (1997)].
표 6. 글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물이 퇴행성 관절염 환자의 레퀘스네 지수에 미치는 영향1
군 섭취전 섭취후 차이
위약 14.7±0.8 14.6±0.9 0.1
시료 14.9±0.7 9.4±1.1* 5.5
1평균치±SEM.
* P<0.05 for the comparison with the values before eating.
글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물 시료의 섭취가 무릎 퇴행성 관절염 환자의 레퀘스네 지수를 37% 감소시켜 사람의 무릎 퇴행성 관절염을 효과적으로 억제 시켰다.
본 발명은 글루코사민과 크릴유의 배합에 의하여 퇴행성 관절염 억제 활성이 배합전 단일시료에 비하여 상승적으로 증가하는 효과가 있다.

Claims (2)

  1. 글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물의 경구투여에 의한 사람 또는 동물의 퇴행성 관절염 치료 방법
  2. 사람 또는 동물의 퇴행성 관절염 억제에 활용될 수 있는 글루코사민과 크릴유 2 : 3 배합물
KR1020040057849A 2004-07-23 2004-07-23 퇴행성 관절염 억제용 글루코사민과 크릴유 배합물 KR20060008155A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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