KR20050086515A - Process for converting a cis-trans mixture of substituted benzylidene amines into the pure cis isomer - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 치환된 벤질리덴 아민의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물로부터 순수한 시스 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a process for the preparation of the pure cis isomer from a mixture of cis-trans isomers of substituted benzylidene amines.
본 발명의 치환된 벤질리덴 아민, 더욱 구체적으로 하기의 화학식 I에 의해 정의되는 화합물은 NK-1 수용체 길항제로서 활성을 보이는 벤즈아마이드 피페리딘 화합물의 제조에서 유용한 중간 물질이다. 본 시스 이성질체의 합성은 고수율로 생물학적으로 보다 활성있는 시스 벤즈아마이드 피페리딘으로의 신규한 입체특이적인 경로를 제공한다. Substituted benzylidene amines of the present invention, more specifically the compounds defined by formula (I) below, are useful intermediates in the preparation of benzamide piperidine compounds that are active as NK-1 receptor antagonists. Synthesis of this cis isomer provides a novel stereospecific pathway to cis benzamide piperidine which is biologically more active in high yield.
시스-풍부한 벤즈아마이드 피페리딘으로의 입체-선택적인 경로는 2001년 3월 16일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/811,218호이고, 본원에서 전체가 참조로서 인용되는 국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시되었다. 이성질체-풍부한 혼합물을 바람직한 순수한 이성질체로 분해(resolution)하는 것은 유효한 생성물의 손실을 동반하는 부가적인 단계를 필요로 한다. 본 발명은 시스 입체 화학을 성립시키기 위한 대안 및 보다 직접적인 방법을 제공한다. The stereo-selective route to cis-rich benzamide piperidine is US Patent Application Serial No. 09 / 811,218, filed March 16, 2001, which is incorporated by reference in its entirety. 01/77100. Resolution of the isomer-rich mixture into the desired pure isomer requires an additional step accompanied by the loss of effective product. The present invention provides an alternative and more direct method for establishing cis stereochemistry.
발명의 요약Summary of the Invention
본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물로부터 순수한 시스 이성질체를 제조하기 위한 방법을 제공한다: The present invention provides a method for preparing the pure cis isomer from a mixture of cis-trans isomers of the compound of formula (I) comprising the following steps:
a. 화학식 I의 시스 이성질체가 트랜스 이성질체보다 실질적으로 덜 용해되는 비활성 용매중에 화학식 I의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 분산시키는 단계; a. Dispersing a mixture of cis and trans isomers of formula (I) in an inert solvent wherein the cis isomer of formula (I) is substantially less soluble than the trans isomer;
b. 트랜스 이성질체가 완전히 용해되고, 시스 이성질체가 10중량% 이상 용해되도록 상기 분산액을 가열하는 단계; b. Heating the dispersion such that the trans isomer is completely dissolved and the cis isomer is dissolved at least 10% by weight;
c. 시스 및 트랜스 이성질체가 상호전환되도록 가열 단계를 유지하는 단계; c. Maintaining a heating step such that the cis and trans isomers are interconverted;
d. 상기 혼합물을 냉각시켜 시스 이성질체로 결정화하는 단계; 및 d. Cooling the mixture to crystallize into cis isomers; And
e. 결정질 시스 이성질체를 용매로부터 분리시키는 단계;e. Separating the crystalline cis isomer from the solvent;
상기 식에서,Where
R은 C1-5 알킬이고, Ar은 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 에스터 또는 아미도에 의해 선택적으로 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 나프틸이다.R is C 1-5 alkyl and Ar is phenyl or naphthyl optionally mono- or di-substituted by C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, ester or amido .
상기 방법은 시스 이성질체가 트랜스 이성질체보다 낮은 용해성을 갖는 선택된 용매 중에서 이성질체 혼합물의 분산액으로 시작하는 일련의 단계를 포함한다. 이어 개시 분산액을 가열하고, 용액 평형을 형성하는 적절한 온도 및 충분한 시간을 유지시킴으로써 이성질체가 상호전환 가능하다. The method comprises a series of steps in which the cis isomer starts with a dispersion of the isomeric mixture in a selected solvent having a lower solubility than the trans isomer. The isomers are then interconvertible by heating the starting dispersion and maintaining adequate temperature and sufficient time to form a solution equilibrium.
시스 이성질체의 약 10중량% 이상을 용해시키고, 시스 및 트랜스 이성질체를 상호전환의 평형을 이루기 위해 분산액을 가열하고, 연장된 기간 동안 유지한다. 바람직한 실시양태에서, 가열 단계 동안 트랜스 이성질체는 완전하게 용해되고, 시스 이성질체의 일부 이상이 용해된다. 바람직한 실시양태에서, 가열 단계 동안 용액중에 시스 대 트랜스의 이성질체의 평형비는 3:1이다. At least about 10% by weight of the cis isomer is dissolved and the dispersion is heated to balance the cis and trans isomers and maintained for an extended period of time. In a preferred embodiment, the trans isomer is completely dissolved and at least a portion of the cis isomer is dissolved during the heating step. In a preferred embodiment, the equilibrium ratio of cis to trans isomers in solution during the heating step is 3: 1.
용액의 냉각시, 보다 적게 용해되는 시스 이성질체가 순수한 결정질 형태로 분리된다. Upon cooling of the solution, less soluble cis isomers separate into pure crystalline form.
상기 단계 (a)에서 시스 및 트랜스 이성질체의 개시 혼합물은 시스 대 트랜스 약 60:40 내지 약 40:60의 중량 비율로 제공된다. 바람직한 실시양태에서 상기 비율은 50:50이다. In step (a) the starting mixture of cis and trans isomers is provided in a weight ratio of cis to trans about 60:40 to about 40:60. In a preferred embodiment the ratio is 50:50.
적합한 용매는 트랜스 이성질체가 약 30℃에서 완전히 용해되는 용매이다. 시스 이성질체는 동일한 용매에서 약 30 내지 약 40℃의 온도에서 결정질 고체로서 침전된다. Suitable solvents are those in which the trans isomer is completely dissolved at about 30 ° C. The cis isomer precipitates as a crystalline solid at a temperature of about 30 to about 40 ° C. in the same solvent.
적합한 용매는 화학식 R1OH을 갖는 알콜, 화학식 R1OH을 갖는 알콜의 혼합물, 및 화학식 R1OH을 갖는 하나 이상의 알콜과 물과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R1은 C1-C5 알킬이다.A suitable solvent is selected from the group consisting of a mixture with one or more alcohols with water with a mixture of an alcohol, and the formula R 1 OH with an alcohol of formula R 1 OH having the formula R 1 OH, where R 1 is C 1 -C 5 alkyl.
바람직한 용매는 메틸 알콜이다. Preferred solvent is methyl alcohol.
시스-트랜스 이성질체의 혼합물을 용매 중에 분산시킨 후에, 혼합물을 약 40 내지 약 55℃의 온도로 가열하고, 4시간 이상 유지하였다. 바람직하게 혼합물을 약 40 내지 약 45℃로 약 7시간 이상 가열하였다. After the mixture of cis-trans isomers was dispersed in the solvent, the mixture was heated to a temperature of about 40 to about 55 ° C. and maintained for at least 4 hours. Preferably the mixture is heated to about 40 to about 45 ° C. for at least about 7 hours.
다음 단계에서, 혼합물을 천천히 냉각시켜 보다 적게 용해되는 시스 이성질체를 결정질 고체로서 분리시킨다. 일반적으로, 혼합물을 약 96시간 동안 약 0 내지 약 35℃의 온도로 냉각시킨다; 바람직하게 혼합물을 약 72시간 동안 약 25℃로 냉각시킨다. In the next step, the mixture is cooled slowly to separate the less soluble cis isomers as crystalline solids. In general, the mixture is cooled to a temperature of about 0 to about 35 ° C. for about 96 hours; Preferably the mixture is cooled to about 25 ° C. for about 72 hours.
최종적으로 혼합물을 약 1시간 동안 약 0 내지 약 5℃의 온도로 냉각시킨다. 이 단계에서, 고체는 순수한 시스 이성질체로 구성된다. Finally, the mixture is cooled to about 0 to about 5 ° C for about 1 hour. In this step, the solid consists of pure cis isomers.
화학식 I을 참고하면, 탄소 원자 C1 및 C2는 둘다 비대칭 탄소 원자이고, 각각 화학식 I의 분자에서 입체 중심을 갖는다.Referring to formula (I), the carbon atoms C 1 and C 2 are both asymmetric carbon atoms, each having a stereogenic center in the molecule of formula (I).
화학식 I의 화합물은 두 쌍의 거울상 이성질체를 함유한다. 두 개의 쌍 사이에서, 입체 이성질체는 부분입체 이성질체이고, 일반적으로 전형적인 용매에서 용해도와 같은 상이한 물리적 특성을 갖는 것으로 기대된다. Compounds of formula (I) contain two pairs of enantiomers. Between the two pairs, stereoisomers are diastereomers and are generally expected to have different physical properties such as solubility in typical solvents.
본 발명의 시스 및 트랜스 이성질체는 C2 및 C1 상의 나이트로기 및 아릴기의 배위 관계를 의미한다.Cis and trans isomers of the present invention refer to the coordination relationship between the nitro and aryl groups on C 2 and C 1 .
본 발명의 시스 및 트랜스 이성질체의 상호전환은 C2 탄소가 비-키랄인 전이 화합물의 존재에 의해 설명된다. C2 비-키랄 탄소 원자는 C2 탄소 원자 위치에서 본드 분할에 의해 형성된다. 바람직하게, 본드 분할이 C2-H 본드에서 일어남으로써, 양성자 가 C2의 위치에 공명(resonance) 안정화된 카르보음이온을 남기고 분리된다. 재양자화반응은 전이 상태를 다시 시스 또는 트랜스 이성질체로 에피머화한다.Interconversion of cis and trans isomers of the present invention is illustrated by the presence of transition compounds wherein the C 2 carbon is non-chiral. C 2 non-chiral carbon atoms are formed by bond cleavage at the C 2 carbon atom position. Preferably, the bond split occurs at the C 2 -H bond, thereby protoning Is separated, leaving a resonance stabilized carboion ion at the C 2 position. Requantization reaction epimerizes the transition state back to cis or trans isomers.
C2 탄소 원자에서 양자의 분할은 C2에 부착된 전자 끌기 기의 존재에 의해 용이해진다. 적합한 전자 끌기 기는 나이트로, 나이트로소, 나이트릴, 사시아네이토, 아이소사이아네이토, 나이트로 치환된 아릴, 설폰일, 및 카본일로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게, C2에 부착된 전자 끌기 기는 나이트로기이다.The splitting of both at C 2 carbon atoms is facilitated by the presence of an electron withdrawing group attached to C 2 . Suitable electron drag groups are selected from the group consisting of nitro, nitroso, nitrile, sacyanato, isocyanato, aryl substituted by nitrile, sulfonyl, and carbonyl. Preferably, the electron withdrawing group attached to C 2 is a nitro group.
본 발명에서 시스 배위가 선호되고, 용액의 평형이 상호전환 단계를 통해 3:1의 시스-트랜스의 비에서 가열하여 유지된다. 시스 이성질체의 결정화반응 및 상호전환을 거친 평형 이동을 통해, 트랜스 이성질체가 시스 이성질체로 완전하게 전환된다. Cis coordination is preferred in the present invention, and the equilibrium of the solution is maintained by heating at a ratio of 3: 1 cis-trans through an interconversion step. Through crystallization and interconversion of the cis isomer, the trans isomer is completely converted into the cis isomer.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 상호전환 및 적게 용해되고, 보다 결정질인 시스 이성질체의 분리를 통한 순수한 이성질체의 신규한 제조 방법을 제공한다. The present invention provides a novel process for the preparation of pure isomers through the interconversion of mixtures of cis and trans isomers of the compounds of formula (I) and separation of less soluble, more crystalline cis isomers.
본 방법에서 이성질체의 혼합물은 비활성 용매에서 분산되고, 이어서 열을 적용하여 완전하게 용해시킨다. 평형은 비-키랄 입체 중심을 통해 상호전환가능한 용해된 이성질체 사이에서 이루어진다. 적절한 용매의 선택 및 적절한 가열 및 냉각 조건을 통해, 이성질체 혼합물은 시스 배위로 완전히 전환된다. In this method the mixture of isomers is dispersed in an inert solvent and then completely dissolved by applying heat. Equilibration takes place between dissolved isomers that are interconvertible through the non-chiral steric center. Through the selection of the appropriate solvent and the appropriate heating and cooling conditions, the isomeric mixture is completely converted to cis coordination.
화학식 IFormula I
본 명세서 및 청구의 범위에서 발견되는 입체 화학적 용어는 하기와 같이 정의된다:Stereochemical terms found in the present specification and claims are defined as follows:
비대칭 원자는 상이한 네 개의 원자 또는 기에 결합된 원자이다. 비대칭 원자의 위치는 키랄 중심 또는 입체 중심으로 불리고, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 분자는 키랄 분자로 지칭된다. 키랄 분자는 그의 거울상이 동일하지 않고 겹치지 않는다. Asymmetric atoms are atoms bonded to four different atoms or groups. The position of the asymmetric atom is called chiral center or steric center, and molecules containing one or more chiral centers are called chiral molecules. Chiral molecules are not identical in their mirror image and do not overlap.
이성질체는 동일한 분자 구조를 가지고 있지만, 성질면에서 그의 원자의 결합 순서가 다르거나 공간에서 그의 원자의 배열이 다른 화합물이다. 입체 이성질체는 공간에서 원자의 배열만 다른 이성질체이다. 거울상 이성질체는 서로의 거울상이지만, 겹치지 않는 입체 이성질체이다. 라세미체는 동일한 양으로 함께 존재하는 거울상 이성질체의 혼합물이다. Isomers are compounds that have the same molecular structure but differ in the nature of their bonding order or in the arrangement of their atoms in space. Stereoisomers are isomers that differ only in the arrangement of their atoms in space. Enantiomers are stereoisomers that are mirror images of one another, but do not overlap. Racemates are mixtures of enantiomers which exist together in equal amounts.
시스 및 트랜스 이성질체는 기준 평면의 동일 방향(시스) 또는 반대 방향(트랜스) 상에 돌출되는 원자 또는 기를 함유한다. 두 개의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 부분입체 이성질체에 있어서 기준 평면이 두 개의 비대칭 원자를 통해 투사된다. The cis and trans isomers contain atoms or groups protruding on the same direction (cis) or opposite direction (trans) of the reference plane. For diastereomers containing two asymmetric carbon atoms, the reference plane is projected through the two asymmetric atoms.
에피머화반응은 하나의 부분입체 이성질체의 다른 부분입체 이성질체로의 가역적인 변화이다. Epimerization reactions are reversible changes of one diastereomer to another diastereomer.
전환은 하나의 입체 이성질체의 다른 입체 이성질체로의 비가역적인 변화이다. Conversion is an irreversible change of one stereoisomer to another stereoisomer.
본 발명에서 시스 및 트랜스 이성질체의 구조는 화학식 I의 C1 및 C2에 위치한 입체 중심 주변의 배위에 관한 것이다. 구체적으로, 본원에서 개시된 시스 및 트랜스 배위는 C1-Ar 본드 및 C2-NO2 본드 사이의 공간 관계에 관한 것이다.The structure of the cis and trans isomers in the present invention relates to the coordination around the stereogenic center located at C 1 and C 2 of formula (I). Specifically, the cis and trans coordination disclosed herein relates to the spatial relationship between C 1 -Ar bonds and C 2 -NO 2 bonds.
본 발명의 개시 단계에서 이성질체의 혼합물은, 시스 이성질체가 트랜스 이성질체보다 낮은 용해도를 갖는 용매중에 분산된다.In the initial stage of the invention, the mixture of isomers is dispersed in a solvent in which the cis isomer has a lower solubility than the trans isomer.
트랜스 이성질체의 전부 및 시스 이성질체의 일부를 용해하기 위해 분산액을 연장된 기간 동안 가열한다. 시스 및 트랜스 이성질체의 용액 평형은 처음에 약 1:1의 비를 갖도록 이루어진다. 가열 기간 동안 시스 및 트랜스 이성질체가 상호전환되고, 용액 평형이 약 4:1 내지 약 3:1의 시스 대 트랜스의 비율이 되도록 변환된다. 바람직한 실시양태에서 용액에서 시스 대 트랜스 이성질체의 평형 비는 3:1이다. The dispersion is heated for an extended period of time to dissolve all of the trans isomers and some of the cis isomers. Solution equilibration of the cis and trans isomers is initially made to have a ratio of about 1: 1. The cis and trans isomers are interconverted during the heating period and the solution equilibrium is converted to a ratio of cis to trans from about 4: 1 to about 3: 1. In a preferred embodiment the equilibrium ratio of cis to trans isomer in solution is 3: 1.
냉각 단계 동안, 보다 결정질이고, 보다 적게 용해되는 시스 이성질체는 용액으로부터 침전된다. 용액에서 3:1 평형 비가 트랜스의 시스 이성질체로의 추가적인 상호전환을 통해서 다시 이루어진다. 느린 냉각 공정은 고체가 실질적으로 모두 시스 이성질체가 될 때까지 계속된다. During the cooling step, more crystalline, less soluble cis isomers precipitate out of solution. The 3: 1 equilibrium ratio in solution is again achieved through additional interconversion of the trans to the cis isomer. The slow cooling process continues until the solids are substantially all cis isomers.
시스 및 트랜스 이성질체의 상호전환은 C2에서 본드의 분할에 의해 형성된 평면 전이 화합물을 거쳐 발생한다. 일반적으로, 중간 전이 화합물의 형성이 안정화 공명 구조에 의해 선호된다.Interconversion of cis and trans isomers occurs via planar transition compounds formed by cleavage of bonds in C 2 . In general, the formation of intermediate transition compounds is favored by stabilizing resonance structures.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본드 분할이 C2 탄소 원자 및 상기 탄소 원자에 부착된 수소 원자 사이에서 발생하여, 양성자()의 분리 및 C2 탄소 원자의 공명 구조 IR을 갖는, 평면 비-키랄 카르보음이온으로의 전환을 야기한다.In a preferred embodiment of the present invention, bond cleavage occurs between a C 2 carbon atom and a hydrogen atom attached to the carbon atom such that the proton ( Separation) and conversion to planar non-chiral carboion ions with the resonance structure I R of the C 2 carbon atom.
화학식 IR에 따른 공명 안정화 반응은 평평한 카르보음이온의 형성을 선호한다. C2 탄소 원자에서 양성자 로서 H 원자의 제거는 상기 H 원자를 매우 불안정한 수소 원자로 만드는 근접의 나이트로기에 의해 용이해진다.Resonance stabilization reactions according to formula I R favor the formation of flat carboanions. Proton at C 2 carbon atom Removal of H atoms is facilitated by nitro groups in close proximity which make the H atoms very unstable hydrogen atoms.
이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명자는 이성질체의 상호전환은 전이 상태 IR에서 비-키랄 탄소 원자 C2에서 화학 변환에 의해 가장 잘 설명된다고 믿는다. 구체적으로, C2에서 재양자화반응은 C2의 나이트로기 및 C1의 아릴기 사이의 시스 또는 트랜스 관계를 결정한다. 그러므로, 화학식 I의 시스 및 트랜스 이성질체는 반응식 I에서 예시된 바와 같이 용액 평형으로 존재한다.Without wishing to be bound by theory, the inventors believe that interconversion of the isomers is best explained by chemical conversion at the non-chiral carbon atom C 2 in the transition state I R. Specifically, the re-quantization in the reaction C 2 determines the cis or trans relationship between the aryl group and the C 1 to C 2 of the night. Therefore, the cis and trans isomers of formula I are in solution equilibrium as illustrated in Scheme I.
일반적으로, 본 발명의 가열 단계는 약 40 내지 약 55℃의 온도에서 일어나고, 4시간 이상 유지된다. 냉각 단계는 약 96시간에 걸쳐 약 0 내지 약 35℃의 온도에서 일어난다. 바람직한 실시양태에서 C2에서 재양자화반응이 시스 배위를 위해 선호되고, 시스/트랜스의 용액 평형 농도는 3:1이다. 바람직하게, 시스/트랜스의 3:1 비는 상기 용액이 약 40 내지 약 45℃의 온도에서 약 7시간 이상 유지되고, 상기 용매가 메틸 알콜일 때 유지된다. 혼합물은 바람직하게 40℃에서 약 35℃에서 약 10시간 동안 냉각되고, 이어 바람직하게 35℃ 에서 약 30℃에서 약 4시간 동안 냉각된다. 냉각은 바람직하게 30℃에서 약 25℃에서 약 48시간 동안 계속된다. 최종적으로, 혼합물은 약 0 내지 5℃에서 약 1시간 동안 냉각된다. 여기에서, 고체는 시스 배위로 완전하게 전환되었다.Generally, the heating step of the present invention takes place at a temperature of about 40 to about 55 ° C. and is maintained for at least 4 hours. The cooling step occurs at a temperature of about 0 to about 35 ° C. over about 96 hours. In a preferred embodiment the requantization at C 2 is preferred for cis coordination and the solution equilibrium concentration of cis / trans is 3: 1. Preferably, the 3: 1 ratio of cis / trans is maintained for at least about 7 hours at a temperature of about 40 to about 45 ° C. and when the solvent is methyl alcohol. The mixture is preferably cooled at 40 ° C. at about 35 ° C. for about 10 hours and then preferably at 35 ° C. at about 30 ° C. for about 4 hours. Cooling is preferably continued for about 48 hours at 30 ° C to about 25 ° C. Finally, the mixture is cooled at about 0-5 ° C. for about 1 hour. Here, the solid was completely converted to cis coordination.
화학식 I의 화합물은 탄소 원자 C1 및 탄소 원자 C2를 포함하는 치환된 에테인을 포함하고, 여기에서 C1이 단일 본드로 4개의 상이한 치환기에 부착된 비대칭 탄소 원자이다. 4개의 치환기는 -H, -Ar, -N=CH-Ar, 및 C2이다. C2는 단일 본드로 -H, -NO2, C1 및 -(CH2)2C(OMe)2R에 부착된 두 번째 비대칭 탄소 원자이다. 당해 분야에서 숙련자에게 잘 공지된 확립된 화학 원칙에 따라, n개의 비대칭 원자를 갖는 화합물은 2n을 넘지 않는 입체 이성질체의 수를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 하기에 개시된 22 또는 4개의 입체 이성질체 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물을 함유한다.Compounds of formula (I) include substituted ethanes comprising carbon atoms C 1 and carbon atoms C 2 , wherein C 1 is an asymmetric carbon atom attached to four different substituents in a single bond. Four substituents are -H, -Ar, -N = CH-Ar, and C 2 . C 2 is a second asymmetric carbon atom attached to —H, —NO 2 , C 1 and — (CH 2 ) 2 C (OMe) 2 R as a single bond. According to established chemistry principles well known to those skilled in the art, compounds having n asymmetric atoms include the number of stereoisomers not exceeding 2 n . Compounds of formula I contain the compounds of the formula 2 2 or 4 stereoisomers Ia, Ib, Ic, and Id described below.
화학식 Ia 내지 Id의 화합물은 동일한 분자식을 갖는다. 즉, 각 화합물은 C1 및 C2 상에 동일한 치환기로 구성되지만, 4개의 화합물은 모두 C1 및 C2 상의 치환기의 배열에서 상이하다.Compounds of formulas (la)-(d) have the same molecular formula. That is, each compound consists of the same substituents on C 1 and C 2 , but all four compounds differ in the arrangement of substituents on C 1 and C 2 .
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 각 화합물이 서로의 거울상이고, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 서로 포개질 수 없는 거울상 이성질체의 한 쌍이다. 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 각 화합물이 서로의 거울상이고, 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 서로 포개질 수 없는 거울상 이성질체의 또다른 쌍이다. Compounds of formulas (Ia) and (Ib) are mirror images of each other, and compounds of formulas (Ia) and (Ib) are pairs of enantiomers that cannot be superimposed on one another. Compounds of formulas Ic and Id are mirror images of each other, and compounds of formulas Ic and Id are another pair of enantiomers that cannot be superimposed on one another.
화학식 Ia 및 Ic의 화합물은 서로 거울상이 아니므로 부분입체 이성질체이고; 유사하게, 화학식 Ia 및 Id, Ib 및 Ic, 및 Ib 및 Id의 화합물은 부분입체 이성질체이다. 부분입체 이성질체는 통상적으로 비등점, 용융점, 및 용해도 같은 상이한 특성을 갖는다. Compounds of formulas (Ia) and (Ic) are diastereoisomers because they are not mirror images of each other; Similarly, compounds of formulas Ia and Id, Ib and Ic, and Ib and Id are diastereoisomers. Diastereomers typically have different properties such as boiling point, melting point, and solubility.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에 대한 구조식에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시스 배위인 화학식 Ia의 화합물 및 그의 거울상 이성질체인 화학식 Ib의 화합물 및 트랜스 배위인 화학식 Ic의 화합물 및 그의 거울상 이성질체인 화학식 Id의 화합물로 존재한다. As can be seen in the above structural formulas for Formulas Ia, Ib, Ic and Id, the compounds of the present invention are compounds of formula Ia in cis configuration and compounds of formula Ib in enantiomers thereof and compounds of formula Ic in trans configuration and their It is present as a compound of formula Id which is an enantiomer.
반응식 2는 국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시된 바와 같이 1:1 시스 대 트랜스 비율로 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 절차를 개시한다. Scheme 2 discloses a procedure for the preparation of compounds of formula I in a 1: 1 cis to trans ratio as disclosed in WO 01/77100.
반응식 2에서, 나이트로메테인은 알킬 바이닐 케톤에 첨가되어 상응하는 1-나이트로 4-옥소 알케인을 형성하고, 이는 후속 단계에서 아민 공급원으로서 트라이메틸오소포르메이트, 암모늄 아세테이트의 존재하에서 방향족 알데하이드 PhCHO의 2 당량과 반응하여 화학식 I의 화합물을 약 1:1 시스 대 트랜스 비율로 수득한다. In Scheme 2, nitromethane is added to the alkyl vinyl ketone to form the corresponding 1-nitro 4-oxo alkanes, which in the next step are aromatic aldehydes in the presence of trimethyloformate, ammonium acetate as the amine source. Reaction with 2 equivalents of PhCHO affords compounds of formula I in a ratio of about 1: 1 cis to trans.
국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시된 바와 같이, 라세미체를 포함한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 형태의 화학식 I의 화합물은, 중추 신경계 질환의 치료 및 예방에서 약학적 활성을 보이는 특정 시스-풍부한 벤즈아마이드 피페리딘 화합물의 합성에서 유용한 중간 물질이다. 대표적인 벤즈아마이드 피페리딘 화합물은 화학식은 화학식 VI의 화합물이다. As disclosed in WO 01/77100, compounds of formula (I) in the form of a mixture of cis and trans isomers, including racemates, have specific cis- showing pharmacological activity in the treatment and prevention of central nervous system diseases. It is a useful intermediate in the synthesis of rich benzamide piperidine compounds. Representative benzamide piperidine compounds are those of Formula VI.
상기 식에서, 피페리딘 고리 원자 2 상의 페닐 치환기 및 고리 원자 3 상의 아미노 치환기가 시스 배위이고; 고리 원자 6 상의 알킬기가 원자 2 상의 페닐 기에 대해 트랜스 배위이고, Ar1은 일- 또는 이-치환된 아릴 또는 헤테로아릴으로부터 선택된다.Wherein the phenyl substituent on the piperidine ring atom 2 and the amino substituent on the ring atom 3 are cis configuration; The alkyl group on ring atom 6 is trans coordinating to the phenyl group on atom 2 and Ar 1 is selected from mono- or di-substituted aryl or heteroaryl.
화학식 VI의 특정 화합물의 예는 하기의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다: Examples of certain compounds of formula VI are the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts:
7-[(6-아이소뷰틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 7-[(6-isobutyl-2-phenyl-piperidin-3-ylamino) -methyl] -6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-phenyl-piperidin-3-ylamino) -methyl] -1,1a, 3,7b-tetrahydro-3-aza-cyclo Propa [a] naphthalen-2-one;
[1-(2-다이메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-아민;[1- (2-Dimethylamino-ethyl) -2-phenyl-piperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluoromethoxy-benzyl) -amine;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;6-methoxy-1-methyl-7-[(2-phenyl-octahydro-cyclopenta [b] pyrrol-3-ylamino) -methyl] -3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one ;
(2-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-(1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;(2-methoxy-5-trifluoromethoxy-benzyl)-(1- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethyl-2-phenyl-piperidin-3-yl) -amine;
7-{[1-(이미다졸-1-일-아세틸)-2-페닐-피페라딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;7-{[1- (imidazol-1-yl-acetyl) -2-phenyl-piperazin-3-ylamino] -methyl} -6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-phenyl-piperidin-3-ylamino) -methyl] -1,1a, 3,7b-tetrahydro-3-aza-cyclo Propa [a] naphthalen-2-one;
6-메톡시-1-메틸-7-[6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-다이하이드로-1H-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;6-methoxy-1-methyl-7- [6-ethyl-2-phenyl-piperidin-3-ylamino) -methyl] -3,4-dihydro-1H-1,1a, 3,7b- Tetrahydro-3-aza-cyclopropa [a] naphthalen-2-one;
6-메톡시-1-메틸-3,3-사이클로프로필-7-[6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;6-methoxy-1-methyl-3,3-cyclopropyl-7- [6-ethyl-2-phenyl-piperidin-3-ylamino) -methyl] -1,3-dihydro-indole-2 -On;
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온.5-[(6-ethyl-2-phenyl-piperidin-3-ylamino) -methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,1a, 3,7b-tetrahydro-3-aza-cyclo Propa [a] naphthalen-2-one.
상기에 언급한 참조 문헌에 따라, 화학식 I의 라세미 부분입체 이성질체의 혼합물이 화학식 VI의 화합물로의 중간 물질일 때, 후속 단계에서 입체 선택적인 환원이 반응식 3에 개시된 시스가 풍부한 화학식 VI의 화합물을 산출한다. According to the abovementioned references, when the mixture of racemic diastereomers of formula (I) is an intermediate to the compound of formula (VI), the stereoselective reduction in the subsequent step is a cis-rich compound of formula (VI) To calculate.
반응식 3에 따라, 화학식 I의 화합물은 사이클릭 이민 III로 전환되고, 이어서 -78℃에서 트라이메틸알루미늄 같은 루이스 산의 존재하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 수소 공급원으로 치환된 피페리딘 IV을 환원시킨다. 생성된 피페리딘 IV에서, 고리의 6번 위치의 에틸기가 2번 위치의 아릴기에 대해 트랜스이다. 화학식 IV의 화합물은 3번 위치에서 옥심으로 전환되고, 이어서 수소 및 레이니(Raney) 니켈로 입체 특이적으로 환원되어 2번 위치에서 Ar 기에 대해 시스-풍부한 배위가 획득된다. 시스 배위는 시스-풍부한 화학식 VI의 화합물의 최종 단계를 통해 보유된다. 화학식 I의 시스/트랜스 이성질체의 1:1 혼합물을 사용한 경로는 화학식 VI의 화합물을 획득하기 위해 수율 손실을 동반한 복잡한 단계 및 정제가 필요하다는 심각한 단점을 갖는다. 본 발명자는 화학식 V의 순수한 시스 이성질체를 제조할 필요를 인식하여 보다 직접적이고, 보다 비용이 저렴한 방법으로 바람직한 입체 화학을 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 순수한 이성질체는 바람직한 시스 입체 화학을 이루고 유지하기 위해 보다 적은 수의 단계를 이용하는 신규한 방법을 제공한다. According to Scheme 3, the compound of formula I is converted to cyclic imine III, followed by reduction of piperidine IV substituted with a hydrogen source such as lithium aluminum hydride at −78 ° C. in the presence of a Lewis acid such as trimethylaluminum. In the resulting piperidine IV, the ethyl group at position 6 of the ring is trans relative to the aryl group at position 2. The compound of formula IV is converted to oxime at position 3, followed by stereospecific reduction with hydrogen and Raney nickel to obtain cis-rich coordination for the Ar group at position 2. Cis coordination is retained through the final step of the cis-rich compound of formula VI. The route using a 1: 1 mixture of cis / trans isomers of formula (I) has the serious disadvantage that complicated steps and purification with loss of yield are required to obtain compounds of formula (VI). The inventors recognize the need to prepare the pure cis isomers of formula V and provide compounds of formula VI having preferred stereochemistry in a more direct and inexpensive manner. Pure isomers of formula (I) provide a novel process that uses fewer steps to achieve and maintain the desired cis stereochemistry.
반응식 4는 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 순수한 시스 화합물을 이용하는 화학식 VI의 시스 이성질체로의 대안적인 경로를 예시한다. 국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시된 반응 순서에 기초한 본 신규한 방법은 개선된 수율 및 보다 적은 수의 단계를 갖는 순수한 시스 이성질체로서 직접적으로 화학식 VI의 화합물을 제공한다. Scheme 4 illustrates an alternative route to the cis isomer of Formula VI using the pure cis compound of Formula I prepared according to the present invention. Based on the reaction sequence disclosed in WO 01/77100, this novel process provides compounds of formula VI directly as pure cis isomers with improved yields and fewer steps.
반응식 4에 따라, 화학식 I의 시스 이성질체의 고리화반응에 이은 질소 보호로 시스 에나민 IIa가 수득된다. 환원 및 탈보호의 후속 단계로 바람직한 시스 나이트로 페닐 입체 화학을 가진 화학식 V의 화합물이 수득된다. According to Scheme 4, cis enamine IIa is obtained by cyclization of the cis isomer of formula I followed by nitrogen protection. Subsequent steps of reduction and deprotection yield a compound of formula V with preferred cisnitrophenyl stereochemistry.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민이다. In a preferred embodiment of the invention, the compound of formula (I) is benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-heptyl) -amine.
화학식 VI의 화합물, 및 상기 반응식에서 개시된 중간 물질은 재결정화 또는 크로마토그래프 분리 같은 통상적인 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다. Compounds of formula VI, and the intermediates disclosed in the above schemes, can be isolated and purified by conventional procedures such as recrystallization or chromatographic separation.
화학식 VI의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 구강, 비경구적(피하, 정맥, 근육, 흉골, 및 주입 기법), 직장, 비강 또는 국부 경로를 통해 투여될 수 있다. 치료될 환자의 종, 중량 및 상태 및 선택된 투여의 특정 경로에 따라 필수적으로 변할 수 있지만, 일반적으로 이들 화합물은 가장 바람직하게 하루에 약 0.01 내지 약 1500mg의 투여량으로 단일 또는 분할 투여량(즉, 하루 당 1 내지 4회 분량)으로 투여된다. 그러나, 하루에 몸무게 1kg당 약 0.5mg 내지 약 500mg의 범위인 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료될 동물의 종 및 상기 약제에 대한 개별적인 반응뿐만 아니라, 선택된 약학 제형의 형태 및 이러한 투여가 수행되는 시간 및 간격에 따라 변화가 일어날 수 있다. 어떤 경우에는, 상기 범위의 하한값 이하의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 반면에 다른 경우에서는 보다 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있는데, 이 경우 이러한 보다 높은 분량 수준이 먼저 하루 동안의 투여를 위해 여러 번의 작은 분량으로 분할투여된다. The compounds of formula VI and their pharmaceutically acceptable salts can be administered to the mammal via oral, parenteral (subcutaneous, intravenous, muscular, sternum, and infusion techniques), rectal, nasal or topical routes. Depending on the species, weight and condition of the patient to be treated and the particular route of administration chosen, these compounds are generally most preferably in single or divided doses (ie, in dosages of from about 0.01 to about 1500 mg per day). In 1 to 4 doses per day). However, dosage levels ranging from about 0.5 mg to about 500 mg per kg of body weight per day are most preferably used. Nevertheless, changes may occur depending on the species of animal to be treated and the individual response to the medicament, as well as the type of pharmaceutical formulation selected and the time and interval at which such administration is performed. In some cases, dose levels below the lower limit of the range may be more appropriate, while in other cases, higher doses may be used without causing any harmful side effects, in which case higher dose levels may be used first during the day. It is divided into several smaller portions for the administration of.
화학식 VI의 화합물은 상기에 지시된 경로중 어느 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액과 조합되어 투여될 수 있고, 이러한 투여는 1회 또는 다회 분량으로 수행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규한 치료제는 다양한 범위의 상이한 투여량 형태로 투여될 수 있다. 즉, 상기 치료제는 다양한 약학적으로 허용가능한 비활성 담체와 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키제(troche), 경질 사탕, 분말, 스프레이, 크림, 사브(salve), 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고(ointment), 수성 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭서르, 시럽 등의 형태로 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균된 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 더욱이, 경구 약학 조성물은 적절하게 당미되고/거나 풍미될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료-효과적인 화합물은 약 5.0 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준에서 상기와 같은 투여량 형태로 존재한다. The compound of formula VI may be administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent by any of the routes indicated above, and such administration may be carried out in one or multiple doses. More specifically, the novel therapeutic agents of the invention can be administered in a wide range of different dosage forms. That is, the therapeutic agent may be used in various pharmaceutically acceptable inert carriers and tablets, capsules, lozenges, troches, hard candy, powders, sprays, creams, salves, suppositories, jelly, gels, pastes, lotions. , Ointments, aqueous suspensions, injectable solutions, elixirs, syrups and the like. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media, various non-toxic organic solvents, and the like. Moreover, oral pharmaceutical compositions may be appropriately sweetened and / or flavored. Generally, the therapeutically-effective compounds of the present invention are present in such dosage forms at concentration levels ranging from about 5.0 to about 70% by weight.
경구 투여에 있어서, 미세결정질 셀룰로즈, 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트, 다이칼슘 포스페이트 및 글라이신 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 전분 ( 및 바람직하게 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 같은 붕해제와 함께 사용될 수 있고, 폴리바이닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아라비아 검 같은 과립 결합제와 함께 사용될 수 있다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제는 종종 정제 목적에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서르제가 경구 투여용으로 바람직할 때, 활성 성분은 다양한 당미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 및 바람직하다면 유화제 및/또는 현탁제, 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린 및 다양한 그들의 조합 같은 희석액과 함께 조합될 수 있다. For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine are used as disintegrants such as starch (and preferably corn, potato or tapioca starch), alginic acid and certain complex silicates. It can be used in conjunction with granular binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and gum arabic. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for purification purposes. Solid compositions of a similar form can also be used as fillers in gelatin capsules; Preferred materials in this regard also include lactose or lactose as well as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs are preferred for oral administration, the active ingredient may be a variety of sweetening or flavoring agents, colorants or dyes, and preferably emulsifying and / or suspending agents, water, ethanol, propylene glycol, glycerin And various diluents such as combinations thereof.
비경구적 투여를 위해, 세사미 오일 또는 땅콩 오일 중 또는 수성 프로필렌 글라이콜 중의 화학식 VI의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수성 용액은 필요하다면 (바람직하게 pH 8 이상으로) 적절하게 완충되어야 하고, 용액 희석액은 먼저 등장액이 되어야 한다. 이러한 수성 용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일 용액은 동맥 내, 근육 내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서 이러한 용액의 제조는 당분야의 숙련가들에게 잘 공지된 표준 약학 기법에 의해 쉽게 달성된다. For parenteral administration, a solution of the compound of formula VI in sesame oil or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used. The aqueous solution should be properly buffered if desired (preferably above pH 8), and the solution dilution should first be isotonic. Such aqueous solutions are suitable for intravenous injection purposes. Oil solutions are suitable for intraarterial, intramuscular and subcutaneous injection purposes. The preparation of such solutions under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
부가적으로, 피부의 염증 상태의 치료 시, 화학식 VI의 화합물을 국부적으로 투여하는 것이 또한 가능하고, 이는 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 표준 약학 실시에 따라 수행된다.In addition, in the treatment of inflammatory conditions of the skin, it is also possible to administer the compounds of formula VI locally, which are carried out according to standard pharmaceutical practice with creams, jelly, gels, pastes, patches, ointments and the like.
물질 P 길항제로서 화학식 VI의 화합물의 활성은 방사능 리간드를 사용하는 IM-9 세포의 수용체 자리에서 물질 P의 결합을 방해하는 능력에 의해 측정된다. 본원에서 개시된 화합물의 물질 P 길항제 활성은 D. G. 파얀(Payan) 등에 의해 문헌[The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984)]에 보고된 표준 분석 절차를 사용하여 평가된다. 본 방법은 단리된 소의 조직 또는 IM-9 세포 중의 수용체 자리에서 방사능 라벨된 물질 P 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 개별적인 화합물의 농도를 측정하여 실험된 각 화합물의 특징적인 IC50 값을 수득하는 것을 포함한다. 더욱 구체적으로, 화합물에 의한 인간 IM-9 세포에 결합하는 [3H]SP의 억제는 분석 완충액(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 1mM MnCl2, 0.02% 소 혈청 알부민, 바시트라신(40㎍/㎖), 루펩틴(4㎍/㎖), 키모스타틴(2㎍/㎖) 및 포스포라미돈(30㎍/㎖))에서 측정된다. 반응은 0.56nM [3H]SP 및 다양한 농도의 화합물(총 부피 0.5㎖)을 함유하는 분석 완충액에 세포를 첨가함으로써 시작되고, 4℃에서 120분 동안 배양된다. 배양은 GF/B 여과기(0.1% 폴리에틸렌아민 중에서 2시간 동안 예비 흡수됨)로 여과에 의해 종결된다. 비특이적 결합은 1uM SP의 존재하에서 남은 방사능 활성으로서 정의된다. 여과기는 튜브에 위치되고, 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수된다.The activity of the compound of formula VI as a substance P antagonist is measured by its ability to interfere with the binding of substance P at the receptor site of IM-9 cells using radioligands. Substance P antagonist activity of the compounds disclosed herein is assessed using standard assay procedures reported by DG Payan et al., The Journal of Immunology , 133, 3260 (1984). The method measures the concentration of individual compounds required to reduce the amount of radiolabeled substance P ligand to 50% at the receptor site in isolated bovine tissue or IM-9 cells to obtain characteristic IC 50 values for each compound tested. It involves doing. More specifically, the inhibition of [ 3 H] SP binding to human IM-9 cells by the compound is characterized by assay buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1 mM MnCl 2 , 0.02% bovine serum albumin, bacitracin (40). Μg / ml), lupeptin (4 μg / ml), chymostatin (2 μg / ml) and phosphoramidone (30 μg / ml). The reaction is started by adding cells to assay buffer containing 0.56 nM [ 3 H] SP and various concentrations of compound (total volume 0.5 ml) and incubated at 4 ° C. for 120 minutes. The culture is terminated by filtration with a GF / B filter (pre-absorbed for 2 hours in 0.1% polyethyleneamine). Nonspecific binding is defined as the remaining radioactivity in the presence of 1 uM SP. The filter is placed in a tube and counted using a liquid scintillation counter.
화학식 VI의 화합물이 실험되고, 각각의 이러한 화합물의 하나 이상의 입체 이성질체가 K1로서 측정된 결합 600nM 이상의 친화력을 보여준다.Compounds of formula VI are tested and one or more stereoisomers of each of these compounds show an affinity of at least 600 nM of binding, measured as K 1 .
범불안장애에 대한 화학식 VI의 화합물의 활성은 게르빌루스쥐에서 GR73632-유도된 태핑(tapping) 실험의 억제에 의해 측정될 수 있다. 보다 구체적으로, 게르빌루스쥐를 에테르로 가볍게 마취시키고, 두개골 표면을 노출시킨다. GR73632 또는 비히클(PBS, 5㎕)을 브레그마(bregma)로부터 4.5mm 아래에 삽입한 25 가우스 바늘을 통해 측뇌실(lateral ventricle)로 직접 투여한다. 투여 후에, 게르빌루스 쥐를 1ℓ 비이커에 개별적으로 넣고, 반복적인 뒷 다리 태핑을 모니터링하였다. 반응식 4에 따라 제조된 일부 화합물을 본 실험 방법에 따라 실험하였다. 그 결과, 화학식 VI의 화합물이 물질 P에 대한 양호한 길항체 활성, 특히 부작용을 줄이면서 CNS 질환에 대한 양호한 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. The activity of the compound of formula VI against general anxiety disorder can be measured by inhibition of the GR73632-induced tapping experiment in Gerbilus rats. More specifically, Gerbilus rats are lightly anesthetized with ether and the skull surface is exposed. GR73632 or vehicle (PBS, 5 μl) is administered directly to the lateral ventricle through a 25 gauss needle inserted 4.5 mm below the bregma. After dosing, Gerbilous rats were individually placed in a 1 L beaker and repeated hind limb tapping was monitored. Some compounds prepared according to Scheme 4 were tested according to this experimental method. As a result, it was found that the compound of formula VI has good antagonist activity against substance P, in particular good activity against CNS disease while reducing side effects.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이 실시예의 특정 부분으로 제한되지 않은 것으로 이해될 것이다. 용융점은 정확하지 않다. 양자 핵 자기 공명 분광기(1H NMR) 및 13C 핵 자기 공명 분광기는 듀테로클로로포름(CDCl3)중에서 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3중에서 용액을 위해 측정되고, 피크 위치는 테트라메틸실레인(TMS)으로부터 다운필드에서 ppm(parts per million) 단위로 표현된다. 피크 형태는 하기와 같이 표시된다: s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼테트; m, 멀티플렛; b, 브로드.The invention is illustrated by the following examples. However, it will be understood that the invention is not limited to the specific parts of this embodiment. Melting point is not accurate. Quantum nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H NMR) and 13 C nuclear magnetic resonance spectroscopy were measured for solutions in deuterochloroform (CDCl 3 ) or in CD 3 OD or CD 3 SOCD 3 and the peak position was determined by tetramethylsilane ( TMS) in downfield in parts per million (ppm). The peak shape is indicated as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; b, broad.
제조예 1Preparation Example 1
6-나이트로-헥산-3-온6-nitro-hexan-3-one
-30℃에서 MeOH(4.6M, 6.46㎖, 29.7mmol, 0.25 당량)중의 소듐 메톡사이드의 용액을 MeOH(30㎖, 3vol) 중의 에틸 바이닐 케톤(11.78㎖, 119mmol, 1 당량) 및 나이트로메테인(19.3㎖, 357mmol, 3 당량) 용액에 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -10℃로 가온하고, 반 포화 암모늄 클로라이드 용액(100㎖)으로 급랭시키고, 이어서 다이클로로메테인(3×100㎖)으로 추출하였다. 모은 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 이어 톨루엔(2×100㎖) 및 MeOH(100㎖)로부터 스트립핑하여 1H NMR에 의해 측정된 약 95% 순도의 6-나이트로-헥산-3-온 15.2g을 수득하였다.A solution of sodium methoxide in MeOH (4.6M, 6.46 mL, 29.7 mmol, 0.25 equiv) at −30 ° C. was diluted with ethyl vinyl ketone (11.78 mL, 119 mmol, 1 equiv) and nitromethane in MeOH (30 mL, 3 vol). (19.3 mL, 357 mmol, 3 equiv) was added to the solution. The reaction mixture was then warmed to −10 ° C. for 1.5 h, quenched with half saturated ammonium chloride solution (100 mL) and then extracted with dichloromethane (3 × 100 mL). The combined organics were dried over sodium sulphate, concentrated and then stripped from toluene (2 × 100 mL) and MeOH (100 mL) to about 95% purity 6-nitro-hexane-3- as measured by 1 H NMR. 15.2 g of warm was obtained.
1H NMR(CDC13) δ4.32(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.46(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.32(m, 2H), 2.12(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5 Hz). 1 H NMR (CDC13) δ4.32 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.32 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
제조예 2Preparation Example 2
7-나이트로-헵탄-4-온7-nitro-heptan-4-one
-30℃에서 MeOH중의 소듐 메톡사이드 용액을 MeOH중의 1-헥센-3-온 및 나이트로메테인 용액에 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -10℃까지 가온하고, 반 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, 이어 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모은 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 이어 톨루엔 및 MeOH로부터 스트립핑하여 7-나이트로-헵탄-4-온을 수득하였다. Sodium methoxide solution in MeOH at −30 ° C. was added to the 1-hexen-3-one and nitromethane solution in MeOH. The reaction mixture was then warmed to −10 ° C. for 1.5 h, quenched with half saturated ammonium chloride solution and then extracted with dichloromethane. The combined organics were dried over sodium sulfate, concentrated and then stripped from toluene and MeOH to give 7-nitro-heptan-4-one.
실시예 1Example 1
시스-벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-벱틸)-아민Cis-benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-cetyl) -amine
캠퍼설폰산(CSA, 1.11g, 4.78mmol, 0.05 당량)을 MeOH(28㎖, 2vol) 및 트라이메틸 오쏘포르메이트(28㎖, 2vol)중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온(13.9g, 95.7mmol, 1 당량) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. MeOH(120㎖) 및 벤즈알데하이드(19.5㎖, 191mmol, 2 당량)중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 약 6시간 후에 결정이 나타났다. 1H NMR에 의해 측정된 상기 고체는 시스/트랜스 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민의 1:1 혼합물이었다. 이어 반응을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 고체는 모두 시스 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민이었다. 그러나, 여과물은 여전히 시스 및 트랜스 물질의 혼합물임을 보여주었다. 반응을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시키고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 24.3g(66%)의 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민을 수득하였다. 전 단계는 하기의 표 1에 요약되어 있다.Camphorsulfonic acid (CSA, 1.11 g, 4.78 mmol, 0.05 equiv) was prepared in 6-nitro-hexane-3-one of Preparation Example 1 in MeOH (28 mL, 2 vol) and trimethyl orthoformate (28 mL, 2 vol). (13.9 g, 95.7 mmol, 1 equiv) was added to the solution and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of ammonium acetate in MeOH (120 mL) and benzaldehyde (19.5 mL, 191 mmol, 2 equiv) was added and the solution was stirred at room temperature. The decision appeared after about 6 hours. The solid measured by 1 H NMR was a 1: 1 mixture of cis / trans benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-heptyl) -amine. The reaction was then heated at 40 ° C. for 7 hours. The solids were all cis benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-heptyl) -amine. However, the filtrate still showed a mixture of cis and trans materials. The reaction was cooled to 35 ° C., stirred overnight, then cooled to 30 ° C. for 4 hours, and finally cooled to room temperature. After stirring over the weekend, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. The reaction was collected by filtration to yield 24.3 g (66%) of benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-heptyl) -amine with only cis nitrophenyl stereochemistry. It was. The previous steps are summarized in Table 1 below.
1H NMR(CDC13) δ8.2(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.35(m, 8H), 5.03(m, 1H), 4.65(d, 1H, J=10 Hz), 3.04(s, 3H), 2.98(s, 3H), 1.50(m, 4H), 1.42(m, 2H), 0.65(t, 3H, J=7.5 Hz). 1 H NMR (CDC13) δ8.2 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.35 (m, 8H), 5.03 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.04 ( s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 0.65 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
실시예 2Example 2
캠퍼설폰산을 MeOH 및 트라이메틸 오쏘포르메이트중의 제조예 2의 7-나이트로-헵탄-4-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. MeOH 및 벤즈알데하이드중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시키고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-옥틸)-아민을 수득하였다. Camphorsulfonic acid was added to the 7-nitro-heptan-4-one solution of Preparation Example 2 in MeOH and trimethyl orthoformate, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of ammonium acetate in MeOH and benzaldehyde was added and the solution was stirred for 6 hours at room temperature. The reaction was then heated at 40 ° C. for 7 hours. The reaction was cooled to 35 ° C., stirred overnight, then cooled to 30 ° C. for 4 hours, and finally cooled to room temperature. After stirring over the weekend, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. The reaction was collected by filtration to yield benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-octyl) -amine with only cis nitrophenyl stereochemistry.
실시예 3Example 3
캠퍼설폰산을 MeOH(28㎖, 2vol) 및 트라이메틸 오쏘포르메이트중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. MeOH 및 4-클로로벤즈알데하이드중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시키고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 (4-클로로-벤질리덴)-[1-(4-클로로-페닐)-5,5-다이메톡시-2-나이트로-헵틸]-아민을 수득하였다. Camphorsulfonic acid was added to the 6-nitro-hexan-3-one solution of Preparation Example 1 in MeOH (28 mL, 2 vol) and trimethyl orthoformate, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of ammonium acetate in MeOH and 4-chlorobenzaldehyde was added and the solution was stirred for 6 hours at room temperature. The reaction was then heated at 40 ° C. for 7 hours. The reaction was cooled to 35 ° C., stirred overnight, then cooled to 30 ° C. for 4 hours, and finally cooled to room temperature. After stirring over the weekend, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. The reaction was collected by filtration to give only (4-chloro-benzylidene)-[1- (4-chloro-phenyl) -5,5-dimethoxy-2-nitro-heptyl with cis nitrophenyl stereochemistry ] -Amine was obtained.
실시예 4Example 4
캠퍼설폰산을 MeOH 및 트라이메틸 오쏘포르메이트중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. MeOH 및 벤즈알데하이드중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어 반응을 환류에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 반응을 8시간 동안 50℃로 냉각시키고, 이어 8시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 8시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민을 수득하였다. Campersulfonic acid was added to the 6-nitro-hexan-3-one solution of Preparation Example 1 in MeOH and trimethyl orthoformate, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of ammonium acetate in MeOH and benzaldehyde was added and the solution was stirred overnight at room temperature. The reaction was then heated at reflux for 3-4 hours. The reaction was cooled to 50 ° C. for 8 hours, then to 30 ° C. for 8 hours, and finally to room temperature for 8 hours. After stirring over the weekend, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. for 1 h. The product was collected by filtration to yield benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-heptyl) -amine with only cis nitrophenyl stereochemistry.
실시예 5Example 5
캠퍼설폰산을 아이소프로판올 및 트라이메틸 오쏘포르메이트중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 아아소프로판올 및 벤즈알데하이드중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시키고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민을 수득하였다. Campersulphonic acid was added to the 6-nitro-hexan-3-one solution of Preparation Example 1 in isopropanol and trimethyl orthoformate and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Asopropanol and ammonium acetate solution in benzaldehyde were added and the solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction was then heated at 40 ° C. for 7 hours. The reaction was cooled to 35 ° C., stirred overnight, then cooled to 30 ° C. for 4 hours, and finally cooled to room temperature. After stirring over the weekend, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. The product was collected by filtration to yield benzylidene- (5,5-dimethoxy-2-nitro-1-phenyl-heptyl) -amine with only cis nitrophenyl stereochemistry.
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