KR20050041279A - Amlodipine pidolate, and process for preparing it - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암로디핀 피도레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 암로디핀과 파이로글루탐산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하고 독성이 낮으므로 고혈압을 비롯한 심장혈관계 질환의 치료제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to amlodipine pydorate salts and a method for preparing the same, and more particularly, to crystalline acid addition salts prepared by reacting amlodipine with pyroglutamic acid, such as solubility, stability, non-hygroscopicity, and anti-adhesion properties. Since it is excellent and low toxicity relates to amlodipine pydorate salt represented by the following formula (1) effective as a therapeutic agent for cardiovascular diseases, including hypertension, and a preparation method thereof.
Description
본 발명은 암로디핀과 파이로글루탐산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하고 독성이 낮으므로 고혈압을 비롯한 심장혈관계 질환의 치료제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention is a crystalline acid addition salt prepared by reacting amlodipine with pyroglutamic acid, and thus has high physicochemical properties such as solubility, stability, non-hygroscopicity, anti-adhesion properties, and low toxicity, and thus is effective as a therapeutic agent for cardiovascular diseases including hypertension. It relates to an amlodipine pydorate salt represented by the following formula (1) and a preparation method thereof.
[화학식 1][Formula 1]
암로디핀(Amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 화학명을 가지고 있으며, 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 허혈성 심장질환과 고혈압의 치료를 목적으로 사용되고 있으며, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 유용하고 효율적인 물질로 공지되어 있다.Amlodipine is 3-ethyl-5-methyl-2- (2-aminoethoxy-methyl) -4- (2-chlorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridine It has the chemical name of dicarboxylate, is used as a calcium-channel blocker for the treatment of ischemic heart disease and hypertension, and is known as a useful and efficient substance that exhibits activity over a long period of time.
암로디핀(Amlodipine)은 유럽특허공개 제89,167호에서 신규의 1,4-디하이드로피리딘 중의 하나로서 처음 보고되었다. 상기한 유럽특허공개 제89,167호에서는 1,4-디하이드로피리딘의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 산부가염이 예시되어 있고, 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이 기술되어 있으며, 이중에서 말레이트가 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다. Amlodipine was first reported as one of the novel 1,4-dihydropyridines in EP 89,167. In the above-mentioned European Patent Publication No. 89,167, acid addition salts are exemplified as pharmaceutically acceptable salts of 1,4-dihydropyridine, and pharmaceutically acceptable acid addition salts are non-toxic containing pharmaceutically acceptable anions. Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or acid phosphate, acetate, malate, fumarate, lactate, tartrate, citrate and gluconate salts are described as formed from acids forming acid addition salts, among which The rate is described as the most preferred.
약학적으로 암로디핀은 유리 염기형태(free form)인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 산부가염 형태로 투여되고 있다.Pharmaceutically, amlodipine is useful in free form, but due to its low stability, it is administered in the form of acid addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 상기한 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려우며, 실제로 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 말레이트 염 조차도 용액 내에서 수주일 후에 분해되므로 안정성에 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다. Korean Patent Registration No. 90,479 discloses (1) excellent solubility in preparing in the form of a pharmaceutically acceptable salt; (2) good stability; (3) nonhygroscopic; (4) states that four physicochemical criteria such as processability as tablet formulations should be met. It is very difficult to meet all four of the above conditions as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and in fact even the malate salt, which has been presented in the most preferred pharmaceutical form, is degraded after several weeks in solution and found to have stability problems. lost.
대한민국특허등록 제91,020호에는 우수한 안정성을 나타내는 산부가염으로 벤젠 설포네이트 염(이하 '베실레이트 염(besylate)'이라 약칭 함)이 제시되어 있다. 암로디핀 베실레이트 염은 공지된 암로디핀의 염에 비해 다수의 장점을 갖고 있으며, 암로디핀의 약제학적 제형의 제조를 적절하게 만드는 우수한 제형 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 암로디핀 베실레이트 염은 제조과정에서 독성이 있는 화합물인 벤젠 설폰산을 사용하기 때문에 그 안전성에 문제가 제기되어 왔다. In Korean Patent No. 91,020, a benzene sulfonate salt (hereinafter abbreviated as besylate salt) is presented as an acid addition salt showing excellent stability. Amlodipine besylate salts have a number of advantages over known salts of amlodipine and have been found to have excellent formulation properties that make the preparation of pharmaceutical formulations of amlodipine suitable. However, since the amlodipine besylate salt uses benzene sulfonic acid, which is a toxic compound, the safety problem has been raised.
이에 본 발명자들은 벤젠 설폰산(benzene sulfonic acid)에 비하여 독성이 낮은 파이로글루탐산(pyroglutamic acid)을 이용하여 약제학적으로 허용 가능한 염의 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 암로디핀의 신규 결정성 산부가염인 암로디핀 피도레이트 염을 제조하므로써 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have used amlodipine pi, a novel crystalline acid addition salt of amlodipine, which satisfies all physicochemical conditions of pharmaceutically acceptable salts using pyroglutamic acid, which is less toxic than benzene sulfonic acid. The present invention was completed by preparing the dorate salt.
따라서, 본 발명의 목적은 독성이 낮으면서 약제학적으로 허용 가능한 염의 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 암로디핀 피도레이트 염을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide an amlodipine pydorate salt which satisfies all physicochemical conditions of a pharmaceutically acceptable salt with low toxicity.
또한, 본 발명은 벤젠 설폰산에 비하여 비교적 독성이 낮은 파이로글루탐산을 이용하는 암로디핀 피도레이트 염의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.It is another object of the present invention to provide a method for preparing amlodipine pydorate salt using pyroglutamic acid having a relatively low toxicity compared to benzene sulfonic acid.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 독성이 낮으면서 약제학적으로 허용 가능한 염의 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 암로디핀 피도레이트 염을 유효성분으로 함유하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases comprising amlodipine pydorate salt which satisfies all physicochemical conditions of a pharmaceutically acceptable salt with low toxicity prepared by the method. There is another purpose.
본 발명은 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성 등 물리화학적 특성이 우수하여 심장 혈관계 질환 치료에 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염을 그 특징으로 한다.The present invention is characterized by the amlodipine pydorate salt represented by the following formula (1) effective in treating cardiovascular diseases due to its excellent solubility, stability, non-hygroscopicity and processability as a tablet formulation.
[화학식 1][Formula 1]
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명의 산부가염을 제조하기 위해 사용하는 파이로글루탐산은 광학활성 화합물인 바, 이에 파이로글루탐산의 부가염으로서 제조되는 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염은 광학활성을 갖는다.Since pyroglutamic acid used to prepare the acid addition salt of the present invention is an optically active compound, the amlodipine pydorate salt represented by the formula (1) prepared as an addition salt of pyroglutamic acid has optical activity.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염은 암로디핀의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물의 염을 모두 포함한다.In addition, the amlodipine pydorate salt represented by Formula 1 according to the present invention includes all salts of each isomer of amlodipine or a mixture of these isomers.
또한, 본 발명은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 유기용매 중에서 다음 화학식 2로 표시되는 암로디핀과 다음 화학식 3으로 표시되는 파이로글루탐산을 반응시켜 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염의 제조방법을 포함한다.In addition, the present invention is to prepare the amlodipine pydorate salt represented by the following formula 1 prepared by reacting amlodipine represented by the following formula (2) and pyroglutamic acid represented by the following formula (3) in an organic solvent It includes a method.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면, When subdividing the production method of the present invention represented by the reaction scheme 1 for each process,
1) 암로디핀을 유기용매에 용해시키는 단계 ;1) dissolving amlodipine in an organic solvent;
2) 파이로글루탐산을 유기용매에 용해시킨 후, 상기 암로디핀 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계 ; 및2) dissolving pyroglutamic acid in an organic solvent, and then adding it to the amlodipine reaction solution to prepare a mixture; And
3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 결정성 산부가염을 형성하는 단계로 구성된다.3) filtering, washing and drying the solid obtained by stirring the mixture to form a crystalline acid addition salt.
본 발명에 따른 암로디핀의 결정성 산부가염은 상기 화학식 2로 표시되는 암로디핀 함유 용액 내에 파이로글루탐산을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.Crystalline acid addition salt of amlodipine according to the present invention is prepared by adding pyroglutamic acid in the amlodipine-containing solution represented by the formula (2), described in detail for each preparation step as follows.
제 1단계 제조과정에서는 반응액 내 암로디핀의 농도 조절이 중요한 바, 결정화를 효율적으로 촉진하기 위해서는 암로디핀의 농도를 3 내지 60 중량% 범위로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 암로디핀은 R-암로디핀 또는 S-암로디핀의 이성질체로서 첨가될 수 있고, 또는 이들 이성질체의 혼합물로서 첨가될 수도 있다. 약학활성을 고려한다면, S-암로디핀을 사용하는 것이 보다 바람직하다. In the first step of the preparation process, it is important to control the concentration of amlodipine in the reaction solution. In order to efficiently promote crystallization, it is preferable to adjust the concentration of amlodipine in the range of 3 to 60 wt%. At this time, amlodipine may be added as an isomer of R-amlodipine or S-amlodipine, or may be added as a mixture of these isomers. Considering the pharmaceutical activity, it is more preferable to use S-amlodipine.
제 2단계에서는 암로디핀 함유 반응액에 산을 첨가하는 과정으로서, 파이로글루탐산은 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용하는 것이 바람직하다. In the second step, an acid is added to the amlodipine-containing reaction solution, and pyroglutamic acid is preferably used in an amount of 0.1 to 5.0 equivalents based on amlodipine.
상기한 제 1단계 및 제 2단계에서는 반응용매로서 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 것이다. In the first and second steps described above, a conventional organic solvent is used as the reaction solvent, and particularly preferably, an organic solvent selected from methanol, ethanol, isopropanol and acetonitrile is used.
제 3단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -10 내지 50 ℃ 온도범위에서 수행한다.The third step is the formation of the crystalline acid addition salt, the reaction is carried out in the temperature range of -10 to 50 ℃.
이상의 제조방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염은 일반적으로 알려져 있는 암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 예로서 암로디핀 베실레이트(Amlodipine besylate)에 비교하여 독성이 낮으면서 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 갖추어야 할 물리화학적 조건을 모두 충족시킨다[실험예 1 내지 3 참고]. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염을 유효 성분으로 함유하는 심장 혈관계 질환 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.Amlodipine pydorate salt represented by the formula (1) prepared by the above manufacturing method is a representative example of the pharmaceutically acceptable salt of amlodipine generally known and low in toxicity compared to amlodipine besylate (Amlodipine besylate) It satisfies all of the physicochemical conditions to be provided as acceptable salts (see Experimental Examples 1 to 3). Therefore, the present invention includes a pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing amlodipine pydorate salt represented by Formula 1 as an active ingredient.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 경구 및 비경구로 투여하기 위하여 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있는데, 이들 제제는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 고형 제제는 유효화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can be administered orally or parenterally during clinical administration and can be used in the form of general pharmaceutical preparations. That is, it can be formulated into various formulations for oral and parenteral administration, which are prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc. which are commonly used. Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like. Such solid preparations are prepared by mixing the active compound with at least one excipient such as starch, sucrose or lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral administration include suspending agents, solvents, emulsions, syrups, and the like, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. . Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories. As the non-aqueous solvent and the suspension solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, Tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 피도레이트 염의 유효투여용량은 1.0 ∼ 10.0 ㎎/㎏이고, 바람직하기로는 5.0 ∼ 8.0 ㎎/㎏이다.Dosage to the human body of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, 1 day at a predetermined time interval depending on the doctor or pharmacist It may be administered in divided doses or several times. The effective dose of the amlodipine pydorate salt represented by the formula (1) is 1.0 to 10.0 mg / kg, preferably 5.0 to 8.0 mg / kg.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. The present invention as described above will be described in more detail based on the following Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.
실시예 1: 암로디핀 피도레이트 염의 제조Example 1 Preparation of Amlodipine Pidorate Salt
암로디핀 5.0 g(0.012 mol)을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고 반응액을 5 ℃로 냉각시켰다. L-파이로글루탐산 1.58 g(0.012 mol)을 에탄올 30 ㎖에 용해시킨 후, 상기 암로디핀 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 에탄올 10 ㎖로 세척하고 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물 6.39 g(수율: 97.1%)을 얻었다. 5.0 g (0.012 mol) of amlodipine were dissolved in 30 ml of ethanol and the reaction was cooled to 5 deg. 1.58 g (0.012 mol) of L-pyroglutamic acid was dissolved in 30 ml of ethanol, and then slowly added to the amlodipine reaction solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the resulting solid was filtered, washed with 10 ml of ethanol and dried to give 6.39 g (yield: 97.1%) of the title compound as white crystals.
m.p 172∼175 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.53(brs, 1H), 7.36∼7.12(m, 4H, ArH), 5.30(s, 1H), 4.71∼4.51(d.d., 2H), 4.00∼3.94(m, 2H), 3.79∼3.60(m, 1H), 3.59(brt, 3H), 3.50(s, 3H), 2.94(brt, 2H), 2.31(s, 3H), 2.28∼2.20(m, 1H), 2.19∼2.03(m, 2H), 1.98∼1.93(m, 1H), 1.10(t, 3H)mp 172 to 175 ° C; 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 7.53 (brs, 1 H), 7.36 to 7.72 (m, 4H, ArH), 5.30 (s, 1H), 4.71 to 4.51 (dd, 2H), 4.00 to 3.94 (m, 2H), 3.79 to 3.60 (m, 1H), 3.59 (brt, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.94 (brt, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 to 2.20 ( m, 1H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)
실시예 2: 암로디핀 피도레이트 염 함유 정제의 제형화Example 2: Formulation of Amlodipine Pidorate Salt-Containing Tablets
무수 인산수소칼슘(315 g) 및 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)를 배합하고 드럼으로 옮겼다. 이어서 암로디핀 피도레이트 염(70 g) 및 미정질 셀룰로즈(187.5 g, 50 ㎛)를 배합하고 상기 분말 혼합물을 함유하는 드럼 내로 스크린에 통과시켰다. 선행 단계에서 사용된 스크린을 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)로 세정하였다. 무수 인산수소칼슘(315 g)을 상기 혼합물에 가하고 전체 혼합물을 10 분간 블렌딩하였다. 이어서 나트륨 전분 글리콜레이트(40 g)를 상기 혼합물에 가한 다음 6 분간 블렌딩하였다. 최종적으로, 스테아르산 마그네슘(20 g)을 가하고 생성된 혼합물을 3 분간 블렌딩하였다. 이어서 분말 혼합물을 통상적인 방법에 의해 정제로 압착시켰다. Anhydrous calcium hydrogen phosphate (315 g) and microcrystalline cellulose (525 g, 90 μm) were combined and transferred to a drum. The amlodipine pydorate salt (70 g) and microcrystalline cellulose (187.5 g, 50 μm) were then combined and passed through the screen into the drum containing the powder mixture. The screen used in the previous step was washed with microcrystalline cellulose (525 g, 90 μm). Anhydrous calcium hydrogen phosphate (315 g) was added to the mixture and the entire mixture was blended for 10 minutes. Sodium starch glycolate (40 g) was then added to the mixture and blended for 6 minutes. Finally, magnesium stearate (20 g) was added and the resulting mixture was blended for 3 minutes. The powder mixture was then compressed into tablets by conventional methods.
실시예 3: 암로디핀 피도레이트 염 함유 캅셀제의 제형화Example 3 Formulation of Amlodipine Pidorate Salt-Containing Capsules
미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛) 및 건조 옥수수 전분을 예비 혼합시킨 다음, 암로디핀 피도레이트 염(70 g)을 상기 예비혼합물의 일부와 혼합시킨 후 체로 걸렀다. 나머지 예비혼합물을 가하여 10분간 혼합하고, 이어서 체질한 후 5분간 더 혼합하였다. 그리고, 적절한 크기의 캅셀에 충전시켜 캅셀제를 제조하였다. Microcrystalline cellulose (525 g, 90 μm) and dry corn starch were premixed and then the amlodipine pydorate salt (70 g) was mixed with a portion of the premix and sieved. The remaining premix was added and mixed for 10 minutes, then sieved and further mixed for 5 minutes. And the capsule of appropriate size was made to manufacture the capsule.
실시예 4: 암로디핀 피도레이트 염 함유 주사제의 제형화Example 4 Formulation of Amlodipine Pydorate Salt-Containing Injections
염화나트륨을 주사용 멸균수에 용해시키고 프로필렌글리콜을 이 용액과 혼합하였다. 암로디핀 피도레이트 염을 가하고, 용해되면 추가의 주사용 멸균수를 가하여 목적하는 농도의 용액으로 제조하였다. 이 용액을 멸균용 필터를 통해 여과시키고, 주사제 용기로 사용되는 멸균된 앰플에 충전시켰다. Sodium chloride was dissolved in sterile water for injection and propylene glycol was mixed with this solution. Amlodipine pydorate salt was added, and when dissolved, additional sterile water for injection was added to prepare a solution of the desired concentration. This solution was filtered through a sterile filter and filled into sterile ampoules used as injection containers.
실험예 1: 경구독성 시험Experimental Example 1: Oral Toxicity Test
다음 표 1은 암로디핀 베실레이트의 결정성 산부가염을 형성하는 벤젠 설폰산과 암로디핀 피도레이트 염의 결정성 산부가염을 형성하는 L-파이로글루탐산의 경구 독성을 비교한 것이다. 벤젠 설폰산의 독성 자료는 Registry of Toxic Effects of Chemical Substances(RTECS) Data에서 발췌했고, L-파이로글루탐산은 Handbook of Pharmaceutical Salts(WILEY-VCH)의 자료를 인용했다. Table 1 compares the oral toxicity of benzene sulfonic acid forming crystalline acid addition salts of amlodipine besylate and L-pyroglutamic acid forming crystalline acid addition salts of amlodipine pydorate salts. Toxicity data for benzene sulfonic acid were taken from Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS) Data, and L-pyroglutamic acid cited data from Handbook of Pharmaceutical Salts (WILEY-VCH).
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 암로디핀의 결정성 산부가염 제조에 사용되었던 벤젠 설폰산은 화합물 그 자체로서도 독성이 있으나, 본 발명이 사용하는 L-파이로글루탐산은 벤젠 설폰산에 비해 비교적 낮은 독성을 나타냄을 확인할 수 있다. As shown in Table 1, the benzene sulfonic acid used to prepare the crystalline acid addition salt of amlodipine is toxic as the compound itself, but the L-pyroglutamic acid used in the present invention exhibits relatively low toxicity compared to benzene sulfonic acid. can confirm.
실험예 2: 용해도 시험Experimental Example 2: Solubility Test
일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 있어서는, 혈액의 pH(pH 7.4)에 근접하면서도 pH 1 내지 7.5 범위에서의 용해도가 1 ㎎/㎖ 이상인 용액을 제조할 수 있어야 한다. 이에, 본 실험에서는 본 발명의 암로디핀 피도레이트 염의 용해도와 포화시 pH를 측정하여 기존의 암로디핀 베실레이트 염과 비교하였다.In general, in preparing a pharmaceutically acceptable salt, it should be possible to prepare a solution that is close to the pH of blood (pH 7.4) and has a solubility in the pH range of 1 to 7.5 or greater than 1 mg / ml. Thus, in this experiment, the solubility and pH at saturation of the amlodipine pydorate salt of the present invention was measured and compared with the conventional amlodipine besylate salt.
용해도 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라 각각의 화합물을 증류수에 포화되도록 용해시킨 후, 상기 용액을 액체 크로마토그라피로 분석하여 암로디핀 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하여 수행하였으며, 그 결과는 다음 표 2에 나타내었다. Solubility experiment was performed by dissolving each compound in distilled water according to the method introduced in the Korean Pharmacopoeia, and then analyzing the solution by liquid chromatography to measure the amount dissolved based on amlodipine base (free base), The results are shown in Table 2 below.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 암로디핀 피도레이트 염은 기존의 암로디핀 베실레이트 염과 비교시 포화시의 pH는 다소 낮으며, 용해도는 월등히 향상되었음을 확인할 수 있다. As shown in Table 2, the amlodipine pydorate salt of the present invention compared to the existing amlodipine besylate salt, the pH at saturation is somewhat low, it can be confirmed that the solubility is significantly improved.
실험예 3: 안정성 시험Experimental Example 3: Stability Test
다음 표 3은 광안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것으로, 총광량은 자외선(UV)의 경우 200 W·h/㎡이고 가시광선(VIS)은 1,200,000 lux·h 이다. The following Table 3 shows the results of the light stability comparison experiment, the total amount of light is 200 W · h / ㎡ for ultraviolet (UV) and visible light (VIS) is 1,200,000 lux.h.
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 기존의 암로디핀 베실레이트 염에 비하여 본 발명의 암로디핀 피도레이트 염은 자외선 또는 가시광선에 대한 광안정성이 훨씬 우수함을 확인할 수 있었다. As shown in Table 3, compared to the conventional amlodipine besylate salt, the amlodipine pydorate salt of the present invention was confirmed that the light stability to UV or visible light is much better.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 암로디핀 피도레이트 염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 벤젠 설폰산을 사용하여 제조되는 기존의 암로디핀 베실레이트 염에 비하여 비교적 독성이 낮은 파이로글루탐산을 사용하면서도 암로디핀 베실레이트 염과 동일한 물리화학적 기준을 충족시키므로 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다. As described above, the amlodipine pydorate salt according to the present invention has a relatively low toxicity pyro compared to the conventional amlodipine besylate salt prepared using benzene sulfonic acid as a crystalline acid addition salt suitable for preparing a pharmaceutical formulation. Since glutamic acid is used but satisfies the same physicochemical criteria as amlodipine besylate salt, it may be usefully used as a pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases.
Claims (10)
Priority Applications (2)
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| KR1020030076399A KR20050041279A (en) | 2003-10-30 | 2003-10-30 | Amlodipine pidolate, and process for preparing it |
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