KR20050024422A - 신규 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20050024422A
KR20050024422A KR10-2004-7021438A KR20047021438A KR20050024422A KR 20050024422 A KR20050024422 A KR 20050024422A KR 20047021438 A KR20047021438 A KR 20047021438A KR 20050024422 A KR20050024422 A KR 20050024422A
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모리야미노루
오기노요시오
마츠다겐지
나가에요시카즈
가나타니아키오
후카미다케히로
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반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

화학식 (I):
[화학식 I]
(식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 질소 또는 임의 치환 메틴이고; E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고; n 은 0 또는 1 이고; T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 또는 임의 치환 메틴이고; X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고; Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고, 단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며, Y 가 O- 인 경우 화합물 (I) 이 배제된다) 의 화합물은 NPY 에 관련된 다양한 질병, 예를 들어, 심혈관 질환 예컨대 협심증, 급성 또는 울혈성 심부전, 심근경색, 고혈압, 신증, 전해질 이상, 혈관연축, 죽상동맥경화증 등, 중추신경계 질환 예컨대 폭식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단, 생체리듬 질환, 정신분열증, 기억 장애, 수면 질환, 인지 장애 등, 신진대사 질병 예컨대 비만, 당뇨, 호르몬 이상, 통풍, 지방간 등, 외생식 또는 생식 질환 예컨대 불임, 조기진통, 성적 기능장애 등, 위장관 질환, 호흡기 질환, 염증성 질병 또는 녹내장 등, 또한 예를 들어, 죽상동맥경화증, 원발성 성선기능부전, 안드로겐과다혈증, 다낭성 난소 증후군, 다모증, 위장관 운동성 질환, 비만관련 위식도 역류, 비만 저환기 (피크위크 증후군), 수면 무호흡증, 염증, 혈관 구조의 전신 염증, 골관절염, 인슐린 저항성, 기관지수축, 알콜 선호, 신진대사 증후군, 알츠하이머병, 심장비대, 좌심실 비대, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 심혈관 질환 예컨대 관상동맥질환 (CHD), 뇌혈관질환, 뇌졸증, 말초혈관질환, 돌연사, 담낭질환, 암 (유방, 자궁내막, 결장), 호흡곤란, 고요산혈증, 손상된 생식력, 요통, 또는 증가된 마취 위험 등의 치료제로서 유용하다.

Description

신규 벤즈이미다졸 유도체 {NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 의학 분야에서 유용하다. 더욱 자세하게는, 본 발명의 신규한 벤즈이미다졸 유도체는 신경펩티드 Y 수용체 안타고니스트로서 효과를 갖고 심혈관 질환, 중추신경계 질환, 신진대사 질병 등의 각종 치료제로서 유용하다.
신경펩티드 Y (이후 NPY 로 참조됨), 36 개의 아미노산으로 이루어진 펩티드를, 1982 년에 다테모토(Tatemoto) 등에 의해 돼지 뇌로부터 먼저 단리시켰다 (NATURE, vol. 296, p. 659(1982)). NPY 는 중추신경계 및 말초신경계에서 널리 분포되고, 신경계에서 가장 풍부한 펩티드중 하나로서 다양한 역할을 한다. 즉, NPY 는 중추신경계에서 식욕증진 물질로서 작용하고 각종 호르몬의 분비 또는 신경계의 작용을 경유하여 지방 축적을 현저히 촉진시킨다. NPY 의 연속 대뇌뇌실내 투여는 상기 작용으로 인해 비만 및 인슐린 내성을 유발한다고 공지되어 있다 (INTERNATIONAL JOUNAL OF OBESITY, vol.19, p.517(1995); Endocrinology, vol.133, p.1753(1993)). 또한 NPY 가 중추 작용 예컨대 우울증, 불안증, 정신분열증, 통증, 치매, 생체 리듬 조절 등을 갖는다고 공지되어 있다 (DRUGS, vol.52, p.371(1996); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol.18, p.3014(1998)). 더욱이, 말초에서, NPY 는 교감신경 말단에서 노르에피네프린과 공존하고 교감신경계의 긴장성에 관련된다. NPY 의 말초 투여가 혈관 수축을 일으키고 기타 혈관수축성 물질 예컨대 노르에피네프린의 활성을 증강시킨다는 것이 공지되어 있다 (BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol.95, p.419(1988)). 또한 NPY 가 교감 자극의 결과로서 심장비대의 발전에 참여할 수 있다는 것이 보고되고 있다 (PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA, vol.97, p.1595(2000).
다른 한편, NPY 가 또한 성 호르몬 및 성장 호르몬의 분비 기능, 성적 행동 및 생식 기능, 위장관 운동, 기관지수축, 염증 및 알콜 선호에 관련된다고 보고되고 있다 (LIFE SCIENCE, vol.55, p.551(1994); THE JOURNAL OF ALLERGY AND IMMUNOLOGY, vol.101, p.S345(1998); NATURE, vol.396, p.366(1998)).
NPY 는 NPY 수용체에 대한 NPY 결합으로부터 생성하는 다양한 약리학적 효과를 갖고, 이들중 일부에 펩티드 YY 및 췌장 폴리펩티드를 포함하여 기타 NPY 관련 펩티드가 또한 결합한다. 　 NPY 의 상기 약리학적 효과는 상승적 상호작용이 있거나 없이 5 개 이상의 수용체의 작용에 의해 매개된다고 공지되어 있다 (TRENDS IN NEUROSCIENCE, vol.20, p.294(1997)).
NPY Y1 수용체에 의해 매개되는 중추 효과는 현저한 식욕증진 효과를 포함한다고 보고되고 있다 (ENDOCRINOLOGY, vol.137, p.3177(1996); ENDOCRINOLOGY, vol.141, p.1011(2000)). 더욱이, NPY Y1 수용체는 불안증 및 통증에 관련된다고 보고되고 있다 (NATURE, vol.259, p.528(1993); BRAIN RESEARCH, vol.859, p.361(2000). 또한, 말초에서 강력한 혈관수축기 작용에 의해 매개되는 혈압상승 효과가 또한 보고되고 있다 (FEBS LETTERS, vol.362, p.192(1995); NATURE MEDICINE, vol.4, p.722(1998)).
NPY Y2 수용체에 의해 매개되는 효과가 교감신경 종말에서 다양한 신경전달물질의 방출에서 억제 효과를 포함한다는 것이 공지되어 있다 (BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol.102, p.41(1991); SYNAPSE, vol.2, p.299(1988)). 말초에서, NPY Y2 는 다양한 신경전달물질의 조절을 통해 또는 직접 혈관 또는 정관(vas deferens)의 수축을 일으킨다 (THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.261, p.863(1992); BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol.100, p.190(1990)). 지방 조직(adipose tissue)에서 지방분해의 억제가 또한 공지되어 있다 (ENDOCRINOLOGY, vol.131, p.1970(1992)). 더욱이, 위장관에서 분비의 억제가 보고되고 있다 (BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol.101, p.247(1990)). 다른 한편, 중추 신경계 기능 예컨대 기억, 불안증 등에 관한 효과가 또한 공지되어 있다 (BRAIN RESEARCH, vol.503, p.73(1989); PEPTIDES, vol.19, p.359(1998)).
NPY Y3 수용체가 뇌간 및 심장에서 주로 존재하고 혈압 및 심박수의 조절에 관련된다고 보고되고 있다 (THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.258, p.633(1991); PEPTIDES, vol.11, p.545(1990)). NPY Y3 이 부신에서 카테콜아민 분비의 조절에 관련된다는 것이 공지되어 있다 (THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.244, p.468(1988); LIFE SCIENCE, vol.50, p.PL7(1992)).
NPY Y4 수용체는 특히 췌장 폴리펩티드에 대한 고 친화성을 갖는다. NPY Y4 의 약리학적 효과에 관해, 췌장 외분비 및 위장관 운동의 억제가 보고되고 있다 (GASTROENTEROLOGY, vol.85, p.1411(1983)). 더욱이, NPY 가 중추신경계에서 성 호르몬의 분비를 증강시킨다고 보고되고 있다 (ENDOCRINOLOGY, vol.140, p.5171(1999)).
NPY Y5 수용체에 의해 매개되는 효과에 관해, 식욕증진 효과를 포함하여 지방 축적 효과가 유명하다 (NATURE, vol. 382, p.168(1996); AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol.277, p.R1428(1999)). NPY Y5 수용체가 일부 CNS 효과, 예컨대 발작 및 간질, 또는 통증 및 모르핀 제거 증후군, 그리고 생체리듬의 조절을 매개한다고 또한 보고되고 있다 (NATURE MEDICINE, vol.3, p.761(1997);PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA, vol.96, p.13518(1999); THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.284, p.633(1998); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol.21, p.5367(2001). 또한, 말초에서 배뇨 효과 및 저혈당 효과가 보고되고 있다 (BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 120, p.1335(1998); ENDOCRINOLOGY, vol.139, p.3018(1998)). NPY 가 교감 강조의 결과로서 심장비대를 증강시킨다고 또한 보고되고 있다 (PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA, vol.97, p.1595 (2000)).
NPY 가 중추 또는 말초 신경계에서 NPY 수용체에 결합하는 경우 NPY 의 효과가 발현된다. 그러므로, NPY 수용체에 대한 이의 결합을 방해함으로써 NPY 의 작용을 방지할 수 있다. 상기 이유로, 물질이 NPY 수용체에 대한 NPY 결합을 길항작용한다는 것은 NPY 에 관련된 다양한 질병, 예를 들어 심혈관 질환 예컨대 협심증, 급성 또는 울혈성 심부전, 심근경색, 고혈압, 신증(nephropathy), 전해질 이상, 혈관연축(vasospasm), 죽상동맥경화증 등, 중추신경계 질환 예컨대 폭식증(bulimia), 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단(drug withdrawal), 생체리듬 질환, 정신분열증, 기억 장애, 수면 질환, 인지 장애 등, 신진대사 질병 예컨대 비만, 당뇨, 호르몬 이상, 통풍(gout), 지방간 등, 외생식(genital) 또는 생식 질환 예컨대 불임, 조기진통(preterm labor), 성적 기능장애 등, 위장관 질환, 호흡기 질환, 염증성 질병 또는 녹내장 등의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다고 예상된다 (TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol.15, p.153(1994); LIFE SCIENCE, vol.55, p.551(1994); DRUGS, vol.52, p.371(1996); THE JOURNAL OF ALLERGY AND IMMUNOLOGY, vol.101, p.S345(1998); NATURE, vol.396, p.366(1998); THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.284, p.633(1998); TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol.20, p.104(1999); PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA, vol.97, p.1595(2000); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 21, p.5367(2001); PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol.65, p.397(1995)).
본 발명자들에 의한 연구의 결과로서, 특정 NPY 수용체 안타고니스트가 과다콜레스테롤, 고지혈증 및 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 최근 발견하였다 (국제 출원 공개 WO99/27965).
국제 출원 공개 WO00/27845 및 WO01/14376 에는 다양한 카르복사미드 유도체가 개시되어 있고, 상기 유도체가 우수한 NPY 수용체 안타고니스트 활성을 갖는다고 참조되고 있다. 국제 출원 공개 WO02/48152 에는 다양한 스피로(이소벤조푸란-1,4'-피페리딘)-3-온 유도체가 개시되어 있고, 상기 유도체가 NPY5 수용체에 대한 NPY 결합을 조절하는 효과를 갖는다고 참조되고 있다. 그러나, 상기 국제 공고의 어느 것도 본 발명의 화합물을 기재하지 않는다.
본 발명의 목적은 NPY 안타고니스트 활성을 나타내는 신규 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 (I) 의 화합물이 특히 NPY Y5 수용체에 대한 NPY 안타고니스트 활성을 나타내고 뇌속으로의 이동 또는 뇌척수액에 대한 이동과 같은 우수한 약동학을 보여준다는 것을 발견하였고, 이에 의해 본 발명을 완성하였다:
(식중, A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴(methine) 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
Ar2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴 (즉 히드록시에 의해 치환된 메틴) 이고;
n 은 0 또는 1 이고;
Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고, 단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 O- 인 경우 화합물 (I) 은 배제된다).
본 발명의 화합물 (I) 은 특히 NPY Y5 수용체에 대해 NPY 안타고니스트 효과를 나타내고 우수한 약물 동태학 예컨대 뇌속으로의 이동 또는 뇌척수액으로의 이동을 보여준다. 또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 NPY 에 관련된 다양한 질병, 예를 들어, 심혈관 질환 예컨대 협심증, 급성 또는 울혈성 심부전, 심근경색, 고혈압, 신증, 전해질 이상, 혈관연축, 죽상동맥경화증 등, 중추신경계 질환 예컨대 폭식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단, 생체리듬 질환, 정신분열증, 기억 장애, 수면 질환, 인지 장애 등, 신진대사 질병 예컨대 비만, 당뇨, 호르몬 이상, 통풍, 지방간 등, 외생식 또는 생식 질환 예컨대 불임, 조기진통, 성적 기능장애 등, 위장관 질환, 호흡기 질환, 염증성 질병 또는 녹내장 등, 또한 예를 들어, 죽상동맥경화증, 원발성 성선기능부전(hypogonadism), 안드로겐과다혈증(hyperandrogenism), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 다모증(hirsutism), 위장관 운동성 질환, 비만관련 위식도 역류(gastro-esophageal reflux), 비만 저환기(obesity hypoventilation) (피크위크 증후군(Pickwickian syndrome)), 수면 무호흡증(sleep apnea), 염증, 혈관 구조의 전신 염증, 골관절염(osteoarthritis), 인슐린 저항성, 기관지수축, 알콜 선호, 신진대사 증후군, 알츠하이머병, 심장비대, 좌심실 비대, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 저 HDL 콜레스테롤(low HDL cholesterol), 심혈관 질환 예컨대 관상동맥질환 (CHD), 뇌혈관질환, 뇌졸증, 말초혈관질환, 돌연사(sudden death), 담낭질환(gallbladder diseases), 암 (유방, 자궁내막, 결장), 호흡곤란(breathlessness), 고요산혈증, 손상된 생식력(impaired fertility), 요통(low back pain), 또는 증가된 마취 위험 등의 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 은 폭식증, 비만, 당뇨병 등의 치료제로서 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염, 그리고 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어의 의미를 정의하고 본 발명의 더욱 상세한 설명을 아래 기재한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 참조한다.
"저급 알킬" 은 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 참조하고, 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이다.
"할로-저급 알킬" 은 치환가능한 임의 위치(들)에서 동일 또는 상이한 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 상기 할로겐으로 치환된 상기 저급 알킬을 참조하고, 이의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 브로모메틸, 요오도메틸 등이다.
"저급 알콕시" 는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 참조하고, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등이다.
"할로-저급 알콕시" 는 치환가능한 임의 위치(들)에서 동일 또는 상이한 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 상기 할로겐으로 치환된 상기 저급 알콕시를 참조하고, 이의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 브로모메톡시, 요오도메톡시 등이다.
"저급 알콕시카르보닐" 은 상기 저급 알콕시를 함유하는 알콕시카르보닐기, 즉, C2 내지 C7 의 알콕시카르보닐기를 참조하고, 이의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 등이다.
"저급 알킬술포닐" 은 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기를 참조하고, 이의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐, 이소헥실술포닐 등이다.
"저급 알킬술포닐옥시" 는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐옥시기를 참조하고, 이의 예는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시, 펜틸술포닐옥시, 이소펜틸술포닐옥시, 헥실술포닐옥시, 이소헥실술포닐옥시 등이다.
"히드록시-저급 알킬" 은 치환가능한 임의 위치(들)에서 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 히드록시로 치환된 상기 저급 알킬을 참조하고, 이의 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등이다.
"시클로-저급 알킬" 은 C3 내지 C6 의 시클로알킬기를 참조하고, 이의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
"저급 알케닐" 은 C2 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 참조하고, 이의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-1-에테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 4-펜테닐 등이다.
"저급 알킬티오" 는 C1 내지 C6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오를 참조하고, 이의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 이소헥실티오 등이다.
"저급 알카노일" 은 상기 저급 알킬, 즉, C2 내지 C7 의 알카노일기를 함유하는 알카노일기를 참조하고, 이의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등이다.
"저급 알카노일아미노" 는 상기 저급 알카노일로 단일치환된 아미노기를 참조하고, 이의 예는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노 등이다.
"아릴" 은 페닐, 나프틸 등을 참조한다.
"헤테로아릴" 은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 동일 또는 상이하게 선택되는 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 헤테로 원자(들)를 함유하는 5- 또는 6-원 단환식 헤테로방향족 기; 또는 축합된 환식 헤테로방향족 기를 참조하고, 여기에서 상기 단환식 헤테로방향족 기는 상기 아릴기로 축합되거나 동일 또는 상이한 상기 단환식 헤테로방향족 기로 서로 축합되고, 이의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 피리도[3,2-b]피리딜 등이다.
"저급 알킬아미노" 는 상기 저급 알킬로 단일치환된 아미노기를 참조하고, 이의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 등이다.
"디-저급 알킬아미노" 는 동일 또는 상이한 상기 저급 알킬로 2치환된 아미노기를 참조하고, 이의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디프로필아미노, 메틸프로필아미노, 디이소프로필아미노 등이다.
"산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌" 은, 간섭되지 않거나 상기 알킬렌 사슬의 임의 및 간섭 가능한 위치(들)에서 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1종의 산소, 황 또는 이미노로 간섭되는, C2 내지 C5 의 알킬렌기를 참조하고, 이의 예는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 2-옥사테트라메틸렌, 2-옥사펜타메틸렌, 3-옥사펜타메틸렌, 2-티아테트라메틸렌, 2-티아펜타메틸렌, 3-티아펜타메틸렌, 2-아자테트라메틸렌, 2-아자펜타메틸렌, 3-아자펜타메틸렌 등이다.
"아르알킬" 은 치환가능한 임의 위치(들)에서 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1종의 상기 아릴로 치환되는 상기 저급 알킬을 참조하고, 이의 예는 벤질, 1-페닐에틸, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이다.
화학식 (I) 의 화합물의 에스테르는, 예를 들어, 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 상기 카르복실기의 통상 에스테르를 참조하고, 이의 예는 저급 알킬 (예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸) 을 갖는 에스테르, 아르알킬 (예. 벤질, 페네틸) 을 갖는 에스테르, 저급 알케닐 (예. 알릴, 2-부테닐) 을 갖는 에스테르, 저급-알콕시-저급-알킬 (예. 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸) 을 갖는 에스테르, 저급-알카노일옥시-저급-알킬 (예. 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸) 을 갖는 에스테르, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬 (예. 메톡시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸) 을 갖는 에스테르, 카르복시-저급 알킬 (예. 카르복시메틸) 을 갖는 에스테르, 저급-알콕시카르보닐옥시-저급-알킬 (예. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸) 을 갖는 에스테르, 카르바모일옥시-저급 알킬 (예. 카르바모일옥시메틸) 을 갖는 에스테르, 프탈리딜을 갖는 에스테르, (5-치환-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (예. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 을 갖는 에스테르 등이다.
화학식 (I) 의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 통상 염을 참조하고, 이의 예는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우 상기 카르복실기에 대한 염기 부가염, 또는 화합물이 아미노 또는 염기성 헤테로시클릴기를 갖는 경우 상기 아미노 또는 염기성 헤테로시클릴에 대한 산 부가염이다.
상기 염기 부가염은 알칼리 금속 (예. 나트륨, 칼륨) 을 갖는 염; 알칼리 토금속 (예. 칼슘, 마그네슘) 을 갖는 염; 암모늄 염; 유기 아민 (예. 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인, N,N'-디벤질에틸렌디아민) 을 갖는 염 등을 포함한다.
상기 산 부가염은 무기산 (예. 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산) 을 갖는 염, 유기 산 (예. 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 트리플루오로아세트산) 을 갖는 염, 술폰산 (예. 메탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산) 을 갖는 염 등을 포함한다.
화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 N-옥시드 유도체는 화학식 (I) 의 화합물에 존재하는 임의 1종 이상을 산화시켜 N-옥시드 또는 N-옥시드들을 형성하는 화합물을 의미하고, 상기 N-옥시드 유도체는, 예를 들어, 화학식 (I) 에서 T, U, V 및/또는 W 가 질소인 경우 질소 원자를 산화시키는 화합물을 포함한다.
"치료제" 는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약을 참조한다.
더욱 구체적으로 본 발명의 화학식 (I) 의 상기 화합물을 개시하기 위해, 화학식 (I) 에서 사용되는 각종 기호를 바람직한 구현예를 나타냄으로써 더욱 상세히 설명한다.
A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar 1 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이다.
"할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되는 메틴" 은 비치환 메틴 또는 치환체를 갖는 메틴을 참조하고, 여기에서 상기 치환체를 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 치환체로서 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알킬은 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알콕시는 바람직하게는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬술포닐은 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬술포닐옥시는 바람직하게는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 화학식: -N(R1)R2 의 기에서, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 택하여, 산소, 황 또는 이미노에 의해 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성한다.
R1 또는 R2 로서 저급 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 등을 포함한다.
R1 및 R2 를 함께 택함으로써 형성되는 "산소, 황 또는 이미노에 의해 간섭될 수 있는 저급 알킬렌" 은 바람직하게는 펜타메틸렌, 3-옥사펜타메틸렌 등을 포함하고, 이것은, 그 옆에 질소와 함께, 피페리디노, 모르폴리노 등을 형성한다.
R1 및 R2 의 바람직한 구현예는 R1 또는 R2 중 하나 이상이 저급 알킬인 경우를 포함하거나, R1 및 R2 가, 함께 택하여, 산소, 황 또는 이미노에 의해 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성한다.
그래서, 화학식: -N(R1)R2 의 기는, 예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐 등을 포함하고, 이들 중에서 바람직하게는 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페리디노, 모르폴리노 등이다.
상기 치환체로서 화학식: -Q1-Ar1 의 기에서,　Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급　알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고; Q1 은 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이다.
"할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴" 은 비치환 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴, 혹은 치환가능한 임의 위치(들)에서 치환체(들)를 갖는 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴을 참조하고, 여기에서 상기 치환체(들)는 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 동일 또는 상이하게 선택되는 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 부재(member)(들)일 수 있다.
상기 치환체로서 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알킬은 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 히드록시-저급 알킬은 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 시클로-저급 알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알케닐은 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알콕시는 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬티오는 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬술포닐은 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알카노일은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알카노일아미노는 바람직하게는 아세틸아미노, 프로파노일아미노 등을 포함한다.
상기 치환체로서 화학식: -Q2-Ar2 의 기에서, Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고; Q2 는 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이다.
" 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴" 는 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴, 혹은 치환가능한 임의 위치(들)에서 치환체(들)를 갖는 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴을 참조하고, 여기에서 상기 치환체(들)는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 동일 또는 상이하게 선택되는 1종, 2종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 부재(들)일 수 있다.
상기 치환체로서 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알킬은 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 히드록시-저급 알킬은 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알콕시는 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬아미노는 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노 등을 포함한다.
상기 치환체로서 디-저급 알킬아미노는 바람직하게는 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알카노일은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다.
상기 치환체로서 아릴은 바람직하게는 페닐 등을 포함한다.
Ar2 의 치환체(들)는 바람직하게는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 할로-저급 알콕시 등을 포함한다.
Ar2 로서 아릴은 바람직하게는 페닐 등을 포함하고, Ar2 로서 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜, 퀴놀릴 등을 포함한다.
Q1 및 Q2 로서 화학식: -N(R3)- 에서, R3 은 수소 또는 저급 알킬이다.
R3 은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 등을 포함한다.
Q2 는 바람직하게는 단일 결합 등을 포함한다.
Ar1 의 치환체(들)는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알카노일, -Q2-Ar2 등, 더욱 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 등을 포함한다.
Ar1 로서 아릴은 바람직하게는 페닐 등을 포함하고, Ar1 로서 헤테로아릴은 바람직하게는 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 등, 더욱 바람직하게는 피리딜, 퀴놀릴 등, 가장 바람직하게는 피리딜 등을 포함한다.
결국, Ar1 은, 예를 들어, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-브로모-5-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로메톡시페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-히드록시-4-플루오로페닐, 2-히드록시메틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-이미다졸릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-플루오로-5-피리딜, 3-플루오로-6-피리딜, 2-피리미디닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 8-퀴놀릴 등을 포함한다. 바람직하게는, Ar1 은 페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-피리딜, 2-플루오로-5-피리딜, 3-플루오로-6-피리딜, 7-벤조[b]푸라닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴 등을 포함한다.
Q1 은 바람직하게는 단일 결합, 산소, -N(R3)- 등, 더욱 바람직하게는 단일 결합 등을 포함한다.
A, B, C 또는 D 로서 메틴의 치환체(들)는 바람직하게는 할로겐, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, -N(R1)R2, -Q1-Ar1 등, 더욱 바람직하게는 -Q1-Ar1 등을 포함한다.
A, B, C 및 D 의 바람직한 구현예는, 예를 들어, A 및 D 가 동일 또는 상이하게 비치환된 메틴 또는 질소이고, B 및 C 중 하나는 -Q1-Ar1 를 갖는 메틴이고 다른 하나는 비치환된 메틴 또는 질소이인 경우, 더욱 바람직하게는 A 가 비치환 메틴이고, B 및/또는 D 가 질소이며, C 가 -Q1-Ar1 을 갖는 메틴인 경우를 포함한다.
E 는 메틴, 히드록시 치환 메틴 또는 질소이고, 바람직하게는 메틴이다.
n 은 0 또는 1 이고, 바람직하게는 0 이다.
T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이다.
"할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되는 메틴" 은 비치환 메틴 또는 치환체를 갖는 메틴을 참조하고, 여기에서 상기 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 치환체로서 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알킬은 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
상기 치환체로서 저급 알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다.
상기 치환체로서 할로-저급 알콕시는 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
상기 치환체는 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 등, 더욱 바람직하게는 할로겐 등을 포함한다.
T, U, V 및 W 의 바람직한 구현예는, 예를 들어, 상기 치환체, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐을 임의로 갖는 메틴인 경우; 또는 T, U, V 및 W 중 하나가 질소인 경우, 바람직하게는 T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고 나머지중 하나가 상기 치환체, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐을 갖는 메틴인 경우; 또는 T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고 나머지 모두가 비치환 메틴인 경우를 포함한다.
X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이다. Y 는 -C(R6)(R 7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이다. R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다. R5 및 R8 는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다. R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다.
R4, R5, R6, R7 또는 R8 로서 저급 알킬은, 각각 독립적으로, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 등을 포함한다.
R4, R5, R6, R7 또는 R8 로서 아르알킬은, 각각 독립적으로, 바람직하게는 벤질 등을 포함한다.
R4, R5, R6, R7 또는 R8 로서 아릴은, 각각 독립적으로, 바람직하게는 페닐 등을 포함한다.
R4 및 R5 바람직하게는, 예를 들어, 저급 알킬 등을 포함한다.
R6 및 R7 의 바람직한 구현예는, 예를 들어, R6 및 R7 모두가 수소인 경우를 포함한다.
R8 은 바람직하게는, 예를 들어, 수소, 저급 알킬 등, 더욱 바람직하게는 수소 등을 포함한다.
n, X 및 Y 의 바람직한 구현예는, 예를 들어, n 이 0 이고, X 가 -N(SO2R4)- 또는 -N(COR5)-, 바람직하게는 -N(SO2R4)- 이고, Y 가 -C(R6)(R 7)- 인 경우; 또는 n 이 0 또는 1, 바람직하게는 0 이고, X 가 -CO- 이고, Y 가 -O- 또는 -N(R8)-, 바람직하게는 -O- 인 경우를 포함한다. 후자의 경우, X 가 -CO- 이고 Y 가 -O- 또는 -NH- 인 경우가 더욱 바람직하고, X 가 -CO- 이고 Y 가 -O- 인 경우가 추가로 바람직하다.
본 발명은 동시에 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 -CO- 이고 Y 가 -O- 인 화학식 (I) 의 화합물을 배제한다.
더욱 상세하게, 화학식 (I) 에서 일군의 화학식 (a) 는:
일군의 화학식 (a1):
[식중 화학식 (a1) 에서 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환된다], 더욱 바람직하게는 일군의 (a2):
(식중 Ar1 및 Q1 은 상기 의미를 갖는다) 등을 포함한다.
더욱이, 화학식 (I) 에서 일군의 화학식 (b) 는:
일군의 화학식 (b1):
(식중 R0 는 수소 또는 히드록시이고; R4 는 상기 의미를 갖는다) 등을 포함한다.
화학식 (I) 의 바람직한 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 (I-a) 의 화합물:
(식중 A, B, C, D, E 및 R4 는 상기 의미를 갖는다);
화학식 (I-b) 의 화합물:
(식중 A, B, C, D, R0, T, U, V 및 W 는 상기 의미를 갖는다);
화학식 (I-c) 의 화합물:
(식중 A, B, C, D 및 E 는 상기 의미를 갖는다) 등을 포함한다.
화학식 (I), 화학식 (I-a), 화학식 (I-b) 또는 화학식 (I-c) 의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은, 예를 들어, A, B, C 및 D 가 상기 바람직한 구현예이고, Ar1 이 페닐 또는 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 페닐이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고 R0 가 수소인 화합물이다.
추가로, 화학식 (I-b) 의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은, 예를 들어, T, U, V 및 W 가 모두 비치환 메틴인 화합물; 또는 T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고, 바람직하게는 T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고 나머지가 모두 비치환 메틴이거나 나머지중 하나가 불소 또는 염소를 갖는 메틴인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 예컨대 치환체의 모드에 따라 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질, 또는 호변이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 전체 입체이성질체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예를 들어, 화학식 (I-a) 의 화합물은 입체이성질체 예컨대 화학식 (I-1a) 또는 (I-1a') 의 trans-형 화합물:
및 화학식 (I-2a) 또는 (I-2a') 의 cis-형 화합물:
을 포함하고, 및 화학식 (I-1a) 및 (I-2a') 의 화합물이 바람직하다.
화학식 (I-b) 의 화합물은 입체이성질체 예컨대 화학식 (I-1b) 또는 (I-1b') 의 trans-형 화합물:
및 화학식 (I-2b) 또는 (I-2b') 의 cis-형 화합물:
을 포함하고, 화학식 (I-1b) 및 (I-2b') 의 화합물이 바람직하다.
E 가 메틴인 화학식 (I-c) 의 화합물은, 입체이성질체 예컨대 화학식 (I-1c) 또는 (I-1c') 의 trans-형 화합물:
및 화학식 (I-2c) 또는 (I-2c') 의 cis-형 화합물:
을 포함하고, 화학식 (I-1c) 및 (I-2c') 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 다형태, 수화물 및 용매화물이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 이의 범위내에 포함한다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 요구되는 화합물로 용이하게 생체내 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능성 유도체이다. 그래서, 본 발명에 따른 다양한 질병의 치료 방법에서, 용어 "투여" 는 본 개시에서 특정된 화합물의 투여 뿐만 아니라 환자에게 투여되는 특정된 화합물로의 생체내 전환되는 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조에 대한 종래 과정은, 예를 들어, "Design of Prodrugs," 편집. H. Bundgaard, Elsevier (1985) 에 기재되어 있고, 이것은 본 명세서에서 참조로 모두 포함되어 있다. 상기 화합물의 신진대사산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입시 생성되는 활성 화합물을 포함하고, 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I) 의 특정 화합물은, 예를 들어, 하기이다:
2-[1-메틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5-클로로벤즈이미다졸,
5,6-디클로로-2-[1-메틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸,
5-클로로-2-[1-에틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸,
trans-5-클로로-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸,
trans-5-(4-플루오로페닐)-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]벤즈이미다졸,
trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로-헥산]-4'-일]-5-페닐벤즈이미다졸,
trans-5-(3-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]벤즈이미다졸,
trans-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]벤즈이미다졸,
trans-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-5-(2-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘,
trans-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-6-(2-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘,
trans-5-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-b]피리딘,
trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로-헥산]-4'-일]-6-페닐이미다조[4,5-c]피리딘,
trans-6-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-c]피리딘,
trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로-헥산]-4'-일]-5-페닐이미다조[4,5-b]피라진,
trans-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-b]피라진,
trans-6-(4-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-c]피리다진,
trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(3-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2-메톡시페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(4-메톡시페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2-메틸페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(2-트리플루오로메틸페닐)푸린,
trans-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2-히드록시메틸페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2-푸릴)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(2-티에닐)푸린,
trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(2-피롤릴)푸린,
trans-2-(3-플루오로피리딘-6-일)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2-클로로피리딘-6-일)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2-플루오로페녹시)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(2,6-디플루오로페녹시)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(1-피페리딜)푸린,
trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-페닐푸린,
trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(3-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2-클로로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(3-클로로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-클로로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-메톡시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2-메틸페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2-디플루오로메톡시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(3-디플루오로메톡시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-트리플루오로메틸페닐)푸린,
trans-2-(2,4-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(3-퀴놀릴)푸린,
trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-페닐푸린,
trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
trans-2-(2,4-디플루오로페닐)-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[7-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
5,6-디클로로-2-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸,
2-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-5-페닐벤즈이미다졸,
8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-페닐푸린,
8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-(4-플루오로페닐)푸린,
trans-8-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-2-페닐푸린,
trans-2-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-5-페닐벤즈이미다졸,
trans-8-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
trans-8-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-2-(4-플루오로페닐)푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[7-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린 6-옥시드,
trans-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
cis-2-(4-플루오로페닐)-8-[4'-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린 등.
상기 화합물 중에서, 바람직한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:
trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-페닐푸린,
trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조-푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
trans-5-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4, 5-b]피리딘 등.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기와 같이 예시한다.
본 발명의 화합물 (I) 을, 예를 들어, 하기 제조 방법 또는 실시예에 보여준 방법으로 합성할 수 있지만, 상기 구현예가 본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법을 제한할 의도는 아니다.
제조 방법 1
화학식 (I-1) 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체는:
(식중 A, B, C, D, n, T, U, V, W, X 및 Y 는 각각 상기와 동일한 의미를 갖는다)
화학식 (II) 의 화합물을:
(식중 a, b, c 및 d 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p, -Q1p-Ar1p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a, b, c 및 d 중 하나 이상은 상기 메틴이고;
Ar1p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노, -Q2p-Ar2p, 임의 보호 히드록시, 임의 보호 히드록시-저급 알킬, 및 임의 보호 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
Ar2p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
L1 은 이탈기이고;
P 는 이미노-보호기이고;
Q1p 및 Q2p 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 임의 보호 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
R1p 및 R2p 는 독립적으로 아미노-보호기, 이미노-보호기, 수소 또는 저급 알킬이거나, R1p 및 R2p 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 임의 보호 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
R3 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다)
화학식 (III) 의 화합물:
(식중 n, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 단 n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 O- 인 경우 화합물 (III) 이 배제된다)
또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (IV-1) 의 화합물을 수득하고:
(식중 a, b, c, d, n, P, t, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다),
이로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물 (IV-1) 의 질소 원자(들)를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
L1 로 나타내는 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 (예. 염소, 브롬, 요오드), 유기 술포닐 (예. 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐), 유기 술포닐옥시 (예. 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시) 등을 포함한다.
본 방법은 E 가 질소인 화학식 (I) 의 화합물, 즉 화학식 (I-1) 의 화합물의 제조 방법을 참조한다.
상기 반응에서, 반응물이 반응에 참여하지 않는 아미노, 이미노, 히드록시, 카르복실, 카르보닐 등을 갖는 경우, 반응을 실시하여 아미노, 이미노, 히드록시, 카르복실, 카르보닐을 아미노- 또는 이미노-보호기, 히드록시-보호기, 카르복실-보호기, 또는 카르보닐-보호기로 보호시키고, 그 다음 탈보호시켜 본 발명을 완성하였다.
"아미노- 또는 이미노-보호기" 는 상기 보호 기능을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 아르알킬 (예. 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리틸); 저급 알카노일 (예. 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일); 벤조일; 아릴알카노일 (예. 페닐아세틸, 페녹시아세틸); 저급 알콕시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐); 아르알킬옥시카르보닐 (예. 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐); 저급 알킬실릴 (예. 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴); 테트라히드로피라닐; 트리메틸실릴에톡시메틸; 저급 알킬술포닐 (예. 메틸술포닐, 에틸술포닐); 아릴술포닐 (예. 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐) 등을 사용하고, 이들 중에서 특히 바람직하게는 아세틸, 벤조일, tert-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴에톡시메틸, 메틸술포닐 등이다.
"히드록시-보호기" 는 히드록시기에 대한 상기 보호 기능을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 저급 알킬 (예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸); 저급 알킬실릴 (예. 트리메틸 실릴, tert-부틸디메틸실릴); 저급 알콕시메틸 (예. 메톡시메틸, 2-메톡시- 에톡시메틸); 테트라히드로피라닐; 트리메틸실릴에톡시메틸; 아르알킬 (예. 벤질, p-메톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 트리틸); 및 아실 (예. 포르밀, 아세틸) 을 사용하고, 이들 중에서 특히 바람직하게는 메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 트리틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴, 아세틸 등이다.
"카르복실- 보호기" 는 카르복실기에 대해 상기 보호 기능을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 저급 알킬 (예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸); 할로-저급 알킬 (예. 2,2,2-트리클로로에틸); 저급 알케닐 (예. 2-프로페닐); 아르알킬 (예. 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리틸) 등을 사용하고, 이들 중에서 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, tert-부틸, 2-프로페닐, 벤질, p-메톡시벤질 또는 벤즈히드릴 등이다.
"카르보닐-보호기" 는 카르보닐기에 대해 상기 보호 기능을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 아세탈 또는 케탈, 예컨대 에틸렌 케탈, 트리메틸렌 케탈, 및 디메틸 케탈 등을 사용한다.
화학식 (II) 의 화합물과 화학식 (III) 의 화합물과의 반응을, 화합물 (II) 1 몰에 대해, 과량 몰의 당량, 바람직하게는 1.5 몰의 당량을 사용함으로써 일반적으로 실시한다.
반응을 일반적으로 불활성 용매에서 실시한다. 상기 용매의 바람직한 예는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 등, 또는 이들의 혼합물 등이다.
반응을 바람직하게는 염기 예컨대 유기 염기 (예. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘), 무기 염기 (예. 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드) 등의 존재 하에 실시한다.
염기를, 화학식 (II) 의 화합물 1 몰에 대해, 등몰량 또는 과량, 바람직하게는 1 내지 5 몰로 사용한다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
화학식 (IV-1) 의 화합물의 미정제 생성물을 수득하기 위해 반응 완료 후 일반적인 처리를 실시한다. 화학식 (IV-1) 의 생성 화합물을, 통상 방법에 따른 정제가 있거나 없이, 아미노, 히드록시, 카르복실, 카르보닐 등에 대한 보호기를 선택적으로 제거시키고, 이에 의해 화학식 (I-1) 의 화합물을 제조할 수 있다.
비록 상기 보호기의 제거 방법이 보호기의 종류, 목적 화합물 (I-1) 의 안정성 등에 달려 있어도, 예를 들어, 산 또는 염기를 이용하는 용매화, 즉, 예를 들어 0.01 몰 내지 과량의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 과량의 염기, 바람직하게는 칼륨 히드록시드, 칼슘 히드록시드 등을 작용화하는 방법; 수소화금속 착물을 이용한 화학적 환원; 또는 팔라듐-탄소 촉매, 라니-니켈 촉매 등을 이용한 촉매적 환원; 등에 의해, 예를 들어, 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons, (1981)) 에 기재된 방법 또는 이의 유사 방법에 따라 실시된다.
질소 원자의 산화를 산화제 (예를 들어 m-클로로퍼벤조산, 디옥시란, 나트륨 퍼요오데이트 및 과산화수소) 의 이용으로 실시할 수 있다. 화학식 (IV-1) 의 화합물과 산화제와의 반응을 화합물 (IV-1) 1 몰에 대해 0.5 몰 내지 과량 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰의 산화제를 이용하여 일반적으로 실시한다.
반응에 사용되는 산화제에 달려 있는 적당한 용매에서 반응을 일반적으로 실시한다. 용매의 바람직한 예는 m-클로로퍼벤조산용 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름, 아세톤 및 디옥시란용 물을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 15분 내지 7일, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
제조 방법 2
화학식 (I-2) 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체는:
(식중 A, B, C, D, n, R0, T, U, V, W, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 화학식 (V) 의 화합물:
(식중 a, b, c 및 d 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 또는 이의 염을 화학식 (VI) 의 화합물:
(식중 R0p 는 수소 또는 임의 보호 히드록시이고; n, t, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (VII) 의 화합물을 수득하고:
(식중 a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 이후 화합물 (VII) 을 분자간 탈수성 폐환시켜 화학식 (VIII) 의 화합물을 수득하고:
(식중 a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 이로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물 (VIII) 의 질소 원자(들)를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 방법은 E 가 메틴 또는 히드록시 치환 메틴인 화학식 (I) 의 화합물, 즉 화학식 (I-2) 의 화합물의 제조 방법을 참조한다.
화학식 (V) 의 화합물과 화학식 (VI) 의 카르복실산과의 반응을, 화학식 (V) 의 화합물 1 몰에 대해, 0.5 몰 내지 과량 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰의 카르복실산 (VI) 을 사용하여 일반적으로 실시한다.
반응을 불활성 용매에서 일반적으로 실시한다. 상기 용매의 바람직한 예는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘 등, 그리고 이들의 혼합물 등이다.
상기 반응을 바람직하게는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디페닐포스포릭 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등을 포함하는 축합제의 존재 하에 실시한다.
상기 축합제를, 화학식 (VI) 의 화합물 1 몰에 대해, 1 몰 내지 과량 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰로 일반적으로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 7 일, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.
화학식 (VI) 의 카르복실산 대신, 상기　카르복실산의 활성화 유도체를　화학식 (V) 의 화합물과 반응시킬 수 있고, 이에 의해 화학식 (I-2) 의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 (VI) 의 카르복실산의 상기 활성화 유도체의 예는 산 할라이드, 혼합 무수물, 활성 에스테르, 활성 아미드 등이다.
화학식 (VI) 의 카르복실산의 산 할라이드를 화학식(VI) 의 카르복실산과 할로겐화제를 종래 방식으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용되는 할로겐화제는, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리브로마이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐 등을 포함한다.
화학식 (VI) 의 카르복실산의 혼합 무수물을 종래 방법에 따라 화학식 (VI) 의 카르복실산과 알킬 클로로카르보네이트 (예. 에틸 클로로카르보네이트), 지방족 카르복실산 클로라이드 (예. 피발로일 클로라이드) 등과의 반응으로 제조할 수 있다.
화학식 (VI) 의 카르복실산의 활성 에스테르를 화학식 (VI) 의 카르복실산과 N-히드록시 화합물 (예. N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸); 페놀 화합물 (예. 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀) 등을 축합제 (예. N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 의 존재 하에 종래 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (VI) 의 카르복실산의 활성 아미드를 화학식 (VI) 의 카르복실산과 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,1'-카르보닐비스(2-메틸-이미다졸) 등을 종래 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (V) 의 화합물과 화학식 (VI) 의 카르복실산의 반응성 유도체와의 반응을, 화합물 (V) 1 몰에 대해, 0.5 몰 내지 과량 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰의 카르복실산 (VI) 의 반응성 유도체를 사용하여 일반적으로 실시한다.
반응을 일반적으로 불활성 용매에서 실시한다. 상기 불활성 용매의 바람직한 예는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘 등, 그리고 이들의 혼합물 등이다.
상기 반응을 염기의 부재 하에 진행시킬 수 있지만, 반응을 염기의 존재 하에 실시하여 반응을 부드럽게 촉진시키는 것이 바람직하다.
염기는 유기 염기 (예. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘), 또는 무기 염기 (예. 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨) 를 포함한다.
화학식 (V) 의 화합물 1 몰에 대해 1 몰 내지 과량 몰의 상기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 염기가 액체인 경우, 상기 염기를 또한 용매로서 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화학식 (VII) 의 화합물의 미정제 생성물을 수득하기 위해 반응 완료 후 일반적인 처리를 실시한다. 화학식 (VII) 의 생성 화합물을, 종래 방식에 따른 정제가 있거나 없이, 임의 분자간 폐환 축합을 시킬 수 있다.
화합물 (VII) 로부터 화학식 (VIII) 의 화합물을 제조하기 위해 분자간 폐환 축합을 불활성 용매의 존재 하에 또는 임의 용매 없이 일반적으로 실시한다.
상기 불활성 용매의 바람직한 예는 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘 등, 그리고 이들의 혼합물 등이다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 80℃ 내지 190℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 시간 내지 7 일, 바람직하게는 12 시간 내지 3 일이다.
상기 폐환을 탈수제 또는 촉매량의 루이스산의 존재 하에 실시할 수 있다. 탈수제는, 예를 들어, 세슘 플루오라이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 폴리인산, 티오닐 클로라이드 등을 포함한다. 루이스산으로서, 스칸듐 트리플루오로메탄술포네이트, 이트륨 트리플루오로메탄술포네이트, 란타늄 트리플루오로메탄술포네이트, 란타나이드 트리플루오로메탄술포네이트 등으로 예시된다. 폐환을 바람직하게는 임의 용매 없이, 또는 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 실시한다.
사용되는 탈수제의 양은, 화학식(VII) 의 화합물 1 몰에 대해, 일반적으로 1 몰 내지 과량 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰이고, 루이스산의 양은 10 내지 200 몰%, 바람직하게는 10 내지 100 몰% 이다.
일반적으로, 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 사용된 용매의 비등점이다.
반응 시간은 1 시간 내지 7 일, 바람직하게는 5 시간 내지 3 일이다.
생성물이 반응 완료 후 보호기를 갖는 경우 상기 보호기(들) 의 제거 후 일반적인 방식으로 반응 혼합물의 처리, 또는 보호기가 존재하는 경우 일반적인 방식으로 혼합물을 직접 처리로 화학식 (I-2) 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기(들)의 제거, 질소 원자(들)의 산화 및 후처리를 상기 제조 방법 1 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
제조 방법 3
화학식 (I-2) 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체는:
(식중 A, B, C, D, n, R0, T, U, V, W, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 화학식 (V) 의 화합물:
(식중 a, b, c 및 d 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 또는 이의 염과 화학식 (IX) 의 화합물:
(식중 n, t, R0p, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (VIII) 의 화합물을 수득하고:
(식중　a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 이로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물 (VIII) 의 질소 원자(들)를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 방법은 E 가 메틴 또는 히드록시 치환 메틴인 화학식 (I) 의 화합물, 즉 화학식 (I-2) 의 화합물을 제조하는 방법을 참조한다.
화학식 (V) 의 화합물과 화학식 (IX) 의 화합물과의 반응을, 화학식 (V) 의 화합물 1 몰에 대해, 일반적으로 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.7 몰 내지 3 몰을 사용함으로써 실시한다.
반응을 용매의 부재 하에 또는 불활성 용매에서 일반적으로 실시한다. 불활성 용매의 바람직한 예는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헥산 등, 그리고 이들의 혼합물 등이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 20℃ 내지 200℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 7 일, 바람직하게는 3 시간 내지 3 일이다.
상기 반응을 바람직하게는 루이스산 예컨대 아연 디클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 스칸듐 트리플루오로메탄술포네이트, 이테르븀 트리플루오로메탄술포네이트, 란타늄 트리플루오로메탄술포네이트 등의 존재 하에 실시한다.
사용된 루이스산의 양은 화학식 (V) 의 화합물 1 몰 당 10 내지 200 몰 %, 바람직하게는 20 내지 100 몰 % 이다.
반응을 루이스산의 존재 하에 실시하는 경우, 반응을 임의 용매 없이, 또는 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 또는 이들의 혼합물 등의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 반응 온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 7 일, 바람직하게는 12 시간 내지 3 일 이다.
생성물이 반응 완료 후 보호기를 갖는 경우 상기 보호기(들) 의 제거 후 일반적인 방식으로 반응 혼합물의 처리, 또는 보호기가 존재하는 경우 일반적인 방식으로 혼합물을 직접 처리로 화학식 (I-2) 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기(들)의 제거, 질소 원자(들)의 산화 및 후처리를 상기 제조 방법 1 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
제조 방법 4
화학식 (I-3) 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체는:
(식중 A1, B 1 , C 1 및 D1 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A1, B 1 , C 1 및 D1 중 하나 이상은 -Ar1 로 나타내는 기를 갖는 상기 메틴이고; Ar1, E, n, R1, R2 , T, U, V, W, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)
화학식 (X) 의 화합물을:
(식중 a0, b0, c0 및 d0 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a0, b0, c0 및 d0 중 하나 이상은 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 갖는 상기 메틴기이고; EP 는 질소, 메틴 또는 임의 보호 히드록시로 치환되는 메틴이고; n, P, R1p, R2p , t, u, v, w, X 및 Y 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)
화학식 (XI) 의 화합물과:
Met-Ar1p
(식중 Met 는 통상 유기금속 원자이고, Ar1p 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 촉매의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XII) 의 화합물을 수득하고:
(식중 a1, b1, c1 및 d1 은 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p, -Ar1p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a1, b1, c1 및 d1 중 하나 이상은 -Ar1p 로 나타내는 기를 갖는 상기 메틴이고; Ar1p, EP, n, P, R1p, R2p, t, u, v, w, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 이로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물 (XII) 의 질소 원자(들)를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 방법은 A, B, C 및 D 중 하나 이상이 -Ar1 로 나타내는 기를 갖는 메틴인 화학식 (I) 의 화합물, 즉 화학식 (I-3) 의 화합물의 제조 방법을 참조한다.
Met 로 나타내는 통상 유기금속 원자는 가교 반응에서 일반적으로 사용되는 것이고, 예를 들어, 리튬, 붕소, 규소, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 주석 등을 포함하고, 이둘 중에서 붕소, 아연 및 주석이 바람직하다. 상기 금속 원자의 실제 사용의 구체적인 구현예로서, 붕소를 붕산 또는 붕산 에스테르의 형태로 사용하고, 아연을 아연 클로라이드, 아연 브로마이드 또는 아연 요오다이드 등의 형태로 사용하고, 주석을 트리-저급 알킬 주석 등의 형태로 사용한다.
화학식 (X) 의 화합물과 화학식 (XI) 의 화합물과의 반응을, 화학식 (X) 의 화합물 1 몰에 대해, 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.7 내지 3 몰을 사용함으로써 일반적으로 실시한다.
반응에서 사용되는 촉매는 가교 반응에서 일반적으로 사용되는 전이 금속 예컨대 구리, 니켈, 팔라듐 등을 포함한다. 더욱 구체적으로, 상기 촉매의 바람직한 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 등이다.
반응을 일반적으로 불활성 용매에서 실시한다. 상기 불활성 용매의 바람직한 예는 물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 혼합물 등이다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 20℃ 내지 200℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 30분 내지 7일, 바람직하게는 3 시간 내지 2일이다.
상기 반응을 바람직하게는 염기 예컨대 무기 염기 (예. 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘), 유기 염기 (예. 트리에틸아민, 디이소프로필아민) 등의 존재 하에 실시한다.
사용되는 염기의 양은, 화학식 (X) 의 화합물 1 몰에 대해, 일반적으로 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.7 내지 3 몰이다.
생성물이 반응 완료 후 보호기를 갖는 경우 상기 보호기(들) 의 제거 후 일반적인 방식으로 반응 혼합물의 처리, 또는 보호기가 존재하는 경우 일반적인 방식으로 혼합물을 직접 처리로 화학식 (I-3) 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기(들)의 제거, 질소 원자(들)의 산화 및 후처리를 상기 제조 방법 1 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 (I-1), (I-2) 또는 (I-3) 의 화합물을 종래 분리 기술로 용이하게 단리 및 정제시킬 수 있고, 상기 기술의 예는 용매 추출, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 분취용 박막 크로마토그래피 등이다.
상기 화합물을 종래 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시킬 수 있고, 반대로, 염 또는 에스테르의 유리 화합물로의 전환을 종래 방법에 따라 또한 실시할 수 있다.
화학식 (II), (III), (V), (VI), (IX) 및 (XI) 의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 통상 방법 또는 이의 유사 방법, 혹은 조합으로 임의 사용되는, 실시예 및 참조예에서 보여주는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (III), (V), (VI) 및 (IX) 의 화합물의 염은 통상 염, 예를 들어, 화합물이 카르복실기를 갖는 경우 카르복실기에 대한 염기 부가염, 또는 화합물이 아미노 또는 염기성 헤테로시클릴기(들)를 갖는 경우 산 부가염 등을 참조한다.
상기 염기 부가염은 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨, 칼륨); 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘, 마그네슘); 암모늄 또는 유기 아민 (예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인, N,N'-디벤질에틸렌디아민) 등을 갖는 염을 포함한다.
상기 산 부가염은 무기 산 (예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산), 유기 산 (예를 들어 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 트리플루오로아세트산), 술폰산 (예를 들어 메탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산) 등을 갖는 염을 포함한다.
의약으로서 본 발명의 화합물의 용도는 하기 약리학적 시험으로 증명된다.
약리학적 테스트 1 (NPY 결합 억제 테스트)
cDNA 서열 인코딩 인간 NPY Y5 수용체 (참조. 국제 특허 공개 번호 WO96/16542) 를 발현 벡터 pcDNA3, pRc/RSV (Invitrogen Inc. 제조) 및 pCI-neo (Promega Inc. 제조) 속에 클로닝시켰다. 상기 수득된 발현 벡터를 숙주 세포 COS-7, CHO 및 LM(tk-) (American Type Culture Collection) 에 양이온성 액체 방법 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84: 7413(1987)) 으로 트랜스팩트시켜 NPY Y5 수용체 발현 세포를 수득하였다.
발현된 NPY Y5 수용체를 테스트 화합물 및 [125I]펩티드YY (NEN 제조) (20,000cpm) 와 함께 분석 버퍼 (25 mM 트리스 버퍼, pH7.4, 10 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 0.1% 바시트라신(bacitracin) 및 0.5% 소 혈청 알부민 함유) 속에서 25℃ 에서 2 시간 동안 접종시키고, 그 다음 유리 필터 GF/C 를 통해 여과시키고 0.3% BSA 를 함유하는 5 mM 트리스 버퍼 (pH7.4) 로 세척한 세포로부터 멤브레인 샘플을 제조하였다. 유리 필터상의 케이크의 방사능을 측정하였다. 비특이적 결합을 1 M 펩티드 YY 의 존재 하에 평가하고, 특정 펩티드YY 결합에 대한 테스트 화합물의 50% 억제 농도 (IC50) 를 측정하였다 (Endocrinology, 131: 2090(1992)). 결과를 표 1 에 나타낸다.
화합물 IC50(nM)
실시예 6 2.2
실시예 8 1.8
실시예 13 2.9
실시예 17 2.7
실시예 20 2.3
실시예 27 0.72
상기 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체에 대한 펩티드YY (NPY 동족체) 결합을 유효하게 억제하였다.
약리학적 테스트 2 (D-Trp 34 NPY-유도 공급 행동에 관한 안타고니스트 효과)
만성 가이드 캐뉼라 (chronic guide cannula) (26 게이지(gauge), 길이 11 mm) 를 케타민/자일라진(xylazine) (74 및 11 mg/kg 의 단일 복강내 투여) 으로 마취된 숫컷 SD 레트 (7-8 주령, 200-300g) 의 제 3 대뇌의 뇌실에 정위로 삽입하고 덴탈 수지로 고정시켰다. 가이드 캐뉼라의 상부에 2.2mm 후부 브레그마(bregma), 및 중앙선 상의 두개골 표면으로부터 8 mm 깊이에 위치시켰다. 약 1 주의 회복 주기 후, D-Trp34NPY (1g/0.4L/헤드, 0.05% 소 혈청 알부민을 함유하는 합성 뇌척수액) 를 제 3 뇌실에 주입시켰다. 0.5% 수성 메틸셀룰로오스에 현탁된 테스트 화합물을 2 시간 경구 투여한 후 D-Trp34NPY 를 투여하고, D-Trp34NPY 의 투여 2 시간 후 음식 소비를 평가하였다.
결과는 본 발명의 화합물 10 mg/kg 이 제 3 뇌실에 투여되는 D-Trp34NPY (NPY 동족체) 에 의해 유도되는 음식 소비의 증가를 상당히 억제시켰음을 나타내었다.
약리학적 테스트 3 (약물동태학 테스트)
밤새 음식으로부터 절제된 숫컷 SD 레트 (7-10 주령, 200-400g) 에 테스트 화합물을 경구 또는 정맥내 투여하였다. 약 100 μL 의 혈액을, 헤파린화된 모세관을 이용하여, 소정 시간에 꼬리 정맥으로부터 수집하였다. 혈액을 원심분리하여 (4℃, 6,000 r.p.m., 10 분) 플라스마를 수집하고, 여기에 내부 표준을 함유하는 3 배량의 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, -20℃ 에서 20 분 동안 방치시키고, 그 다음 원심분리시켰다 (4℃, 10,000 r.p.m., 10 분). 상청액을 LC/MS/MS 로 분석하고, 플라스마내 테스트 화합물의 농도를 상대 눈금 곡선을 이용하여 평가하였다.
결과는 실시예 6 의 화합물의 생체이용성이 78% 이고 혈액중 이의 반감기는 3.0 시간이었음을 나타내었다.
약리학적 테스트 4 (뇌/뇌척수액 이송 테스트)
테스트 화합물을 숫컷 SD 레트 (7-10 주령, 200-400g) 에 경구 또는 정맥내 투여하고, 헤파린 처리된 주사기를 이용하여, 소정 시간에 에테르로 마취된 상기 레트의 복부대동맥으로부터 전체 혈액을 수집하였다. 그 다음, 헤드 피부를 절단하여 열고, 덴탈 30G 침을 자궁경추골 사이에 삽입하고, 추가로 지주막하강에 삽입하였다. 50 내지 100 μL 뇌척수액을 상기 덴탈 30G 침에 연결된 튜브를 통해 1 ㎖ 주사기로 수집한 후, 뇌를 추출하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 (4℃, 6,000 r.p.m., 10 분) 플라스마를 수집하고, 여기에 내부 표준을 함유하는 3 배량의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 교반시켰다.　 뇌 샘플을 2 ㎖ 물의 첨가후 균질화하고, 균질물의 일부를 택하고 내부 표준을 함유하는 3 배량의 에탄올을 여기에 첨가하고 교반시켰다. 내부 표준을 함유하는 3 배량의 에탄올의 첨가 후 뇌척수액을 교반시켰다. 상기 수득된 샘플을 -20℃ 에서 20 분 동안 방치시키고, 그 다음 원심분리시켰다 (4℃, 12,000 g, 10 분). 상청액을 LC/MS/MS 로 분석하고, 플라스마, 뇌, 및 뇌척수액에서 테스트 화합물의 농도를 상대 눈금 곡선을 이용하는 방법으로 평가하였다.
결과는 뇌, 뇌척수액 및 플라스마에서 실시예 6 의 화합물의 농도가 경구 투여 (10 mg/kg) 2 시간 후 각각 1.10 nmol/g, 0.033 μM 및 2.77 μM 임을 나타내었다.
화학식 (I) 의 화합물을 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 적당한 투여 형태로 제형화시킴으로써, 예를 들어, 심혈관 질환 예컨대 협심증, 급성 또는 울혈성 심부전, 심근경색, 고혈압, 신증, 전해질 이상, 혈관연축, 죽상동맥경화증 등, 중추신경계 질환 예컨대 폭식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단, 생체리듬 질환, 정신분열증, 기억 장애, 수면 질환, 인지 장애 등, 신진대사 질병 예컨대 비만, 당뇨, 호르몬 이상, 통풍, 지방간 등, 외생식 또는 생식 질환 예컨대 불임, 조기진통, 성적 기능장애 등, 위장관 질환, 호흡기 질환, 염증성 질병 또는 녹내장 등, 또한 예를 들어, 죽상동맥경화증, 원발성 성선기능부전, 안드로겐과다혈증, 다낭성 난소 증후군, 다모증, 위장관 운동성 질환, 비만관련 위식도 역류, 비만 저환기 (피크위크 증후군), 수면 무호흡증, 염증, 혈관 구조의 전신 염증, 골관절염, 인슐린 저항성, 기관지수축, 알콜 선호, 신진대사 증후군, 알츠하이머병, 심장비대, 좌심실 비대, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 심혈관 질환 예컨대 관상동맥질환 (CHD), 뇌혈관질환, 뇌졸증, 말초혈관질환, 돌연사, 담낭질환, 암 (유방, 자궁내막, 결장), 호흡곤란, 고요산혈증, 손상된 생식력, 요통, 또는 증가된 마취 위험 등을 포함하는 다양한 질병의 치료제로서 투여할 수 있다. 임상 용도에서, 본 발명의 화합물을, 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 투여 방식에 따른 적당한 제제로, 제형후 투여할 수 있다. 상기 첨가제에 관해, 약학 제형의 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 티타늄 옥시드, 전분, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수 전분, 미세결정성 왁스, 백색 바셀린(white petrolatum), 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 무수 칼슘 포스페이트, 시트르산, 트리소듐 시트레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소르비톨, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 수소화 케스터 오일, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 경질 규산 무수물, 탈크, 식물성 오일, 벤질 알콜, 아라비아 고무, 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 시클로덱스트린 또는 히드록시프로필 시클로덱스트린 등을 사용할 수 있다.
상기 첨가제와의 혼합물을 고체 제제 (예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 좌제); 또는 액체 제제 (예를 들어 시럽, 엘릭시르(elixir), 주사액) 의 형태로 제형화시킬 수 있다. 상기 제제를 약학 제형의 종래 기술에 널리 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 액체 제제는 사용되는 경우 물 또는 기타 적당한 매질에 용해되거나 현탁되는 제제의 형태일 수 있고, 주사용 제제를, 임의로 버퍼 및 보존제와 함께, 만일 필요하면 생리식염수 또는 글루코오스 용액에서 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 사용하는 경우, 비록, 투여량 및 투여 빈도가 성별, 연령, 체중, 징후 정도 및 목적 치료 효과의 종류 및 범위에 따라 다양할 수 있어도, 예를 들어, 성인용 1일 투여량은, 경구 투여되는 경우 동시 또는 분할 투여로 0.01-100 mg/kg, 바람직하게는 0.03-1 mg/kg 이고, 비경구 투여되는 경우 동시 또는 분할 투여로 0.001-10 mg/kg, 바람직하게는 0.001-0.1 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01-0.1 mg/kg 이다.
일반적으로 숙련된 외과의사, 수의사 또는 임상의는 질병의 진행을 예방, 억제 또는 저지하도록 요구되는 유효량을 용이하게 측정하고 처방할 수 있다.
전체 상기 제제는 본 발명의 화합물을 1.0 내지 100 wt.%, 바람직하게는 1.0 내지 60 wt.% 함유할 수 있고 또한 기타 치료학적으로 효과적인 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 신진대사 질환 및/또는 섭식 질환의 치료에 유용한 기타 제제와 조합으로 사용할 수 있다. 상기 조합물의 개별 성분을 상이한 시간 또는 동시에 분할 또는 단일 조합물 형태로 치료 기간 동안 분리해서 투여할 수 있다. 그러므로 본 발명은 동시 또는 분할 투여의 전체 상기 양생을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여" 는 이에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 화합물과 신진대사 질환 및/또는 섭식 질환의 치료에 유용한 기타 제제와의 조합물의 범위는 원칙적으로 신진대사 질환 및/또는 섭식 질환의 치료에 유용한 임의 약학 조성물의 임의 조합물을 포함한다.
당뇨병은 다중 인자에 의해 유발되고 가장 단순하게 단식 상태에서 플라스마 글루코오스 수준의 상승 (고혈당증)을 특징으로 한다. 2 종류의 일반적으로 인식되는 형태의 당뇨병이 있다: 타입 1 당뇨병, 즉 인슐린 의존성 당뇨병 (insulin-dependent diabetes mellitus; IDDM) (이 경우 환자는 글루코오스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 못한다), 및 타입 2 당뇨병, 즉 비인슐린 의존성 당뇨병 (noninsulin-dependent diabetes mellitus; NIDDM) (이 경우 환자는 인슐린을 생성하고 심지어 고인슐린혈증 (비 당뇨병 대상과 비교하여 동일 또는 심지어 상승된 플라스마 인슐린 수준) 을 나타내는 반면, 동시에 고혈당증을 파괴한다). 타입 1 당뇨병은 전형적으로 주사를 통해 투여되는 외생 인슐린으로 치료된다. 그러나, 타입 2 당뇨병은 종종 "인슐린 내성" 을 발생시켜, 주요 인슐린 민감성 조직, 즉, 근육, 간 및 아디포오스 조직에서 글루코오스 및 지질 신진대사의 자극시 인슐린의 효과를 감소시킨다. 인슐린 내성이지만 당뇨병이 없는 환자는 이들의 인슐린 내성을 보상하는 상승된 인슐린 수준을 가져, 혈청 글루코오스 수준을 상승시키지 않는다. NIDDM 의 환자에서, 플라스마 인슐린 수준은, 심지어 이들이 상승하는 경우 조차도, 현저한 인슐린 내성을 극복하기에 불충분하여, 고혈당증을 초래한다.
인슐린 저항성은 일차적으로는, 아직 완전히 이해되지 않은 수용체 결합 결함에 기인한다. 인슐린에 대한 저항성은 글루코오스 흡수의 불충분한 활성화, 글루코오스 산화 및 근육 내 글리코겐 저장 감소, 지방 조직 내 지방분해의 부적절한 인슐린 억제 및 간에 의한 부적절한 글루코오스 생산 및 분비를 야기한다.
당뇨병에서 일어나는 지속되거나 조절되지 않는 고혈당증은 증가된 이환률 및 이른 사망률과 연관된다. 타입 2 당뇨병은 심혈관 합병증, 예컨대 죽상경화증, 관상 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증의 발생 위험성이 높다.
인슐린 비의존성 당뇨병은 또한 심장 비대, 특히 좌심실 비대와 연관된다 (Devereux, R. B., Circulation, 101: 2271-2276 (2000)). 심장 비대, 예컨대 좌심실 비대는 만성 압력 또는 부피 과부하에 대한 반응 때문이다. 좌심실 비대 (LVH) 는 좌심실 질량 증가 및 좌심실 벽 두께 증가를 포함하는, 좌심실 벽의 비후화를 특징으로 하며, 남성에서 131 g/체표면적 m2 및 여성에서는 100 g/체표면적 m2 을 초과하는 좌심실 질량 지수로 정의된다 (Savage 등, The Framingham Study, Circulation, 75 (1 Pt 2): 26-33 (1987).
좌심실 비대는 독립적으로 심혈관 질환, 예컨대 울혈성 심부전, 허혈성 심질환, 심혈관 및 모든 원인의 사망률, 돌연사, 및 뇌졸중의 발생률 증가와 연관된다. 좌심실 비대의 완화는 심혈관 위험성 감소와 연관된다. 또한 좌심실 비대가 진행중인 환자의 병적 이벤트의 발생률이 좌심실 비대가 완화중인 환자에서보다 더 큰 것으로 나타났다.
비대에 대한 최근의 치료법에는 비약리학적 개입, 예컨대 체중 감소, 나트륨 제한이 포함되며, 에어로빅 신체 운동은 좌심실 질량을 감소시킬 수 있다 (Ghali, J.K. 등, American Journal of Geriatric Cardiology, 6:38-49 (1997)).
인슐린 저항성을 갖지만 아직 타입 2 당뇨병이 발생하지 않은 여러 환자는 또한 증후군 X, 인슐린 저항성 증후군, 또는 다중대사 증후군으로도 불리는 신진대사 증후군의 발생 위험에도 노출되어 있다. 손상된 인슐린 관용성의 발생에 선행하는 5 내지 10 년의 기간은 내장 지방 질량 증가, 고혈압, 인슐린 저항성 및 고지혈증을 일으키는 여러 호르몬 불균형과 연관된다 (Bjornstop, P., Current Topics in Diabetes Research, Belfore, F., Bergman, R. N., 및 Molinath, G. M. 편저, Front Diabetes, Basel, Karger, 12:182-192 (1993)). 유사하게, 신진대사 증후군은 복부 비만, 고인슐린혈증, 고혈압, 저 HDL 및 고 VLDL 와 함께 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 신진대사 증후군의 여러 요인 간 인과관계가 밝혀져야 하지만, 인슐린 저항성이 중요한 역할을 담당하는 것으로 보인다 (Requen, G.M. 등, N. Eng. J. Med. 334:374-381 (1996); Despres, J-P. 등, N. Engl. J. Med. 334:952-957 (1996); Wajchenberg, B. L. 등, Diabetes/Metabolism Rev. 10:19-29 (1994)). 신진대사 증후군 환자는 당뇨병 발생 여부와 무관하게, 상기 열거된 심혈관 합병증의 발생 위험성이 증가되어 있다. 좌심실 비대 및 신진대사 증후군과도 연관된 것으로 나타났다 (Marcus, R. 등, Circulation, 90:928-936 (1994); Lind, L. 등, J Hypertens. 13:433-38 (1995); Paolisso, G 등, Am J Hypertens., 10:1250-1256 (1997)).
당뇨병은 인슐린 민감제, 예컨대 PPARγ작용제, 예컨대 글리타존; 비구아니드; 단백질 티로신 포스파타아제-1B 저해제; 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제; 인슐린; 인슐린 모사체; 술포닐우레아; 메글리티니드; α-글루코시드 히드롤라아제 저해제; 및 α-아밀라아제 저해제를 포함하는 여러 치료제로 치료된다.
췌장 β세포가 더 많은 인슐린을 분비하도록 자극하는 술포닐우레아 (예컨대 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 투여, 및/또는 술포닐우레아 또는 메글리티니드가 비효과적이 되는 경우 인슐린의 주사로 혈장 인슐린 수준을 증가시키는 것은 인슐린 저항성 조직을 자극하기에 충분히 높은 인슐린 농도를 야기할 수 있다. 그러나 위험하게 낮은 혈장 글루코오스 수준이 야기될 수 있고, 더 높은 혈장 인슐린 수준으로 인해 인슐린 저항성의 증가가 일어날 수 있다. 비구아니드는 인슐린 민감성을 증가시켜 고혈당증을 일부 교정한다. 메트포르민 단일요법은 또한 비만이고/이거나 이상지혈증인 타입 2 당뇨병 환자의 치료에 종종 사용된다. 메트포르민에 대한 적절한 반응의 부재에는 종종 술포닐우레아, 티아졸리딘디온, 인슐린, 또는 알파 글루코시다아제 저해제로의 치료가 수반된다. 그러나, 두 비구아니드 펜포르민 및 메트포르민은 또한 각각 락트산 산증 및 구토/설사를 유도할 수 있다. 알파 글루코시다아제 저해제, 예컨대 아카르보오스는 장에서 글루코오스의 흡수를 지연시켜 작용한다. 알파-아밀라아제 저해제는 전분 또는 글리코겐의 말토오스로의 효소적 분해를 저해하여, 또한 생체이용가능한 당의 양을 감소시킨다.
티아졸리딘디온으로도 알려져 있는 글리타존 (즉 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온) 은 타입 2 당뇨병의 다수 증상을 개선시키는 신규한 작용 방식 가능성을 갖는 것으로 보다 최근에 기술된 화합물 군이다. 상기 제제는 타입 2 당뇨병의 여러 동물 모델에서 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 민감성을 실질적으로 증가시켜, 저혈당증의 발생 없이 상승된 혈장 글루코오스 수준을 부분적으로 또는 완전히 교정한다. 현재 시판중인 글리타존은 페록시좀 프롤리퍼레이터 활성화 수용체 (PPAR) 감마 서브타입의 작용제이다. PPAR-감마 작용은 일반적으로 글리타존으로 관찰되는 인슐린 민감성 개선에 관여한다고 여겨진다. 타입 2 당뇨병 및/또는 이상지혈증 치료를 위해 개발되고 있는 새로운 PPAR 작용제는 하나 이상의 PPAR 알파, 감마 및 델타 서브타입의 작용제이다.
그러나, PPARγ작용제로의 당뇨병 치료는 심장 비대, 또는 심장 중량의 증가와 연관된다. PPARγ작용제인 Avandia (로지글리타존 말레에이트) 의 최근 표지 개정형은 환자들이 체액 축적 및 부피-관련 이벤트, 예컨대 부종 및 울혈성 심부전을 겪을 수 있음을 나타내었다. PPARγ 작용제 치료와 관련된 심장 비대는 전형적으로 PPAR 치료를 제거함으로써 치료된다.
타입 2 당뇨병의 치료에는 또한 전형적으로 신체 운동, 체중 조절 및 다이어트가 포함된다. 신체 운동 및 칼로리의 식이 섬취 감소가 당뇨 상태를 현저히 개선시킬 것이지만, 상기 치료의 순응도는 널리 굳어진 좌식 생활습관 및 과다한 음식, 특히 다량의 포과 지방을 함유하는 음식의 소비로 인해 매우 불량하다. 그러나, 체중 감소 및 운동 증가는 당뇨병을 갖는 대부분의 사람들에게 어렵다.
비정상적인 글루코오스 항상성은 또한 직접 및 간접적으로 모두 비만, 고혈압 및 지질, 지단백질 및 아포지단백질 신진대사의 변형과 연관된다. 비만은 인슐린 저항성 가능성을 증가시키고, 체중 증가와 함께 결과적인 인슐린 저항성이 증가될 가능성을 증가시킨다. 따라서, 글루코오스 항상성, 지질 신진대사, 비만 및 고혈압의 치료적 조절이 당뇨병의 임상적 관리 및 치료에 결정적으로 중요하다.
이상적인 체중의 20% 초과 체중으로 정의될 수 있는 비만은 서구 사회의 주요한 건강 문제점이다. 미국 내 약 9,700 만명의 성인이 과체중 또는 비만으로 추정된다. 비만은 칼로리 섭취 대 에너지 소비 비율의 증가 결과인 양의 에너지 균형 결과이다. 음식 섭취 및 체중 균형을 조절하는 분자 요인은 불완전하게 이해되고 있다 [B. Staels 등, J. Biol. Chem. 270(27), 15958 (1995); F. Lonnquist 등, Nature Medicine 1(9), 950 (1995)]. 비만으로 이끄는 유전적 및/또는 환경적 요인은 거의 이해되지 않았지만, 일부 유전적 요인이 동정되었다.
역학 연구는 과체중 및 비만 정도의 증가가 예상 수명 감소의 중요한 지표임을 나타내었다. 비만은 독립적으로 및 다른 질환과 연관되는, 여러 건강 문제를 일으키거나 악화시킨다. 심각하고 생명을 위협할 수 있는, 비만과 연관된 의학적 문제에는 타입 2 당뇨병, 고혈압, 혈장 인슐린 농도 상승, 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 신장암 및 결장암, 골관절염; 호흡기 합병증, 예컨대 폐쇄 수면 무호흡, 담석, 동맥경화증, 심질환, 비정상적 심장 박동, 및 심장 부정맥이 포함된다 (Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643 (2000)). 비만은 또한 신진대사 증후군, 심장 비대, 특히 좌심실 비대, 조기사, 및 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상 심장 질환, 및 돌연사 사망률 및 이환율의 유의미한 증가와 연관된다.
복부 비만은 훨씬 더 높은 관상 동맥 질환 위험성, 및 그 세가지 주요 위험 인자인 고혈압, 성인기에 시작되는 당뇨병 및 혈액 중 높은 지방 (지질) 수준과 연관된다. 감량은 상기 위험성을 현저히 감소시킨다. 복부 비만은 또한 글루코오스 비관용성, 고인슐린혈증, 고트리글리세리드혈증 및 신진대사 증후군 (증후군 X) 과 연관된 다른 장애, 예컨대 고혈압 상승, 고밀도 지단백질 (HDL) 수준 감소 및 극저밀도 지단백질 (VLDL) 수준 증가와 밀접히 연관된다 (Montague 등, Diabetes, 2000, 49: 883-888).
비만 및 비만-관련 장애, 예컨대 당뇨병은 종종 환자들이 이들의 음식 섭취를 줄이거나 이들의 운동 수준을 늘려서 이들의 에너지 출력을 증가시켜 감량토록 함으로써 치료된다. 연장되는 5% 내지 10% 체중의 중량 손실은 비만과 연관된 동반이환, 예컨대 당뇨병을 개선시키고, 비만 관련 장애, 예컨대 당뇨병, 좌심실 비대, 골관절염, 및 폐 및 심장 기능이상을 개선시킬 수 있는 것으로 나타났다.
비만 치료에 사용되는 감량 약물에는 올리스타트 (Davidson, M.H. 등 (1999) JAMA 281:235-42), 덱스펜플루라민 (Guy Grand, B. 등 (1989) Lancet 2:1142-5), 시부트라민 (Bray, G. A. 등 (1999) Obes. Res. &:189-98) 및 펜테르민 (Douglas, A. 등 (1983) Int. J. Obes. 7:591-5) 이 포함된다. 그러나, 상기 약물 및 항비만제의 부작용은 이들의 사용을 제한할 수 있다. 덱스펜플루라민은 예상되는 심장 판막병증으로 인해 시장에서 철수되었으며; 올리스타트는 위장관 부작용에 의해 제한되고; 시부트라민의 사용은 사망 보고 및 이탈리아에서의 시장 철수를 일으킨 그 심혈관 부작용에 의해 제한된다.
본원에서 사용되는 용어 "당뇨병" 에는 인슐린-의존성 당뇨병 (즉, IDDM, 타입 1 당뇨병으로도 알려져 있음) 및 인슐린-비의존성 당뇨병 (즉, NIDDM, 또한 타입 2 당뇨병으로도 알려져 있음) 이 모두 포함된다. 타입 1 당뇨병, 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 글루코오스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 부족의 결과이다. 타입 2 당뇨병, 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 (즉, 인슐린-비의존성 당뇨병) 은 종종 정상적인, 또는 심지어 상승된 인슐린 수준에서 일어나며, 조직이 인슐린에 적절하게 대응하지 못하는 결과인 것으로 나타난다. 대부분의 타입 2 당뇨병 환자는 또한 비만이다. 본 발명의 조성물은 타입 1 및 타입 2 당뇨병 모두를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 조성물은 특히 타입 2 당뇨병의 치료에 효과적이다. 본 발명의 조성물은 또한 임신 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
당뇨병 치료는 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 배합물의 투여를 말한다. 치료의 한 결과는 글루코오스 수준이 상승된 대상체에서 글루코오스 수준의 감소일 수 있다. 치료의 또다른 결과는 인슐린 수준이 상승된 대상체에서 인슐린 수준의 감소일 수 있다. 치료의 또다른 결과는 혈장 트리글리세리드가 상승된 대상체에서 혈장 트리글리세리드의 감소이다 치료의 또다른 결과는 LDL 콜레스테롤 수준이 높은 대상체에서 LDL 콜레스테롤의 감소이다. 치료의 또다른 결과는 HDL 콜레스테롤 수준이 낮은 대상체에서 HDL 콜레스테롤의 증가이다. 치료의 또다른 결과는 인슐린 감수성의 증가이다. 치료의 또다른 결과는 글루코오스 비관용성을 갖는 대상체에서 글루코오스 관용성의 증강일 수 있다. 치료의 또다른 결과는 인슐린 저항성이 증가되거나 인슐린 수준이 상승된 대상체에서 인슐린 저항성의 감소일 수 있다.
당뇨병의 예방은 본 발명의 화합물 또는 배합물의, 이를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 개시를 예방하기 위한 투여를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "고혈압" 에는 그 원인이 밝혀지지 않거나 고혈압이 하나 초과의 원인, 예컨대 심장 및 혈관 모두의 변화 때문인 본태성 또는 원발성 고혈압; 및 원인이 밝혀진 속발성 고혈압이 포함된다. 속발성 고혈압의 원인에는 하기가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다: 비만; 신장 질환; 호르몬 장애; 특정 약물, 예컨대 경구 피임제, 코르티코스테로이드, 시클로스포린 등의 사용. 용어 "고혈압" 에는 수축기 및 이완기 압력 수준이 모두 상승된 고혈압, 및 이완기 압력은 90 mm Hg 미만이지만 수축기 압력만 140 mm Hg 이상으로 상승된 분리 수축기 고혈압이 포함된다. 치료의 한 결과는 고혈압 대상체에서의 혈압 감소이다.
이상지혈증 또는 지질 신진대사 장애에는 하나 이상의 지질 (즉 콜레스테롤 및 트리글리세리드), 및/또는 아포지단백질 (즉, 아포지단백질 A, B, C 및 E), 및/또는 지단백질 (즉, 지질을 혈액 중에서 순환시키는 아포지단백질, 예컨대 LDL, VLDL 및 IDL 및 지질에 의해 형성되는 거대분자 복합체) 의 비정상적 농도를 특징으로 하는 여러 상태가 포함된다. 고지혈증은 비정상적으로 높은 지질, LDL 및 VLDL 콜레스테롤, 및/또는 트리글리세리드 수준과 연관된다.
증후군 X 로도 알려져 있는 용어 "신진대사 증후군" 은 [Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford 등, JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359] 에 정의되어 있다. 간략하게, 3 개 이상의 하기 증상을 갖는 개인은 신진대사 증후군을 갖는 것으로 정의된다: 복부 비만, 고트리글리세리드혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압, 및 높은 공복 혈장 글루코오스. 상기 분류는 ATP-III 에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "좌심실 비대" (LVH) 에는 좌심실 질량 지수 (LVMI = 좌심실 질량 (g)/체표면적 (m2)) 및 상대 벽 두께 (RWT = 2 ×후방 벽 두께/좌심실 말기 이완기 직경) 에 근거하여 확인되는 세 가지 좌심실 비대 패턴이 포함된다. 동심 LVH 는 전형적으로 좌심실 질량 지수 144 및 상대 벽 두께 0.52 로 나타나며; 편심 LVH 는 전형적으로 좌심실 질량 지수 136 및 상대 벽 두께 0.38 로 나타나고; 전형적으로 LVMI 로 나타내는 동심 좌심실 리모델링은 93 및 상대 벽 두께 0.49 로 나타난다. 정상 LVMI 는 전형적으로 85 이고 정상 RWT 는 약 0.36 이다. 동심 좌심실 (LV) 리모델링을 갖는 환자는 정상 좌심실 구조를 갖는 자 및 좌심실 비대를 갖는 자 사이의 심혈관 위험성을 갖는다.
심장 비대, 또는 좌심실 비대를 최소화하면서의 당뇨병 치료의 한 결과는 심실 질량의 감소일 수 있다. 심장 비대, 또는 좌심실 비대를 최소화하면서의 당뇨병 치료의 또다른 결과는 심실 질량 증가율의 감소일 수 있다. 심장 비대, 또는 좌심실 비대를 최소화하면서의 당뇨병 치료의 또다른 결과는 심실 벽 두께의 감소일 수 있다. 심장 비대, 또는 좌심실 비대를 최소화하면서의 당뇨병 치료의 또다른 결과는 심실 벽 두께 증가율의 감소일 수 있다.
본원에서 정의되는 용어 "비만" 은 신체 지방이 과다한 상태이다. 비만의 조작상 정의는 체중/키 평방 미터 (kg/m2) 로 계산되는 체질량 지수 (BMI) 에 근거한다. "비만" 은 다른 면에서는 건강한 대상체가 30 kg/m2 이상 체질량 지수 (BMI) 를 갖는 상태, 또는 하나 이상의 공동이환을 갖는 대상체가 27 kg/m2 이상의 BMI 를 갖는 상태를 나타낸다. "비만 대상체" 는 30 kg/m2 이상 체질량 지수 (BMI) 를 갖는, 다른 면에서는 건강한 대상체, 또는 27 kg/m2 이상의 BMI 를 갖는 하나 이상의 공동이환을 갖는 대상체이다. "비만 위험 대상체" 는 25 kg/m2 내지 30 kg/m2 미만 BMI 를 갖는, 다른 면에서는 건강한 대상체, 또는 25 kg/m2 내지 27 kg/m2 미만 BMI 를 갖는 하나 이상의 공동이환을 갖는 대상체이다.
비만과 연관된 위험성 증가는 아시아인에서는 더 낮은 체질량 지수 (BMI) 에서 나타난다. 일본을 포함하는 아시아 국가에서, "비만" 은 감량을 필요로 하거나 감량으로 개선될, 하나 이상의 비만 유도 또는 비만 관련 공동이환을 갖는 대상체가 25 kg/m2 이상의 BMI 를 갖는 상태를 나타낸다. 일본을 포함하는 아시아 국가에서, "비만 대상체" 는 감량을 필요로 하거나 감량으로 개선될, 하나 이상의 비만 유도 또는 비만 관련 공동이환을 갖는, 25 kg/m2 이상의 BMI 를 갖는 대상체를 나타낸다. 아시아-태평양 국가에서, "비만 위험 대상체" 는 23 kg/m2 초과 25 kg/m2 미만의 BMI 를 갖는 대상체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "비만" 은 상기 비만의 정의를 모두 포함하는 것을 나타낸다.
비만-유도 또는 비만-관련 공동이환에는 하기가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다: 당뇨병, 비만과 연관된 인슐린 비의존성 당뇨병-타입 2 당뇨병, 글루코오스 관용성 손상, 공복 글루코오스 손상, 인슐린 저항성 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 비만과 관련된 고혈압, 고요산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 피크위크 증후군, 지방간; 뇌 경색, 뇌 혈전증, 일시적 허혈 발생, 정형외과적 장애, 변형관절염, 허리통증, 월경병증 및 불임. 특히, 공동이환에는 하기가 포함된다: 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 글루코오스 비관용성, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 당뇨병, 및 기타 비만-관련 상태.
비만 및 비만-관련 장애의 치료는 본 발명의 화합물 또는 배합물의, 비만 대상체의 체중을 감소 또는 유지시키기 위한 투여를 나타낸다. 치료의 한 결과는 본 발명의 화합물 또는 배합물 투여 직전 대상체의 체중에 비해 비만 대상체의 체중 감소일 수 있다. 치료의 또다른 결과는 다이어트, 운동 또는 약물요법의 결과 예전에 소실된 체중의 체중 회복의 예방일 수 있다. 치료의 또다른 결과는 비만 관련 질환의 발생 및/또는 중증도 감소일 수 있다. 치료는 전체 음식 섭취의 감소 또는 식이의 특정 성분, 예컨대 탄수화물 또는 지방의 섭취 감소; 및/또는 영양분 흡수의 저해; 및/또는 신진대사율 감소의 저해; 및 이를 필요로 하는 환자의 체중 감소를 포함하는, 대상체에 의한 음식 또는 칼로리 섭취의 감소를 적합하게 야기할 수 있다. 치료는 또한 신진대사율 감소의 저해; 및/또는 체중 손실로 보통 일어나는 신진대사 저항성의 최소화에 비해 또는 이에 부과한, 신진대사율의 변형, 예컨대 신진대사율의 증가를 일으킬 수 있다.
비만 및 비만-관련 장애의 예방은 본 발명의 화합물 또는 배합물의, 비만 위험 대상체의 체중을 감소 또는 유지하기 위한 투여를 나타낸다. 예방의 한 결과는 본 발명의 화합물 또는 배합물 투여 직전 대상체의 체중에 비해 비만 위험 대상체의 체중 감소일 수 있다. 예방의 또다른 결과는 다이어트, 운동 또는 약물요법의 결과 예전에 소실된 체중의 체중 회복의 예방일 수 있다. 예방의 또다른 결과는 비만 위험 대상체에서 비만 개시 이전에 치료제가 투여되는 경우 비만의 발생 예방일 수 있다. 예방의 또다른 결과는 비만 위험 대상체에서 비만 개시 이전에 치료제가 투여되는 경우 비만 관련 장애의 발생 및/또는 중증도의 감소일 수 있다. 또한, 치료가 이미 비만인 대상체에서 수행되는 경우, 상기 치료는 예컨대 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비만 관련 장애의 발생, 진행 또는 중증도를 예방할 수 있다: 동맥경화증, 타입 2 당뇨병, 다낭 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 담석증.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "죽상경화증" 에는 의약 관련 분야에서 개업중인 의사들에 의해 인식되고 이해되는 맥관 질환 및 상태가 포함된다. 죽상경화성 심혈관 질환, 관상 심장 질환 (관상 동맥 질환 또는 또는 허혈성 심장 질환으로도 알려져 있음), 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환은 죽상경화증의 모든 임상 징후이므로 용어 "죽상경화증" 및 "죽상경화성 질환" 에 포함된다. 치료적 유효량의 항당뇨병제와 조합된 치료적 유효량의 항비만제로 이루어진 조합물을 투여하여 관상 심장 질환 이벤트, 뇌혈관성 이벤트, 간헐성 파행의 발생, 또는 재발 (잠재성이 존재할 경우) 의 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 관상 심장 질환 이벤트는 CHD 사망, 심근 경색 (즉, 심장 발작), 및 관상 혈관재형성 과정을 포함하는 것으로 의도된다. 뇌혈관성 이벤트는 허혈성 또는 출혈성 발작 (뇌혈관 사고로도 알려져 있음) 및 일과성 허혈성 발작을 포함하는 것으로 의도된다. 간헐성 파행은 말초 혈관 질환의 임상 징후이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "죽상경화성 질환 이벤트" 는 관상 심장 질환 이벤트, 뇌혈관성 이벤트, 및 간헐성 파행을 포함하는 것으로 의도된다. 하나 이상의 비치명적 죽상경화성 질환 이벤트를 이미 경험한 사람은 이러한 이벤트의 재발에 대한 잠재성이 존재하는 사람인 것으로 의도된다.
일주기 리듬은 다양한 생리적 파라미터에 영향을 미친다: 휴식-활동 (rest-activity), 수면-각성 주기, 체온, 호르몬 수준에서의 리듬, 일반 생리학에서의 진동 등. 이러한 파라미터가 1일 시계 (daily clock) 와의 일치하지 않을 경우, 생리학, 다양한 과업에 대한 수행능력 및 감정적 안녕에 영향을 미칠 수 있는 일주기 리듬 불균형이 발생한다. 본 발명은 예를 들어, 시간대를 가로지르는 여행 및 시차근무 (shift-work) 스케쥴 교대와 관련된 정신적 및 물리적 장애 뿐만 아니라 1주기 리듬성과 관련된 상태의 예방 또는 치료에 유용하다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 포유류에 유효량의 NPY Y5 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 시간대 변화 (시차) 증후군, 시차 근무 수면 장애, 수면주기 지연 증후군 (delayed sleep-phase syndrome), 수면주기 전진 증후군 (advanced sleep-phase syndrome), 및 비-24시간 수면-각성 장애 (non-24-hour sleep-wake disorder) 를 포함하는 포유류에서의 1주기 리듬 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 대상체에 적량의 NPY Y5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 수면-각성 주기의 전환 후 대상체 내에서의 생물학적 주기 재전환 (re-entrainment) (1주기 리듬의 정상 진입으로의 회귀; 환경의 명암 주기에 맞춤) 시간을 줄이는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 여행자에게 경계 증가량의 NPY Y5 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 여행자, 특히 포유류에서 시차의 효과를 경감시키는 방법을 제공한다. 이 구현예의 목적은 여러개의 시간대를 가로지를 경우 수면 및 공급 패턴의 변화에 생리학적으로 적응하기 위해 신체를 보조하는 것이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 대상체의 현재 활동/수면 주기를 맞추기 위해 대상체 내의 내부 1주기 시계를 재조정하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 이는 낮과 밤이 뒤바뀌거나 그 반대의 경우의 시차 근무자에게 적용되며, 이 방법은 대상체에게 적량의 NPY Y5 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유류에서 수면 장애 및 수면 장해를 예방 및 치료하는 것 뿐만 아니라 수면의 질을 증진시키거나 개선시키기 위한, NPY Y5 길항제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수면 효율을 증가시키고 수면 지속을 증가시킴으로써 수면 질을 증진 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 NPY Y5 길항제의 투여를 포함하는 포유류에서의 수면 장애 및 수면 장해의 예방 및 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 수면 질을 증진 또는 개선시키고 수면 효율 및 수면 지속을 증가시키기 위한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은, 약물 및 알콜 사용 및 남용으로부터 (특히, 금단 단계 동안) 의 정신의학적 장애 (특히, 불안과 관련된) 의 결과로서, 정신생리학적 원인으로부터 발생할 수 있는 입면 장애 및 수면 유지 장애 (Disorders of Initiating and Maintaining Sleep; 불면증) ("DIMS"), 아동기 발병 DIMS, 야간 간대성근경련 및 하지불안 및 노화시 나타나는 바와 같은 비특이적 REM 장해를 포함하는 수면 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 대상체에서의 하기의 결과는 수면 질의 증진과 상호관련된다: 대상체가 수면을 취하는 시간을 대상체가 수면을 시도하는 시간으로 나누어 계산한 값의 증가; 수면 잠복기의 감소 (수면에 빠지는 데 걸리는 시간); 수면 동안의 각성 수의 감소; 초기 수면 시작 후 각성에 걸리는 시간의 감소; 수면의 총량의 증가; REM 수면의 양 및 비율의 증가; REM 수면의 지속 및 발생의 증가; REM 수면의 분절 (fragmentation) 의 감소; 서파 수면 (slow-wave sleep); 즉, 단계 3 또는 4) 의 양 및 비율의 증가; 단계 2 수면의 양 및 비율의 증가; 각성 수의 감소, 특히 이른 아침의 각성수의 감소; 주간 각성도의 증가; 및 증가된 수면 지속. 본 발명에 의해 제공될 수 있는 이차 결과로는 증진된 인지 기능 및 증가된 기억 보유력이 포함된다. "수면의 질을 증진시키는 방법" 은 이에 제한되지는 않지만, 대상체에서 상기 정의한 바와 같은 수면 질의 증진과 상호관련된 결과를 포함하는 수면 질의 증진과 상호관련될 수 있는 결과를 나타내는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 불면증, 과다수면, 수면 무호흡, 기면증, 야간 간대성근경련, REM 수면 방해, 시차, 시차 근무자의 수면 장해, 디솜니아 (dysomnia), 야간 공포증, 수면 식사 증후군, 우울증 관련 또는 감정/분위기 장애 관련 불면증, 수면과 관련된 기능부전 (사건수면), 및 몽유병 및 야뇨증, 또한 노화에 따른 수면 장애를 포함하는 수면 장애 및 수면 장해의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 특정 약물은 부작용으로서 REM 수면 감소를 야기할 수도 있으며, 본 발명은 또한 이러한 유형의 수면 장애를 교정하는 데 사용될 수도 있다. 본 발명은 또한 비-회복성 수면에 의해 나타나는 섬유조직염 및 근육통 또는 수면 동안의 호흡 장해와 관련된 수면 무호흡과 같은 증후군의 치료에 유익할 것이다. 본 발명은 수면 장애 및 수면 장해에만 제한되는 것이 아니며, 감소된 질의 수면으로부터 야기된 다양한 상태에 적용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명은 또한 이러한 상태의 치료 및 예방에 관한 것이며, 이러한 상태의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한, NPY Y5 길항제, 조합물, 및 이의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서, 대상 포유류는 인간인 것이 바람직하다. 본 발명은 노인 및 청년 모두에게 적용될 수 있지만, 노인들에게 적용하는 것이 더 효과적임을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명은 건강한 사람들의 수면을 증진시키는 데 사용될 수 있지만, 특히 수면 장애 또는 수면 장해로 고통받는 사람들의 수면 질을 증진시키는 데 유익할 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 장애, 예컨대 고혈압, 비만 관련 고혈압, 고혈압 관련 장애, 심장 비대, 좌심실 비대, 및 대사 증후군, 비만 및 비만 관련 장애의 치료, 예방 또는 제어에 유용할 수 있는 다른 약물과 조합 사용될 수 있으며, 이 조성물을 포함하는 화합물이 유용하다. 이러한 다른 약물은 통상 사용되는 경로에 의해 및 양으로, 따라서 본 발명의 조성물과 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 경우, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 조성물을 포함하는 단위 투여 형태의 약학 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 치료법에는 또한 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 약물 상이한 중복 스케쥴로 투여된다. 또한 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합 사용될 경우, 본 발명의 조성물 및 다른 활성 성분은 각각 단일 사용되는 경우보다 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물에는 본 발명의 조성물에 추가하여 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함하는 조성물이 포함된다.
본 발명의 조성물과 조합 투여되거나, 개별적으로 또는 동일한 약학 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다:
(a) 항당뇨병제, 예컨대 (i) PPARγ 작용제, 예컨대 글리타존 (예를 들어, 시글리타존; 다르글리타존; 엔글리타존; 이사글리타존 (MCC-555); 피오글리타존; 로시글리타존; 트로글리타존; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD 등), 및 GW-0207, LG-100641, 및 LY-300512 등; (ii) 비구아나이드, 예컨대 부포르민; 메트포르민; 및 펜포르민 등; (iii) 단백질 티로신 포스파타아제-1B (PTP-1B) 저해제; (iv) 술포닐우레아, 예컨대 아세토헥사미드; 클로르프로파미드; 디아비네제; 글리벤클라미드; 글리피지드; 글리부리드; 글리메피리드; 글리클라지드; 글리펜티드; 글리퀴돈; 글리솔라미드; 톨라자미드; 및 톨부타미드 등; (v) 메글리티니드, 예컨대 레파글리니드, 및 나테글리니드 등; (vi) 알파 글루코시드 히드롤라아제 저해제, 예컨대 아카르보스; 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보스; 프라디미신-Q; 살보스타틴; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; 및 MOR 14 등; (vii) 알파-아밀라아제 저해제, 예컨대 텐다미스타트, 트렌스타틴, 및 Al-3688 등; (viii) 인슐린 세크레아타고그 (insulin secreatagogue), 예컨대 리노글리리드; 및 A-4166 등; (ix) 지방산 산화 저해제, 예컨대 클로목시르, 및 에토목시르 등; (x) A2 길항제, 예컨대 미다글리졸; 이사글리돌; 데리글리돌; 이다족산; 에아록산; 및 플루파록산 등; (xi) 인슐린 또는 인슐린 유사체, 예컨대 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연 현탁액 (렌테 (lente) 및 울트라렌테 (ultralente)); Lys-Pro 인슐린, GLP-1 (73-7) (인슐린트로핀); 및 GLP-1 (7-36)-NH2) 등; (xii) 비-티아졸리딘디온, 예컨대 JT-501, 및 파르글리타자르 (GW-2570/GI-262579) 등; (xiii) PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대 MK-0767, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, 및 SB 219994 등; (xiv) 다른 인슐린 감작 약물; 및 (xv) VPAC2 수용체 작용제;
(b) 지질 저하제, 예컨대 (i) 담즙산 세퀘스트란트 (bile acid sequestrant), 예컨대, 콜레스티라민, 콜레세벨렘, 콜레스티폴, 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; Colestid; Locholest; 및 Questran 등; (ii) HMG-CoA 리덕타제 저해제, 예컨대 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 ZD-4522 등; (iii) HMG-CoA 신타아제 저해제; (iv) 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 스타놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드; 및 아제티디논, 예컨데 에제티미베 등; (v) 아실 조효소 A -콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 저해제, 예컨대 아바시미베, 에플루시미베, KY505, SMP 797 등; (vi) CETP 저해제, 예컨대 JTT 705, 토르세트라피브, CP 532,632, BAY63-2149, SC 591, SC 795 등; (vii) 스쿠알렌 신테타제 저해제; (viii) 산화방지제, 예컨대 프로부콜 등; (ix) PPARα 작용제, 예컨대 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜카벤, 및 겜피브로질, GW 7647, BM 170744, LY518674; 및 다른 피브르산 유도체, 예컨대 Atromid, Lopid 및 Tricor 등; (x) FXR 수용체 조절제, 예컨대 GW 4064, SR 103912 등; (xi) LXR 수용체, 예컨대 GW 3965, T9013137, 및 XTCO179628 등; (xii) 리포단백질 합성 저해제, 예컨대 니아신; (xiii) 레닌 안지오텐신 시스템 저해제; (xiv) PPARδ 부분 작용제; (xv) 담즙산 재흡수 저해제, 예컨대 BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706 등; (xvi) PPARδ 작용제, 예컨대 GW 501516, 및 GW 590735 등; (xvii) 트리글리세리드 합성 저해제; (xviii) 마이크로좀 트리글리세리드 전달 (MTTP) 저해제, 예컨대 인플리타피드, LAB687, 및 CP346086 등; (xix) 전사 조절제; (xx) 스쿠알렌 에폭시다제 저해제; (xxi) 저밀도 리포단백질 (LDL) 수용체 유도제; (xxii) 혈소판 응집 저해제; (xxiii) 5-LO 또는 FLAP 저해제; 및 (xiv) 니아신 수용체 작용제; 및
(c) 항고혈압제, 예컨대 (i) 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈, 클로르티아지드, 클로로페나미드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드, 및 히드로클로로티아지드를 포함하는 티아지드; 루프 이뇨제, 예컨대 부메타니드, 에타크린산, 프로세미드, 및 토르세미드; 칼륨 보존제, 예컨대 아밀로리드, 및 트리암테렌; 및 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로놀락톤, 에피레논 등; (ii) 베타-아드레날린 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 메타프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 솔탈롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 및 티몰롤 등; (iii) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모데핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀, 및 베라파밀 등; (iv) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제, 예컨대 베나제프릴; 캡토프릴; 실라자프릴; 델라프릴; 에날라프릴; 포시노프릴; 이미다프릴; 로시노프릴; 퀴나프릴; 퀴나프릴라트; 라미프릴; 페린도프릴; 쿠아니프릴; 스피라프릴; 테노카프릴; 트란돌라프릴, 및 조페노프릴 등; (v) 중성 엔도펩티다제 저해제, 예컨대 오마파트릴라트, 카독사트릴 및 에카도트릴, 포시도트릴, 삼파트릴라트, AVE7688, ER4030 등; (vi) 엔도셀린 길항제, 예컨대 테조센탄, A308165, 및 YM62899 등; (vii) 혈관확장제, 예컨대 히드랄라진, 클로니딘, 미녹시딜, 및 니코티닐 알콜 등; (viii) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 프라토사르탄, 타소사르탄, 델미사르탄, 발사르탄, 및 EXP-3137, FI6828K, 및 RNH6270 등; (viv) α/β 아드레날린 차단제, 예컨대 니프라딜롤, 아로티놀롤 및 아모술랄롤; (x) 알파 1 차단제, 예컨대 테라조신, 유프라피딜, 프라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인도라민, WHIP 164, 및 XEN010 등; (xi) 알파 2 작용제, 예컨대 로펙시딘, 티아메니딘, 목소니딘, 릴메니딘 및 구아노벤즈 등; 및 (xii) 알도스테론 저해제 등; 및
(d) 항비만제, 예컨대 (i) 5HT (세로토닌) 전달체 저해제, 예컨대 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르트랄린, 및 이미프라민; (ii) NE (노르에피네프린) 전달체 저해제, 예컨대 GW 320659, 데스피라민, 탈수프람, 및 노미펜신; (iii) CB-1 (칸나비노인드-1 수용체) 길항제/역 (inverse) 작용제, 예컨대 리모나반트 (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520 (Bayer), 및 SLV 319 (Solvay), 및 미국 특허 번호 5,532,237, 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,624,941 및 US 6,028,084; 및 WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO 01.96330, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 03/006007, 및 WO 03/007887; 및 EPO 출원 번호 EP-658546 에 개시된 것들; (iv) 예컨대 WO 01/87335, 및 WO 02/08250 에 개시된 바와 같은 그렐린 길항제; (v) H3 (히스타민 H3) 길항제/역 작용제, 예컨대 티오페라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카르바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판, GT2394 (Gliatech), 및 A331440, 및 WO 02/15905 에 개시된 것들; 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]카르바메이트 (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제 (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물 (Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), 치환된 N-페닐카르바메이트 (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)), 및 프록시판 유도체 (Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)); (vi) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체 (MCH1R) 길항제, 예컨대 T-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), 및 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, 및 일본 특허 출원 번호 JP 13226269 에 개시된 것들; (vii) MCH2R (멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제; (viii) NPY1 (뉴로펩티드 Y Y1) 길항제, 예컨대 BIBP3226, 2-[1-(5-클로로-3-이소프로필옥시카르보닐아미노페닐)에틸아미노]-6-[2-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노피리딘, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, 및 GI-264879A; 및 미국 특허 번호 6,001,836; 및 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, 및 WO 01/89528 에 개시된 것들; (ix) NPY5 (뉴로펩티드 Y Y5) 길항제, 예컨대 L-152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, 및 H409/22; 및 미국 특허 번호 6,140,354, 6,191,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,337,332, 6,329,395, 및 6,340,683; 미국 특허 번호 6,326,375; 6,329,395; 6,337,332; 6,335,345; 유럽 특허 번호 EP-01010691, 및 EP-01044970; 및 PCT 국제 특허 공개 번호 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648 및 WO 02/094789; 및 문헌 (Norman et al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)) 에 개시된 화합물; (x) 렙틴, 예컨대 재조합 인간 렙틴 (PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴 (Amgen); (xi) 렙틴 유도체, 예컨대 특허 번호 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521,283; 및 PCT 국제 공개공보 WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; 및 WO 96/23520 에 개시된 바와 같은 렙틴 유도체; (xii) 오피오이드 길항제, 예컨대 날메펜 (Revex), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 및 날트렉손; 및 WO 00/21509 에 개시된 것들; (xiii) 오렉신 길항제, 예컨대 SB-334867-A; 및 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838, 및 WO 03/023561 에 개시된 것들; (xiv) BRS3 (봄베신 수용체 서브타입 3) 작용제; (xv) CCK-A (콜레시스토키닌-A) 작용제, 예컨대 AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131, 및 US 5,739,106 에 개시된 것들; (xvi) CNTF (모양체 신경추성 인자 (ciliary neurotrophic factor)), 예컨대 GI-181771 (Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Synthelabo); 부타빈디드; 및 PD170,292, PD 149164 (Pfizer); (xvii) CNTF 유도체, 예컨대 액소킨 (Regeneron); 및 WO 94/09134, WO 98/22128, 및 WO 99/43813; (xviii) GHS (성장 호르몬 세크레타고그 수용체) 작용제, 예컨대 NN703, 헥사렐린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 및 L-163,255, 및 미국 특허 번호 6358951, 미국 특허 출원 번호 2002/049196 및 2002/022637; 및 WO 01/56592, 및 WO 02/32888 에 개시된 것들; (xix) 5HT2c (세로토닌 수용체 2c) 작용제, 예컨대 BVT933, DPCA37215, IK264; PNU 22394; WAY161503, R-1065, 및 YM 348; 및 미국 특허 번호 3,914,250; 및 WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152; WO 02/51844, WO 02/40456, 및 WO 02/40457 에 개시된 것들; (xx) Mc3r (멜라노코르틴 3 수용체) 작용제; (xxi) Mc4r (멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 예컨대 CHIR86036 (Chiron); ME-10142, 및 ME-10145 (Melacure), 및 WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/12166, WO 02/11715, WO 02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949, 및 WO 03/009847 에 개시된 것들; (xxii) 모노아민 재흡수 저해제, 예컨대 시부트라트민 (Meridia/Reductil) 및 이의 염, 및 미국 특허 번호 4,746,680, 4,806,570, 및 5,436,272, 및 미국 특허 공개 번호 2002/0006964, 및 WO 01/27068, 및 WO 01/62341 에 개시된 화합물; (xxiii) 세로토닌 재흡수 저해제, 예컨대 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 및 미국 특허 번호 6,365,633, 및 WO 01/27060, 및 WO 01/162341 에 개시된 것들; (xxiv) GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드 1) 작용제; (xxv) 토피라메이트 (Topimax); (xxvi) 피토팜 화합물 57 (CP 644,673); (xxvii) ACC2 (아세틸-CoA 카르복실라아제-2) 저해제; (xxviii) β3 (베타 아드레날린 수용체 3) 작용제, 예컨대 AD9677/TAK677 (Dainippon/ Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Trecadrine, Zeneca D7114, 및 SR 59119A, 및 미국 특허 출원 번호 5,705,515, US 5,451677; 및 WO 01/74782, 및 WO 02/32897 에 개시된 것들; (xxix) DGAT1 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 저해제; (xxx) DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 2) 저해제; (xxxi) FAS (지방산 신타아제) 저해제, 예컨대 세룰레닌 및 C75; (xxxii) PDE (포스포디에스테라제) 저해제, 예컨대 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타미드, 롤리프람, 및 실로밀라스트; (xxxii) 갑상선 호르몬 β 작용제, 예컨대 KB-2611 (KaroBioBMS), 및 WO 02/15845; 및 일본 특허 출원 번호 JP 2000256190 에 개시된 것들; (xxxiii) UCP-1 (커플링되지 않은 단백질 1), 2, 또는 3 활성화제, 예컨대 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산 (TTNPB), 및 레티노산; 및 WO 99/00123 에 개시된 것들; (xxxiv) 아실-에스트로겐, 예컨대 문헌 (del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)) 에 개시된 올레오일-에스트론; (xxxv) 글루코코르티코이드 길항제; (xxxvi) 11β HSD-1 (11-베타 히드록시 스테로이드 데히드로제나아제 타입 1) 저해제, 예컨대 BVT 3498, BVT 2733, 및 WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 에 개시된 화합물; (xxxvii) SCD-1 (스테아로일-CoA 디세춰라아제-1 (desaturase-1)) 저해제; (xxxviii) 디펩티딜 펩티다아제 IV (DP-IV) 저해제, 예컨대 이소류신 티아졸리다이드, 발린 피롤리다이드, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; 및 WO 03/004498, WO 03/004496, EP 1 258 476, WO 02/083128, WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180, 및 WO 03/000181 에 개시된 화합물; (xxxviii) 리파아제 저해제, 예컨대 테트라히드롤립스타틴 (오르리스타트/Xenical), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테아사포닌, 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발릴라세톤, 에스테라신, 에벨락톤 A, 에벨락톤 B, 및 RHC 80267, 및 WO 01/77094, 및 미국 특허 번호 4,598,089. 4,452,813, 5,512,565, 5,391,571, 5,602,151, 4,405,644, 4,189,438, 및 4,242,453 에 개시된 것들; (xxxix) 지방산 전달체 저해제; (xxxx) 디카르복실레이트 전달체 저해제; (xxxxi) 글루코스 전달체 저해제; (xxxxii) 포스페이트 전달체 저해제; (xxxxiii) 멜라노코르틴 작용제, 예컨대 멜라노탄 II 또는 WO 99/64002 및 WO 00/746799 에 기재된 것들; (xxxxiv) 멜라닌 농축 호르몬 길항제; (xxxxv) 갈라닌 길항제; (xxxxvi) CCK 작용제; (xxxxvii) 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제; 및 (xxxxviii) 포스포디에스테라제-3B (PDE3B) 저해제; 등.
상기 조합물에는 하나의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물과의 본 발명의 조성물의 조합물이 포함된다. 비제한적 예로는, 지질-저하제, 및 항고혈압제로부터 선택된 하나, 둘 이상의 활성 화합물과의 본 발명의 조성물의 조합물이 포함된다. 지질-저하제, 및 항당뇨병제로부터 선택된 하나, 둘 이상의 활성 화합물과의 본 발명의 조성물의 조합물은 대사 증후군의 치료, 제어 또는 예방에 유용하다. 특히, 항당뇨병제 및/또는 지질 저하제 뿐만 아니라 항비만제, 항고혈압제를 포함하는 조성물이 대사 증후군의 상승적 치료, 제어 또는 예방에 유용할 것이다.
하기의 실시예 및 참조예는 본 발명을 더욱 명확하게 설명하기 위하여 제공되는 것으로서, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
QuattroII (Micromass Ltd. 제품)을 이용하여 전자 분무 이온화 (ESI) 법에 의해 질량 스펙트럼을 측정하였다.
다르게 표시되지 않는 한, 용융점은 본 명세서에 교정없이 개시되어 있다.
실시예 1
5,6-디클로로-2-[1-메틸술포닐-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸의 제조
(1) 2,5,6,-트리클로로-N-테트라히드로피라닐-벤즈이미다졸의 제조
테트라히드로푸란 (20 mL) 내의 2,5,6-트리클로로벤즈이미다졸 (2.07 g, 9.33 mmol) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (2.55 mL, 28.0 mmol) 및 장뇌 술폰산 (216 mg, 0.93 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 0.1M 수성 나트륨 히드록시드를 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (C-300, 헥산:에틸 아세테이트 =　4 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (487 mg, 9 %) 을 수득하였다.
(2) 5,6-디클로로-2-[1-메틸술포닐-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸의 제조
디옥산 (10 mL) 내의 2,5,6-트리클로로-N-테트라히드로피라닐-벤즈이미다졸 (213 mg, 0.70 mmol) 및 1-메틸술포닐-스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 히드로클로리드 (168 mg, 0.56 mmol) 용액에 세슘 카르보네이트 (562 mg, 0.47 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150 ℃ 에서 14 시간 동안 교반한 다음 냉각시켰다. 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 장뇌 술폰산 (100 mg, 0.70 mmol) 을 거기에 첨가한 다음, 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고, 잔류물을 0.1M 수성 나트륨 히드록시드로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음, 진공 상태에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 형성된 침전물을 여과법으로 수집 및 건조하여 표제 화합물 (86 mg, 34 %) 을 수득하였다.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.73-1.79 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.18-3.30 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.20-7.32 (5H, m); 질량 스펙트럼 (ESI):452 (M+H)
하기의 화합물을 실시예 1 에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2
2-[1-메틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5-클로로벤즈이미다졸
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.72-1.80 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.08-4.17 (2H, m), 6.85-7.30 (7H, m), 11.51 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 418(M+H)
실시예 3
8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-페닐퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.87(2H, d, J=13.8Hz) ,2.15 (2H, m), 3.62 (4H, m), 4.20 (2H, brd, J=12.6Hz), 7.24 (3H, m),7.43 (4H, m), 8.31 (1H, t, J=3.9Hz), 8.36 (2H, dd, J=6.9Hz), 8.50 (1H, brs); 질량 스펙트럼 (ESI) : 411(M+H)
실시예 4
trans-5-메톡시카르보닐-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]벤즈이미다졸의 제조
(1) trans-N-[2-아미노-5-메톡시카르보닐-페닐]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드
피리딘 (1 mL) 내의 trans-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복실산 (20 mg, 0.081 mmol) 및 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (20 mg, 0.12 mmol) 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드 (25 mg, 0.13 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하의 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 상기 잔류물에 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세정 및 건조하여 표제 화합물 (30.4 mg, 95 %) 을 수득하였다.
(2) trans-5-메톡시카르보닐-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]벤즈이미다졸의 제조
자일렌 (2 mL) 내의 trans-N-[2-아미노-5-메톡시카르보닐-페닐]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드 (27.7 mg, 0.070 mmol) 용액에, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 촉매량을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 다음, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 75 %) 을 수득하였다.
1HNMR (300 MHz, CD3OD, δppm) : 1.78-2.55 (8H, m), 3.25-3.44 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.51-7.58 (4H, m), 7.85( 1H, dd, J=1.0Hz, 7.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.27 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 377(M+H)
하기의 화합물을 실시예 4 에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 5
trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-5-페닐벤즈이미다졸
1HNMR (400 MHz, CDCl3, δppm) : 1.80-2.02 (2H, m), 2.16-2.68 (6H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 7.20-7.90 (9H, m), 8.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.97 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 396(M+H)
실시예 6
trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-페닐퓨린의 제조
(1) trans-N-[4-아미노-2-페닐-5-피리미딜]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'
(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드의 제조
피리딘 (3.5 mL) 내의 trans-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복실산 (190 mg, 0.77 mmol) 및 2-페닐-4,5-디아미노피리미딘 (130 mg, 0.70 mmol) 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (25 mg, 0.13 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하의 상온에서 10 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물에 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (212 mg, 73 %) 을 수득하였다.
(2) trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-페닐퓨린의 제조
피리딘 (3.5 mL) 내의 trans-N-[4-아미노-2-페닐-5-피리미딜]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.24 mmol) 용액에, 옥시염화 인 (0.027 mL, 0.28 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하의 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 91 %) 을 수득하였다.
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.70-1.90 (2H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 7.40-7.70 (6H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz), 8.40-8.50 (2H, m), 9.21 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 397 (M+H)
하기의 화합물을 실시예 6 에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 7
cis-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-페닐퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.80-2.00 (2H, m), 2.05-2.45 (6H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=7.8Hz), 7.45-7.65 (4H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz), 8.42-8.55 (2H, m), 9.16 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 397 (M+H)
실시예 8
trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.60-1.90 (2H, m), 2.05-2.35 (6H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 7.20-7.75 (6H, m), 7.88 (1H, d, J=7.5Hz), 8.09 (1H, t, J=6.0Hz), 9.28 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 415 (M+H)
실시예 9
trans-2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'
(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.40-1.90 (2H, m), 2.00-2.55 (6H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 6.70 (1H, t, J=7.5Hz), 7.20-7.75 (5H, m), 7.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.97 (1H, d, J=7.5Hz), 8.55-8.70 (1H, m), 9.25 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 463(M+H)
실시예 10
trans-2-(2,6-디플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-
이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.75-1.88 (2H, m), 2.21-3.03 (6H, m), 3.41-3.52 (1H, br), 7.25 (2H, t, J=7.8Hz), 7.50-7.80 (5H, m), 7.82 (1H, d, J=7.8Hz), 9.18 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 433(M+H)
실시예 11
trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-페닐퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.50-1.90 (2H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 7.47-7.65 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=4.8Hz), 8.35-8.50 (2H, m), 8.85 (1H, d, J=5.1Hz), 8.95 (1H, s), 9.23 (1H, s) ; 질량 스펙트럼 (ESI) : 398 (M+H)
실시예 12
trans-2-(3-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.88-2.56 (8H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=4.9Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.1Hz, 10.8Hz), 8.29 (1H, d, J=7.8Hz), 8.87 (1H, d, J=4.9Hz), 9.15 (1H, s), 9.19 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 416 (M+H)
실시예 13
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
(1) trans-N-[4-아미노-2-(4-플루오로페닐)-5-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드
피리딘 (60 mL) 내의 trans-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란- 1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (4.96 g, 20.0 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디아미노피리미딘 (3.7 g, 18.1 mmol) 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.5 g, 23.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하의 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 물 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (120 mL) 를 여기에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과법으로 수집, 건조시켜서 무색 고체의 표제 화합물 (3.97 g, 51 %) 을 수득하였다. 상기 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁하고, 얼마간 교반한 후, 여과 제거 및 건조하여 추가로 표제 화합물 (3.13 g, 39 %) 을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.30 (6H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 6.82 (2H, brs), 7.25 (2H, t, J=7.2Hz), 7.84 (1H, d, J=5.2Hz), 8.25-8.35 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=5.2Hz), 9.11 (1H, s), 9.23 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 434 (M+H)
(2) trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),
1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린의 제조
피리딘 (100 mL) 내의 trans-N-[4-아미노-2-(4-플루오로페닐)-5-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드(6.89 g, 15.9 mmol) 용액에, 옥시염화 인 (2.3 mL, 24.6 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 질소 대기하의 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 얼마간 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (C-300, 클로로포름 : 테트라히드로푸란 = 4 : 1) 로 정제하여 무색 고체 (3.0 g, 45 %) 의 표제 화합물 (이후 화합물 No. 13 으로 참조) 을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3, δppm) : 1.44-2.58 (8H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 7.19 (2H, t, J=8.8Hz), 7.80 (1H, d, J=4.8Hz), 8.46 (2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=4.8Hz), 8.96 (1H, s), 9.18 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 416 (M+H)
(3) 화합물 No. 13 의 결정 (Form-A) 의 제조
상기 방법 (2) 로 수득한 화합물 (5.0 g) 에 테트라히드로푸란 (1.5 L) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 가열하여 용해시키고, 용매의 부피가 약 30 mL 로 감소할 때까지 농축하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고, 교반으로 형성된 침전 결정을 여과법으로 수집하여, 화합물 13 번의 무색 결정 (Form-A, 4.1 g) 을 수득하였다.
M.p. 285 ℃ - 288 ℃ (Yanagimoto Seisakusho, MP-S3).
상기 분말 X-선 회절 데이터는 자동 X-선 장치 RINT-Ultima + system (2kW) (Rigaku International Corporation) 을 이용하여 측정하였다. 그 분석을 하기와 같이 수행하였다:
X-선원 : Cu
튜브 전압/튜브 전류 : 40 kV/30 mA
단색화장치 : 자동 단색화장치
각 측정기 : 광각 측정기
주사 스텝 : 0.02 deg.
주사 속도 : 2.00 deg./분
발산 슬릿 : 1 deg.
산란 슬릿 : 1 deg.
수광 슬릿 : 0.15 mm
결정 온도 : 5 ℃ 내지 40 ℃
(4) 화합물 13 번의 결정 (Form-B) 의 제조
상기 (3)의 방법에서 수득한 결정 (Form-A, 4.6 g) 을 테트라히드로푸란 (1.5 L) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에서 가열함으로써 용해시켰다. 이어서 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 에탄올 (10 ml) 내 말레산 용액 (1.33 g) 을 여기에 첨가하였다. 상기 용매를 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 화합물 13 번의 말레산염 (6.0 g) 을 수득하였다.
상기 말레산염 (6.0 g) 을 물 (300 ml) 에 현탁하고, 현탁액을 상온에서 9 시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 침전물을 여과법으로 수집하여 화합물 13 번의 무색 결정 (Form-B, 4.4 g) 을 수득하였다.
M.p. 246 ℃ - 252 ℃ (Yanagimoto Seisakusho, MP-S3).
상기 X-선 회절 데이터는, 튜브 전류가 40 mA 로 변경되었다는 것을 제외하고는 실시예 13 (3) 에서와 동일한 조건하에서 측정하였다.
(5) 화합물 No. 13 의 결정 (Form-C) 의 제조
상기 (3)의 방법에서 수득한 화합물 13 번의 결정 (Form-A, 680 mg) 을 물 (35 mL) 에 현탁하였다. 상기 현탁액을 15 시간 동안 환류하에서 가열하면서 교반하고, 생성된 침전물을 여과법으로 수집하여, 화합물 13 번의 무색 결정 (Form-C, 650 mg) 을 수득하였다.
M.p. 267 ℃ - 270 ℃ (Mettler hot stage FP82).
상기 X-선 회절 데이터는 실시예 13 (3) 에서와 동일한 조건하에서 측정하였다.
(6) 화합물 No. 13 의 결정 (Form-C) 의 제조
(방법 (5)의 대체 방법)
(6-1) 2-프로판올 (20 mL) 및 1N 수성 수산화칼륨　(2.6 mL) 을, 0 ℃ 에서 화합물 No. 13 (1.0 g) 에 연속적으로 첨가하고, 같은 온도에서 30 분 간 교반하였다. 0.15N 염산 (20 ml) 을 반응액에 적하한 후, 생성된 침전물을 여과법으로 수집, 건조하여 무색 고체 (740 mg) 를 수득하였다.
(6-2) 상기 수득한 고체 (380 mg) 를 1N 염산 (10 mL) 에 현탁하고, 현탁액을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과법으로 수집하여 화합물 No. 13 의 무색 결정 (Form-C, 290 mg) 을 수득하였다.
하기의 화합물은 실시예 6 에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14
trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.60-1.90 (2H, m), 2.10-2.50 (6H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.45-7.63 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz), 8.12 (1H, t, J=7.8Hz), 8.92 (1H, d, J=4.5Hz), 9.28 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 416 (M+H)
실시예 15
trans-2-(2,4-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),
1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.58-2.60 (8H, m), 3.10-3.80 (1H, m), 6.84-7.14 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=4.8Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.4Hz, J=14.8Hz), 8.87 (1H, d, J=4.8Hz), 8.94 (1H, s), 9.20 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 434 (M+H)
실시예 16
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.80-2.60 (8H, m), 2.96-3.48 (1H, m), 7.22-7.42 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=4.2Hz), 8.38-8.54 (2H, m), 8.84 (1H, d, J=4.2Hz), 9.07(2H, s), 9.10 (2H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 416 (M+H)
실시예 17
trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란1(3H),
1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린의 제조
(1) trans-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (24.0 g, 97.1 mmol) 및 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,5-디아미노피리미딘 (19.4 g, 87 mmol) 을 사용하여 실시예 13 에서와 같은 방법으로 처리하여, 무색 고체 (11.3 g, 30 %) 로서 표제 화합물 (이후 화합물 No. 17 로 참조) 을 수득하였다.
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.83-2.02 (8H, m), 3.38-3.49 (1H, br), 7.31-7.48 (2H, m), 7.78-7.92 (2H, m), 8.88 (1H, d, J=4.9Hz), 9.19 (2H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 434 (M+H)
(2) 화합물 No. 17 의 결정 (Form-A) 의 제조
에탄올 (390 mL) 을 상기 방법 (1) 에서 수득한 화합물 No. 17 (3.9 g) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 가열하여 용해시키고, 용매의 부피가 120 mL 로 감소할 때까지 농축하였다. 용액을 상온까지 냉각시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과법으로 수집하여 화합물 No. 17 의 무색 결정 (Form-A, 3.6 g) 을 수득하였다.
M.p. 265 ℃ -270 ℃ (Mettler hot stage FP82).
실시예 13 (3) 에서와 같은 방법으로 상기 분말 X-선 회절 자료를 측정하였다.
(3) 화합물 No. 17 의 결정 (Form-B) 의 제조
2-프로판올 (10 mL) 및 1N 수성 수산화칼륨 (1.2 mL) 을 0 ℃ 에서 화합물 No. 17 (500 mg) 에 연속적으로 첨가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 0.15N 염산 (10 mL) 을 적하한 후, 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과법으로 수집하여, 화합물 No. 17 의 무색 결정 (Form-B, 390 mg) 을 수득하였다.
M.p. 223 ℃ - 227 ℃ (Mettler hot stage FP82).
실시예 13 (3) 에서와 같은 조건하에서 상기 분말 X-선 회절 데이터를 측정하였다.
하기의 화합물을 실시예 6 에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18
trans-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자-이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) : 1.70-1.95 (2H, m), 2.20-2.60 (6H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 7.10-7.30 (1H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=5.1Hz), 8.10-8.25 (1H, m), 8.87 (1H, d, J=5.1Hz), 8.93 (1H, s), 9.27 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 450 (M+H)
실시예 19
trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-페닐퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.90-2.06 (2H, m), 2.10-2.28 (4H, m), 2.29-2.45 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 7.42-7.56 (3H, m), 7.70 (1H, d, J=3.3Hz), 8.44 (2H, dd, J=7.8Hz, J=1.8Hz), 8.82 (1H, s), 9.12 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 416 (M+H)
실시예 20
trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-플루오로페닐)퓨린
1HNMR (400MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.90-2.70 (8H, m), 3.08-3.60 (1H, m), 7.24-7.42 (2H, m), 7.42-7.60 (1H, m), 7.69 (1H, s), 8.00-8.14 (1H, m), 8.80 (1H, s), 9.13 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 434 (M+H)
실시예 21
trans-2-(2,4-디플루오로페닐)-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.90-2.06 (2H, m), 2.06-2.60 (6H, m), 3.16-3.50 (1H, m), 7.14-7.30 (1H, m), 7.30-7.42 (1H, m), 7.69 (1H, s), 8.02-8.18 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.12 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 459 (M+H)
실시예 22
trans-2-클로로-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.73-1.82 (2H, m), 1.96-2.20 (4H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 3.14-3.32 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.76-7.87 (3H, m), 8.82 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 355, 357 (M+H)
실시예 23
trans-2-(6-플루오로피리딘-2-일)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린의 제조
(1) trans-2-클로로-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린의 제조
디메틸포름아미드 (5 mL) 내의 trans-2-클로로-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린 (205 mg, 0.49 mmol) 용액에, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로리드 (0.12 mL, 0.59 mmol) 및 60% 수소화나트륨 (30 mg, 0.75 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 3 일 동안 교반하고, 상온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공 상태에서 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (C-300, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하여, 표제 화합물 (115mg, 41%) 을 수득하였다.
(2) trans-2-(6-플루오로피리딘-2-일)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린의 제조
톨루엔 (2 mL) 내의 trans-2-클로로-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린 (100 mg, 0.21 mmol) 에, 6-플루오로-2-트리메틸-스태닐피리딘 (80 mg, 0.21 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (17 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하의 120 ℃ 에서 환류하에서 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 상태에서 농축하였다. 상기 잔류물 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (C-300, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 3) 로 정제하여, 표제화합물 (67 mg, 59 %)을 수득하였다 .
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.67-1.95 (2H, m), 2.15-2.36 (6H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.42-7.63 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=7.5Hz), 8.04 (1H, q, J=7.7Hz), 8.56 (1H, d, J=7.7Hz), 9.23 (1H, s), 12.4 (1H, brs); 질량 스펙트럼 (ESI) : 416 (M+H)
하기 화합물을 실시예 23 에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24
trans-2-(2-푸릴)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3 , δppm) : 1.73-1.85 (2H, m), 2.25-2.47(6H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 6.64-6.66 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=3.5Hz), 7.43-7.55 (2H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=7.6Hz), 9.16 (1H, s), 11.17 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 387 (M+H)
실시예 25
trans-2-(인돌-5-일)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.70-1.82 (2H, m), 2.05-2.35 (6H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=2.5Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.5Hz), 7.79 (1H, d, J=5.0Hz), 8.24 (1H, d, J=8.5Hz), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=5.0Hz), 9.00 (1H, s), 9.17 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 437 (M+H)
실시예 26
trans-6-(4-플루오로페닐)-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
(1) 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘의 제조
디메톡시에탄 (20 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (2.2 g, 10.1 mmol) 현탁액에 4-플루오로페닐붕산 (4.83 g, 13.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (580 mg, 0.50 mmol) 및 2N 탄산나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하여 침전물을 수득하였으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (1.76 g, 76 %) 을 수득하였다.
(2) 2,3-디아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘의 제조
2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (200 mg, 0.86 mmol) 을 메탄올 (5 mL), 에틸 아세테이트 (5 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 의 혼합물에 현탁시켰다. 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 첨가후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (C-300, 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 44 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
(3) trans-N-[2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드의 제조
피리딘 (1 mL) 중 2,3-디아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘 (76 mg, 0.37 mmol) 및 trans-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복실산 (92 mg, 0.37 mmol) 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (86 mg, 0.45 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 28 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추가로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (132 mg, 82 %) 을 수득하였다.
(4) trans-6-(4-플루오로페닐)-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
피리딘 (4 mL) 중 trans-N-[2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드 (130 mg, 0.30 mmol) 용액에 옥시염화인 (0.15 mL, 1.5 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 수성 암모니아를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 32 %) 을 수득하였다.
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 1.75-2.09 (2H, m), 2.23-2.75 (6H, m), 3.63 (1H, brs), 7.00-7.69 (7H, m), 7.88 (1H, d, J=7.4Hz), 8.29 (1H, brs), 8.53 (1H, brs), 13.2-13.6 (1H, br); 질량 스펙트럼 (ESI) : 414 (M+H)
실시예 27
trans-5-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-b]피리딘
(1) trans-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복실산 (13.1 g, 53 mmol) 및 2,3-디아미노-6-(2-플루오로페닐)피리딘 (10.8 g, 53 mmol) 을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방식으로 작업함으로써, 표제 화합물 (이하, 화합물 No. 27 이라 함) 을 무색 고체 (7.4 g, 34 %) 로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.70-2.80 (8H, m), 2.80-3.68 (1H, m), 7.20-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=7.2Hz), 7.76-8.02 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.08 (1H, d, J=8.4Hz), 8.86 (1H, d, J=4.8Hz), 9.21 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 415 (M+H)
(2) 화합물 No. 27 의 결정 (Form-A) 의 제조
에틸 아세테이트 (2.0 L) 를 상기 과정 (1) 에서 수득한 화합물 No. 27 (6.1 g) 에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류에 의해 용해시키고, 용매의 부피가 30 mL 로 감소될 때까지 농축시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 강하게 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 No. 27 의 무색 결정 (Form-A, 5.7 g) 을 수득하였다.
융점 242 ℃ - 244 ℃ (BUCHI 융점 B-545).
상기 분말 X-선 회절 데이터는 실시예 13(3) 과 동일한 조건하에서 측정하였다.
(3) 화합물 No. 27 의 결정 (Form-B) 의 제조
상기 과정에서 수득한 화합물 No. 27 의 무색 결정 (Form-A, 20 mg) 을 물 (2 ml) 에 현탁시켰다. 현탁액을 12 시간 동안 가열 환류시키면서 교반하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 No. 27 의 무색 결정 (Form-B, 19 mg) 을 수득하였다.
융점 255 ℃ - 256 ℃ (BUCHI 융점 B-545).
상기 분말 X-선 회절 데이터는 실시예 13(3) 과 동일한 조건하에서 측정하였다.
실시예 26 에 기재된 과정에 따라서 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 28
trans-6-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-c]피리딘
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.70-2.70 (8H, m), 2.70-3.60 (1H, m), 7.20-7.48 (3H, m), 7.48-8.12 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=4.8Hz), 8.86 (1H, d, J=4.8Hz), 9.00 (1H, s), 9.16 (1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 415 (M+H)
실시예 29
trans-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-5-페닐이미다조[4,5-b]피라진
1HNMR (400 MHz, CDCl3, δppm) : 1.70-2.70 (8H, m), 3.22-3.60 (1H, m), 7.20-8.20 (9H, m), 8.70-9.00 (1H, m); 질량 스펙트럼 (ESI) : 397 (M+H)
실시예 30
trans-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-6-페닐이미다조[4,5-b]피리다진
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.80 (6H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 7.40-8.00 (7H, m), 8.10-8.40 (3H, m); 질량 스펙트럼 (ESI) : 397 (M+H)
실시예 31
trans-2-(2-플루오로페녹시)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.73-1.87 (2H, m), 2.04-2.25 (4H, m), 2.29-2.41 (2H, m), 3.25-3.50 (1H, m), 7.24-7.45 (4H, m), 7.59 (1H, d, J=7.6Hz), 7.64-7.80 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=7.6Hz), 8.85 (1H, s), 13.28 (1H, brs); 질량 스펙트럼 (ESI) : 431 (M+H)
실시예 32
trans-2-(2,6-디플루오로페녹시)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.72-1.84 (2H, m), 2.03-2.25 (4H, m), 2.31-2.41 (2H, m), 3.23-3.49 (1H, m), 7.26-7.44 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=7.3Hz), 7.65-7.80 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=7.3Hz), 8.87 (1H, s), 13.38 (1H, brs); 질량 스펙트럼 (ESI) : 449 (M+H)
실시예 33
trans-2-모르폴리노-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.72-1.86 (2H, m), 2.05-2.23 (4H, m), 2.24-2.38 (2H, m), 3.21-3.42 (1H, m), 3.65-3.74 (8H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=7.7Hz), 7.84 (1H, d, J=7.7Hz), 8.67 (1H, s), 12.72 (1H, brs); 질량 스펙트럼 (ESI) : 406 (M+H)
실시예 34
trans-2-(N-메틸아닐리노)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]퓨린
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.71-1.87 (2H, m), 2.02-2.22 (4H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 3.20-3.41 (1H, m), 3.51 (3H, s), 7.14-7.23 (1H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.60 (1H, t, J=7.4Hz), 7.66 (1H, d, J=7.4Hz), 7.74 (1H, t, J=7.4Hz), 7.84 (1H, d, J=7.4Hz), 8.66 (1H, s), 12.81 (1H, brs); 질량 스펙트럼 (ESI) : 426 (M+H)
실시예 35
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[7-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400MHz, CD3OD, δppm) : 2.22-2.50(2H, m), 2.50-2.80(6H, m), 3.42-3.70(1H, m), 6.62(1H, d, J=6.8Hz), 7.12-7.30(2H, m), 7.51(1H, d, J=6.8Hz), 8.40-8.58(2H, m), 8.98(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 432 (M+H)
실시예 36
trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린 6-옥시드
1HNMR (400MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.80-2.02(2H, m), 2.02-2.28(4H, m), 2.28-2.62(2H, m), 3.02-3.60(1H, m), 7.32(2H, t, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=6.8Hz), 8.32(2H, d, J=6.8Hz), 8.42-8.54(2H, m), 8.84(1H, s), 9.08(1H, s), 9.18(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 432 (M+H)
실시예 37
trans-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400MHz, CD3OD, δppm) : 1.94-2.10(2H, m), 2.22-2.58(6H, m), 3.42-3.58(1H, m), 6.62-6.78(2H, m), 7.82-7.90(1H, m), 8.50-8.62(1H, m), 8.83(1H, d, J=4.8Hz), 9.04(1H, s), 9.09(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 432 (M+H)
실시예 38
trans-2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400MHz, CD3OD, δppm) : 1.94-2.10(2H, m), 2.22-2.46(6H, m), 3.22-3.40(1H, m), 7.29(2H, t, J=8.4Hz), 7.85(1H, d, J=4.4Hz), 8.08-8.18(2H, m), 8.83(1H, d, J=4.4Hz), 9.18(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 432 (M+H)
실시예 39
trans-2-(4-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400MHz, CD3OD, δppm) : 1.94-2.10(2H, m), 2.26-2.58(6H, m), 3.52-3.62(1H, m), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, d, J=5.2Hz), 8.35(2H, d, J=8.8Hz), 8.85(1H, d, J=5.2Hz), 9.05(1H, s), 9.13(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 414 (M+H)
실시예 40
trans-2-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400MHz, DMSO-d6, δppm) : 1.80-2.70(8H, m), 3.00-3.54(1H, m), 7.23(1H, d, J=7.6Hz), 7.80-8.00(2H, m), 8.07(1H, d, J=7.6Hz), 8.86(1H, d, J=5.2Hz), 9.06(1H, s), 9.16(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 432 (M+H)
실시예 41
시스-2-(4-플루오로페닐)-8-[4'-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]퓨린
1HNMR (400MHz, CD3OD, δppm) : 1.94-3.42(8H, m), 7.10-7.26(2H, m), 7.80-7.98(1H, m), 8.20-8.40(2H, m), 8.80-8.96(1H, m), 9.01(1H, s), 9.09(1H, s); 질량 스펙트럼 (ESI) : 432 (M+H)
참조예 1
2-페닐-4,5-디아미노피리미딘의 제조
문헌 [Journal of Chemical Society (C), 1408-1412 (1969)] 에 기재된 방법에 따라서 제조한 2-페닐-4-클로로-5-니트로-6-아미노피리미딘 (367 mg, 1.46 mmol) 을 메탄올 (3 mL), 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 트리에틸아민 (0.21 mL) 의 혼합물에 현탁시켰다. 10% 팔라듐-탄소 (40 mg) 첨가후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (C-300, 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 64 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (300 MHz, CDCl3, δppm) : 7.35-7.47 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.20-8.27 (1H, m); 질량 스펙트럼 (ESI) : 187 (M+H)
참조예 2
2-페닐-4,5-디아미노피리미딘의 제조
디메틸 술폭시드 (1 L) 중의, 문헌 [Journal of American Chemical Society, 78, 1434-1437 (1956)] 에 기재된 방법에 따라서 제조한 2-페닐-5-니트로피리미딘 (50.1 g, 250 mmol) 의 용액에 트리메틸암모늄 히드라진 요오다이드 (106 g) 및 칼륨 t-부톡시드 (61.5 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 1N 염산에 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물을 수득하고, 그 화합물을 메탄올 (700 mL) 에 용해시켰다. 10% 팔라듐-탄소 (8 g) 를 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (25.9 g, 86 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 3
2-페닐-4,5-디아미노피리미딘의 제조
염화아연 (136 mg), 칼륨 t-부톡시드 (505 mg) 및 O-메틸히드록실아민 모노히드로클로라이드 (125 mg) 를 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중의, 문헌 [Journal of American Chemical Society, 78, 1434-1437 (1956)] 에 기재된 방법에 따라서 제조한 2-페닐-5-니트로피리미딘 (201 mg, 1.00 mmol) 의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하고, 이것에 포화 수성 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 수성 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (8 mL) 에 용해시키고, 이것에 10% 팔라듐-탄소 (50 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (148 mg, 80 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
참조예 4
2,3-디아미노-6-(2-플루오로페닐)피리딘의 제조
(1) 6-아미노-2-브로모-5-니트로피리딘의 제조
에탄올 (300 mL) 중의 시판되는 2,6-디클로로-5-니트로피리딘 (20.0 g, 95.3 mmol) 의 용액에 수성 암모니아 (60 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 6-아미노-2-클로로-5-니트로피리딘 (13.8 g, 83 %) 을 수득하였다. 상기 수득한 화합물을 30% 브롬화수소의 아세트산 용액 (130 mL) 에 현탁시켰다. 현탁액을 100 ℃ 에서 26 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (14.93 g, 86 %) 을 수득하였다.
(2) 2,3-디아미노-6-(2-플루오로페닐)피리딘의 제조
디메톡시에탄 (60 mL) 중의 6-아미노-2-브로모-5-니트로피리딘 (2.0 g, 9.2 mmol) 및 2-플루오로페닐붕산 (2.57 g, 18 mmol) 용액에 2M 탄산나트륨 수용액 (18 mL) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (106 mg, 0.092 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 105 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 와 메탄올 (30 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.87 g, 100 %) 을 적갈색 오일로서 수득하였다.
1HNMR (300 MHz, CD3OD, δppm) : 6.89-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25-7.30 (1H ,m), 7.65-7.70 (1H, m); 질량 스펙트럼 (ESI) : 204 (M+H)
참조예 5
4,5-디아미노-2-(4-플루오로페닐)피리미딘의 제조
(1) 2-(4-플루오로페닐)-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘의 제조
유럽 특허 제 136976A 호에 기재된 4,6-디히드록시-2-(4-플루오로페닐)피리미딘 (11 g, 53 mmol) 을 0 ℃ 에서 발연 질산 (100 mL) 에 서서히 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL) 에 부은 후, 0 ℃ 에서 탄산나트륨으로 중화시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적 화합물을 고체 (9.2 g, 68 %) 로서 수득하였다.
(2) 4,6-디클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-니트로피리미딘의 제조
옥시염화인 (17 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (4.21 mL) 을 2-(4-플루오로페닐)-4,6-디히드록시-5-니트로피리미딘 (8.2 g, 32.6 mmol) 에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것에 빙수를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 목적 화합물을 고체 (9.0 g, 96 %) 로서 수득하였다.
(3) 4-아미노-6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-니트로피리미딘의 제조
28% 수성 암모니아 (3.1 mL) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4,6-디클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-니트로피리미딘 (5.0 g, 17.4 mmol) 용액에, 출발 물질이 사라질 때까지 -50 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 온도에서 3N 염산 (5 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 반응 온도를 상승시키고, 이어서 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 수득된 현탁액을 여과한 후, 건조시켜 목적 화합물을 고체 (4.05 g, 87 %) 로서 수득하였다.
(4) 4,5-디아미노-2-(4-플루오로페닐)피리미딘의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-5-니트로피리미딘 (15.3 g, 57 mmol) 을 메탄올 (200 mL) 과 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물에 용해시킨 후, 이것에 10% 팔라듐-탄소 (2.88 g) 및 트리에틸아민 (12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 기류하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (C-300, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (7.16 g, 68 %) 로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 4.83 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.10-7.23 (2H, m), 7.64 (1H ,s), 8.11-8.22 (2H, m); 질량 스펙트럼 (ESI) : 205 (M+H)
참조예 6
4,5-디아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)피리미딘의 제조
참조예 5 와 동일한 방식으로 작업하여, 3,5-디히드록시-2-(2,5-디플루오로페닐)피리미딘 (125 g) 으로부터 표제 화합물 (59.7 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ESI) : 223 (M+H)
제형예 1
실시예 6 의 화합물 20.0 g, 락토오스 417 g, 결정성 셀룰로오스 80 g 및 부분 알파-전분 80 g 을 V-콘 블렌더로 블렌딩하였다. 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 3.0 g 을 첨가하고, 전체를 블렌딩하였다. 블렌딩한 분말을 통상의 과정에 의해 3000 개의 정제로 압착하였다. 각각의 정제는 중량이 150 mg 이고, 직경이 7.0 mm 이다.
정제 1 개 (150 mg) 당 함량
실시예 1 의 화합물 5.0 mg
락토오스 104.25 mg
결정성 셀룰로오스 20.0 mg
부분 알파-전분 20.0 mg
마그네슘 스테아레이트 0.75 mg
제형예 2
히드록시프로필셀룰로오스 2910 10.8 g 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 2.1 g 을 정제수 172.5 g 에 용해시켰다. 이 용액에 이산화티탄 2.1 g 을 분산시켜 코팅액을 수득하였다. 제형예 1 에 따라서 별도로 제조한 2,500 개의 정제에 상기 코팅액을 HICOATER-MINI 를 이용하여 분무-코팅하여, 중량이 155 mg 인 막 코팅 정제를 제공하였다.
정제 1 개 (155 mg) 당 함량
제형예 1 에서 제조한 정제 150 mg
히드록시프로필셀룰로오즈 2910 3.6 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.7 mg
이산화티탄 0.7 mg
본 발명의 화합물 (I) 은 NPY 안타고니스트 효과를 나타내고, 뇌로의 수송 또는 뇌척수액에의 수송 등과 같은 우수한 약동학을 보여주며, 매우 안전하다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I) 은 NYP 에 관련된 다양한 질병, 예를 들어 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 급성 또는 울혈성 심부전, 심근경색, 고혈압, 신증, 전해질 이상, 혈관연축, 죽상동맥경화증 등, 중추신경계 질환, 예컨대 폭식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단, 생체리듬 질환, 정신분열증, 기억 장애, 수면 질환, 인지 장애 등, 신진대사 질병, 예컨대 비만, 당뇨, 호르몬 이상, 콜레스테롤과잉혈증, 과지질혈증, 통풍, 지방간 등, 외생식 또는 생식 질환, 예컨대 불임, 조기진통, 성적 기능장애 등, 위장관 질환, 호흡기 질환, 염증성 질병 또는 녹내장 등, 또한 예를 들어, 죽상동맥경화증, 원발성 성선기능부전, 안드로겐과다혈증, 다낭성 난소 증후군, 다모증, 위장관 운동성 질환, 비만 관련 위식도 역류, 비만 저환기 (피크위크 증후군), 수면 무호흡증, 염증, 혈관 구조의 전신 염증, 골관절염, 인슐린 저항성, 기관지수축, 알콜 선호, 신진대사 증후군, 알츠하이머병, 심장비대, 좌심실 비대, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤, 심혈관 질환, 예컨대 관상동맥심장질환 (CHD), 뇌혈관질환, 뇌졸증, 말초혈관질환, 돌연사, 담낭질환, 암 (유방, 자궁내막, 결장), 호흡곤란, 고요산혈증, 손상된 생식력, 저 배부통, 또는 증가된 마취 위험 등의 치료제로서 유용하다.

Claims (32)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체:
    [화학식 I]
    (식중, A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴(methine) 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 O- 인 경우 화합물 (I) 은 배제된다).
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 0 이고, X 가 -N(SO2R4)- 또는 -N(COR5)- 이며 Y 가 -C(R6)(R7)- 이거나, X 가 -CO- 이고 Y 가 -O- 또는 N(R8)- 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, T, U, V 및 W 가 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의 치환되는 메틴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 하나 이상이 질소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고, 나머지중 하나가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시로 임의 치환되는 메틴인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X 가 -CO- 이고 Y 가 -O- 또는 -NH- 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, X 가 -CO- 이고 Y 가 -O- 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I-a) 의 화합물:
    [화학식 I-a]
    (식중, A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4 는 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다).
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I-b) 의 화합물:
    [화학식 I-b]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R0 는 수소 또는 히드록시이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이다).
  10. 제 9 항에 있어서, 각각의 T, U, V 및 W 가 비치환 메틴인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 하나가 질소인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고, 나머지중 하나가 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 갖는 메틴인 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 하나가 질소이고, 나머지중 하나가 불소 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 갖는 메틴인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I-c) 의 화합물:
    [화학식 I-c]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이다).
  15. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 이 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  16. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 이 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 헤테로아릴이 피리딜인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[1-메틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]-5-클로로벤즈이미다졸,
    5,6-디클로로-2-[1-메틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸,
    5-클로로-2-[1-에틸술포닐스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸,
    trans-5-클로로-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-6-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸,
    trans-5-(4-플루오로페닐)-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]벤즈이미다졸,
    trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-5-페닐벤즈이미다졸,
    trans-5-(3-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]벤즈이미다졸,
    trans-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]벤즈이미다졸,
    trans-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-5-(2-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘,
    trans-2-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-6-(2-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘,
    trans-5-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-b]피리딘,
    trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-6-페닐이미다조[4,5-c]피리딘,
    trans-6-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-c]피리딘,
    trans-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-5-페닐이미다조[4,5-b]피라진,
    trans-5-(4-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-b]피라진,
    trans-6-(4-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4,5-c]피리다진,
    trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(3-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2-메톡시페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(4-메톡시페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2-메틸페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(2-트리플루오로메틸페닐)푸린,
    trans-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2-히드록시메틸페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2-푸릴)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(2-티에닐)푸린,
    trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(2-피롤릴)푸린,
    trans-2-(3-플루오로피리딘-6-일)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2-클로로피리딘-6-일)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2-플루오로페녹시)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-2-(2,6-디플루오로페녹시)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린,
    trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-(1-피페리딜)푸린,
    trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-페닐푸린,
    trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(3-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2-클로로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(3-클로로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-클로로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-메톡시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2-메틸페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2-디플루오로메톡시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(3-디플루오로메톡시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-트리플루오로메틸페닐)푸린,
    trans-2-(2,4-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(3-퀴놀릴)푸린,
    trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-페닐푸린,
    trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
    trans-2-(2,4-디플루오로페닐)-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[7-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    5,6-디클로로-2-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]벤즈이미다졸,
    2-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-5-페닐벤즈이미다졸,
    8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-페닐푸린,
    8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
    8-[3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-일]-2-(4-플루오로페닐)푸린,
    trans-8-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-2-페닐푸린,
    trans-2-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-5-페닐벤즈이미다졸,
    trans-8-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린,
    trans-8-[3',4'-디히드로-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-이소퀴놀린]-4-일]-2-(4-플루오로페닐)푸린,
    trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[7-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H), 1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린 6-옥시드,
    trans-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H), 1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H), 1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린,
    trans-2-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H), 1'-시클로헥산]-4'-일]푸린, 및
    cis-2-(4-플루오로페닐)-8-[4'-히드록시-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H), 1'-시클로헥산]-4'-일]푸린.
  19. 제 1 항에 있어서, trans-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1, 1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]-2-페닐푸린인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, trans-2-(2-플루오로페닐)-8-[3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-일]푸린인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, trans-2-(4-플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, trans-2-(2,5-디플루오로페닐)-8-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]푸린인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, trans-8-[5-플루오로-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]-2-(2-플루오로페닐)푸린인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, trans-5-(2-플루오로페닐)-2-[3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-일]이미다조[4, 5-b]피리딘인 화합물.
  25. 화학식 (I-1) 의 화합물:
    [화학식 I-1]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar 1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고; Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    n, R3, X 및 Y 는 각각 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체의 제조 방법에 있어서,
    화학식 (II) 의 화합물을:
    [화학식 II]
    (식중 a, b, c 및 d 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p, -Q1p-Ar 1p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a, b, c 및 d 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노, -Q2p-Ar2p, 임의 보호 히드록시, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    L1 은 이탈기이고;
    P 는 이미노-보호기이고;
    Q1p 및 Q2p 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 임의 보호 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1p 및 R2p 는 독립적으로 아미노-보호기, 이미노-보호기, 수소 또는 저급 알킬이거나, R1p 및 R2p 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 임의 보호 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이다),
    화학식 (III) 의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고:
    [화학식 III]
    (식중 n 은 0 또는 1 이고;
    R4 은 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    t, u, v 및 w 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, t, u, v 및 w 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 n 이 0 이고, X 가 CO- 이고 Y 가 O- 인 경우 화합물 (III) 은 배제된다),
    화학식 (IV-1) 의 생성 화합물:
    [화학식 IV-1]
    (식중 a, b, c, d, n, P, t, u, v, w, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)
    로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물(IV-1) 의 질소 원자(들)를 산화시키는 것을 포함하는 방법.
  26. 화학식 (I-2) 의 화합물:
    [화학식 I-2]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R0 은 수소 또는 히드록시이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    n, R3, X 및 Y 는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체의 제조 방법에 있어서,
    화학식 (V) 의 화합물:
    [화학식 V]
    (식중 a, b, c 및 d 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p, -Q1p-Ar 1p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a, b, c 및 d 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노, -Q2p-Ar2p, 임의 보호 히드록시, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Q1p 및 Q2p 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 임의 보호 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1p 및 R2p 는 독립적으로 아미노-보호기, 이미노-보호기, 수소 또는 저급 알킬이거나, R1p 및 R2p 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 임의 보호 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 이의 염을
    화학식 (VI) 의 화합물:
    [화학식 VI]
    (식중 n 은 0 또는 1 이고;
    R0p 는 수소 또는 임의 보호 히드록시이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고；
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    t, u, v 및 w 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, t, u, v 및 w 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이다) 또는 이의 염과 반응시키고, 화학식 (VII) 의 생성 화합물:
    [화학식 VII]
    (식중 a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 을 분자간 탈수성 폐환 반응시켜 화학식 (VIII) 의 화합물:
    [화학식 VIII]
    (식중 a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 을 수득하고, 화합물 (VIII) 로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물 (VIII) 의 질소 원자(들)를 산화시키는 것을 포함하는 방법.
  27. 화학식 (I-2) 의 화합물:
    [화학식 I-2]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R0 은 수소 또는 히드록시이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    n, R3, X 및 Y 는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체의 제조 방법에 있어서,
    화학식 (V) 의 화합물:
    [화학식 V]
    (식중 a, b, c 및 d 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p, -Q1p-Ar 1p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a, b, c 및 d 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노, -Q2p-Ar2p, 임의 보호 히드록시, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Q1p 및 Q2p 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 임의 보호 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1p 및 R2p 는 독립적으로 아미노-보호기, 이미노-보호기, 수소 또는 저급 알킬이거나, R1p 및 R2p 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 임의 보호 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 이의 염을
    화학식 (IX) 의 화합물:
    [화학식 IX]
    (식중 n 은 0 또는 1 이고;
    R0p 는 수소 또는 임의 보호 히드록시이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    t, u, v 및 w 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, t, u, v 및 w 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이다), 또는 이의 염과 반응시키고,
    화학식 (VIII) 의 생성 화합물로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나:
    [화학식 VIII]
    (식중 a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X 및 Y 는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다),
    화합물 (VIII) 의 질소 원자(들)를 산화시키는 것을 포함하는 방법.
  28. 화학식 (I-3) 의 화합물:
    [화학식 I-3]
    (식중 A1, B 1 , C 1 및 D1 은 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A1, B 1 , C 1 및 D1 중 하나 이상은 Ar1 로 나타내는 기를 갖는 상기 메틴이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    Q2 는 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴이고;
    n, R3, X 및 Y 는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다), 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체의 제조 방법에 있어서,
    화학식 (X) 의 화합물:
    [화학식 X]
    (식중 a0, b0, c0 및 d0 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a0, b0, c0 및 d0 중 하나 이상은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 갖는 상기 메틴기이고; Ep 는 질소, 메틴 또는 임의 보호 히드록시로 치환되는 메틴이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    P 는 이미노-보호기;
    R1p 및 R2p 는 독립적으로 아미노-보호기, 이미노-보호기, 수소 또는 저급 알킬이거나, R1p 및 R2p 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 임의 보호 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    t, u, v 및 w 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, t, u, v 및 w 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 O- 인 경우 화합물 (X) 은 배제된다) 을 화학식 (XI) 의 화합물:
    [화학식 XI]
    Met-Ar1p
    (식중 Ar1p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노, -Q2p-Ar2p, 임의 보호 히드록시, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2p 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴, 임의 보호 히드록시-저급 알킬 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Q2p 는 단일 결합, 산소, 임의 보호 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Met 는 통상 유기금속성 원자이다) 과 촉매의 존재 하에 반응시키고, 화학식 (XII):
    [화학식 XII]
    (식중 a1, b1, c1 및 d1 은 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1p)R2p , -Ar1p 및 임의 보호 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, a1, b1, c1 및 d1 중 하나 이상은 -Ar1p 로 나타내는 기를 갖는 상기 메틴이고;
    Ar1p, Ep, n, P, R1p, R2p, t, u, v, w, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 의 생성 화합물로부터 보호기(들)를 임의 제거하고/거나 화합물 (XII) 의 질소 원자(들)를 산화시키는 것을 포함하는 방법.
  29. 활성 성분으로서 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체를 포함하는 신경펩티드 Y 수용체 안타고니스트 제제:
    [화학식 I]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이고 Y 가 -O- 인 경우 화합물 (I) 이 배제된다).
  30. 활성 성분으로서 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체를 포함하는, 폭식증, 비만 또는 당뇨병 치료제:
    [화학식 I]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar 1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 -O- 인 경우 화합물 (I) 이 배제된다).
  31. 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체의 치료학적 유효량을 하기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폭식증, 비만 또는 당뇨병의 치료 방법:
    [화학식 I]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 -O- 인 경우 화합물 (I) 이 배제된다).
  32. 폭식증, 비만 또는 당뇨병의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르 또는 N-옥시드 유도체의 용도:
    [화학식 I]
    (식중 A, B, C 및 D 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐옥시, -N(R1)R2 및 -Q1-Ar1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, A, B, C 및 D 중 하나 이상은 상기 메틴기이고;
    Ar1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 니트로, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시클로-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일아미노 및 -Q2-Ar2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 임의 이들은 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    E 는 질소, 메틴 또는 히드록시 치환 메틴이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    Q1 및 Q2 는 독립적으로 단일 결합, 산소, 카르보닐 또는 -N(R3)- 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1 및 R2 는, 함께 선택되어, 산소, 황 또는 이미노로 간섭될 수 있는 저급 알킬렌을 형성하고;
    R3 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4 는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R8 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 메틴 또는 질소이고, 상기 메틴은 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고, T, U, V 및 W 중 2종 이상은 상기 메틴기이고;
    X 는 -N(SO2R4)-, -N(COR5)- 또는 -CO- 이고;
    Y 는 -C(R6)(R7)-, -O- 또는 -N(R8)- 이고,
    단 E 가 질소이고, n 이 0 이고, X 가 CO- 이며 Y 가 -O- 인 경우 화합물 (I) 이 배제된다).
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KR10-2004-7021438A KR20050024422A (ko) 2002-06-28 2003-06-26 신규 벤즈이미다졸 유도체

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