KR20050020157A - A Hybrid of Amlodipine with a Layered Silicate and a Process for Preparing the Same - Google Patents

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KR20050020157A
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최진호
박태운
허현수
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(주)나노하이브리드
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Abstract

PURPOSE: A hybrid of amlodipine with layered silicate and a preparation process thereof are provided, which hybrid is easily dispersed in aqueous solution to increase bioavailability of amlodipine, and is non-hygroscopic enabling easy manufacturing of formulation. CONSTITUTION: The hybrid of amlodipine with layered silicate is provided, wherein the amlodipine is inserted between layers of silicate; the layered silicate is selected from montmorillonite, beidellite, nontronite, hectorite, saponite, illite, celadonite, gluconite, clay and bentonite; inorganic salt or organic base is added into the hybride in order to regulate release of amlodipine; the organic base is aminoalkyl metacrylate copolymer or polyvinylacetal diethylaminoacetate; and the inorganic salt is selected from calcium salt, sodium salt, potassium salt and ammonium salt. The process for preparing the hybrid of amlodipine with layered silicate comprises the steps of: (1) dispersing the layered silicate in aqueous solution; (2) dissolving amlodipine in ethanol or water; and (3) mixing the layered silicate solution with the amlodipine solution and stirring them.

Description

암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체 및 그의 제조 방법{A Hybrid of Amlodipine with a Layered Silicate and a Process for Preparing the Same}A hybrid of amlodipine with a layered silicate and a process for preparing the same

본 발명은 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a hybrid of amlodipine and a layered silicate and a process for producing the same.

암로디핀은 유럽 특허 제89167호에서 처음으로 보고된 피리딘 디카르복실기 유도체 화합물로서, 허혈성 심장 질환이나 고혈압 치료제로 알려져 있으며, 칼슘 이온이 채널에 들어가는 것을 저해하는 것으로 알려진 약물들 중 반감기가 가장 오래 지속되는 약물 제제 중 하나이다.Amlodipine is a pyridine dicarboxyl derivative compound first reported in European Patent No. 89167, which is known to treat ischemic heart disease or hypertension and has the longest half-life of drugs known to inhibit calcium ions entering the channel. One of the formulations.

암로디핀의 화학식은 C20H25ClN2O5이고 그 구조식은 하기 화학식 1과 같으며, 화학명은 (R,S)3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트이다.Chemical formula of amlodipine is C 20 H 25 ClN 2 O 5 and the structural formula is the same as the formula (1), and the chemical name is (R, S) 3-ethyl-5-methyl-2- (2-aminoethoxymethyl) -4 -(2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate.

암로디핀은 그 약효가 우수하다는 장점이 있으나, 난용성이며 흡습성이 강해 안정성이 떨어진다는 공정상 어려움을 가지고 있다.Amlodipine has the advantage of excellent drug efficacy, but it has difficulty in the process of poor stability and poor hygroscopicity and poor stability.

이러한 공정상의 단점을 해결하고자 수많은 제제 특허들이 출원되어 왔다. 지금까지 대부분의 출원들은 암로디핀 푸마레이트(amlodipine fumarate) 염, 암로디핀 말레이트(amlodipine maleate) 염 및 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate) 염과 같은 음이온 염 형태로 안정성과 난용성을 극복한 기술 등이 주로 출원되어 왔다.Numerous formulation patents have been filed to address this process drawback. Until now, most applications have been applied mainly to techniques that overcome stability and solubility in the form of anionic salts such as amlodipine fumarate salts, amlodipine maleate salts, and amlodipine besylate salts. Has been.

예를 들면, CZ12615U에서는 암로디핀 푸마레이트 염, CZ12614U에서는 암로디핀 말레이트 염을 개시하였으며, US4879303에서는 암로디핀이 베실레이트 염 형태에서 안정화와 가용성을 가진다고 보고하였다.For example, amlodipine fumarate salt is disclosed in CZ12615U, amlodipine maleate salt in CZ12614U, and amlodipine maleate salt is reported in US4879303 as stabilized and soluble in besylate salt form.

특히, 암로디핀 베실레이트 염은 다른 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비동성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것들 (예를 들면, 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 및 글루코네이트 등)보다 다수의 장점을 가진다고 보고되고 있다.In particular, amlodipine besylate salts are those formed from acids that form non-acidic acid addition salts containing other pharmaceutically acceptable anions (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or acid phosphate, acetate, horses) Rate, fumarate, lactate, citrate, and gluconate).

또한, 베실레이트 염을 미세결정성 셀룰로오즈, 무수 이염기성 인산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 같은 붕해제를 첨가하여 정제와 캅셀제를 만드는 방법과 염화나트륨, 프로필렌 글리콜과 함께 주사용수에 녹여 멸균 수용액제를 만드는 방법이 보고되었다. 하지만 이들 염과의 제제 또한 어느 정도의 흡습성을 가지고 있다는 단점이 있다.Also, the besylate salt is added to disintegrants such as microcrystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, sodium starch glycolate and magnesium stearate to make tablets and capsules, and dissolve in water for injection with sodium chloride and propylene glycol. A method of making an aqueous solution has been reported. However, formulations with these salts also have the disadvantage of having some degree of hygroscopicity.

따라서, 비흡습성이며 우수한 용해도를 가지는 암로디핀 제제에 대한 개발의 필요성이 있어 왔다.Accordingly, there has been a need for development of amlodipine formulations that are non-hygroscopic and have good solubility.

본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 개발된 발명으로서, 본 발명의 목적은 암로디핀의 수용액 상에서의 분산이 용이하여 체내 흡수가 증가되고, 제제가 비흡습성이며 우수한 용해도를 가지도록 하는, 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 제공하는 것이다.The present invention has been developed to solve the above problems, an object of the present invention is easy to disperse in the aqueous solution of amlodipine to increase the absorption in the body, the formulation is non-hygroscopic and has a good solubility, amlodipine and layered silicate It is to provide a hybrid of.

본 발명의 또다른 목적은 상기 혼성체의 제조 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the hybrid.

상기한 바와 같이, 암로디핀 제제의 흡습성에 대한 안정성을 증가시키기 위한 기존의 방법은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비동성 산 부가염을 형성하는 방법이었다. 이와는 달리 본 발명자들은 에탄올 및 증류수와 같은 용매에서 무기 담체내에 암로디핀을 담지시켜 암로디핀을 서서히 용출시키는 방법을 개발하였으며 기존의 방법과는 확실히 차별화된 연구 결과를 얻었다. 특히, 무기 담체의 혼성체 합성기술을 이용하여 유기 염기인 암로디핀만으로도 가용화 및 안정화된 제제를 완성하게 되었다.As mentioned above, the existing method for increasing the stability to hygroscopicity of amlodipine formulations has been to form non-synchronous acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions. In contrast, the present inventors have developed a method of slowly eluting amlodipine by supporting amlodipine in an inorganic carrier in a solvent such as ethanol and distilled water, and has clearly distinguished from the conventional method. In particular, the solubilized and stabilized preparation was completed using only amlodipine, an organic base, by using a hybrid synthesis technology of an inorganic carrier.

본 발명에 따른 혼성체에서 암로디핀의 담체로 사용되는 물질은 층상형 규산염(layered silicates)으로서, 그 예로는 몬모릴로나이트(montmorillonite), 바이델라이트(beidellite), 논트로나이트(nontronite), 헥토라이트(hectorite), 사포나이트(saponite), 일라이트(illite), 셀라도나이트(celadonite), 글로코나이트(gluconite), 점토(clay) 및 벤토나이트(bentonite) 등이 있다. Materials used as carriers of amlodipine in the hybrid according to the present invention are layered silicates, for example, montmorillonite, beidelite, nontronite, hectorite ), Saponite, illite, celadonite, gluconite, clay and bentonite.

이들 층상형 규산염은 층상 구조를 갖고 층간에 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온을 함유하게 되는데 이들 이온 종들은 양이온성의 유기물(약물)과 쉽게 치환될 수 있어서 유기물의 안정화 및 담지체로서 이용된다.These layered silicates have a layered structure and contain alkali metal or alkaline earth metal ions between layers, and these ionic species can be easily substituted with cationic organics (drugs) and used as stabilizers and carriers of organics.

규산염의 근간은 피라미드 형태의 SiO4 사면체인데 층상 구조를 갖는 규산염은 SiO4 사면체가 횡으로 늘어놓은 두개의 판(sheet)이 서로 사면체의 꼭지점을 마주하는 형태로 정렬되고 각 꼭지점이 알루미늄 또는 다른 금속 양이온에 의해 서로 연결되어 샌드위치 형태 (예를 들면, Si-Al-Si)의 층(layer)을 이루게 된다. 또한, 각각의 층이 층의 수직 방향으로 정렬되어 층상 구조를 갖게 되는 것이다.The basis of the silicate is the pyramidal SiO 4 tetrahedron, which has a layered silicate, in which two sheets of SiO 4 tetrahedrons are arranged side by side facing the vertices of the tetrahedron, and each vertex is made of aluminum or another metal. They are connected to each other by cations to form a sandwich (eg, Si-Al-Si) layer. In addition, each layer is aligned in the vertical direction of the layer to have a layered structure.

이들 층상 구조가 이온 교환 능력(charge exchange capacity)을 갖게 되는 이유는 각층의 근간을 이루는 SiO4 사면체의 Si가 Al로 치환되어 전체적으로 음전하를 갖게 되기 때문이다. 이와 같은 음전하를 보상하기 위해서 층간(interlayer)에 Na+, Ca2+ 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온이 존재하게 된다.The reason why these layered structures have a charge exchange capacity is because Si of tetrahedral SiO 4 , which forms the basis of each layer, is replaced with Al to have a negative charge as a whole. In order to compensate for such negative charges, alkali metal or alkaline earth cations such as Na + and Ca 2+ are present in the interlayer.

본 발명에 따른 혼성체의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 층상형 규산염으로는 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트 등이 있으며, 이들을 화학식으로 구분하자면 각각 하기 화학식 2 내지 6와 같이 나타낼 수 있지만, 하기 화학식들은 실제 사용되는 층상형 규산염의 조성을 단순화시킨 것으로서 이에 의해 층상형 규산염의 조성이 제한되지는 않으며, 실제로 사용되는 층상형 규산염의 조성은 다소간의 변화를 가지게 된다.Representative layered silicates that can be used in the preparation of the hybrid according to the present invention include montmorillonite, Weidelite, hectorite, saponite, illite, and the like, which are represented by the following Chemical Formulas 2 to 6, respectively: However, the following chemical formulas simplifies the composition of the layered silicate actually used, whereby the composition of the layered silicate is not limited, and the composition of the layered silicate actually used is somewhat changed.

(Al2-xMgx)(Si4)O10[OH]2M+n x/n (몬모릴로나이트)(Al 2-x Mg x ) (Si 4 ) O 10 [OH] 2 M + n x / n (montmorillonite)

(Al2)(Si4-xAlx)O10[OH]2M+n x/n (바이델라이트)(Al 2 ) (Si 4-x Al x ) O 10 [OH] 2 M + n x / n (Viedelite)

(Mg3-xLix)(Si4)O10[OH]2M+n x/n (헥토라이트)(Mg 3-x Li x ) (Si 4 ) O 10 [OH] 2 M + n x / n (hectorite)

(Mg3-xFe+3 x)(Si4-2xAl2x)O10[OH]2 M+n x/n (사포나이트)(Mg 3-x Fe +3 x ) (Si 4-2x Al 2x ) O 10 [OH] 2 M + n x / n (saponite)

(Al2-x-yFeyMgx)(Si4-zAlz)O10[OH]2 M+n (x+z)/n (일라이트)(Al 2-xy Fe y Mg x ) (Si 4-z Al z ) O 10 [OH] 2 M + n (x + z) / n (Ilite)

상기 화학식에서, M은 층간의 금속 이온으로, 층안의 Si, Al, Mg 등의 금속 이온에 비해 쉽게 다른 양이온이나 양이온성 유기물에 의해 치환될 수 있는 금속 이온을 나타내며, x는 층간 금속 이온의 구성비로서 0.2 내지 0.7이고, n은 원자가이다.In the above formula, M is a metal ion between layers, and represents a metal ion that can be easily replaced by other cations or cationic organic materials, compared to metal ions such as Si, Al, and Mg in the layer, and x is a composition ratio of interlayer metal ions. As 0.2 to 0.7, n is the valence.

상기 화학식에서 x가 0.2-0.7 정도일 때 층간 양이온이 실제로 쉽게 치환될 수 있는 성질을 갖게 된다.In the formula, when x is about 0.2-0.7, the interlayer cation is actually easily substituted.

본 발명은 또한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체의 제조 방법을 제공한다.The present invention also provides a process for the preparation of hybrids of amlodipine and layered silicates.

본 발명에 따른 제조 방법은 층상형 규산염을 수용액 중에서 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하고, 암로디핀을 함유하는 용액을 제조한 후, 층상형 규산염을 함유하는 수용액 및 암로디핀을 함유하는 용액을 혼합 및 교반함으로써 암로디핀을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입하는 단계를 포함한다.In the production method according to the present invention, a layered silicate is dispersed in an aqueous solution to prepare an aqueous solution containing the layered silicate, a solution containing amlodipine is prepared, and a solution containing the layered silicate and a solution containing amlodipine are prepared. Inserting amlodipine between the layers of the layered silicate by mixing and stirring.

상기 층상형 규산염의 층간 양이온을 암로디핀으로 치환하기 위해서는 층상 규산염을 수용액상에서 충분히 분산시킨 후 암로디핀과 반응시켜야 한다. 하지만 암로디핀을 층간 양이온과 치환시키려면 산성 조건에서 층상 규산염의 층간 양이온과 치환시키거나 중성 조건에서 양이온화된 암로디핀을 이용하여 치환 반응을 거쳐야 한다. 암로디핀은 에탄올 용매에서는 충분한 용해도를 가지므로, 층간 삽입 반응이 수월하여 높은 수득율을 갖는 층간 삽입 반응 (intercalation)이 수행된다.In order to replace the interlayer cation of the layered silicate with amlodipine, the layered silicate should be sufficiently dispersed in an aqueous solution and then reacted with amlodipine. However, in order to replace amlodipine with an interlayer cation, it must be substituted with an interlayer cation of a layered silicate under acidic conditions or subjected to a substitution reaction using an amlodipine which is cationized under neutral conditions. Since amlodipine has sufficient solubility in ethanol solvent, the intercalation reaction is carried out with high yield by easy intercalation reaction.

에탄올 용매에서 층간 삽입한 암로디핀 제제는 산 부가 염 형태가 아니더라도 흡습성이 없고 안정성이 있다. 이와 같은 장점을 갖는 암로디핀의 층상형 규산염과의 혼성체가 약물체로서 이용되기 위해서는 위장관 조건에서 암로디핀을 일정 시간 내에 충분한 양을 용출시킬 수 있어야 한다.Amlodipine formulations intercalated in ethanol solvents are hygroscopic and stable even if they are not in the form of acid addition salts. In order for the hybrid of amlodipine having a layered silicate having such an advantage to be used as a drug substance, a sufficient amount of amlodipine must be eluted within a certain time under gastrointestinal conditions.

이를 위해서 층간 삽입된 암로디핀이 다른 양이온이나 양이온화 될 수 있는 분자에 의해 치환되어야 하며 이에 이용되는 것으로는 약제학적으로 허용된 칼슘, 나트륨, 칼륨, 암모늄 이온이나 이온화가 가능한 염기성의 유기물 등이 있다. 특히 염기성 유기물로서 층상규산염에 층간 삽입된 암로디핀을 치환할 수 있는 것의 대표적인 것으로 염기성 고분자인 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트(polyvinylacetal diethylaminoacetate , AEA), 키토산, 데구사(Degussa)의 유드라지트 E100(Eudragit E100: 부틸메타아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타아크릴레이트메틸메타아크릴레이트-코폴리머)이 있다.For this purpose, the intercalated amlodipine should be replaced by another cation or a molecule capable of cationization, and examples thereof include pharmaceutically acceptable calcium, sodium, potassium, ammonium ions, and ionizable basic organics. In particular, it is a basic organic substance that can replace the amlodipine intercalated into the layered silicate, and is the basic polymer polyvinylacetal diethylaminoacetate (AEA), chitosan, Degussa Eudragit E100 (Eudragit) E100: Butyl methacrylate- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate methyl methacrylate-copolymer).

이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의해 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이것이 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but this does not limit the scope of the present invention in any way.

실시예Example

<실시예 1><Example 1>

층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1 ℓ의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반하여 분산시킨 분산액에 암로디핀 4.2 g을 pH 1 에탄올 300 ㎖에 용해시킨 용액을 첨가하였다.10 g of montmorillonite, a layered silicate, was added to 1 L of distilled water and stirred for 3 hours to add a solution of 4.2 g of amlodipine in 300 ml of pH 1 ethanol.

이 혼합물을 12시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수성상과 유기상을 분리하고, 수성상의 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수와 에탄올로 3번 이상 수세한 후 진공 건조하여 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 분말 형태로 얻었다.The mixture was stirred for 12 hours to complete the intercalation reaction. After the reaction is completed, the aqueous phase and the organic phase are separated using a centrifugal separator, and the layered silicate precipitated at the bottom of the aqueous phase is washed three times or more with distilled water and ethanol, followed by vacuum drying to form a mixture of amlodipine and layered silicate. Obtained in form.

이렇게 얻어진 암로디핀과 층상형 규산염의 X선 회절 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 이로부터 암로디핀이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 것을 확인할 수 있었다. 원소 분석 방법에 의한 함량 분석 결과, 혼성체 중 암로디핀의 함량이 27 중량％임이 확인되었다.The X-ray diffraction analysis results of the amlodipine and the layered silicate thus obtained are shown in FIG. 1. From this, it was confirmed that amlodipine was inserted between the layers of the layered silicate. As a result of content analysis by the elemental analysis method, it was confirmed that the content of amlodipine in the hybrid was 27% by weight.

<실시예 2><Example 2>

실시예 1에서 합성한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체, 및 암로디핀의 용출을 용이하게 해주기 위해 암로디핀과 이온 교환 반응이 용이한 염화칼슘 또는 데구사(Degussa)의 유드라지트 E100(Eudragit E100) ((2-디메틸아미노에틸)메타아크릴레이트 공중합체)이라는 고분자를 고체 상태로 각각 혼성체 100 mg 당 염화칼슘 100 mg 및 유드라지트 E100 200 mg으로 첨가한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 pH 1.2(aq), 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법 조건에서 시간별 용출율에 대해 자외선분광기로 정량 분석하였다.Hybrid of amlodipine and layered silicate synthesized in Example 1 and Eudragit E100 of Calcium chloride or Degussa, which is easy to ion exchange with amlodipine to facilitate the elution of amlodipine. A mixture of amlodipine and layered silicate, in which a polymer called 2-dimethylaminoethyl) methacrylate copolymer) was added in a solid state at 100 mg of calcium chloride and 200 mg of Eudragit E100 per 100 mg of the hybrid, respectively, was prepared at pH 1.2 (aq). ), Quantitative analysis was carried out by UV spectroscopy for the time dissolution rate at 37 ± 0.5 ℃, 50 rpm paddle method conditions.

분석 결과를 도 2에 나타내었다. 그 결과, 염화칼슘 또는 유드라지트 E100을 첨가하지 않을 경우에는 2시간 내 40％ 정도 용출을 보였고 염화칼슘 또는 유드라지트 E100 첨가시 50％ 정도의 용출을 보였다.The analysis results are shown in FIG. 2. As a result, when calcium chloride or Eudragit E100 was not added, it was eluted about 40% within 2 hours, and when calcium chloride or Eudragit E100 was added, about 50% was eluted.

<실시예 3><Example 3>

실시예 1에서 합성한 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체를 기준 조건(pH 1.2(aq), 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법)에서 용출에 대해 실험한 결과, 암로디핀이 2시간 이내에 50％ 밖에 용출이 되지 않았다. 이는 일반제제의 경우 70％ 이상의 용출을 만족하기에는 부족하였다. 이를 증가시키기 위해서 pH 의존 가용성 고분자인 유드라지트 E100을 분무 건조의 방법으로 암로디핀의 혼성체 주위에 코팅하고자 하였다.The hybrid of amlodipine and layered silicate synthesized in Example 1 was tested for elution under reference conditions (pH 1.2 (aq), 37 ± 0.5 ° C, 50 rpm paddle method). It did not elute. This was not enough to satisfy 70% or more of the dissolution for the general formulation. To increase this, the pH dependent soluble polymer Eudragit E100 was intended to be coated around the hybrid of amlodipine by spray drying.

층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1ℓ의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반하여 분산시킨 분산액에 암로디핀 4.2 g을 pH 1 에탄올 300 ㎖에 용해시킨 용액을 첨가하였다.10 g of montmorillonite, a layered silicate, was added to 1 L of distilled water, and stirred for 3 hours to add a solution of 4.2 g of amlodipine in 300 ml of pH 1 ethanol.

이 혼합물을 12시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 수성상과 유기상을 분리하고, 수성상의 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수와 에탄올로 3번 이상 수세한 후 유드라지트 E100 10 g이 녹아 있는 디클로로메탄에 2ℓ에 분산시킨 다음 분무건조법을 이용하여 미색의 혼성체 화합물을 합성하였다. 분무건조기의 입구 온도는 120℃, 출구온도는 60℃, 분무기(atomizer)의 디스크(disk) 회전 속도는 10,000rpm으로 하였고 액상 이송속도는 30㎖/min로 하였다.The mixture was stirred for 12 hours to complete the intercalation reaction. After the reaction was completed, the aqueous phase and the organic phase were separated using a centrifugal separator. The layered silicate precipitated at the bottom of the aqueous phase was washed three times or more with distilled water and ethanol, and then 2L in dichloromethane having 10 g of Eudragit E100 dissolved. After dispersing in, the off-white hybrid compound was synthesized by spray drying. The inlet temperature of the spray dryer was 120 ° C, the outlet temperature was 60 ° C, the disk rotation speed of the atomizer was 10,000rpm, and the liquid feed rate was 30ml / min.

도 3은 이렇게 얻어진 유드라지트 E100이 코팅된 암로디핀 혼성체의 X선 회절분석 결과이며, 이 결과로부터 유드라지트 E100이 코팅된 것을 확인할 수 있었다. 원소 분석 방법에 의한 함량 결과는 혼성체내에 암로디핀의 함량이 17 중량％ 임이 확인되었다.FIG. 3 shows X-ray diffraction analysis of the amlodipine hybrid coated with Eudragit E100 thus obtained. From this result, it was confirmed that Eudragit E100 was coated. The content result by the elemental analysis method confirmed that the content of amlodipine in the hybrid was 17% by weight.

<실시예 4><Example 4>

실시예 3에서 합성한, 유드라지트 E100을 코팅한 암로디핀 혼성체를 pH 1.2, 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법에서 시간별 용출을 실험한 결과, 도 4와 같이 2시간 이내에 97％ 이상 용출되었다. 또한, 20분 이내에도 90％ 이상 용출되었다. 이러한 결과는 실제 약물의 제제에 필요한 용출량을 임의로 조절할 수 있음을 보여주는 결과이다.The amlodipine hybrid composite coated with Eudragit E100, synthesized in Example 3, was eluted at pH 1.2, 37 ± 0.5 ° C, and 50 rpm paddle method over time, and was eluted at least 97% within 2 hours as shown in FIG. . Moreover, 90% or more were eluted also within 20 minutes. These results show that the amount of elution required for the preparation of the actual drug can be arbitrarily controlled.

<실시예 5>Example 5

층상형 규산염인 몬모릴로나이트 10 g을 1ℓ의 증류수에 넣고 3시간 동안 교반하여 분산시킨 분산액에 암로디핀말레이트 5.3 g을 에탄올 300 ㎖에 용해시킨 용액을 첨가하였다.10 g of montmorillonite, a layered silicate, was added to 1 L of distilled water and stirred for 3 hours to add a solution of 5.3 g of amlodipine maleate dissolved in 300 ml of ethanol.

이 혼합물을 12시간 계속하여 교반시켜 층간 삽입 반응을 완료하였다. 반응이 완료된 후 원심분리기를 이용하여 용액 하부에 침전된 층상형 규산염을 증류수와 에탄올로 3번 이상 수세한 후 유드라지트 E100 6 g이 녹아 있는 디클로로메탄에 2ℓ에 분산시킨 분무건조법을 이용하여 미색의 혼성체 화합물을 합성하였다.The mixture was stirred for 12 hours to complete the intercalation reaction. After the reaction was completed, the layered silicate precipitated at the bottom of the solution was washed three times or more with distilled water and ethanol using a centrifugal separator, and then dispersed in 2 l of dichloromethane in which 6 g of Eudragit E100 was dissolved. The hybrid compound of was synthesize | combined.

이렇게 합성된 유드라지트 E100이 코팅된 암로디핀 혼성체의 X선 회절분석 결과는 실시예 3의 방법에 의해 합성된 암로디핀 혼성체와 동일한 결과를 보였다. 원소 분석 방법에 의한 함량 결과는 혼성체내에 암로디핀의 함량이 19 중량％임이 확인되었다.The X-ray diffraction analysis of the synthesized Eudragit E100 coated amlodipine hybrid showed the same results as the amlodipine hybrid synthesized by the method of Example 3. The content result by the elemental analysis method confirmed that the content of amlodipine in the hybrid was 19% by weight.

본 발명에 따른 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체는 수용액 상에서 분산이 용이하여 암로디핀의 다양한 50-97％ 용해도를 나타내어 체내 흡수에 적합한 농도조절이 가능하게 하고, 나아가 비흡습성이어서 제제가 용이하도록 한다.The hybrid of amlodipine and layered silicate according to the present invention is easy to disperse in an aqueous solution, exhibits various 50-97% solubility of amlodipine to enable concentration adjustment suitable for absorption in the body, and furthermore, it is non-hygroscopic to facilitate preparation.

또한, 본 발명에 따른 혼성체의 제조 방법은 암로디핀의 혼성체로 제조하는 데 적합한 방법을 제공하여, 혼성체 중 암로디핀의 함량을 높게 할 수 있을 뿐만 아니라 혼성체의 수율도 우수하다.In addition, the method for producing a hybrid according to the present invention provides a method suitable for preparing a hybrid of amlodipine, which can increase the content of amlodipine in the hybrid, as well as excellent yield of the hybrid.

도 1은 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.1 is an X-ray diffraction analysis of the hybrid of amlodipine and montmorillonite.

도 2는 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체의 pH 1.2(aq), 37 ±0.5℃, 50 rpm 패들법 조건에서의 시간별 용출율을 나타낸 그래프이다.Figure 2 is a graph showing the dissolution rate of the mixture of amlodipine and montmorillonite over time at pH 1.2 (aq), 37 ± 0.5 ℃, 50 rpm paddle method conditions.

도 3은 유드라지트 E100을 코팅한 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체에 대한 X선 회절 분석 결과이다.3 is an X-ray diffraction analysis of a hybrid of amlodipine and montmorillonite coated with Eudragit E100.

도 4는 유드라지트 E100을 코팅한 암로디핀과 몬모릴로나이트의 혼성체를 pH 1.2, 37±0.5℃, 50 rpm 패들법에서 시간별 용출한 실험 결과이다.FIG. 4 shows the results of eluting the mixture of amlodipine and montmorillonite coated with Eudragit E100 at pH 1.2, 37 ± 0.5 ° C., and 50 rpm paddle method.

Claims (9)

암로디핀이 층상형 규산염의 층간에 삽입된 혼성체.A hybrid in which amlodipine is intercalated between layered silicates. 제1항에 있어서, 층상형 규산염이 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트, 셀라도나이트, 글로코나이트, 점토 및 벤토나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼성체.The hybrid according to claim 1, wherein the layered silicate is selected from the group consisting of montmorillonite, Weidelite, nontronite, hectorite, saponite, illite, seledonaite, gloconite, clay and bentonite. 제1항에 있어서, 암로디핀의 용출을 조절하기 위해 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체에 무기 염 또는 유기성 염기가 첨가된 혼성체.The hybrid according to claim 1, wherein an inorganic salt or an organic base is added to the hybrid of amlodipine and a layered silicate to control the elution of amlodipine. 제3항에 있어서, 유기성 염기가 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트인 혼성체.4. The hybrid of claim 3, wherein the organic base is an aminoalkyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethylaminoacetate. 제3항에 있어서, 무기 염이 칼슘, 나트륨, 칼륨, 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혼성체.4. The hybrid of claim 3, wherein the inorganic salt is selected from the group consisting of calcium, sodium, potassium, ammonium salts. 제4항에 있어서, 유기성 염기가 분무건조방법에 의해 첨가된 암로디핀과 층상형 규산염의 혼성체.The hybrid of amlodipine and layered silicate according to claim 4, wherein the organic base is added by spray drying. (1) 층상형 규산염을 수성 용매 중에 분산시켜 층상형 규산염을 함유하는 수용액을 제조하는 단계;(1) dispersing the layered silicate in an aqueous solvent to prepare an aqueous solution containing the layered silicate; (2) 암로디핀을 에탄올 또는 물에 용해시켜 암로디핀을 함유하는 용액을 제조하는 단계; 및 (2) dissolving amlodipine in ethanol or water to prepare a solution containing amlodipine; And (3) 층상형 규산염을 함유하는 상기 수용액 및 암로디핀을 함유하는 상기 용액을 혼합 및 교반함으로써 암로디핀을 상기 층상형 규산염의 층간에 삽입하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 혼성체의 제조 방법.(3) inserting amlodipine into the layers of the layered silicate by mixing and stirring the aqueous solution containing the layered silicate and the solution containing amlodipine. Method for producing a hybrid according to. 제7항에 있어서, 상기 단계 (2)가 에탄올 또는 물의 pH(범위1-7)를 조절하는 것을 더 포함하는 방법.8. The method of claim 7, wherein step (2) further comprises adjusting the pH (range 1-7) of ethanol or water. 제7항에 있어서, 층상형 규산염이 몬모릴로나이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 일라이트, 셀라도나이트, 글로코나이트, 점토 및 벤토나이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.8. The method of claim 7, wherein the layered silicate is selected from the group consisting of montmorillonite, Weidelite, nontronite, hectorite, saponite, illite, seledonaite, gloconite, clay and bentonite.
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