KR20050016336A - 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof - Google Patents

2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof

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KR20050016336A
KR20050016336A KR10-2004-7016058A KR20047016058A KR20050016336A KR 20050016336 A KR20050016336 A KR 20050016336A KR 20047016058 A KR20047016058 A KR 20047016058A KR 20050016336 A KR20050016336 A KR 20050016336A
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플리바-이스트라지바치키 인스티투트 디.오.오.
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Abstract

본 발명은 2-티아-디벤조아줄렌 부류의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 중간체, 및 그의 항염증성 효과, 특히 종양괴사인자-α(TNF-α) 생성의 억제 및 인터루킨-1 (IL-1) 생성의 억제를 비롯한 그의 진통 작용에 관한 것이다. The present invention relates to compounds of the 2-thia-dibenzoazulene class, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, methods of preparation and intermediates thereof, and their anti-inflammatory effects, in particular the production of tumor necrosis factor-α (TNF-α) It relates to its analgesic action, including inhibition and inhibition of interleukin-1 (IL-1) production.

Description

종양괴사인자 생성 억제제로서의 2-티아-디벤조아줄렌 및 그의 제조를 위한 중간체 {2-THIA-DIBENZOAZULENES AS INHIBITORS OF TUMOUR NECROSIS FACTOR PRODUCTION AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION THEREOF}2-TIA-DIBENZOAZULENES AS INHIBITORS OF TUMOUR NECROSIS FACTOR PRODUCTION AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 2-티아-디벤조아줄렌 부류의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 중간체를 비롯하여 그의 항염증성 효과, 특히 종양괴사인자-α(TNF-α) 생성의 억제 및 인터루킨-1 (IL-1) 생성의 억제를 비롯한 그의 진통 작용에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of the 2-thia-dibenzoazulene class, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, methods of preparation and intermediates thereof, including their anti-inflammatory effects, in particular the production of tumor necrosis factor-α (TNF-α). It relates to its analgesic action, including inhibition and inhibition of interleukin-1 (IL-1) production.

현재까지, 문헌에는 2-위치에서 메틸, 메틸-케톤, 니트로기 또는 카르복실기 유도체로 치환된 1-티아-디벤조아줄렌의 유도체 (Cagniant PG, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:683-686)가 기술되었다. 일부 1,3-디아자-디벤조아줄렌 유도체 및 그의 염은 항염증성 작용을 갖는 신규 부류의 화합물로 알려져 있다 (US 3,711,,489, US, 4,198,421 및 CA 967,573). 2-위치에 알킬옥시 치환기를 갖는 1-티아-디벤조아줄렌 유도체 (WO 01/878990) 또한 강한 항염증성 작용을 갖는다. 그러나, 본 발명자들의 지식 및 입수가능한 문헌 데이터에 따르면, 2-티아-디벤조아줄렌 구조의 화합물은 일반적으로 여태까지 알려져 있지 않고, 따라서 상기 구조로부터 유도된 유도체, 또는 이들의 TNF-α분비의 억제제 및 IL-1 분비의 억제제로서의 항염증성 작용 또는 이들의 진통 작용에 대해서 알려져 있지 않다.To date, the literature describes derivatives of 1-thia-dibenzoazulene substituted with methyl, methyl-ketone, nitro or carboxyl derivatives at the 2-position (Cagniant PG, CR Hebd. Sceances Acad. Sci ., 1976 , 283 : 683). -686). Some 1,3-diaza-dibenzoazulene derivatives and salts thereof are known as novel classes of compounds with anti-inflammatory action (US 3,711,, 489, US, 4,198,421 and CA 967,573). 1-thia-dibenzoazulene derivatives having an alkyloxy substituent at the 2-position (WO 01/878990) also have a strong anti-inflammatory action. However, according to the knowledge and available literature data of the inventors, compounds of the 2-thia-dibenzoazulene structure are generally not known thus far, and thus derivatives derived from such structures, or inhibitors of their TNF-α secretion And anti-inflammatory action as an inhibitor of IL-1 secretion or analgesic action thereof.

1975년에 TNF-α는 내독소에 의해 유도되고 생체외 및 생체내에서 종양 괴사를 유발하는 혈청 인자로서 정의되었다 (Carswell EA 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). TNF-α는 또한 항종양 작용 외에도 유기체의 항상성(homeostasis) 및 병리생리학적 상태에서 중요한 다수의 기타 생물학적 작용을 갖는다. TNF-α의 주요 공급원은 단핵구-대식세포, T-림프구 및 비만세포이다.In 1975, TNF-α was defined as a serum factor induced by endotoxin and causing tumor necrosis in vitro and in vivo (Carswell EA et al . , Proc. Natl. Acad. Sci. USA ., 1975 , 72 : 3666). -3670). TNF-α also has a number of other biological actions that are important in the homeostasis and pathophysiological state of the organism in addition to antitumor action. The main sources of TNF-α are monocyte-macrophages, T-lymphocytes and mast cells.

항-TNF-α항체(cA2)가 류마티스성 관절염 (RA) 환자의 치료에 작용한다 (Elliott M 등, Lancet, 1994, 344:1105-1110)는 발견은 RA용의 가능한 잠재적인 약물로서 신규한 TNF-α억제제를 발견하는 데 대한 관심을 증폭시켰다. 류마티스성 관절염은 관절에서의 비가역적인 병리학적 변화를 특징으로 하는 자가면역 만성 염증성 질환이다. RA 외에도, TNF-α길항제는 또한 다수의 병리학적 상태 및 질환, 예컨대 척추염, 골관절염, 통풍 및 기타 관절염성 상태, 패혈, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 사구체신염, 홍반루푸스, 피부경화증, 천식, 악액질(cachexia), 만성 폐쇄성 폐질환, 울혈심장정지, 인슐린 저항성, 폐 섬유증, 다발성 경화증, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 바이러스성 감염 및 AIDS에 사용될 수도 있다.Anti-TNF-α Antibody (cA2) Acts in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Elliott M et al., Lancet , 1994 , 344 : 1105-1110) The finding is novel as a possible potential drug for RA Interest in discovering TNF-α inhibitors was amplified. Rheumatoid arthritis is an autoimmune chronic inflammatory disease characterized by irreversible pathological changes in the joints. In addition to RA, TNF-α antagonists also have a number of pathological conditions and diseases such as spondylitis, osteoarthritis, gout and other arthritic conditions, sepsis, septic shock, toxic shock syndrome, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, glomeruli It can also be used for nephritis, lupus erythematosus, scleroderma, asthma, cachexia, chronic obstructive pulmonary disease, congestive cardiac arrest, insulin resistance, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, viral infections and AIDS.

TNF-α의 생물학적 중요성의 증거는, TNF-α또는 그의 수용체에 대한 마우스 유전자가 비활성화된 마우스에서의 생체내 실험에 의해 수득되었다. 상기와 같은 동물은 콜라겐 유도성 관절염 (Mori L 등, J. Immunol., 1996, 157:3178-3182) 및 내독소-유발성 쇼크 (Pfeffer K 등, Cell, 1993, 46:86-97)에 대해 저항성이 있다. TNF-α수준이 증가된 동물 실험에서 만성 염증성 다발관절염이 발생하였고 (Georgopoulos S 등, J. Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J 등, EMBO J., 1991, 10:4025-4031), 그의 병리학적 용태(picture)는 TNF-α생성의 억제제의 의해 경감되었다. 상기와 같은 염증성 및 병리학적 상태의 치료는 보통 비스테로이드성 항염증성 약물의 적용을 포함하며, 보다 심한 경우에는 금 염, D-페니실린아민 또는 메토트렉세이트가 투여된다. 상기 약물은 증후적으로 작용하나, 병리학적 과정을 중단하지는 않는다. 류마티스성 관절염 치료에서의 신규한 접근법은 테니댑, 레플루노미드, 사이클로스포린, FK-506과 같은 약물, 및 TNF-α작용을 중화시키는 생체분자를 근거로 한다. 현재는 가용성 TNF-α수용체의 융합 단백질인, 상업적으로 입수가능한 에타너셉트 (Enbrel, Immunex/Wyeth), 및 키메라 단일클론 인간 및 마우스 항체인 인플릭시마브 (Remicade, Centocor)가 있다. RA 치료 외에도, 에타너셉트 및 인플릭시마브는 또한 크론씨 병의 치료에 대해서도 증명되었다 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103).Evidence of the biological significance of TNF-α was obtained by in vivo experiments in mice in which mouse genes for TNF-α or its receptors were inactivated. Such animals are resistant to collagen-induced arthritis (Mori L et al ., J. Immunol ., 1996 , 157 : 3178-3182) and endotoxin-induced shock (Pfeffer K et al., Cell , 1993 , 46 : 86-97). Resistant to Chronic inflammatory polyarthritis occurred in animal experiments with elevated TNF-α levels (Georgopoulos S et al . , J. Inflamm. , 1996 , 46 : 86-97; Keffer J et al., EMBO J. , 1991 , 10 : 4025-4031 Its pathological picture was alleviated by inhibitors of TNF-α production. Treatment of such inflammatory and pathological conditions usually involves the application of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and in more severe cases, gold salts, D-penicillinamine or methotrexate. The drug acts symptomatically but does not interrupt the pathological process. Novel approaches in the treatment of rheumatoid arthritis are based on teniapt, leflunomide, cyclosporin, drugs such as FK-506, and biomolecules that neutralize TNF-α action. Currently there are commercially available etanercepts (Enbrel, Immunex / Wyeth), fusion proteins of soluble TNF-α receptors, and infliximab (Remicade, Centocor), chimeric monoclonal human and mouse antibodies. In addition to RA treatment, etanercept and infliximab have also been demonstrated for the treatment of Crohn's disease ( Exp. Opin. Invest. Drugs , 2000 , 9 : 103).

RA 치료에 있어, TNF-α분비의 억제 외에도, IL-1 분비의 억제 또한 매우 중요한데, 이는 IL-1이 세포 조절 및 면역조절뿐만 아니라 염증과 같은 병리생리학적 상태에서 중요한 사이토킨이기 때문이다 (Dinarello CA 등, Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). IL-1의 잘 알려진 생물학적 활성은 하기와 같다: T-세포의 활성화, 승온 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제의 분비 자극, 호중구의 화학유발 운동능(chemotaxia) 및 혈장 내 철 수준의 감소 (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). IL-1이 결합할 수 있는 두 가지 수용체인 IL-1RI 및 IL-1RII 가 공지되어 있다. IL-1RI 이 신호를 세포내부적으로 전달한다면, IL-1RII 는 세포 표면에 위치하여 신호를 세포 내부로 전달하지 않는다. IL-1RII 가 IL-1 뿐만 아니라 IL-1RI 에도 결합하므로, IL-1 작용의 음성적 조절인자 (negative regulator)로서 작용할 수 있다. 이러한 신호 전달 조절 메커니즘 외에도, IL-1 수용체의 또다른 천연 길항제 (IL-1ra)가 세포 내에 존재한다. 상기 단백질은 IL-1RI 에 결합하나, 신호를 전달하지는 않는다. 그러나, 이의 신호 전달을 중단시키는 잠재력은 그리 높지 않고, 신호 전달을 차단시키기 위해선 이의 농도가 IL-1의 농도보다 500 배 이상 높아야 한다. 재조합 인간 IL-1ra (Amgen)를 임상적으로 시험하였고 (Bresnihan B 등, Arthrit. Rheum., 1996, 39:73), 수득된 결과는 472 RA 환자에 있어서 위약에 비해 임상적 용태의 향상을 나타내었다. 이러한 결과는 IL-1 생성이 저해되는 RA와 같은 질환의 치료에 있어서 IL-1 작용의 억제의 중요성을 나타낸다. TNF-α및 IL-1의 공동상승적 작용이 존재하므로, 2-티아-디벤조아줄렌이 TNF-α및 IL-1의 증가된 분비와 관련한 상태 및 질환의 치료에 사용될 수 있다.In the treatment of RA, in addition to suppressing TNF-α secretion, inhibition of IL-1 secretion is also very important because IL-1 is an important cytokine in pathological and physiological conditions such as inflammation as well as cell regulation and immunoregulation (Dinarello CA, etc., Rev. Infect Disease, 1984, 6 :. 51). The well-known biological activities of IL-1 are as follows: activation of T-cells, induction of temperature rise, stimulation of secretion of prostaglandins or collagenase, chemotaxia of neutrophils and reduction of iron levels in plasma (Dinarello CA) , J. Clinical Immunology , 1985 , 5 : 287). Two receptors to which IL-1 can bind are known, IL-1RI and IL-1RII. If IL-1RI delivers a signal intracellularly, IL-1RII is located on the cell surface and does not transmit the signal inside the cell. Since IL-1RII binds to IL-1 as well as IL-1, it can act as a negative regulator of IL-1 action. In addition to this signal transduction regulation mechanism, another natural antagonist of the IL-1 receptor (IL-1ra) is present in the cell. The protein binds to IL-1RI but does not transmit a signal. However, the potential for stopping its signaling is not so high and its concentration must be at least 500 times higher than that of IL-1 in order to block signaling. Were tested with recombinant human IL-1ra (Amgen) clinically (Bresnihan B, etc., Arthrit Rheum, 1996, 39: .. 73), the obtained results indicated an improvement in clinical health condition relative to a placebo in 472 RA patients It was. These results indicate the importance of inhibiting IL-1 action in the treatment of diseases such as RA where IL-1 production is inhibited. Because of the synergistic action of TNF-α and IL-1, 2-thia-dibenzoazulene can be used to treat conditions and diseases associated with increased secretion of TNF-α and IL-1.

기술적 과제의 해결Solving technical challenges

본 발명은 하기 화학식 I 의 2-티아-디벤조아줄렌:The present invention relates to 2-thia-dibenzoazulene of formula (I)

[식 중, [In the meal,

X 는 CH2, 또는 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NRa {식 중, Ra 는 수소 또는 보호기이다}와 같은 헤테로원자일 수 있고;X can be CH 2 , or a heteroatom such as O, S, S (= 0), S (= 0) 2 or NR a , where R a is hydrogen or a protecting group;

Y 및 Z 는 서로에 대해 독립적으로, 사용가능한 임의의 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 의미하며, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C 4 알케닐, C2-C4 알키닐, 트리플루오로메틸, 할로-C1-C4 알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4 알카노일, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, N-(C1-C4-알킬)아미노, N,N-디(C1-C4-알킬)아미노, 티올, C 1-C4 알킬티오, 설포닐, C1-C4 알킬설포닐, 설피닐, C1-C4 알킬설피닐, 카르복시, C 1-C4 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로일 수 있고;Y and Z, independently of one another, mean one or more identical or different substituents connected to any carbon atom available, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 Alkynyl, trifluoromethyl, halo-C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkanoyl, amino, amino-C 1 -C 4 alkyl , C 1 -C 4 alkylamino, N- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, N, N-di (C 1 -C 4 -alkyl) amino, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl , C 1 -C 4 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, carboxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, cyano, nitro;

R1 은 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C7 알킬 또는 C2-C 7 알케닐, C2-C7 알키닐, 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 및 헤테로고리, 히드록시, 히드록시-C2-C7 알케닐, 히드록시-C2-C7 알키닐, C1-C7 알콕시, 티올, 티오-C2-C7 알케닐, 티오-C2-C7 알키닐, C1-C7 알킬티오, 아미노, N-(C1-C 7 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C7 알킬)아미노, C1-C7 알킬아미노, 아미노-C2-C7 알케닐, 아미노-C 2-C7 알키닐, 아미노-C1-C7 알콕시, C1-C7 알카노일, 아로일, 옥소-C1-C7 알킬, C1 -C7 알카노일옥시, 카르복시, 치환될 수 있는 C1-C7 알킬옥시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-C7-알킬)카르바모일, N,N-디(C1-C7-알킬)카르바모일, 시아노, 시아노-C1-C7 알킬, 설포닐, C1-C7 알킬설포닐, 설피닐, C1-C7 알킬설피닐, 니트로, 또는 하기 화학식 II의 치환기일 수 있으며:R 1 is hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 7 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted aryl or heteroaryl and heterocycle, hydroxy, hydroxy Hydroxy-C 2 -C 7 alkenyl, hydroxy-C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, thiols, thio-C 2 -C 7 alkenyl, thio-C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkylthio, amino, N- (C 1 -C 7 alkyl) amino, N, N-di- (C 1 -C 7 alkyl) amino, C 1 -C 7 alkylamino, amino-C 2 -C 7 alkenyl, amino-C 2 -C 7 alkynyl, amino-C 1 -C 7 alkoxy, C 1 -C 7 alkanoyl, aroyl, oxo-C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 Alkanoyloxy, carboxy, substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl, carbamoyl, N- (C 1 -C 7 -alkyl) carbamoyl, N, N-di ( C 1 -C 7 -alkyl) carbamoyl, cyano, cyano-C 1 -C 7 alkyl, sulfonyl, C 1 -C 7 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 7 alkylsulfinyl, nitro Or of formula (II) Ventilation can be:

{식 중,     {In the meal,

R3 및 R4 는 동시적으로 또는 서로에 대해 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 아릴일 수 있거나, N과 함께 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 헤테로아릴의 의미를 가질 수 있고;R 3 and R 4 may simultaneously or independently of one another be hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl or have the meaning of heterocycle or heteroaryl which may be substituted with N;

m 및 n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;    m and n represent an integer of 0 to 3;

Q1 및 Q2 는 서로에 대해 독립적으로 산소, 황 또는 하기 기를 나타낸다:Q 1 and Q 2 independently of one another represent oxygen, sulfur or the following groups:

(상기 치환기 중,           (In the substituent,

y1 및 y2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬 또는 아릴, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알카노일, 티올, C1-C4 알킬티오, 설포닐, C1-C4 알킬설포닐, 설피닐, C1-C4 알킬설피닐, 시아노, 니트로일 수 있거나, 함께 카르보닐 또는 이미노기를 형성할 수 있다)};y 1 and y 2 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or aryl which may be substituted, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkanoyl, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, cyano, nitro, or together can form a carbonyl or imino group) };

R2 는 수소, 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐일 수 있다];R 2 may be hydrogen, carboxy or alkyloxycarbonyl;

을 비롯하여 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.And pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

용어 "할로", "할(hal)" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있는 할로겐 원자에 관한 것이다.The term "halo", "hal" or "halogen" relates to a halogen atom which may be fluorine, chlorine, bromine or iodine.

용어 "알킬"은 라디칼이 유도될 수 있는 알칸을 의미하는 알킬기에 관한 것인데, 상기 라디칼은 선형, 분지형 또는 고리형이거나, 선형 및 고리형 라디칼과 분지형 및 고리형 라디칼의 조합일 수 있다. 바람직한 선형 또는 분지형 알킬은, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 고리형 알킬은, 예를 들면 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.The term "alkyl" relates to an alkyl group meaning an alkane from which a radical can be derived, which radical can be linear, branched or cyclic, or a combination of linear and cyclic radicals with branched and cyclic radicals. Preferred linear or branched alkyls are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl. Preferred cyclic alkyls are, for example, cyclopentyl or cyclohexyl.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되어야 하는 알킬에 관한 것이다. 가장 빈번한 할로알킬은, 예를 들면 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 1,2-디클로로프로필이다.The term "haloalkyl" relates to alkyl which must be substituted with one or more halogen atoms. The most frequent haloalkyl is, for example, chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl or 1,2-dichloropropyl.

용어 "알케닐"은 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있거나, 선형 및 고리형 라디칼 또는 분지형 및 고리형 라디칼의 조합이지만, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼의 의미를 갖는 알케닐 기에 관한 것이다. 가장 빈번한 알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐 또는 시클로헥세닐이다.The term “alkenyl” may be linear, branched or cyclic, or a combination of linear and cyclic radicals or branched and cyclic radicals, but with an alkenyl group having the meaning of a hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double bonds. It is about. The most frequent alkenyl is ethenyl, propenyl, butenyl or cyclohexenyl.

용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형이고, 하나 이상 두 개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 라디칼의 의미를 갖는 알키닐 기에 관한 것이다. 가장 빈번한 알키닐은, 예를 들면 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.The term "alkynyl" relates to an alkynyl group which is linear or branched and has the meaning of a hydrocarbon radical containing at least one or more than two carbon-carbon triple bonds. The most frequent alkynyl is, for example, ethynyl, propynyl or butynyl.

용어 "알콕시"는 알콕시기의 선형 또는 분지형 사슬에 관한 것이다. 상기 기의 예는 메톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시이다.The term "alkoxy" relates to a linear or branched chain of an alkoxy group. Examples of such groups are methoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2-oxy or methylprop-2-oxy.

용어 "아릴"은 방향족 고리, 예를 들면 페닐을 비롯하여 융합 방향족 고리의 의미를 갖는 기에 관한 것이다. 아릴은 6 개 이상의 탄소 원자를 갖는 하나의 고리, 또는 전체 10 개의 탄소 원자 및 탄소 원자 사이에 교차적인 이중 (공명) 결합을 갖는 두 개의 고리를 포함한다. 가장 빈번히 사용되는 아릴은, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다. 일반적으로, 아릴기는 직접적인 결합을 통하거나 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 C1-C4 알킬렌기를 통해 사용가능한 임의의 탄소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다.The term "aryl" relates to a group having the meaning of an fused aromatic ring, including aromatic rings such as phenyl. Aryl includes one ring having six or more carbon atoms, or two rings having alternating double (resonant) bonds between all ten carbon atoms and carbon atoms. The most frequently used aryl is, for example, phenyl or naphthyl. In general, aryl groups can be linked to the rest of the molecule by any carbon atom available through direct bonds or through C 1 -C 4 alkylene groups such as methylene or ethylene.

용어 "헤테로아릴"은 탄소수 4 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리의 방향족 및 부분 방향족 기의 의미를 갖는 기에 관한 것인데, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자이고, 사용가능한 질소 원자 또는 탄소 원자는 직접적인 결합 또는 앞서 정의된 C1-C4 알킬렌기를 통하는 분자의 나머지 부분에 대한 기의 결합 부위이다. 상기 유형의 예는 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 트리아지닐이다.The term “heteroaryl” relates to a group having the meaning of aromatic and partially aromatic groups of a monocyclic or bicyclic ring of 4 to 12 carbon atoms, wherein at least one of the carbon atoms is a heteroatom such as O, S or N The nitrogen atom or carbon atom that can be used is the binding site of the group to the rest of the molecule via a direct bond or C 1 -C 4 alkylene group as defined above. Examples of this type are thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl or triazinyl.

용어 "헤테로고리"는 5-원 또는 6-원의 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된, 하나 이상의 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리기에 관한 것으로서, 사용가능한 질소 원자 또는 탄소 원자는 직접적인 결합을 통하거나 앞서 정의된 C1-C4 알킬렌기를 통하는 분자의 나머지 부분에 대한 기의 결합 부위이다. 가장 빈번한 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라지닐 또는 이미다졸릴이다.The term “heterocycle” relates to a heterocyclic group containing one or more heteroatoms, such as O, S or N, which is fully saturated or partially unsaturated, 5- or 6-membered. The binding site of a group to the rest of the molecule via direct linkage or via a previously defined C 1 -C 4 alkylene group. The most frequent examples are morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrazinyl or imidazolyl.

용어 "알카노일"기는 포르밀, 아세틸 또는 프로파노일과 같은 아실기의 직쇄에 관한 것이다.The term "alkanoyl" group relates to a straight chain of an acyl group such as formyl, acetyl or propanoyl.

용어 "아로일"기는 벤조일과 같은 방향족 아실기에 관한 것이다.The term "aroyl" group relates to an aromatic acyl group such as benzoyl.

용어 "치환될 수 있는 알킬"은 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 치환기로 부가적으로 치환될 수 있는 알킬기에 관한 것이다. 상기와 같은 치환기는 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 또는 염소), 히드록시, C1-C4 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 티올, C1-C4 알킬티오 (바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오), 아미노, N-(C1-C4) 알킬아미노 (바람직하게는 N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C1-C4-알킬)-아미노 (바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 설포닐, C1 -C4 알킬설포닐 (바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐), 설피닐, C1-C4 알킬설피닐 (바람직하게는 메틸설피닐)일 수 있다.The term "substituted alkyl" relates to an alkyl group which may be additionally substituted with one, two, three or more substituents. Such substituents include halogen atoms (preferably fluorine or chlorine), hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy (preferably methoxy or ethoxy), thiols, C 1 -C 4 alkylthio (preferably methyl Thio or ethylthio), amino, N- (C 1 -C 4 ) alkylamino (preferably N-methylamino or N-ethylamino), N, N-di (C 1 -C 4 -alkyl) -amino (Preferably dimethylamino or diethylamino), sulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl (preferably methylsulfonyl or ethylsulfonyl), sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl (preferably May be methylsulfinyl).

용어 "치환될 수 있는 알케닐"은 하나, 둘 또는 세 개의 할로겐 원자로 부가적으로 치환될 수 있는 알케닐기에 관한 것이다. 상기와 같은 치환기는 예를 들면 2-클로로에테닐, 1,2-디클로로에테닐 또는 2-브로모-프로펜-1-일일 수 있다.The term “substituted alkenyl” relates to alkenyl groups which may be additionally substituted with one, two or three halogen atoms. Such substituents can be, for example, 2-chloroethenyl, 1,2-dichloroethenyl or 2-bromo-propen-1-yl.

용어 "치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리"는 하나 또는 두 개의 치환기로 부가적으로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기에 관한 것이다. 치환기는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소), C1-C4 알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C4 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 티올, C1-C4 알킬티오 (바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오), 아미노, N-(C1-C4) 알킬아미노 (바람직하게는 N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C1-C4-알킬)-아미노 (바람직하게는 N,N-디메틸아미노 또는 N,N-디에틸아미노), 설포닐, C1-C4 알킬설포닐 (바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐), 설피닐, C1-C4 알킬설피닐 (바람직하게는 메틸설피닐)일 수 있다.The term “substituted aryl, heteroaryl or heterocycle” relates to an aryl, heteroaryl or heterocyclic group which may be further substituted with one or two substituents. The substituents are halogen (preferably chlorine or fluorine), C 1 -C 4 alkyl (preferably methyl, ethyl or isopropyl), cyano, nitro, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy (preferably methoxy Or ethoxy), thiol, C 1 -C 4 alkylthio (preferably methylthio or ethylthio), amino, N- (C 1 -C 4 ) alkylamino (preferably N-methylamino or N-ethyl Amino), N, N-di (C 1 -C 4 -alkyl) -amino (preferably N, N-dimethylamino or N, N-diethylamino), sulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl (Preferably methylsulfonyl or ethylsulfonyl), sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl (preferably methylsulfinyl).

X 가 NRa 의 의미를 가지고 Ra 가 보호기의 의미를 가지는 경우에는, Ra 는 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸), 알카노일 (바람직하게는 아세틸), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 메톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐 (바람직하게는 벤질옥시카르보닐), 아로일 (바람직하게는 벤조일), 아릴알킬 (바람직하게는 벤질), 알킬실릴 (바람직하게는 트리메틸실릴) 또는 알킬실릴알콕시알킬 (바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 기에 관한 것이다.When X has the meaning of NR a and R a has the meaning of a protecting group, R a is alkyl (preferably methyl or ethyl), alkanoyl (preferably acetyl), alkoxycarbonyl (preferably methoxy Carbonyl or tert-butoxycarbonyl), arylmethoxycarbonyl (preferably benzyloxycarbonyl), aroyl (preferably benzoyl), arylalkyl (preferably benzyl), alkylsilyl (preferably To groups such as trimethylsilyl) or alkylsilylalkoxyalkyl (preferably trimethylsilylethoxymethyl).

R3 및 R4 가 N 과 함께 헤테로아릴 또는 헤테로고리의 의미를 가지는 경우, 이는 상기와 같은 헤테로아릴 또는 헤테로고리에서 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체되고, 상기 질소 원자를 통해 기들이 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 상기와 같은 기의 예는 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일 또는 피페라진-1-일이다.If R 3 and R 4 together with N have the meaning of heteroaryl or heterocycle, then in such heteroaryl or heterocycle one or more carbon atoms are replaced by nitrogen atoms, through which the groups That means it's connected to the rest. Examples of such groups are morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, imidazol-1-yl or piperazin-1-yl.

용어 "약학적으로 적합한 염"은 화학식 I 의 화합물의 염에 관한 것이며, 예를 들면 C1-C4 알킬할라이드와의 염 (바람직하게는 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드) (4차 암모늄 염), 무기 산과의 염 (염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산) 또는 유기 산과의 염 (타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 숙신산, 메탄 설폰산 또는 p-톨루엔 설폰산)이 포함된다.The term “pharmaceutically suitable salts” relates to salts of compounds of formula I, for example salts with C 1 -C 4 alkylhalides (preferably methyl bromide, methyl chloride) (quaternary ammonium salts), inorganic Salts with acids (hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid or sulfuric acid) or salts with organic acids (tartaric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, succinic acid, methane sulfonic acid or p-toluene sulfonic acid ) Is included.

화학식 I 의 일부 화합물은 유기 또는 무기 산 또는 염기와 염을 형성하며, 이들은 또한 본 발명에 포함된다.Some compounds of formula (I) form salts with organic or inorganic acids or bases, which are also included in the present invention.

화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 형성할 수 있는 용매화물 (가장 빈번하게는 수화물)이 또한 본 발명의 목적이다.Solvates (most frequently hydrates) capable of forming compounds of formula (I) or salts thereof are also an object of the present invention.

특정 치환기의 성질에 따라, 화학식 I 의 화합물은 기하학적 이성질체 및 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어서, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 라세미체를 포함하는 상기와 같은 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.Depending on the nature of the particular substituents, the compounds of formula (I) may have geometric isomers and one or more chiral centers so that enantiomers or diastereomers may be present. The invention also relates to such isomers and mixtures thereof comprising racemates.

본 발명은 또한 화학식 I 의 특정 화합물의 모든 가능한 토토머(tautomer) 형태에 관한 것이다.The invention also relates to all possible tautomer forms of certain compounds of formula (I).

본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는 방법에 따른, 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다:Another object of the invention relates to the preparation of a compound of formula (I) according to a process comprising:

a) R1 및 R2 가 서로에 대해 독립적으로 카르복실기, C1-C6 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해서는,a) for compounds of formula (I) in which R 1 and R 2 independently represent a carboxyl group, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl or arylalkyloxycarbonyl,

하기 화학식 III 의 α-디케톤:Α-diketone of formula III:

과 하기 화학식 IV 의 화합물과의 고리화:And cyclization of a compound of formula

b) Q1 이 -O- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,b) for compounds of formula (I) in which Q 1 has the meaning -O-,

하기 화학식 V 의 알코올:Alcohols of Formula (V):

과 하기 화학식 VI 의 화합물의 반응:Reaction of with a compound of Formula VI:

[식 중, R5 는 이탈기의 의미를 갖는다];[Wherein R 5 has the meaning of leaving group];

c) Q1 이 -O-, -NH-, -S- 또는 -C ≡C- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,c) for compounds of formula I wherein Q 1 has the meaning -O-, -NH-, -S- or -CCC-;

하기 화학식 Va 의 화합물:A compound of formula Va:

[식 중, L1 은 이탈기의 의미를 갖는다],[Wherein, L 1 has the meaning of leaving group],

과 하기 화학식 VIa 의 화합물과의 반응:And a reaction with a compound of formula

d) Q1 이 -O-, -NH- 또는 -S- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,d) for compounds of formula I wherein Q 1 has the meaning -O-, -NH- or -S-,

하기 화학식 Vb 의 화합물:A compound of formula (Vb)

과 R5 가 이탈기의 의미를 갖는 화학식 VI 의 화합물과의 반응;And a reaction with a compound of Formula VI wherein R 5 has the meaning of leaving group;

e) Q1 이 -C=C- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,e) for compounds of formula I, wherein Q 1 has the meaning -C = C-,

Q1 이 카르보닐의 의미를 갖는 화학식 Vb 의 화합물과 인 일라이드 (phosphorous ylide)와의 반응.Reaction of a compound of formula Vb with phosphorous ylide, wherein Q 1 represents carbonyl.

제조 방법: Method of manufacture :

a) 화학식 III의 α-디케톤과, R1 및 R2 가 동시적으로 또는 서로에 대해 독립적으로 C1-C6-알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐을 나타내는 화학식 IV의 화합물의 고리화 반응은 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 의해 수행된다 (Chadwick DJ 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1972, 2079-81). 고리화 반응은 알코올레이트 (바람직하게는 칼륨 tert-부틸레이트)의 존재 하 알코올 (가장 빈번하게는 tert-부탄올) 중에서 수행된다.a) Formula wherein the α-diketone of formula III and R 1 and R 2 simultaneously or independently of each other represent C 1 -C 6 -alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl or arylalkyloxycarbonyl Cyclization reactions of compounds of IV are carried out by the methods disclosed for the preparation of analogous compounds (Chadwick DJ et al. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. I , 1972 , 2079-81). The cyclization reaction is carried out in alcohol (most often tert-butanol) in the presence of alcoholate (preferably potassium tert-butylate).

상기 반응을 위한 출발 화합물은 이미 공지되어 있거나, 유사 화합물의 제조에 대해 기술된 방법: 예를 들어 Leonard N.J. 등, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77:5078, US 3,711,489 또는 Lombardino J.G., J. Heterocyclic Chem., 1974, 11:17-21 에서의 화학식 III의 α-디케톤; 또는 예를 들어 Overberger C.G. 등, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72:4958-61 에서의 화학식 IV 의 티오에테르를 위한 방법에 의해 제조된다. 이렇게 수득된 화합물은 정제, 단리 및 특성화될 수 있거나, 단리 없이 추가 변환 처리될 수 있다.Starting compounds for this reaction are already known or have been described for the preparation of analogous compounds: for example Leonard NJ et al . , J. Am. Chem. Α-diketone of formula III in Soc ., 1955 , 77 : 5078, US 3,711,489 or Lombardino JG, J. Heterocyclic Chem ., 1974 , 11 : 17-21; Or for example in Overberger CG et al . , J. Am. Chem. Prepared by the process for thioethers of formula IV in Soc ., 1950 , 72 : 4958-61. The compounds thus obtained can be purified, isolated and characterized or can be subjected to further transformation without isolation.

b) 본 방법에 따른 화학식 I 의 화합물은 화학식 V 의 알코올과, R5 가 이탈기의 의미를 갖는, 할로겐 원자 (가장 빈번하게는 브롬, 요오드 또는 염소) 또는 설포닐옥시기 (가장 빈번하게는 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시)일 수 있는 화학식 VI 의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 축합 반응은 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다 (Menozzi G 등, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 또는 WO 01/87890). 반응은 상전이 촉매 (바람직하게는 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트리에틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 브로마이드)의 존재 하에서 2상 시스템 (바람직하게는 50% NaOH/톨루엔 함유) 중에서 1 내지 24 시간 동안 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물의 처리 후, 형성된 생성물은 재결정화 또는 실리카겔 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 단리된다.b) a compound of formula I according to the method is that the alcohol of formula V, R 5 a is to have a meaning of a leaving group, a halogen atom (most frequently bromine, iodine or chlorine) or a sulfonyl group optionally (most frequently tree Fluoromethylsulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy). Condensation reactions can be carried out according to the methods disclosed for the preparation of analogous compounds (Menozzi G et al ., J. Heterocyclic Chem ., 1997 , 34 : 963-968 or WO 01/87890). The reaction is carried out at 20 ° C. for 1 to 24 hours in a two phase system (preferably containing 50% NaOH / toluene) in the presence of a phase transfer catalyst (preferably benzyl triethyl ammonium chloride, benzyl triethyl ammonium bromide, cetyl trimethyl bromide). It is carried out at a temperature of 100 ° C. After treatment of the reaction mixture, the formed product is isolated by recrystallization or chromatography on silica gel column.

화학식 V 의 알코올의 제조를 위한 출발 화합물은, R1 및 R2 가 서로에 대해 독립적으로 카르복실 또는 에스테르기 (에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐)의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이며, 이는 탈카르복실화에 의해 R2 가 수소의 의미를 가지고 R1 이 에스테르기의 의미를 가지는 화학식 I 의 화합물을 수득하게 하고, 이는 환원에 의해 화학식 V 의 알코올을 수득하게 한다. 탈카르복실화는 금속, 바람직하게는 구리의 존재 하에서 250-300℃에서 열분해에 의해 수행된다. 환원 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드를 사용하여 수행된다. 또한, 화학식 V 의 알코올은 상응하는 에스테르의 가수분해 (알칼리성 또는 산성 매질 중에서)에 의해 제조될 수 있다.Starting compounds for the preparation of alcohols of formula (V) are compounds of formula (I) in which R 1 and R 2 independently of one another have the meaning of a carboxyl or ester group (ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl), which is Decarboxylation gives a compound of formula (I) in which R 2 has the meaning of hydrogen and R 1 has the meaning of an ester group, which leads to reduction to obtain an alcohol of formula (V). Decarboxylation is carried out by pyrolysis at 250-300 ° C. in the presence of a metal, preferably copper. The reduction reaction is carried out using a metal hydride such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride. In addition, alcohols of formula V can be prepared by hydrolysis (in alkaline or acidic media) of the corresponding esters.

화학식 VI 의 출발 화합물은 이미 공지되어 있거나, 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 제조된다.Starting compounds of formula VI are already known or are prepared according to the methods disclosed for the preparation of analogous compounds.

c) 화학식 I 의 화합물은 본 방법에 따라, L1 이 앞서 R5 에 대해 정의된 이탈기의 의미를 가지는 화학식 Va 의 화합물과, Q1 이 산소, 질소, 황 또는 -C ≡C- 의 의미를 갖는 화학식 VIa 의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 가장 적합한 축합 반응은 문헌에 개시된 바와 같은 포화 탄소 원자 상의 친핵성 치환 반응이다.c) A compound of formula (I) is a compound of formula (Va) in which L 1 has the meaning of a leaving group previously defined for R 5 and Q 1 means oxygen, nitrogen, sulfur or -CCC- according to the method It can be prepared by reacting a compound of formula VIa having Most suitable condensation reactions are nucleophilic substitution reactions on saturated carbon atoms as disclosed in the literature.

화학식 Va (가장 빈번하게는 할라이드)의 출발 화합물은 문헌에 개시된 바와 같은 방법에 의한 화학식 V 의 알코올과 통상의 할로겐화제 (예를 들면 브롬산, PBr3, SOCl2 또는 PCl5)의 할로겐화 (예를 들면, 브롬화 또는 염소화)에 의해 수득될 수 있다. 수득된 화합물은 단리될 수 있거나, 단리 없이 화학식 I 의 화합물의 제조에 적합한 중간체로서 사용될 수 있다.Starting compounds of formula Va (most frequently halides) are prepared by halogenation (eg bromine, PBr 3 , SOCl 2 or PCl 5 ) with alcohols of formula V by methods as disclosed in the literature. For example, bromination or chlorination). The compounds obtained can be isolated or used as intermediates suitable for the preparation of compounds of formula (I) without isolation.

화학식 VIa 의 출발 화합물은 이미 공지되어 있거나, 유사 화합물의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 제조된다.Starting compounds of formula (VIa) are already known or are prepared according to the methods disclosed for the preparation of analogous compounds.

d) Q1 이 헤테로원자 -O-, -NH- 또는 -S- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물은 화학식 Vb 의 화합물과, R5 가 앞서 정의된 바와 같은 이탈기의 의미를 갖는 화학식 VI 의 화합물의 축합에 의해 제조될 수 있다. 반응은 방법 b)에서 개시된 반응 조건 하에서, 또는 문헌에 개시된 친핵성 치환 반응의 조건 하에서 수행될 수 있다. 출발 알코올, 아민 및 티올은 물, 암모니아 또는 황화수소와 문헌에 개시된 방법에 따른 화합물 Va 와의 반응에 의해 수득될 수 있다.d) A compound of formula (I) wherein Q 1 has the meaning of a heteroatom -O-, -NH- or -S- is a compound of formula (Vb) and a compound of formula (VI) in which R 5 is a leaving group as defined above It may be prepared by condensation of the compound. The reaction can be carried out under the reaction conditions disclosed in method b) or under the conditions of the nucleophilic substitution reaction disclosed in the literature. Starting alcohols, amines and thiols can be obtained by reaction of water, ammonia or hydrogen sulfide with compound Va according to the process disclosed in the literature.

e) 구조 V 의 알코올은, Q1 이 카르보닐의 의미를 갖는 화학식 Vb 의 상응하는 화합물로 산화될 수 있고, 이는 추가로 크로아티아 특허출원 제 20000310 호에 개시된 바와 같이, 상응하는 일라이드 시약과의 반응에 의해 사슬을 연장시키고, 카르보닐 또는 에스테르기를 갖는 알케닐 치환기를 형성시킬 수 있다.e) Alcohols of structure V can be oxidized to the corresponding compounds of formula Vb in which Q 1 has the meaning carbonyl, which is further combined with the corresponding lide reagent as disclosed in Croatian patent application 20000310. The reaction can extend the chain and form an alkenyl substituent having a carbonyl or ester group.

상기 언급한 반응 외에도, 화학식 I 의 화합물은 화학식 I 의 다른 화합물을 변환시킴으로써 제조될 수 있고, 본 발명은 그러한 화합물 및 방법을 또한 포함함을 유념해야 한다. 작용기 변화의 한 특별한 예는, 알데하이드 기와 선택된 인 일라이드와의 반응으로 인해, 크로아티아 특허출원 제 20000310 호에 개시된 바와 같이, 상응하는 일라이드 시약과의 반응에 의해 사슬을 연장시키고, 카르보닐 또는 에스테르기를 갖는 알케닐 치환기를 형성시키는 것이다. 이러한 반응은 상승된 온도 (가장 빈번하게는 비등점에서) 벤젠, 톨루엔 또는 헥산과 같은 용매 중에서 수행된다.In addition to the reactions mentioned above, it should be noted that the compounds of formula (I) can be prepared by converting other compounds of formula (I) and the invention also includes such compounds and methods. One particular example of a functional group change is due to the reaction of an aldehyde group with a selected phosphorus lide, extending the chain by reaction with the corresponding lide reagent, as disclosed in Croatian patent application 20000310, and carbonyl or ester. It is to form an alkenyl substituent having a group. This reaction is carried out in a solvent such as benzene, toluene or hexane at elevated temperatures (most frequently at boiling point).

알칼리성 매질 (예컨대, 암모니아 중 나트륨 아미드) 중에서 화학식 Va 의 화합물을 1-알킨과 반응시킴으로써, Q1 이 -C ≡C- 인 화학식 I 의 화합물이 수득된다. 상기 방법의 반응 조건은 문헌에 개시되어 있다. 유사한 반응 조건 (친핵성 치환) 하에서 다양한 에테르, 티오에테르 또는 아민 유도체가 제조될 수 있다.By reacting a compound of formula Va with 1-alkyne in an alkaline medium (such as sodium amide in ammonia), a compound of formula I is obtained wherein Q 1 is -C≡C-. The reaction conditions of the process are disclosed in the literature. Various ether, thioether or amine derivatives can be prepared under similar reaction conditions (nucleophilic substitution).

예를 들면 Vilsmeier 아실화, 또는 n-BuLi 및 디메틸포름아미드의 반응과 같은 방법에 의한 화학식 I 의 화합물의 포르밀화 반응이 변환의 또다른 일반적 예이다. 상기 방법의 반응 조건은 문헌에 공지되어 있다.Another form of conversion is for example a formylation reaction of a compound of formula (I) by methods such as Vilsmeier acylation or the reaction of n-BuLi and dimethylformamide. The reaction conditions of the process are known from the literature.

니트릴, 아미드 또는 에스테르기를 갖는 화학식 I 의 화합물의 가수분해에 의해, 예를 들면 에스테르, 아미드, 할라이드, 무수물, 알코올 또는 아민과 같은 새로운 작용기를 갖는 다른 화합물의 제조에 적합한 중간체인, 카르복실기를 갖는 화합물이 제조될 수 있다.By hydrolysis of a compound of formula (I) having nitrile, amide or ester groups, for example, esters, amides, halides, anhydrides, alcohols or compounds having carboxyl groups, which are suitable intermediates for the preparation of other compounds having new functional groups such as amines Can be prepared.

산화 또는 환원 반응은 화학식 I 의 화합물에서의 치환기 변화의 또다른 가능성을 나타낸다. 가장 빈번하게 사용되는 산화제는 과산화물 (과산화수소, m-클로로퍼벤조산 또는 벤조일 퍼옥사이드) 또는 퍼망가네이트, 크로메이트 또는 퍼클로레이트 이온이다. 따라서, 예를 들면 피리디닐 디크로메이트 또는 피리디닐 클로로크로메이트에 의한 알코올기의 산화에 의해, 알데하이드기가 형성되고, 상기 기는 추가적 산화에 의해 카르복실기로 전환될 수 있다. 아세트산 중에서 납 테트라아세테이트와, 또는 벤조일 퍼옥사이드의 촉매량을 사용하여 N-브로모숙신이미드와, R1 이 알킬의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물과의 산화에 의해, 상응하는 카르보닐 유도체가 수득된다.Oxidation or reduction reactions represent another possibility of substituent changes in the compounds of formula (I). The most frequently used oxidizing agents are peroxides (hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid or benzoyl peroxide) or permanganate, chromate or perchlorate ions. Thus, for example, by oxidation of an alcohol group with pyridinyl dichromate or pyridinyl chlorochromate, an aldehyde group is formed, which group can be converted to a carboxyl group by further oxidation. Corresponding carbonyl derivatives are obtained by oxidation of N-bromosuccinimide with a compound of formula (I) in which R 1 is alkyl using a catalytic amount of lead tetraacetate in acetic acid, or benzoyl peroxide. do.

알킬티오기의 선택적 산화에 의해, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐기가 제조될 수 있다.By selective oxidation of alkylthio groups, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups can be prepared.

니트로기를 사용한 상기 화합물의 환원에 의한 아미노 화합물의 제조가 가능하다. 상기 반응은 촉매적 수소화 반응의 통상적 조건 하에서, 또는 전기화학적으로 수행된다. 카본 상의 팔라듐을 사용한 촉매적 수소화에 의해, 알케닐 치환기는 알킬 치환기로 전환될 수 있고, 니트릴기는 아미노알킬로 전환될 수 있다.The preparation of amino compounds by reduction of these compounds using nitro groups is possible. The reaction is carried out under conventional conditions of the catalytic hydrogenation reaction, or electrochemically. By catalytic hydrogenation with palladium on carbon, alkenyl substituents can be converted to alkyl substituents and nitrile groups can be converted to aminoalkyl.

화학식 I 의 화합물 내 방향족 구조의 다양한 치환기는 표준 치환 반응에 의해, 또는 개별적 작용기의 통상적 변화에 의해 도입될 수 있다. 상기와 같은 반응의 예는 방향족 치환, 알킬화, 할로겐화, 히드록실화를 비롯하여, 치환기의 산화 또는 환원이다. 시약 및 반응 조건은 문헌으로부터 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면 방향족 치환에 의해 진한 질산 및 황산의 존재 하에서 니트로기가 도입된다. 아실 할라이드 또는 알킬 할라이드를 사용함으로써, 아실기 또는 알킬기의 도입이 가능하다. 반응은 Friedel-Crafts 반응의 조건 하에서 알루미늄- 또는 철-트리클로라이드와 같은 Lewis 산의 존재 하에서 수행된다. 니트로기의 환원에 의해, 아미노기가 수득되고, 이는 디아조화 반응에 의해 적합한 출발기로 전환되며, 이는 H, CN, OH, Hal 의 기 중 하나로 대체될 수 있다.Various substituents of aromatic structures in the compounds of formula (I) can be introduced by standard substitution reactions or by customary changes in the individual functional groups. Examples of such reactions include aromatic substitution, alkylation, halogenation, hydroxylation, as well as oxidation or reduction of substituents. Reagents and reaction conditions are known from the literature. Thus, for example, nitro groups are introduced in the presence of concentrated nitric acid and sulfuric acid by aromatic substitution. By using an acyl halide or an alkyl halide, introduction of an acyl group or an alkyl group is possible. The reaction is carried out in the presence of Lewis acid such as aluminum- or iron-trichloride under the conditions of the Friedel-Crafts reaction. By reduction of the nitro group, an amino group is obtained, which is converted to a suitable starting group by a diazotization reaction, which can be replaced by one of the groups H, CN, OH, Hal.

화학적 반응에서의 원치않는 상호작용을 방지하기 위해, 예를 들면 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시와 같은 특정 기를 보호할 필요가 종종 있다. 상기 목적에 있어, 많은 수의 보호기가 사용될 수 있고 [Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999], 이의 선택, 사용 및 제거는 화학 합성에서 통상적인 방법이다.In order to prevent unwanted interactions in chemical reactions, it is often necessary to protect certain groups, for example hydroxy, amino, thio or carboxy. For this purpose, a large number of protecting groups can be used (Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999), the selection, use and removal of which are conventional methods in chemical synthesis.

아미노 또는 알킬아미노기의 간편한 보호는, 예를 들면 알카노일 (아세틸), 알콕시카르보닐 (메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐); 아릴메톡시카르보닐 (벤질옥시카르보닐), 아로일 (벤조일) 또는 알킬실릴 (트리메틸실릴 또는 트리메틸실릴에톡시메틸)기와 같은 기이다. 보호기의 제거 조건은 상기 기의 선택 및 특성에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 아로일과 같은 아실기는 염기 (수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있고, tert-부톡시카르보닐 또는 알킬실릴 (트리메틸실릴)은 적당한 산 (염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산)으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 반면, 아릴메톡시카르보닐기 (벤질옥시카르보닐)는 카본 상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 수소화에 의해 제거될 수 있다.Simple protection of amino or alkylamino groups is, for example, alkanoyl (acetyl), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl); Groups such as arylmethoxycarbonyl (benzyloxycarbonyl), aroyl (benzoyl) or alkylsilyl (trimethylsilyl or trimethylsilylethoxymethyl) groups. The conditions for removal of the protecting group depend on the choice and properties of the group. Thus, for example, acyl groups such as alkanoyl, alkoxycarbonyl or aroyl can be removed by hydrolysis in the presence of a base (sodium or potassium hydroxide), tert-butoxycarbonyl or alkylsilyl (trimethylsilyl) Can be removed by treatment with a suitable acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid), while the arylmethoxycarbonyl group (benzyloxycarbonyl) is removed by hydrogenation using a catalyst such as palladium on carbon. Can be.

화학식 I 의 화합물의 염은, 예를 들면 화학식 I 의 화합물과 상응하는 염기 또는 산을 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 에테르 (디에틸에테르) 또는 알코올 (에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올) 중에서 반응시키는 것과 같은 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.Salts of compounds of formula (I) include, for example, reacting a compound of formula (I) with a corresponding base or acid in a suitable solvent or solvent mixture, for example ether (diethylether) or alcohol (ethanol, propanol or isopropanol) It may be prepared by the same generally known method.

본 발명의 또다른 목적은 염증성 질환 및 상태, 특히 TNF-α 및 IL-1 의 과다 분비에 의해 유도되는 모든 질환 및 상태의 치료에 있어 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.Another object of the invention relates to the use of the compounds of the invention in the treatment of inflammatory diseases and conditions, in particular all diseases and conditions induced by the excessive secretion of TNF-α and IL-1.

본 발명의 목적인 사이토킨 또는 염증매개체 제조의 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이토킨 또는 염증매개체의 과다한 조절되지 않은 생성에 의해 유도되는 임의의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 약물의 제조에 사용될 수 있으며, 상기 약물은 상기 억제제를 유효 투여량으로 함유해야 한다.Inhibitors of the preparation of cytokines or inflammatory mediators, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are the objects of the present invention, are drugs for the treatment and prevention of any pathological condition or disease induced by excessive unregulated production of cytokines or inflammatory mediators. It may be used in the preparation of the drug, the drug should contain the inhibitor in an effective dosage.

본 발명은 구체적으로 TNF-α 억제제의 유효 투여량에 관한 것이며, 이는 통상의 방법으로 결정될 수 있다.The present invention specifically relates to an effective dosage of a TNF-α inhibitor, which can be determined by conventional methods.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효한 무독성 투여량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 용매를 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.The invention also relates to pharmaceutical formulations containing an effective non-toxic dose of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier or solvent.

약제학적 제형의 제조에는 배합, 과립화, 타정 및 성분의 용해가 포함될 수 있다. 화학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체는 락토스, 수크로스, 탈컴, 젤라틴, 아가, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 지방산 등일 수 있다. 액체 담체는 시럽, 올리브유, 해바라기유 또는 대두유와 같은 오일, 물 등일 수 있다. 유사하게, 담체는 활성 성분의 지연된 방출을 위한 성분, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 함유할 수도 있다. 약학적 제형의 다양한 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 이들은 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 경구용 캡슐 내에 투여될 수 있는 분말 또는 과립일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있으나, 주로 25 ㎎ 내지 1 g 이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제형은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다. Preparation of pharmaceutical formulations may include blending, granulating, tableting and dissolving the ingredients. The chemical carrier may be solid or liquid. Solid carriers may be lactose, sucrose, talcum, gelatin, agar, pectin, magnesium stearate, fatty acids and the like. The liquid carrier can be an oil such as syrup, olive oil, sunflower oil or soybean oil, water and the like. Similarly, the carrier may contain components for delayed release of the active ingredient, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate. Various forms of pharmaceutical formulations can be used. Thus, when solid carriers are used, they may be powders or granules that can be administered in tablets, hard gelatin capsules, oral capsules. The amount of solid carrier can vary, but is primarily 25 mg to 1 g. If a liquid carrier is used, the formulation will be in the form of sterile injectable solutions or non-aqueous liquid suspensions such as syrups, emulsions, soft gelatin capsules, ampoules.

본 발명에 따른 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 비강을 통해, 직장을 통해, 그리고 질을 통해 적용될 수 있다. 본원에서 비경구적 경로란 정맥내, 근육내 및 피하 적용을 의미한다. 본 발명의 화합물의 적절한 제형은 사이토킨 또는 염증매개체, 주로 TNF-α의 과다한 조절되지 않은 생성에 의해 유도되는 각종 질환 및 병리학적 염증 상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이들은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 병리학적 상태 및 질환, 습진, 건선 및 기타 염증성 피부 상태, 예컨대 자외선에 의해 유발된 화상 (일광 및 유사 자외선 공급원), 염증성 안질환, 크론씨 병, 궤양성 대장염 및 천식을 포함한다.The compounds according to the invention can be applied orally, parenterally, topically, through the nasal cavity, rectally and through the vagina. By parenteral route herein is meant intravenous, intramuscular and subcutaneous application. Suitable formulations of the compounds of the invention can be used for the prevention and treatment of various diseases and pathological inflammatory conditions induced by excessive unregulated production of cytokines or inflammatory mediators, mainly TNF-α. These include rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis and other arthritic pathological conditions and diseases, eczema, psoriasis and other inflammatory skin conditions such as ultraviolet-induced burns (daylight and similar UV sources), inflammatory eye disease, Crohn's disease , Ulcerative colitis and asthma.

본 발명의 화합물의 TNF-α 및 IL-1 분비에 대한 억제성 작용은 하기의 시험관내 및 생체내 실험에 의해 측정하였다:The inhibitory action on TNF-α and IL-1 secretion of the compounds of the present invention was determined by the following in vitro and in vivo experiments:

인간 말초혈액 단핵세포에서의 TNF-α 및 IL-1 분비의 시험관내 측정In vitro measurement of TNF-α and IL-1 secretion in human peripheral blood mononuclear cells

인간 말초혈액 단핵세포 (PBMC)는, PBMC를 Ficoll-Paque™ Plus (Amersham-Pharmacia) 상에서 분리한 후 전혈(whole blood)에 헤파린 첨가하여 제조하였다. TNF-α 수준을 측정하기 위해, 3.5-5×104 개의 세포를, 편평한 바닥을 갖는 마이크로타이터(microtitre) 플레이트 (96 웰, Falcon) 상에서 RPMI 1640 매질 중에서 총 부피 200 ㎕ 로 18 내지 24 시간 동안 배양하였고, 거기에 54℃/30 분에서 미리 비활성화시킨 10% FBS (소 태아 혈청, Biowhittaker 사), 100 단위/㎖ 의 페니실린, 100 ㎎/㎖의 스트렙토마이신 및 20 mM HEPES (GIBCO)를 첨가하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도의 대기 하에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 음성적 대조군에서는 세포를 매질 (NC) 중에서만 배양한 반면, 양성적 대조군에서는 1 ng/㎖의 리포폴리사카라이드 (LPS, 대장균 혈청형 0111:B4, SIGMA) (PC)를 첨가함으로써 TNF-α 분비를 유발하였다. LPS (TS)에 의해 자극된 세포 배양액에 시험 물질을 첨가한 후, 시험 물질의 TNF-α 분비에 대한 효과를 조사하였다. 제조사 (R&D 시스템)의 제시에 따른 ELISA 절차에 의해 세포 상층액 중 TNF-α 수준을 측정하였다. 시험 민감도는 < 3 pg/㎖ TNF-α 이었다. ELISA 절차 (R&D Systems)에 의한, 동일 조건 하에서 동일한 수의 세포 및 동일 농도의 자극을 사용한 분석을 통해 IL-1 수준을 측정하였다. TNF-α 또는 IL-1 생성 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were prepared by separating PBMCs on Ficoll-Paque ™ Plus (Amersham-Pharmacia) followed by heparin addition to whole blood. To measure TNF-α levels, 3.5-5 × 10 4 cells were run for 18-24 hours at 200 μl total volume in RPMI 1640 medium on a microtitre plate (96 wells, Falcon) with flat bottom. Incubated with 10% FBS (fetal bovine serum, Biowhittaker), 100 units / ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin and 20 mM HEPES (GIBCO) preinactivated at 54 ° C./30 minutes. It was. Cells were incubated at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO 2 and 90% humidity. In negative controls cells were cultured only in medium (NC), whereas in positive controls TNF-α secretion by adding 1 ng / ml lipopolysaccharide (LPS, E. coli serotype 0111: B4, SIGMA) (PC) Induced. After adding the test substance to the cell culture stimulated by LPS (TS), the effect on the TNF-α secretion of the test substance was investigated. TNF-α levels in the cell supernatants were measured by an ELISA procedure according to the manufacturer's (R & D system) presentation. Test sensitivity was <3 pg / ml TNF-α. IL-1 levels were measured by an assay using the same number of cells and the same concentration of stimulus under the same conditions by ELISA procedure (R & D Systems). The percentage of TNF-α or IL-1 production inhibition was calculated from the following equation:

% 억제 = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.% Suppression = [1- (TS-NC) / (PC-NC)] * 100.

IC50 수치는, 50%의 TNF-α 생성이 억제된 물질 농도로서 정의하였다.IC 50 values were defined as the substance concentration at which 50% TNF-α production was inhibited.

20 μM 이하 농도의 IC50을 나타내는 화합물이 활성이다.Compounds exhibiting an IC 50 at a concentration of 20 μM or less are active.

마우스 복강 대식세포에서의 TNF-α 및 IL-1 분비의 시험관내 측정In vitro measurement of TNF-α and IL-1 secretion in mouse peritoneal macrophages

복강 대식세포를 수득하기 위해, 생후 8 내지 12 주 된 Balb/C 마우스 주 수컷에, 인산 완충액 (PBS)에 용해된 자이모산 (SIGMA) 300 ㎍을 마우스 당 총 부피 0.1 ㎖ 로 복강 주사하였다. 24 시간 후에, 실험실 동물 복지법에 따라 안락사시켰다. 복강을 멸균 생리용액 (5 ㎖)으로 세척하였다. 수득한 복강 대식세포를 멸균 생리용액으로 2회 세척하고, 마지막 원심분리 (350 g/10 분) 후에 RPMI 1640에 재현탁시키고, 거기에 10%의 FBS 일부를 첨가하였다. TNF-α 분비를 측정하기 위해, 웰 당 5×104 개의 세포를, 편평한 바닥을 갖는 마이크로타이터 플레이트 (96 웰, Falcon) 상에서 RPMI 1640 매질 주에서 18 내지 24 시간 동안 200 ㎕의 총 부피로 배양하고, 거기에 가열에 의해 비활성화된 10% FBS (소 태아 혈청, BIowhittaker), 100 단위/㎖ 의 페니실린, 100 ㎎/㎖ 의 스트렙토마이신, 20 mM 의 HEPES 및 50 μM의 2-메르캅토에탄올 (모두 GIBCO 사 제)을 첨가하였다. 세포를 5% CO2 및 90% 습도의 대기 하에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 음성적 대조군에서는 세포를 매질 (NC) 중에서만 배양한 반면, 양성적 대조군에서는 10 ng/㎖의 리포폴리사카라이드 (LPS, 대장균 혈청형 0111:B4, SIGMA) (PC)를 첨가함으로써 TNF-α 분비를 유발하였다. LPS (TS)에 의해 자극된 세포 배양액에 시험 물질을 첨가한 후, 시험 물질의 TNF-α 분비에 대한 효과를 조사하였다. ELISA 절차 (R&D Systems, Biosource)에 의해 세포 상층액 중 TNF-α 수준을 측정하였다. ELISA 절차 (R&D Systems)에 의한 TNF-α를 위한 분석과 동일한 분석을 통해 IL-1 수준을 측정하였다. TNF-α 또는 IL-1 생성 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:To obtain celiac macrophages, male Balb / C mice aged 8 to 12 weeks of age were intraperitoneally injected with 300 μg of zymoic acid (SIGMA) dissolved in phosphate buffer (PBS) at a total volume of 0.1 ml per mouse. After 24 hours, euthanized according to the laboratory animal welfare law. The abdominal cavity was washed with sterile physiological solution (5 mL). The obtained peritoneal macrophages were washed twice with sterile physiological solution, resuspended in RPMI 1640 after the last centrifugation (350 g / 10 min), and a portion of 10% FBS was added thereto. To measure TNF-α secretion, 5 × 10 4 cells per well were collected at 200 μL total volume for 18-24 hours in RPMI 1640 medium week on a microtiter plate (96 wells, Falcon) with flat bottom. Incubated therein with 10% FBS (fetal bovine serum, BIowhittaker), 100 units / ml penicillin, 100 mg / ml streptomycin, 20 mM HEPES and 50 μM 2-mercaptoethanol (inactivated by heating) All from GIBCO). Cells were incubated at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO 2 and 90% humidity. In negative controls cells were cultured only in medium (NC), whereas in positive controls TNF-α secretion by adding 10 ng / ml lipopolysaccharide (LPS, E. coli serotype 0111: B4, SIGMA) (PC) Induced. After adding the test substance to the cell culture stimulated by LPS (TS), the effect on the TNF-α secretion of the test substance was investigated. TNF-α levels in cell supernatants were measured by ELISA procedure (R & D Systems, Biosource). IL-1 levels were measured via the same assay as for TNF-α by ELISA procedure (R & D Systems). The percentage of TNF-α or IL-1 production inhibition was calculated from the following equation:

% 억제 = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.% Suppression = [1- (TS-NC) / (PC-NC)] * 100.

IC50 수치는, 50%의 TNF-α 생성이 억제된 물질 농도로 정의하였다.IC 50 values were defined as the substance concentration at which 50% TNF-α production was inhibited.

10 μM 이하 농도의 IC50을 나타내는 화합물이 활성이다.Compounds showing an IC 50 at a concentration of 10 μM or less are active.

LPS로 유도된 마우스 내 TNF-α 또는 IL-1 과다 분비의 생체내 모델In vivo model of TNF-α or IL-1 oversecretion in LPS induced mice

마우스 내 TNF-α 또는 IL-1 분비를 이미 개시된 방법 (Badger AM 등, J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461)에 따라 유발하였다. 생후 8 내지 12 주 된 Balb/C 수컷을 6 내지 10 마리 동물씩 무리지어 사용하였다. 동물을, 동물 당 25 ㎍ 의 투여량으로 LPS (대장균 혈청형 0111:B4, Sigma)로 복강 처리하기 30 분 전에, 용매만으로 (음성적 또는 양성적 대조군에서) 또는 물질의 용액으로 경구 처리하였다. 2 시간 후, 동물을 Roumpun (Bayer) 및 Ketanest (Parke-Davis) 복강 주사에 의해 안락사시켰다. 각 동물의 혈액 샘플을 Vacutainer관 (Becton Dickinson)에 채취하고, 혈장을 제조사의 지시에 따라 분리하였다. 혈장 내 TNF-α 수준을, 제조사의 지시에 따라 ELISA 절차 (Biosource, R&D Systems)에 의해 측정하였다. 시험 민감도는 < 3 pg/㎖ TNF-α 이었다. ELISA 절차 (R&D Systems)에 의해 IL-1 수준을 측정하였다. TNF-α 또는 IL-1 생산 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:TNF-α or IL-1 secretion in mice was induced according to the methods already disclosed (Badger AM et al . , J. Pharmac. Env. Therap. , 1996 , 279 : 1453-1461). Balb / C males 8-12 weeks old were used in groups of 6-10 animals. Animals were orally treated with solvent alone (in negative or positive control) or with a solution of substance 30 minutes prior to intraperitoneal treatment with LPS (E. coli serotype 0111: B4, Sigma) at a dose of 25 μg per animal. After 2 hours, animals were euthanized by roumpun (Bayer) and Ketanest (Parke-Davis) intraperitoneal injections. Blood samples from each animal were collected in Vacutainer tubes (Becton Dickinson) and plasma was isolated according to the manufacturer's instructions. Plasma TNF-α levels were measured by ELISA procedure (Biosource, R & D Systems) according to the manufacturer's instructions. Test sensitivity was <3 pg / ml TNF-α. IL-1 levels were measured by ELISA procedure (R & D Systems). The percentage of TNF-α or IL-1 production inhibition was calculated from the following equation:

% 억제 = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.% Suppression = [1- (TS-NC) / (PC-NC)] * 100.

10 ㎎/㎏ 의 투여량으로 30% 이상의 TNF-α 생성 억제를 나타낸 화합물이 활성이다.Compounds that showed at least 30% inhibition of TNF-α production at a dose of 10 mg / kg are active.

진통 활성을 위한 통감 분석 (writhing assay) Writhing assay for analgesic activity

상기 분석에서, 자극제, 가장 빈번하게는 아세트산을 마우스의 복강 내로 주사함으로써 고통을 유발하였다. 동물은 특징적인 몸부림(writhing)을 치며 반응하므로, 분석의 명칭을 그렇게 부여하였다 (Collier HOJ 등, Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K 등, J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A 등, Agents Actions, 1988, 23:29-31). 상기 분석은 화합물의 진통 활성의 측정에 편리하다. 절차: 생후 8 내지 12 주 된 수컷 Balb/C 마우스 (Charles River, Italy)를 사용하였다. 대조군은 아세트산을 0.6%의 농도로 복강 투여받기 30 분 전에 메틸 셀룰로스를 경구 투여받은 반면, 시험군은 0.6% 아세트산 (부피 0.1 ㎖/10 g)의 복강 투여 30 분 전에 메틸 셀룰로스 중의 표준 (아세틸살리실산) 또는 시험 물질을 투여받았다. 마우스를 개별적으로 유리 깔때기 아래 놓고, 몸부림의 횟수를 각 동물에 대해 20 분간 기록하였다. 몸부림 억제의 백분율을 하기 등식으로부터 계산하였다:In this assay, pain was caused by injection of a stimulant, most frequently acetic acid, into the abdominal cavity of mice. Since animals respond with characteristic writhing, they are so named for analysis (Collier HOJ et al., Pharmac . Chemother ., 1968 , 32 : 295-310; Fukawa K et al . , J. Pharmacol. Meth. , 1980 4 : 251-259; Schweizer A et al., Agents Actions , 1988 , 23 : 29-31). The assay is convenient for the determination of analgesic activity of the compound. Procedure: Male Balb / C mice (Charles River, Italy) 8-12 weeks old were used. The control group received oral administration of methyl cellulose 30 minutes prior to intraperitoneal administration of acetic acid at a concentration of 0.6%, whereas the test group received a standard (acetylsalicylic acid in methyl cellulose 30 minutes before intraperitoneal administration of 0.6% acetic acid (volume 0.1 ml / 10 g). ) Or test substance. Mice were individually placed under a glass funnel and the number of writhing was recorded for 20 minutes for each animal. The percentage of writhing inhibition was calculated from the following equation:

% 억제 = (대조군에서의 몸부림 횟수의 평균치 - 시험군에서의 몸부림 횟수)/대조군에서의 몸부림 횟수*100% Suppression = (average of writhing in control-number of writhing in test) / w / w in control

아세틸살리실산과 같거나 더 나은 진통 활성을 나타내는 화합물이 활성이다.Compounds that exhibit analgesic activity equal to or better than acetylsalicylic acid are active.

마우스 내 LPS로 유발된 쇼크의 생체내 모델In vivo model of shock induced by LPS in mice

생후 8 내지 12 주 된 수컷 Balb/C 마우스 (Charles River, Italy)를 사용하였다. 세라티에 마세산스 (Serratie marcessans) (Sigma, L-6136)로부터 단리된 LPS를 멸균 생리용액에 희석하였다. 첫 번째 LPS 주사를 마우스 당 4 ㎍의 투여량으로 피부내 투여하였다. 18 내지 24 시간 후, LPS를 마우스 당 200 ㎍의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 대조군은 상기 기재한 바와 같이 2회의 LPS 주사를 맞았다. 시험군은 각각의 LPS 투여 30 분 전에 시험 물질을 경구 투여받았다. 24 시간 후의 생존율을 관찰하였다.Male Balb / C mice, 8-12 weeks old (Charles River, Italy) were used. Sera thienyl Wu Sans (Serratie marcessans) was diluted with the LPS isolated from the (Sigma, L-6136) in sterile physiological solution. The first LPS injection was administered intracutaneously at a dose of 4 μg per mouse. After 18-24 hours, LPS was administered intravenously at a dose of 200 μg per mouse. The control group received two LPS injections as described above. The test group received oral administration of test substance 30 minutes before each LPS administration. Survival after 24 hours was observed.

30 ㎎/㎏ 의 투여량에서 40% 이상의 생존율을 나타낸 물질이 활성이다.At the dose of 30 mg / kg the substance which showed at least 40% survival is active.

실시예 14의 화합물은 두 개 이상의 조사 분석에서 활성을 나타내지만, 이러한 결과는 단지 화합물의 생물학적 활성의 예시를 나타내는 것이며, 어떤 식으로도 본 발명을 한정해서는 안 된다.Although the compound of Example 14 shows activity in two or more irradiation assays, these results are merely illustrative of the biological activity of the compound and should not in any way limit the invention.

본 발명을 하기 실시예를 통해 예시하나, 이는 어떤 식으로도 본 발명을 한정하지는 않는다.The invention is illustrated by the following examples, which do not limit the invention in any way.

실시예 1Example 1

8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 모노에틸 에스테르 (1)8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid monoethyl ester ( 1 )

tert-부탄올 중 디벤조[b,f]옥세핀-10,11-디온 (III; X = O, Y = Z = H) (0.004 몰) 및 티오에테르 (IV; R5 = Et) (0.008 몰)의 용액을 5 ㎖의 tert-부탄올 중 칼륨 부톡사이드 용액 (0.013 몰) (10 ㎖)에 첨가하고, 60℃로 가열하였다. 60℃에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 5 M HCl 수용액 (10 ㎖)으로 산성화시켰고, 용매의 대부분을 30℃의 온도 및 30 hPa의 압력 하에서 증발시켰다. 디에틸 에테르 (20 ㎖)를 잔류물에 첨가한 후, 용액을 2 M NH4OH 용액 (10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 묽은 HCl로써 산성 반응물로 산성화시켜, 갈색 결정 형태의 디카르복실레이트를 수득하였다.dibenzo [b, f] oxepin-10,11-dione (III; X = O, Y = Z = H) (0.004 mol) and thioether (IV; R 5 = Et) (0.008 mol) in tert-butanol ) Solution was added to a potassium butoxide solution (0.013 mol) (10 mL) in 5 mL tert-butanol and heated to 60 ° C. After stirring at 60 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was cooled and acidified with 5 M aqueous HCl solution (10 mL) and most of the solvent was evaporated under a temperature of 30 ° C. and a pressure of 30 hPa. After diethyl ether (20 mL) was added to the residue, the solution was extracted with 2 M NH 4 OH solution (10 mL). The combined extracts were acidified with dilute HCl with acidic reactants to give the dicarboxylate in brown crystalline form.

실시예 2Example 2

5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 1-메틸 에스테르 (2)5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid 1-methyl ester ( 2 )

5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 3-메틸 에스테르 (3)5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid 3-methyl ester ( 3 )

실시예 1의 방법에 따라, 2-클로로-디벤조[b,f]옥세핀-10,11-디온 (III; X = O, Y = 2-Cl, Z = H) 및 티오에테르 (IV; R5 = Me)로부터 출발하여, 갈색 오일 형태의 디카르복실레이트 혼합물을 수득하였다.According to the method of Example 1, 2-chloro-dibenzo [b, f] oxepin-10,11-dione (III; X = O, Y = 2-Cl, Z = H) and thioether (IV; Starting from R 5 = Me), a dicarboxylate mixture in the form of a brown oil was obtained.

실시예 3Example 3

2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 모노에틸 에스테르 (4)2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid monoethyl ester ( 4 )

실시예 1의 방법에 따라, 디벤조[b,f]티에핀-10,11-디온 (III; X = S, Y = Z = H) 및 티오에테르 (IV; R5 = Et)로부터 출발하여, 갈색 결정 형태의 디카르복실레이트를 수득하였다.According to the method of Example 1, starting from dibenzo [b, f] thiefin-10,11-dione (III; X = S, Y = Z = H) and thioether (IV; R 5 = Et) The dicarboxylate in the form of brown crystals was obtained.

실시예 4Example 4

8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5)8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid ethyl ester ( 5 )

8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌 (9)8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene ( 9 )

디카르복실레이트 1 (200 ㎎) 및 구리 (150 ㎎)의 균질 혼합물을 300℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 냉각 후, 디에틸 에테르를 상기에 첨가하고, 용해되지 않은 산화구리를 여과 제거하였다. 여과액을 갑압 하에서 증발시키고, 수득한 생성물 혼합물을 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 결정 형태의 화합물 59를 단리하였다.A homogeneous mixture of dicarboxylate 1 (200 mg) and copper (150 mg) was heated at 300 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction mixture, diethyl ether was added above and the undissolved copper oxide was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the resulting product mixture was separated by chromatography on a column. Compounds 5 and 9 in crystalline form were isolated.

실시예 5Example 5

5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 메틸 에스테르 (6)5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid methyl ester ( 6 )

11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 메틸 에스테르 (7)11-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid methyl ester ( 7 )

5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌 (10)5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene ( 10 )

실시예 4 의 방법에 따라, 디카르복실레이트 23의 혼합물로부터 출발하여, 두 가지 모노카르복실레이트 6 7, 및 화합물 10의 혼합물을 수득하였다. 화합물 10을 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 모노카르복실레이트 혼합물로부터 분리하였다. 카르복실레이트 67을 분리하고, GC-MS 에 의해 m/z = 314 (MH+)인 두 개의 인접한 피크를 측정하였다.According to the method of example 4, starting from the mixture of dicarboxylates 2 and 3 , a mixture of two monocarboxylates 6 and 7 , and compound 10 was obtained. Compound 10 was separated from the monocarboxylate mixture by chromatography on a column. Carboxylates 6 and 7 were separated and measured by GC-MS two adjacent peaks with m / z = 314 (MH + ).

실시예 6Example 6

2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (8)2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid ethyl ester ( 8 )

2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌 (11)2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene ( 11 )

실시예 4 의 방법에 따라, 디카르복실레이트 4로부터 출발하여 화합물 811을 제조하였다. 화합물의 혼합물을 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하여, 모두 결정 형태의 생성물로서 수득하였다.According to the method of example 4, compounds 8 and 11 were prepared starting from dicarboxylate 4 . The mixture of compounds was separated by chromatography on a column, all obtained as product in crystalline form.

실시예 7Example 7

1,3-디브로모-2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌 (12)1,3-Dibromo-2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene ( 12 )

0℃로 냉각된 화합물 11의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖의 디클로로메탄 중 0.38 mmole)에, 브롬 (100 ㎕)을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 추가로 45 분간 교반하였다. 과량의 브롬을 10% Na2S2O3 수용액 (10 ㎖)을 첨가함으로써 반응시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로써 추출하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 결정 형태의 디브로모 유도체를 수득하였다.Bromine (100 μl) was slowly added dropwise to a dichloromethane solution of compound 11 (0.38 mmole in 2 mL dichloromethane) cooled to 0 ° C. The reaction mixture was stirred for an additional 45 minutes at the same temperature. Excess bromine was reacted by adding 10% Na 2 S 2 O 3 aqueous solution (10 mL). The product was extracted with dichloromethane and the solvent was evaporated under reduced pressure and then purified by chromatography on a column to give the dibromo derivative in the form of white crystals.

실시예 8Example 8

(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올 (13)(8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol ( 13 )

건조 에테르 중 LiAlH4 의 현탁액 (15 ㎖의 건조 에테르 중 10 mmole)에, 에스테르 5 의 에테르 용액 (15 ㎖의 건조 에테르 중 2 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에스테르의 전량이 반응한 후 (반응 과정을 박층 크로마토그래피로써 추적하였다), 과량의 LiAlH4 를 디에틸 에테르 및 물을 첨가하여 분해하였다. 수득한 백색 침전물을 여과 제거하고, 무수 Na2SO4 로써 건조한 후, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 결정 형태의 순수 생성물을 수득하였다.To a suspension of LiAlH 4 in dry ether (10 mmole in 15 mL of dry ether) was added dropwise an ether solution of ester 5 (2 mmole in 15 mL of dry ether). The reaction mixture was stirred at rt for 4 h. After the entire amount of ester had reacted (the reaction was followed by thin layer chromatography), excess LiAlH 4 was decomposed by addition of diethyl ether and water. The white precipitate obtained was filtered off, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on a column to give pure product in the form of yellow crystals.

실시예 9Example 9

(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올 (14)(5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol ( 14 )

(11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올 (15)(11-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol ( 15 )

실시예 8 의 방법에 따라, 에스테르 67의 혼합물로부터 출발하여, 표제 알코올의 혼합물을 제조하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 황색 결정 형태의 순수 물질을 수득하였다.According to the method of Example 8, starting from the mixture of esters 6 and 7 , a mixture of the title alcohols was prepared and separated by column chromatography to give pure material in the form of yellow crystals.

실시예 10Example 10

(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올 (16)(2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol ( 16 )

실시예 8 의 방법에 따라, 상응하는 에스테르 8로부터 출발하여, 갈색 결정 형태의 알코올을 제조하였다.According to the method of example 8, starting from the corresponding ester 8 , an alcohol in brown crystalline form was prepared.

실시예 11Example 11

a) 디메틸-[3-(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필]-아민a) Dimethyl- [3- (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propyl] -amine

50% 수산화나트륨 (3 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드-하이드로클로라이드 용액 (2.5 mmole)에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.3 mmole) 및 알코올 13 (0.25 mmole)의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 및 환류 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 유성 생성물을 단리하였다.To a 3-dimethylaminopropylchloride-hydrochloride solution (2.5 mmole) in 50% sodium hydroxide (3 mL) was added a toluene solution of benzyltriethylammonium chloride (0.3 mmole) and alcohol 13 (0.25 mmole). The reaction mixture was heated for 4 h under vigorous stirring and reflux. It was then cooled to rt, diluted with water and extracted with dichloromethane. After purification by column chromatography, the oily product is isolated.

1H NMR (ppm, CDCl3): 2.08 (m, 2H); 2.58 (s, 6H); 2.84 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 4.75 (bd, 2H); 7.16-7.36 (m, 6H), 7.46 (s, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H). 1 H NMR (ppm, CDCl 3 ): 2.08 (m, 2H); 2.58 (s, 6 H); 2.84 (m, 2 H); 3.69 (m, 2 H); 4.75 (bd, 2 H); 7.16-7.36 (m, 6 H), 7.46 (s, 1 H); 7.47-7.56 (m, 2 H).

b) 디메틸-[2-(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-아민b) dimethyl- [2- (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -amine

알코올 13 (0.25 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드-하이드로클로라이드 (2.5 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다.Starting from alcohol 13 (0.25 mmole) and 2-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (2.5 mmole), an oily product was obtained.

1H NMR (ppm, CDC13): 2.52 (s, 6H); 2.86 (bs, 2H); 3.85 (bs, 2H); 4.80 (bd, 2H); 7.16-7.36 (m, 6H); 7.46 (s, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H). 1 H NMR (ppm, CDC1 3 ): 2.52 (s, 6H); 2.86 (bs, 2 H); 3.85 (bs, 2 H); 4.80 (bd, 2 H); 7.16-7. 36 (m, 6 H); 7.46 (s, 1 H); 7.49-7.56 (m, 2 H).

c) 3-(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민c) 3- (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine

알코올 13 (0.25 mmole) 및 3-클로로프로필아민-하이드로클로라이드 (2.5 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다.Starting from alcohol 13 (0.25 mmole) and 3-chloropropylamine-hydrochloride (2.5 mmole), an oily product was obtained.

1H NMR (ppm, CDC13): 1.99 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.70 (bs, 2H); 4.3-4.5 (b, 2H); 4.72 (bs, 2H); 7.15-7.60 (m, 9H). 1 H NMR (ppm, CDC1 3 ): 1.99 (m, 2H); 3.05 (t, 2 H); 3.70 (bs, 2 H); 4.3-4.5 (b, 2 H); 4.72 (bs, 2 H); 7.15-7.60 (m, 9H).

실시예 12Example 12

a) 3-(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민a) 3- (5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine

50% 수산화나트륨 (3 ㎖) 중 3-클로로프로필아민-하이드로클로라이드 (2.2 mmole)의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.3 mmole) 및 알코올 14 (0.22 mmole)의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 및 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 유성 생성물을 단리하였다.To a solution of 3-chloropropylamine-hydrochloride (2.2 mmole) in 50% sodium hydroxide (3 mL) was added a toluene solution of benzyltriethylammonium chloride (0.3 mmole) and alcohol 14 (0.22 mmole). The reaction mixture was heated for 5 h under vigorous stirring and reflux. It was then cooled to rt, diluted with water and extracted with dichloromethane. After purification by column chromatography, the oily product is isolated.

MS (m/z): 372 (MH+).MS (m / z): 372 (MH + ).

b) [2-(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민b) [2- (5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -dimethyl-amine

알코올 14 (0.29 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드-하이드로클로라이드 (2.9 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다.Starting from alcohol 14 (0.29 mmole) and 2-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (2.9 mmole), an oily product was obtained.

MS (m/z): 386 (MH+).MS (m / z): 386 (MH + ).

c) [3-(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민c) [3- (5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propyl] -dimethyl-amine

알코올 14 (0.22 mmole) 및 3-디메틸아미노프로필클로라이드-하이드로클로라이드 (2.2 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다.Starting from alcohol 14 (0.22 mmole) and 3-dimethylaminopropylchloride-hydrochloride (2.2 mmole), an oily product was obtained.

MS (m/z): 400 (MH+).MS (m / z): 400 (MH + ).

실시예 13Example 13

a) [2-(11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민a) [2- (11-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -dimethyl-amine

50% 수산화나트륨 (3 ㎖) 중 2-디메틸아미노에틸클로라이드-하이드로클로라이드 (1.8 mmole)의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.3 mmole) 및 알코올 15 (0.18 mmole)의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 및 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 유성 생성물을 단리하였다.To a solution of 2-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (1.8 mmole) in 50% sodium hydroxide (3 mL) was added a toluene solution of benzyltriethylammonium chloride (0.3 mmole) and alcohol 15 (0.18 mmole). The reaction mixture was heated for 5 h under vigorous stirring and reflux. It was then cooled to rt, diluted with water and extracted with dichloromethane. After purification by column chromatography, the oily product is isolated.

MS (m/z): 386 (MH+).MS (m / z): 386 (MH + ).

b) 3-(11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민b) 3- (11-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine

알코올 15 (0.18 mmole) 및 3-클로로프로필아민-하이드로클로라이드 (1.8 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다.Starting from alcohol 15 (0.18 mmole) and 3-chloropropylamine-hydrochloride (1.8 mmole), an oily product was obtained.

1H NMR (ppm, CD3COCD3): 1.82 (s, 2H); 1.97 (t, 2H); 3.36 (t, 2H); 3.76 (bs, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.26-7.82 (m, 8H); 1 H NMR (ppm, CD 3 COCD 3 ): 1.82 (s, 2H); 1.97 (t, 2 H); 3.36 (t, 2 H); 3.76 (bs, 2 H); 4.74 (s, 2 H); 7.26-7.82 (m, 8 H);

MS (m/z): 372 (MH+).MS (m / z): 372 (MH + ).

실시예 14Example 14

a) [3-(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민a) [3- (2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propyl] -dimethyl-amine

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노에틸클로라이드-하이드로클로라이드 (6.7 mmole)의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.88 mmole) 및 알코올 16 (0.67 mmole)의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 및 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 유성 생성물을 단리하였다.To a solution of 3-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (6.7 mmole) in 50% sodium hydroxide (5 mL) was added a toluene solution of benzyltriethylammonium chloride (0.88 mmole) and alcohol 16 (0.67 mmole). The reaction mixture was heated for 5 h under vigorous stirring and reflux. It was then cooled to rt, diluted with water and extracted with dichloromethane. After purification by column chromatography, the oily product is isolated.

1H NMR (ppm, CDC13): 2.04 (p, 2H); 2.57 (s, 6H); 2.82 (bs, 2H); 3.61 (m, 2H); 4.67 (m, 2H); 7.27-7.71 (m, 8H); 7.40 (s, 1H). 1 H NMR (ppm, CDC1 3 ): 2.04 (p, 2H); 2.57 (s, 6 H); 2.82 (bs, 2 H); 3.61 (m, 2 H); 4.67 (m, 2 H); 7.27-7.71 (m, 8 H); 7.40 (s, 1 H).

b) [2-(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민b) [2- (2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -dimethyl-amine

알코올 16 (0.67 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드-하이드로클로라이드 (6.7 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다;Starting from alcohol 16 (0.67 mmole) and 2-dimethylaminoethylchloride-hydrochloride (6.7 mmole), an oily product was obtained;

1H NMR (ppm, CDC13): 2.49 (s, 6H); 2.86 (bs, 2H); 3.78 (m, 2H); 4.72 (m, 2H); 7.23- 7.70 (m, 8H); 7.40 (s,1H). 1 H NMR (ppm, CDC1 3 ): 2.49 (s, 6H); 2.86 (bs, 2 H); 3.78 (m, 2 H); 4.72 (m, 2 H); 7.23- 7.70 (m, 8 H); 7.40 (s, 1 H).

c) 3-(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민c) 3- (2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine

알코올 16 (0.27 mmole) 및 3-클로로프로필아민-하이드로클로라이드 (2.7 mmole)로부터 출발하여, 유성 생성물을 수득하였다.Starting from alcohol 16 (0.27 mmole) and 3-chloropropylamine-hydrochloride (2.7 mmole), an oily product was obtained.

MS (m/z): 354 (MH+).MS (m / z): 354 (MH + ).

실시예 15Example 15

2,8-디티아-디벤조 [e,h] 아줄렌-1-카르브알데하이드2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene-1-carbaldehyde

알코올 16 의 디클로로메탄 용액 (40 ㎖ 중 3.0 mmole)에 디피리딘-크롬-(VI)-옥사이드 (피리디닐 디크로메이트, PDC, 0.006 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기와 같이 희석한 반응 혼합물을 Florisil 칼럼 상에서 정제하여 황색 결정 생성물을 수득하였다.To a dichloromethane solution of alcohol 16 (3.0 mmole in 40 mL) was added dipyridine-chrome- (VI) -oxide (pyridinyl dichromate, PDC, 0.006 mol). The reaction mixture was stirred at rt for 18 h. Diethyl ether (50 mL) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture diluted as above was purified on a Florisil column to give a yellow crystal product.

1H NMR (ppm, CDC13): 7.29-7.45 (m, 5H); 7.53-7.56 (m, 1H); 7.65-7.68 (m, 1H); 7.72-7.75 (m, 1H); 7.81 (d, 1H); 9.84 (s, 1H). 1 H NMR (ppm, CDC1 3 ): 7.29-7.45 (m, 5H); 7.53-7.56 (m, 1 H); 7.65-7.68 (m, 1 H); 7.72-7.75 (m, 1 H); 7.81 (d, 1 H); 9.84 (s, 1 H).

Claims (14)

하기 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:A compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: [화학식 I][Formula I] [식 중,[In the meal, X 는 CH2, 또는 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NRa {식 중, Ra 는 수소 또는 보호기이다}와 같은 헤테로원자일 수 있고;X can be CH 2 , or a heteroatom such as O, S, S (= 0), S (= 0) 2 or NR a , where R a is hydrogen or a protecting group; Y 및 Z 는 서로에 대해 독립적으로, 사용가능한 임의의 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 의미하며, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C 4 알케닐, C2-C4 알키닐, 트리플루오로메틸, 할로-C1-C4 알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4 알카노일, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, N-(C1-C4-알킬)아미노, N,N-디(C1-C4-알킬)아미노, 티올, C 1-C4 알킬티오, 설포닐, C1-C4 알킬설포닐, 설피닐, C1-C4 알킬설피닐, 카르복시, C 1-C4 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로일 수 있고;Y and Z, independently of one another, mean one or more identical or different substituents connected to any carbon atom available, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 Alkynyl, trifluoromethyl, halo-C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkanoyl, amino, amino-C 1 -C 4 alkyl , C 1 -C 4 alkylamino, N- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, N, N-di (C 1 -C 4 -alkyl) amino, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl , C 1 -C 4 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, carboxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, cyano, nitro; R1 은 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C7 알킬 또는 C2-C 7 알케닐, C2-C7 알키닐, 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 및 헤테로고리, 히드록시, 히드록시-C2-C7 알케닐, 히드록시-C2-C7 알키닐, C1-C7 알콕시, 티올, 티오-C2-C7 알케닐, 티오-C2-C7 알키닐, C1-C7 알킬티오, 아미노, N-(C1-C 7 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C7 알킬)아미노, C1-C7 알킬아미노, 아미노-C2-C7 알케닐, 아미노-C 2-C7 알키닐, 아미노-C1-C7 알콕시, C1-C7 알카노일, 아로일, 옥소-C1-C7 알킬, C1 -C7 알카노일옥시, 카르복시, 치환될 수 있는 C1-C7 알킬옥시카르보닐또는 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 -C7-알킬)카르바모일, N,N-디(C1-C7-알킬)카르바모일, 시아노, 시아노-C 1-C7 알킬, 설포닐, C1-C7 알킬설포닐, 설피닐, C1-C7 알킬설피닐, 니트로, 또는 하기 화학식 II의 치환기일 수 있으며:R 1 is hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 7 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted aryl or heteroaryl and heterocycle, hydroxy, hydroxy Hydroxy-C 2 -C 7 alkenyl, hydroxy-C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, thiols, thio-C 2 -C 7 alkenyl, thio-C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkylthio, amino, N- (C 1 -C 7 alkyl) amino, N, N-di- (C 1 -C 7 alkyl) amino, C 1 -C 7 alkylamino, amino-C 2 -C 7 alkenyl, amino-C 2 -C 7 alkynyl, amino-C 1 -C 7 alkoxy, C 1 -C 7 alkanoyl, aroyl, oxo-C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 Alkanoyloxy, carboxy, substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl, carbamoyl, N- (C 1 -C 7 -alkyl) carbamoyl, N, N-di ( C 1 -C 7 -alkyl) carbamoyl, cyano, cyano-C 1 -C 7 alkyl, sulfonyl, C 1 -C 7 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 7 alkylsulfinyl, nitro Or of formula (II) Ventilation can be: [화학식 II][Formula II] {식 중,     {In the meal, R3 및 R4 는 동시적으로 또는 서로에 대해 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 아릴일 수 있거나, N과 함께 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 헤테로아릴의 의미를 가질 수 있고;R 3 and R 4 may simultaneously or independently of one another be hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl or have the meaning of heterocycle or heteroaryl which may be substituted with N; m 및 n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;    m and n represent an integer of 0 to 3; Q1 및 Q2 는 서로에 대해 독립적으로 산소, 황 또는 하기 기를 나타낸다:Q 1 and Q 2 independently of one another represent oxygen, sulfur or the following groups: (상기 치환기 중,           (In the substituent, y1 및 y2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬 또는 아릴, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알카노일, 티올, C1-C4 알킬티오, 설포닐, C1-C4 알킬설포닐, 설피닐, C1-C4 알킬설피닐, 시아노, 니트로일 수 있거나, 함께 카르보닐 또는 이미노기를 형성할 수 있다)};y 1 and y 2 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or aryl which may be substituted, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkanoyl, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, cyano, nitro, or together can form a carbonyl or imino group) }; R2 는 수소, 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐일 수 있다].R 2 may be hydrogen, carboxy or alkyloxycarbonyl. 제 1 항에 있어서, X 가 S 또는 O를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.2. Compounds according to claim 1, wherein X represents S or O. 제 2 항에 있어서, Y 및/또는 Z 가 H 또는 Cl을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.3. A compound according to claim 2, wherein Y and / or Z represents H or Cl. 제 3 항에 있어서, R1 및/또는 R2 가 H, Br, COOH, COOMe, COOEt를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to claim 3, wherein R 1 and / or R 2 represent H, Br, COOH, COOMe, COOEt. 제 3 항에 있어서, R1 이 H를 나타내고, R2 가 COOMe, COOEt, CHO, CH2OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to claim 3, wherein R 1 represents H and R 2 represents COOMe, COOEt, CHO, CH 2 OH. 제 3 항에 있어서, R1 이 H를 나타내고, R2 가 화학식 II의 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.4. Compounds and salts according to claim 3, wherein R 1 represents H and R 2 has the meaning of formula II. 제 6 항에 있어서, m 이 1의 의미를 가지고, 기호 n 이 1 또는 2의 의미를 가지며, Q1 이 O를 나타내고, Q2 가 CH2를 나타내는 것으 특징으로 하는 화합물 및 염.The compound and salt according to claim 6, wherein m has a meaning of 1, symbol n has a meaning of 1 or 2, Q 1 represents O and Q 2 represents CH 2 . 제 7 항에 있어서, R3 및 R4 가 H 또는 Me를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.8. Compounds and salts according to claim 7, wherein R 3 and R 4 represent H or Me. 제 4 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:The compound of claim 4 selected from: 8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌; 8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene; 2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌; 2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene; 5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌; 5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene; 1,3-디브로모-2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌; 1,3-dibromo-2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene; 8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 모노에틸 에스테르; 8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid monoethyl ester; 5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 1-메틸 에스테르;5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid 1-methyl ester; 5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 3-메틸 에스테르; 5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid 3-methyl ester; 2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1,3-디카르복실산 모노에틸 에스테르.2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene-1,3-dicarboxylic acid monoethyl ester. 제 5 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:A compound according to claim 5 selected from: 8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 에틸 에스테르; 8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid ethyl ester; 5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1- 카르복실산 메틸 에스테르; 5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid methyl ester; 11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 메틸 에스테르; 11-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid methyl ester; 2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르복실산 에틸 에스테르; 2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene-1-carboxylic acid ethyl ester; 2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-카르브알데하이드; 2,8-dithia-dibenzo [e, h] azulene-1-carbaldehyde; (8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올; (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol; (5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올; (5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol; (11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조 [e,h] 아줄렌-1-일)-메탄올; (11-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol; (2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일)-메탄올.(2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-yl) -methanol. 제 8 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 염:The compound and salt according to claim 8 selected from: 디메틸-[3-(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필]-아민; Dimethyl- [3- (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propyl] -amine; 디메틸-[2-(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-아민; Dimethyl- [2- (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -amine; 3-(8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민; 3- (8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine; 3-(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조 [e,h]아줄렌-1-일메톡시) -프로필아민; 3- (5-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine; [2-(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-디메틸- 아민; [2- (5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -dimethyl- amine; [3-(5-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필]-디메틸- 아민; [3- (5-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propyl] -dimethyl- amine; [2-(11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민; [2- (11-Chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -dimethyl-amine; 3-(11-클로로-8-옥사-2-티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민; 3- (11-chloro-8-oxa-2-thia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine; [3-(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민; [3- (2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propyl] -dimethyl-amine; [2-(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민; [2- (2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -ethyl] -dimethyl-amine; 3-(2,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-1-일메톡시)-프로필아민.3- (2,8-Dithia-dibenzo [e, h] azulen-1-ylmethoxy) -propylamine. 하기 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법으로서:As a process for preparing a compound of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: [화학식 I][Formula I] [식 중, [In the meal, X 는 CH2, 또는 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NRa {식 중, Ra 는 수소 또는 보호기이다}와 같은 헤테로원자일 수 있고;X can be CH 2 , or a heteroatom such as O, S, S (= 0), S (= 0) 2 or NR a , where R a is hydrogen or a protecting group; Y 및 Z 는 서로에 대해 독립적으로, 사용가능한 임의의 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 의미하며, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C 4 알케닐, C2-C4 알키닐, 트리플루오로메틸, 할로-C1-C4 알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4 알카노일, 아미노, 아미노-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노, N-(C1-C4-알킬)아미노, N,N-디(C1-C4-알킬)아미노, 티올, C 1-C4 알킬티오, 설포닐, C1-C4 알킬설포닐, 설피닐, C1-C4 알킬설피닐, 카르복시, C 1-C4 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로일 수 있고;Y and Z, independently of one another, mean one or more identical or different substituents connected to any carbon atom available, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 Alkynyl, trifluoromethyl, halo-C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkanoyl, amino, amino-C 1 -C 4 alkyl , C 1 -C 4 alkylamino, N- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, N, N-di (C 1 -C 4 -alkyl) amino, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl , C 1 -C 4 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, carboxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, cyano, nitro; R1 은 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C7 알킬 또는 C2-C 7 알케닐, C2-C7 알키닐, 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 및 헤테로고리, 히드록시, 히드록시-C2-C7 알케닐, 히드록시-C2-C7 알키닐, C1-C7 알콕시, 티올, 티오-C2-C7 알케닐, 티오-C2-C7 알키닐, C1-C7 알킬티오, 아미노, N-(C1-C 7 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C7 알킬)아미노, C1-C7 알킬아미노, 아미노-C2-C7 알케닐, 아미노-C 2-C7 알키닐, 아미노-C1-C7 알콕시, C1-C7 알카노일, 아로일, 옥소-C1-C7 알킬, C1 -C7 알카노일옥시, 카르복시, 치환될 수 있는 C1-C7 알킬옥시카르보닐또는 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 -C7-알킬)카르바모일, N,N-디(C1-C7-알킬)카르바모일, 시아노, 시아노-C 1-C7 알킬, 설포닐, C1-C7 알킬설포닐, 설피닐, C1-C7 알킬설피닐, 니트로, 또는 하기 화학식 II의 치환기일 수 있으며:R 1 is hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 7 alkyl or C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted aryl or heteroaryl and heterocycle, hydroxy, hydroxy Hydroxy-C 2 -C 7 alkenyl, hydroxy-C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, thiols, thio-C 2 -C 7 alkenyl, thio-C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkylthio, amino, N- (C 1 -C 7 alkyl) amino, N, N-di- (C 1 -C 7 alkyl) amino, C 1 -C 7 alkylamino, amino-C 2 -C 7 alkenyl, amino-C 2 -C 7 alkynyl, amino-C 1 -C 7 alkoxy, C 1 -C 7 alkanoyl, aroyl, oxo-C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 Alkanoyloxy, carboxy, substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl, carbamoyl, N- (C 1 -C 7 -alkyl) carbamoyl, N, N-di ( C 1 -C 7 -alkyl) carbamoyl, cyano, cyano-C 1 -C 7 alkyl, sulfonyl, C 1 -C 7 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 7 alkylsulfinyl, nitro Or of formula (II) Ventilation can be: [화학식 II][Formula II] {식 중,     {In the meal, R3 및 R4 는 동시적으로 또는 서로에 대해 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 아릴일 수 있거나, N과 함께 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 헤테로아릴의 의미를 가질 수 있고;R 3 and R 4 may simultaneously or independently of one another be hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl, or have the meaning of heterocyclic or heteroaryl which may be substituted with N; m 및 n 은 0 내지 3의 정수를 나타내며;    m and n represent an integer of 0 to 3; Q1 및 Q2 는 서로에 대해 독립적으로 산소, 황 또는 하기 기를 나타낸다:Q 1 and Q 2 independently of one another represent oxygen, sulfur or the following groups: (상기 치환기 중,           (In the substituent, y1 및 y2는 서로에 대해 독립적으로 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬 또는 아릴, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알카노일, 티올, C1-C4 알킬티오, 설포닐, C1-C4 알킬설포닐, 설피닐, C1-C4 알킬설피닐, 시아노, 니트로일 수 있거나, 함께 카르보닐 또는 이미노기를 형성할 수 있다)};y 1 and y 2 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or aryl which may be substituted, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkanoyl, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, sulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, cyano, nitro, or together can form a carbonyl or imino group) }; R2 는 수소, 카르복시 또는 알킬옥시카르보닐일 수 있다],R 2 may be hydrogen, carboxy or alkyloxycarbonyl], 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:A manufacturing method comprising the following steps: a) R1 및 R2 가 서로에 대해 독립적으로 카르복실기, C1-C6 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,a) for compounds of formula (I) in which R 1 and R 2 independently of one another represent a carboxyl group, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl or arylalkyloxycarbonyl; 하기 화학식 III 의 α-디케톤:Α-diketone of formula III: [화학식 III][Formula III] 과 하기 화학식 IV 의 화합물과의 고리화:And cyclization of a compound of formula [화학식 IV][Formula IV] b) Q1 이 -O- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,b) for compounds of formula (I) in which Q 1 has the meaning -O-, 하기 화학식 V 의 알코올:Alcohols of Formula (V): [화학식 V][Formula V] 과 하기 화학식 IV 의 화합물과의 반응:And a reaction with a compound of formula [화학식 IV][Formula IV] c) Q1 이 -O-, -NH-, -S- 또는 -C≡C- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,c) for compounds of formula I wherein Q 1 has the meaning -O-, -NH-, -S- or -C≡C-; 하기 화학식 Va 의 화합물:A compound of formula Va: [화학식 Va][Formula Va] [식 중, L1 은 이탈기의 의미를 갖는다][Wherein, L 1 has the meaning of leaving group] 과 하기 화학식 VIa 의 화합물과의 반응:And a reaction with a compound of formula [화학식 VIa][Formula VIa] d) Q1 이 -O-, -NH- 또는 -S- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,d) for compounds of formula I wherein Q 1 has the meaning -O-, -NH- or -S-, 하기 화학식 Vb 의 화합물:A compound of formula (Vb) [화학식 Vb][Formula Vb] 과 R5 가 이탈기의 의미를 갖는 화학식 VI 의 화합물과의 반응;And a reaction with a compound of Formula VI wherein R 5 has the meaning of leaving group; e) Q1 이 -C=C- 의 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물에 대해서는,e) for compounds of formula I, wherein Q 1 has the meaning -C = C-, Q1 이 카르보닐의 의미를 갖는 화학식 Vb 의 화합물과 인 일라이드 (phosphorous ylide)와의 반응.Reaction of a compound of formula Vb with phosphorous ylide, wherein Q 1 represents carbonyl. 항염증성 작용을 갖는 2-티아-디벤조아줄렌 부류의 새로운 화합물의 제조를 위한 중간체로서의 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) according to claim 4 or 5 as intermediate for the preparation of new compounds of the 2-thia-dibenzoazulene class having anti-inflammatory action. 무독성 투여량의 적당한 약학적 제제의 경구적, 비경구적 또는 국소적 투여에 의한, 사이토킨 또는 염증매개체의 조절되지 않은 과다 생성에 의해 유발된 임의의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한, 사이토킨 또는 염증매개체 생성의 억제제로서의, 제 6 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.Cytokines, for the treatment and prevention of any pathological condition or disease caused by uncontrolled overproduction of cytokines or inflammatory mediators by oral, parenteral or topical administration of a suitable pharmaceutical formulation in a nontoxic dose Or use of a compound of formula I according to claim 6 as an inhibitor of inflammatory mediator production.
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