KR20040086483A - A method of accelerating or retarding the rate of deposition of a mineral deposit on silicon in a physiological electrolyte - Google Patents
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Abstract
생체 재료, 예를 들어 생체활성 규소는 다공질 규소 영역(20)을 갖는 웨이퍼(10)를 생산하기 위하여 규소 웨이퍼를 양극화함으로써 제조할 수 있다. 시험관내 실험으로 일정 타입의 다공질 규소를 시뮬레이팅된 체액 용액 중에 침지시키는 경우, 다공질 규소(20)와 이웃하고 있는 벌크 규소 영역(22) 둘 다에 아파타이트 침착물이 침착되도록 하는 것이 밝혀졌다. 이런 아파타이트의 침착은 적합한 형태의 다공질 규소가 생체활성이고, 따라서 또한 생체적합성임을 나타내는 지표를 제공한다. 다공질 규소 형태는 시뮬레이팅된 체액 용액 중에 용해되고 이는 재흡수성 생체 재료 특성의 지표가 된다. 다공질 규소 이외에, 특정 타입의 다결정성 규소가 생체활성 특성을 나타낸다. 생체활성 규소는 시험관내 또는 생체내 용도의 바이오센서의 제조에 사용될 수 있다. 생체활성 규소의 생체활성은 전압을 인가함으로써 조절할 수 있다.Biomaterials, such as bioactive silicon, can be produced by anodizing silicon wafers to produce wafers 10 having porous silicon regions 20. In vitro experiments have shown that when certain types of porous silicon are immersed in the simulated body fluid solution, the apatite deposits are deposited in both the porous silicon 20 and the neighboring bulk silicon regions 22. The deposition of such apatite provides an indication that suitable forms of porous silicon are bioactive and thus also biocompatible. The porous silicon form is dissolved in the simulated body fluid solution, which is indicative of resorbable biomaterial properties. In addition to porous silicon, certain types of polycrystalline silicon exhibit bioactive properties. Bioactive silicon can be used in the manufacture of biosensors for in vitro or in vivo use. Bioactivity The bioactivity of silicon can be controlled by applying a voltage.
Description
본 발명은 생체 재료(biomaterial)에 관한 것이다.The present invention relates to a biomaterial.
"생체 재료"란 생물계와 상호반응하도록 의도되는 의료용 장치에 사용되는 비-생체 재료이다. 이러한 재료는 이들의 생체내 생물학적 반응에 따라 비교적 "생체불활성", "생체적합성", "생체활성" 또는 "재흡수성"일 수 있다.A "biomaterial" is a non-biomaterial used in a medical device intended to interact with the biological system. Such materials may be relatively "bioinactive", "biocompatible", "bioactive" or "resorbable" depending on their in vivo biological response.
생체활성 재료는 생체내에서 생체 조직 및 이 재료사이에 결합을 형성시키는 특이적 생물학적 반응을 일으키는 재료의 일종이다. 생체활성 재료는 또한 표면 반응성 생체 재료로도 언급된다. 생체 재료는 살아있는 유기체중에 이식하기에 적합한 재료로 정의될 수 있다. L. L. Hench는 발표된 과학 문헌[참조: Science, Volume 208; 1980년 5월, 826-831면]에서 생체 재료를 검토하였다. 비교적 불활성인 생체 재료는 이식시켰을 때 계면상의 문제를 일으킬 수 있어 생체 재료-조직 계면을 개선시키기 위하여 생체활성인 재료를 개발하기 위한 연구 활동이 상당하게 활발하게 있었다.Bioactive materials are a type of material that cause specific biological reactions to form biological tissues and bonds between them in vivo. Bioactive materials are also referred to as surface reactive biomaterials. Biomaterials can be defined as materials suitable for implantation into living organisms. L. L. Hench is published in the published scientific literature [Science, Volume 208; May 1980, pp. 826-831, biomaterials were reviewed. Relatively inert biomaterials can cause interfacial problems when implanted, and there has been considerable research activity to develop bioactive materials to improve the biomaterial-tissue interface.
공지된 생체활성 재료는 하이드록시아파타이트(HA), 몇 가지 유리 및 몇 가지의 유리 세라믹을 포함한다. 생체활성 유리 및 생체활성 유리 세라믹은 둘 다 이식시 하이드록시카보네이트아파타이트(HCA)의 생물학적 활성층을 형성한다. 이 층은 뼈 중의 무기질상과 화학적 및 구조적으로 등가이며 뼈와 생체활성 재료간에 계면 결합이 이루어지도록 한다. 이들 생체활성 재료의 특성은 다음 문헌에 상세히 기술되어 있다[참조: L. L. Hench; Journal of the American Ceramic Society, Volume 74 Number 7, 1991, 1487 -1510면]. 생체활성 재료에 대한 상기 과학 문헌은 종종 상호교환성을 기준으로 HA 및 HCA란 용어를 사용하고 있다. 본 특허 명세서에서, 재료 HA 및 HCA는 아파타이트로 집합적으로 언급된다.Known bioactive materials include hydroxyapatite (HA), some glass and some glass ceramics. Both bioactive glass and bioactive glass ceramics form a biologically active layer of hydroxycarbonateapatite (HCA) upon implantation. This layer is chemically and structurally equivalent to the mineral phase in the bone and allows for interfacial bonding between the bone and the bioactive material. The properties of these bioactive materials are described in detail in the following references: L. L. Hench; Journal of the American Ceramic Society, Volume 74 Number 7, 1991, pp. 1487-1510. The scientific literature on bioactive materials often uses the terms HA and HCA on the basis of interchangeability. In this patent specification, the materials HA and HCA are referred to collectively as apatite.
Li 등은 문헌에 실리카겔상의 아파타이트의 침착에 대해 보고한 바 있다[참조: Journal of Biomedical Materials Research, Volume 28, 1994, 7-15면]. 이들은 하이드록시아파타이트의 이종성 핵형성을 개시하는데 있어서 일정 밀도의 실란올(SiOH) 그룹이 필수적이라고 제시하고 있다. 아파타이트층은 실리카 유리 샘플의 표면상에서는 발달되지 않으며 이는 실리카겔과 비교하여 표면 실란올 그룹의 저밀도에 기인한다.Li et al. Have reported in the literature on the deposition of apatite on silica gel (Journal of Biomedical Materials Research, Volume 28, 1994, pp. 7-15). They suggest that a certain density of silanol (SiOH) groups is essential for initiating heterologous nucleation of hydroxyapatite. The apatite layer does not develop on the surface of the silica glass sample due to the low density of surface silanol groups compared to silica gel.
아파타이트 후막(thick film)은 이전에는 36℃에서 생리학적 용액중에 침지시킨 아파타이트와 볼라스토나이트(wollastonite)-함유 유리판 가까이에 웨이퍼를 배치시킴으로써 규소 단결정 웨이퍼상에 침착되었다[참조: Wang et al., Journal of Materials Science: Materials In Medicine, Volume 6, 1995, 94-104면]. 시뮬레이팅된 체액(SBF)으로 공지된 생리학적 용액은 인체내에서 밝혀진 것과 유사한이온 농도를 함유하는 용액으로서 시험관내 생체활성 시험에서 몸의 기능을 모방하는데 널리 사용된다. Wang 등은 (111) Si 웨이퍼상에서 아파타이트의 성장을 언급하였으나, (100) Si 웨이퍼상에서는 "거의 없다시피" 할 정도로 아파타이트가 성장할 수 없었다고 보고하였다. 규소 웨이퍼 자체는 생체활성이 아니다. Wang 등은 "Si는 아파타이트 필름의 성장에 있어서 특별한 역할을 하지 않지만 기판상의 Si 원자는 아파타이트 핵 중의 산소 원자와 강력하게 결합하여 낮은 에너지를 갖는 계면을 형성할 수 있다"고 언급하였다. 아파타이트와 볼라스토나이트 함유 유리는 아파타이트의 침착을 유발시키는데 있어서 존재할 필요가 있다. 사실, 생체활성 재료를 사용하여 다른 재료를 처리하는, 이러한 소위 "생체모방성 공정"은 문헌에 보고된 바와 같이 다양한 종류의 생체불활성 재료상에서 아파타이트의 성장을 유발시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Y. Abe et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Volume 1, 1990, 233 내지 238면].Apatite thick films were deposited on silicon single crystal wafers by placing the wafers close to apatite and wollastonite-containing glass plates previously immersed in physiological solutions at 36 ° C. Wang et al., Journal of Materials Science: Materials In Medicine, Volume 6, 1995, pp. 94-104. Physiological solutions known as simulated body fluids (SBFs) are solutions containing ionic concentrations similar to those found in humans and are widely used to mimic the body's function in in vitro bioactivity testing. Wang et al. Mentioned the growth of apatite on (111) Si wafers, but reported that apatite could not be grown to "almost absent" on (100) Si wafers. The silicon wafer itself is not bioactive. "Si does not play a special role in the growth of the apatite film," said Wang et al., But Si atoms on the substrate can bond strongly with oxygen atoms in the apatite nucleus to form a low energy interface. Apatite and bolastonite containing glass need to be present to cause deposition of the apatite. In fact, this so-called "biomimetic process", which uses bioactive materials to process other materials, has been found to cause the growth of apatite on various kinds of bioinert materials as reported in the literature. Abe et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Volume 1, 1990, pp. 233 to 238].
진단 및 치료용으로 인체내에 규소계 집적회로를 사용하기 위한 필요성이 오랜동안 요청되고 있다. 규소는 혈액중에서 생체적합성이 약한 것으로 보고된 바 있으며(참조: Kanda et al., Electronics Letters. Volume 17, 1981년 11월 16일, 558 내지 559면), 생물학적 환경중의 손상으로부터 집적회로를 보호하기 위해서 현재 적합한 재료에 의한 캡슐화가 요청되고 있다. 규소계 센서의 의료용 용도는 다음 문헌에 기술되어 있다[참조: Engels et al., Journal of Physics E. Sci. Instrum., Volume 16, 1983, 987 내지 994면].There is a long demand for the use of silicon-based integrated circuits in the human body for diagnosis and treatment. Silicon has been reported to be poorly biocompatible in blood (Kanda et al., Electronics Letters.Vol. 17, November 16, 1981, pp. 558 to 559), protecting integrated circuits from damage in biological environments. To this end, encapsulation with a suitable material is currently required. Medical uses of silicon-based sensors are described in Engels et al., Journal of Physics E. Sci. Instrum., Volume 16, 1983, pp. 987 to 994].
본 발명은 규소가 적어도 부분적으로 결정성임을 특징으로 하는 생체활성 규소를 제공한다.The present invention provides bioactive silicon characterized in that the silicon is at least partially crystalline.
생체활성 규소는 규소계 집적회로 기술과 상용성인 다른 생체활성 재료에 비해 장점을 제공한다. 이는 비-생체활성 규소보다 더 높은 정도로 생체적합성인 장점을 갖는다. 또한, 생체활성 규소를 사용하여 살아있는 동물의 뼈 또는 혈관 조직에 결합을 형성시킬 수 있다. 생체활성 규소는 소형화 패키지 용도에 있어서 패키지 물질로 사용하기에 적합한 재료를 제공할 수 있다.Bioactive silicon offers advantages over other bioactive materials that are compatible with silicon based integrated circuit technology. This has the advantage of being biocompatible to a higher degree than non-bioactive silicon. In addition, bioactive silicon can be used to form bonds in bone or vascular tissue of living animals. Bioactive silicon can provide a material suitable for use as a package material in miniaturized package applications.
규소의 생체활성은 생체활성 규소상에 무기질을 침착시키는 침지와 같이, 생리학적 온도에서 유지되는 시뮬레이팅된 체액 중에 재료를 침지시킴으로써 증명할 수 있다. 무기질 침착물은 아파타이트일 수 있다. 아파타이트 침착은 100㎛2이상의 면적에 걸쳐서 연속적으로 존재할 수 있다. 생체활성 규소는 적어도 부분적으로 다공질 규소일 수 있다. 다공질 규소의 다공도는 4% 초과 70% 미만일 수 있다.The bioactivity of silicon can be demonstrated by immersing the material in simulated body fluids maintained at physiological temperature, such as immersion to deposit minerals on bioactive silicon. The inorganic deposit may be apatite. Apatite deposition may be present continuously over an area of at least 100 μm 2 . The bioactive silicon can be at least partially porous silicon. The porosity of the porous silicon can be greater than 4% and less than 70%.
벌크 결정상 규소는 미국 특허 제5,348,618호에 기술된 바와 같이, 불화수소산계 용액 중에서 부분적인 전기화학적 용해에 의해 다공질로 바꿀수 있다. 이런 에칭 공정은 원래의 벌크 재료의 결정성과 결정학상 배향을 보유하는 규소 구조를 발생시킨다. 이렇게 형성된 다공질 규소는 결정성 규소의 형태이다. 다공도 수준이 낮은 경우, 예를 들어 20% 미만인 경우, 다공질 규소의 전기적 특성은 벌크 결정성 규소의 전기적 특성과 유사하다.Bulk crystalline silicon can be converted to porous by partial electrochemical dissolution in hydrofluoric acid based solutions, as described in US Pat. No. 5,348,618. This etching process results in a silicon structure retaining the crystallinity and crystallographic orientation of the original bulk material. The porous silicon thus formed is in the form of crystalline silicon. At low porosity levels, for example less than 20%, the electrical properties of the porous silicon are similar to the electrical properties of bulk crystalline silicon.
다공질 규소를 다공도 특성에 따라서 세분할 수 있다. 미세 다공질 규소는 직경이 20Å 미만인 기공을 함유하며; 중간 다공질 규소는 직경 범위가 20Å 내지 500Å인 기공을 함유하며; 거대 다공질 규소는 직경이 500Å 초과인 기공을 함유한다. 생체활성 규소는 미세 다공질 또는 중간 다공질인 다공질 규소를 포함할 수 있다.Porous silicon can be subdivided according to porosity characteristics. Microporous silicon contains pores less than 20 microns in diameter; Mesoporous silicon contains pores with a diameter in the range of 20 kV to 500 kV; Macroporous silicon contains pores with a diameter greater than 500 mm 3. The bioactive silicon may comprise porous silicon which is microporous or mesoporous.
규소는 수많은 금속, 세라믹 및 중합체와는 대조적으로 전망있는 생체 재료인 것으로 판명된 바 없으며, 생체활성 기능을 발휘할 수 있는 것으로 판명된 바 없다. 사실, 어떠한 반도체도 생체활성인 것으로 보고된 바 없다. 규소는 기껏해야 비교적 생체불활성인 것으로 보고되었을 뿐, 일반적으로 생체적합성이 불량하다. 집적회로의 소형화에 있어서의 발달에도 불구하고, 규소 VLSI 기술은 아직도 하기 문헌에 기술된 바와 같이 침습성 의료 분야 및 바이오센싱(biosensing) 분야에서 개발 단계에 있다[참조: K. D. Wise et al., "VLSI in Medicine", edited by N. G. Einspruch et al., Academic Press, New York, 1989, Chapter 10 and M. Madou et al. in Appl. Biochem. Biotechn., Volume 41, 1993, 109 내지 128면].Silicon has not been shown to be a promising biomaterial in contrast to many metals, ceramics and polymers, and has not been shown to be capable of bioactive function. In fact, no semiconductor has been reported to be bioactive. Silicon has only been reported to be relatively bioinert at best and generally has poor biocompatibility. Despite advances in the miniaturization of integrated circuits, silicon VLSI technology is still in the development stage in the field of invasive medical and biosensing as described in the literature. KD Wise et al., "VLSI in Medicine ", edited by NG Einspruch et al., Academic Press, New York, 1989, Chapter 10 and M. Madou et al. in Appl. Biochem. Biotechn., Volume 41, 1993, pp. 109 to 128].
생물학적 용도에 대한 규소 구조물의 용도는 공지되어 있다. 국제 공개 공보 번호가 WO 95/24472인 국제 특허원 PCT/US95/02752에는 천공된 무정형 규소 구조물로부터 형성된 말단면을 갖는 캡슐이 기술되어 있는데, 이의 기공은 목적하는 분자 생성물을 통과시키기에는 충분히 크지만 더 큰 면역학적 분자가 통과하는 것은 차단하여, 이중에 함유된 세포가 면역학적으로 분리되도록 한다. 규소 구조물의 생체적합성에 대한 증거가 제공된 바 없으며, 생체적합성 재료 분야의 숙련가들은 상기와 같은 장치가 기공을 차단하는 섬유상 조직의 생성을 생체내에서 자극하는 것으로 예측하고 있다. 문헌에 기술되어 있는 바와 같이, 미세기계화 규소 구조물을 신경 소자용 센서로 사용하는 경우 섬유상 조직층이 규소 표면과 대상이 되는 신경 소자 사이에 형성되는 것이 공지되어 있다[참조: D. J. Edell et al., IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Volume 39, Number 6, 1992, 635면]. 사실 형성된 섬유상 조직층의 두께 및 특성은 종종 생체적합성의 하나의 척도로서 사용되며, 세포 괴사물을 거의 함유하지 않는 더 얇은 층이 생체적합성 정도가 더 높은 것임을 반영한다.The use of silicon structures for biological use is known. International Patent Application No. PCT / US95 / 02752, International Publication No. WO 95/24472, describes capsules having end faces formed from perforated amorphous silicon structures, the pores of which are large enough to pass the desired molecular product. The passage of larger immunological molecules blocks, allowing cells contained therein to be immunologically isolated. No evidence has been provided for the biocompatibility of silicon structures, and those skilled in the art of biocompatible materials predict that such devices stimulate the production of fibrous tissue that blocks pores in vivo. As described in the literature, it is known that when micromechanical silicon structures are used as sensors for neural devices, a fibrous tissue layer is formed between the silicon surface and the targeted neural device. DJ Edell et al., IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Volume 39, Number 6, 1992, p. 635]. In fact, the thickness and properties of the fibrous tissue layer formed are often used as a measure of biocompatibility and reflect that the thinner layers containing little cell necrosis have a higher degree of biocompatibility.
미국 특허 제5,225,374호에는 시험관내 용액중에서 표적종에 노출되었을 때 표적종과 상호반응하여 전류를 생성하는 단백질-지질막에 대한 기질로서 다공질 규소의 용도가 기술되어 있다. 다공질 규소는 산화되어 친수성 표면을 생산하며 기공이 이온-전류에 대한 도관으로서 작용하기 때문에 선택되고 상기 구조물은 지질층에 대한 구조 지지체를 제공한다. 다공질 규소는 단백질-지질막에 의해 시험관내 용액으로부터 분리되며 따라서 다공질 규소의 생체활성 또는 생체적합성에 대한 문제는 발생되지 않는다.U. S. Patent No. 5,225, 374 describes the use of porous silicon as a substrate for protein-lipid membranes that generate current by interacting with a target species when exposed to the target species in an in vitro solution. Porous silicon is selected because it is oxidized to produce a hydrophilic surface and the pores act as conduits for ion-current and the structure provides a structural support for the lipid layer. Porous silicon is separated from the in vitro solution by the protein-lipid membrane so that no problem with the bioactivity or biocompatibility of the porous silicon arises.
다공질 규소가 시험관내 바이오센서용 기질 물질로서 문헌에 제시된 바 있다[참조: M. Thust et al., Meas. Sci. Technol. Volume 7 1996, 26 내지 29면]. 상기 문헌에 기술된 장치의 구조에서는, 다공질 규소를 열산화시켜 기공의 노출된 규소 표면상에 이산화규소층을 형성시킨다. 다공질 규소가 부분적으로 열적 산화되기 때문에, 규소의 생체활성 또는 생체적합성은 타당성이 없는데 이는 단지 시험용액에 노출된 이산화규소이기 때문이다. 다공질 규소는 효소 용액에 대해 효과적인 불활성 숙주이다.Porous silicon has been suggested in the literature as a substrate material for in vitro biosensors. M. Thust et al., Meas. Sci. Technol. Volume 7 1996, pp. 26 to 29]. In the structure of the device described in that document, the porous silicon is thermally oxidized to form a silicon dioxide layer on the exposed silicon surface of the pores. Since the porous silicon is partially thermally oxidized, the bioactivity or biocompatibility of the silicon is not valid because it is only silicon dioxide exposed to the test solution. Porous silicon is an effective inert host for enzyme solutions.
미세천공된 규소막이 세포 구조를 지지시킬 수 있는 것으로 문헌에 기술되어 있다[참조: E. Richter et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Volume 7, 1996, 85 내지 97면, G. Fuhr et al., Journal of Micromechanics and Microengineering, Volume 5, Number 2, 1995, 77 내지 85면]. 상기 문헌에 기술된 규소막은 석판인쇄술 공정을 사용하여 폭이 5㎛ 내지 20㎛인 정사각형 기공에 의해 천공된, 두께가 3㎛인 규소막을 포함한다. 마우스 태아 섬유아세포는 세정된 막상에서 성장할 수 있었으나 막을 폴리라이신으로 피복시킬 경우 세포의 접착성이 향상되었다. 상기 문헌에서 규소막의 생체활성에 대해서는 침묵하고 있으며, 세포 배양 배지에 노출시킬 경우 형성되는 아파타이트층에 대해서는 어떠한 언급도 없었다. 사실, 사용되는 기공의 치수의 경우, 상기 구조물은 현저한 정도의 생체활성을 발휘할 것 같지는 않다. 또한, 장기간의 안정성을 갖는 세포-적합성 물질을 발견하여 개발할 필요가 여전히 있음을 Fuhr 등은 인정하고 있다.It has been described in the literature that microperforated silicon membranes can support cellular structure. E. Richter et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Volume 7, 1996, pp. 85-97, G. Fuhr. et al., Journal of Micromechanics and Microengineering, Volume 5, Number 2, 1995, pp. 77-85]. The silicon film described in this document comprises a silicon film having a thickness of 3 μm, perforated by square pores having a width of 5 μm to 20 μm using a lithography process. Mouse fetal fibroblasts could grow on the washed membranes, but the cell adhesion was improved when the membranes were coated with polylysine. The document is silent on the bioactivity of the silicon film and no mention is made of the apatite layer formed upon exposure to cell culture medium. In fact, for the dimensions of the pores used, the structure is unlikely to exert a significant degree of bioactivity. Fuhr et al. Also acknowledge that there is still a need to find and develop cell-compatible materials with long-term stability.
문헌(참조: A. Offenhausser et al., Journal of Vacuum Science Technology A, Volume 13, Number 5, 1995, 2606-2612면)에는 초박막 중합체 막으로 기질을 피복시킴으로써 규소 기질에 생체적합성을 부여하는 기술이 설명되어 있다. 유사하게, 문헌(참조: R. S. Potember et al., Proc. 16th Int. Conf. IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Volume 2, 1994, 842-843면)에는 규소 표면에부착된 합성 펩타이드를 사용하여 래트 뉴런의 발달을 촉진시키는 것이 기술되어 있다.A. Offenhausser et al., Journal of Vacuum Science Technology A, Volume 13, Number 5, 1995, pages 2606-2612, discloses a technique for imparting biocompatibility to silicon substrates by coating the substrate with an ultra-thin polymer membrane. It is explained. Similarly, RS Potember et al., Proc. 16th Int. Conf. IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Volume 2, 1994, pp. 842-843, rats using synthetic peptides attached to silicon surfaces. Promoting the development of neurons is described.
다른 양태로, 본 발명은 규소가 적어도 부분적으로 결정성임을 특징으로 하는 생체활성 규소 구조물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a bioactive silicon structure characterized in that the silicon is at least partially crystalline.
또 다른 양태로, 본 발명은 생체활성 규소를 포함함을 특징으로 하는, 살아있는 인체 또는 동물체에서 작동시키기 위한 전자 장치를 제공한다.In another aspect, the present invention provides an electronic device for operating in a living human or animal body, characterized in that it comprises bioactive silicon.
본 발명의 생체활성 규소를 전자회로용 보호 피복물로서 뿐만 아니라 뼈 또는 기타 조직에 장치를 부착시키기 위한 수단으로 배열할 수 있다.The bioactive silicon of the invention can be arranged not only as a protective coating for electronic circuits but also as a means for attaching the device to bone or other tissue.
전자 장치는 센서장치 또는 지능을 갖는 약물 운반용 장치 또는 인공보철 장치일 수 있다.The electronic device may be a sensor device or an intelligent drug delivery device or prosthetic device.
또 다른 양태로, 본 발명은 규소의 적어도 일부가 다공성이 되도록 함을 특징으로 하는, 규소를 생체활성이 되도록 하는 방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method for making silicon bioactive, characterized in that at least a portion of the silicon is made porous.
다른 양태로, 본 발명은 다결정성 규소층을 침착시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 생체활성 규소의 제조방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method for producing bioactive silicon, comprising depositing a polycrystalline silicon layer.
다른 양태로, 본 발명은 규소가 적어도 부분적으로 결정성임을 특징으로 하는 생체적합성 규소를 제공한다.In another aspect, the present invention provides biocompatible silicon characterized in that the silicon is at least partially crystalline.
또 다른 양태로, 본 발명은 재흡수성 규소를 제공한다.In another aspect, the present invention provides resorbable silicon.
다른 양태로, 본 발명은 규소에 전기 바이어스를 인가하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 생리학적 전해질중에서 규소상에 무기질 침착물의 침착 속도를 상승 또는 저하시키는 방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method of increasing or decreasing the rate of deposition of inorganic deposits on silicon in a physiological electrolyte, comprising applying an electrical bias to silicon.
규소는 다공질 규소일 수 있다.The silicon may be porous silicon.
다른 양태로, 본 발명은 재료에 전기 바이어스를 인가함으로써 재료의 생체활성을 조절할 수 있음을 특징으로 하는 생체활성 재료를 제공한다.In another aspect, the present invention provides a bioactive material characterized in that the bioactivity of the material can be adjusted by applying an electrical bias to the material.
통상의 생체활성 세라믹은 전기적으로 절연되어 있으며 따라서 전기화학적 용도에 있어서 이들의 용도는 배제되어 왔다. 조직 성장의 전기적 자극은 이미 연구되었는데, 통상적으로 전기장의 직접적인 효과와 이식된 "생체불활성" 전극 근처의 변화된 생체 화학과 관련된 효과를 구별하기 어려웠다.Conventional bioactive ceramics are electrically insulated and therefore their use in electrochemical applications has been ruled out. Electrical stimulation of tissue growth has already been studied, and it is typically difficult to distinguish between the direct effects of electric fields and the effects associated with altered biochemistry near implanted "bioinert" electrodes.
또 다른 양태로, 본 발명은 규소 영역이 적어도 부분적으로 결정성인 규소를 포함함을 특징으로 하는, 생체활성 규소 영역과 이 영역상의 무기질 침착물을 포함하는 복합 구조물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a composite structure comprising a bioactive silicon region and an inorganic deposit on the region, wherein the silicon region comprises silicon that is at least partially crystalline.
본 발명의 가능한 용도는 생검 수행용 기질로서의 용도이다. 살아있는 동물에 대해 시험을 수행하지 않고 약제학적 화합물에 대해 특정 시험을 수행할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서 세포주를 기질상에 지지시켜 놓고 세포주에 대한 약제학적 화합물의 효과를 모니터하는 시험관내 시험법을 개발하기 위하여 상당한 양의 연구활동이 있었다. 규소와 아파타이트의 복합 구조물은 상기와 같은 시험용으로 적합한 기질을 제공할 수 있다.A possible use of the present invention is as a substrate for performing biopsy. It is desirable to be able to perform certain tests on pharmaceutical compounds without performing tests on living animals. Therefore, a significant amount of research has been done to develop in vitro assays that support cell lines on substrates and monitor the effects of pharmaceutical compounds on the cell lines. The composite structure of silicon and apatite can provide a substrate suitable for such testing.
다른 양태로, 본 발명은 생체활성 규소와 그 위의 무기질 침착물로 이루어진 복합 구조물을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 바이오센서의 제조방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method of manufacturing a biosensor, comprising forming a composite structure consisting of bioactive silicon and an inorganic deposit thereon.
본 발명은 또한 규소 기질의 적어도 일부가 생체활성 규소로 이루어짐을 특징으로 하는, 규소 기질을 포함하고 화합물의 약리학적 활성을 시험하기 위한 바이오센서를 제공한다.The invention also provides a biosensor comprising a silicon substrate and testing the pharmacological activity of the compound, wherein at least a portion of the silicon substrate consists of bioactive silicon.
도 1은 생체활성 규소 웨이퍼의 단면도이다.1 is a cross-sectional view of a bioactive silicon wafer.
도 2는 도 1의 웨이퍼의 다공질 영역에 인접한 벌크 규소 영역상의 아파타이트 침착물의 주사 전자 현미경(SEM) 사진이다.FIG. 2 is a scanning electron micrograph (SEM) image of the apatite deposit on the bulk silicon region adjacent to the porous region of the wafer of FIG. 1.
도 3은 도 2의 규소 영역의 단면의 SEM 사진이다.3 is a SEM photograph of a cross section of the silicon region of FIG. 2.
도 4는 다공도가 31%인 다공질 규소 영역상에 침착된 아파타이트 구과(spherulite)를 나타내는 SEM 사진이다.FIG. 4 is a SEM photograph showing apatite spherulite deposited on a porous silicon region having a porosity of 31%.
도 5a는 시뮬레이팅된 체액 용액중에 침지시킨 후 다공도가 48%가 되도록 하기 위해 양극화시킨 규소 웨이퍼의 비양극화 영역의 SEM 사진이다.FIG. 5A is an SEM image of the unpolarized region of a silicon wafer anodized to have a porosity of 48% after immersion in a simulated body fluid solution.
도 5b는 도 5a의 웨이퍼의 양극화 영역의 SEM 사진이다.FIG. 5B is a SEM photograph of the polarization region of the wafer of FIG. 5A.
도 6은 생체활성 규소를 포함하는 바이오센서의 개요도이다.6 is a schematic diagram of a biosensor comprising bioactive silicon.
도 7은 생체활성을 전기적으로 조절하기 위한 전기화학적 전지의 개요도이다.7 is a schematic diagram of an electrochemical cell for electrically regulating bioactivity.
도 8은 도 7의 전지에 있어서 처리 후 다공질 규소 웨이퍼에서의 칼슘 농도 프로필을 도시한 것이다.FIG. 8 shows the calcium concentration profile in the porous silicon wafer after processing in the battery of FIG. 7.
도 9는 본 발명의 생체활성 다결정성 규소를 포함하는 바이오센서 장치의 개요도이다.9 is a schematic diagram of a biosensor device comprising the bioactive polycrystalline silicon of the present invention.
본 발명의 더욱 완전한 이해를 위하여, 이의 양태를 첨부되는 도면을 참고하여 단지 일례로서 기술한다.For a more complete understanding of the invention, its aspects are described by way of example only with reference to the accompanying drawings.
도 1의 경우, 일반적으로 10으로 표시한 생체활성 규소 웨이퍼의 단면을 나타낸다. 규소 웨이퍼(10)는 다공질 규소 영역(20)과 비-다공질 벌크 규소 영역(22)을 포함한다. 다공질 영역(20)의 두께(d)는 13.7㎛이고 평균 다공도는 18%이다. 규소 웨이퍼(10)의 직경(l)은 3인치 또는 75㎜이다. 다공질 영역(20)의 재료단위 질량당 표면적은 67㎡/g이다. 이는 하기 문헌에 기술된 바와 같이, BET 가스 분석 기술을 사용하여 측정한다[참조: "Adsorption, Surface Area and Porosity", S. J. Gregg and K. S. W. Sing, 2nd edition, Academic Press, 1982].In the case of Fig. 1, a cross section of a bioactive silicon wafer, generally indicated at 10, is shown. The silicon wafer 10 includes a porous silicon region 20 and a non-porous bulk silicon region 22. The thickness d of the porous region 20 is 13.7 µm and the average porosity is 18%. The diameter 1 of the silicon wafer 10 is 3 inches or 75 mm. The surface area per mass of material of the porous region 20 is 67 m 2 / g. This is measured using BET gas analysis techniques, as described in the following references ("Adsorption, Surface Area and Porosity", S. J. Gregg and K. S. W. Sing, 2nd edition, Academic Press, 1982).
웨이퍼(10)는 초기 저항이 0.012Ω㎝인, 비소가 과하게 도핑된 초크랄스키-성장(CZ) n-형(100) 규소 웨이퍼를 양극화하여 제조한다. 양극화는 미국 특허 제5,348,618호에 기술된 바와 같이, 50중량% 수성 HF의 전해질을 함유하는 전기화학적 전지중에서 수행한다. 100mA㎝-2의 양극화 전류 밀도를 1분간 사용하여 웨이퍼를 양극화한다. 웨이퍼의 외부면 주변의 합성 고무 와셔(washer)를 사용하여 웨이퍼를 전기화학적 전지에 제자리에 배치시킨다. 그 결과, 웨이퍼의 외부환은 양극화 후에도 비양극화된 상태로 남아있게 된다. 상기 비양극화된 외부환을 도 1에서 비-다공질 벌크 규소 영역(22)으로 나타낸다. 비양극화된 환의 폭(s)은 4㎜이다.Wafer 10 is fabricated by anodizing an arsenic heavily doped Czochralski-grown (CZ) n-type (100) silicon wafer with an initial resistance of 0.012 Ωcm. Anodization is performed in an electrochemical cell containing an electrolyte of 50 wt% aqueous HF, as described in US Pat. No. 5,348,618. The wafer is polarized using a polarization current density of 100 mA cm -2 for 1 minute. The wafer is placed in place in the electrochemical cell using a synthetic rubber washer around the outer surface of the wafer. As a result, the outer ring of the wafer remains unpolarized even after polarization. The unpolarized outer ring is shown in FIG. 1 as non-porous bulk silicon region 22. The width s of the unpolarized ring is 4 mm.
양극화된 웨이퍼의 생체활성을 측정하기 위하여, 절단시킨 웨이퍼 단편을 2시간 내지 6주간의 기간에 걸쳐 시뮬레이팅된 체액(SBF)중에 놓는다. SBF 용액은 시약 등급의 염을 탈이온수중에 용해시켜 제조한다. 상기 용액은 사람의 혈장중에서 밝혀진 것과 유사한 이온 농도를 함유한다. SBF 용액의 이온 농도와 사람의 혈장내에서의 이온 농도를 하기 표 1에 나타낸다. SBF 용액은 생리학적 pH와 등가인 pH 7.30±0.05로 트리하이드록시메틸아미노메탄과 염산을 사용하여 유기적으로 완충시킨다. 다공질 웨이퍼를 SBF 용액중에 침지시키기 전에 적어도 수개월 동안 주위 공기중에서 보관하여 다공질 규소 웨이퍼를 수화시킨다. 따라서 다공질 규소는 공기중에 보관시킨 결과 벌크 규소상에 형성된 것과 유사한, 얇은 천연 산화물로 피복된 규소 골격을 포함하게 된다.To measure the bioactivity of the polarized wafers, the cut wafer pieces are placed in simulated body fluid (SBF) over a period of 2 hours to 6 weeks. SBF solutions are prepared by dissolving reagent grade salts in deionized water. The solution contains an ion concentration similar to that found in human plasma. Ion concentrations of SBF solutions and ion concentrations in human plasma are shown in Table 1 below. The SBF solution is organically buffered with trihydroxymethylaminomethane and hydrochloric acid to pH 7.30 ± 0.05, equivalent to physiological pH. The porous wafer is hydrated in ambient air for at least several months before immersing it in the SBF solution. The porous silicon thus contains a silicon skeleton coated with a thin natural oxide, similar to that formed on bulk silicon as a result of storage in air.
전형적으로 치수가 0.4 x 50 x 20mm3인 웨이퍼의 절단 단편을 SBF 용액으로충전한 30cm3용적의 폴리에틸렌 병에 놓고 보정된 수조를 사용하여 37±1℃에서 유지시킨다.Typically, a cut piece of 0.4 x 50 x 20 mm 3 wafer is placed in a 30 cm 3 volume polyethylene bottle filled with SBF solution and maintained at 37 ± 1 ° C. using a calibrated bath.
공지된 기간이 경과된 후, 상기 단편을 SBF 용액으로부터 회수하여 탈이온수로 세정한 다음 특성화전에 주위 공기중에서 건조시킨다. SBF 처리된 단편을 주사 전자 현미경(SEM) 및 JEOL 6400F 현미경상에서의 x-선 미량분석법(EDX)을 이용하여 조사한다. 2차 이온 질량 분광분석은 Cameca 4F 장치를 사용하여 수행하고 적외선 분광분석은 Biorad FTS-40 분광분석계를 사용하여 수행한다.After a known period of time, the fragments are recovered from the SBF solution, washed with deionized water and then dried in ambient air prior to characterization. SBF treated fragments are examined using X-ray microanalysis (EDX) on scanning electron microscopy (SEM) and JEOL 6400F microscopy. Secondary ion mass spectroscopy was performed using a Cameca 4F instrument and infrared spectroscopy using a Biorad FTS-40 spectrometer.
2, 4 및 17시간 동안 SBF 용액중에 침지시킨후, 다공질 규소 영역(20)과 비-다공질 벌크 규소 영역(22)에 둘 다 무시할만한 양으로 아파타이트가 침착된다.After soaking in SBF solution for 2, 4 and 17 hours, apatite is deposited in negligible amounts in both porous silicon region 20 and non-porous bulk silicon region 22.
도 2의 경우, 일반적으로 50으로 나타내는 SEM 사진의 재현을 나타낸다. 현미경 사진(50)은 웨이퍼(10)를 6일 동안 SBF 용액에 넣은 후 영역 22의 일부의 화상이다. 스케일 막대(52)는 2㎛의 치수를 나타낸다. 현미경 사진(50)은 영역 22의 표면을 덮는 아파타이트 구과(54)의 연속층을 나타낸다. 아파타이트 구과를 경계(56)과 같이 구과 사이의 경계가 불분명한 비교적 연성인 필름을 생성하기에 충분히 높은 밀도에서 핵형성시킨다. 상기 필름은 적어도 100㎛2에 걸쳐 연속적으로 존재한다.In the case of FIG. 2, the reproduction of the SEM photograph generally shown by 50 is shown. Micrograph 50 is an image of a portion of area 22 after placing wafer 10 in SBF solution for 6 days. The scale bar 52 shows the dimension of 2 micrometers. The micrograph 50 shows a continuous layer of apatite conglomerate 54 covering the surface of region 22. The apatite conglomerates are nucleated at a density high enough to produce a relatively soft film whose boundaries between conifers, such as boundary 56, are unclear. The film is present continuously over at least 100 μm 2 .
도 3의 경우, 웨이퍼를 6일 동안 SBF 용액중에 침지시킨 후 영역 22에서의 웨이퍼(10)의 단면의, 일반적으로 100으로 표시하는, SEM 사진의 재현을 나타낸다. 스케일 막대(102)는 1.0㎛의 치수를 나타낸다. 현미경 사진(100)은 3개의 분명한영역을 나타내는데, 대문자 A, B 및 C로 표시한다. EDX 분석으로 영역 A가 비-다공질 벌크 규소 영역(22)의 원래 물질에 대응하는 규소임을 확인할 수 있다. 영역 B는 EDX 분석하에서 규소와 산소 피크를 둘다 나타내는 것으로, 영역 B가 산화 규소를 포함함을 표시하는 것이다. 영역 C는 EDX 분석하에서 칼슘, 인 및 산소 피크를 나타내며, 상기 영역이 아파타이트 구과를 포함하는 것과 일치하는 것이다. SEM과 EDX 분석을 함께 수행함으로써 다공질 산화 규소층(영역 B)가 벌크 규소(영역 A)상에 형성되어, 아파타이트를 사용하여 핵형성 및 피복할 수 있음을 증명하였다(영역 C).In the case of FIG. 3, a representation of the SEM photograph, shown generally at 100, of the cross section of the wafer 10 in region 22 after the wafer is immersed in SBF solution for 6 days. Scale bar 102 represents a dimension of 1.0 μm. Micrograph 100 shows three distinct areas, denoted by capital letters A, B, and C. FIG. EDX analysis can confirm that region A is silicon corresponding to the original material of non-porous bulk silicon region 22. Zone B shows both silicon and oxygen peaks under EDX analysis, indicating that zone B contains silicon oxide. Region C shows calcium, phosphorus and oxygen peaks under EDX analysis, which is consistent with that comprising apatite conifers. By performing SEM and EDX analysis together, a porous silicon oxide layer (region B) was formed on the bulk silicon (region A), demonstrating that nucleation and coating could be performed using apatite (region C).
SBF 용액중에 6일간 침지시킨 후 다공질 규소 영역(20)의 면적에서 웨이퍼 (10)의 SEM 분석을 수행하면 영역 22와 비교하여 훨씬 더 낮은 수준으로 아파타이트가 피복되었음을 나타낸다. 다공질 규소 영역(20)의 중간 다공도 수준은 높다. 다공질 규소의 확실한 층 부식이 발생되는 SBF 용액중에서의 10일간의 침지후, SEM 분석하면 영역 20에서 거대 기공을 확인할 수 있다. SEM과 EDX 분석을 함께 수행하면, 벌크 규소 영역(22)와는 대조적으로, 다공질 규소 영역(20)상에서 아파타이트 핵형성은 직접 일어날 수 있으며 중간체 다공질 산화규소층의 형성을 필요로하지 않음이 증명된다. 매우 큰(직경 100㎛ 이상) 거대 기공을 의도적으로 도입시키면 다공질 규소의 구조물내에서 혈관 조직이 성장할 수 있도록 하는데 유리할 수 있다.SEM analysis of the wafer 10 in the area of the porous silicon region 20 after immersion in the SBF solution for 6 days indicated that the apatite was coated at a much lower level compared to the region 22. The median porosity level of the porous silicon region 20 is high. After 10 days of immersion in the SBF solution where reliable layer corrosion of the porous silicon occurs, SEM analysis reveals large pores in region 20. Performing SEM and EDX analysis together demonstrates that, in contrast to bulk silicon region 22, apatite nucleation can occur directly on porous silicon region 20 and does not require the formation of an intermediate porous silicon oxide layer. Intentionally introducing very large (more than 100 μm in diameter) macropores may be advantageous for allowing vascular tissue to grow within the structure of porous silicon.
다공질 규소의 다공도가 18%가 아닌 웨이퍼상에서도 아파타이트 침착물의 형성이 관찰되었다. 다공도가 31%인 다공질 규소 영역을 갖는 미세 다공질 웨이퍼를양극화 전류 밀도 100mA㎝-2에서 50중량% HF중에서 1분간 양극화하여 0.03Ω㎝의 과하게 붕소 도핑된 p-형 CZ 규소 웨이퍼로부터 제조한다. 생성된 다공질 규소 영역의 두께는 9.4㎛이고 단위 질량당 표면적은 250㎡/g이다. 상기 다공질 규소 웨이퍼는 SBF 용액에 침지시키기 전에 충분히 숙성시킨다.The formation of apatite deposits was also observed on wafers with a porosity of not more than 18% of the porous silicon. A microporous wafer having a porous silicon region with a porosity of 31% was prepared from an excessively boron doped p-type CZ silicon wafer of 0.03Ωcm by anodizing for 1 minute in 50 wt% HF at anodizing current density of 100 mAcm -2 . The resulting porous silicon region has a thickness of 9.4 μm and a surface area per unit mass of 250 m 2 / g. The porous silicon wafer is sufficiently aged before being immersed in SBF solution.
도 4는 웨이퍼의 단편을 SBF 용액 30㎤에 7일간 침지시킨 후 다공도가 31%인 다공질 규소층의 표면의, 일반적으로 150으로 표시하는 SEM 사진을 나타내는 것이다. 현미경 사진(150)은 다공질 규소의 표면(154)상의 아파타이트 구과(152)와 같은 구과를 나타낸다.FIG. 4 shows a SEM photograph, generally indicated at 150, of the surface of a porous silicon layer having a porosity of 31% after immersing a fragment of a wafer in 30 cm 3 of an SBF solution for 7 days. Micrograph 150 shows a conifer, such as apatite conifer 152 on surface 154 of porous silicon.
다공도가 48%인 다공질 규소 영역을 갖는 미세 다공성 웨이퍼는 저항이 30Ω㎝인 약하게 붕소 도핑된 p-형 규소 웨이퍼를 50중량% HF중에서 양극화 전류 밀도 20mA㎝-2에서 5분간 양극화하여 제조한다. 생성된 다공질 규소 영역의 두께는 6.65㎛이고 단위 질량당 표면적은 약 800㎡/g이다. 상기 다공질 웨이퍼 단편은 SBF 용액으로 채운 150㎤ 폴리에틸렌병에 침지시키기 전에 충분히 숙성시킨다.Microporous wafers having a porous silicon region with a porosity of 48% are prepared by anodizing a lightly boron doped p-type silicon wafer having a resistance of 30 Ωcm for 5 minutes at a polarization current density of 20 mAcm -2 in 50 wt% HF. The thickness of the resulting porous silicon region is 6.65 mu m and the surface area per unit mass is about 800 m 2 / g. The porous wafer pieces are sufficiently aged before being immersed in 150 cm 3 polyethylene bottles filled with SBF solution.
도 5a는 4주간 침지시킨후 다공도가 48%인 웨이퍼의 비양극화 영역상의 아파타이트 침착물(202)의, 일반적으로 200으로 표시하는, SEM 사진을 나타낸다. 도 5b는 다공도가 48%인 다공질 영역상에 침착된 아파타이트 구과(252)의, 일반적으로 250으로 표시하는, SEM 사진을 나타낸다. 구과(252)는 하기 문헌에 기술된 바와 같이 생체활성 세라믹상에서의 아파타이트 성장을 특징으로 하는 컬럼 구조를 갖는 형태를 나타낸다[참조: P. Li et al., Journal of Biomedical Materials Research,Volume 28, 7 내지 15면, 1994]. 유사한 형태를 갖는 아파타이트 구과가 상기 웨이퍼의 비양극화 영역상에서 관찰된다. 비양극화 영역을 가로질러 선택된, SBF 용액중에 침지시킨 후 다공도 48%의 웨이퍼의 EDX 단면 스펙트럼은 구과가 아파타이트와 일치하게 칼슘, 인 및 산소를 함유함을 나타낸다. 구과와는 별도로, 주로 규소와 산소를 포함하는, 두께가 단지 150㎚인 계면층이 관찰된다. 푸리에 변환 적외선 분광분석으로 다공질과 비-다공질 영역 둘다에 아파타이트가 존재함을 확인하였다. 파동수 약 600㎝-1주변에서 PO4테트라헤드라의 P-O 벤딩 진동 모드와 1400㎝-1주변에서 카보네이트 그룹의 진동 모드에 기인하는 브로드 밴드가 둘 다 관찰되었다.FIG. 5A shows an SEM photograph, generally denoted 200, of the apatite deposit 202 on the unpolarized region of the wafer having 48% porosity after soaking for 4 weeks. FIG. 5B shows an SEM image, generally denoted 250, of an apatite conifer 252 deposited on a porous region with 48% porosity. Conifer 252 shows a morphology with a columnar structure characterized by apatite growth on bioactive ceramics as described in P. Li et al., Journal of Biomedical Materials Research, Volume 28, 7 To p. 15, 1994]. Apatite conifers with similar morphology are observed on the unpolarized region of the wafer. EDX cross-sectional spectra of a 48% porosity wafer after immersion in an SBF solution, selected across the unpolarized region, indicate that the conifer contains calcium, phosphorus and oxygen consistent with the apatite. Apart from the conifer, an interface layer of only 150 nm in thickness, mainly comprising silicon and oxygen, is observed. Fourier transform infrared spectroscopy confirmed the presence of apatite in both porous and non-porous regions. Both broadband due to the PO bending vibration mode of PO 4 tetrahedra at around 600 cm −1 and the vibration mode of the carbonate group around 1400 cm −1 were observed.
다공질 규소의 일부 형태는 광발광성인 것으로 공지되어 있다. 다공질 규소로부터 적색 또는 오렌지색 광발광의 관찰은 일반적으로 규소 재료의 양자 와이어 또는 양자 도트의 존재를 나타내는 것이다. SBF 용액에 침지시키기 전에, 충분히 숙성시킨 다공도 48%의 웨이퍼는 광발광성을 나타내는데, 이는 주위 공기에 노출시킴으로써 수화됨에도 불구하고, 다공질 규소 영역이 양자 와이어 또는 도트를 고농도로 보유함을 나타낸다. 발광성은 SBF 용액에 침지시키는 중 또는 후에 보존된다. 이는 아파타이트가 발광성이 보존되도록 다공질 규소상에 침착될 수 있음을 나타낸다. 아파타이트층의 성장후 발광성의 보존은 전자-광학 바이오센서의 개발에 있어서 유용한 특성일 수 있다.Some forms of porous silicon are known to be photoluminescent. Observation of red or orange photoluminescence from porous silicon generally indicates the presence of quantum wires or quantum dots of the silicon material. Prior to immersion in the SBF solution, a fully aged 48% porosity wafer exhibits photoluminescence, which indicates that the porous silicon region retains high concentrations of quantum wires or dots despite being hydrated by exposure to ambient air. Luminescence is preserved during or after immersion in SBF solution. This indicates that apatite can be deposited on porous silicon to preserve luminescence. Preservation of luminescence after growth of the apatite layer may be a useful property in the development of electro-optical biosensors.
다공도가 70%인 1㎛ 두께 다공질 영역과 단위 질량당 표면적이 640㎡/g인,전체적으로 중간 다공성인 발광성 다공질 규소 웨이퍼를 SBF 용액에 넣는다. 약 1일 후 SBF 용액중에 용해시켜 다공질 영역을 완전히 제거하면 상기 웨이퍼는 더이상 발광성이 아니다. 다공질 규소 영역 또는 비-다공질 영역에서 둘다에서 아파타이트 침착물은 관찰되지 않는다. 중간 다공질 규소는 SBF 용액에 의해 더욱 효율적으로 습윤화되며 따라서 용해 속도가 미세 다공질 규소보다 중간 다공질 규소가 더 높은 것으로 생각된다. 따라서 중간 다공질 규소는 재흡수성 생체 재료 특성을 나타낸다. 제한된 면적의 중간 다공질 규소를 갖는 생체활성 규소 구조물을 제작하여 가용성 규소의 공급원으로서 작용시킬 수 있다. 이는 국소적으로 포화된 규소 용액을 생산하여 아파타이트의 침착을 증진시킬 수 있다.A 1 μm thick porous region with a porosity of 70% and a generally mesoporous luminescent porous silicon wafer with a surface area of 640 m 2 / g per unit mass are placed in an SBF solution. After about one day, the wafer is no longer luminescent when dissolved in SBF solution to completely remove the porous region. Apatite deposits are not observed both in the porous silicon region or in the non-porous region. The mesoporous silicon is more efficiently wetted by the SBF solution and therefore the dissolution rate is thought to be higher in the mesoporous silicon than the microporous silicon. The mesoporous silicon thus exhibits resorbable biomaterial properties. Bioactive silicon structures with limited area of mesoporous silicon can be fabricated to serve as a source of soluble silicon. This can produce a locally saturated silicon solution to enhance deposition of apatite.
다공도가 4%이고 두께가 38㎛인 다공질 영역을 갖는 거대 다공질 규소 웨이퍼는 SBF 용액중에 4주간 침지시킨 경우 아파타이트 침착물의 성장을 나타내지 않을 정도로 비양극화된 벌크 규소 웨이퍼와 같이 행동한다. 또한, 다공도가 80%이고 두께가 50㎛이며 SBF 용액중에 2주간 침지시킨 후에도 발광성을 보유하는 다공질 규소 영역에서는 아파타이트 성장이 관찰되지 않는다.Large porous silicon wafers having a porous area of 4% porosity and 38 μm in thickness behave like bulk silicon wafers that are unpolarized to show no growth of apatite deposits when immersed in SBF solution for 4 weeks. In addition, no apatite growth was observed in the porous silicon region having a porosity of 80% and a thickness of 50 µm and retaining luminescence even after immersion in the SBF solution for two weeks.
다른 대조물로서, 다공질 규소 웨이퍼 단편과 유사한 치수를 갖는 비-다공질 규소 웨이퍼 절단 단편을 SBF 용액 30㎤에 넣는다. 5000/㎠ 미만의, 극히 낮은 밀도의 μ크기 침착물이 SBF 용액중에 5주간 침지시킨 후 관찰된다. 이들 침착물은 규소 웨이퍼의 표면 결함에 존재할 수 있다. 따라서, 비-다공질 벌크 규소는 아파타이트 침착물의 성장 속도가 살아있는 조직과 결합을 형성하기에는 너무 느리기 때문에 생체활성이 아니다.As another control, a non-porous silicon wafer cut piece having dimensions similar to the porous silicon wafer piece is placed in 30 cm 3 of SBF solution. Extremely low density μ size deposits of less than 5000 / cm 2 are observed after soaking in SBF solution for 5 weeks. These deposits may be present on the surface defects of the silicon wafer. Thus, non-porous bulk silicon is not bioactive because the growth rate of apatite deposits is too slow to form a bond with living tissue.
따라서 이들 실험은 기공 크기와 다공도의 적절한 조절에 의해, 규소 구조물이 전체 생체활성 스펙트럼을 실질적으로 포괄할 수 있음을 나타낸다. 벌크 및 순수한 거대 다공질 규소는 비교적 생체불활성이며, 다공도가 높은 중간 다공질 규소는 재흡수성이고 중간 다공도의 미세 다공질 규소는 생체활성이다.Thus, these experiments show that, with proper control of pore size and porosity, silicon structures can substantially cover the entire bioactivity spectrum. Bulk and pure macroporous silicon are relatively bioinert, medium porosity silicon with high porosity is resorbable and microporous silicon with medium porosity is bioactive.
생체 재료의 화학 조성에서의 변화가 또한 이들이 생체불활성, 재흡수성 또는 생체활성인지에 대해 영향을 줄 수 있음이 공지되어 있다. 상기 실험은 규소의 반도체 특성을 조절하기 위한 불순물 도핑을 제외하고 특정 원소로 의도적으로 도핑시키지 않은 다공질 규소 웨이퍼상에서 수행하였다.It is known that changes in the chemical composition of biomaterials can also affect whether they are bioinert, resorbable or bioactive. The experiments were carried out on porous silicon wafers that were not intentionally doped with specific elements, except for impurity doping to control the semiconductor properties of silicon.
SiO2, Na2O, CaO 및 P2O5를 함유하는 생체활성 유리로부터 칼슘의 용출은 국소적 과포화를 증진시킴으로써 아파타이트 성장을 확실하게 도울 수 있는 것으로 생각된다. 40% 수성 HF중에서 1분간 20mA/cm2에서 양극화하여 가볍게 도핑시킨 p-형(30Ω㎝) CZ 규소 웨이퍼에 형성된 두께 1.2㎛이고 다공도가 55%인 방금 에칭된 미세 다공질 규소층중으로 칼슘을 함침시킨다. 칼슘 함침은 125cm3의 순수한 에탄올중에서 16시간 동안 CaCl.2H2O 5g을 함유하는 용액중에 저장함으로써 온화한 산화를 통하여 수행한다. 칼슘, 나트륨 또는 인 또는 이들 화학종 조합물로 다공질 규소를 함침시키면 규소상의 아파타이트 형성을 증진시킬 수 있다.It is believed that elution of calcium from bioactive glasses containing SiO 2 , Na 2 O, CaO and P 2 O 5 can reliably assist apatite growth by enhancing local supersaturation. Immerse calcium into a just etched microporous silicon layer of 1.2 μm in thickness and 55% porosity formed on a lightly doped p-type (30Ωcm) CZ silicon wafer anodized at 20 mA / cm 2 in 40% aqueous HF for 1 minute. . Calcium impregnation is carried out via mild oxidation by storing in 125 cm 3 of pure ethanol in a solution containing 5 g of CaCl. 2 H 2 O for 16 hours. Impregnation of porous silicon with calcium, sodium or phosphorus, or a combination of these species can enhance the formation of apatite on silicon.
SBF 용액중에 침지시킨후 양극화된 웨이퍼의 다공질 규소 영역에 인접한 비-다공질 영역에서 아파타이트 침착물 하부의 산화규소층이 존재하는 것은 다공질 규소 영역으로부터 규소의 용해가 다공질 규소의 생체활성에 대해 중요한 인자일 수 있음을 나타내는 것이다. 규소의 용해는 국소적 과포화 용액을 형성시킬 수 있는데 이는 다공질 산화규소층을 침착시킨다. 이어서 아파타이트가 다공질 산화규소상에 침착된다. 이는 SBF 용액중에서 정상적인 결정성 벌크 규소보다 용해도가 더 높고 함침된 칼슘을 함유하는, 다양한 종류의 비-다공질 결정성, 다결정성 또는 무정형 규소계 구조물이 생체활성일 수 있음을 제시하는 것이다. 아파타이트 성장을 확실하게 돕기 위해서는, 규소의 결정성을 보존하는 것이 필수적으로 요구되는 것은 아니나, 이전에 발표된 칼슘 도핑된 규소보다 훨씬 더 높은 정도의 칼슘 함침을 필요로 한다.The presence of the silicon oxide layer under the apatite deposit in the non-porous region adjacent to the porous silicon region of the anodized wafer after immersion in the SBF solution may be an important factor for the bioactivity of porous silicon in the dissolution of silicon from the porous silicon region. To indicate that it can. Dissolution of silicon can form a local supersaturated solution, which deposits a porous silicon oxide layer. Apatite is then deposited on the porous silicon oxide. This suggests that various types of non-porous crystalline, polycrystalline or amorphous silicon based structures, which are more soluble than normal crystalline bulk silicon and contain impregnated calcium in SBF solutions, may be bioactive. In order to reliably assist in apatite growth, preservation of the crystallinity of silicon is not necessary, but requires a much higher degree of calcium impregnation than previously published calcium doped silicon.
칼슘은 일반적으로 규소에 대해 선호되지 않는 도핑제인 것으로 인식되어 있으며 그 결과 칼슘 도핑된 규소에 대한 연구는 거의 없었다. 문헌(참조: Sigmund, Journal of the Electrochemical Society, Volume 129, 1982, 2809 내지 2812면)에는 단결정성 규소중에서 칼슘의 최대 평형 용해도는 6.0 x 1018㎝-3인 것으로 보고되어 있다. 이 농도에서, 칼슘이 아파타이트 성장에 대해 중요한 영향을 미치는 것 같지는 않다. 1021㎝-3(2at%)를 초과한 농도의 칼슘의 과포화 수준이 요구된다. 상기와 같이 매우 높은 농도는 다음과 같은 방법으로 성취할 수 있다:Calcium is generally recognized as a dopant that is not preferred for silicon and as a result there has been little research on calcium doped silicon. Sigmund, Journal of the Electrochemical Society, Volume 129, 1982, pp. 2809 to 2812, reports that the maximum equilibrium solubility of calcium in monocrystalline silicon is 6.0 x 10 18 cm -3 . At this concentration, calcium does not seem to have a significant effect on apatite growth. Supersaturation levels of calcium in excess of 10 21 cm -3 (2at%) are required. Very high concentrations as above can be achieved in the following way:
(a) 상기한 바와 같은 다공질 규소의 용액 도핑법;(a) solution doping of porous silicon as described above;
(b) 칼슘 이온을 갖는 다공질 규소 또는 벌크 규소의 이온 이식법; 또는(b) ion implantation of porous silicon or bulk silicon with calcium ions; or
(c) 칼슘 또는 칼슘 화합물의 적층 침착후 열처리.(c) Heat treatment after lamination deposition of calcium or calcium compounds.
도 6의 경우, 생체활성 규소를 포함하는 의료용의, 일반적으로 300으로 표시하는, 범용 센서의 개요도를 나타낸다. 센서(300)는 2개의 규소 웨이퍼 단편 302 및 304를 포함한다. 단편 302는 CMOS 회로(306)와 이 회로(306)에 연결된 감작 요소(308)를 포함한다. 감작 요소(308)는 예를 들면 클라크 전지(Clark cell)와 같은 산소 센서일 수 있다. CMOS 회로는 소형 배터리(나타나 있지 않음)로 동력을 사용하며 표준 원격 측정 자료 송신술을 사용하여 외부 모니터를 위해 시그날을 생성한다.In the case of FIG. 6, the schematic diagram of the general-purpose sensor shown generally 300 for medical use containing bioactive silicon is shown. Sensor 300 includes two silicon wafer pieces 302 and 304. Fragment 302 includes a CMOS circuit 306 and a sensitizing element 308 connected to the circuit 306. The sensitizing element 308 may be an oxygen sensor such as, for example, a Clark cell. The CMOS circuit is powered by a small battery (not shown) and generates signals for external monitors using standard telemetry data transmission.
웨이퍼 단편 304는 단편 302에 대한 소형기계화된 상부 커버이다. 단편 304는 단편 304중으로 기계화된 2개의 주요 동공 310 및 312를 갖는다. 동공 310의 형태는 돔형이다. 단편 302와 304를 함께 결합시킬 경우, 동공 310은 CMOS 회로 (306)의 상부에 존재하게 된다. 동공 312는 원형 단면을 가지며 감작 요소(308)가 센서 주위를 모니터할 수 있도록 단편 304를 통하여 확장되어 있다. 동공 312는 투과성 막(314)으로 덮여 있다. 주요 동공 310 및 312 외에, 동공 316과 같은 작은 동공이 단편 304의 상부면(322)상에 분포되어 있다. 작은 동공의 형태는 단면의 직경이 단편내로 증가하는 원추대(frusto-conical) 형태이다. 작은 동공이 존재함으로써 생물학적 고정을 위하여 혈관 조직 또는 뼈가 성장할 수 있도록 한다. 동공 310, 312 및 316은 표준 에칭 기술, 예를 들면 이온-빔 분쇄 및 감광성 내식막 마스크를 통한 반응성 이온 에칭법으로 형성시킨다. 단편 302 및 304의 외부면의 적어도 일부를 양극화하여 아파타이트의 침착 및 센서와 조직과의 결합을 증진시키기 위한 다공질 규소 영역을 형성시킨다. 도 6에서, 다공질 규소는 단편 304의 상부면상의 환(330)과 다른면 중의 홈(332)로 나타낸다. 도 6에 단편 302와 304의 외부면이 전체적으로 다공질 규소로 덮여있는 것으로 표시되어 있으나, 다공질 규소를 포함시키기 위해서는 단편 302의 표면(322) 및 하부면(334)만으로도 충분할 수 있다. 상기와 같은 장치는 제조하기에 더욱 간단한 것이다. 단편 302 및 304를 절연체상의 규소에 대해 개발된 기술을 사용하여 함께 결합시킨다. 양극화 기술이 다공질 규소의 생산에 대해 기술되었는데, 다공질 규소의 생산을 위하여 염색 에칭술이 또한 공지되어 있다. 상기와 같은 기술은 복잡한 형태의 구조물상에 다공질 규소 표면을 생성시키는데 유리할 수 있다.Wafer piece 304 is a minimechanized top cover for piece 302. The fragment 304 has two main pupils 310 and 312 mechanized into the fragment 304. The pupil 310 is shaped like a dome. When combining the fragments 302 and 304 together, the pupil 310 is on top of the CMOS circuit 306. Pupil 312 has a circular cross section and extends through fragment 304 to allow sensitizing element 308 to monitor around the sensor. Pupil 312 is covered with a permeable membrane 314. In addition to main pupils 310 and 312, small pupils such as pupil 316 are distributed on top surface 322 of fragment 304. The shape of the small pupil is frusto-conical in that the diameter of the cross section increases into the fragment. The presence of small pupils allows the growth of vascular tissue or bone for biological fixation. The pupils 310, 312 and 316 are formed by standard etching techniques such as ion-beam grinding and reactive ion etching through photoresist masks. At least a portion of the outer surfaces of the fragments 302 and 304 are polarized to form porous silicon regions to promote deposition of apatite and bonding of the sensor to tissue. In FIG. 6, the porous silicon is represented by a ring 330 on the upper side of the fragment 304 and a groove 332 in the other side. Although the outer surfaces of the fragments 302 and 304 are entirely covered with porous silicon in FIG. 6, the surface 322 and bottom surface 334 of the fragment 302 may be sufficient to include the porous silicon. Such a device is simpler to manufacture. Fragments 302 and 304 are joined together using techniques developed for silicon on insulators. Anodization techniques have been described for the production of porous silicon, and dye etching is also known for the production of porous silicon. Such techniques may be advantageous for creating porous silicon surfaces on complex shaped structures.
센서 이외에, 생체활성 규소는 전자 보철 장치, 예를 들어 의안(義眼)에 사용될 수 있다. 생체활성 규소를 포함할 수 있는 다른 전자 장치로는 지능을 갖는 약물 운반 시스템을 언급할 수 있다.In addition to sensors, bioactive silicon can be used in electronic prosthetic devices, for example, bills. Other electronic devices that may include bioactive silicon may refer to intelligent drug delivery systems.
인체 및 기타 동물체내에 혼입시키기 위한 센서 뿐만 아니라, 생체활성 다공질 규소는 시험관내 시험을 위한 바이오센서의 제조에 사용될 수 있다. 다공질 규소상에 아파타이트층을 갖는 다공질 규소의 복합 구조물은 선행 기술의 바이오센서 장치와 비교하여 세포 적합성을 향상시킬 수 있다. 바이오센서는 시험관내 약제학적 시험 분야에 있어서 잠재적으로 매우 중요하다. 자동화 약제학적 시험의 경우, 생검 장치는 다공질 규소 영역의 매트릭스 배열을 갖는 규소 웨이퍼를 포함할 수 있다. 이어서 세포를 우선적으로 다공질 규소 영역에 배치시킬 수 있는데 이는 약제품에 노출시킨 후 자동화 세포 분석을 용이하게 한다. 다공질 규소의 발광 특성을 사용하여 광학적 세포 분석 기술을 가능케 할 수 있다. 바이오센서 분야의 숙련가들은 자신들의 경험을 이용하여 세포 배양이 적합한지에 대해서 및 세포의 행동을 어떻게 모니터할지 확인할 수 있다.In addition to sensors for incorporation into humans and other animals, bioactive porous silicon can be used in the manufacture of biosensors for in vitro testing. The composite structure of porous silicon having an apatite layer on the porous silicon can improve cellular suitability compared to biosensor devices of the prior art. Biosensors are potentially very important in the field of in vitro pharmaceutical testing. For automated pharmaceutical testing, the biopsy device may comprise a silicon wafer having a matrix arrangement of porous silicon regions. The cells can then be preferentially placed in the porous silicon region, which facilitates automated cell analysis after exposure to the drug product. The luminescent properties of porous silicon can be used to enable optical cell analysis techniques. Those skilled in the biosensor field can use their experience to determine whether cell culture is appropriate and how to monitor cell behavior.
시험관내 실험 결과를 기술한 반면, 생체내 실험에 대해서는 기술되어 있지 않다. 그러나, 시험관내 실험은 인체내에서의 환경을 모방하기 위하여 고안된 것이다. 시험관내 실험 결과로부터, SBF 용액중에서 아파타이트가 확실하게 침착되는 규소 웨이퍼는 또한 생체내에서도 생체활성 행동을 발휘하는 것으로 결론지을 수 있다.While the results of in vitro experiments are described, they are not described in vivo. However, in vitro experiments are designed to mimic the environment in humans. From the results of in vitro experiments, it can be concluded that silicon wafers with reliably deposited apatite in SBF solutions also exhibit bioactive behavior in vivo.
시험관내에서 규소 또는 다공질 규소 표면상에 아파타이트 막이 형성되는 것은 생체활성 규소가 특정한 정도로 생체적합성 형태의 규소일 수 있음을 나타내는 것이다. 상기 용어 "생체적합성"은 상기 재료가 반드시 모든 용도에 대해 생물학적으로 허용되는 것은 아니나 상기 재료가 특정 용도에 대해 생물학적으로 허용될 수 있음을 나타내는 것이다. 생체적합성 분야의 일부 숙련가들은 생체적합성의 정의를 기술하기 위하여 더욱 적합한 용어로서 "조직 적합성"을 인정하고 있다. 아파타이트층은 규소의 생리학적 영향을 감소시키기 위한 보호 방벽으로서 작용할 수 있다.The formation of an apatite membrane on silicon or porous silicon surfaces in vitro indicates that the bioactive silicon can be silicon in biocompatible form to a certain extent. The term "biocompatibility" refers to that the material is not necessarily biologically acceptable for all uses, but that the material may be biologically acceptable for a particular use. Some practitioners in the field of biocompatibility recognize "tissue suitability" as a more appropriate term to describe the definition of biocompatibility. The apatite layer can serve as a protective barrier to reduce the physiological effects of silicon.
상기 언급한 바와 같이, 중간 다공질 규소는 재흡수성 생체 재료 특성을 나타낸다. 상기 언급한 문헌[참조: Hench, Journal of the American Ceramic Society)으로부터, 재흡수성 생체 재료는 일정 기간에 걸쳐 점차적으로 분해되어 천연의 숙주 조직으로 대체되도록 고안된 재료이다. 시뮬레이팅된 체액중에서 중간 다공질 규소의 특성은 적합한 다공도의 중간 다공질 규소가 재흡수성 생체 재료일 수 있음을 나타낸다. 상기 논의된 바와 같이 도 1의 생체활성 규소 웨이퍼(10)의 다공질 영역(20)은 중간 다공도 수준이 높다. 이는 중간 다공질 규소의 다공도를 조절하여 다공질 규소 영역이 생체활성인지 또는 재흡수성인지 조절할 수 있음을 나타내는 것이다. 다공도를 조절함으로써 다공질 규소 영역이 흡수되는 속도를 조절할 수 있다.As mentioned above, mesoporous silicon exhibits resorbable biomaterial properties. From the above-mentioned references by Hench, Journal of the American Ceramic Society, resorbable biomaterials are materials designed to be gradually degraded and replaced with natural host tissue over a period of time. The properties of mesoporous silicon in simulated body fluids indicate that mesoporous mesoporous silicon of suitable porosity may be a resorbable biomaterial. As discussed above, the porous region 20 of the bioactive silicon wafer 10 of FIG. 1 has a high intermediate porosity level. This indicates that the porosity of the intermediate porous silicon can be controlled to control whether the porous silicon region is bioactive or resorbable. By adjusting the porosity, the rate at which the porous silicon region is absorbed can be controlled.
SBF 용액중에서의 다공질 규소의 용해로 재흡수성 생체 재료 특성의 지표가 제공되지만, 생체내에서 다공질 규소 영역의 행동은 SBF 용액중에서 재현불가능한 인자에 의해 영향받을 수 있다. 살아있는 세포가 다공질 규소의 표면상에서 성장하는 경우, 이들 세포는 다공질 규소와 상호반응할 수 있다. 따라서 SBF 용액중에서 수행되는 실험은 재흡수성 재료 용도에 대해 특수 형태의 다공질 규소의 적합성의 분명한 지표를 제공하지 못한다. 실험을 생체내에서 수행하여야만 특정의 목적하는 생리학적 반응이 성취되는지를 결정할 수 있다.Dissolution of porous silicon in SBF solution provides an indication of resorbable biomaterial properties, but the behavior of porous silicon regions in vivo can be influenced by non-reproducible factors in SBF solution. If living cells grow on the surface of the porous silicon, these cells can interact with the porous silicon. Thus, experiments performed in SBF solutions do not provide clear indications of the suitability of special types of porous silicon for resorbable material applications. Experiments must be performed in vivo to determine whether a particular desired physiological response is achieved.
다른 실험을 수행하면 SBF 용액중에 바이어스 전류를 인가함으로써 다공질 규소상의 아파타이트층의 형성을 향상시키거나 억제할 수 있는 것으로 나타난다.Other experiments have shown that application of a bias current in the SBF solution can enhance or inhibit the formation of an apatite layer on porous silicon.
도 7의 경우, 전체 규소 웨이퍼(402)에 정전류(galvanostatic)를 부하하기 위한 전기화학 전지(400)의 개요도가 나타나 있다. 상기 웨이퍼(402)는 전지(400)에 부하하기 전에 100mA㎝-2에 40중량% 수성 HF중에서 1분간 양극화하여 다공도가 약 20%이고 두께가 11㎛이고 BET 측정한 표면적이 약 70㎡/g인 생체활성 다공질 규소층을 형성시킨, 저항이 0.012Ω㎝인, 과하게 도핑된 n-형 (100) 배향된 규소 웨이퍼이다. 양극화 후, 상기 웨이퍼를 이의 중량이 안정될 때까지 스핀 건조시킨 다음 즉시 전지(400)에 부하한다.In the case of FIG. 7, a schematic diagram of an electrochemical cell 400 for loading galvanostatic on the entire silicon wafer 402 is shown. The wafer 402 was polarized for 1 minute in 40 wt% aqueous HF at 100 mAcm -2 for 1 minute before loading to the battery 400, having a porosity of about 20%, a thickness of 11 mu m, and a BET surface area of about 70 m 2 / g. A heavily doped n-type (100) oriented silicon wafer having a resistance of 0.012 Ωcm, which forms a phosphorous bioactive porous silicon layer. After anodization, the wafer is spin dried until its weight is stable and immediately loaded into the battery 400.
웨이퍼(402)를 PTFE 카세트(404)에 삽입하고, 카세트(404)에 고정되어 PTFE 피복된 O-링(408 및 410)을 압축하는 직조된 PTFE 환(406)을 사용하여 고정한다. 카세트(404)에서, 규소 웨이퍼를 금속 배면판(412)에 대해 누른다. 상기 배면판 (412)은 규소 웨이퍼의 뒷면과의 전기적 접촉을 제공하며, 상기 카세트에서 규소 웨이퍼의 다공질 전면의 면적중 36㎠가 노출되어 있다. 카세트(404)를 pH 7.3±0.05에서 유기적으로 완충되며 37±1 ℃에서 유지되는 SBF 용액 2ℓ를 함유하는 수조내의 폴리카보네이트 탱크(414)에 놓는다. 나선형 백금 역전극(counterelectrode)(416)이 또한 SBF 용액중에 삽입된다. d.c. 정전류 동력 공급원(418)을 사용하여 웨이퍼(402)와 역전극(416) 사이에 일정한 전류가 유지되도록 한다. 웨이퍼(402)는 음극 또는 양극 바이어스 조절하에 존재할 수 있다. 동력 공급원(418)은 36mA의 일정한 전류를 제공하는데, 이는 전류가 주로 규소 골격을 통하여 유동되는 경우 약 1mA㎝-2또는 전류가 다공질 규소의 기공 네트워크를 통하여 전체 규소-SBF 계면을 횡단하여 균일하게 분산되는 경우 약 1μA㎝-2인 규소 웨이퍼의 전류 밀도에 대응하는 것이다. 상기 전류는 3시간 동안 유지된다. 전지 (400)로부터 제거한 후, 웨이퍼(402)를 탈이온수 중에서 세정하여 스핀 건조시킨다.The wafer 402 is inserted into a PTFE cassette 404 and secured using a woven PTFE ring 406 that is secured to the cassette 404 to compress the PTFE coated O-rings 408 and 410. In the cassette 404, the silicon wafer is pressed against the metal back plate 412. The back plate 412 provides electrical contact with the back side of the silicon wafer, with 36 cm 2 of the area of the porous front side of the silicon wafer exposed in the cassette. The cassette 404 is placed in a polycarbonate tank 414 in a water bath containing 2 liters of SBF solution organically buffered at pH 7.3 ± 0.05 and maintained at 37 ± 1 ° C. Spiral platinum counterelectrode 416 is also inserted into the SBF solution. A dc constant current power source 418 is used to maintain a constant current between the wafer 402 and the reverse electrode 416. Wafer 402 may be under cathode or anode bias control. The power source 418 provides a constant current of 36 mA, which is about 1 mA cm -2 or if the current flows mainly through the silicon skeleton, or evenly across the entire silicon-SBF interface through the pore network of porous silicon. When dispersed, it corresponds to the current density of a silicon wafer of about 1 μAcm -2 . The current is maintained for 3 hours. After removal from the battery 400, the wafer 402 is washed in deionized water and spin dried.
SBF에 3시간 동안 노출시킨 후, 다공질 규소 웨이퍼 표면을 6kV의 상승 전위에서 JEOL 6400F 주사 전자 현미경(SEM)으로 조사한다. 바이어스 전류를 수용하지 않은 다공화된 대조 웨이퍼와 함께, 양극으로 바이어스된 다공화된 웨이퍼는 다공질 규소상의 표면 침착물에 대한 증거가 없었다. 그러나 음극으로 바이어스된 웨이퍼는 구과로 완전히 덮였으며, 이들은 통합되어 연속층을 형성하였다. 플랜 뷰 EDX 분석은 상기 중복층이 주로 칼슘 및 인을 함유하는 무기질이며, 탄소, 마그네슘, 나트륨 및 염소와 같은 다른 SBF 구성물은 EDX 검출 제한치(즉, < 1 원자%)에 근사치로 존재함을 나타낸다. 바이어스되지 않은 웨이퍼 및 양극으로 바이어스된 웨이퍼의 플랜 뷰 EDX 분석은 규소와 산소의 존재만을 나타낸다.After 3 hours of exposure to SBF, the porous silicon wafer surface is irradiated with a JEOL 6400F scanning electron microscope (SEM) at an elevated potential of 6 kV. Along with the porous control wafer that did not accept bias current, the anode biased porous wafer had no evidence of surface deposits on porous silicon. However, the cathode biased wafers were completely covered with conifers, which merged to form a continuous layer. PlanView EDX analysis indicates that the overlap layer is primarily minerals containing calcium and phosphorus, and other SBF constituents such as carbon, magnesium, sodium and chlorine are approximated to EDX detection limits (ie <1 atomic%). . Plan view EDX analysis of the unbiased wafer and the anode biased wafer shows only the presence of silicon and oxygen.
단면 SEM 및 EDX 분석은 음극 바이어스하에서 생성된 칼슘 및 인이 풍부한 무기질이 다공질 규소층의 상부로 제한되며 두께가 약 0.2㎛로 비교적 얇은 것으로 나타났다. 다공질 규소내에서 칼슘과 인 수준은 모든 샘플에 대해 EDX 검출 제한치 이하이다. 양극 부하시킨 다공질 규소층은 상기층의 상부 0.5㎛내에 산소를 현저하게 축적시키는 것으로 밝혀졌다.Cross-sectional SEM and EDX analysis showed that the calcium and phosphorus rich minerals produced under the cathode bias were limited to the top of the porous silicon layer and were relatively thin, with a thickness of about 0.2 μm. Calcium and phosphorus levels in porous silicon are below the EDX detection limit for all samples. An anode loaded porous silicon layer was found to significantly accumulate oxygen in the upper 0.5 mu m of the layer.
2차 이온 질량 분광분석법(SIMS)을 이용하여 다른 특정 원소의 심도 분포와 함께 3개의 분별 처리후 층이 석회화되는 정도와 심도를 비교한다. 방금 에칭시킨 미세 다공질 규소는 예를 들어 (SBF중에 존재하는) 칼슘과 나트륨을 매우 낮은 수준으로 함유하지만 (SBF에 존재하지 않는) 불소는 상당한 수준으로 함유하는 것이 밝혀졌다.Secondary ion mass spectroscopy (SIMS) is used to compare the depth and depth of layer calcification after three fractionation treatments with the depth distribution of other specific elements. The microporous silicon just etched has been found to contain, for example, very low levels of calcium and sodium (which are present in SBF) but significant levels of fluorine (not present in SBF).
도 8은 전기적 바이어스 처리로부터 발생하는 다양한 수준의 석회화를 나트내는 SIMS 플롯이다. 도 8에서, 음극으로 바이어스된 웨이퍼로부터의 SIMS 플롯은선 450으로 나타내며, 바이어스되지 않은 웨이퍼로부터의 SIMS 플롯은 선 452로 나타내며, 양극으로 바이어스된 웨이퍼로부터의 SIMS 플롯은 선 454로 나타낸다. 다공질 규소의 표면 근처에서 침착이 주로 일어나지만, 모든 경우에 있어서 칼슘 수준은 11㎛ 두께 층을 통하여 바탕 수준 이상이다. 선 450은 바이어스되지 않은 웨이퍼와 비교하여 음극 바이어싱으로 석회화 정도를 상승시키며 양극 바이어싱으로 석회화 정도를 저하시킴을 나타낸다. SIMS 측정치는 또한 다공질 규소층을 통하여 SBF 구성성분의 존재를 나타내며 중복층내의 일정 정도의 보유와 함께, 음극 바이어싱 결과 불소가 현저히 이동하여 손실됨을 나타낸다.FIG. 8 is a SIMS plot illustrating different levels of calcification resulting from electrical bias processing. In FIG. 8, the SIMS plot from the negatively biased wafer is represented by line 450, the SIMS plot from the unbiased wafer is represented by line 452, and the SIMS plot from the positively biased wafer is represented by line 454. Deposition mainly occurs near the surface of the porous silicon, but in all cases the calcium level is above the ground level through the 11 μm thick layer. Line 450 indicates that the degree of calcification with cathodic biasing is lowered and the degree of calcification with anode biasing is lower than the unbiased wafer. SIMS measurements also indicate the presence of SBF constituents through the porous silicon layer and indicate that fluorine is significantly migrated and lost as a result of cathode biasing, with some degree of retention in the overlapping layer.
시험관내 및 생체내 조직이 전기자극 실험에 있어서 극히 제한된 범위의 투입 동력, 전류 및 전압에 걸쳐 우선적으로 반응한다는 것이 정립되어 있다. 이들 범위는 자극 전극의 특성을 포함한 수많은 인자에 대해 민감하다. 상기 기술된 바이어싱 실험은 다공질 규소의 석회화 공정의 카이네틱은 음극 바이어스를 인가함으로써 시험관내에서 및 따라서 가능하게는 생체내에서 상승시킬 수 있음을 나타낸다. 이들은 또한 다공질 및 벌크 규소와 같은 유사하지 않은 규소 구조물을 함께 생리학적 전해질중에 침지시킬 경우, 전지 부식 공정은 생성되는 어떠한 음극 부위에서도 석회화를 좋게 할 수 있음을 제시한다.It has been established that in vitro and in vivo tissues preferentially respond over an extremely limited range of input power, current and voltage in electrostimulation experiments. These ranges are sensitive to a number of factors, including the nature of the stimulation electrode. The biasing experiment described above indicates that the kinetic of the porous silicon calcification process can be raised in vitro and thus possibly in vivo by applying a cathode bias. They also suggest that when dissimilar silicon structures, such as porous and bulk silicon, are immersed together in physiological electrolytes, the cell erosion process can improve calcification at any negative electrode site created.
무기질 침착의 바이어스 조절을 위하여 전위 인가를 변화시킨다. 살아있는 유기체중으로 전극을 삽입하면 전극 주위에 섬유층이 형성될 수 있다는 것이 공지되어 있으며, 섬유층의 두께는 전극의 생체적합성의 지표이다. 생체내에서 미세전극 주위에 안정한 무기질 침착물이 신속하게 형성되면 조직 성장의 전기자극 또는대마비 환자의 근육의 자극에 대해 강력한 이점을 제공한다. 무기질 침착물이 형성되지 않도록 국소화 영역을 배열시킬 수 있는, 무기질 침착의 국소화 조절은 생체내 및 시험관내 둘 다의 바이오센싱 장치 분야에 사용될 수 있다. 증진된 무기질 침착 공정은 체내에 규소계 집적회로를 이식하기 전에 규소계 집적회로의 피복에 있어서 유리할 수 있다.The potential application is varied for bias adjustment of mineral deposition. It is known that the insertion of an electrode into a living organism can form a fibrous layer around the electrode, the thickness of which is an indicator of the biocompatibility of the electrode. The rapid formation of stable mineral deposits around the microelectrode in vivo provides a powerful advantage for the electrical stimulation of tissue growth or the stimulation of muscles in a paraplegic patient. Localization control of inorganic deposition, which can arrange localization regions so that inorganic deposits do not form, can be used in the field of biosensing devices, both in vivo and in vitro. An enhanced inorganic deposition process may be advantageous for the coating of silicon based integrated circuits before implanting the silicon based integrated circuits in the body.
무기질 침착의 전기적 조절에 대한 상기 기술은 다공질 규소상의 침착과 관련되어 있지만, SBF 용액중에서 비양극화 웨이퍼에 음극 바이어스를 인가할 경우에도 무기질 침착이 또한 관찰된다.Although the above technique for the electrical control of inorganic deposition is related to the deposition on porous silicon, inorganic deposition is also observed when applying a cathode bias to an unpolarized wafer in an SBF solution.
다른 양태로, 특정 타입의 다결정성 규소(폴리규소)는 또한 SBF 용액으로부터 인산염칼슘의 침착을 유발시킬 수 있으며 따라서 생체활성인 것으로 밝혀졌다.In another embodiment, certain types of polycrystalline silicon (polysilicon) can also lead to the deposition of calcium phosphate from SBF solutions and are thus found to be bioactive.
생체활성 다결정성 규소를 제조하기 위하여, 저항치 범위가 5 내지 10Ω㎝인 100㎜ 직경 <100> p-형 CZ 규소 웨이퍼를 0.5㎛ 두께의 습식 열적 산화물로 전면 및 후면을 피복시킨 다음 이어서 다양한 미세 구조의 1㎛ 두께의 폴리규소층으로 피복시킨다. 산화물층을 Thermco TMX9000 확산 전기로에서 성장시키고 폴리규소 층을 Thermco TMX9000 저압 화학 증착 열벽 전기로중에서 성장시킨다. 열적 산화물 성장의 경우, 상기 전기로의 튜브를 1000℃의 균일한 온도에서 유지시키고, 110분 동안 증기 산화법을 사용하여 습식 열적 산화물을 성장시킨다. 폴리규소층의 후속적인 침착은 570 내지 620 ℃ 범위의 온도에서 유지되는 전기로 튜브를 사용하여 250 내지 300 mtorr 범위의 압력에서 SiH4의 열분해를 포함한다.To produce bioactive polycrystalline silicon, a 100 mm diameter p-type CZ silicon wafer with a resistivity range of 5 to 10 microns was coated on the front and back surfaces with a wet thermal oxide 0.5 탆 thick followed by various microstructures. It is coated with a 1 μm thick polysilicon layer. The oxide layer is grown in Thermco TMX9000 diffusion furnace and the polysilicon layer is grown in Thermco TMX9000 low pressure chemical vapor deposition hot wall furnace. In the case of thermal oxide growth, the tube of the furnace is kept at a uniform temperature of 1000 ° C. and wet thermal oxides are grown using steam oxidation for 110 minutes. Subsequent deposition of the polysilicon layer involves pyrolysis of SiH 4 at a pressure in the range from 250 to 300 mtorr using an electric furnace tube maintained at a temperature in the range from 570 to 620 ° C.
폴리규소층의 미세구조가 하기 문헌에 기술된 바와 같이, 온도, 압력, 가스 유속, 및 기판 유형과 같은 수많은 침착 인자에 대해 감응성인 것이 정립되어 있다[참조: Chapter 2, "Polycrystalline Silicon for Integrated Circuit Applications", T. Kamins, published by Kluwer Acad. Publ. 1988]. 광범위하게 변화되는 미세구조 및 형태의 폴리규소층은 570℃, 580℃, 590℃, 600℃, 610℃, 및 620℃의 상이한 침착 온도를 사용하여 수득한다. 단면 전송 전자 현미경 분석으로 570℃에서 침착된 층이 이의 표면 근처에서 실질적으로 무정형인 반면 600℃ 및 620℃에서 침착된 층이 이들의 깊이 전체에 걸쳐 다결정성임이 밝혀졌다. 입자 크기는 침착 온도에 따라 상당히 변화되며 제시된 층에 대한 심도에 따라 현격하게 변화된다.It has been established that the microstructure of a polysilicon layer is sensitive to numerous deposition factors such as temperature, pressure, gas flow rate, and substrate type. See Chapter 2, "Polycrystalline Silicon for Integrated Circuit. Applications ", T. Kamins, published by Kluwer Acad. Publ. 1988]. Polysilicon layers of widely varying microstructures and shapes are obtained using different deposition temperatures of 570 ° C, 580 ° C, 590 ° C, 600 ° C, 610 ° C, and 620 ° C. Cross-sectional transmission electron microscopy revealed that the layers deposited at 570 ° C. were substantially amorphous near their surface, while the layers deposited at 600 ° C. and 620 ° C. were polycrystalline throughout their depth. Particle size varies considerably with deposition temperature and varies dramatically with depth of field given.
이어서 0.5 x 50 x 20mm3의 전형적인 치수를 갖는 웨이퍼의 절단 단편을 상기 기술한 바와 같이 SBF 용액으로 충전된 별개의 30㎤ 폴리에틸렌병에 놓고, SBF의 온도는 37℃±1℃에서 유지시킨다. 상이한 폴리규소층을 관찰하면 단면 SEM 화상법으로 측정한 바와 같이 SBF 용액중에서의 안정성 수준이 변화된다. SBF 용액중에서 64시간 후, 620℃에서 침착된 폴리규소층은 원래 두께의 약 60%로 얇아지는 반면, 570℃에서 침착된 층의 두께는 SBF 용액중에서 160시간 후 실질적으로 변화되지 않는다.The cut pieces of the wafer with typical dimensions of 0.5 × 50 × 20 mm 3 are then placed in separate 30 cm 3 polyethylene bottles filled with SBF solution as described above and the temperature of SBF is maintained at 37 ° C. ± 1 ° C. Observation of different polysilicon layers changes the level of stability in the SBF solution as measured by cross-sectional SEM imaging. After 64 hours in SBF solution, the polysilicon layer deposited at 620 ° C. thinned to about 60% of its original thickness, while the thickness of the layer deposited at 570 ° C. was substantially unchanged after 160 hours in SBF solution.
무기질 침착물은 특정의 폴리규소층에 걸쳐 핵형성되고 증식되는 것으로 관찰된다. 이들 침착물은 플랜 뷰 SEM을 사용하여 관찰한다. SBF 용액중에서 2주간침지시킨 후, 무기질 침착물이 600℃ 및 620℃에서 침착된 폴리규소층 상에서 관찰되지만 570℃에서 침착된 층상에서는 관찰되지 않는다. 이들 관찰은 다공질 규소의 경우, 최적의 생체활성을 위하여 미세구조에 따라, 반응성 창이 존재함을 나타낸다. 무기질 침착물의 최대 밀도는 600℃에서 침착된 폴리규소층에 대해 관찰된다. 전면 및 후면 둘다에서 폴리규소가 침착되는 것과 일치하여, 규소 웨이퍼의 전면 및 후면 둘다에서 현저한 수준의 무기질 침착물이 관찰되었다.Inorganic deposits are observed to nucleate and proliferate across certain polysilicon layers. These deposits are observed using Plan View SEM. After two weeks of immersion in SBF solution, inorganic deposits were observed on the polysilicon layer deposited at 600 ° C. and 620 ° C., but not on the layer deposited at 570 ° C. These observations indicate that for porous silicon, there is a reactive window, depending on the microstructure, for optimal bioactivity. The maximum density of inorganic deposits is observed for the polysilicon layer deposited at 600 ° C. Consistent with the deposition of polysilicon on both front and back, significant levels of inorganic deposits were observed on both the front and back of the silicon wafer.
침착물의 EDAX 분석은 칼슘, 인 및 산소의 존재를 나타내는 것으로, 이는 핵형성된 아파타이트의 일부 형태와 일치하는 것이다. 그러나 침착물의 형태는 다공질 규소와 관련되어 상기 기술한 구과의 형태와는 상이한데, 상기 침착물은 좀 더 각진 것으로 나타난다. 이에 대한 이유는 밝혀지지 않았으나 폴리규소상의 핵형성 부위에서의 국지적 pH가 약간 상이한 것을 반영할 수 있다. 문헌(참조: P. Li et al., Journal of Applied Biomaterials, Volume 4, 1993, 221 면)에는 실리카겔상에서의 성장에 있어, pH 7.3에서 관찰되는 아파타이트 형태가 pH 7.2에서 관찰되는 것과 상당히 상이하다고 보고되어 있다.EDAX analysis of the deposits shows the presence of calcium, phosphorus and oxygen, consistent with some forms of nucleated apatite. The form of the deposit, however, differs from that of the conifers described above in relation to porous silicon, which appears to be more angled. The reason for this is not known but may reflect a slightly different local pH at the nucleation site on the polysilicon. The literature (see P. Li et al., Journal of Applied Biomaterials, Volume 4, 1993, p. 221) reports that, on growth on silica gel, the apatite morphology observed at pH 7.3 differs significantly from that observed at pH 7.2. It is.
생체활성 폴리규소에 대한 잠재적 용도는 생체활성 다공질 규소에 대한 것보다 훨씬 더 광범위하다. 단결정성 규소로 피복시킬 수 없는 여러가지 기질을 폴리규소로 피복시킬 수 있다. 외과수술용 이식물을 폴리규소층으로 피복시켜 뼈와의 접착성을 향상시킬 수 있다. 폴리규소는 또한 복잡한 전자회로가 생체적합성이 되도록 하는 전망을 제시하는 VSLI 기술과의 적합성이 매우 높다. 폴리규소를 표면 미세기계처리하여 여러가지 장치 및 패키지 장치를 제조할 수 있다.The potential use for bioactive polysilicon is much wider than that for bioactive porous silicon. Various substrates that cannot be coated with monocrystalline silicon can be coated with polysilicon. Surgical implants can be coated with a layer of polysilicon to improve adhesion to bone. Polysilicon is also highly compatible with VSLI technology, which offers the prospect of making complex electronic circuits biocompatible. Polysilicon can be surface micromachined to produce a variety of devices and package devices.
한가지 가능한 생체활성 규소 패키지 고안을 도 6을 참고로 하여 이미 기술하였다. 생체활성 폴리규소의 경우, 더욱 소형인 바이오칩을 제작할 수 있을 것이다. 도 9의 경우, 생체활성 폴리규소를 포함하는 바이오센서 장치(500)의 개요도이다. 상기 장치(500)는 벌크 규소 웨이퍼(510)를 포함하는데 상기 웨이퍼상에 CMOS 회로(512) 및 센서 요소(514)가 조립되어 있다. 센서 요소(514)는 회로(512)에 전기적으로 연결되어 있다. 회로(512)는 예를 들어 산화규소와 질화규소로 이루어진 방벽층(516)으로 보호되어 있다. 센서 요소(514)에 대한 창(518)을 제외하고 장치(500)는 전체적으로 생체활성 폴리규소층(520)으로 덮여있다. 폴리규소 자체가 입자 경계면을 통한 확산으로 인하여 규소계 회로에 대해 양호한 보호층이 아니므로 방벽층(516)이 요구된다. 따라서 방벽층(516)은 회로(512)와 폴리규소층 (520) 사이에 존재하게 된다.One possible bioactive silicon package design has already been described with reference to FIG. 6. In the case of bioactive polysilicon, more compact biochips can be produced. 9 is a schematic diagram of a biosensor device 500 including bioactive polysilicon. The device 500 includes a bulk silicon wafer 510 on which a CMOS circuit 512 and a sensor element 514 are assembled. Sensor element 514 is electrically connected to circuit 512. The circuit 512 is protected by a barrier layer 516 made of, for example, silicon oxide and silicon nitride. Except for the window 518 for the sensor element 514, the device 500 is entirely covered with a bioactive polysilicon layer 520. Barrier layer 516 is required because polysilicon itself is not a good protective layer for silicon based circuits due to diffusion through the grain boundary. Thus, barrier layer 516 is present between circuit 512 and polysilicon layer 520.
다공질 규소를 사용하는 경우의 결과와 유사하게, 다결정성 규소의 생체활성은 칼슘, 나트륨 또는 인 또는 이들 화학종의 배합물로 이를 도핑시킴으로써 향상시킬 수 있다.Similar to the results when using porous silicon, the bioactivity of polycrystalline silicon can be improved by doping it with calcium, sodium or phosphorus or a combination of these species.
생체활성 폴리규소는 생검 장치에 대한 적합한 기질일 수 있다. 문헌(참조: L. Bousse et al., IEEE Engineering in Medicine and Biology, 1994, 396 내지 401면)에는 세포를 규소 칩상의 미세기계화 동공중에 트랩시켜 시험관내 측정을 수행하기 위한 바이오센서가 기술되어 있다. 상기와 같은 장치는 그 위에 아파타이트층을 갖는 폴리규소의 복합 구조물을 포함하는 것이 유리할 수 있는데, 세포 자체는 아파타이트 영역에 우선적으로 위치한다.Bioactive polysilicon may be a suitable substrate for biopsy devices. L. Bousse et al., IEEE Engineering in Medicine and Biology, 1994, pp. 396-401, describe biosensors for trapping cells in micromechanical pupils on silicon chips to perform in vitro measurements. . Such a device may advantageously comprise a composite structure of polysilicon having an apatite layer thereon, wherein the cells themselves are preferentially located in the apatite region.
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