KR20040081177A - Novel aryl- and heteroarylpiperazines - Google Patents

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Abstract

신규 아릴 및 헤테로아릴피페라진, 약학 조성물로서의 이들 화합물의 사용, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들 화합물과 조성물을 사용하는 치료 방법. 화합물은 히스타민 H3 리셉터 대항, 역작용 또는 작용 활성을 나타내는 히스타민 H3 리셉터에 대한 높고 선택적인 결합 친화력을 나타낸다. 그 결과, 화합물은 히스타민 H3 리셉터에 관련된 질병 및 장애의 치료에 유용하다.Novel aryl and heteroarylpiperazines, the use of these compounds as pharmaceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treatment using these compounds and compositions. Compounds exhibit a high and selective binding affinity for histamine H3 receptors that exhibit histamine H3 receptor counter, adverse or functional activity. As a result, the compounds are useful for the treatment of diseases and disorders related to histamine H3 receptors.

Description

신규 아릴- 및 헤테로아릴피페라진{NOVEL ARYL- AND HETEROARYLPIPERAZINES}New aryl- and heteroarylpiperazines {NOVEL ARYL- AND HETEROARYLPIPERAZINES}

히스타민 H3 리셉터의 존재는 몇년동안 알려져왔고 리셉터는 현재 새로운 약물의 개발을 위해 관심의 대상이다. 최근, 사람 히스타민 H3 리셉터가 클로닝되었다. 히스타민 H3 리셉터는 중추 및 말초 신경계, 피부 및 폐와 같은 기관, 창자, 아마도 비장과 위장관에 위치하는 시냅스전 자동리셉터이다. 최근의 증거는 H3 리셉터가 시험관내는 물론이고 생체내 내재, 기본구성 활성(즉 그것은 작용제의 존재하에서 활성이다)을 나타낸다는 것을 암시한다. 작용제로서 작용하는 화합물은 이러한 활성을 억제할 수 있다. 히스타민 H3 리셉터는 히스타민과 또한 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 것으로 증명되었다. 히스타민 H3 리셉터 대항제 또는 역작용제는 따라서 뇌에서 이들 신경 전달 물질의 방출을 증가시키는 것으로 예상될 것이다. 반대로, 히스타민 H3 리셉터 작용제는 히스타민의 생합성의 억제와 히스타민 및 또한 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경 전달 물질의 방출의 억제를 이끈다.The presence of histamine H3 receptors has been known for several years and the receptors are currently of interest for the development of new drugs. Recently, human histamine H3 receptors have been cloned. Histamine H3 receptors are presynaptic autoreceptors located in organs such as the central and peripheral nervous system, skin and lungs, intestines, perhaps the spleen and gastrointestinal tract. Recent evidence suggests that the H3 receptor exhibits intrinsic, basic activity in vitro as well as in vivo (ie it is active in the presence of an agent). Compounds that act as agents can inhibit this activity. Histamine H3 receptors have been demonstrated to regulate the release of histamine and also other neurotransmitters such as serotonin and acetylcholine. Histamine H3 receptor antagonists or inverse agonists will therefore be expected to increase the release of these neurotransmitters in the brain. In contrast, histamine H3 receptor agonists lead to inhibition of histamine biosynthesis and release of histamine and also other neurotransmitters such as serotonin and acetylcholine.

이러한 발견은 히스타민 H3 리셉터 작용제, 역작용제 및 대항제가 신경 활성의 중요한 매개체가 될 수 있다는 것을 암시한다. 따라서, 히스타민 H3 리셉터는 새로운 치료제를 위한 중요한 표적이다.This finding suggests that histamine H3 receptor agonists, inverse agonists and antagonists may be important mediators of neuronal activity. Thus, histamine H3 receptors are an important target for new therapeutics.

본 발명의 화합물과 유사한 화합물은 이전에 개시되었다, 참고문헌 J. Med. Chem.1999,42, 336,J. Med. Chem.1992,35, 2369, DE 2804096,J. Org. Chem. 1996, 61, 3849,Bull. Soc. Chim. Fr.1969,319, WO 00/66578, WO 99/21845, 및J. Med. Chem. 1968, 11 (6), 1144-1150. 그러나, 이들 참고문헌은 이러한 화합물이 히스타민 H3 리셉터 대항 또는 작용제 활성을 가질 수 있다는 것을 개시하거나 암시하지 않는다.Compounds similar to the compounds of the present invention have been previously disclosed, see J. Med. Chem. 1999 , 42, 336, J. Med. Chem . 1992 , 35, 2369, DE 280 4096, J. Org. Chem. 1996 , 61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319, WO 00/66578, WO 99/21845, and J. Med. Chem. 1968 , 11 (6), 1144-1150. However, these references do not disclose or imply that such compounds may have histamine H3 receptor counter or agonist activity.

몇가지 공보는 히스타민 H3 작용제 및 대항제의 제조 및 사용을 개시한다. 이들중 대부분은 이미다졸 유도체이다. 그러나, 최근에 히스타민 H3 리셉터의 일부 이미다졸-없는 리간드가 기술되었다 (예를 들어, Linney et al., J. Med. Chem. 2000,43, 2362-2370; US 6,316, 475, WO 01/66534 및 WO 01/74810 참조). 그러나, 이들 화합물은 본원 화합물과는 구조적으로 다르다.Several publications disclose the preparation and use of histamine H3 agonists and antagonists. Most of these are imidazole derivatives. However, some imidazole-free ligands of histamine H3 receptors have recently been described (eg, Linney et al., J. Med. Chem. 2000,43, 2362-2370; US 6,316, 475, WO 01/66534). And WO 01/74810). However, these compounds are structurally different from the present compounds.

당업계의 히스타민 H3 리셉터 작용제에 대한 관심의 관점에서, 역작용제 및 대항제, 히스타민 H3 리셉터와 상호작용하는 신규 화합물이 당업계에 매우 바람직한 공헌을 할 것이다. 본 발명은 업계에 새로운 부류의 아릴-및 헤테로아릴피페라진이 히스타민 H3 리셉터에 대한 높고 특이적인 친화력을 가진다는 발견에 기초하는 그러한 공헌을 제공한다.In view of the interest in histamine H3 receptor agonists in the art, novel compounds that interact with inverse agonists and antagonists, histamine H3 receptors will make a very desirable contribution to the art. The present invention provides such contribution based on the discovery that a new class of aryl- and heteroarylpiperazines have a high and specific affinity for histamine H3 receptors.

히스타민 H3 리셉터과의 그들의 상호작용으로 인하여, 본원 화합물은 히스타민 H3 리셉터과의 상호작용이 유익한 넓은 범위의 상태와 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 화합물은 예를 들어 중추신경계, 말초신경계, 심장혈관계, 폐 계, 위장관계 및 내분비계의 질병의 치료에서 사용을 찾을 수 있다.Due to their interaction with histamine H3 receptors, the present compounds are useful for the treatment of a wide range of conditions and disorders in which interaction with histamine H3 receptors is beneficial. Thus, the compounds may find use in the treatment of diseases of the central nervous system, peripheral nervous system, cardiovascular system, lung system, gastrointestinal system and endocrine system, for example.

정의Justice

여기에 그리고 명세서 전체에 걸쳐 주어진 구조식에서, 하기의 용어는 지시된 의미를 가진다: 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.In the structures given herein and throughout the specification, the following terms have the meanings indicated: The term “halogen” means F, Cl, Br or I.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화, 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 따라서, 용어 "C1-3-알킬","C1-8-알킬" 및 "C1-10-알킬"여기서 사용된 바와 같은 각각 1 내지 3 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자 및 1 내지 10 탄소 원자를 갖는, 포화, 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 전형적인 알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.The term "alkyl" as used herein denotes a saturated, branched or straight chain hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms. Thus, the terms "C 1-3 -alkyl", "C 1-8 -alkyl" and "C 1-10 -alkyl" as used herein, respectively, have 1 to 3 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms and 1 to 10 carbon atoms. A saturated, branched or straight chain hydrocarbon group having a carbon atom. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 지시된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 따라서, 여기서 사용된 바와 같은 용어 "C2-8-알케닐" 및 "C2-10-알케닐"은 각각 2 내지 8 탄소 원자, 및 2 내지 10 탄소 원자, 그리고 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 분지 또는직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 알릴, 이소-프로페닐, 1, 3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 2-노네닐, 2-데세닐 등을 포함한다.The term "alkenyl" as used herein denotes a branched or straight chain hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms and at least one double bond. Thus, as used herein, the terms "C 2-8 -alkenyl" and "C 2-10 -alkenyl" each have 2 to 8 carbon atoms, and 2 to 10 carbon atoms, and at least one double bond. Branched or straight chain hydrocarbon groups. Examples of such groups include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, allyl, iso-propenyl, 1, 3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl, etc. It includes.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 지시된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 따라서, 여기서 사용된 바와 같은 용어 "C2-8-알키닐"은 2 내지 8 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 2-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐 등을 포함한다.The term "alkynyl" as used herein denotes a branched or straight chain hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms and at least one triple bond. Thus, the term "C 2-8 -alkynyl" as used herein denotes a branched or straight chain hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 2-heptinyl, 1-octinyl, 2-octynyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "분지 C4-6-알킬"은 4 내지 6 탄소 원자를 갖는 포화, 분지 탄화수소 기를 나타낸다. 전형적인 분지 C4-8-알킬 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 1-메틸프로필, tert-부틸, 1-에틸프로필, 1, 1-(디메틸)프로필, 이소펜틸 1- 에틸부틸, 1, 1-(디메틸) 부틸, 1, 1-(디메틸)펜틸, 1-에틸펜틸, 1, 1-(디메틸) 헥실, 1- 에틸헥실 등을 포함한다.The term "branched C 4-6 -alkyl" as used herein denotes a saturated, branched hydrocarbon group having 4 to 6 carbon atoms. Typical branched C 4-8 -alkyl groups include, but are not limited to, 1-methylpropyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 1, 1- (dimethyl) propyl, isopentyl 1-ethylbutyl, 1, 1 -(Dimethyl) butyl, 1, 1- (dimethyl) pentyl, 1-ethylpentyl, 1, 1- (dimethyl) hexyl, 1-ethylhexyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "분지 C4-6-알케닐"은 4 내지 6 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 분지 탄화수소 기를 나타낸다. 전형적인 분지 C4-6-알케닐 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 1-에틸프로프-2-에닐, 1, 1-(디메틸)프로프-2-에닐, 1- 에틸부트-3-에닐, 1, 1-(디메틸)부트-2-에닐, 1, 1-(디메틸)펜트-3-에닐, 1-에틸펜트-2-에닐, 1,1-(디메틸) 펜트-3-에닐, 1, 1-(디메틸)펜트-3-에닐, 1-에틸헥스-4-에닐 등을 포함한다.The term "branched C 4-6 -alkenyl" as used herein denotes a branched hydrocarbon group having 4 to 6 carbon atoms and at least one double bond. Typical branched C 4- 6- alkenyl group, but it is not limited to, 1-ethyl-prop-2-enyl, 1, 1 - (dimethyl) prop-2-enyl, 1-ethyl-3-enyl boot , 1, 1- (dimethyl) but-2-enyl, 1, 1- (dimethyl) pent-3-enyl, 1-ethylpent-2-enyl, 1,1- (dimethyl) pent-3-enyl, 1 , 1- (dimethyl) pent-3-enyl, 1-ethylhex-4-enyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "분지 C4-6-알키닐"은 4 내지 6 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 분지 탄화수소 기를 나타낸다. 전형적인 분지 C4-6-알키닐 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 1-에틸프로프-2-이닐, 1, 1-(디메틸)프로프-2-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1, 1-(디메틸)부트-2-이닐, 1, 1-(디메틸)펜트-3-이닐, 1-에틸펜트-2-이닐, 1,1-(디메틸) 펜트-3-이닐, 1, 1-(디메틸) 펜트-3-이닐, 1-에틸펜트-4-이닐 등을 포함한다.The term "branched C 4-6 -alkynyl" as used herein denotes a branched hydrocarbon group having 4 to 6 carbon atoms and at least one triple bond. Typical branched C 4-6 -alkynyl groups include, but are not limited to, 1-ethylprop-2-ynyl, 1, 1- (dimethyl) prop-2-ynyl, 1-ethylbut-3-ynyl , 1, 1- (dimethyl) but-2-ynyl, 1, 1- (dimethyl) pent-3-ynyl, 1-ethylpent-2-ynyl, 1,1- (dimethyl) pent-3-ynyl, 1 , 1- (dimethyl) pent-3-ynyl, 1-ethylpent-4-ynyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C1-6-알콕시"는 C1-6-알킬이 위에서 정의된 바와 같은 라디칼 -O-C1-6-알킬을 말한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등이다.The term "C 1-6 -alkoxy" as used herein refers to a radical -OC 1-6 -alkyl wherein C 1-6 -alkyl is as defined above. Representative examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C2-10-알카노일"은 라디칼-C(=O) C1-9-알킬을 말하며, 이때 C1-9-알킬은 1 내지 9 탄소 원자를 갖는 포화, 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 대표적인 예는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타놀, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일 등이다.As used herein, the term “C 2-10 -alkanoyl” refers to a radical —C ( ═O ) C 1-9 -alkyl, wherein C 1-9 -alkyl is a saturated, branched having 1 to 9 carbon atoms Or a straight chain hydrocarbon group. Representative examples are acetyl, propionyl, butanoyl, pentanol, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C1-6-알킬아미노"는 라디칼-NH-C1-6-알킬을 말하며, 이때 C1-6-알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이다.The term "C 1-6 -alkylamino" as used herein refers to the radical-NH-C 1-6 -alkyl, wherein C 1-6 -alkyl is as defined above. Representative examples are methylamino, ethylamino, isopropylamino, n-propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "디-C1-6-알킬아미노"는 라디칼-N(C1-6-알킬)2를 말하고, 이때 C1-6-알킬은 위에서 정의된 바와 같다. C1-6-알킬 기는 동일하거나 다를 수 있다는 것을 이해해야 한다. 대표적인 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 등이다.The term "di-C 1-6 -alkylamino" as used herein refers to the radical-N (C 1-6 -alkyl) 2 , wherein C 1-6 -alkyl is as defined above. It should be understood that the C 1-6 -alkyl groups can be the same or different. Representative examples are dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, diisopropylamino, di-n-propylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-5-시클로알킬"는 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 단일고리, 탄소고리 기를 나타낸다. 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이다.The term "C 3-5 -cycloalkyl" as used herein denotes a monocyclic, carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms. Representative examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like.

동일한 방식으로 여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-6-시클로알킬" 및 "C3-8-시클로알킬" 는 각각 3 내지 6 탄소 원자 및 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 단일고리, 탄소고리 기를 나타낸다.In the same way the terms "C 3-6 -cycloalkyl" and "C 3-8 -cycloalkyl" as used herein denote monocyclic, carbocyclic groups having 3 to 6 carbon atoms and 3 to 8 carbon atoms, respectively. .

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-7-시클로알케닐"은 3 내지 7 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 단일고리, 탄소고리, 비-방향족 기를 나타낸다. 대표적인 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 등이다.The term "C 3-7 -cycloalkenyl " as used herein denotes a monocyclic, carbon ring, non-aromatic group having 3 to 7 carbon atoms and at least one double bond. Representative examples are cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and the like.

동일한 방식으로 용어 "C3-6-시클로알케닐"은 3 내지 6 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 단일고리, 탄소고리, 비-방향족 기를 나타낸다.In the same way the term "C 3-6 -cycloalkenyl" denotes a monocyclic, carbon ring, non-aromatic group having 3 to 6 carbon atoms and at least one double bond.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬"는 C3-6-시클로알킬 및 C1-3-알킬이 위에서 정의된 바와 같은, 라디칼-C1-3-알킬-C3-6-시클로-알킬을 말한다.The term “C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl” as used herein refers to radicals-C 1-3 , wherein C 3-6 -cycloalkyl and C 1-3 -alkyl are as defined above. -Alkyl -C 3-6 -cyclo-alkyl.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬"는 라디칼-C1-3-알킬-C3-6-시클로알케닐을 말하며 이때 C3-6-시클로알케닐 및 C1-3-알킬은 위에서 정의된 바와 같다.Here, the term, as used "C 3-6 - cycloalkenyl -C 1-3 - alkyl" is the radical -C 1-3 - it refers to a cycloalkenyl The C 3-6 - - alkyl, -C 3-6 cycloalkyl Alkenyl and C 1-3 -alkyl are as defined above.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-8-시클로알킬옥시"는 라디칼-O-C3-8-시클로알킬을 말하며 이때 C3-8-시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등이다.The term "C 3-8 -cycloalkyloxy" as used herein refers to the radical-OC 3-8 -cycloalkyl wherein C 3-8 -cycloalkyl is as defined above. Representative examples are cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C4-9-시클로알카노일"은 라디칼-C(=O)-C3-8-시클로알킬을 말하고 이때 C3-8-시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸- 카르보닐 등이다.The term "C 4-9 -cycloalkanoyl" as used herein refers to the radical-C (= 0) -C 3-8 -cycloalkyl wherein C 3-8 -cycloalkyl is as defined above. Representative examples are cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctyl-carbonyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C1-6-알킬술포닐"은 라디칼-S(=O)2-C1-6-알킬을 말하고, 이때 C1-6-알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐, n-프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐 등이다.The term "C 1-6 -alkylsulfonyl " as used herein refers to the radical -S (= 0) 2 -C 1-6 -alkyl, wherein C 1-6 -alkyl is as defined above. Representative examples are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C1-6-알킬술파닐"은 라디칼-S-C1-6-알킬을 말하고, 이때 C1-6-알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸술파닐, 에틸술파닐, 이소프로필l술파닐, n-프로필술파닐, 부틸술파닐, 펜틸술파닐 등이다.The term "C 1-6 -alkylsulfanyl" as used herein refers to the radical -SC 1-6 -alkyl, wherein C 1-6 -alkyl is as defined above. Representative examples are methylsulfanyl, ethylsulfanyl, isopropyllsulfanyl, n-propylsulfanyl, butylsulfanyl, pentylsulfanyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C3-8-헤테로시클일"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 단일고리 고리를 말한다. 대표적인 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐 등이다.The term "C 3-8 -heterocyclyl" as used herein refers to a saturated 3 to 8 membered monocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Representative examples are aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "C4-9-헤테로시클로알카노일"은 라디칼 -C(=O)-C3-8-헤테로시클일을 말하고 이때 C3-8-헤테로시클일은 위에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 아지리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐 등이다.The term "C 4-9 -heterocycloalkanoyl" as used herein refers to the radical -C (= 0) -C 3-8 -heterocyclyl wherein C 3-8 -heterocyclyl is as defined above. . Representative examples are aziridinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐일, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈에닐, 아줄레닐 등과 같은 탄소고리 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴은 또한 위에서 열거한 탄소고리 시스템의 부분적으로 수소화 유도체를 포함하도록 의도된다. 그러한 부분적으로-수소화 유도체의 비제한 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1, 4-디히드로나프틸등이다.The term "aryl" as used herein is intended to include carbocyclic aromatic ring systems such as phenyl, biphenylyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, and the like. It is intended. Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed above. Non-limiting examples of such partially-hydrogenated derivatives are 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 라디칼-O-아릴을 말하고, 이때 아릴은 위에서 정의된 바와 같다. 비제한 예는 페녹시, 나프톡시, 안트라세닐옥시, 페난트레닐옥시, 플루오레닐옥시, 인데닐옥시 등이다.The term "aryloxy" as used herein refers to a radical-O-aryl, wherein aryl is as defined above. Non-limiting examples are phenoxy, naphthoxy, anthracenyloxy, phenanthrenyloxy, fluorenyloxy, indenyloxy and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "아로일"은 라디칼-C (=O)-아릴을 말하고, 이때 아릴은 위에서 정의된 바와 같다. 비제한 예는 벤조일, 나프톨, 안트라세닐카르보닐, 페난트레닐- 카르보닐, 플루오레닐카르보닐, 인데닐카르보닐 등이다.As used herein, the term “aroyl” refers to a radical —C (═O) -aryl, where aryl is as defined above. Non-limiting examples are benzoyl, naphthol, anthracenylcarbonyl, phenanthrenyl-carbonyl, fluorenylcarbonyl, indenylcarbonyl and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "아릴아미노"는 라디칼-NH-아릴을 말하고, 이때 아릴 는 위에서 정의된 바와 같다. 비제한 예는 페닐아미노, 나프틸아미노, 안트라세닐아미노, 페난트레닐아미노, 플루오레닐아미노, 인데닐아미노 등이다.The term "arylamino" as used herein refers to a radical -NH-aryl, wherein aryl is as defined above. Non-limiting examples are phenylamino, naphthylamino, anthracenylamino, phenanthrenylamino, fluorenylamino, indenylamino and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 피롤일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸일, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2, 4-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1, 2, 4-트리-아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2, 3-옥사디아졸릴, 1,2, 4-옥사디아졸릴, 1,2, 5-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디-아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1,2, 4-티아디아졸릴, 1,2, 5-티아디아졸릴, 1,3, 4-티아디아졸릴, 테트라졸릴; 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸일, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등과 같이, 질소, 산소 및황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 헤테로아릴은 또한 위에서 열거한 헤테로고리 시스템의 부분적으로 수소화 유도체를 포함하도록 의도된다. 그러한 부분적으로 수소화 유도체의 비제한 예는 2, 3-디히드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인다닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다.The term “heteroaryl” as used herein refers to furyl, thienyl, pyrroyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2, 4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1, 2, 4-tri-azinyl, 1,3,5-triazinyl , 1,2, 3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadi-azolyl, 1, 2, 3-thia Diazolyl, 1,2, 4-thiadiazolyl, 1,2, 5-thiadiazolyl, 1,3, 4-thiadiazolyl, tetrazolyl; Thiadiazinyl, indolyl, isoindoleyl, benzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, furinyl, quinazolinyl Selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, such as quinolininyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, putridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, and the like. It is intended to include heterocyclic aromatic ring systems containing one or more heteroatoms. Heteroaryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the heterocyclic systems listed above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 2, 3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indanyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazinyl, and the like.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 라디칼-O-헤테로아릴을 말하며, 이때 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다.The term "heteroaryloxy" as used herein refers to a radical-O-heteroaryl, wherein heteroaryl is as defined above.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아로일"은 라디칼-C (=O)-헤테로아릴을 말하며, 이때 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다.The term "heteroaroyl" as used herein refers to the radical -C (= 0) -heteroaryl, wherein heteroaryl is as defined above.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴아미노"는 라디칼-NH-헤테로아릴을 말하고, 이때 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다.The term "heteroarylamino" as used herein refers to the radical-NH-heteroaryl, wherein heteroaryl is as defined above.

위에서 정의한 용어중 어떤 것은 구조식에서 한번 이상 나올 수 있고, 그렇게 나올때 각각의 용어는 서로에 독립적으로 정의되어야 한다.Any of the terms defined above may occur more than once in the structure, and when so, each term must be defined independently of each other.

"아릴-C1-6-알킬","아릴-C1-6-알콕시"등은 위에서 정의된 바와 같이 C1-6-알킬 또는 위에서 정의된 바와 같은 아릴에 의해 치환된 C1-6-알콕시, 예를 들어 :“Aryl-C 1-6 -alkyl”, “aryl-C 1-6 -alkoxy” and the like refer to C 1-6 -alkyl as defined above or C 1-6 -substituted by aryl as defined above. Alkoxy, for example:

을 의미한다.Means.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되지 않거나 명시된 치환기 중 하나 이상으로 치환된 문제의 기를 의미한다. 문제의 기가 하나 이상의 치환기로 치환될 때 치환기는 동일하거나 다를 수 있다.As used herein, the term “optionally substituted” means a group in question that is unsubstituted or substituted with one or more of the specified substituents. The substituents may be the same or different when the group in question is substituted with one or more substituents.

여기서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 상태와 싸우려는 목적을 위해 환자의 관리와 케어를 의미한다. 용어는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 제거를 포함하도록 의도된다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.The term "treatment" as used herein refers to the management and care of a patient for the purpose of combating a disease, disorder or condition. The term is intended to include delaying the progression of a disease, disorder or condition, alleviating or alleviating symptoms and complications, and / or treating or eliminating a disease, disorder or condition. The patient to be treated is preferably a mammal, in particular a human being.

본 발명은 신규 아릴-및 헤테로아릴피페라진, 약학적 조성물로서 이들 화합물의 사용, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들 화합물과 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본원 화합물은 히스타민 H3 리셉터 대항, 역작용 또는 작용 활성을 나타내는 히스타민 H3 리셉터에 대한 높고 선택적인 결합 친화력을 나타낸다. 결과적으로, 화합물은 히스타민 H3 리셉터에 관련된 질환과 장애의 치료에 유용하다.The present invention relates to novel aryl- and heteroarylpiperazines, the use of these compounds as pharmaceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treatment using these compounds and compositions. The compounds herein exhibit a high and selective binding affinity for histamine H3 receptors that exhibit histamine H3 receptor counter, adverse or functional activity. As a result, the compounds are useful for the treatment of diseases and disorders related to histamine H3 receptors.

본 발명은 화학식 I의 화합물은 물론이고, 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염에 관한 것이다:The present invention relates to the compounds of formula (I) as well as to any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof (including mixtures thereof) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서In the above formula

(i) R1은(i) R 1 is

·선택적으로 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환될 수 있는, 분지 C4-8-알킬, 분지 C4-8-알케닐 또는 분지 C4-8-알키닐,Branched C 4-8 -alkyl, branched C 4-8 -alkenyl or branched C 4-8 -alkynyl, optionally substituted with one or more halogen substituents,

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 어떠한 위치에서 치환될 수 있는, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐- C1-3-알킬을 나타내고,C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 , which may be substituted at any position with one or more halogen substituents -Cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl,

A는A is

또는or

(ii) R1은 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,(ii) R 1 represents ethyl, n-propyl or isopropyl,

A는A is

를 나타내고,Indicates,

Z 와 X는 독립적으로 -N=, -CH=, -CF= 또는 -C(CF3)=를 나타내고,Z and X independently represent -N =, -CH =, -CF = or -C (CF 3 ) =,

W는 -N= 또는 -CR3=을 나타내고,W represents -N = or -CR 3 =,

Y는 -N= 또는 -CR4=을 나타내고,Y represents -N = or -CR 4 =,

R2a, R2b, R3, 및 R4는 독립적으로R 2a , R 2b , R 3 , and R 4 are independently

ㆍ수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐 또는 -C(=O)NR4aR4b, 이때 R4a와 R4b는 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴-C1-6-알킬이고,Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, aryl- C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano, nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1-6 -alkylsulfonyl or -C (= 0) NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl-C 1-6 -alkyl,

ㆍ어떠한 위치에서 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 2 , optionally substituted with one or more substituents selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-6 -alkoxy -10 -alkanoyl, C 4-9 -cycloalkanoyl, C 3-8 -heterocyclyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl,

할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, sia Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from no, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl,

ㆍ아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노,Aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6- Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy,

ㆍ또는 R2a, R2b, R3, 및 R4중 두개가 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성하고, 단, 화합물은 하기가 되어야 한다.Or two of R 2a , R 2b , R 3 , and R 4 together form a C 1-6 -alkylene bridge in an adjacent position, provided that the compound is

한가지 구체예에서, R1은 하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 분지 C4-8-알킬, C3-5-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬이다.In one embodiment, R 1 is branched C 4-8 -alkyl, C 3-5 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents to be.

또다른 구체예에서, R1은 분지 C4-8-알킬, C3-5-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬- C1-3-알킬이다.In another embodiment, R 1 is branched C4-8-alkyl, C3-5-cycloalkyl or C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyl.

또다른 구체예에서, R1은 1,1-(디메틸) 프로필, 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로- 프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 1-시클로프로필-1-메틸에틸이다.In another embodiment, R 1 is 1,1- (dimethyl) propyl, 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl or 1-cyclopropyl-1-methylethyl.

또다른 구체예에서, R1은 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.In another embodiment, R 1 is 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl or cyclopentyl.

또다른 구체예에서, R1은 하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 분지 C4-8-알킬 또는 C3-5-시클로알킬이다.In another embodiment, R 1 is branched C 4-8 -alkyl or C 3 -5-cycloalkyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents.

또다른 구체예에서, R1은 분지 C4-8-알킬 또는 C3-5-시클로알킬이다.In another embodiment, R 1 is branched C 4-8 -alkyl or C 3 -5-cycloalkyl.

또다른 구체예에서, R1은 1-에틸프로필, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.In another embodiment, R 1 is 1-ethylpropyl, cyclopropyl or cyclopentyl.

또다른 구체예에서, R1은 이소프로필이다.In another embodiment, R 1 is isopropyl.

또다른 구체예에서, A는In another embodiment, A is

상기식에서, R2a, R2b, R3및 R4는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.Wherein R 2a , R 2b , R 3 and R 4 are as defined for Formula (I).

또다른 구체예에서, A는In another embodiment, A is

상기식에서, R2a, R3및 R4는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.Wherein R 2a , R 3 and R 4 are as defined for Formula (I).

또다른 구체예에서, A는In another embodiment, A is

상기식에서 R2a, R3및 R4는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.Wherein R 2a , R 3 and R 4 are as defined for Formula (I).

또다른 구체예에서, A는In another embodiment, A is

상기식에서 R2a, R2b, R3및 R4는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다.Wherein R 2a , R 2b , R 3 and R 4 are as defined for Formula (I).

또다른 구체예에서, R2a, R2b, R3및 R4는 독립적으로In another embodiment, R 2a , R 2b , R 3 and R 4 are independently

ㆍ수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일, 또는Hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C2-10-alkanoyl, C4-9-cycloalkanoyl or C4-9-heterocycloalkanoyl, or

ㆍ화학식 I에 대해서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 아로일로부터 선택된다.• aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or aroyl, which may be optionally substituted as defined for Formula I.

또다른 구체예에서, R2a, R2b, R3및 R4는 독립적으로In another embodiment, R 2a , R 2b , R 3 and R 4 are independently

ㆍ수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-10-알카노일, C4-9- 시클로알카노일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,Hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C2-10-alkanoyl, C4-9-cycloalkanoyl or C4-9-heterocycloalkanoyl,

ㆍ할로겐 및 C1-6-알콕시으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알콕시 또는 벤조일로부터 선택된다.• selected from phenyl-C 1-6 -alkyl, phenyl-C 1-6 -alkoxy or benzoyl, which may be optionally substituted with one or two substituents selected from halogen and C 1-6 -alkoxy.

또다른 구체예에서, R2a, R2b및 R4는 수소이고 R3는 수소와 다르다.In another embodiment, R 2a , R 2b and R 4 are hydrogen and R 3 is different from hydrogen.

또다른 구체예에서, R3이 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.In another embodiment, R 3 is halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I1의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, the present invention is directed to compounds of formula I 1 :

상기식에서 A는 화학식 I 또는 상기 구체예 중 어떤 것에서 정의된 바와 같다.Wherein A is as defined in Formula I or any of the above embodiments.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I2의 화합물에 관한 것이다 :In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula I 2 :

상기식에서 A는 화학식 I 또는 상기 구체예 중 어떤 것에서 정의된 바와 같다.Wherein A is as defined in Formula I or any of the above embodiments.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I3의 화합물에 관한 것이다 :In another embodiment, the invention relates to compounds of formula I 3 :

상기식에서 R1은Wherein R 1 is

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 분지형 C4-8-알킬, 분지형 C4-8-알케닐 또는 분지형 C4-8-알키닐,Branched C 4-8 -alkyl, branched C 4-8 -alkenyl or branched C 4-8 -alkynyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents,

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 어떠한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬,C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3 , which may be optionally substituted at any position with one or more halogen substituents -6 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl,

ㆍ에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고,Ethyl, n-propyl or isopropyl,

R2a, R2b, R3및 R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.R 2a , R 2b , R 3 and R 4 are as defined for Formula (I).

또다른 구체예에서 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물은 물론이고, 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염에 관한 것이다:In another embodiment the invention relates to compounds selected from the following as well as to any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof (including mixtures thereof) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페놀,4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenol,

1-시클로펜틸-4-[4-(4-플루오로벤질옥시) 페닐] 피페라진,1-cyclopentyl-4- [4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl] piperazine,

1-(3-클로로페닐)-4-시클로펜틸피페라진,1- (3-chlorophenyl) -4-cyclopentylpiperazine,

1-[4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페닐] 에타논,1- [4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenyl] ethanone,

1-(3,4-디클로로페닐)-4-(1-에틸프로필) 피페라진,1- (3,4-dichlorophenyl) -4- (1-ethylpropyl) piperazine,

{4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 페닐} 페닐메타논,{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl} phenylmethanone,

1-(4-벤질페닐)-4-(1-에틸프로필) 피페라진,1- (4-benzylphenyl) -4- (1-ethylpropyl) piperazine,

시클로프로필-{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]페닐} 메타논,Cyclopropyl- {4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl} methionone,

(2-클로로페닐)-{4-[-4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]페닐} 메타논,(2-chlorophenyl)-{4-[-4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl} methionone,

{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]페닐}-(4-플루오로페닐)메타논,{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl}-(4-fluorophenyl) methanone,

1-시클로펜틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 피페라진,1-cyclopentyl-4- (6-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazine,

1-시클로펜틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 피페라진,1-cyclopentyl-4- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazine,

1-시클로펜틸-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 피페라진,1-cyclopentyl-4- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazine,

2-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 퀴놀린,2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] quinoline,

7-클로로-4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 퀴놀린,7-chloro-4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] quinoline,

[4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페닐]-(3, 4-디메톡시페닐) 메타논,[4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenyl]-(3, 4-dimethoxyphenyl) metanon,

[4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐] 페닐메타논,[4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl] phenylmethanone,

2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 퀴녹살린,2- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) quinoxaline,

2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일) 퀴녹살린,2- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) quinoxaline,

[6-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 피리딘-3-일] 피페리딘-1-일메타논,[6- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] piperidin-1-ylmethanone,

2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 퀴놀린,2- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) quinoline,

2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-7-메톡시-3-(4-메톡시페닐) 퀴놀린,2- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline,

{6-[4-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}페닐메타논,{6- [4- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} phenylmethanone,

{4-[4-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)피페라진-1-일]-3,5-디플루오로페닐}페닐메타논,{4- [4- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) piperazin-1-yl] -3,5-difluorophenyl} phenylmethanone,

{4-[4-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)피페라진-1-일-3,5-디플루오로페닐}페닐메탄올,{4- [4- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) piperazin-1-yl-3,5-difluorophenyl} phenylmethanol,

[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐]-(4-플루오로페닐) 메타논,[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl]-(4-fluorophenyl) metanon,

{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-3,5-디플루오로페닐}-(4-플루오로페닐)메타논,{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -3,5-difluorophenyl}-(4-fluorophenyl) methanone,

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴놀린,2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinoline,

2-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸퀴놀린,2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -4-trifluoromethylquinoline,

2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-6-메톡시-4-트리플루오로메틸퀴놀린,2- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6-methoxy-4-trifluoromethylquinoline,

[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐] 페닐메타논,[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl] phenylmethanone,

[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐]-(3-플루오로-4-메톡시페닐)- 메타논,[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl]-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -methanone,

{6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일피리딘-3-일}페닐메타논,{6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-ylpyridin-3-yl} phenylmethanone,

{2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일피리딘-3-일}페닐메타논,{2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-ylpyridin-3-yl} phenylmethanone,

{4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 페닐}-(4-히드록시페닐) 메타논,{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl}-(4-hydroxyphenyl) metanon,

{6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일피리딘-3-일}피페리딘-1-일-메타논,{6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-ylpyridin-3-yl} piperidin-1-yl-methanone,

N-벤질-6-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-N-메틸니코틴아미드,N-benzyl-6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -N-methylnicotinamide,

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-6-메톡시퀴놀린,2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -6-methoxyquinoline,

6-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-N-메틸-N-페닐니코틴아미드,6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -N-methyl-N-phenylnicotinamide,

{6-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 피리딘-3-일}-(4-플루오로페닐) 메타논,{6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl}-(4-fluorophenyl) metanon,

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-4-메틸퀴놀린,2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinoline,

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린,2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -5,6,7,8-tetrahydroquinoline,

2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린,2- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline,

2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린,2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline,

2-[4-(l-에틸프로필) 피페라진-1-일]-6-플루오로-4-메틸퀴놀린,2- [4- (l-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -6-fluoro-4-methylquinoline,

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸퀴놀린,2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-trifluoromethylquinoline,

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-프로필퀴놀린,2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-propylquinoline,

2-(4-에틸피페라진-1-일) 퀴놀린.2- (4-ethylpiperazin-1-yl) quinoline.

또다른 양태에서 본 발명은 화학식 I" 의 화합물은 물론이고 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염에 관한 것이다 :In another embodiment the invention relates to compounds of the formula I "as well as to any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof (including mixtures thereof) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서 R1은Wherein R 1 is

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 분지형 C4-8-알킬, 분지형 C4-8-알케닐 또는 분지형 C4-8-알키닐,Branched C 4-8 -alkyl, branched C 4-8 -alkenyl or branched C 4-8 -alkynyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents,

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬을나타내고,C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -which may be optionally substituted with one or more halogen substituents Cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl,

A는A is

를 나타내고,Indicates,

Z 및 X는 독립적으로 -N=,-CH=,-CF= 또는 -C(CF3)=를 나타내고,Z and X independently represent -N =,-CH =,-CF = or -C (CF 3 ) =

W는 -N= 또는 -CR3=을 나타내고,W represents -N = or -CR 3 =,

Y는 -N= 또는 -CR4=를 나타내고,Y represents -N = or -CR 4 =,

R2, R3, 및 R4는 독립적으로R 2 , R 3 , and R 4 are independently

ㆍ수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알콕시 또는 시아노, 또는Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, aryl- C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkoxy or cyano, or

ㆍ아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C2-10-알카노일 또는 C4-9-시클로알카노일,C 2-10 -optionally substituted with one or more substituents selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-6 -alkoxy Alkanoyl or C 4-9 -cycloalkanoyl,

할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 - alkoxy, C 1- 6- alkyl, amino, C 1-6 - alkylamino, di -C 1-6 - alkyl, amino, cyano Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from no, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl,

ㆍ아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노 및 히드록시으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노를 나타내고,Aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6- Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy,

단, 화합물은 하기가 되어야 한다:Provided that the compound is:

한가지 구체예에서 R1은 하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 분지형 C4-8-알킬, C3-5-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬이다.In one embodiment R 1 is branched C 4-8 -alkyl, C 3-5 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl which may be optionally substituted with one or more halogen substituents to be.

또다른 구체예에서 R1은 1, 1-(디메틸) 프로필, 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 예를 들어 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸와 같은, 분지형 C4-8-알킬, C3-5-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬이다.In another embodiment R 1 is combined with 1, 1- (dimethyl) propyl, 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, for example 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl or cyclopentyl Such as branched C 4-8 -alkyl, C 3-5 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl.

여전히 또다른 구체예에서 R1은 분지형 C4-8-알킬 또는 C3-5-시클로알킬, 예를 들어 1-에틸프로필 또는 시클로펜틸과 같이, 하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 분지형 C4-8-알킬 또는 C3-5-시클로알킬이다.In yet another embodiment R 1 can be optionally substituted with one or more halogen substituents, such as branched C 4-8 -alkyl or C 3-5 -cycloalkyl, eg 1-ethylpropyl or cyclopentyl. , Branched C 4-8 -alkyl or C 3-5 -cycloalkyl.

더 나아간 구체예에서 A 는In a further embodiment, A is

이고, 상기식에서 R2, R3및 R4는 화학식 1"에 대해 정의된 바와 같다.Wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined for Formula 1 ″.

또다른 구체예에서 A는In another embodiment A is

이고, 상기식에서 R2, R3및 R4는 화학식 1"에 대해 정의된 바와 같다.Wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined for Formula 1 ″.

더 나아간 구체예에서 A는In a further embodiment, A is

이고, 상기식에서 R2, R3및 R4는 화학식 1"에 대해 정의된 바와 같다.Wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined for Formula 1 ″.

한가지 구체예에서 R2, R3및 R4는 독립적으로In one embodiment R 2 , R 3 and R 4 are independently

ㆍ수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C2-10-알카노일 또는 C4-9-시클로알카노일, 또는Hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, C 2-10 -alkanoyl or C 4-9 -cycloalkanoyl, or

ㆍ화학식 I"에 대해 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 아로일로부터 선택된다.• aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or aroyl, which may be optionally substituted as defined for Formula I ″.

또다른 구체예에서 R2, R3및 R4는 독립적으로In another embodiment R 2 , R 3 and R 4 are independently

ㆍ수소, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C2-10-알카노일 또는 C4-9-시클로알카노일,Hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, C2-10-alkanoyl or C4-9-cycloalkanoyl,

ㆍ할로겐 및 C1-6-알콕시으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알콕시 또는 벤조일로부터 선택된다.Selected from phenyl-C 1-6 -alkyl, phenyl-C 1-6 -alkoxy or benzoyl, which may be optionally substituted with one or two substituents selected from halogen and C 1-6 -alkoxy.

여전히 또다른 구체예에서 R2와 R4는 둘다 수소이고 R3는 수소와 다르다.In yet another embodiment, R 2 and R 4 are both hydrogen and R 3 is different from hydrogen.

여전히 또다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I1의 화합물에 관한 것이다:In yet another embodiment the invention relates to compounds of formula I 1 :

(화학식 I1)Formula I 1

상기식에서 A는 화학식 I"에 대해 또는 상기 구체예들중 어떤 것에서 정의된 바와 같다.Wherein A is as defined for Formula I ″ or in any of the above embodiments.

여전히 또다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I2의 화합물에 관한 것이다:In yet another embodiment the invention relates to compounds of formula I 2 :

(화학식 I2)Formula I 2

상기식에서 A는 화학식 I"에 대해서 또는 상기 구체예들중 어떤 것에서 정의된 바와 같다.Wherein A is as defined for Formula I ″ or in any of the above embodiments.

따라서, 또다른 양태에서 본 발명은 약학적 조성물로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 물론이고, 이들의 혼합물을 포함하여 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염에 관한 것이다.Thus, in another embodiment the invention provides compounds of the formula (I) for use in pharmaceutical compositions, as well as mixtures thereof, any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof It is about.

본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물도 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The invention also relates to at least one compound of formula (I) or any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric form thereof (including mixtures thereof) or pharmaceuticals, as an active ingredient, with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents To pharmaceutical compositions comprising their acceptable salts.

더나아가, 본 발명은 히스타민 H3 리셉터에 관련된 장애 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I'의 화합물은 물론이고 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태 (이들의 혼합물을 포함)하여 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염의 사용에 관한 것이다:Furthermore, the present invention provides compounds of formula (I ') as well as any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof (mixtures thereof) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of disorders and diseases related to histamine H3 receptors. Or pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서 R1은Wherein R 1 is

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-8-알킬, C2-3-알케닐 또는 C2-8-알키닐,C 1-8 -alkyl, C 2-3 -alkenyl or C 2-8 -alkynyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents,

ㆍ하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬을 나타내고C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -which may be optionally substituted with one or more halogen substituents Represents cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl

A 는A is

을 나타내고,Indicates,

Z 및 X는 독립적으로 -N=, -CH=, -CF= 또는 -C(CF3)=를 나타내고,Z and X independently represent -N =, -CH =, -CF = or -C (CF 3 ) =,

W는 -N= 또는 -CR3=를 나타내고,W represents -N = or -CR 3 =,

Y는 -N= 또는 -CR4=를 나타내고,Y represents -N = or -CR 4 =,

R2a, R2b, R3, 및 R4는 독립적으로R 2a , R 2b , R 3 , and R 4 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알콕시, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, 또는 -C(=O)NR4aR4b, 이때 R4a및 R4b는 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴- C1-6-알킬, 또는Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, aryl- C 1-6 -alkoxy, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano, nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, or -C (= 0) NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl-C 1-6 -alkyl, or

·아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 어떠한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 2 , optionally substituted at any position with one or more substituents selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-6 -alkoxy -10 -alkanoyl, C 4-9 -cycloalkanoyl, C 3-8 -heterocyclyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl,

할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴, 또는Halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, sia Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from no, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl, or

·아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노 및 히드록시로부터 선택된하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노를 나타내거나,Aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6- Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy Or

·또는 R2a, R2b, R3, 및 R4중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 2a , R 2b , R 3 , and R 4 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

또다른 양태에서 본 발명은 화학식 II의 화합물은 물론이고 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염을 제공한다 :In another embodiment the invention provides compounds of formula II as well as any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof (including mixtures thereof) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서 R2는 수소 또는 C1-4-알킬이고,In which R 2 is hydrogen or C 1-4 -alkyl,

(i) R1은(i) R 1 is

·분지형 C4-6-알킬, 분지형 C4-6-알케닐 또는 분지형 C4-6-알키닐 단, R1은 이소부틸이 아니고,Branched C 4-6 -alkyl, branched C 4-6 -alkenyl or branched C 4-6 -alkynyl provided that R 1 is not isobutyl;

·C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬을 나타내고,C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl ,

·R1과 R2는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성하고,R 1 and R 2 together form a C 3-6 -alkylene bridge,

A는A is

를 나타내고Indicates

또는or

(ii) R1은(ii) R 1 is

·에틸, n-프로필 또는 이소프로필,Ethyl, n-propyl or isopropyl,

·R1과 R2는 C3-8-알킬렌 다리를 형성하고,R 1 and R 2 form a C 3-8 -alkylene bridge,

A는A is

을 나타내고Indicates

R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬술파닐, 또는 C1-6-알킬술포닐이고,R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano , Nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, or C 1-6 -alkylsulfonyl,

Z 및 X는 독립적으로 -N=, -C(H)=, -C(F)=,-C(Cl) =, -C(CN) = 또는 -C(CF3) =를 나타내고,Z and X independently represent -N =, -C (H) =, -C (F) =, -C (Cl) =, -C (CN) = or -C (CF 3 ) =,

W는 -N= 또는 -C(R10)=를 나타내고,W represents -N = or -C (R 10 ) =,

Y는 -N= 또는 -C(R11)=를 나타내고,Y represents -N = or -C (R 11 ) =,

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , amino, cyano, nitro, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9- 헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 , which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 -Cycloalkyl -C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyloxy, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1- 6 - alkylsulfonyl, C 2-10 - alkanoyl, C 4-9 - cycloalkyl alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl alkoxy ,

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노를 나타내거나,Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 , or

·또는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하고,Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6- Forming an alkylene-O-bridge,

R14및 R15은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬이고 또는 R14및 R15는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성할 수 있고,R 14 and R 15 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or R 14 and R 15 together may form a C 3-6 -alkylene bridge,

R16는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR19R20및 C1-6-알콕시로부터 선택되고,R 16 is independently selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, NR 19 R 20 and C 1-6 -alkoxy,

R17는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택되고,R 17 is independently halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6- Alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, cyano, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl,

R18은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디- C1-6-알킬아미노 및 히드록시로부터 선택되고,R 18 is independently aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy,

R19및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고, R19및 R20은 함께 C3-6알킬렌-다리를 형성할 수 있고R 19 and R 20 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, and R 19 and R 20 together may form a C 3-6 alkylene-bridge

단, 화합물은However, the compound

가 되어야 한다.Should be

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 분지형 C4-6-알킬, C3-5-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬- C1-3-알킬이고 단, R1은 이소부틸이 아니다.In another embodiment of the invention R 1 is branched C 4-6 -alkyl, C 3-5 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, provided that R 1 is isobutyl no.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 1,1-(디메틸) 프로필, 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 1-시클로프로필-1-메틸에틸이다.In another embodiment of the invention R 1 is 1,1- (dimethyl) propyl, 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or 1-cyclopropyl-1-methylethyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.In another embodiment of the invention R 1 is 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl or cyclopentyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 분지형 C4-6-알킬 또는 C3-5-시클로알킬이고 단, R1은 이소부틸이 아니다.In another embodiment of the invention R 1 is branched C 4-6 -alkyl or C 3-5 -cycloalkyl, provided that R 1 is not isobutyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 1-에틸프로필, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.In another embodiment of the invention R 1 is 1-ethylpropyl, cyclopropyl or cyclopentyl.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -C(H)=, -N=, 또는 -C(F)=이다.In another embodiment of the invention Z is -C (H) =, -N =, or -C (F) =.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -C(H)= 또는 -N=이다.In another embodiment of the invention Z is -C (H) = or -N =.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -C(H)=이다.In another embodiment of the invention Z is -C (H) =.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -N=이다.In another embodiment of the invention Z is -N =.

본 발명의 또다른 양태에서 X는 -C(H)=, -N=, 또는 -C(F) =이다.In another embodiment of the invention X is -C (H) =, -N =, or -C (F) =.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -C(H)= 또는 -N=이다.In another embodiment of the invention Z is -C (H) = or -N =.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -C(H)=이다.In another embodiment of the invention Z is -C (H) =.

본 발명의 또다른 양태에서 Z는 -N=이다.In another embodiment of the invention Z is -N =.

본 발명의 또다른 양태에서 W는 -N=이다.In another embodiment of the invention W is -N =.

본 발명의 또다른 양태에서 W는 -C(R10)=이다.In another embodiment of the invention W is -C (R 10 ) =.

본 발명의 또다른 양태에서 Y는 -N=이다.In another embodiment of the invention Y is -N =.

본 발명의 또다른 양태에서 Y는 -C(R11)=이다.In another embodiment of the invention Y is -C (R 11 ) =.

본 발명의 또다른 양태에서 R2는 수소이다.In another embodiment of the invention R 2 is hydrogen.

본 발명의 또다른 양태에서 R2는 C1-4-알킬이다.In another embodiment of the invention R 2 is C 1-4 -alkyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R2는 메틸 또는 에틸이다.In another embodiment of the invention R 2 is methyl or ethyl.

또다른 양태에서 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다In another embodiment the invention provides a compound of Formula III

상기식에서 A 및 R3는 화학식 II의 화합물에 대해서 정의된 바와 같다.Wherein A and R 3 are as defined for the compound of formula II.

본 발명의 또다른 양태에서 R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노 또는 니트로이다.In another embodiment of the invention R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, aryl, aryl-C 1-6- Alkyl, amino, C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano or nitro.

본 발명의 또다른 양태에서 R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, 시아노 또는 니트로이다.In another embodiment of the invention R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, cyano or nitro.

본 발명의 또다른 양태에서 R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, 또는 시아노이다.In another embodiment of the invention R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-6 -alkyl, or cyano.

본 발명의 또다른 양태에서 R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6-알킬이다.In another embodiment of the invention R 3 is hydrogen, halogen, or C 1-6 -alkyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R3는 수소 또는 메틸이다.In another embodiment of the invention R 3 is hydrogen or methyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 아미노, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , amino, or cyano,

·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 -cycloalkyloxy, C 2 -which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 10 -alkanoyl, C 4-9 -cycloalkanoyl, C 3-8 -heterocyclyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl,

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시를 나타내거나,Represent aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 ,

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , or cyano,

·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시,C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 -cycloalkyloxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬,Aryl or aryl-C 1-6 -alkyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일 또는 아릴옥시를 나타내고,Aroyl or aryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 ,

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬 또는 C1-6-알콕시C 1-10 -alkyl or C 1-6 -alkoxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일 또는 아릴옥시를 나타내고Represent aroyl or aryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 C1-6-알콕시Methyl, ethyl, propyl, isopropyl or C 1-6 -alkoxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일 또는 아릴옥시를 나타내고Represent aroyl or aryloxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시C 1-10 -alkyl, methoxy, ethoxy or propoxy, optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일 또는 아릴옥시를 나타내고Represent aroyl or aryloxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16으로부터 선택된하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 메톡시C 1-10 -alkyl or methoxy optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일 또는 아릴옥시를 나타내거나Represent aroyl or aryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 C1-6-알콕시C 1-10 -alkyl or C 1-6 -alkoxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐,Phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일 또는 아릴옥시를 나타내거나Represent aroyl or aryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 - O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 C1-6-알콕시C 1-10 -alkyl or C 1-6 -alkoxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, -C(=O)-페닐 또는 아릴옥시를 나타내거나,Represent -C (= 0) -phenyl or aryloxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 ,

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 - O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently

·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano,

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 C1-6-알콕시C 1-10 -alkyl or C 1-6 -alkoxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일 또는 -O-페닐을 나타내거나,Represent aroyl or —O-phenyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 ,

또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성한다.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or —OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 에틸 또는 이소프로필이다.In another embodiment of the invention R 1 is ethyl or isopropyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 이소프로필이다.In another embodiment of the invention R 1 is isopropyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R1은 에틸이다.In another embodiment of the invention R 1 is ethyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R1및 R2는 함께 C3-4-알킬렌 다리를 형성한다.In another embodiment of the invention R 1 and R 2 together form a C 3-4 -alkylene bridge.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13는 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 2-10 -alkanoyl, C 4-9 which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 cyclo alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl-alkoxy,

· R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13은 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노,또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8- 헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 2-10 -alkanoyl, C 4-9 which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 cyclo alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl-alkoxy,

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13는 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알카노일 또는 C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 2-10 -alkanoyl, C 4-9 -cycloalkanoyl, C 4- which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 9 -heterocycloalkanoyl or C 4-9 -heterocycloalkoxy ,

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 또는 아릴-C1-6-알콕시,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, or aryl-C 1-6 -alkoxy, optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

· R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13는 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

· 수소 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 1-10 -alkyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13는 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O) NR14R15 Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,Methyl, ethyl, propyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl , which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13은 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, 피페리딘-알카노일 또는 피롤리딘-알카노일,C 1-10 -alkyl, piperidine-alkanoyl or pyrrolidine-alkanoyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 ,

· R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R10, R11, R12및 R13은 독립적으로In another embodiment of the invention R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 1-10 -alkyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐,Phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18

또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성한다.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position.

본 발명의 또다른 양태에서 R14및 R15는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 벤질이다.In another embodiment of the invention R 14 and R 15 are independently methyl, ethyl or benzyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R16는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-6-알콕시이다.In another embodiment of the invention R 16 is halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-6 -alkoxy.

본 발명의 또다른 양태에서 R17은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-알킬술포닐, 또는 시아노이다.In another embodiment of the invention R 17 is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, or cyano.

본 발명의 또다른 양태에서 R17은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬술포닐이다.In another embodiment of the invention R 17 is halogen, trifluoromethyl, C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkylsulfonyl.

본 발명의 또다른 양태에서 R18은 C1-10-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노 및 히드록시이다.In another embodiment of the invention R 18 is C 1-10 -alkyl, halogen, trifluoromethyl, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino and hydroxy.

본 발명의 또다른 양태에서 R18은 할로겐, C1-6-알콕시 및 히드록시이다.In another embodiment of the invention R 18 is halogen, C 1-6 -alkoxy and hydroxy.

또다른 양태에서 본 발명은 약학적 조성물로서 화학식 II 또는 III에 따르는 화합물의 사용을 제공한다. 약학적 조성물은 본 발명의 또다른 양태에서 한가지 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서, 화학식 II 또는 III에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 또다른 양태에서 본 발명은 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg의 화학식 II 또는 III에 따르는 화합물을 포함하는, 그러한 약학적 조성물 단위 투약 형태로 제공한다.In another embodiment the invention provides the use of a compound according to formula (II) or (III) as a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition comprises, in another embodiment of the invention, at least one compound according to formula (II) or (III) as the active ingredient, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. In another embodiment the invention comprises from about 0.05 mg to about 1000 mg, preferably from about 0.1 mg to about 500 mg and particularly preferably from about 0.5 mg to about 200 mg of a compound according to formula II or III Provided in unitary dosage form for pharmaceutical composition.

또다른 양태에서 본 발명은 히스타민 H3 리셉터에 관련된 장애 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해, 화학식 II'의 화합물은 물론이고 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염의 사용을 제공한다:In another aspect the invention provides for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of disorders and diseases related to histamine H3 receptors, as well as any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms of the compounds of formula (II ′) Mixtures) or pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서 R2는 수소 또는 C1-4-알킬이고,In which R 2 is hydrogen or C 1-4 -alkyl,

R1은R 1 is

·하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐,C 1-8 -alkyl, C 2-8 -alkenyl or C 2-8 -alkynyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents,

·하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬을 나타내고C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -which may be optionally substituted with one or more halogen substituents Represents cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl

·R1및 R2는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성한다.R 1 and R 2 together form a C 3-6 -alkylene bridge.

A는A is

를 나타내고Indicates

R3은 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬술파닐, 또는 C1-6-알킬술포닐이고,R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano , Nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, or C 1-6 -alkylsulfonyl,

Z 및 X 독립적으로 -N=, -C(H)=, -C(F) =,-C(Cl)=, -C(CN)= 또는 -C(CF3) =를 나타내고,Z and X independently represent -N =, -C (H) =, -C (F) =, -C (Cl) =, -C (CN) = or -C (CF 3 ) =,

W는 -N= 또는 -C(R10)=를 나타내고,W represents -N = or -C (R 10 ) =,

Y는 -N= 또는 -C(R11)=를 나타내고,Y represents -N = or -C (R 11 ) =,

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently

·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -C (=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , amino, cyano, nitro, or -C (= 0) NR 14 R 15

·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9- 헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 , which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 -Cycloalkyl -C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyloxy, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1- 6 - alkylsulfonyl, C 2-10 - alkanoyl, C 4-9 - cycloalkyl alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl alkoxy ,

·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 ,

·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노를 나타내거나,Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 , or

·또는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하고Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6- Forming alkylene-O-bridges

R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬이고 또는 R14및 R15는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성할 수 있고,R 14 and R 15 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or R 14 and R 15 together may form a C 3-6 -alkylene bridge,

R16은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR19R20및 C1-6-알콕시로부터 선택되고,R 16 is independently selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, NR 19 R 20 and C 1-6 -alkoxy,

R17은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6- 알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택되고,R 17 is independently halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6- Alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, cyano, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl,

R18은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디- C1-6-알킬아미노 및 히드록시로부터 선택되고,R 18 is independently aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy,

R19및 R20는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고, R19및 R20은 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.R 19 and R 20 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, and R 19 and R 20 together may form a C 3-6 -alkylene bridge.

또다른 양태에서 본 발명은 H3 히스타민 리셉터의 억제가 유익한 효과를 가지는 질환 및 장애의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases and disorders wherein the inhibition of H3 histamine receptor has a beneficial effect.

또다른 양태에서 본 발명은 히스타민 H3 대항 활성 또는 히스타민 H3 역작용 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은, 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the invention provides the use of a compound of formula (II ′), as defined above, for the preparation of a pharmaceutical composition having histamine H3 counter activity or histamine H3 adverse activity.

또다른 양태에서 본 발명은 체중 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for weight loss.

또다른 양태에서 본 발명은 과체중 또는 비만의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of overweight or obesity.

또다른 양태에서 본 발명은 식욕 억제 또는 포만 유도를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for appetite suppression or satiety induction.

또다른 양태에서 본 발명은 과체중 또는 비만 관련된 장애 및 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of disorders and diseases associated with overweight or obesity.

또다른 양태에서 본 발명은 게걸증 및 폭식과 같은 식사 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of eating disorders such as hunger and binge eating.

또다른 양태에서 본 발명은 IGT의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of IGT.

또다른 양태에서 본 발명은 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the invention provides the use of a compound of formula II 'as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes.

또다른 양태에서 본 발명은 IGT 에서 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the invention provides the use of a compound of formula II 'as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for delaying or preventing the progression of IGT to type 2 diabetes.

또다른 양태에서 본 발명은 비인슐린 요구 제 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula II 'as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for delaying or preventing the progression from non-insulin requiring type 2 diabetes to insulin requiring type 2 diabetes. to provide.

또다른 양태에서 본 발명은 H3 히스타민 리셉터의 자극이 유익한 효과를 갖는 질환 및 장애의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases and disorders wherein the stimulation of the H3 histamine receptor has a beneficial effect.

또다른 양태에서 본 발명은 히스타민 H3 작용 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition having histamine H3 functional activity.

또다른 양태에서 본 발명은 알레르기 비염, 궤양 또는 식욕부진의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another embodiment the invention provides the use of a compound of formula II 'as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of allergic rhinitis, ulcer or anorexia.

또다른 양태에서 본 발명은 알츠하이머 병, 기면증 또는 주의력 결핍 장애의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 사용을 제공한다.In another aspect the present invention provides the use of a compound of formula (II ′) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of Alzheimer's disease, narcolepsy or attention deficit disorder.

또다른 양태에서 본 발명은 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물 또는 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 효과적인 양을 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, H3 히스타민 리셉터와 관련된 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.In another embodiment the invention relates to a disorder or disease associated with an H3 histamine receptor, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of Formula II 'or a pharmaceutical composition comprising such a compound as defined above Provides a method of treatment.

또다른 양태에서 본 발명은 위에서 정의된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 효과적인 양은 하루에 약 0.05 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg 의 범위인, H3 히스타민 리셉터와 관련된 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.In another embodiment the present invention provides an effective amount of a compound of formula (II ′) as defined above from about 0.05 mg to about 2000 mg, preferably from about 0.1 mg to about 1000 mg and particularly preferably from about 0.5 mg to about Provided are methods of treating a disorder or disease associated with an H3 histamine receptor, in the range of 500 mg.

여전히 또다른 양태에서, 본 발명은 히스타민 H3 리셉터과 관련된 질환 및 장애의 치료 방법에 관한 것이고 그 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하여, 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 그것을 포함하는 약학적 조성물의 효과적인 양을 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.In yet another aspect, the invention relates to a method of treating diseases and disorders associated with histamine H3 receptor, the method comprising a compound of Formula I or a mixture thereof, in any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric form or Administering to a patient in need thereof an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same.

한가지 양태에서 본 발명은 히스타민 H3 리셉터 대항 활성 또는 역작용 활성을 갖고 따라서 히스타민 H3 리셉터 차단이 유익한 다양한 범위의 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.In one embodiment the invention relates to compounds which have histamine H3 receptor counter activity or adverse activity and may therefore be useful in the treatment of a wide range of conditions and disorders in which histamine H3 receptor blocking is beneficial.

또다른 양태에서 본 발명은 히스타민 H3 리셉터 작용 활성을 갖고 따라서 히스타민 H3 리셉터 활성화가 유익한 다양한 범위의 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.In another aspect the invention relates to compounds which have histamine H3 receptor action activity and thus may be useful in the treatment of a wide range of conditions and disorders in which histamine H3 receptor activation is beneficial.

본 발명의 바람직한 구체예에서 본원 화합물은 체중 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.In a preferred embodiment of the present invention the compound is used for the preparation of a pharmaceutical composition for weight loss.

본 발명의 바람직한 구체예에서 본원 화합물은 과체중 또는 비만의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.In a preferred embodiment of the present invention the compounds are used for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of overweight or obesity.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서 본원 화합물은 식욕 억제 또는 포만감 유도를 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.In another preferred embodiment of the present invention the compounds of the present invention are used for the preparation of pharmaceutical compositions for suppressing appetite or inducing satiety.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 본원 화합물은 죽상경화증, 고혈압, IGT(내당능 장애), 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 (NIDDM (비-인슐린 의존 당뇨병)), 이상지질혈증, 심장 질환, 쓸개 질환, 골관절염 및 자궁내막, 유방, 전립샘 및 결장 암과 같은 다양한 형태의 암과 같이, 과체중 또는 비만에 관련된 장애 및 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다.In a further embodiment of the invention the compounds of the present invention can be used for atherosclerosis, hypertension, IGT (immune tolerance), diabetes mellitus, especially type 2 diabetes (NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus)), dyslipidemia, heart disease, gallbladder disease, It is used in the manufacture of pharmaceutical compositions for the prevention and / or treatment of disorders and diseases related to overweight or obesity, such as osteoarthritis and various forms of cancer such as endometrial, breast, prostate and colon cancers.

본 발명의 여전히 더 나아가 바람직한 구체예에서 본원 화합물은 게걸증 및 폭식과 같은 식사 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다.In a still further preferred embodiment of the present invention the compounds of the present invention are used in the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and / or treatment of eating disorders such as hunger and binge eating.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 본원 화합물은 IGT의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다.In a further embodiment of the invention the compounds are used for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of IGT.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 본원 화합물은 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용된다. 그러한 치료는 특히 IGT에서 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 예방은 물론이고 비인슐린 요구 제 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방을 목적을 위한 치료를 포함한다.In a further embodiment of the invention the compounds are used in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of type 2 diabetes. Such treatment includes, in particular, treatment for the purpose of delaying or preventing the progression from IGT to type 2 diabetes as well as for delaying or preventing the progression from non-insulin requiring type 2 diabetes to insulin requiring type 2 diabetes.

본 발명의 화합물은 또한 항-설사처럼 천식과 같은 기도 장애의 치료, 및 위산 분비의 조절을 위해 사용될 수 있다.The compounds of the present invention can also be used for the treatment of airway disorders such as asthma and the regulation of gastric acid secretion, such as anti-diarrhea.

더욱이, 본 발명의 화합물은 수면 및 각성의 조절과 연관된 질병의 치료 및 기면증 및 주의력 결핍 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.Moreover, the compounds of the present invention can be used for the treatment of diseases associated with the regulation of sleep and wakefulness and for the treatment of narcolepsy and attention deficit disorders.

게다가, 본 발명의 화합물은 CNS 자극제로서 또는 진정제로서 사용될 수 있다.In addition, the compounds of the present invention can be used as CNS stimulants or as sedatives.

본원 화합물은 또한 간질과 관련된 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 본원 화합물은 운동 병 및 현기증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 그들은 시상하부 뇌하수체 분비의 조절인자, 항우울제, 대뇌 순환의 조정자로서, 및 과민 대장 증후군의 치료에 유용할 수 있다.The compounds herein can also be used for the treatment of conditions associated with epilepsy. In addition, the present compounds can be used for the treatment of motor sickness and dizziness. Moreover, they may be useful as regulators of hypothalamic pituitary gland secretion, antidepressants, modulators of cerebral circulation, and for the treatment of irritable bowel syndrome.

더 나아가, 본 발명의 화합물은 치매 및 알츠하이머 질환의 치료에 사용할 수 있다.Furthermore, the compounds of the present invention can be used for the treatment of dementia and Alzheimer's disease.

본 발명의 화합물은 또한 알레르기 비염, 궤양 또는 식욕부진의 치료에 사용될 수 있다.The compounds of the present invention can also be used for the treatment of allergic rhinitis, ulcers or anorexia.

본 발명의 화합물은 더욱이 편두통의 치료에 유용할 수 있고, McLeod et al.,The Journal of Pharmacology 및 Experimental Therapeutics287 (1998), 43-50참조, 및 심근 경색증의 치료에 대해서는, Mackins et al.,Expert Opinion on Investigational Drugs 9(2000), 2537-2542를 참조하라.The compounds of the present invention may furthermore be useful for the treatment of migraine headaches, see McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50, and for the treatment of myocardial infarction, Mackins et al., See Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542.

본 발명의 더 나아간 양태에서 화합물로 환자의 치료는 식이요법 및/또는운동과 조합된다.In a further embodiment of the invention the treatment of the patient with the compound is combined with diet and / or exercise.

본 발명의 더 나아간 양태에서 본원 화합물은 어떠한 적절한 비(들)로 하나 이상의 더나아간 활성 물질과 조합하여 투여된다. 그러한 더 나아간 활성 약제는 항비만제, 항당뇨제, 항이상지질혈증 약제, 항고혈합제, 당뇨병으로부터 기인한 또는 그와 관련된 합병증의 치료를 위한 약제 및 비만으로부터 기인한 또는 그것과 관련된 합병증 및 장애의 치료를 위한 약제로부터 선택될 수 있다.In a further embodiment of the invention the compound is administered in combination with one or more further active agents in any suitable ratio (s). Such further active agents are anti-obesity agents, antidiabetic agents, anti-dyslipidemic agents, antihyperlipidemic agents, agents for the treatment of complications arising from or associated with diabetes, and complications and disorders arising from or associated with obesity. It may be selected from medicaments for treatment.

따라서, 본 발명의 더 나아간 양태에서 본원 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여된다.Thus, in a further embodiment of the invention, the compound is administered in combination with one or more anti-obesity agents or appetite modulators.

그러한 약제는 CART (코카인 암페타민 조절된 전사) 작용제, NPY (신경펩티드 Y) 대항제, MC4 (멜라노코르틴 4) 작용제, MC3 (멜라노코르틴 3) 작용제, 오렉신 대항제, TNF (종양 괴사 인자) 작용제, CRF (코르티코트로핀 방출 인자) 작용제, CRF BP (코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 대항제, 유로코르틴 작용제, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140와 같은 β3 아드레날린 작용제, MSH (멜라닌세포자극호르몬) 작용제, MCH (멜라닌세포-집중 호르몬) 대항제, CCK (콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴, 세로자트 또는 시탈로프람), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르에피네프린 화합물, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 대항제, 성장 호르몬, 프로락틴 또는 태반 락토겐과 같은 성장 인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3 (연합해제 단백질 2 또는 3) 조정자, 렙틴 작용제, DA 작용제 (부로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR(퍼옥시솜 증식자-활성화 리셉터) 조정자, RXR (레티노이드 X 리셉터) 조정자, TR β 작용제, AGRP (아구티 관련 단백질) 억제제, 아드레날린 CNS 자극제, 아편유사물질대항제(날트렉손과 같은), 엑센딘-4, GLP-1 및 섬모 향신경 인자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.Such agents include CART (cocaine amphetamine regulated transcription) agonists, NPY (neuropeptide Y) antagonists, MC4 (melanocortin 4) agonists, MC3 (melanocortin 3) agonists, orexin antagonists, TNF (tumor necrosis factor) Agonist, CRF (corticotropin releasing factor) agonist, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) antagonist, eurocortin agonist, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 or AZ-40140 Β3 adrenergic agonists such as, melanocyte stimulating hormone (MSH) agonists, melanocyte-intensive hormone (MCH) agonists, CCK (cholecystokinin) agonists, serotonin reuptake inhibitors (fluoxetine, serazat or citalopram), serotonin and nodule Growth phosphorus such as epinephrine reuptake inhibitors, mixed serotonin and norepinephrine compounds, 5HT (serotonin) agonists, bombesin agonists, galanin counterparts, growth hormones, prolactin or placental lactogen , Growth hormone releasing compounds, TRH (thyreotropin releasing hormone) agonists, UCP 2 or 3 (unlinked protein 2 or 3) modulators, leptin agonists, DA agonists (blomocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors , PPAR (peroxysome proliferator-activated receptor) modulator, RXR (retinoid X receptor) modulator, TR β agonist, AGRP (aguti related protein) inhibitor, adrenergic CNS stimulant, opioid counterpart (such as naltrexone), It may be selected from the group consisting of exendin-4, GLP-1, and ciliary nerve factor.

본 발명의 한가지 구체예에서 항비만제는 렙틴이다.In one embodiment of the invention the anti-obesity agent is leptin.

또다른 구체예에서 항비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다.In another embodiment the anti-obesity agent is dexamphetamine or amphetamine.

또다른 구체예에서 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.In another embodiment the anti-obesity agent is fenfluramine or dexfenfluramine.

여전히 또다른 구체예에서 항비만제는 시부트라민이다.In yet another embodiment the anti-obesity agent is sibutramine.

여전히 더 나아간 구체예에서 항비만제는 오를리스타트이다.In a still further embodiment the anti-obesity agent is orlistat.

또다른 구체예에서 항비만제는 마진돌 또는 펜테르민이다.In another embodiment the anti-obesity agent is marginol or phentermine.

여전히 또다른 구체예에서 항비만제는 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트 또는 에코피팜이다.In yet another embodiment the anti-obesity agent is pendimethazine, diethylpropion, fluoxetine, bupropion, topiramate or ecofifam.

여전히 더 나아간 양태에서 본원 화합물은 하나 이상의 항당뇨제와 조합하여 투여된다.In still further embodiments the compounds of this invention are administered in combination with one or more antidiabetic agents.

적절한 항당뇨제는 경구적으로 활성인 혈당강하제는 물론이고 EP 0 792 290 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들, 예를 들어 NεB29-테트라데카노일 데스(B30) 사람 인슐린, EP 0 214 826 및 EP 0 705 275 (Novo Nordisk A/S), 예를 들어 AspB28사람 인슐린, US 5,504, 188 (Eli Lilly), 예를 들어 LysB28ProB29사람 인슐린, EP 0 368 187 (Aventis), 예를 들어 Lantus®, 이들 모두 여기에 참고문헌으로 포함되고, 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들과 같은 GLP-1 유도체와 같은, 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체를 포함한다.Suitable antidiabetic agents include those disclosed in EP 0 792 290 (Novo Nordisk A / S) as well as orally active hypoglycemic agents, for example N εB29 -tetradecanoyl des (B30) human insulin, EP 0 214 826 and EP 0 705 275 (Novo Nordisk A / S), for example Asp B28 human insulin, US 5,504, 188 (Eli Lilly), for example Lys B28 Pro B29 human insulin, EP 0 368 187 (Aventis), for example Lantus®, insulins, insulin analogs and derivatives, such as GLP-1 derivatives such as those disclosed in WO 98/08871 (Novo Nordisk A / S), all of which are incorporated herein by reference and incorporated herein by reference Include.

경구적으로 활성인 혈당강하제는 바람직하게는 이미다졸린, 술포닐요소, 비구아니드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 억제제, 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제, 예를 들어 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들 또는 미티글리나이드와 같은 칼륨 채널 오프너, 또는 BTS-67582, 나테글리나이드와 같은 칼륨 채널 차단제, 모두 참고문헌에 의해 여기에 포함되는 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S 및 AgouronPharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 바와 같은 글루카곤 대항제, 참고문헌에 의해 여기에 포함되는 WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 것들와 같은 GLP-1 작용제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, PTPase (단백질 티로신 포스파타아제) 억제제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 수반된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조정자, GSK-3 (글리코겐 신타아제 키나아제-3) 억제제, 항지질혈증제와 같이 지질 대사를 변경하는 화합물, 음식물 섭취를 낮추는 화합물, 및 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069와 같은 PPAR(과산화소체 증식자-활성화된 리셉터) 및 RXR(레티노이드 X 리셉터) 작용제를 포함한다.Orally active hypoglycemic agents are preferably imidazolines, sulfonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, insulin sensitizers, α-glucosidase inhibitors, Agents acting on ATP-dependent potassium channels of β-cells, for example those disclosed in WO 97/26265, WO 99/03861 and WO 00/37474 (Novo Nordisk A / S), incorporated herein by reference Potassium channel openers such as glinide, or potassium channel blockers such as BTS-67582, nateglinide, WO 99/01423 and WO 00/39088 (Novo Nordisk A / S and Agouron Pharmaceuticals, Inc., both incorporated herein by reference) Glucagon antagonists as disclosed in.), GLP-1 agonists such as those disclosed in WO 00/42026 (Novo Nordisk A / S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.), incorporated herein by reference, DPP-IV (dipeptidyl Peptidase-IV inhibitors, PTPase ( Lipids such as white matter tyrosine phosphatase) inhibitors, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of glucose synthesis and / or glycogenolysis, glucose uptake modulators, GSK-3 (glycogen synthase kinase-3) inhibitors, antilipidemias Compounds that alter metabolism, compounds that lower food intake, and PPAR (peroxide proliferator-activated receptor) and RXR (retinoid X receptor) agonists such as ALRT-268, LG-1268 or LG-1069.

본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 NεB29-테트라데카노일 데스(B30) 사람 인슐린, AspB28사람 인슐린, LysB28ProB29사람 인슐린, Lantus®, 또는 이들 중 하나 이상을 포함하는 믹스-제제와 같은, 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 유사체와 조합하여 투여된다.In one embodiment of the invention the compound is a combination formulation comprising N εB29 -tetradecanoyl des (B30) human insulin, Asp B28 human insulin, Lys B28 Pro B29 human insulin, Lantus®, or one or more thereof Like, in combination with insulin or insulin derivatives or analogs.

본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 술포닐요소 예를들어 톨부타미드, 클로르프로프아미드, 톨아자미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피라이드, 글리카지드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여된다.In one embodiment of the invention the compounds herein comprise sulfonylelements such as tolbutamide, chlorpropamide, tol azamide, glybenclamide, glyphide, glymepyride, glycazide or glyburide; In combination.

본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 비구아니드 예를 들어 메트포르민과 조합하여 투여된다.In one embodiment of the invention the compound is administered in combination with a biguanide, for example metformin.

본 발명의 한가지 구체예에서 메글리티나이드 예를 들어 레파글리나이드 또는 나테글리나이드와 조합하여 투여된다.In one embodiment of the invention it is administered in combination with a meglitinide such as repaglinide or nateglinide.

본 발명의 여전히 또다른 구체예에서 본원 화합물은 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174 또는 여기에 참고문헌에 의해 포함되는 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)에서 개시된 화합물과 같은, 티아졸리딘디온 인슐린 민감제와 조합하여 투여될 수 있다.In still another embodiment of the invention the compounds of this invention are for example troglitazone, cyglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, isaglitazone, darglitazone, englitazone, CS-011 / CI-1037 or T 174 or Thiazolidinedione insulins, such as compounds disclosed in WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 and WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), which are incorporated herein by reference It can be administered in combination with a sensitizer.

본 발명의 여전히 또다른 구체예에서 본원 화합물은 예를 들어 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 또는 여기에 참고문헌에 의해 포함되는 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) 및 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 화합물과 같은 인슐린 민감제와 조합하여 투여될 수 있다.In still another embodiment of the present invention the compounds of the present invention are for example GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 or WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) and WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO It may be administered in combination with insulin sensitizers such as compounds disclosed in 00/63190 and WO 00/63189 (Novo Nordisk A / S).

본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 α-글루코시다제 억제제 예를 들어 보글리보즈, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여된다.In one embodiment of the present invention the compound is administered in combination with an α-glucosidase inhibitor such as boglybose, emiglytate, miglitol or acarbose.

본 발명의 한가지 구체예에서 본원 화합물은 이자 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리나이드와 조합하여 투여된다.In one embodiment of the invention the compounds of the present invention are agents which act on ATP-dependent potassium channels of interest β-cells, for example tolbutamide, glybenclamide, glyphide, glycazide, BTS-67582 or repagly It is administered in combination with amide.

본 발명의 여전히 또다른 구체예에서 본원 화합물은 나테글리나이드와 조합하여 투여된다.In yet another embodiment of the invention, the compound is administered in combination with nateglinide.

본 발명의 여전히 또다른 구체예에서 본원 화합물은 항지질혈제 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.In yet another embodiment of the present invention the compound is combined with an anti-lipid agent such as cholestyramine, cholestipol, clofibrate, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol or dextyroxine Administered.

본 발명의 또다른 양태에서 본원 화합물은 상기의 화합물 중 하나 이상과 조합하여 예를 들어 메트포르민 및 글리부라이드와 같은 술포닐요소; 술포닐요소 및 아카보스; 나테글리나이드 및 메트포르민; 아카보스 및 메트포르민; 술포닐요소, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐요소; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 술포닐요소; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.In another aspect of the invention the compounds of the present invention may be combined with one or more of the above compounds to form sulfonylureas such as, for example, metformin and glyburide; Sulfonylurea and acarbose; Nateglinide and metformin; Acarbose and metformin; Sulfonylurea, metformin and troglitazone; Insulin and sulfonylurea; Insulin and metformin; Insulin, metformin and sulfonylurea; Insulin and troglitazone; In combination with insulin, lovastatin and the like.

더 나아가, 본원 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예는 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로판올롤 및 메토프롤롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 카프토프릴, 알라트리오프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴과 같은 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신와 같은 α-차단제이다. 더 나아간 참고문헌은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995로 이루어질 수 있다.Furthermore, the compounds herein can be administered in combination with one or more antihypertensive agents. Examples of antihypertensive agents include β-blockers such as alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol and metoprolol, benazepril, captopril, alatriopril, enalapril, posinopril, ricinopril , ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as quinapril and ramipril, calcium channel blockers such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and doxazosin, urapidyl, prazosin And α-blockers such as terrazosin. Further reference may be made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

상기한 화합물 중 하나 이상과, 본 발명에 따르는 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질을, 식이요법 및/또는 운동과 함께 본 발명에 따르는 화합물과 적절히 조합한 것은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주되는 것이 이해되어야 한다.Appropriate combinations of one or more of the foregoing compounds with the compounds according to the invention and optionally one or more other active substances with the compounds according to the invention in combination with diet and / or exercise are considered to be within the scope of the invention. Should be understood.

본 발명의 화합물은 키랄이 될 수 있고, 어떠한 거울상체, 분리된 대로, 순수한 또는 부분적으로 정제된 거울상체 또는 그들의 라세미 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.The compounds of the present invention may be chiral and are intended to include any enantiomers, as separated, pure or partially purified enantiomers or racemic mixtures thereof within the scope of the present invention.

더 나아가, 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템 또는 하나 이상의 비대칭의 중심 또는 제한된 회전성을 갖는 결합이 분재에 존재할때 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 어떠한 부분입체이성질체, 분리된 대로, 순수한 또는 부분적으로 정제된 부분입체이성질체 또는 그들의 혼합물이 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.Furthermore, diastereomers may be formed when a double bond or a fully or partially saturated ring system or a bond with one or more asymmetric centers or limited rotation is present in the bonsai. Any diastereomers, as separated, pure or partially purified diastereomers or mixtures thereof are intended to be included within the scope of the invention.

더 나아가, 본 발명의 화합물의 일부는 다른 호변체 형태로 존재할 수 있고, 화합물이 형성할 수 있는, 어떠한 호변체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.Furthermore, some of the compounds of the present invention may exist in other tautomeric forms, and any tautomeric forms that the compounds may form are intended to be included within the scope of the present invention.

본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 그러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산의 염은 물론이고 유기산의 염도 포함한다. 적절한 무기산의 대표적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을포함한다. 적절한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 더 나아간 예는 여기에 참고문헌에 의해 포함되는 J. Pharm. Sci. 1977,66, 2,에 열거되는 약학적으로 허용가능한 염들을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네 염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.The invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable base addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium and alkylated ammonium salts. Acid addition salts include salts of inorganic acids as well as salts of organic acids. Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and the like. Representative examples of suitable organic acids include formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, cinnamic acid, citric acid, fumaric acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, oxalic acid, picric acid, Pyruvic acid, salicylic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid, pamoic acid, bismethylene salicylic acid, ethanedisulfonic acid, gluconic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, EDTA, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Further examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts are described in J. Pharm. Sci. Pharmaceutically acceptable salts listed in 1977,66, 2 ,. Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts, and the like. Examples of ammonium and alkylated ammonium salts include ammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, ethylammonium, hydroxyethylammonium, diethylammonium, butylammonium, tetramethylammonium salts and the like.

또한 약학적 허용가능 산 부가 염으로서 의도되는 것은 본원 화합물이 형성할 수 있는 수화물이다.Also intended as pharmaceutically acceptable acid addition salts are the hydrates that the compounds herein can form.

산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 얻어질 수 있다. 대안으로서는, 유리 염기는 적절한 산을 함유하는 적절한 용매에서 용해될 수 있고, 염은 용매를 증발시키거나 그렇지 않으면 염과 용매를 분리시킴으로써 분리된다.Acid addition salts can be obtained as direct products of compound synthesis. As an alternative, the free base can be dissolved in a suitable solvent containing the appropriate acid and the salts are separated by evaporating the solvent or otherwise separating the salt from the solvent.

본 발명의 화합물은 당업자들에게 잘 알려진 방법을 사용하여 표준 저 분자량 용매로 용매화합물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위내에 있는 것으로 생각된다.The compounds of the present invention can form solvates with standard low molecular weight solvents using methods well known to those skilled in the art. Such solvates are also contemplated as being within the scope of the present invention.

본 발명은 또한 투여시에 활성의 약리학적 물질이 되기 전에 신진대사 프로세스에 의해 화학 변환을 겪는 본 발명 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 화학식 I의 요구되는 화합물로 생체내에서 쉽게 변환가능한 본 발명의 화합물의 작용 유도체가 될 수 있다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 과정은 예를 들어 "Design of Rrodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.The invention also includes prodrugs of the compounds of the invention that undergo chemical transformation by an anabolic process before they become active pharmacological agents upon administration. In general, such prodrugs can be functional derivatives of the compounds of the invention which are readily convertible in vivo into the desired compounds of formula (I). Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Rrodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

본 발명은 또한 본원 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.The present invention also includes active metabolites of the compounds herein.

본 발명의 화합물은 히스타민 H3 리셉터와 상호작용하고 따라서 히스타민 H3 리셉터 상호작용이 유익한 다앙한 범위의 상태 및 장애의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are useful in the treatment of a wide range of conditions and disorders in which histamine H3 receptor interactions are beneficial and therefore histamine H3 receptor interactions are beneficial.

약학적 조성물Pharmaceutical composition

본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 투여량 중 하나로, 단독으로 또는 약학적으로 혀용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 것들과 같은 종래의 기술에 따라 어떠한 다른 공지된 애주번트 및 부형제는 물론이고 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 조제될 수 있다. 약학적 조성물은 명확하게는 경구, 직장, 경비, 폐, 국소(볼과 설하를 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내를 포함)경로와 같은 어떠한 적절한 경로에 의해 투여하기 위해 조제될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 피험자의 일반적인 상태와 나이, 치료될 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다.The compounds of the present invention can be administered in either single or multiple doses, alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Pharmaceutical compositions according to the present invention may be prepared according to conventional techniques such as those disclosed in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. The bunts and excipients may, of course, be formulated with pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Pharmaceutical compositions are specifically oral, rectal, nasal, pulmonary, topical (including cheeks and sublingual), transdermal, intracranial, intraperitoneal, vaginal and parenteral (subcutaneous, intramuscular, intradural, intravenous and dermal It may be formulated for administration by any suitable route, such as by route, and the oral route is preferred. It will be appreciated that the preferred route will depend on the general condition and age of the subject to be treated, the nature of the condition to be treated and the active ingredient selected.

경구 투여용 약학 조성물은 캡슐, 정제, 드라제, 환약, 마름모꼴정제, 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적절한 곳에서, 당업계에서 잘 공지된 방법에 따라 그들은 장 코팅과 같은 코팅을 갖고 제조될 수 있고 또는 그들은 지속된 또는 연장된 방출과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders and granules. Where appropriate, according to methods well known in the art they may be prepared with a coating such as an enteric coating or they may be formulated to provide controlled release of the active ingredient such as sustained or prolonged release.

경구 투여용 액체 투약 형태는 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

비경구 투여용 약학 조성물은 무균 수성 및 비수성 주사가능 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액은 물론이고 사용하기에 앞서 무균 주사가능 용액 또는 분산액에 재구성되는 무균 분말을 포함한다. 저장 주사가능 조제물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injectable solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders which are reconstituted in sterile injectable solutions or dispersions prior to use. Storage injectable preparations are also contemplated as being within the scope of this invention.

다른 적절한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 부착포, 임플란트 등을 포함한다.Other suitable dosage forms include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, dermal adherents, implants, and the like.

전형적인 경구 투여량은 1 내지 3 투여량과 같이 하나 이상의 투여량으로 투여되는 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 하루에 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위이다. 정확한 투여량은 투여의 빈도 및 방식, 치료되는 피험자의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 상태의 성질 및 심각도 및 치료되는 어떠한 수반 질환 및 당업자들에게 명백한 다른 인자들에 의존할 것이다.Typical oral dosages range from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight per day, more preferably at one or more doses, such as 1-3 doses. From about 0.05 to about 10 mg / kg body weight. The exact dosage will depend on the frequency and mode of administration, the sex, age, weight and general condition of the subject being treated, the nature and severity of the condition being treated and any concomitant disease being treated and other factors apparent to those skilled in the art.

제제는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 단위 투약 형태로 편리하게 나타낼 수 있다. 하루에 한번 이상 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여량 형태는 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg를 함유할 수 있다.The formulations may conveniently be presented in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. Typical unit dosage forms for oral administration once or more per day may contain 0.05 to about 1000 mg, preferably about 0.1 to about 500 mg, more preferably about 0.5 mg to about 200 mg.

정맥내, 경막내, 근육내 및 유사 투여와 같은 비경구 경로에 있어서, 전형적으로 투여량은 경구 투여용에 사용되는 투여량의 약 절반의 차수이다.For parenteral routes such as intravenous, intradural, intramuscular and similar administration, the dosage is typically about half the order of the dosage used for oral administration.

본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 물질로서 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염으로서 이용된다. 한가지 예는 유리 염기의 이용을 갖는 화합물의 산 부가 염이다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유할 때 그러한 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로 처리함으로써 종래의 방식으로 제조된다. 대표적인 예는 위에서 언급된다. 히드록시 기를 갖는 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적절한 양이온과 조합되는 상기 화합물의 음이온을 포함한다.The compounds of the present invention are generally used as free substances or as pharmaceutically acceptable salts thereof. One example is acid addition salts of compounds with the use of free bases. When the compound of formula (I) contains a free base such salts are prepared in a conventional manner by treating a solution or suspension of the free base of formula (I) with chemical equivalents of pharmaceutically acceptable acids, for example inorganic and organic acids. Representative examples are mentioned above. Physiologically acceptable salts of compounds with hydroxy groups include the anions of the compounds in combination with appropriate cations such as sodium or ammonium ions.

비경구 투여에 있어서, 무균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일중의 화학식 I의 신규 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요하다면 적절히 완충되어야 하고 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성으로 만들어야 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 적합하다. 사용되는 무균 수성 매질은 모두 당업자들에게 알려진 표준 기술에 의해 쉽게 이용가능하다.For parenteral administration, solutions of novel compounds of formula (I) in sterile aqueous solutions, aqueous propylene glycol or sesame or peanut oil can be used. Such aqueous solutions should be properly buffered if necessary and the liquid diluent must first be isotonic with sufficient saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. All sterile aqueous media used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.

적절한 약학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 포스포리피드, 지방산, 지방산 아미드, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 어떠한 지속된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 화학식 I의 신규한 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약학적 조성물은 그후 투여의 개시된 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 쉽게 투여된다. 조제물은 편리하게는 약학업계에 공지된 방법에 의해 단위 투약 형태로 나타낼 수 있다.Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers are lactose, terra alba, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, radish, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid or lower alkyl ethers of cellulose. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amides, polyoxyethylene and water. Similarly, the carrier or diluent may comprise any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or in combination with a wax. Pharmaceutical compositions formed by combining the novel compounds of Formula (I) with pharmaceutically acceptable carriers are then readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed route of administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form by methods known in the art of pharmacy.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조제물은 각각 소정의 양의 활성 성분을 함유하고 적절한 부형제를 포함할 수 있는 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위로서 나타날 수 있다. 이들 조제물은 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 유탁액으로서 분말 또는 과립의 형태가 될 수 있다.Formulations of the invention suitable for oral administration may be presented as discrete units, such as capsules or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredient and may contain suitable excipients. These preparations may be in the form of powders or granules as solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids or as oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions.

만일 고체 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제제는 정제화되고, 경질의 젤라틴 캡슐에 분말 또는 펠릿 형태로 넣거나 구내정 또는 그것은 마름모꼴 정제의 형태가 될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하겠지만 통상적으로 약 25mg 내지 약 1g이 될 것이다. 만일 액체 담체가 사용되면, 제제는 시럽, 유탁액, 연질젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균 주사가능 액체의 형태가 될 수 있다.If a solid carrier is used for oral administration, the formulation may be tableted and placed in hard or gelatin capsules in powder or pellet form or in oral tablets or in the form of lozenge tablets. The amount of solid carrier will vary widely but will typically be from about 25 mg to about 1 g. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of sterile injectable liquids such as syrups, emulsions, soft gelatin capsules or aqueous or non-aqueous liquid suspensions or solutions.

종래의 타정 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 하기를 함유할 수 있다:Typical tablets that may be prepared by conventional tableting techniques may contain:

코어:core:

활성 화합물 (유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5 mg5 mg active compound (as a free compound or salt thereof)

Lactosum Ph. Eur. 67.8 mgLactosum Ph. Eur. 67.8 mg

셀룰로스, 미세결정. (Avicel) 31.4 mgCellulose, microcrystalline. (Avicel) 31.4 mg

Amberlite® IRP88*1.0 mgAmberlite® IRP88 * 1.0 mg

Magnesii 스테아라스 Ph. Eur. q. s.Magnesii Stearas Ph. Eur. q. s.

코팅:coating:

히드록시프로필 메틸셀룰로스 대략 9mgAbout 9mg of hydroxypropyl methylcellulose

Mywacett 9-40 T**대략 0.9 mgMywacett 9-40 T ** Approx.0.9 mg

*폴라크릴린 칼륨 NF, 정제 붕괴제, Rohm 및 Haas.* Polacrylic Potassium NF, Tablet Disintegrant, Rohm and Haas.

*막 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화 모노글리세리드.Acylated monoglycerides used as plasticizers for membrane coating.

원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은 앞에서 기술된 것들과 같은 더 나아간 약리학적으로 활성인 물질과 조합하여 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.If desired, the pharmaceutical compositions of the present invention may comprise a compound of formula I in combination with further pharmacologically active substances such as those described above.

실시예에서 하기의 용어들은 다음의 일반적인 의미를 갖도록 의도된다:In the Examples the following terms are intended to have the following general meaning:

DIPEA : 디이소프로필에틸아민DIPEA: Diisopropylethylamine

DMSO : 디메틸술폭시드DMSO: Dimethyl sulfoxide

THF: 테트라히드로푸란THF: tetrahydrofuran

HPLC (방법 A)HPLC (Method A)

NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz 및 400 MHz 기기에 기록되었다. HPLC-MS는 Perkin Elmer 기기 (API 100)에서 수행되었다. 사용된 칼럼은 X-Terra C-18, 5 μm, 50 X 3 mm이고, 용출은 1.5 ml/min에서 실온에서 7.5 분내에 0.01 % 트리플루오로아세트산과의 물중 5% 내지 90% 아세토니트릴의 구배로 행해졌다.NMR spectra were recorded on Bruker 300 MHz and 400 MHz instruments. HPLC-MS was performed on a Perkin Elmer instrument (API 100). The column used is X-Terra C-18, 5 μιη, 50 X 3 mm, elution gradient of 5% to 90% acetonitrile in water with 0.01% trifluoroacetic acid in 7.5 minutes at room temperature at 1.5 ml / min Was done as.

HPLC (방법 B)HPLC (Method B)

역상 분석은 214 및 254 nm에서의 UV 검출을 사용하여 42℃에서 1 ml/min로 용출된 218TP54 4.6 mm x 150 mm C-18 실리카 칼럼위에서 수행되었다. 칼럼은 물중 5% 아세토니트릴, 85% 물 및 0. 5% 트리플루오로아세트산의 10% 용액으로 평형화되었고 5% 아세토니트릴, 85% 물 및 0.5% 트리플루오로아세트산의 10% 용액으로부터 90% 아세토니트릴 및 0.5% 트리플루오로아세트산의 10% 용액까지의 선형 구배에 의해 15 분에 걸쳐서 용출되었다.Reverse phase analysis was performed on a 218TP54 4.6 mm × 150 mm C-18 silica column eluted at 42 ° C. at 1 ml / min using UV detection at 214 and 254 nm. The column was equilibrated with a 10% solution of 5% acetonitrile, 85% water and 0.5% trifluoroacetic acid in water and 90% aceto from a 10% solution of 5% acetonitrile, 85% water and 0.5% trifluoroacetic acid. Eluted over 15 minutes by linear gradient up to 10% solution of nitrile and 0.5% trifluoroacetic acid.

HPLC (방법 C)HPLC (Method C)

RP-분석은 Waters 2487 듀얼밴드 디텍터를 갖춘 Alliance Waters 2695 시스템을 사용하여 수행되었다. UV 검출은 Symmetry C18, 3.5 um, 3.0 mm x 100 mm 칼럼을 사용하여 수집되었다. 용출은 물중 5-90% 아세토니트릴, 90-0% 물, 및 5% 트리플루오로아세트산 (1.0%)의 선형 구배로 8 분에 걸쳐서 1.0 min/min의 유속에서수행된다.RP-analysis was performed using an Alliance Waters 2695 system with a Waters 2487 dual band detector. UV detection was collected using a Symmetry C18, 3.5 um, 3.0 mm x 100 mm column. Elution is performed at a flow rate of 1.0 min / min over 8 minutes with a linear gradient of 5-90% acetonitrile, 90-0% water, and 5% trifluoroacetic acid (1.0%) in water.

일반 과정 (A)General course (A)

일반 과정 (A)은 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다:General procedure (A) can be used for the preparation of compounds of formula (la):

상기식에서 -CH(R20R21)는 하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 에틸, 이소프로필, 분지형 C4-6-알킬, 분지형 C4-6-알케닐, 분지형 C4-6-알키닐, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬을 나타낸다.Wherein -CH (R 20 R 21 ) is ethyl, isopropyl, branched C 4-6 -alkyl, branched C 4-6 -alkenyl, branched C, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents 4-6 -alkynyl, C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -cycloalkenyl-C 1 -3 -alkyl.

THF과 같은 적절한 용매중에 단일치환된 피페라진 (15.2 mmol)의 혼합물에 케톤 또는 알데히드 (22.6 mmol), 물, 아세트산 (45.0 mmol), 및 그다음 NaCNBH3(18 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 55℃에서 5.5 시간 동안(케톤) 또는 실온에서 밤새(알데히드) 교반되고, 그다음 감압하에서 농축시킨다. 포화된 수용액 NaHCO3(100 ml)은 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)와 같은 용매로 추출한다. 조합된 추출물은 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물은 1 molar 수성 염산, 에탄올 및 톨루엔과 같은 산으로의 공-증발에 의해 히드로클로라이드 염과 같은 적절한 염으로 변환시킬 수 있고, 잔여물은 그후 재결정화에 의해 정제된다.To a mixture of monosubstituted piperazine (15.2 mmol) in a suitable solvent such as THF is added ketone or aldehyde (22.6 mmol), water, acetic acid (45.0 mmol), and then NaCNBH 3 (18 mmol). The mixture is stirred at 55 ° C. for 5.5 hours (ketone) or at room temperature overnight (aldehyde) and then concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous solution NaHCO 3 (100 ml) is added and the mixture is extracted with a solvent such as ethyl acetate (3 × 40 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue can be converted to a suitable salt such as a hydrochloride salt by co-evaporation with 1 molar aqueous hydrochloric acid, acids such as ethanol and toluene, and the residue is then purified by recrystallization.

일반 과정 (B)General course (B)

화합물 I의 화합물은 일반 과정 (B)에 의해 제조될 수 있다:Compounds of compound I may be prepared by the general procedure (B):

단일치환된 피페라진 (2.00 mmol), DMSO (1.0 ml), 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물 (2.00 mmol), 및 DIPEA (0.20 ml)와 같은 염기의 혼합물은 1시간동안 100℃에서 교반되고 그후 18 시간 동안 120℃에서 교반한다. 물 및 칼륨 카보네이트를 첨가하고 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)와 같은 용매로 추출한다. 분리 및 정제는 일반 과정 (A)에서와 같이 수행된다.A mixture of bases such as monosubstituted piperazine (2.00 mmol), DMSO (1.0 ml), a suitable aryl or heteroaryl halide (2.00 mmol), and DIPEA (0.20 ml) was stirred at 100 ° C. for 1 hour and then 18 Stir at 120 ° C. for hours. Water and potassium carbonate are added and the mixture is extracted with a solvent such as ethyl acetate (3 x 20 ml). Separation and purification are carried out as in general procedure (A).

비상업적으로 이용가능한 치환된 2-클로로퀴놀린은 문헌: F. Effenberger, W. Hartmann, Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267에서 기술된 바와 같이 제조되었다.Non-commercially available substituted 2-chloroquinolines have been prepared as described in F. Effenberger, W. Hartmann, Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267.

일반 과정 (C)General course (C)

화학식 I은 일반 과정 (C)에 의해 제조될 수 있다:Formula I can be prepared by the general procedure (C):

화학식 I의 화합물은 0℃ 와 150℃ 사이의 적절한 온도에서 톨루엔과 같은 적절한 용매중에서 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐과 같은 적절한촉매의 존재하에서 적절한 단일치환된 피페라진 및 적절한 아릴 브롬화물로부터 제조될 수 있다.Compounds of formula (I) are suitable monosubstituted piperazine and suitable aryl bromine in the presence of a suitable catalyst such as, for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium in a suitable solvent at a suitable temperature between 0 ° C. and 150 ° C. It can be made from cargo.

실시예 1Example 1

4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페놀4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenol

THF (28 ml)중의 1-(4-히드록시페닐) 피페라진 (2.70 g, 15.2 mmol)의 현탁액에 시클로펜타논 (1.90 ml, 22.6 mmol), 물 (0.15 ml), 아세트산 (2.70 ml, 45.0 mmol), 그리고 그다음 NaCNBH3(THF중에 18 ml, 1 molar, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 5.5 시간동안 교반하였고 그후 감압하에서 농축시켰다. 포화 수용액 NaHC03(100 ml) 및 에틸 아세테이트 (40 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 여과하였다. 결과의 고체는 메탄올 (30 ml)중에 재현탁시키고, 가열하여 환류시키고, 실온에서 밤새 지속시켰다. 감압하에서 여과 및 건조하여 고체로서 표제 화합물 (1.82 g, 49%)을 수득하였다.To a suspension of 1- (4-hydroxyphenyl) piperazine (2.70 g, 15.2 mmol) in THF (28 ml) cyclopentanone (1.90 ml, 22.6 mmol), water (0.15 ml), acetic acid (2.70 ml, 45.0 mmol), and then NaCNBH 3 (18 ml, 1 molar, 18 mmol in THF) was added. The mixture was stirred at 55 ° C. for 5.5 h and then concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous solution NaHC0 3 (100 ml) and ethyl acetate (40 ml) were added and the mixture was filtered. The resulting solid was resuspended in methanol (30 ml), heated to reflux and continued at room temperature overnight. Filtration and drying under reduced pressure gave the title compound (1.82 g, 49%) as a solid.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 34 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.78 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z 247 (MH+) ; Rf: 2.70 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 34 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H); HPLC-MS: m / z 247 (MH < + >); Rf: 2.70 min.

실시예 2Example 2

1-시클로펜틸-4-[4-(4-플루오로벤질옥시) 페닐] 피페라진1-cyclopentyl-4- [4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl] piperazine

에탄올(4 ml) 중의 칼륨 히드록시드 (0.165 g, 2.95 mmol)의 현탁액에 4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페놀 (0.25 g, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.18 ml, 0.22 g, 1.51 mmol)을 첨가하고, 5 시간동안 70℃에서 혼합물을 교반하였다.To a suspension of potassium hydroxide (0.165 g, 2.95 mmol) in ethanol (4 ml) was added 4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenol (0.25 g, 1.02 mmol). After 10 minutes 4-fluorobenzyl chloride (0.18 ml, 0.22 g, 1.51 mmol) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours.

포화 수용액 NaHCO3(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 메탄올(4 ml)로부터의 재결정화는 0.125 g (35%)의 표제 화합물을 산출하였다.Saturated aqueous solution NaHCO 3 (20 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Recrystallization from methanol (4 ml) yielded 0.125 g (35%) of the title compound.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 6.87 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H); HPLC-MS: m/z 355 (MH') ; Rf: 4.73 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 6.87 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H); HPLC-MS: m / z 355 (MH '); Rf: 4.73 min.

실시예 3Example 3

1-(3-클로로페닐)-4-시클로펜틸피페라진1- (3-chlorophenyl) -4-cyclopentylpiperazine

이 화합물은 1-(3-클로로페닐)- 피페라진으로부터 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 1 starting from 1- (3-chlorophenyl) -piperazine.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.51 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 6.78 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.19 (t, J= 8 Hz, 1H) ; HPLCMS: m/z 265 (MH+) ; Rf: 3.88 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.51 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H); HPLCMS: m / z 265 (MH + ); Rf: 3.88 min.

실시예 4Example 4

1-[4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페닐] 에타논1- [4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenyl] ethanone

이 화합물은 1-(4-아세틸페닐)- 피페라진으로부터 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 1 starting from 1- (4-acetylphenyl) -piperazine.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 30-1.88 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H) ; HPLC-MS: m/z 273 (MH+); Rf: 3.25 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 30-1.88 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H); HPLC-MS: m / z 273 (MH < + >); Rf: 3.25 min.

실시예 5Example 5

1-(3, 4-디클로로페닐)-4-(1-에틸프로필) 피페라진1- (3,4-dichlorophenyl) -4- (1-ethylpropyl) piperazine

이 화합물은 1-(3, 4-디클로로- 페닐) 피페라진 및 3-펜타논으로부터 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 1 starting from 1- (3, 4-dichloro-phenyl) piperazine and 3-pentanone.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 88 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.56 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 6.91 (m, 1H), 7.09 (brs, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H) ; HPLC-MS: m/z 301 (MH+); Rf : 4.25 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 88 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.56 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 6.91 (m, 1 H), 7.09 (brs, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H); HPLC-MS: m / z 301 (MH < + >); Rf: 4.25 min.

실시예 6Example 6

{4-[4-(l-에틸 프로필) 피페라진-1-일] 페닐} 페닐메타논 히드로클로라이드{4- [4- (l-ethyl propyl) piperazin-1-yl] phenyl} phenylmethanone hydrochloride

1-(3-펜틸) 피페라진 (0.31 g, 2.00 mmol), DMSO (1.0 ml), 4-플루오로벤조페논(0.40 g, 2.00 mmol), 및 DIPEA (0.20 ml)의 혼합물을 1시간동안 100℃에서 교반하고 그후 18 시간동안 120℃에서 교반하였다. 물 (50 ml) 및 칼륨 카보네이트 (2 g)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에탄올 (10 ml) 및 1 molar 수성 HCl (4 ml)에 재용해시키고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 에탄올 및 톨루엔로의 공-증발후에 잔여물이 응고되고, 아세토니트릴 (100 ml)로부터 재결정화되었다. 0.20 g (27%)의 표제 화합물을 얻었다.A mixture of 1- (3-pentyl) piperazine (0.31 g, 2.00 mmol), DMSO (1.0 ml), 4-fluorobenzophenone (0.40 g, 2.00 mmol), and DIPEA (0.20 ml) was added at 100 for 1 hour. Stir at ° C and then at 120 ° C for 18 h. Water (50 ml) and potassium carbonate (2 g) were added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was redissolved in ethanol (10 ml) and 1 molar aqueous HCl (4 ml) and the solution was concentrated under reduced pressure. After co-evaporation with ethanol and toluene the residue solidified and recrystallized from acetonitrile (100 ml). 0.20 g (27%) of the title compound were obtained.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 95 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.04-3. 27 (m, 3H), 3.48 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 5H), 10.75 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 337 (MH+) ; Rf: 4.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 95 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.04-3. 27 (m, 3H), 3.48 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 5H), 10.75 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m / z 337 (MH < + >); Rf: 4.27 min.

실시예 7Example 7

1-(4-벤질페닐)-4-(1-에틸프로필) 피페라진 히드로클로라이드1- (4-benzylphenyl) -4- (1-ethylpropyl) piperazine hydrochloride

{4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 페닐} 페닐메타논 히드로클로라이드 (77 mg, 0.21 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.0 ml), 및 트리에틸실란 (0.5 ml)의 혼합물을 20 시간동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물과 칼륨 카보네이트과 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에탄올 및 1 molar 수성 HCl에 재용해시키고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 에탄올 및 톨루엔과의 공증발후에 잔여물을 응고시켰다. 45 mg (61 %)의 표제 화합물을 얻었다.{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl} phenylmethanone hydrochloride (77 mg, 0.21 mmol), trifluoroacetic acid (2.0 ml), and triethylsilane (0.5 ml ) Was stirred at 60 ° C. for 20 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and mixed with water and potassium carbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was redissolved in ethanol and 1 molar aqueous HCl and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was coagulated after co-evaporation with ethanol and toluene. 45 mg (61%) of the title compound were obtained.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.04-3. 23 (m, 5H), 3.48 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.93 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.10-7. 30 (m, 7H), 10.05 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 323 (MH+) ; Rf : 4.93 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.9 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.04-3. 23 (m, 5H), 3.48 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.10-7. 30 (m, 7 H), 10.05 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 323 (MH < + >); Rf: 4.93 min.

실시예 8Example 8

시클로프로필- {4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 페닐} 메타논 히드로클로라이드Cyclopropyl- {4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl} metanon hydrochloride

이 화합물은 4-플루오로페닐 (시클로프로필) 케톤으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술된 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 4-fluorophenyl (cyclopropyl) ketone.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 98 (m, 10H), 1.64 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.82(brs, 1H), 3. 04-3. 23 (m, 3H), 3. 49 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.95 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 301 (MH+) ; Rf : 4.03 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.9 (m, 10H), 1.64 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.82 (brs, 1H), 3. 04-3. 23 (m, 3H), 3. 49 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.95 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 301 (MH + ); Rf: 4.03 min.

실시예 9Example 9

(2-클로로페닐)-4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 페닐} 메타논 히드로클로라이드(2-chlorophenyl) -4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl} metanon hydrochloride

이 화합물은 4-플루오로페닐-(2-클로로페닐) 케톤으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술된 바와 같이 제조하였다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 4-fluorophenyl- (2-chlorophenyl) ketone.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 98 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.08-3. 23 (m, 3H), 3. 50 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.50-7. 61 (m, 4H), 10.85 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 371 (MH+) ; Rf: 4.43 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.9 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.08-3. 23 (m, 3H), 3. 50 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) , 7.50-7. 61 (m, 4 H), 10.85 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 371 (MH + ); Rf: 4.43 min.

실시예 10Example 10

{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]페닐}-(4-플루오로페닐) 메타논 히드로클로라이드{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl}-(4-fluorophenyl) metanon hydrochloride

이 화합물은 4, 4'-디플루오로벤조페논으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 4, 4'-difluorobenzophenone.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 98 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.08-3. 25 (m, 3H), 3.41-3. 53 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 10.80 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z355 (MH) ; Rf : 4.37 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.08-3. 25 (m, 3 H), 3.41-3. 53 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H ), 10.80 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 355 (MH); Rf: 4.37 min.

실시예 11Example 11

1-시클로펜틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 피페라진1-cyclopentyl-4- (6-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazine

이 화합물은 1-(6-트리플루오로메틸- 피리딘-2-일) 피페라진으로부터 출발하여, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 1 starting from 1- (6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) piperazine.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.45-2. 51 (m, 5H), 3.52 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 300 (MH+) ; Rf : 4. 10 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 34 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.45-2. 51 (m, 5H), 3.52 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H) ; HPLC-MS: m / z 300 (MH + ); Rf: 4. 10 min.

실시예 12Example 12

1-시클로펜틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 피페라진1-cyclopentyl-4- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazine

이 화합물은 1-(5-트리플루오로메틸- 피리딘-2-일) 피페라진으로부터 출발하여, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 1 starting from 1- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) piperazine.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 36 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2. 45-2. 52 (m, 5H), 3.58 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 300 (MH+) ; Rf: 3.87 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 36 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2. 45-2. 52 (m, 5H), 3.58 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (br d, J = 8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H); HPLC-MS: m / z 300 (MH + ); Rf: 3.87 min.

실시예 13Example 13

1-시클로펜틸-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일) 피페라진1-cyclopentyl-4- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazine

이 화합물은 1-(3-트리플루오로메틸- 피리딘-2-일) 피페라진으로부터 출발하여, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 1 starting from 1- (3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) piperazine.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 29-1.65 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.52 (m, 4H), 3. 18 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.49 (m, 1H) ; HPLC-MS: m/z 300 (MH+); Rf: 3.70 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 29-1.65 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.52 (m, 4H), 3. 18 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 8.02 (m , 1H), 8.49 (m, 1H); HPLC-MS: m / z 300 (MH + ); Rf: 3.70 min.

실시예 14Example 14

2-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 퀴놀린 히드로클로라이드2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] quinoline hydrochloride

이 화합물은 2-클로로퀴놀린으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 2-chloroquinoline.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 99 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3. 12 (br s, 1 H), 3.33 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.83 (m,2H), 7.44-7. 58 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m,1H), 8.2 (br s, 1H), 8.42 (m, 1H), 11.20 (br s, H); HPLC-MS: m/z 284 (MH+); Rf: 3.03 min.1 H NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3. 12 (br s, 1H), 3.33 (m , 2H), 3.57 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 7.44-7. 58 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.42 (m, 1H), 11.20 (br s, H); HPLC-MS: m / z 284 (MH + ); Rf: 3.03 min.

실시예 15Example 15

7-클로로-4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 퀴놀린 히드로클로라이드7-chloro-4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] quinoline hydrochloride

이 화합물은 4, 7-디클로로퀴놀린으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 4, 7-dichloroquinoline.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 00 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.15 (br s, 1 H), 3.30- 3.70 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 8.28 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 11.35 (br s, H); HPLC-MS: m/z 318 (MH+) ; Rf: 3.13 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.00 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.15 (br s, 1H), 3.30- 3.70 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 11.35 (br s, H); HPLC-MS: m / z 318 (MH + ); Rf: 3.13 min.

실시예 16Example 16

[4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 페닐]-(3, 4-디메톡시페닐) 메타논 히드로클로라이드[4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) phenyl]-(3,4-dimethoxyphenyl) methionone hydrochloride

이 화합물은 4'-플루오로-3, 4- 디메톡시벤조페논으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 4'-fluoro-3, 4-dimethoxybenzophenone.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 55 (m, 2H), 1.65-1. 90 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 3. 05-3.40 (m, 4H), 3. 55 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4. 08 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.78 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 395 (MH+) ; Rf: 3.03 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 55 (m, 2 H), 1.65-1. 90 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 3. 05-3.40 (m, 4H), 3. 55 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4. 08 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.78 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 395 (MH + ); Rf: 3.03 min.

실시예 17Example 17

[4-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐] 페닐메타논 히드로클로라이드[4- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl] phenylmethanone hydrochloride

이 화합물은 3,4,5-트리플루오로벤조- 페논으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound was prepared as described in Example 6 starting from 3,4,5-trifluorobenzo-phenone.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 55 (m, 2H), 1.65-1. 90 (m, 4H), 2. 02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.50-3. 71 (m, 7H), 7.42 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.68-7. 78 (m, 3H), 10.90 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 371 (MH+) ; Rf: 2.77 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 55 (m, 2 H), 1.65-1. 90 (m, 4H), 2. 02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.50-3. 71 (m, 7H), 7.42 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.68-7. 78 (m, 3 H), 10.90 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 371 (MH + ); Rf: 2.77 min.

실시예 18Example 18

2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 퀴녹살린 히드로클로라이드2- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) quinoxaline hydrochloride

이 화합물은 2-클로로퀴녹살린으로부터 출발하고 용매로서 프로피온니트릴을 사용하여, 실시예 6에서와 같이 제조되었다.This compound was prepared as in Example 6 starting from 2-chloroquinoxaline and using propionitrile as solvent.

1H NMR (DMSDO-d6) δ1. 55 (m, 2H), 1.64-1. 90 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.42-3. 65 (m, 5H), 4.71 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.88 (brd, J= 8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 10. 92 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 283 (MH+) ; Rf: 1.70 min. 1 H NMR (DMSDO-d 6 ) δ1. 55 (m, 2 H), 1.64-1. 90 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.42-3. 65 (m, 5H), 4.71 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.88 (brd, J = 8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10. 92 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 283 (MH + ); Rf: 1.70 min.

실시예 19Example 19

2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일) 퀴녹살린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) quinoxaline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 41 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52-3. 69 (m, 4H), 4.71 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 269 (MH+) ; Rf : 1. 73 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.11 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52-3 . 69 (m, 4H), 4.71 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.17 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 269 (MH < + >); Rf: 1.73 min.

실시예 20Example 20

[6-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 피리딘-3-일] 피페리딘-1-일메타논 히드로클로라이드[6- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] piperidin-1-ylmethanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 45-2.08 (m, 14H), 3.06 (m, 2H), 3.38-3. 61 (m, 9H), 4.44 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1 Hz, 1H) ; HPLC-MS: m/z (MH+). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 45-2.08 (m, 14 H), 3.06 (m, 2 H), 3.38-3. 61 (m, 9H), 4.44 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1 Hz, 1H); HPLC-MS: m / z (MH + ).

이 화합물은 1-(6-클로로니코티노일) 피페리딘 (Thunus, Ann. Pharm. Fr.1977,35, 197)을 사용하여, 실시예 6에서와 같이 제조되었다 (일반 과정 B).This compound was prepared as in Example 6, using 1- (6-chloronicotinoyl) piperidine (Thunus, Ann. Pharm. Fr. 1977 , 35, 197) (General Procedure B).

실시예 21Example 21

2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 62 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.55-3. 70 (m, 5H), 4.83 (m, 2H), 7.46-7. 60 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.42 (m, 1 H), 11.52 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 282 (MH+) ; Rf: 0.34 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.62 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.55-3 . 70 (m, 5 H), 4.83 (m, 2 H), 7.46-7. 60 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 11.52 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 282 (MH + ); Rf: 0.34 min.

이 화합물은 2-클로로퀴놀린으로부터 출발하여, 실시예 6에서와 같이 제조되었다.This compound was prepared as in Example 6 starting from 2-chloroquinoline.

실시예 22Example 22

2-(4-시클로펜틸피페라진--1yl)-7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopentylpiperazin--1yl) -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 53 (m, 2H), 1.63-1. 86 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.33-3. 52 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H),7.08 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.61 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 11.29 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 418 (MH+) ; Rf : 3.40 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.53 (m, 2H), 1.63-1. 86 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.33-3. 52 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8 Hz , 1 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 11.29 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 418 (MH < + >); Rf: 3.40 min.

실시예 23Example 23

{6-[4-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}페닐메타논 히드로클로라이드{6- [4- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} phenylmethanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0.48-0.62 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 7H), 3.14 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.61-7. 72 (m, 3H), 8.00 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 1 Hz, 1H), 11.27 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 350 (MH+) ; Rf : 3. 03 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0.48-0.62 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 7H), 3.14 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.61-7. 72 (m, 3H), 8.00 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1 Hz, 1H), 11.27 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 350 (MH < + >); Rf: 3. 03 min.

이 화합물은 2-클로로-5-벤조일피리딘 (T. D. Penning et al., J. Med. Chem. 2000,43, 721-735)로부터 출발하여, 실시예 6에서와 같이 제조되었다.This compound was prepared as in Example 6 starting from 2-chloro-5-benzoylpyridine (T. D. Penning et al., J. Med. Chem. 2000,43, 721-735).

실시예 24Example 24

{4-[4-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)피페라진-1-일]-3,5-디플루오로페닐} 페닐메타논 히드로클로라이드{4- [4- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) piperazin-1-yl] -3,5-difluorophenyl} phenylmethanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0.48-0.63 (m, 4H), 1.23-1. 40 (m, 7H), 3.18 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 3H), 10.90 (br s, 1 H) ; HPLC- MS: m/z 385 (MH+) ; Rf : 3. 73 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.48-0.63 (m, 4H), 1.23-1. 40 (m, 7H), 3.18 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.66 -7.76 (m, 3H), 10.90 (br s, 1H); HPLC- MS: m / z 385 (MH + ); Rf: 3. 73 min.

실시예 25Example 25

{4-[4-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)피페라진-1-일]-3,5-디플루오로페닐}페닐메탄올 히드로- 클로라이드{4- [4- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) piperazin-1-yl] -3,5-difluorophenyl} phenylmethanol hydro-chloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0.47-0.61 (m, 4H), 1.23-1.34 (m, 7H), 3.12 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 5.66 (m, 1 H), 6.08 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19-7. 40 (m, 5H), 10.40 (br s, 1 H) ; HPLC- MS: m/z 387 (MH+) ; Rf: 3.40 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0.47-0.61 (m, 4H), 1.23-1.34 (m, 7H), 3.12 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 5.66 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19-7. 40 (m, 5H), 10.40 (br s, 1H); HPLC- MS: m / z 387 (MH + ); Rf: 3.40 min.

이 화합물은 실시예 24의 나트륨 보로히드리드와의 환원에 의해 제조되었다.This compound was prepared by reduction with sodium borohydride of Example 24.

실시예 26Example 26

[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐]-(4-플루오로페닐) 메타논 히드로-클로라이드[4- (4-Cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl]-(4-fluorophenyl) metanon hydro-chloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0.40 (m, 2H), 0. 66 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3. 02-3, 23 (m, 5H), 3. 52-3. 68 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 10.55 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 375 (MH+) ; Rf: 2. 78 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0.40 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3. 02-3, 23 (m, 5H), 3. 52 -3. 68 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 10.55 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 375 (MH + ); Rf: 2. 78 min.

이 화합물은 3,4,5,4'-테트라플루오로벤조페논을 사용하여, 실시예 6에서와 같이 제조되었다. 후자는 3,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드와의 플루오로벤젠의 Friedel Crafts 아실화에 의해 제조되었다.This compound was prepared as in Example 6, using 3,4,5,4'-tetrafluorobenzophenone. The latter was prepared by Friedel Crafts acylation of fluorobenzene with 3,4,5-trifluorobenzoyl chloride.

실시예 27Example 27

{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-3,5-디플루오로페닐}-(4-플루오로페닐)메타논 히드로클로라이드{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -3,5-difluorophenyl}-(4-fluorophenyl) methanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.06-3. 26 (m, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 10.31 (br s, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 391 (MH+) ; Rf: 3. 00 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.9 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.06-3. 26 (m, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 10.31 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 391 (MH < + >); Rf: 3. 00 min.

실시예 28Example 28

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 99 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3. 88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 7.31-7. 43 (m, 2H), 7.82 (br s, 1 H), 8.30 (br s, 1 H), 10.95 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 344 (MH+) ; Rf: 2.00 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 99 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3. 88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 7.31-7. 43 (m, 2H), 7.82 (br s, 1 H), 8.30 (br s, 1 H), 10.95 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 344 (MH + ); Rf: 2.00 min.

이 화합물은 2-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린으로부터 실시예 6에서와 같이 제조되었다 (Pettit, Can. J. Chem.1964,42, 1764).This compound was prepared from 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline as in Example 6 (Pettit, Can. J. Chem. 1964 , 42, 1764).

실시예 29Example 29

2-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -4-trifluoromethylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 99 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7. 88 (m, 2H), 11.19 (brs, 1H) ; HPLC-MS: m/z352 (MH+) ; Rf: 3.70 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 99 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m , 2H), 4.77 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7. 88 (m, 2H), 11.19 (brs, 1H); HPLC-MS: m / z 352 (MH + ); Rf: 3.70 min.

이 화합물은 2-클로로-4-트리플루오로메틸퀴놀린으로부터 제조되었다. 후자는 문헌에서 기술된 바와 같이 제조되었다: R. D. Westland et al. J. Med. Chem. 1973, 16, 319-327.This compound was prepared from 2-chloro-4-trifluoromethylquinoline. The latter was prepared as described in the literature: R. D. Westland et al. J. Med. Chem. 1973, 16, 319-327.

실시예 30Example 30

2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-6-메톡시-4-트리플루오로메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6-methoxy-4-trifluoromethylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 40 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 4H), 3. 46 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3. 87 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 7.16 (br s, 1 H), 7.43 (dd, J = 7 Hz, 1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 10.70 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 366 (MH+) ; Rf: 3.63 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 40 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3. 87 ( s, 3H), 4.66 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.43 (dd, J = 7 Hz, 1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 10.70 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 366 (MH + ); Rf: 3.63 min.

실시예 31Example 31

[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐]페닐메타논 히드로클로라이드[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl] phenylmethanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 40 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.03-3. 20 (m, 4H), 3.60 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7. 58 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 10.60 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 357 (MH+) ; Rf: 3.53 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 40 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.03-3. 20 (m, 4H), 3.60 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7. 58 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 10.60 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 357 (MH + ); Rf: 3.53 min.

실시예 32Example 32

[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐]-(3-플루오로-4-메톡시페닐)- 메타논 히드로클로라이드[4- (4-Cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl]-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -methanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 41 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 3.06 (m,2H), 3.18 (m, 2H), 3.50-3. 70 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 10.79 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 405 (MH+) ; Rf: 3.67 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.11 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.50-3 . 70 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 10.79 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 405 (MH < + >); Rf: 3.67 min.

실시예 33Example 33

{6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-일}페닐메타논 히드로클로라이드{6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} phenylmethanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 97 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3. 02-3. 22 (m, 3H), 3.49-3. 69 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.90 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 338 (MH+) ; Rf: 3.00 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.9 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3. 02-3. 22 (m, 3 H), 3.49-3. 69 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.90 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 338 (MH + ); Rf: 3.00 min.

실시예 34Example 34

{2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-4-일}페닐메타논 히드로클로라이드{2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] pyridin-4-yl} phenylmethanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 4.43 (m, 2H), 6.91 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.58 (t, J= 8 Hz, 2H), 7.70-7. 84 (m, 3H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1 H), 10.43 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 338 (MH+) ; Rf : 2. 97 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 4.43 (m, 2H), 6.91 (d , J = 6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.70-7. 84 (m, 3 H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1 H), 10.43 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 338 (MH < + >); Rf: 2. 97 min.

이 화합물은 2-클로로-4-벤조일피리딘으로부터 제조되었고, 이것은 2-클로로-4-클로로카르보닐피리딘과의 벤젠의 Friedel-Crafts 아실화에 의해 제조되었다.This compound was prepared from 2-chloro-4-benzoylpyridine, which was prepared by Friedel-Crafts acylation of benzene with 2-chloro-4-chlorocarbonylpyridine.

실시예 35Example 35

{4-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일] 페닐}-(4-히드록시페닐) 메타논 히드로클로라이드{4- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] phenyl}-(4-hydroxyphenyl) metanon hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.05-3. 25 (m, 3H), 3.35-3. 55 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, Jazz Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.36 (s, 1 H), 10.60 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 353 (MH+) ; Rf: 2.13 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.05-3. 25 (m, 3 H), 3.35-3. 55 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, Jazz Hz, 2H), 7.63 ( d, J = 8 Hz, 2H), 10.36 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 353 (MH + ); Rf: 2.13 min.

실시예 36Example 36

{6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-1-일-메타논 히드로클로라이드{6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} piperidin-1-yl-methanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d 6) δ0. 97 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.50 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 3.05- 3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 8H), 4.46 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.18 (brs, 1H), 10.90 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 345 (MH+) ; Rf: 2.27 min. 1 H NMR (DMSO- d 6) δ0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.50 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 3.05- 3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 8H), 4.46 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.18 (brs, 1H), 10.90 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 345 (MH < + >); Rf: 2.27 min.

실시예 37Example 37

N-벤질-6-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-N-메틸니코틴아미드 히드로클로라이드N-benzyl-6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -N-methylnicotinamide hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 97 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7. 41 (m, 5H), 7.78 (m, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 381 (MH+) ; Rf : 3. 10 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 97 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 4.45 (m , 2H), 4.62 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7. 41 (m, 5H), 7.78 (m, 1H), 8.28 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 381 (MH < + >); Rf: 3. 10 min.

실시예 38Example 38

2-[4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -6-methoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 98 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.74 (m, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.53 (m, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H), 10.95 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 314 (MH+) ; Rf: 2. 17 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.82 (m , 2H), 3.88 (s, 3H), 4.74 (m, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.53 (m, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H ), 10.95 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 314 (MH + ); Rf: 2. 17 min.

실시예 39Example 39

6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-N-메틸-N-페닐니코틴아미드 히드로클로라이드6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -N-methyl-N-phenylnicotinamide hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 95 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1Hz, 1H), 10.54 (br s, 1H) ; HPLC-MS : m/z 367 (MH+) ; Rf : 2. 90 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 95 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 4.35 (m , 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1 Hz, 1H), 10.54 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 367 (MH + ); Rf: 2. 90 min.

실시예 40Example 40

{6-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-(4-플루오로페닐) 메타논 히드로클로라이드{6- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl}-(4-fluorophenyl) methanone hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 95 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 4H), 4.55 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.85 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 356 (MH+) ; Rf: 2.40 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 95 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 4H), 4.55 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.85 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 356 (MH + ); Rf: 2.40 min.

실시예 41Example 41

2- 4-(1-에틸프로필) 피페라진-1-일]-4-메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- 4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 98 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.12 (m, 1 H), 3.32 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 7.53 (br s, 2H), 7.80 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.32 (br s, 1 H), 11.20 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 298 (MH+) ; Rf : 1.26 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.57 ( m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 7.53 (br s, 2H), 7.80 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.32 (br s, 1 H ), 11.20 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 298 (MH + ); Rf: 1.26 min.

실시예 42Example 42

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -5,6,7,8-tetrahydroquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.50-2. 03 (m, 8H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.00-3. 33 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 7.13 (br s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 11.10 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 288 (MH+) ; Rf: 1.83 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.50-2. 03 (m, 8H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.00-3. 33 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 7.13 (br s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 11.10 (br s , 1H); HPLC-MS: m / z 288 (MH + ); Rf: 1.83 min.

이 화합물은 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로부터 제조되었다 (S. C. Zimmerman, Z. Zeng, J. Org. Chem. 1990,55, 4789-5791).This compound was prepared from 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline (S. C. Zimmerman, Z. Zeng, J. Org. Chem. 1990, 55, 4789-5791).

실시예 43Example 43

2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 41 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52-3. 69 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.53 (m, 1 H), 8.12 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1 H), 11.38 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 298 (MH+) ; Rf: 1.87 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.11 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.52-3 . 69 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.53 (m, 1 H), 8.12 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1 H), 11.38 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 298 (MH + ); Rf: 1.87 min.

실시예 44Example 44

2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.80 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.27 (br s, 1 H), 8.34 (br. s, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.60 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 286 (MH+) ; Rf: 1.77 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 7.43 ( br s, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.27 (br s, 1 H), 8.34 (br. s, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 11.60 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 286 (MH < + >); Rf: 1.77 min.

실시예 45Example 45

2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-6-플루오로-4-메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- [4- (1-ethylpropyl) piperazin-1-yl] -6-fluoro-4-methylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.12 (m, 1 H), 3.32 (m, 2H), 3.57-4. 00 (m, 4H), 4. 85 (m, 2H), 7.57 (br s, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7. 82 (m, 1H), 8.33 (brs, 1H), 11.10 (br s, 1H) ; HPLC-MS : mlz 316 (MH) ; Rf: 1.92 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 98 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.57- 4. 00 (m, 4H), 4. 85 (m, 2H), 7.57 (br s, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7. 82 (m, 1H), 8.33 (brs, 1H), 11.10 ( br s, 1 H); HPLC-MS: mlz 316 (MH); Rf: 1.92 min.

이 화합물은 2-클로로-6-플루오로-4-메틸퀴놀린으로부터 제조되었고, 이것은 4-플루오로아닐린의 아세토아세틸화, 이어서 산-매개 고리-폐쇄 및 인 옥시클로라이드로의 처리에 의해 결과의 카르보스티릴을 클로로퀴놀린으로 변환함으로써 제조되었다.This compound was prepared from 2-chloro-6-fluoro-4-methylquinoline, which resulted in acetoacetylation of 4-fluoroaniline, followed by acid-mediated ring-closure and treatment with phosphorus oxychloride. Prepared by converting bostyryl to chloroquinoline.

실시예 46Example 46

2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.03(m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 11.45 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 256 (MH+) ; Rf: 1.47 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.68 (m , 1H), 7.86 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 11.45 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 256 (MH + ); Rf: 1.47 min.

실시예 47Example 47

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 81 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H), 2.86 (br s, 1 H), 3.25-3. 75 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 11.51 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 284 (MH+) ; Rf: 1.80 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 81 (m, 2 H), 1.20 (br s, 2 H), 2.86 (br s, 1 H), 3.25-3. 75 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.37 (m, 1 H), 11.51 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 284 (MH + ); Rf: 1.80 min.

실시예 48Example 48

2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -6-trifluoromethoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (brd, J= 7 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.35 (brd, J= 7 Hz, 1 H), 11.28 (br s, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 340 (MH+) ; Rf: 3.04 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (brd, J = 7 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.35 (brd, J = 7 Hz, 1H), 11.28 (br s , 1 H); HPLC-MS: m / z 340 (MH + ); Rf: 3.04 min.

실시예 49Example 49

6-클로로-2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-퀴놀린 히드로클로라이드6-chloro-2- (4-cyclopropyl-piperazin-1-yl) -quinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 81 (m, 2H), 1.14 (br s, 2H), 2.88 (br s, 1 H), 3.25-3. 70 (m, 6H), 4.67 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8 Hz, 1H), 7. 72 (m, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.18 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 10.75 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 288 (MH+) ; Rf: 1.77 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 81 (m, 2 H), 1.14 (br s, 2 H), 2.88 (br s, 1 H), 3.25-3. 70 (m, 6H), 4.67 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7. 72 (m, 1H), 7.91 (brs , 1H), 8.18 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 10.75 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 288 (MH + ); Rf: 1.77 min.

실시예 50Example 50

2-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropyl-piperazin-1-yl) -6-trifluoromethoxyquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 81 (m, 2H), 1.15 (br s, 2H), 2. 88 (br s, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (br d, J = 8Hz, 1 H), 7. 82 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.89 (br s, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 338 (MH+) ; Rf: 2.24 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.81 (m, 2H), 1.15 (br s, 2H), 2. 88 (br s, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 7. 82 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.89 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 338 (MH < + >); Rf: 2.24 min.

실시예 51Example 51

2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-8-트리플루오로메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -8-trifluoromethylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 4.72 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 8.05 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.66 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 324 (MH+) ; Rf: 3. 08 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 4.72 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (br d, J = 7 Hz, 1H), 8.05 (br d, J = 7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.66 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 324 (MH < + >); Rf: 3. 08 min.

실시예 52Example 52

2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -6-trifluoromethylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.50-3. 68 (m,5H), 4.78 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.88 (m, 2H), 8.26 (br s, 1 H), 8.36 (d, J = 7 Hz, 1 H), 10.95 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 324 (MH+) ; Rf: 2.11 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.50-3. 68 (m, 5H), 4.78 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.88 (m, 2H), 8.26 (br s, 1 H), 8.36 (d, J = 7 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 324 (MH + ); Rf: 2.11 min.

실시예 53Example 53

2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-프로필퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -6-propylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.66 (sext, J = 7 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.48-3. 90 (m, 5H), 4.81 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H), 11.35 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 298 (MH+) ; Rf: 1. 97 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.9 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.66 (sext, J = 7 Hz, 2H), 2.70 ( t, J = 7 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.48-3. 90 (m, 5H), 4.81 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 8.34 ( br s, 1 H), 11.35 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 298 (MH + ); Rf: 1. 97 min.

실시예 54Example 54

6, 8-디플루오로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드6,8-difluoro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.51 (m, 5H),4.66 (m, 2H), 7.45- 7.58 (m, 3H), 8.18 (d, J = 7 Hz, 1H), 10.92 (br s, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 4.66 (m, 2H), 7.45-7.58 (m, 3H), 8.18 (d, J = 7 Hz , 1H), 10.92 (br s, 1H).

실시예 55Example 55

8-플루오로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드8-fluoro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.52 (m, 5H), 4.70 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 10.84 (br s, 1 H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.52 (m, 5H), 4.70 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.59 ( d, J = 7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7 Hz, 1H), 10.84 (br s, 1H).

실시예 56Example 56

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-trifluoromethylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 81 (m, 2H), 1.19 (brs, 2H), 2.88 (brs, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.73 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (m, 2H), 8.26 (br s, 1 H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.12 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 322 (MH+) ; Rf: 2.41 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 81 (m, 2H), 1.19 (brs, 2H), 2.88 (brs, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.73 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (m, 2H), 8.26 (br s, 1 H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.12 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 322 (MH < + >); Rf: 2.41 min.

실시예 57Example 57

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-프로필퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-propylquinoline hydrochloride

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.18 (br s, 2H), 1.66 (sext, J = 7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.85 (br s, 1 H), 3.30-3. 75 (m, 6H), 4.72 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 8.33 (br s, 1 H), 11.20 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 296 (MH+) ; Rf: 1. 97 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18 (br s, 2H), 1.66 (sext, J = 7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.85 (br s, 1 H), 3.30-3. 75 (m, 6H), 4.72 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 8.33 ( br s, 1 H), 11.20 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 296 (MH < + >); Rf: 1. 97 min.

실시예 58Example 58

2-(4-에틸피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-ethylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

참고문헌은 또한 S. Cacchi et al., SynLett 1997,1400-1402에 대해 이루어질 수 있다.References may also be made to S. Cacchi et al., SynLett 1997, 1400-1402.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 30 (t, J= 7 Hz, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.55-3. 85 (m, 4H), 4.81 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 8.40 (br s, 1 H), 11.34 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z242 (MH+) ; Rf: 1.04 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 30 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.55-3. 85 (m, 4H), 4.81 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (brs , 1H), 8.40 (br s, 1H), 11.34 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 242 (MH + ); Rf: 1.04 min.

실시예 59 (일반 과정 (B))Example 59 (General Procedure (B))

3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-페닐-피리다진, 히드로클로라이드3- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -6-phenyl-pyridazine, hydrochloride

이 화합물은 J. HeterocyclChem., 15,881 (1978). 에서 기술된 바와 같이 제조된 1- 이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-페닐피리다진으로부터 출발하여, 일반 과정 (B)에 따라, 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl Chem., 15,881 (1978). Starting according to general procedure (B), starting from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6-phenylpyridazine prepared as described below.

1H NMR (D20) : δ 1.46 (d, 6H); 3.28 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.64-3. 84 (m, 3H); 4.57 (m, 2H); 7.63-7. 72 (m, 4H); 7.90 (m, 2H); 8.12 (d, 1 H) ; HPLC-MS: m/z = 283.2 (M+1); Rt= 1. 52 min. 1 H NMR (D 2 0): δ 1.46 (d, 6H); 3.28 (m, 2 H); 3.48 (m, 2 H); 3.64-3. 84 (m, 3 H); 4.57 (m, 2 H); 7.63-7. 72 (m, 4 H); 7.90 (m, 2 H); 8.12 (d, 1 H); HPLC-MS: m / z = 283.2 (M + l); R t = 1. 52 min.

실시예 60 (일반 과정 (B))Example 60 (General Procedure (B))

3-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진3- (4-cyclopentyl-piperazin-1-yl) -6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로펜틸피페라진 및 3-클로로-6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 일반 과정 (B)에 따라 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl. Starting from 1-cyclopentylpiperazine and 3-chloro-6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -pyridazine, prepared as described in Chem., 15,881 (1978), Prepared accordingly.

1H NMR (CDCl3) : δ 1.38-1. 80 (m, 6H), 1.92 (m, 2H); 2.56 (quint, 1H) ; 2.66 (dd, 4H); 3.10 (s,3H); 3.97 (dd, 4H); 6.99 (d, 1 H) ; 7.69 (d, 1 H) ; 8.03 (d, 2H); 8.20 (d, 2H); HPLC-MS: m/z =387.0 (M+1); Rt= 2. 20 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.38-1. 80 (m, 6 H), 1.92 (m, 2 H); 2.56 (quint, 1 H); 2.66 (dd, 4H); 3.10 (s, 3 H); 3.97 (dd, 4 H); 6.99 (d, 1 H); 7.69 (d, 1 H); 8.03 (d, 2 H); 8.20 (d, 2 H); HPLC-MS: m / z = 387.0 (M + l); R t = 2. 20 min.

실시예 61 (일반 과정 (B))Example 61 (General Procedure (B))

3-(4-시클로프로필메틸-피페라진-I-일)-6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진3- (4-Cyclopropylmethyl-piperazin-I-yl) -6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이, 1-시클로펜틸피페라진 및 3-클로로-6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 일반 과정 (B)에 따라 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl. Prepared according to General Procedure (B), starting from 1-cyclopentylpiperazine and 3-chloro-6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -pyridazine, as described in Chem., 15,881 (1978). It became.

1H NMR (CDC13) : δ 0.15 (q, 2H); 0. 57 (m, 2H); 0.92 (m, 1H) ; 2.34 (d, 2H); 2.69 (dd, 4H) ; 3.10 (s, 3H); 3.80 (dd, 4H); 7.01 (d, 1 H) ; 7.70 (d, 1 H) ; 8.03 (d, 2H); 8.21 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 373.4 (M+1); Rt = 2.04 min. 1 H NMR (CDC1 3 ): δ 0.15 (q, 2H); 57. (m, 2H); 0.92 (m, 1 H); 2.34 (d, 2 H); 2.69 (dd, 4H); 3.10 (s, 3 H); 3.80 (dd, 4 H); 7.01 (d, 1 H); 7.70 (d, 1 H); 8.03 (d, 2 H); 8.21 (d, 2 H); HPLC-MS: m / z = 373.4 (M + l); Rt = 2.04 min.

실시예 62 (일반 과정 (B))Example 62 (General Procedure (B))

3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진3- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-메탄술포닐-페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 일반 과정 (B)에 따라 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl. Starting from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -pyridazine, prepared as described in Chem., 15,881 (1978), according to the general procedure (B) Was prepared.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.01 (d, 6H); 2.57 (m, 4H); 2.71 (m, 1H) ; 3.26 (s, 3H); 3.67 (m, 4H); 7.39 (d, 1 H) ; 8.02 (d, 2H); 8.06 (d, 1 H) ; 8. 30 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 360.8 (M+1) ; Rt = 1.43 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.01 (d, 6H); 2.57 (m, 4 H); 2.71 (m, 1 H); 3.26 (s, 3 H); 3.67 (m, 4 H); 7.39 (d, 1 H); 8.02 (d, 2 H); 8.06 (d, 1 H); 8. 30 (d, 2 H); HPLC-MS: m / z = 360.8 (M + 1); Rt = 1.43 min.

실시예 63 (일반 과정 (B) )Example 63 (General Procedure (B))

3-(4-클로로-페닐)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-4-메틸-피리다진, 디히드로클로라이드3- (4-Chloro-phenyl) -6- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -4-methyl-pyridazine, dihydrochloride

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된 1- 이소프로필피페라진 및 6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리다진으로부터 출발하여, 일반 과정 (B)에 따라 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. , Starting from 1-isopropylpiperazine and 6-chloro-3- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pyridazine, prepared as described in 15,881 (1978), according to the general procedure (B) Was prepared.

1H NMR (D2O) : δ 1.08 (d, 6H); 2.10 (s, 1H); 3.01 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.28-3. 44 (m, 3H); 4.31 (broad d, 2H); 7.27 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.58 (s, 1H) ; HPLC-MS: m/z= 331.1 (M+1); Rt = 3.1 min. 1 H NMR (D 2 O): δ 1.08 (d, 6H); 2.10 (s, 1 H); 3.01 (m, 2 H); 3.23 (m, 2 H); 3.28-3. 44 (m, 3 H); 4.31 (broad d, 2H); 7.27 (d, 2 H); 7.34 (d, 2 H); 7.58 (s, 1 H); HPLC-MS: m / z = 331.1 (M + l); Rt = 3.1 min.

C18 H23 N4 Cl, 2 HClC18 H23 N4 Cl, 2 HCl

계산치: C 53.54 H 6.24 N 13.88Calculated: C 53.54 H 6.24 N 13.88

실측치: C53.34 H 6.31 N 13.70.Found: C53.34 H 6.31 N 13.70.

실시예 64 (일반 과정 (B))Example 64 (General Procedure (B))

3-(4-클로로-페닐)-6-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-4-메틸-피리다진, 히드로클로라이드3- (4-Chloro-phenyl) -6- (4-cyclopentyl-piperazin-1-yl) -4-methyl-pyridazine, hydrochloride

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로펜틸피페라진 및 6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸-피리다진으로부터 출발하여, 일반 과정 (B)에 따라 제조하였다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. , Starting from 1-cyclopentylpiperazine and 6-chloro-3- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pyridazine, prepared as described in 15,881 (1978), for the general procedure (B) Prepared accordingly.

1H NMR (D2O) : δ 1.29-1. 60 (m, 6H); 1.91 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 3.00 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 3.36 (m, 1 H) ; 3.51 (broad d, 2H); 4.29 (broad d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.60 (s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z= 357.1 (M+1); Rt= 3.25 min. 1 H NMR (D 2 O): δ 1.29-1. 60 (m, 6 H); 1.91 (m, 2 H); 2.12 (s, 3 H); 3.00 (m, 2 H); 3.24 (m, 2 H); 3.36 (m, 1 H); 3.51 (broad d, 2H); 4.29 (broad d, 2H); 7.29 (d, 2 H); 7.36 (d, 2 H); 7.60 (s, 1 H); HPLC-MS: m / z = 357.1 (M + l); R t = 3.25 min.

C20 H25 N4 Cl, 2 HClC20 H25 N4 Cl, 2 HCl

계산치 : C 55.89 H 6.33 N 13.04Calculated Value: C 55.89 H 6.33 N 13.04

실측치 : C55.83 H 6.47 N 12.93.Found: C55.83 H 6.47 N 12.93.

실시예 65 (일반 과정 (B))Example 65 (General Procedure (B))

3-(4-클로로페닐)-6-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-피리다진3- (4-Chlorophenyl) -6- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된 1-시클로펜틸피페라진 및 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진으로부터 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.1H NMR (CDCl3) : δ 1.39-1.81 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.56 (q, 1H), 2.66 (dd, 4H), 3.74 (dd, 4H), 6.96 (d, J=9. 5Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 7.61 (d, J=9. 5Hz, 1H), 7. 93 (d, J = 8.7 Hz, 2H); HPLC-MS (방법 #) : m/z = 343 (M+1); Rt= 2.93 min.This compound is described in J. Heterocycl. It was prepared as described in Example 6 from 1-cyclopentylpiperazine and 3-chloro-6- (4-chlorophenyl) -pyridazine, prepared as described in Chem., 15, 881 (1978). The title compound was obtained as the free base. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.39-1.81 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.56 (q, 1H), 2.66 (dd, 4H), 3.74 (dd, 4H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7. 93 (d, J = 8.7 Hz, 2H); HPLC-MS (Method #): m / z = 343 (M + l); R t = 2.93 min.

실시예 66 (일반 과정 (B))Example 66 (General procedure (B))

3-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-피리다진, 디히드로클로라이드3- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) -6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -pyridazine, dihydrochloride

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로펜틸피페라진 및 3-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. Example 6 starting from 1-cyclopentylpiperazine and 3-chloro-6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -pyridazine, prepared as described in US Pat. No. 15, 881 (1978). Prepared as described in

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.45-2. 15 (m, 8H), 3.17 (m, 2H), 3.40-3. 77 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9. 8Hz, 1H), 7.85-8. 05 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 11.75 (bs, 1 H) ; HPLC-MS: m/z = 357 (M+1); Rt= 2.47 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.45-2. 15 (m, 8H), 3.17 (m, 2H), 3.40-3. 77 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.85-8. 05 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 11.75 (bs, 1H); HPLC-MS: m / z = 357 (M + l); R t = 2.47 min.

실시예 67 (일반 과정 (B))Example 67 (General procedure (B))

3-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-6-(3, 4-디메톡시페닐)-피리다진3- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) -6- (3, 4-dimethoxyphenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로펜틸피페라진 및 3-클로로-6-(3,4-디메톡시페닐)-피리다진으로부터 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Prepared as described in Example 6 from 1-cyclopentylpiperazine and 3-chloro-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyridazine, prepared as described in Chem., 15,881 (1978). It became. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (CDCl3) : δ 1.40-1. 65 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.55 (q, 1H), 2. 66 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.93 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1 H); HPLC-MS: m/z = 370 (M+1); Rt = 1. 90 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40-1. 65 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.55 (q, 1H), 2. 66 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 3.93 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H); HPLC-MS: m / z = 370 (M + l); Rt = 1.90 min.

실시예 68 (일반 과정 (B))Example 68 (General Procedure (B))

3-(4-클로로페닐)-6-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-피리다진3- (4-Chlorophenyl) -6- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로프로필메틸피페라진 및 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. As described in Example 6, starting from 1-cyclopropylmethylpiperazine and 3-chloro-6- (4-chlorophenyl) -pyridazine, prepared as described in Chem., 15,881 (1978) Was prepared. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (CDCl3) : δ 0.46 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.33 (m, 1 H), 2.90 (d, 2H), 3.1-3. 5 (m, 4H), 4.1-4. 35 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.95 (d, 2H); HPLC-MS: m/z= 329 (M+1); Rt= 2. 11 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.46 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 2.90 (d, 2H), 3.1-3. 5 (m, 4 H), 4.1-4. 35 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.95 (d, 2H); HPLC-MS: m / z = 329 (M + l); R t = 2. 11 min.

실시예 69 (일반 과정 (B))Example 69 (General procedure (B))

[이름][name]

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된 1-시클로펜틸피페라진 및 3-클로로-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Starting from 1-cyclopentylpiperazine and 3-chloro-6- (4-trifluoromethylphenyl) -pyridazine prepared as described in Chem., 15, 881 (1978) described in Example 6 As prepared. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (CDCl3) : δ 1.40-1. 65 (m, 4H), 1.65-1. 80 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (q, 1 H), 2.65 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 6.99 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.12 (d, 2H); HPLC-MS): m/z= 377 (M+1); Rt = 2. 68 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40-1. 65 (m, 4H), 1.65-1. 80 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (q, 1H), 2.65 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 6.99 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 2 H), 8.12 (d, 2 H); HPLC-MS): m / z = 377 (M + l); Rt = 2. 68 min.

실시예 70 (일반 과정 (B))Example 70 (General Procedure (B))

3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리다진3- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6- (4-trifluoromethylphenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. Prepared as described in Example 6, starting from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6- (4-trifluoromethylphenyl) -pyridazine, prepared as described in 15,881 (1978) It became. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.20 (d, 6H), 2. 8-4. 2 (m, 9H), 7.47 (d, 1H),7.85 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8. 28 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 351 (M+1); Rt= 2.51 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.20 (d, 6H), 2. 8-4. 2 (m, 9H), 7.47 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8. 28 (d, 2H); HPLC-MS: m / z = 351 (M + l); R t = 2.51 min.

실시예 71 (일반 과정 (B))Example 71 (General Procedure (B))

3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리다진3- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6- (4-trifluoromethylphenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로프로필메틸피페라진 및 3-클로로-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. , Starting from 1-cyclopropylmethylpiperazine and 3-chloro-6- (4-trifluoromethylphenyl) -pyridazine, prepared as described in Example 6, 15, 881 (1978). As prepared. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (CDCl3) : δ 0.15 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 2.33 (d, 2H), 2.69 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.12 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 363 (M+1); Rt= 2.65 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.15 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 2.33 (d, 2H), 2.69 (t, 4H), 3.79 (t, 4H) , 7.00 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.12 (d, 2H); HPLC-MS: m / z = 363 (M + l); R t = 2.65 min.

실시예 72 (일반 과정 (B))Example 72 (General Procedure (B))

3-(4-클로로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-피리다진3- (4-Chlorophenyl) -6- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진으로부터 출발하여,실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. Prepared as described in Example 6 starting from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6- (4-chlorophenyl) -pyridazine, prepared as described in 15,881 (1978). The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (CDCl3) : δ 1. 10 (d, 6H), 2.68 (t, 4H), 2.75 (q, 1H), 3.73 (t, 4H), 6.97 (d, 1H), 7. 43 (d, 2H), 7.61 (d, 1 H), 7.94 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 317 (M+1); Rt= 2.03 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.10 (d, 6H), 2.68 (t, 4H), 2.75 (q, 1H), 3.73 (t, 4H), 6.97 (d, 1H), 7. 43 ( d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.94 (d, 2H); HPLC-MS: m / z = 317 (M + l); R t = 2.03 min.

실시예 73 (일반 과정 (B))Example 73 (General procedure (B))

3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-피리다진3- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-시클로프로필메틸피페라진 및 3-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Examples starting from 1-cyclopropylmethylpiperazine and 3-chloro-6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -pyridazine, prepared as described in Chem., 15,881 (1978) Prepared as described in 6. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.40 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 2.8-3. 7 (m, 10H), 3.90 (s, 3H), 7.29 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8. 06 (d, 1 H) ; HPLC-MS: m/z = 343 (M+1); Rt= 1. 90 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.40 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 2.8-3. 7 (m, 10H), 3.90 (s, 3H), 7.29 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8. 06 ( d, 1 H); HPLC-MS: m / z = 343 (M + l); R t = 1. 90 min.

실시예 74 (일반 과정 (B))Example 74 (General Procedure (B))

3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-피리다진3- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem. , 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된, 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다. 표제 화합물이 유리 염기로서 얻어졌다.This compound is described in J. Heterocycl. Chem. Described in Example 6, starting from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -pyridazine, prepared as described in 15,881 (1978) Prepared as. The title compound was obtained as the free base.

1H NMR (CDCl3) : δ1. 11 (d, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.80 (q, 1H), 3.74 (m, 4H), 3. 94 (s, 3H), 6.96 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H) ; HPLC-MS: m/z = 331 (M+1); Rt = 1. 57 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1. 11 (d, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.80 (q, 1H), 3.74 (m, 4H), 3. 94 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H); HPLC-MS: m / z = 331 (M + l); Rt = 1.57 min.

실시예 75 (일반 과정 (B))Example 75 (General Procedure (B))

3-(3,4-디메톡시페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-피리다진, 디히드로클로라이드3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -6- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, dihydrochloride

이 화합물은 J. Heterocycl. Chem., 15,881 (1978)에서 기술된 바와 같이 제조된 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-(3, 4-디메톡시페닐)-피리다진으로부터 출발하여, 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조되었다.This compound is described in J. Heterocycl. Starting from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyridazine prepared as described in Chem., 15,881 (1978), as described in Example 6 Manufactured together.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.32 (d, 6H), 3.17 (q, 1H), 3.3-4. 1 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 7.09 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.68-7. 73 (m, 2H), 8.23 (d, 1 H), 11.35 (s, 1 H) ; HPLCMS: m/z = 343 (M+1); Rt = 1.50 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.32 (d, 6H), 3.17 (q, 1H), 3.3-4. 1 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68-7. 73 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 11.35 (s, 1H); HPLCMS: m / z = 343 (M + l); Rt = 1.50 min.

실시예 76 (일반 과정 (B))Example 76 (General procedure (B))

(9a-R)-2-(6-트리플루오로메톡시퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2- (6-trifluoromethoxyquinolin-2-yl) octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)-옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 및 2-클로로-6-트리플루오로메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) -octahydropyrido [1,2-a] pyrazine and 2-chloro-6-trifluoromethoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 08 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 4H), 3.71 (m, 1 H), 4.85 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.60 (br s, 1H) ; HPLC-MS: mlz 352 (MH+) ; Rt = 2.67 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 08 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.60 (br s , 1H); HPLC-MS: mlz 352 (MH + ); Rt = 2.67 min.

실시예 77 (일반 과정 (B))Example 77 (General procedure (B))

7-플루오로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸퀴놀린 히드로클로라이드7-fluoro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6-methylquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-7-fluoro-6-methylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3. 83 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8. 09 (br s, 1H), 8. 35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.57 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 287 (MH+) ; Rt = 1.47 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 3. 83 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8. 09 (br s, 1H), 8. 35 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.57 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 287 (MH + ); Rt = 1.47 min.

실시예 78 (일반 과정 (B))Example 78 (General procedure (B))

7-클로로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드7-chloro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2, 7-디클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2, 7-dichloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.53 (m, 3H),3.79 (m, 2H), 4. 87 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.50 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 289 (MH+) ; Rt = 1.61 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 4. 87 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.50 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 289 (MH + ); Rt = 1.61 min.

실시예 79 (일반 과정 (B))Example 79 (General Procedure (B))

6-플루오로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드6-fluoro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6-플루오로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6-fluoroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 4. 85 (br s, 2H), 7.55-7. 70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (br s, 1 H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.52 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 274 (MH+) ; Rt = 1.21 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 4. 85 (br s, 2H), 7.55-7. 70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.26 (br s, 1 H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.52 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m / z 274 (MH + ); Rt = 1.21 min.

실시예 80 (일반 과정 (B))Example 80 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-6-methylquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-7-fluoro-6-methylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3. 25-4. 15 (m, 6H), 4.74 (br s, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.36 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: mlz 287 (MH+) ; Rt = 1.47 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3. 25-4. 15 (m, 6H), 4.74 (br s, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.36 (br s , 1 H); HPLC-MS: mlz 287 (MH + ); Rt = 1.47 min.

실시예 81 (일반 과정 (B) )Example 81 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-7-플루오로-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-6-methoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-7-플루오로-6-메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-7-fluoro-6-methoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.25-4. 10 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.64 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 301 (MH+) ; Rt = 1.37 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.25-4. 10 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.64 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (br s , 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.11 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 301 (MH < + >); Rt = 1.37 min.

실시예 82 (일반 과정 (B))Example 82 (General Procedure (B))

7-플루오로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드7-fluoro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-7-플루오로-6-메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-7-fluoro-6-methoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.45-4. 05 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1H), 8. 25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.13 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 303 (MH+) ; Rt = 1.41 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.45-4. 05 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 8. 25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.13 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 303 (MH + ); Rt = 1.41 min.

실시예 83 (일반 과정 (B))Example 83 (General Procedure (B))

(9a-R)-2-(7-플루오로-6-메톡시퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a- R ) -2- (7-fluoro-6-methoxyquinolin-2-yl) octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 및 2-클로로-7-플루오로-6-메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) octahydropyrido [1,2-a] pyrazine and 2-chloro-7-fluoro-6-methoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 08 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.25- 3.55 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1 H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.59 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 315 (MH+) ; Rt = 1.41 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 40-1.55 (m, 1 H), 1.65-2. 08 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.25- 3.55 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.59 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 315 (MH + ); Rt = 1.41 min.

실시예 84 (일반 과정 (B))Example 84 (General Procedure (B))

(9a-R)-2-(6-트리플루오로메틸퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1, 2-] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2- (6-trifluoromethylquinolin-2-yl) octahydropyrido [1, 2-] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)- 옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) -octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine and 2-chloro-6-trifluoromethylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1.40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 05 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30- 3.55 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 4. 88 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.60 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 335 (MH+) ; Rt = 2.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 05 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30- 3.55 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 4. 88 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.60 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 335 (MH + ); Rt = 2.27 min.

실시예 85 (일반 과정 (B))Example 85 (General Procedure (B))

7-플루오로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드7-fluoro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-7-플루오로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-7-fluoroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.45-4. 20 (m, 5H), 4.84 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 11.35 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 274 (MH+) ; Rt = 1.31 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.45-4. 20 (m, 5H), 4.84 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.35 (m , 1H), 11.35 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 274 (MH + ); Rt = 1.31 min.

실시예 86 (일반 과정 (B))Example 86 (General Procedure (B))

6-클로로-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드6-chloro-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2,6-디클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2,6-dichloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.45-3. 80 (m, 5H), 4. 82 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.29 (d, J = 8 Hz,1 H), 11.38 (br s, 1 H);HPLC-MS: m/z 290 (MH+) ; Rt = 1.64 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.45-3. 80 (m, 5H), 4. 82 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.07 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.38 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 290 (MH < + >); Rt = 1.64 min.

실시예 87 (일반 과정 (B))Example 87 (General procedure (B))

6-이소프로필-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드6-isopropyl-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6-이소프로필퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6-isopropylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 27 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.05 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 3.26 (m, 2H), 3.40-3. 95 (m, 5H), 4.86 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.21 (br s, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.55 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 298 (MH+) ; Rt = 1. 87 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 27 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.05 (sept, J = 7 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.40-3. 95 (m, 5H), 4.86 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.21 ( br s, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.55 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 298 (MH + ); Rt = 1.87 min.

실시예 88 (일반 과정 (B))Example 88 (General procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-이소프로필퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-isopropylquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-이소프로필퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6-isopropylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.86 (br s, 1 H), 3.04 (sept, J= 7 Hz, 1H), 3.25-3. 85 (m, 5H), 4.15 (brs, 1H), 4.74 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (d, J 8, Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 11.41 (br s, 1 H) ; HPLC-MS : m/z (MH+) ; Rt = min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.86 (br s, 1 H), 3.04 (sept, J = 7 Hz, 1H), 3.25-3 . 85 (m, 5H), 4.15 (brs, 1H), 4.74 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (d, J 8, Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.38 (m, 1H), 11.41 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z (MH < + >); Rt = min.

실시예 89 (일반 과정 (B))Example 89 (General procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.74 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 8.38 (m, 1 H), 11.22 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z (MH+) ; Rt = min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 2.87 (br s, 1 H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.74 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H ), 8.02 (brs, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 11.22 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z (MH + ); Rt = min.

실시예 90 (일반 과정 (B))Example 90 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6,7-dimethoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (br s, 1 H), 3.25-3. 75 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 7.25-7. 50 (m, 3H), 8.24 (br s, 1 H), 11.38 (br s, 1 H) ; HPLCMS: m/z 314 (MH+) ; Rt = 1.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.25-3. 75 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 7.25-7. 50 (m, 3H), 8.24 (br s, 1H), 11.38 (br s, 1H); HPLCMS: m / z 314 (MH + ); Rt = 1.27 min.

실시예 91 (일반 과정 (B))Example 91 (General procedure (B))

2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6,7-디메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6,7-dimethoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.45-4. 00 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.80 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.96 (br s,1H), 8.34 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 316 (MH+) ; Rt = 1.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.45-4. 00 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.80 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H) , 11.50 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 316 (MH + ); Rt = 1.27 min.

실시예 92 (일반 과정 (B))Example 92 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-7-플루오로퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -7-fluoroquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-7-플루오로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-7-fluoroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.87 (br s, 1 H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.79 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 11.55 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 271 (MH+) ; Rt = 1.24 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.79 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.37 ( m, 1H), 11.55 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 271 (MH + ); Rt = 1.24 min.

실시예 93 (일반 과정 (B))Example 93 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 6, 8-디플루오로퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) 6, 8-difluoroquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6, 8-디플루오로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6, 8-difluoroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.63 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.11 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z290 (MH+) ; Rt = 2.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.63 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.11 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 290 (MH + ); Rt = 2.27 min.

실시예 94 (일반 과정 (B))Example 94 (General procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-플루오로퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-fluoroquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-플루오로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6-fluoroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 2.87 (br s, 1 H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4. 73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H), 8.33 (d, J= 8 Hz, 1 H), 11.42 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 272 (MH+) ; Rt = 1.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4. 73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (brs , 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.42 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 272 (MH + ); Rt = 1.27 min.

실시예 95 (일반 과정 (B))Example 95 (General Procedure (B))

7-클로로-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드7-chloro-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2, 7-디클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2, 7-dichloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (br s, 1 H), 3.25-3. 75 (m, 6H), 4. 72 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.29 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 288 (MH+) ; Rt = 1.71 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.25-3. 75 (m, 6H), 4. 72 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.29 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 288 (MH + ); Rt = 1.71 min.

실시예 96 (일반 과정 (B))Example 96 (General procedure (B))

(9a-R)-2-퀴놀린-2-일-옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2-quinolin-2-yl-octahydropyrido [1,2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 및 2-클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) octahydropyrido [1,2-a] pyrazine and 2-chloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 10 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.35- 3.90 (m, 5H), 4.90 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8. 32 (br s, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 11.69 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 268 (MH+) ; Rt = 1. 07 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 40-1.55 (m, 1 H), 1.65-2. 10 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.35- 3.90 (m, 5H), 4.90 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8. 32 (br s, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 11.69 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 268 (MH < + >); Rt = 1.07 min.

실시예 97 (일반 과정 (B))Example 97 (General Procedure (B))

(9a-R)-2-(6-클로로퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2- (6-chloroquinolin-2-yl) octahydropyrido [1,2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)-옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 및 2, 6-디클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) -octahydropyrido [1,2-a] pyrazine and 2, 6-dichloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1.40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 05 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25- 3.55 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.47 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 302 (MH+) ; Rt = 1.81 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 05 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.25- 3.55 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.47 ( br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 302 (MH + ); Rt = 1.81 min.

실시예 98 (일반 과정 (B))Example 98 (General Procedure (B))

(9a-R)-2-(7-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2- (7-fluoro-6-methylquinolin-2-yl) octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 및 2-클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine and 2-chloro-7-fluoro-6-methylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 10 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.23 (m, 1 H), 3.30-3. 60 (m, 4H), 3.80 (m, 1 H), 4.87 (m,2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 8.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 11.77 (brs, 1H) ; HPLC-MS: m/z300 (MH+) ; Rt = 1. 54 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 40-1.55 (m, 1 H), 1.65-2. 10 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.30-3. 60 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (brs , 1H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.77 (brs, 1H); HPLC-MS: m / z 300 (MH + ); Rt = 1.54 min.

실시예 99 (일반 과정 (B))Example 99 (General procedure (B))

(9a-R)-2-(6-프로필퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2- (6-propylquinolin-2-yl) octahydropyrido [1,2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)- 옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 및 2-클로로-6-프로필퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) -octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine and 2-chloro-6-propylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 91 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.40-1. 55 (m, 1H), 1.60-2. 10 (m, 7H), 2.70 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.30-3. 85 (m, 5H), 4.88 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 11. 69 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 309 (MH+) ; Rt = 2.27 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40-1. 55 (m, 1 H), 1.60-2. 10 (m, 7H), 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.30-3. 85 (m, 5H), 4.88 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.28 ( br s, 1 H), 8.41 (m, 1H), 11. 69 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 309 (MH + ); Rt = 2.27 min.

실시예 100 (일반 과정 (B))Example 100 (General Procedure (B))

2-(4-이소프로필피페라진-1-일)퀴녹살린 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoxaline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로퀴녹살린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloroquinoxaline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.45-3. 65 (m, 5H), 4.75 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 11.15 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 257 (MH+) ; Rt = 1. 25 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.45-3. 65 (m, 5H), 4.75 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.15 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 257 (MH + ); Rt = 1.25 min.

실시예 101 (일반 과정 (B))Example 101 (General Procedure (B))

[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 페닐] 페닐메타논 히드로클로라이드[4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) phenyl] phenylmethanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 4-플루오로벤조페논으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 4-fluorobenzophenone using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.92 (brs, 1H), 3.30-3. 40 (m, 4H), 3.56 (br s, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.60-7. 75 (m, 5H), 10.82 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 307 (MH+) ; Rt = 2.00 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.92 (brs, 1H), 3.30-3. 40 (m, 4H), 3.56 (br s, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.60-7. 75 (m, 5 H), 10.82 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 307 (MH < + >); Rt = 2.00 min.

실시예 102 (일반 과정 (B))Example 102 (General Procedure (B))

[4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-3,5-디플루오로페닐] 페닐메타논 히드로클로라이드[4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -3,5-difluorophenyl] phenylmethanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 3,4,5-트리플루오로벤조페논으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 3,4,5-trifluorobenzophenone using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.96 (brs, 1H), 3.30-3. 75 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.65-7. 78 (m, 3H), 10.90 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 343 (MH+) ; Rt = 2.29 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.96 (brs, 1H), 3.30-3. 75 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.65-7. 78 (m, 3 H), 10.90 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 343 (MH < + >); Rt = 2.29 min.

실시예 103 (일반 과정 (B))Example 103 (General Procedure (B))

2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5, 6,7-트리메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -5, 6,7-trimethoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-5, 6,7-트리메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-5, 6,7-trimethoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.45-3. 85 (m, 5H), 3. 82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.78 (m, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 8.31 (m, 1H), 11.36 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 346 (MH+) ; Rt = 1.22 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.45-3. 85 (m, 5H), 3. 82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.78 (m, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 11.36 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 346 (MH < + >); Rt = 1.22 min.

실시예 104 (일반 과정 (B))Example 104 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5,6,7-트리메톡시퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -5,6,7-trimethoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-5, 6,7-트리메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-5, 6,7-trimethoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3.30-4. 10 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.76 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.34 (m, 1H), 11.62 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 344 (MH+) ; Rt = 1.46 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H), 2.87 (br s, 1 H), 3.30-4. 10 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.76 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.34 (m, 1 H), 11.62 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 344 (MH < + >); Rt = 1.46 min.

실시예 105 (일반 과정 (B))Example 105 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸술파닐퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-trifluoromethylsulfanylquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸술파닐퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6-trifluoromethylsulfanylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.86 (br s, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.75 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8. 20-8. 40 (m, 2H), 11. 28 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 354 (MH+) ; Rt = 2.61 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.86 (br s, 1H), 3.20-3. 70 (m, 6H), 4.75 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8. 20-8. 40 (m, 2 H), 11. 28 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 354 (MH < + >); Rt = 2.61 min.

실시예 106 (일반 과정 (B))Example 106 (General Procedure (B))

7-클로로-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 히드로클로라이드7-chloro-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-methoxyquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2, 7-디클로로-6-메톡시퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2, 7-dichloro-6-methoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.25-3. 70 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.62 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.98 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 318 (MH+) ; Rt = 1.80 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.25-3. 70 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.62 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 8.23 (d , J = 8 Hz, 1H), 10.98 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 318 (MH + ); Rt = 1.80 min.

실시예 107 (일반 과정 (B))Example 107 (General procedure (B))

5, 7-디클로로-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드5,7-dichloro-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2,5, 7-트리클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2,5, 7-trichloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.20-3. 65 (m, 6H), 4.69 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.24 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 322 (MH+) ; Rt = 2.78 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.20-3. 65 (m, 6H), 4.69 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 11.24 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 322 (MH < + >); Rt = 2.78 min.

실시예 108 (일반 과정 (B))Example 108 (General Procedure (B))

1-시클로프로필-4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐) 피리딘-2-일] 피페라진 히드로클로라이드1-cyclopropyl-4- [5- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-2-yl] piperazine hydrochloride

요구된 2-클로로-5-(4-트리플루오로페닐) 피리딘은 R. Church, R. Trust, J. D. Alright, 및 D. Powell, J. Org. Chem. 1995,60, 3750-3758에 의해 기술된 바와 같이, 하기의 방식으로 제조되었다:The required 2-chloro-5- (4-trifluorophenyl) pyridine is described by R. Church, R. Trust, J. D. Alright, and D. Powell, J. Org. Chem. As described by 1995,60, 3750-3758, it was prepared in the following manner:

디메틸포름아미드 (5.98 g, 0.082 mol) 및 인 옥시클로라이드 (22.5 g, 0.146 mol)으로부터 제조된 Vilsmeier 시약의 용액에 10℃에서, 4-(트리플루오로메틸) 페닐 아세트산 (6. 64 g, 0.033 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8 시간동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 얼음과물의 혼합물에 천천히 첨가하고(온도는 < 10 ℃이었다) 그다음 Na2CO3의 용액을 pH 11에 도달할때까지 천천히 첨가하였다.In a solution of Vilsmeier reagent prepared from dimethylformamide (5.98 g, 0.082 mol) and phosphorus oxychloride (22.5 g, 0.146 mol), 4- (trifluoromethyl) phenyl acetic acid (6.64 g, 0.033 mol) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. for 8 hours. After cooling to ambient temperature, the mixture was slowly added to the mixture of ice and water (temperature was <10 ° C.) and then a solution of Na 2 CO 3 was added slowly until pH 11 was reached.

톨루엔 (125 ml)을 알칼리성 혼합물에 첨가하고 결과의 혼합물은 1.5 시간동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 분리된 물층을 톨루엔 (100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 결과의 고체는 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물로부터 재결정화하여 황색 결정, mp. 97 ℃으로서 6.98 g (87%)의 3-디메틸아미노-2-(4- 트리플루오로메틸페닐) 프로페날을 수득하였다.Toluene (125 ml) was added to the alkaline mixture and the resulting mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to ambient temperature the separated water layer was extracted with toluene (100 ml). The combined organic layers were washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was recrystallized from a mixture of dichloromethane and heptane to give yellow crystals, mp. 6.98 g (87%) of 3-dimethylamino-2- (4-trifluoromethylphenyl) propenal was obtained as 97 ° C.

1H NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ9. 10 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.85 (s, 6H); RF(Si02, 클로로포름/메탄올 95: 5) 0.34. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ) δ 9. 10 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.85 (s, 6H); R F (Si0 2 , Chloroform / Methanol 95: 5) 0.34.

메탄올 (68 ml)중의 나트륨 메톡시드 (3.64 g, 0.068 mol)의 용액에 시아노아세트아미드 (6.95 g, 0.082 mol)과 이전 생성물(6.98 g, 0.029 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반하고 그후 8 시간동안 환류시켰다. 이 시간 동안에 황색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 물 (75 ml)로 희석하고, 10% 수성 염산으로 산성화하였다. 황색 고체를 여과시키고, 물, 에탄올, 디에틸 에테르, 그후 헥산으로 세척하였다. 이는 황색 고체, mp. 235-242 ℃로서, 2-히드록시-5-(4- 트리플루오로메틸페닐) 니코티노니트릴 (6.66 g, 87%)을 제공하였다.To a solution of sodium methoxide (3.64 g, 0.068 mol) in methanol (68 ml) was added cyanoacetamide (6.95 g, 0.082 mol) and the previous product (6.98 g, 0.029 mol). The mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours and then refluxed for 8 hours. During this time a yellow solid precipitated out. The reaction mixture was diluted with water (75 ml) and acidified with 10% aqueous hydrochloric acid. The yellow solid was filtered off and washed with water, ethanol, diethyl ether and then hexane. It is a yellow solid, mp. As 235-242 ° C, 2-hydroxy-5- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinonitrile (6.66 g, 87%) was provided.

1H NMR (DMSO-d6) δ8. 42 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66 (m, 4H); RF (Si02,클로로포름/메탄올 95: 5) 0.18. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8. 42 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.66 (m, 4 H); RF (Si02, Chloroform / Methanol 95: 5) 0.18.

이전 생성물 (6.66 g, 0.025 mol)을 아세트산 (100 ml) 및 농축된 염산 (70 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하고, 물(200 ml)로 희석시키고, 교반하면서 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 그다음 50% 수성 에탄올로 세척하고, 밝은 갈색 고체, mp. 305-315℃로서 5.42g(77%)의 2-히드록시-5-(4-트리플루오로메틸페닐) 니코틴산을 수득하였다.The previous product (6.66 g, 0.025 mol) was added to a mixture of acetic acid (100 ml) and concentrated hydrochloric acid (70 ml). The reaction mixture was refluxed for 18 hours, diluted with water (200 ml) and cooled to room temperature with stirring. The solid was filtered off, washed with water and then with 50% aqueous ethanol, light brown solid, mp. 5.42 g (77%) of 2-hydroxy-5- (4-trifluoromethylphenyl) nicotinic acid was obtained as 305-315 ° C.

1H NMR (DMSO-d6) δ8. 71 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.81 (m, 2H); RF (Si02, 클로로포름/메탄올 95: 5): 0.13. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8. 71 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.81 (m, 2H); RF (Si02, Chloroform / Methanol 95: 5): 0.13.

이전 생성물(5.42 g, 0.019 mol)과 신선하게 증류된 퀴놀린 (50 ml)의 혼합물을 215℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 헵탄 (250 ml)을 첨가하였다. 고체를 여과해 제거하고, 헵탄으로 세척하고, 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물로부터 재결정화하여 3.92 g (86%)의 2-히드록시-5-(4- 트리플루오로메틸페닐) 피리딘, mp. 178-182 ℃을 수득하였다.A mixture of the previous product (5.42 g, 0.019 mol) and freshly distilled quinoline (50 ml) was stirred at 215 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and heptane (250 ml) was added. The solid was filtered off, washed with heptane and recrystallized from a mixture of dichloromethane and heptane to give 3.92 g (86%) of 2-hydroxy-5- (4-trifluoromethylphenyl) pyridine, mp. 178-182 ° C was obtained.

1H NMR (CDCl3) δ7. 79 (dd, 2H), 7.68 (d, 3H), 7.52 (d, 2H), 6.73 (d, 1H) ; RF (Si02, 클로로포름/메탄올 95: 5) 0.23. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7. 79 (dd, 2H), 7.68 (d, 3H), 7.52 (d, 2H), 6.73 (d, 1H); RF (Si0 2 , Chloroform / Methanol 95: 5) 0.23.

인 옥시클로라이드 (27.6 g, 0.18 mol)과 이전의 생성물 (3.92 g, 0.016 mol)의 혼합물은 105℃에서 10 시간동안 교반하였다. 과잉의 인 옥시클로라이드는 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 톨루엔 (75 ml)으로 한번 짜냈다. 물 75 (ml)및 디클로로메탄 (75 ml)을 잔여물에 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄 (75 ml)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 물로 세척하고, 그후 나트륨 수소 카보네이트의 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시켜, 2.95 g (72%)의 2-클로로-5-(4-트리플루오로메틸페닐) 피리딘e을 밝은 갈색 결정, mp 98-101℃으로서 수득하였다.A mixture of phosphorus oxychloride (27.6 g, 0.18 mol) and the previous product (3.92 g, 0.016 mol) was stirred at 105 ° C. for 10 hours. Excess phosphorus oxychloride was evaporated under reduced pressure and the residue was squeezed once with toluene (75 ml). 75 (ml) water and dichloromethane (75 ml) were added to the residue, the dichloromethane layer was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (75 ml). The combined extracts were washed with water, then with a solution of sodium hydrogen carbonate, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 2.95 g (72%) of 2-chloro-5- (4-trifluoromethylphenyl ) Pyridine e was obtained as light brown crystals, mp 98-101 ° C.

1H NMR (CDCl3) δ8. 62 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 2 H); RF (SiO2, 클로로포름/메탄올 95: 5) 0.94. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8. 62 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 2H); RF (SiO 2 , Chloroform / Methanol 95: 5) 0.94.

이 생성물은 일반 과정 (B)에서 기술된 바와 같은 1-시클로프로필피페라진으로 처리되어 표제 화합물을 수득하였다.This product was treated with 1-cyclopropylpiperazine as described in the general procedure (B) to afford the title compound.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.25-3. 75 (m, 6H), 4.51 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.59 (m, 1 H), 10.56 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 348 (MH+) ; Rt = 2. 77 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.25-3. 75 (m, 6H), 4.51 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.05 (m, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 10.56 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 348 (MH + ); Rt = 2. 77 min.

실시예 109 (일반 과정 (B))Example 109 (General Procedure (B))

3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(4-트리플루오로메틸페닐) 피리다진 히드로클로라이드3- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 3-클로로-6-(4-트리플루오로메틸페닐) 피리다진으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 3-chloro-6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridazine using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.61 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 11.11 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 349 (MH+) ; Rt = 2. 40 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.61 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 11.11 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 349 (MH + ); Rt = 2. 40 min.

실시예 110 (일반 과정 (B))Example 110 (General procedure (B))

6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 히드로클로라이드6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 6-클로로 [1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 6-chloro [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, 6H), 4.59 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.29 (m, 3H), 8.13 (m, 1H), 10.80 (brs, 1H) ; HPLC-MS: m/z 298 (MH+) ; Rt = 0.68 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, 6H), 4.59 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.29 (m, 3H) , 8.13 (m, 1 H), 10.80 (brs, 1 H); HPLC-MS: m / z 298 (MH + ); Rt = 0.68 min.

실시예 111 (일반 과정 (B))Example 111 (General Procedure (B))

6-시클로헥실-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드6-cyclohexyl-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-시클로헥실퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6-cyclohexylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.10-1. 55 (m, 8H), 1.70-1. 93 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1 H), 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 336 (MH+) ; Rt = 2.55 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2 H), 1.10-1. 55 (m, 8 H), 1.70-1. 93 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 336 (MH + ); Rt = 2.55 min.

실시예 112 (일반 과정 (B))Example 112 (General Procedure (B))

6-시클로헥실-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드6-cyclohexyl-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6-시클로헥실퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6-cyclohexylquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 10-1.55 (m, 8H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.70-1. 93 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.50-3. 85 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8. 08 (br s, 1 H), 8. 36 (br s, 1 H), 11.31 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 338 (MH+) ; Rt = 2.50 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.10-1.55 (m, 8H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.70-1. 93 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.50-3. 85 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8. 08 (br s, 1 H), 8. 36 ( br s, 1 H), 11.31 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 338 (MH + ); Rt = 2.50 min.

실시예 113 (일반 과정 (B))Example 113 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6,7-dimethoxy-3-methylquinoline hydrochloride

요구되는 2-클로로-6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린은Tetrahedron Letters1979,4885에 공개된 과정에 따라, 하기의 방식으로 제조되었다:The required 2-chloro-6,7-dimethoxy-3-methylquinoline was prepared in the following manner according to the procedure disclosed in Tetrahedron Letters 1979,4885:

디클로로메탄 (50 ml)중의 3, 4-디메톡시아닐린 (4.70 g, 30.7 mmol) 의 용액에 피리딘 (8.0 ml, 3 당량)을 첨가하고 그후 프로프이오닐 클로라이드 (3.5 ml, 40.5 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1 시간 50분 동안 교반한 후에 혼합물을 물 (200 ml)과 농축 염산 (8 ml)의 혼합물 안으로 부었다. 상들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 한번 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트으로 건조시키고, 농축하여 6.89 g의 오일을 수득하였고 그것은 몇분 후에 결정화하였다. 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물로부터 재결정화하여 3.60 g (49%)의 N-(3,4-디메톡시페닐) 프로프이온아미드를 어두운 결정으로서 수득하였다.To a solution of 3,4-dimethoxyaniline (4.70 g, 30.7 mmol) in dichloromethane (50 ml) was added pyridine (8.0 ml, 3 equiv) and then dropwise propionyl chloride (3.5 ml, 40.5 mmol) was added dropwise. . After stirring for 1 hour and 50 minutes at room temperature the mixture was poured into a mixture of water (200 ml) and concentrated hydrochloric acid (8 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted once with dichloromethane. The combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 6.89 g of oil which crystallized after several minutes. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and heptane gave 3.60 g (49%) of N- (3,4-dimethoxyphenyl) propionamide as dark crystals.

이러한 아닐리드 (2.1 g, 10.0 mmol)는 DMF (1.1 ml, 15 mmol)과 혼합시키고, 이 혼합물에 POCl3(6.5 ml, 70 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가가 끝났을때 혼합물은 75 ℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물은 얼음물(100 ml) 안으로 붓고, 30분 동안 교반하였고, 여과하였다. 고체를 톨루엔 및 아세토니트릴으로 짜내어, 고체로서 1.60 g (67%)의 2-클로로-6,7-디메톡시-3-메틸퀴놀린을 수득하였다. 이 생성물은 일반 과정 (B)에서 기술된 바와 같이 1-시클로프로필피페라진으로 표제 화합물을 수득하였다.This anilide (2.1 g, 10.0 mmol) was mixed with DMF (1.1 ml, 15 mmol) and POCl 3 (6.5 ml, 70 mmol) was added dropwise at room temperature. At the end of the addition the mixture is stirred at 75 ° C. for 2 hours. The mixture was poured into ice water (100 ml), stirred for 30 minutes and filtered. The solid was squeezed with toluene and acetonitrile to yield 1.60 g (67%) of 2-chloro-6,7-dimethoxy-3-methylquinoline as a solid. This product gave the title compound as 1-cyclopropylpiperazine as described in the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 83 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.40-4. 50 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.29 (s, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 8.12 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 328 (MH+) ; Rt = 1.63 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.8 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.40-4. 50 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.29 (s, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 8.12 (br s, 1H), 11.24 (br s , 1 H); HPLC-MS: m / z 328 (MH &lt; + &gt;); Rt = 1.63 min.

실시예 114 (일반 과정 (B))Example 114 (General Procedure (B))

6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 히드로클로라이드6- (4-isopropylpiperazin-1-yl)-[1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 6-클로로 [1,3] 디옥솔로 [4,5-g] 퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 6-chloro [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.45-4.00 (m, 5H), 4.72 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.62 (brs, 1H), 8.21 (m, 1H), 11.12 (brs, 1H) ; HPLC-MS: m/z300 (MH+) ; Rt = 0. 65 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.45-4.00 (m, 5H), 4.72 (m, 2H), 6.21 (s, 2H ), 7.34 (m, 2 H), 7.62 (brs, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 11.12 (brs, 1 H); HPLC-MS: m / z 300 (MH + ); Rt = 0.65 min.

실시예 115 (일반 과정 (B))Example 115 (General Procedure (B))

[3,5-디플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 히드로클로라이드[3,5-Difluoro-4- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -piperidin-1-yl-methanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진과 3,4,5-트리플루오로벤조산 피페리다이드과의 반응에 의해 제조되었다. 이 반응은 두개의 생성물, 즉 현재의 실시예와 실시예 121을 수득하였다.This compound was prepared by reaction of 1-isopropylpiperazine with 3,4,5-trifluorobenzoic acid piperidide using the general procedure (B). This reaction gave two products, the present example and example 121.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40-1. 62 (m, 6H), 3.09(m, 2H), 3.20-3. 65 (m, 11 H), 7.12 (m, 2H), 10.42 (br s, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 352 (MH+) ; Rt = 3.75 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40-1. 62 (m, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.20-3. 65 (m, 11H), 7.12 (m, 2H), 10.42 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 352 (MH &lt; + &gt;); Rt = 3.75 min.

실시예 116 (일반 과정 (B))Example 116 (General Procedure (B))

(9a-R)-2-(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일) 옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 히드로클로라이드(9a-R) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-2-yl) octahydropyrido [1,2-a] pyrazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)옥타히드로피리도 [1,2-a] 피라진 및 2-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from (9a-R) octahydropyrido [1,2-a] pyrazine and 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 40-1.55 (m, 1H), 1.65-2. 05 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 4H), 3.65-4. 20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.79 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.00 (br s, 1 H), 8.33 (br s, 1 H), 11.55 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 328 (MH+) ; Rt = 0.97 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 40-1.55 (m, 1 H), 1.65-2. 05 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 4H), 3.65-4. 20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.79 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.00 (br s, 1 H), 8.33 (br s, 1 H), 11.55 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 328 (MH &lt; + &gt;); Rt = 0.97 min.

실시예 117 (일반 과정 (B))Example 117 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -5,6,7,8-tetrahydroquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 81 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.67-1. 82 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.75-2. 95 (m, 3H), 3.20-3. 65 (m, 6H), 4.37 (m, 2H), 7.02 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 258 (MH+) ; Rt = 0.62 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 81 (m, 2 H), 1.17 (m, 2 H), 1.67-1. 82 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.75-2. 95 (m, 3 H), 3.20-3. 65 (m, 6H), 4.37 (m, 2H), 7.02 (br s, 1 H), 7.63 (br s, 1 H), 11.10 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 258 (MH &lt; + &gt;); Rt = 0.62 min.

실시예 118 (일반 과정 (B))Example 118 (General Procedure (B))

[5-클로로-6-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 피리딘-3-일] 피페리딘-1-일메타논 히드로클로라이드[5-chloro-6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] piperidin-1-ylmethanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 5, 6-디클로로니코틴산 피페리다이드로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 5, 6-dichloronicotinic acid piperidide using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.45-1. 65 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.30-3. 60 (m, 10H), 3.96 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 349 (MH+) ; Rt = 1. 50 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.45-1. 65 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.30-3. 60 (m, 10 H), 3.96 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.68 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 349 (MH + ); Rt = 1.50 min.

실시예 119 (일반 과정 (B))Example 119 (General Procedure (B))

(9a-R)-[6-(옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일]피페리딘-1-일메타논 히드로클로라이드(9a-R)-[6- (octahydropyrido [1,2-a] pyrazin-2-yl) pyridin-3-yl] piperidin-1-ylmethanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)-옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 및 6-클로로니코틴산 피페리다이드로부터 제조되었다.This compound was prepared from (9a-R) -octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine and 6-chloronicotinic acid piperidide using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 51 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.78-1. 98 (m, 3H), 2.90-3. 25 (m, 4H), 3.30- 3.50 (m, 5H), 3.74 (m, 6H), 4.50 (m, 2H), 7.02 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1 H), 10.86 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 329 (MH+) ; Rt = 1.31 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 51 (m, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.78-1. 98 (m, 3 H), 2.90-3. 25 (m, 4H), 3.30- 3.50 (m, 5H), 3.74 (m, 6H), 4.50 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7 Hz , 1H), 8.19 (s, 1H), 10.86 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 329 (MH &lt; + &gt;); Rt = 1.31 min.

실시예 120 (일반 과정 (B))Example 120 (General Procedure (B))

[6-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 피리딘-3-일] 피페리딘-1-일메타논 히드로클로라이드[6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] piperidin-1-ylmethanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 6-클로로니코틴산 피페리다이드로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 6-chloronicotinic acid piperidide using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 81 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.20-3. 60 (m, 1 OH), 4.47 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 11.04 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 315 (MH+) ; Rt = 1.22 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 81 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.20-3. 60 (m, 1 OH), 4.47 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 11.04 ( br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 315 (MH + ); Rt = 1.22 min.

실시예 121 (일반 과정 (B))Example 121 (General Procedure (B))

[3,4-디플루오로-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 히드로클로라이드[3,4-Difluoro-5- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -piperidin-1-yl-methanone hydrochloride

이 화합물은 1-이소프로필피페라진와 3,4,5-트리플루오로벤조산 피페리다이드와의 반응에 의해 일반 과정 (B)을 사용하여 제조되었다. 이 반응은 두가지 생성물, 즉 현재의 실시예와 실시예 115 을 수득하였다.This compound was prepared using the general procedure (B) by reaction of 1-isopropylpiperazine with 3,4,5-trifluorobenzoic acid piperidide. This reaction gave two products, the present example and example 115.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40-1. 65 (m, 6H), 3.12-3. 62 (m, 13H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 11.09 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 352 (MH+) ; Rt = 3.95 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40-1. 65 (m, 6 H), 3.12-3. 62 (m, 13 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 11.09 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 352 (MH &lt; + &gt;); Rt = 3.95 min.

실시예 122 (일반 과정 (B))Example 122 (General Procedure (B))

[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 히드로클로라이드[4- (4-Isopropyl-piperazin-1-yl) -3-trifluoromethyl-phenyl] -piperidin-1-yl-methanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진과 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 피페리다이드와의 반응에 의해 제조되었다.This compound was prepared by the reaction of 1-isopropylpiperazine with 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid piperidide using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 1.40-1. 65 (m, 6H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.28 (m, 8H), 3.52 (m, 3H), 7.57 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.71 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 10.39 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 384 (MH+) ; Rt = 4.21 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40-1. 65 (m, 6H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.28 (m, 8H), 3.52 (m, 3H), 7.57 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 ( br s, 1 H), 7.71 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 10.39 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 384 (MH + ); Rt = 4.21 min.

실시예 123Example 123

2-(4-시클로프로필-3-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디메톡시-퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-Cyclopropyl-3-methyl-piperazin-1-yl) -6,7-dimethoxy-quinoline hydrochloride

이 화합물은 Gillaspy, M. L.; Lefker, B. A.; Hada, W. A.; 및 Hoover, D. J. in Tetrahedron Lett. 1995,36 (41), 7399-7402에 의해 기술된 바와 같이 6,7-디메톡시-2-(3-메틸피페라진-1-일) 퀴놀린의 환원 시클로프로필화에 의해 제조되었다.This compound is described in Gillaspy, M. L .; Lefker, B. A .; Hada, W. A .; And Hoover, D. J. in Tetrahedron Lett. Prepared by reduced cyclopropylation of 6,7-dimethoxy-2- (3-methylpiperazin-1-yl) quinoline as described by 1995,36 (41), 7399-7402.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.76 (m, 1 H), 3.30-3. 80 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H),4.65-4. 83 (m, 2H), 7.38 (br s, 2H), 7.82 (br s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 11.30 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 328 (MH+) ; Rt = 3.09 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.76 (m, 1 H), 3.30-3. 80 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.65-4. 83 (m, 2H), 7.38 (br s, 2H), 7.82 (br s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 11.30 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 328 (MH + ); Rt = 3.09 min.

실시예 124 (일반 과정 (B))Example 124 (General Procedure (B))

[6-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 피리딘-3-일] 피롤리딘-1-일-메타논 히드로클로라이드[6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] pyrrolidin-1-yl-methanone hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 6-클로로니코틴산 피롤리다이드로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 6-chloronicotinic acid pyrrolidide using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 81 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 3.15-3. 60 (m, 10H), 4.49 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.91 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 301 (MH+) ; Rt = 1.22 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.81 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 3.15-3. 60 (m, 10H), 4.49 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.91 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 301 (MH + ); Rt = 1.22 min.

실시예 125 (일반 과정 (B))Example 125 (General Procedure (B))

2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-카르보니트릴 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-carbonitrile hydrochloride

에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트 (62 g, 326 mmol) 및 물 (100 ml)의 혼합물에 교반하면서 NaOH (16.0 g)을 첨가하였다. 110℃에서 교반(오픈 플라스크). 40분 후에 혼합물은 균질하였고, 가열을 중단하였고, 혼합물은 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 산화하고(대략 35 ml conc. HCl, pH 3-2) 추출하였다(4 x 디-클로로메탄). 조합된 추출물을 염수 (1 x 50 ml)로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 술페이트), 농축시켰다. 48 g의 오일이 얻어졌다.To a mixture of ethyl 3,3-diethoxypropionate (62 g, 326 mmol) and water (100 ml) was added NaOH (16.0 g) with stirring. Stir at 110 ° C. (open flask). After 40 minutes the mixture was homogeneous, heating was stopped and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was oxidized (approx. 35 ml conc. HCl, pH 3-2) and extracted (4 × di-chloromethane). The combined extracts were washed with brine (1 x 50 ml), dried (magnesium sulphate) and concentrated. 48 g of oil were obtained.

오일에 티오닐 클로라이드 (80 ml)를 적가하였다. 혼합물을 환류에서(80 oC) 1 시간 30분동안 교반하였다. 조심스러운 농축후에 잔여물은 48 g (이론 중량은 43 g이 되어야 한다) 무게가 나갔다. 산 클로라이드는 밤새 -20 ℃에서 유지하였다.Thionyl chloride (80 ml) was added dropwise to the oil. The mixture was stirred at reflux (80 oC) for 1 h 30 min. After careful concentration the residue weighed 48 g (the theoretical weight should be 43 g). Acid chloride was kept at -20 ° C overnight.

이 생성물은 디클로로메탄 (70 ml)과 혼합되고 이 용액의 5/7(대략 230 mmol)이 디클로로메탄 (150 ml)중의 4-브로모아닐린 (34. 5 g, 201 mmol) 및 피리딘 (50 ml)의 용액에 첨가되고, 혼합물을 실온에서 밤새 흔들었다.This product is mixed with dichloromethane (70 ml) and 5/7 (approximately 230 mmol) of this solution is 4-bromoaniline (34. 5 g, 201 mmol) and pyridine (50 ml) in dichloromethane (150 ml). ) And the mixture was shaken overnight at room temperature.

혼합물을 여과하고, 결과의 고체는 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜, 무색의 고체로서 21 g의 N-(4-브로모페닐)-3-에톡시아크릴아미드를 수득하였다. 여과액에 물 (700 ml)과 농축된 염산 (50 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 고체는 흔들자마자 침전하였고, 여과하여 제거하고, 디클로로메탄 및 AcOEt으로 세척하고, 건조시켰다. 추가의 14.4 g의 생성물이 얻어졌다.The mixture was filtered and the resulting solid was washed with dichloromethane and dried to give 21 g of N- (4-bromophenyl) -3-ethoxyacrylamide as a colorless solid. To the filtrate was added a mixture of water (700 ml) and concentrated hydrochloric acid (50 ml). The solid precipitated upon shaking, filtered off, washed with dichloromethane and AcOEt and dried. An additional 14.4 g of product was obtained.

여과액을 추출하고(3 x 디클로로메탄), 염수로 한번 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 추가의 18 g의 생성물이 생겼다. 전체 수율 : 53.4 g.The filtrate was extracted (3 x dichloromethane), washed once with brine, dried and concentrated. An additional 18 g of product was produced. Total yield: 53.4 g.

이 생성물 (58. 8 g; 218 mmol)은 얼음 냉각 농축된 황산 (390 ml)과 혼합되었고 혼합물은 먼저 0℃에서 15분 동안 (거의 모든 아크릴아미드가 용해될때까지) 그후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 그후 얼음물(3l) 안으로 붓고 밤새 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체는 물로 세척하였다. 고체는 아세토니트릴, 에탄올, 및 디클로로메탄의 도움으로 플라스크 안으로 이동시키고, 현탁액은 감압하에서 농축시켰다. 잔여물은 아세토니트릴 (300 ml)중에 재현탁시키고, 가열하여 재환류시키고, 실온에서 밤새 방치하였다. 감압하에서 고체의 여과 및 건조는 황색 고체로서 31.3 g (64%)의 6-브로모-2-퀴놀론을 수득하였다.This product (58. 8 g; 218 mmol) was mixed with ice cold concentrated sulfuric acid (390 ml) and the mixture was first stirred at 0 ° C. for 15 minutes (until almost all acrylamide dissolved) and then at room temperature for 4 hours. It was. The mixture was then poured into ice water (3 l) and left overnight. The mixture was filtered and the solid washed with water. The solid was transferred into the flask with the aid of acetonitrile, ethanol, and dichloromethane, and the suspension was concentrated under reduced pressure. The residue was resuspended in acetonitrile (300 ml), heated to reflux and left overnight at room temperature. Filtration and drying of the solid under reduced pressure yielded 31.3 g (64%) of 6-bromo-2-quinolone as a yellow solid.

이 퀴놀론 (6.28 g, 28.0 mmol)은 시안화구리(I)(5.02 g, 56.1 mmol) 및 NMP (15 ml)와 혼합시키고, 혼합물은 환류 (202℃)하에서 6시간동안 교반하고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 물(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 고체는 물로 세척하였다. 고체를 1N 염산 (200 ml)에서 재현탁하였고 철(III) 클로라이드 헥사히드레이트 (17.8 g)를 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반하고, 여과하였고, 고체는 물로 한번 세척하고, 에탄올로 짜내고, 감압하에서 건조시켜, 회색 고체로서 4.33 g (91%)의 6-시아노-2-퀴놀론을 수득하였다. 일반 과정(B)에서 기술된 바와 같이 POCl3로 생성물의 처리하고 그다음 1-이소프로필피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.This quinolone (6.28 g, 28.0 mmol) is mixed with copper cyanide (I) (5.02 g, 56.1 mmol) and NMP (15 ml), and the mixture is stirred for 6 hours at reflux (202 ° C.) and then overnight at room temperature Stirred. Water (150 ml) was added, the mixture was filtered and the solids washed with water. The solid was resuspended in 1N hydrochloric acid (200 ml) and iron (III) chloride hexahydrate (17.8 g) was added. The resulting mixture was stirred for 3 days at room temperature, filtered and the solid was washed once with water, squeezed with ethanol and dried under reduced pressure to afford 4.33 g (91%) of 6-cyano-2-quinolone as a gray solid. Obtained. Treatment of the product with POCl 3 and then with 1-isopropylpiperazine as described in the general procedure (B) gave the title compound.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.52 (m, 5H), 4.79 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.73 (br s, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 281 (MH+) ; Rt = 1.62 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.52 (m, 5H), 4.79 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.73 (br s, 1 H ); HPLC-MS: m / z 281 (MH + ); Rt = 1.62 min.

실시예 126 (일반 과정 (B))Example 126 (General Procedure (B))

3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-페닐피리다진 히드로클로라이드3- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-phenylpyridazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 3-클로로-6-페닐피리다진으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 3-chloro-6-phenylpyridazine using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.47 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 281 (MH+) ; Rt = 1.43 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.57 ( m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.47 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 281 (MH + ); Rt = 1.43 min.

실시예 127 (일반 과정 (B))Example 127 (General Procedure (B))

3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(3, 4-디메톡시페닐) 피리다진 히드로클로라이드3- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6- (3, 4-dimethoxyphenyl) pyridazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 3-클로로-6-(3, 4-디메톡시페닐) 피리다진으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 3-chloro-6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridazine using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11.43 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 341 (MH+) ; Rt = 1.45 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 1H ), 11.43 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 341 (MH + ); Rt = 1.45 min.

실시예 128 (일반 과정 (B))Example 128 (General Procedure (B))

7-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2,3-디히드로-[1, 4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린7- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro- [1, 4] dioxino [2,3-g] quinoline

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 7-클로로-2, 3-디히드로[1,4,]디옥시노[2,3-g] 퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 7-chloro-2, 3-dihydro [1,4,] dioxino [2,3-g] quinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 00 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.67 (hept, J= 7 Hz, 1H),3.33 (s, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.29 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; HPLC-MS : m/z 314 (MH+) ; Rt = 1.14 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 00 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.67 (hept, J = 7 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.29 (m, 4H), 6.95 (s, 1H ), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H); HPLC-MS: m / z 314 (MH + ); Rt = 1.14 min.

실시예 129Example 129

2-(4-시클로프로필-3-메틸피페라진-1-일) 퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropyl-3-methylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 Gillaspy, M. L. ; Lefker, B. A.; Hada, W. A.; 및 Hoover, D. J. in Tetrahedron Lett. 1995,36 (41), 7399-7402에 의해 기술된 바와 같이 2-(3-메틸피페라진-1-일) 퀴놀린의 환원 시클로프로필화에 의해 제조되었다.This compound is described in Gillaspy, M. L .; Lefker, B. A .; Hada, W. A .; And Hoover, D. J. in Tetrahedron Lett. Prepared by reduced cyclopropylation of 2- (3-methylpiperazin-1-yl) quinoline as described by 1995,36 (41), 7399-7402.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 82 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.76 (m, 1 H), 3.25-3. 80 (m, 5H), 4.81 (m, 2H), 7.44 (br s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.88 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 11.40 (br s, 1H) ; HPLC-MS : m/z 268 (MH+) ; Rt = 1.18 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 82 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.76 (m, 1H), 3.25-3. 80 (m, 5H), 4.81 (m, 2H), 7.44 (br s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.88 (m, 1H), 8.11 (br s , 1H), 8.37 (br s, 1 H), 11.40 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 268 (MH + ); Rt = 1.18 min.

실시예 130 (일반 과정 (B))Example 130 (General Procedure (B))

6-시클로프로필메톡시-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드6-cyclopropylmethoxy-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6-(시클로프로필메틸옥시)퀴놀린으로부터 제조되었다. 필요한 2-클로로-6-(시클로프로필메틸옥시)퀴놀린은 POCl3으로 6-(시클로프로필메틸옥시)-2-퀴놀론을 처리함으로써 제조되었다. 6-(시클로프로필메틸옥시)-2-퀴놀론은 촉매량의 요오드화나트륨 의 존재하에서 디메틸 포름아미드중에서 (브로모메틸) 시클로프로판 및 칼륨 카보네이트로 처리함으로써 대응하는 6-히드록시퀴놀론으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6- (cyclopropylmethyloxy) quinoline using the general procedure (B). The required 2-chloro-6- (cyclopropylmethyloxy) quinoline was prepared by treating 6- (cyclopropylmethyloxy) -2-quinolone with POCl 3 . 6- (cyclopropylmethyloxy) -2-quinolone was prepared from the corresponding 6-hydroxyquinolone by treatment with (bromomethyl) cyclopropane and potassium carbonate in dimethyl formamide in the presence of a catalytic amount of sodium iodide.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 35 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 2.87 (br s, 1 H), 3.25-4.20 (m, 6H), 3.92 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.30-7. 60 (m, 3H), 8.08 (br s, 1 H), 8.32 (br s, 1 H), 11.37 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 324 (MH+) ; Rt = 1.94 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 35 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 2.87 (br s, 1H), 3.25-4.20 (m, 6H), 3.92 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.30-7. 60 (m, 3H), 8.08 (br s, 1 H), 8.32 (br s, 1 H), 11.37 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 324 (MH + ); Rt = 1.94 min.

실시예 131 (일반 과정 (B))Example 131 (General procedure (B))

2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-피라졸-1-일퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6-pyrazol-1-ylquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6-(1-피라졸릴) 퀴놀린으로부터 제조되었다. 요구된 2-클로로-6-(1-피라졸릴) 퀴놀린은 POCl3으로 6-(1-피라졸릴)-2-퀴놀론을 처리함으로써 제조되었다. 6-(1-피라졸릴)-2-퀴놀론은 하기의 방식으로 제조되었다:This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6- (1-pyrazolyl) quinoline using the general procedure (B). The required 2-chloro-6- (1-pyrazolyl) quinoline was prepared by treating 6- (1-pyrazolyl) -2-quinolone with POCl 3 . 6- (1-pyrazolyl) -2-quinolone was prepared in the following manner:

6-브로모-2-퀴놀론 (3.58 g, 16.0 mmol), DMF (15 ml), 피라졸 (1.66 g, 24.4 mmol), 칼륨 카보네이트 (3.33 g, 24.1 mmol), 및 요오드화구리(I) (0.76 g, 3.99 mmol)의 혼합물을 160℃에서 22 시간동안 교반하였다. 물 (300 ml)을 첨가하고, 분쇄를 통해 혼합물을 여과한 후에, 고체를 물로 세척하였다. 고체는 EtOH으로 짜내고, 아세토니트릴 및 에탄올 (100 ml, 1: 1)의 혼합물 중에 재현탁시키고, 가열하여 환류시키고, 실온에서 밤새 유지하였다. 여과, 약간의 아세토니트릴로 세척, 및 감압하에서 건조하여 금속성-녹색 고체으로서 1.7 g (50%)의 6-(1-피라졸릴)-2-퀴놀론을 수득하였다.6-bromo-2-quinolone (3.58 g, 16.0 mmol), DMF (15 ml), pyrazole (1.66 g, 24.4 mmol), potassium carbonate (3.33 g, 24.1 mmol), and copper iodide (I) (0.76 g, 3.99 mmol) was stirred at 160 ° C. for 22 hours. Water (300 ml) was added and the mixture was filtered through grinding before the solid was washed with water. The solid was squeezed with EtOH, resuspended in a mixture of acetonitrile and ethanol (100 ml, 1: 1), heated to reflux and kept at room temperature overnight. Filtration, washing with slight acetonitrile, and drying under reduced pressure yielded 1.7 g (50%) of 6- (1-pyrazolyl) -2-quinolone as a metallic-green solid.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 32 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.10-3. 70 (m, 7H), 4.81 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 11.11(br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 322 (MH+) ; Rt= 1.67 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.10-3. 70 (m, 7H), 4.81 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.22 (d , J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 11.11 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 322 (MH + ); Rt = 1.67 min.

실시예 132 (일반 과정 (B))Example 132 (General Procedure (B))

2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-올 히드로클로라이드2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-ol hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 2-클로로-6-히드록시퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 2-chloro-6-hydroxyquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.15-3. 90 (m, 7H), 4.79 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 8.35 (d, J= 8 Hz, 1H), 10.17 (br s, 1 H), 11.41 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 272 (MH+) ; Rt = 0.40 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.15-3. 90 (m, 7H), 4.79 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H ), 8.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.17 (br s, 1H), 11.41 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 272 (MH &lt; + &gt;); Rt = 0.40 min.

실시예 133 (일반 과정 (B))Example 133 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-카르보니트릴 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-carbonitrile hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-시아노퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6-cyanoquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3. 20-3. 65 (m, 6H), 4.74 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.88 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 279 (MH+) ; Rt = 1. 43 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 3. 20-3. 65 (m, 6H), 4.74 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.88 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 279 (MH + ); Rt = 1.43 min.

실시예 134 (일반 과정 (B))Example 134 (General Procedure (B))

(9a-R)-2-(옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일) 퀴놀린-6-카르보니트릴 히드로클로라이드(9a-R) -2- (octahydropyrido [1,2-a] pyrazin-2-yl) quinolin-6-carbonitrile hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 (9a-R)-옥타히드로피리도 [1, 2-a] 피라진 및 2-클로로-6-시아노퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from (9a-R) -octahydropyrido [1, 2-a] pyrazine and 2-chloro-6-cyanoquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 40-1.60 (m, 1H), 1.65-2. 00 (m, 5H), 2.85-3. 65 (m, 7H), 4.80 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1 H), 11.31 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 293 (MH+) ; Rt = 1.72 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 40-1.60 (m, 1 H), 1.65-2. 00 (m, 5H), 2.85-3. 65 (m, 7H), 4.80 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 11.31 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 293 (MH + ); Rt = 1.72 min.

실시예 135 (일반 과정 (B))Example 135 (General Procedure (B))

4-클로로-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-페닐피리다진 히드로클로라이드4-chloro-6- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -3-phenylpyridazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 4, 6-디클로로-3-페닐피리다진으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 4, 6-dichloro-3-phenylpyridazine using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J= 7 Hz, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.40-3. 65 (m, 5H), 4.63 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.78 (s, 1 H), 11.01 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 317 (MH+) ; Rt = 2.11 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.40-3. 65 (m, 5H), 4.63 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 317 (MH + ); Rt = 2.11 min.

실시예 136 (일반 과정 (B))Example 136 (General Procedure (B))

3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(3-트리플루오로메틸페닐) 피리다진 히드로클로라이드3- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6- (3-trifluoromethylphenyl) pyridazine hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 3-클로로-6-(3-트리플루오로메틸페닐) 피리다진으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 3-chloro-6- (3-trifluoromethylphenyl) pyridazine using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4. 63 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H),7.84 (m, 1H), 8.32 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.40 (m, 2H), 11.40 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 349 (MH+) ; Rt = 2.43 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 4. 63 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (m, 2H), 11.40 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 349 (MH + ); Rt = 2.43 min.

실시예 137Example 137

1-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-일] 에타논 히드로클로라이드1- [2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] ethanone hydrochloride

이 화합물은 테트라히드로푸란 중에서 과잉의 메틸마그네슘 브롬화물으로 2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-카르보니트릴을 처리함으로써 제조되었다.This compound was prepared by treating 2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carbonitrile with excess methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran.

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.40-3. 80 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1 H), 11.16 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 298 (MH+) ; Rt = 1.47 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.40-3. 80 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.16 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 298 (MH + ); Rt = 1.47 min.

실시예 138 (일반 과정 (B))Example 138 (General Procedure (B))

3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-페닐피리다진-4-카르보니트릴 히드로클로라이드3- (4-isopropylpiperazin-1-yl) -6-phenylpyridazine-4-carbonitrile hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 3-클로로-6-페닐피리다진-4-카르보니트릴으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 3-chloro-6-phenylpyridazine-4-carbonitrile using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.50-3. 75 (m, 5H), 4.46 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.13 (d, J= 7 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H) ; HPLC-MS: m/z308 (MH+) ; Rt = 2.16 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.50-3. 75 (m, 5H), 4.46 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.13 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H); HPLC-MS: m / z 308 (MH + ); Rt = 2.16 min.

실시예 139 (일반 과정 (B))Example 139 (General Procedure (B))

6-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린6-bromo-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-이소프로필피페라진 및 6-브로모-2-클로로퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-isopropylpiperazine and 6-bromo-2-chloroquinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.52 (m, 4H), 2.69 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 3.68 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1 H),7.60 (dd, J= 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1 H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.00 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.52 (m, 4H), 2.69 (sept, J = 7 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1 Hz, 1H ), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1 H).

실시예 140 (일반 과정 (B))Example 140 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-피라졸-1-일퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-pyrazol-1-ylquinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-피라졸-1-일퀴놀린으로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6-pyrazol-1-ylquinoline using the general procedure (B).

1NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.79 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.59 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.10-8. 30 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.47 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 320 (MH+) ; Rt = 1.64 min. 1 NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4.79 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.10-8. 30 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.47 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 320 (MH + ); Rt = 1.64 min.

실시예 141 (일반 과정 (B))Example 141 (General Procedure (B))

7-클로로-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-올 히드로클로라이드7-chloro-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-ol hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2, 7-디클로로-6-히드록시퀴놀린으로부터 제조되었다. 요구된 2, 7-디클로로-6-히드록시퀴놀린은 디클로로메탄의 2, 7-디클로로-6- 메톡시퀴놀린의 중에서 붕소 트리브롬화물와의 디메틸화에 의해 제조되었고, 이것은 F. Effenberger 및 W. Hartmann in Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267에 의해 기술된 바와 같이, 3-클로로-4-메톡시아닐린로부터 제조되었다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2, 7-dichloro-6-hydroxyquinoline using the general procedure (B). The required 2,7-dichloro-6-hydroxyquinoline was prepared by dimethylation of dichloromethane with boron tribromide in 2,7-dichloro-6-methoxyquinoline, which was F. Effenberger and W. Hartmann. Prepared from 3-chloro-4-methoxyaniline, as described by in Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.20-3. 80 (m, 6H), 4.61 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 10.65 (brs, 1H), 10.84 (br s, 1H) ; HPLC-MS: m/z 304 (MH+) ; Rt = 1.06 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.20-3. 80 (m, 6H), 4.61 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 10.65 (brs, 1H), 10.84 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 304 (MH + ); Rt = 1.06 min.

실시예 142Example 142

[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)퀴놀린-6-일]-(4-플루오로페닐) 메타논 히드로클로라이드[2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl]-(4-fluorophenyl) methanone hydrochloride

이 생성물은 테트라히드로푸란에서 과잉의 (4-플루오로페닐) 마그네슘 브롬화물으로 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-카르보니트릴을 처리함으로써 제조되었다.This product was prepared by treating 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carbonitrile with excess (4-fluorophenyl) magnesium bromide in tetrahydrofuran.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 84 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.25-3.90 (m, 6H), 4.77 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.76 (m, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.65 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 376 (MH+) ; Rt = 2.61 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 84 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.25-3.90 (m, 6H), 4.77 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.76 (m, 1H ), 7.86 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.65 (br s, 1H); HPLC-MS: m / z 376 (MH + ); Rt = 2.61 min.

실시예 143 (일반 과정 (B))Example 143 (General Procedure (B))

시클로프로필-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6-일] 메타논 히드로클로라이드Cyclopropyl- [2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] methanone hydrochloride

이 생성물은 테트라히드로푸란중에서 과잉의 시클로프로필마그네슘 브롬화물으로 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일) 퀴놀린-6- 카르보니트릴을 처리함으로써 제조되었다.This product was prepared by treating 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carbonitrile with excess cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran.

1H NMR (DMSO-d6) δ0. 83 (m, 2H), 1.07 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.00 (quint, J= 7 Hz, 1H), 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.76 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 11.05 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 322 (MH+) ; Rt = 1.98 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ0. 83 (m, 2H), 1.07 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.00 (quint, J = 7 Hz, 1H), 3.30-3. 70 (m, 6H), 4.76 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 11.05 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 322 (MH + ); Rt = 1.98 min.

실시예 144 (일반 과정 (B))Example 144 (General Procedure (B))

2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-6-(4-플루오로벤질옥시)퀴놀린 히드로클로라이드2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6- (4-fluorobenzyloxy) quinoline hydrochloride

이 화합물은 일반 과정 (B)을 사용하여 1-시클로프로필피페라진 및 2-클로로-6-(4-플루오로벤질옥시) 퀴놀린으로부터 제조하였다.This compound was prepared from 1-cyclopropylpiperazine and 2-chloro-6- (4-fluorobenzyloxy) quinoline using the general procedure (B).

1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 83 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4. 70 (m, 2H), 5. 18 (s, 2H), 7.25 (t, J= 8 Hz, 2H), 7.54 (m, 5H), 8.08 (brs, 1H), 8.33 (m, 1H), 11.34 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 378 (MH+) ; Rt = 2.53 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.8 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.30-3. 80 (m, 6H), 4. 70 (m, 2H), 5. 18 (s, 2H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (m, 5H), 8.08 (brs, 1H) , 8.33 (m, 1 H), 11.34 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 378 (MH + ); Rt = 2.53 min.

실시예 145Example 145

6-시클로펜트-1-에닐-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드6-cyclopent-1-enyl-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline hydrochloride

이 생성물은 6-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 퀴놀린을 부틸리튬으로 그다음 시클로헥사논으로 처리함으로써 제조되었다. 산성 워크업(workup) 시에3차 알코올은 제거되어 표제 화합물을 수득하였다.This product was prepared by treating 6-bromo-2- (4-isopropylpiperazin-1-yl) quinoline with butyllithium followed by cyclohexanone. In acidic workup the tertiary alcohol was removed to afford the title compound.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.60-1. 80 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.45-4. 00 (m, 5H), 4.78 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7. 98 (br s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 11.06 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 336 (MH+) ; Rt = 2.50 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1. 31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.60-1. 80 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.45-4. 00 (m, 5H), 4.78 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7. 98 (br s, 1 H), 8.34 (m , 1 H), 11.06 (br s, 1 H); HPLC-MS: m / z 336 (MH + ); Rt = 2.50 min.

실시예 146 (일반 과정 (C))Example 146 (General Procedure (C))

1-(비페닐-3-일)-4-(시클로펜틸) 피페라진1- (biphenyl-3-yl) -4- (cyclopentyl) piperazine

톨루엔 (11 ml)중의 3-브로모비페닐 (300 mg, 1.28 mmol), 1-시클로펜틸피페라진 (238 mg, 1.54 mmol), 나트륨 tert.-부톡시드 (173 mg, 1.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (12 mg, 0.01 mmol) 및 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'비나프틸 (24 mg, 0.04 mmol)의 혼합물은 질소하에서 밀폐된 반응 용기에서 혼합되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 3일동안 밀폐된 반응 용기에서 교반하였다. 그것은 실온으로 냉각시키고 물(2 x 10 ml)로 세척하였다. 조합된 유기 층들은 1 N 염산 (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 수성 추출물은 1 N 수성 수산화 나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 20 ml)로 추출하였다. tert-부틸 메틸 에테르 층은 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 220 mg의 표제 화합물을 얻었다.3-bromobiphenyl (300 mg, 1.28 mmol), 1-cyclopentylpiperazine (238 mg, 1.54 mmol) in toluene (11 ml), sodium tert.-butoxide (173 mg, 1.8 mmol), tris (di A mixture of benzylidene acetone) dipaladium (12 mg, 0.01 mmol) and racemic 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 'vinaphthyl (24 mg, 0.04 mmol) was sealed under nitrogen. Mixed in the reaction vessel. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 days in a closed reaction vessel. It was cooled to room temperature and washed with water (2 x 10 ml). The combined organic layers were extracted with 1 N hydrochloric acid (2 x 20 ml). The combined aqueous extracts were basified with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with tert-butyl methyl ether (3 × 20 ml). The tert-butyl methyl ether layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo to yield 220 mg of the title compound.

1H-NMR (CDCl3, 2 세트의 신호, 넓은 신호) δ 1.35-1. 85 (m, 6 H); 1.95 (m, 2 H); 2.55 (m, 1 H); 2.70 (m, 4 H); 3.30 (m, 4 H); 6.95 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.35 (t, 2 H); 7.45 (t, 2 H); 7.60 (d, 2 H). HPLC 방법 B: 10.45 분에서 용리. 1 H-NMR (CDCl 3 , 2 sets of signals, broad signal) δ 1.35-1. 85 (m, 6 H); 1.95 (m, 2H); 2.55 (m, 1 H); 2.70 (m, 4 H); 3.30 (m, 4H); 6.95 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.35 (t, 2H); 7.45 (t, 2H); 7.60 (d, 2H). HPLC method B: eluting at 10.45 min.

표제 화합물은 에틸 아세테이트 (5 ml)에서 그것을 용해함으로써, 그것의 히드로클로라이드 염으로 전환되었다. 에틸 아세테이트 (5 ml)중의 염화수소의 3.2 M 용액을 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에탄올 (50 ml)에 용해시켰다. 용매는 진공하에서 제거하였다.The title compound was converted to its hydrochloride salt by dissolving it in ethyl acetate (5 ml). A 3.2 M solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethanol (50 ml). The solvent was removed under vacuum.

실시예 147 (일반 과정 (C))Example 147 (General Procedure (C))

1-시클로펜틸-4-[4-(2-(피롤리딘-1-일) 에톡시) 페닐] 피페라진1-cyclopentyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] piperazine

86 mg의 표제 화합물을 3-브로모비페닐 대신에 1-(2-(4-브로모페녹시) 에틸) 피롤리딘을 사용하여, 1-(비페닐-3-일)-4-(시클로펜틸) 피페라진에 대해서 기술된 바와 같이 합성하였다.86 mg of the title compound was substituted with 1- (2- (4-bromophenoxy) ethyl) pyrrolidine in place of 3-bromobiphenyl, 1- (biphenyl-3-yl) -4- (cyclo Pentyl) piperazine was synthesized as described.

1H-NMR (DMSO-d6) δ1. 55 (m, 2 H); 1.75 (m, 2 H); 1.85 (m, 4 H); 2.00(m, 4 H); 3.10 (m, 6 H); 3.40-3. 70 (m, 9 H); 4.30 (t, 2 H); 7.00 (AB, 4 H); 10.80 (br, 1 H); 11.10 (br, 1 H). HPLC 방법 C: 2.24 분에서 용리. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 344; 실측치: 344. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ1. 55 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.85 (m, 4H); 2.00 (m, 4H); 3.10 (m, 6 H); 3.40-3. 70 (m, 9 H); 4.30 (t, 2H); 7.00 (AB, 4 H); 10.80 (br, 1 H); 11.10 (br, 1 H). HPLC method C: eluting at 2.24 min. MS: calcd for [M + H] + : 344; Found: 344.

표제 화합물은 그것을 에틸 아세테이트 (5 ml)중에서 용해시킴으로써, 그것의히드로클로라이드 염으로 전환되었다. 에틸 아세테이트 (5 ml)중의 염화수소의 3.2 M 용액을 첨가하였다. 용매는 진공하에서 제거하였다. 잔여물은 에탄올 (50 ml)중에서 용해하였다. 용매는 진공하에서 제거하였다.The title compound was converted to its hydrochloride salt by dissolving it in ethyl acetate (5 ml). A 3.2 M solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added. The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in ethanol (50 ml). The solvent was removed under vacuum.

실시예 148 (일반 과정 (C))Example 148 (General Procedure (C))

1-(비페닐-4-일)-4-(시클로펜틸) 피페라진1- (biphenyl-4-yl) -4- (cyclopentyl) piperazine

180 mg의 표제 화합물은 3-브로모비페닐 대신에 4-브로모비페닐을 사용하여, 1-(비페닐-3-일)-4-(시클로펜틸) 피페라진에 대해 기술된 바와 같이 합성되었다.180 mg of the title compound was synthesized as described for 1- (biphenyl-3-yl) -4- (cyclopentyl) piperazine using 4-bromobiphenyl instead of 3-bromobiphenyl.

1H-NMR (CDCl3) δ 1.80-2. 00 (m, 8 H); 2.55 (m, 1 H); 2.70 (m, 4 H); 3.20 (m, 4 H); 7.00 (d, 2 H); 7.30 (m, 1 H); 7.40 (t, 2 H); 및 7.55 (m, 함께 4 H). HPLC 방법 C: 4.52 분에서 용리. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.80-2. 00 (m, 8H); 2.55 (m, 1 H); 2.70 (m, 4 H); 3.20 (m, 4H); 7.00 (d, 2H); 7.30 (m, 1 H); 7.40 (t, 2H); And 7.55 (m, together 4H). HPLC method C: eluting at 4.52 min.

표제 화합물은 그것을 에틸 아세테이트 (5 ml)중에 용해시킴으로써 그것의히드로클로라이드 염으로 전환되었다. 에틸 아세테이트 (5 ml)중의 염화수소의 3.2 M 용액을 첨가하였다. 용매는 진공하에서 제거하였다. 잔여물은 에탄올 (50 ml)에 용해시켰다. 용매는 진공하에서 제거하였다.The title compound was converted to its hydrochloride salt by dissolving it in ethyl acetate (5 ml). A 3.2 M solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added. The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in ethanol (50 ml). The solvent was removed under vacuum.

실시예 149 (일반 과정 (C))Example 149 (General Procedure (C))

[3-(4-(시클로펜틸) 피페라진-1-일) 페닐]-(4-플루오로페닐) 메타논[3- (4- (cyclopentyl) piperazin-1-yl) phenyl]-(4-fluorophenyl) methanone

300 mg의 표제 화합물은 1-(비페닐-3-일)-4-(시클로펜틸) 피페라진에 대해 기술된 바와 같이, 3-브로모비페닐 대신에 3-브로모-4'-플루오로벤조페논을 사용하여 합성되었다.300 mg of the title compound is 3-bromo-4'-fluorobenzope instead of 3-bromobiphenyl, as described for 1- (biphenyl-3-yl) -4- (cyclopentyl) piperazine. Synthesized using paddy fields.

1H-NMR (CDCl3) δ 1. 45 (m, 2 H); 1.60 (m, 2 H); 1.75 (m, 2 H); 1.90 (m, 2 H); 2.55 (5중, 1 H); 2.70 (m, 4 H); 3.30 (m, 4 H); 7.15 (m, 4 H); 7.35 (m, 2 H); 7.85 (m, 2 H). HPLC 방법 C: 4.22 분에서 용리. MS: [M+H]+에 대한 계산치: 353; 실측치: 353. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1. 45 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.55 (5 fold, 1 H); 2.70 (m, 4 H); 3.30 (m, 4H); 7.15 (m, 4H); 7.35 (m, 2H); 7.85 (m, 2H). HPLC method C: eluting at 4.22 min. MS: calcd for [M + H] + : 353; Found: 353.

표제 화합물은 그것을 에틸 아세테이트 (5 ml)중에 용해시킴으로써 그것의 히드로클로라이드 염으로 전환되었다. 에틸 아세테이트 (5 ml)중의 염화수소의 3.2 M 용액을 첨가하였다. 용매는 진공하에서 제거하였다. 잔여물은 에탄올 (50 ml)에 용해시켰다. 용매는 진공하에서 제거되었다.The title compound was converted to its hydrochloride salt by dissolving it in ethyl acetate (5 ml). A 3.2 M solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added. The solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in ethanol (50 ml). The solvent was removed under vacuum.

하기 화합물은 또한 본 발명의 범위내에 있다:The following compounds are also within the scope of the present invention:

약리학적 방법Pharmacological method

화합물이 히스타민 H3 리셉터와 상호작용하는 능력은 하기의 시험관내 결합 검정에 의해 결정될 수 있다.The ability of a compound to interact with histamine H3 receptors can be determined by the following in vitro binding assays.

결합 검정 IBinding Test I

래트 대뇌 피질은 얼음 냉각 K-Hepes, 5 mM MgCl2pH 7.1 완충액에 균질화된다. 두가지 미분 원심분리후에, 마지막 펠릿은 1 mg/ml 바시트라신을 함유하는 신선한 Hepes 완충액에 재현탁시킨다. 막 현탁액 (400μg/ml)의 알리콧은 30 pM [125I]-요오도프록시판, 공지된 히스타민 H3 리셉터 대항제, 및 다양한 농도에서 시험 화합물으로 60분 동안 25℃에서 배양한다. 배양은 얼음 냉각 배지로 희석함으로써 멈추고, 이어서 1시간동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리처리된 Whatman GF/B 여과기를 통해 신속히 여과한다. 여과기위에 보유된 방사능은 Cobra II 자동 감마카운터를 사용하여 카운트한다. 여과기의 방사능은 시험된 화합물의 결합 친화력에 직접적으로 비례한다. 결과는 비선형 회귀 분석에 의해 분석된다.Rat cerebral cortex is homogenized in ice cold K-Hepes, 5 mM MgCl 2 pH 7.1 buffer. After two differential centrifugations, the last pellet is resuspended in fresh Hepes buffer containing 1 mg / ml bacitracin. Alicot of the membrane suspension (400 μg / ml) is incubated at 25 ° C. for 60 minutes with 30 pM [ 125 I] -iodoproxypan, a known histamine H3 receptor antagonist, and test compounds at various concentrations. Incubation is stopped by dilution with ice cooling medium and then rapidly filtered through Whatman GF / B filter pretreated with 0.5% polyethyleneimine for 1 hour. Radioactivity retained on the filter is counted using a Cobra II automatic gamma counter. The radioactivity of the filter is directly proportional to the binding affinity of the compound tested. The results are analyzed by nonlinear regression analysis.

결합 검정 IIBinding assay II

H3-리셉터 작용제 리간드 R-α-메틸 [3H] 히스타민 (RAMHA)은 25℃에서 1시간동안 분리된 래트 피질 세포-막으로 배양되고, 이어서 Whatman GF/B 여과기를 통해 배양의 여과가 이어진다. 여과기 위에 보유된 방사능은 베타 카운터를 사용하여 측정된다. Male Wistar 래트 (150-200 g)는 단두시키고 대뇌 피질은 신속하게 절개되고 드라이 아이스 위에서 신속하게 냉동된다. 조직은 -80℃에서 막 조제 할때까지 유지된다. 막 조제하는 동안에 조직은 항상 얼음위에 유지된다. 래트 대뇌 피질은 30초동안 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 10 부피 (w/w) 얼음 냉각 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2pH 7.1 (KOH) + 1 mg/ml 바시트라신)에서 균질화한다. 호모제네이트는 10분에 140 g에서 원심분리되었다. 상청액은 새로운 시험 튜브로 이동시키고 30분 동안 23 000 g에서 원심분리된다. 펠릿은 5-10 ml Hepes 완충액에 재현탁하고, 균질화하고 10분동안 23 000 g에서 원심분리한다. 이러한 짧은 원심분리 단계는 두번 반복된다. 마지막 원심분리 후에 펠릿은 2-4 ml Hepes 완충액에서 재현탁되고 단백질 농도가 결정된다. 막은 Hepes 완충액을 사용하여, 5 mg/ml의 단백질 농도로 희석되고, 알리콧하고 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.The H3-receptor agonist ligand R-α-methyl [ 3 H] histamine (RAMHA) is incubated with the isolated rat cortical cell-membrane at 25 ° C. for 1 hour, followed by filtration of the culture through Whatman GF / B filters. Radioactivity retained on the filter is measured using a beta counter. Male Wistar rats (150-200 g) are gushed and the cerebral cortex is quickly dissected and quickly frozen on dry ice. Tissue is maintained until membrane preparation at -80 ° C. During membrane preparation, tissue is always kept on ice. Rat cerebral cortex was homogenized in 10 volume (w / w) ice cold Hepes buffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl 2 pH 7.1 (KOH) + 1 mg / ml bacitracin) using Ultra-Turrax homogenizer for 30 seconds. do. Homogenate was centrifuged at 140 g in 10 minutes. Supernatant is transferred to a new test tube and centrifuged at 23 000 g for 30 minutes. The pellet is resuspended in 5-10 ml Hepes buffer, homogenized and centrifuged at 23 000 g for 10 minutes. This short centrifugation step is repeated twice. After the last centrifugation the pellet is resuspended in 2-4 ml Hepes buffer and the protein concentration is determined. Membranes were diluted to a protein concentration of 5 mg / ml using Hepes buffer and stored at −80 ° C. until alicot use.

50 μl 시험-화합물, 100 μl 막 (200 ug/ml), 300 μl Hepes 완충액 및 50μl R-α-메틸 [3H] 히스타민 (1 nM)을 시험 튜브에서 혼합하였다. 시험될 화합물은 DMSO에 용해시키고 H20에서 원하는 농도로 더욱 희석하였다. 방사리간드 및 막은 Hepes 완충액 + 1 mg/ml 바시트라신에서 희석시킨다. 혼합물은 60분 동안 25℃에서 배양한다. 배양은 5 ml 얼음 냉각 0.9% NaCl을 추가함으로써 종결되고, 이어서 1 시간동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리 처리된 Whatman GF/B 여과기를 통해 신속한 여과가 이어진다. 여과기는 2 x 5 ml 얼음 냉각 NaCl로 세척한다. 각각의 필터에 3 ml 신틸레이션 칵테일을 첨가하고 보유된 방사능은 Packard Tri-Carb 베타 카운터로 측정된다. IC50값은 윈도우 프로그램 GraphPad Prism, GraphPad 소프트웨어, USA을 사용하여 비선형 결합 곡선의 회귀 분석(6 포인트 최소)에 의해 계산된다.50 μl test-compound, 100 μl membrane (200 ug / ml), 300 μl Hepes buffer and 50 μl R-α-methyl [3H] histamine (1 nM) were mixed in a test tube. The compound to be tested was dissolved in DMSO and further diluted to the desired concentration in H 2 O. Radioligands and membranes are diluted in Hepes buffer + 1 mg / ml bacitracin. The mixture is incubated at 25 ° C. for 60 minutes. Incubation is terminated by adding 5 ml ice cold 0.9% NaCl followed by rapid filtration through Whatman GF / B filter pretreated with 0.5% polyethyleneimine for 1 hour. The filter is washed with 2 x 5 ml ice cold NaCl. Add 3 ml scintillation cocktail to each filter and retained radioactivity is measured by Packard Tri-Carb Beta Counter. IC 50 values are calculated by regression analysis of nonlinear binding curves (minimum 6 points) using the window program GraphPad Prism, GraphPad software, USA.

결합 검정 IIIBinding assay III

인간 H3 리셉터는 PCR에 의해 클로닝되어 pcDNA3 발현 벡터로 서브클로닝된다. 안정적으로 H3 리셉터를 발현하는 세포는 H3-발현 벡터를 HEK 293 세포로 트랜스펙션하고 H3 클론을 위해 선택하기 위해 G418을 사용함으로써 발생된다. 인간 H3-HEK 293 클론은 글루타맥스, 10% 태아 송아지 혈청, 1% 페니실린/스트렙타비딘 및 1 mg/ml G 418을 갖는 DMEM (GIBCO-BRL)에서 37℃및 5% CO2에서 배양된다. 수확하기 전에, 융합 세포는 PBS로 헹구고 대략 5분 동안 베르센(versene)(단백분해효소, GIBCO-BRL)으로 배양한다. 세포는 PBS 및 DMEM으로 씻어내고 세포 현탁액은 튜브에 수집하고 5-10분 동안 1500 rpm로 Heraeus Sepatech Megafuge 1.0에서 원심분리시킨다. 펠릿은 10-20 vol에서 재현탁된다. Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7.1 (KOH)) 및 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 10-20 초동안 균질화한다. 호모제네이트는 30분 동안 23 000 g에서 원심분리된다. 펠릿은 5-10 ml Hepes 완충액에서 재현탁하고, Ultra-Turrax으로 5-10 초 균질화하고 10분 동안 23 000 g에서 원심분리한다. 원심분리 단계 후에, 막 펠릿은 2-4 ml Hepes 완충액에 재현탁시키고, 세척기(시린지) 또는 Teflon 균질화기으로 균질화하고, 단백질 농도를 결정한다. 막은 Hepes 완충액중에 1-5 mg/ml의 단백질 농도로 희석되고, 알리콧되고 사용할때까지 -80℃에서 유지하였다.Human H3 receptors are cloned by PCR and subcloned into pcDNA3 expression vectors. Cells stably expressing the H3 receptor are generated by transfecting the H3-expression vector with HEK 293 cells and using G418 to select for the H3 clone. Human H3-HEK 293 clones are incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 in DMEM (GIBCO-BRL) with glutamax, 10% fetal calf serum, 1% penicillin / streptavidin and 1 mg / ml G 418 . Prior to harvesting, the fusion cells are rinsed with PBS and incubated with versen (protease, GIBCO-BRL) for approximately 5 minutes. Cells are washed with PBS and DMEM and cell suspensions are collected in tubes and centrifuged in Heraeus Sepatech Megafuge 1.0 at 1500 rpm for 5-10 minutes. The pellet is resuspended at 10-20 vol. Homogenize using Hepes buffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl 2 , pH 7.1 (KOH)) and Ultra-Turrax homogenizer for 10-20 seconds. Homogenate is centrifuged at 23 000 g for 30 minutes. The pellet is resuspended in 5-10 ml Hepes buffer, homogenized 5-10 seconds with Ultra-Turrax and centrifuged at 23 000 g for 10 minutes. After the centrifugation step, the membrane pellets are resuspended in 2-4 ml Hepes buffer, homogenized with a washing machine (syringe) or Teflon homogenizer and the protein concentration determined. The membrane was diluted to a protein concentration of 1-5 mg / ml in Hepes buffer, alicotted and kept at -80 ° C until use.

막 현탁액의 알리콧은 30 pM [125I]-요오도프록시판, 히스타민 H3 리셉터에 대한 높은 친화력을 갖는 공지된 화합물, 및 다양한 농도에서 시험 화합물로 60분 동안 25℃에서 배양한다. 배양은 얼음 냉각 배지로 희석함으로써 멈추고, 이어서 1시간동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리처리된 Whatman GF/B 여과기를 통해 신속히 여과한다. 여과기위에 보유된 방사능은 Cobra II 자동 감마 카운터를 사용하여 카운트한다. 여과기의 방사능은 시험된 화합물의 결합 친화력에 직접적으로 비례한다. 결과는 비선형 회귀 분석에 의해 분석된다. 시험할때, 화학식 I의 본 발명 화합물은 일반적으로 히스타민 H3 리셉터에 대한 높은 결합 친화력을 나타낸다.Alicot of the membrane suspension is incubated at 25 ° C. for 60 minutes with 30 pM [ 125 I] -iodoproxypan, a known compound having a high affinity for histamine H3 receptor, and test compounds at various concentrations. Incubation is stopped by dilution with ice cooling medium and then rapidly filtered through Whatman GF / B filter pretreated with 0.5% polyethyleneimine for 1 hour. Radioactivity retained on the filter is counted using a Cobra II automatic gamma counter. The radioactivity of the filter is directly proportional to the binding affinity of the compound tested. The results are analyzed by nonlinear regression analysis. When tested, the compounds of the present invention of general formula (I) generally exhibit high binding affinity for histamine H3 receptors.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 화합물은 10μM 미만, 보다 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 500 nM 미만, 100 nM 미만과 같은 한가지 이상의 검정에 의해, 결정된 바와 같은 IC50값을 가진다.Preferably, the compounds according to the invention have an IC 50 value as determined by one or more assays, such as less than 10 μM, more preferably less than 1 μM, even more preferably less than 500 nM, less than 100 nM.

작용 검정 IAction Test I

화합물이 작용제, 역작용제 및/또는 대항제로서 히스타민 H3 리셉터와 상호작용하는 능력은 인간 H3 리셉터를 발현하는 HEK 293 세포로부터의 막을 이용하여 시험관내 작용 검정에 의해 결정된다.The ability of a compound to interact with histamine H3 receptors as agonists, inverse agonists and / or antagonists is determined by an in vitro action assay using membranes from HEK 293 cells expressing human H3 receptors.

H3 리셉터는 PCR에 의해 클로닝되고 pcDNA3 발현 벡터로 서브클로닝된다. 안정적으로 H3 리셉터를 발현하는 세포는 H3-발현 벡터를 HEK 293 세포로 트랜스펙션하고 H3 클론을 위해 선택하는 G418을 사용함으로써 함으로써 발생된다. 인간 H3-HEK 293 클론은 37℃ 및 5% C02에서 글루타맥스, 10% 태아 송아지 혈청, 1 % 페니실린/스트렙타비딘 및 1 mg/ml G 418을 갖는 DMEM에서 배양된다.H3 receptors are cloned by PCR and subcloned into pcDNA3 expression vectors. Cells stably expressing the H3 receptor are generated by transfecting the H3-expression vector with HEK 293 cells and using G418 to select for the H3 clone. Human H3-HEK 293 clones are cultured in DMEM with glutamax, 10% fetal calf serum, 1% penicillin / streptavidin and 1 mg / ml G 418 at 37 ° C. and 5% CO 2 .

H3 리셉터 발현 세포는 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 한번 세척하고 베르센 (GIBCO-BRL)을 사용하여 수확한다. PBS를 첨가하고 세포는 5분 동안 188 g에서 원심분리한다. 세포 펠릿은 1 x 106세포/ml의 농도로 자극 완충액에서 재현탁된다. cAMP 축적은 Flash Plate® cAMP 검정 (NEN Life Science 프로프ducts)을 사용하여 측정된다. 검정은 일반적으로 제조업자에 의해 기술된 바와 같이 수행된다. 간략하게는, 50 μl 세포 현탁액은 cAMP 생성을 자극하기 위한 25μl 40μM 이소프레날린 및 25 μl의 시험 화합물(작용제나 역작용제 단독, 또는 작용제와 대항제 조합으로)을 또한 함유하는, Flashplate의 각각의 웰에 첨가된다. 검정은 시험 화합물이 증가하는 농도에서 그 자체에서 세포에 첨가되고 cAMP가 측정되는 것을 의미하는 "작용제-모드"에서 수행될 수 있다. 만일 cAMP이 올라가면, 그것은 역작용제이고; 만일 cAMP이 변하지 않으면, 그것은 중성 대항제이고, 만일 cAMP이 내려가면, 그것은 작용제이다. 검정은 또한 "대항제-모드"에서 수행될 수 있고 이는 시험화합물이 증가하는 농도에서, 증가하는 농도의 공지된 H3 작용제 (예를 들어 RAMHA)와 함께, 첨가된다는 것을 의미한다. 만일 화합물이 대항제라면, 증가하는 농도의 그것은 H3-작용제의 용량-반응 곡선에서 오른쪽으로의 이동을 유발한다. 각각의 웰에서의 최종 부피는 100 μl이다. 시험 화합물은 DMSO에 용해시키고 H20에 희석시킨다. 혼합물은 5분 동안 흔들고, 25분 동안 실온에서 그대로 두었다. 반응은 웰당 100μl "검출 믹스"으로 중지된다. 플레이트는 그후 플라스틱으로 밀봉하고, 30분 동안 흔들고, 밤새 그대로 두고, 마지막으로는 방사능은 Cobra II 자동 감마 톱카운터에서 카운팅한다. EC50값은 GraphPad Prism을 사용하여 용량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 계산된다(6 포인트 최소). Kb 값은 Schild 플롯 분석에 의해 계산된다.H3 receptor expressing cells are washed once with phosphate buffered saline (PBS) and harvested using Versene (GIBCO-BRL). PBS is added and cells are centrifuged at 188 g for 5 minutes. Cell pellets are resuspended in stimulation buffer at a concentration of 1 × 10 6 cells / ml. cAMP accumulation is measured using the Flash Plate® cAMP assay (NEN Life Science profiles). The assay is generally performed as described by the manufacturer. Briefly, each 50 μl cell suspension also contains 25 μl 40 μM isoprenal and 25 μl of test compound (either agonist or inverse agonist or a combination of agonist and counteragent) to stimulate cAMP production. Is added to the wells. The assay can be performed in an “agent-mode”, meaning that the test compound is added to the cell in itself at increasing concentrations and cAMP is measured. If cAMP goes up, it is an inverse agonist; If cAMP does not change, it is a neutral counterpart, and if cAMP goes down, it is an agent. The assay can also be performed in an “antagonist-mode”, meaning that the test compound is added at increasing concentrations, with increasing concentrations of known H3 agonists (eg, RAMHA). If the compound is an opposing agent, increasing concentrations of it cause a shift to the right in the dose-response curve of the H3-agent. The final volume in each well is 100 μl. Test compounds are dissolved in DMSO and diluted in H 2 O. The mixture was shaken for 5 minutes and left at room temperature for 25 minutes. The reaction is stopped with 100 μl “detection mix” per well. The plate is then sealed with plastics, shaken for 30 minutes, left overnight, and finally radioactivity counted on a Cobra II automatic gamma top counter. EC 50 values are calculated by nonlinear regression analysis of dose response curves using GraphPad Prism (6 point minimum). Kb values are calculated by Schild plot analysis.

작용 검정 IIAction Assay II

작용제, 역작용제 및/또는 대항제로서, 화합물이 인간 H3 리셉터와 결합하고 상호작용하는 능력은 [35S] GTPγS 검정이라는 작용 검정에 의해 결정된다. 검정은 α-서브유닛에서 구아노신 5'-트리포스페이트 (GTP)에 의해 구아노신 5'-디포스페이트 (GDP)의 교환을 촉진시킴으로써 G 단백질의 활성화를 측정한다.As an agonist, inverse agonist and / or antagonist, the ability of a compound to bind and interact with human H3 receptors is determined by an action assay called the [ 35 S] GTP γ S assay. The assay measures the activation of G protein by promoting the exchange of guanosine 5'-diphosphate (GDP) by guanosine 5'-triphosphate (GTP) in the α-subunit.

GTP-결합된 G 단백질은 두개의 서브유닛, GαGTP과 Gβγ로 분리되고, 이는 차례로 세포간 효소 및 이온 채널을 조절한다. GTP는 신속하게 Ga-서브유닛 (GTPases)에 의해 가수분해되고 G 단백질은 비활성화되고 새로운 GTP 교환 싸이클을 준비한다.GTP-bound G proteins are separated into two subunits, Gα GTP and G βγ , which in turn regulate intercellular enzymes and ion channels. GTP is rapidly hydrolyzed by Ga-subunits (GTPases), G protein is inactivated and a new GTP exchange cycle is prepared.

G 단백질에서 구아닌 뉴클레오티드 교환에서의 증가에 의한 리간드 유도된 G 단백질 커플링된 리셉터 (GPCR) 활성화의 기능을 연구하기 위해, [35S]-구아노신-5'-0-(3-티오) 트리포스페이트 [35S] GTPγS, GTP의 비-가수분해된 유사체의 결합이 결정된다. 이 공정은 GDP 및 [35S] GTPγS와 G 단백질 커플링된 리셉터 H3를 함유하는 세포 막을 배양함으로써 시험관내에서 모니터링될 수 있다. 세포 막은 안정적으로 인간 H3 리셉터를 발현하는 CHO 세포로부터 얻어진다. 세포는 PBS에서 두번 세척하고, PBS+1 mM EDTA, pH 7.4으로 수확하고 5분 동안 1000 rpm 에서 원심분리한다. 세포 펠릿은 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 30 초 동안 10 ml 얼음 냉각 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 10 mM EDTA pH 7.4 (NaOH))에서 균질화하고 15분 동안 20.000 rpm에서 원심분리한다.To study the function of ligand-induced G protein coupled receptor (GPCR) activation by an increase in guanine nucleotide exchange in G protein, [ 35 S] -guanosine-5'-0- (3-thio) tree Binding of phosphate [ 35 S] GTP γ S, a non-hydrolyzed analog of GTP is determined. This process can be monitored in vitro by culturing cell membranes containing GDP and [ 35 S] GTP γ S and G protein coupled receptor H3. Cell membranes are obtained from CHO cells that stably express human H3 receptors. Cells are washed twice in PBS, harvested with PBS + 1 mM EDTA, pH 7.4 and centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes. Cell pellets are homogenized in 10 ml ice cold Hepes buffer (20 mM Hepes, 10 mM EDTA pH 7.4 (NaOH)) for 30 seconds using an Ultra-Turrax homogenizer and centrifuged at 20.000 rpm for 15 minutes.

이 원심분리 단계 후에, 막 펠릿은 10 ml 얼음 냉각 Hepes 완충액 (20 mM Hepes, 0.1 mM EDTA pH 7.4 (NaOH) )에 재현탁시키고 위에서 기술된 바와 같이 균질화시킨다. 이러한 과정은 마지막 균질화 단계를 제외하고 두번 반복되고, 단백질 농도가 결정되고 막은 2 mg/ml에서 단백질 농도로 희석화되고, 알리콧되고 사용할 때까지 -80℃에서 유지되었다.After this centrifugation step, the membrane pellet is resuspended in 10 ml ice cold Hepes buffer (20 mM Hepes, 0.1 mM EDTA pH 7.4 (NaOH)) and homogenized as described above. This process was repeated twice except for the last homogenization step, the protein concentration was determined and the membrane was diluted to protein concentration at 2 mg / ml, maintained at −80 ° C. until aliquoted and used.

역작용제/대항제의 존재와 효능을 연구하기 위하여 H3- 리셉터 작용제 리간드 R-α-메틸 히스타민 (RAMHA)을 첨가한다. RAMHA의 효과를 중화하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 작용제 RAMHA의 효과를 연구할 때 검정 배지에 첨가되지 않는다. 시험 화합물은 다양한 농도에서 검정 완충액 (20 mM HEPES, 120 mM NaCl, 10 mM MgCl2pH 7.4 (NaOH))에서 희석되고 이어서 10-8nM RAMHA (역 작용제/대항제를 검사하는 경우에만), 3 μM GDP, 2. 5 μg 막, 0.5 mg SPA 비즈 및 0.1 nM [35S] GTPγS를 첨가하고 실온에서 가볍게 흔들어서 2 시간동안 배양한다. 플레이트는 1500 rpm에서 10분 동안 원심분리되고 방사능은 Top-카운터를 사용하여 측정된다. 결과는 비 선형 회귀에 의해 분석되고 IC50값이 결정된다.H3-receptor agonist R-α-methyl histamine (RAMHA) is added to study the presence and efficacy of inverse agonists / antagonists. Measure the test compound's ability to neutralize the effects of RAMHA. It is not added to the assay medium when studying the effect of the agent RAMHA. Test compounds are diluted in assay buffer (20 mM HEPES, 120 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 pH 7.4 (NaOH)) at various concentrations and then 10 -8 nM RAMHA (only when testing for reverse agonists / antagonists), 3 Add μM GDP, 2.5 μg membrane, 0.5 mg SPA beads and 0.1 nM [ 35 S] GTP γ S and incubate for 2 hours with gentle shaking at room temperature. Plates are centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes and radioactivity is measured using a Top-Counter. Results are analyzed by non-linear regression and IC 50 values are determined.

RAMHA 및 다른 H3 작용제는 [35S] GTPγS의 H3 리셉터를 발현하는 막에 대한 결합을 자극한다. 대항제/역작용제 시험에서, 증가하는 양의 시험 화합물이 10-8M RAMHA에 의해 증가된 [35S] GTPγS 결합을 억제하는 능력은 방사능 신호의 감소로서 측정된다. 대항제에 대해 결정된 EC5O값은 50%까지 10-5M RAMHA의 효과를 억제하는이 화합물의 능력이다. 작용제 시험에서, 증가하는 양의 시험 화합물의 능력은 방사능 신호의 증가로서 측정된다.RAMHA and other H3 agonists stimulate binding to membranes expressing the H3 receptor of [ 35 S] GTP γ S. In the counter / inverse agonist test, the ability of increasing amounts of test compound to inhibit [ 35 S] GTP γ S binding increased by 10 −8 M RAMHA is measured as a decrease in radioactivity signal. EC 5O value determined for an antagonist is the ability of a compound to inhibit the effect of 10 -5 M RAMHA by 50%. In agonist testing, the ability of increasing amounts of test compounds is measured as an increase in radioactivity signal.

작용제에 대해 결정된 EC5O값은, 10-5M RAMHA에 의해 얻어지는 최대 신호의 50% 까지 신호를 증가시키는 이 화합물의 능력이다.EC 5O values determined for the agent is the ability of this compound to increase the signal by 50% of the maximal signal that is obtained by 10 -5 M RAMHA.

바람직하게는, 본 발명에 따른 대항제 및 작용제는 하나 이상의 검정에 의해 결정될 때 10μM미만, 보다 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 100 nM 미만과 같은, 500 nM 미만의 IC50/EC50값을 갖는다.Preferably, the antagonists and agents according to the invention have an IC 50 / EC 50 of less than 500 nM, such as less than 10 μM, more preferably less than 1 μM, even more preferably less than 100 nM, as determined by one or more assays. Has a value.

개방 우리 스케줄-섭식 래트 모델Open Us Schedule-Feeding Rat Model

본원 화합물이 체주을 줄이는 능력은 생체내 개방 우리 스케줄-섭식 래트 모델을 사용하여 결정된다.The ability of the compound to reduce the strain is determined using an in vivo open we schedule-feeding rat model.

약 1과 1/2 내지 2개월령 및 약 200-250 g 체중의 Sprague-Dawley (SD) 수컷 래트를 Mollegard Breeding 및 Research Centre A/S (Denmark)으로부터 구입한다. 도착하면 그들을 각각의 개방 플라스틱 우리에 넣기 전에 며칠 새 환경 순응시킨다. 그들은 집 우리에서 일주일의 모든 날을 07.30 부터 14.30까지 아침에 단지 7시간 동안만 음식물(Altromin 펠릿화 래트 챠우)의 존재하에서 길들인다. 물은 임의로 존재한다. 7 내지 9일 후에 음식물의 소비가 안정화될때, 동물은 사용할 준비가 된다.Sprague-Dawley (SD) male rats weighing about 1 and 1/2 to 2 months of age and about 200-250 g are purchased from Mollegard Breeding and Research Center A / S (Denmark). Upon arrival, allow them to acclimate to the environment for a few days before putting them in each open plastic cage. They domesticate every day of the week at home cages in the presence of food (Altromin pelleted rat chow) for only 7 hours in the morning from 07.30 to 14.30. Water is optionally present. When food consumption stabilizes after 7-9 days, the animal is ready for use.

각각의 동물은 처리 사이에 캐리-오버(carry-over) 효과를 피하기 위하여 오직 한번만 사용된다. 시험 세션 동안에, 시험 화합물은 세션의 시작 30분 전에 복막내 또는 경구 투여된다. 하나의 그룹의 동물은 시험 화합물을 다른 용량으로 투여하고 대조군 그룹의 동물에게는 부형제가 주어진다. 음식물과 물 섭취는 투여1,2 및 3 시간후에 모니터링된다.Each animal is used only once to avoid a carry-over effect between treatments. During the test session, the test compound is administered intraperitoneally or orally 30 minutes before the start of the session. One group of animals is administered the test compound at different doses and the animals of the control group are given an excipient. Food and water intake are monitored 1, 2 and 3 hours after dosing.

동물들은 연속 모니터링을 가능하게 하기 위해 투명 플라스틱 우리에 보유되기 때문에 어떠한 부작용(통 굴리기, 덥수룩한 털 등)도 신속하게 발견될 수 있다.Animals are kept in clear plastic cages to enable continuous monitoring, so any side effects (rolling barrels, bushy hair, etc.) can be found quickly.

Claims (74)

화학식 II의 화합물은 물론이고 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염.Compounds of formula (II) as well as any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms thereof (including mixtures thereof) or pharmaceutically acceptable salts thereof. (화학식 II)Formula II 상기식에서 R2는 수소 또는 C1-4-알킬이고,In which R 2 is hydrogen or C 1-4 -alkyl, (i) R1은(i) R 1 is ·분지형 C4-6-알킬, 분지형 C4-6-알케닐 또는 분지형 C4-6-알키닐 단, R1은 이소부틸이 아니고,Branched C 4-6 -alkyl, branched C 4-6 -alkenyl or branched C 4-6 -alkynyl provided that R 1 is not isobutyl; ·C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6- 시클로알케닐-C1-3-알킬을 나타내고,C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl , ·R1과 R2는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성하고,R 1 and R 2 together form a C 3-6 -alkylene bridge, A는A is 를 나타내고Indicates 또는or (ii) R1은(ii) R 1 is ·에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,Ethyl, n-propyl or isopropyl; ·R1과 R2는 C3-8-알킬렌 다리를 형성하고,R 1 and R 2 form a C 3-8 -alkylene bridge, A는A is 을 나타내고Indicates R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬술파닐, 또는 C1-6-알킬술포닐이고,R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano , Nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, or C 1-6 -alkylsulfonyl, Z 및 X는 독립적으로 -N=, -C(H)=, -C(F)=,-C(Cl) =, -C(CN) = 또는 -C(CF3) =를 나타내고,Z and X independently represent -N =, -C (H) =, -C (F) =, -C (Cl) =, -C (CN) = or -C (CF 3 ) =, W는 -N= 또는 -C(R10)=를 나타내고,W represents -N = or -C (R 10 ) =, Y는 -N= 또는 -C(R11)=를 나타내고,Y represents -N = or -C (R 11 ) =, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently ·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , amino, cyano, nitro, or -C (= 0) NR 14 R 15 ·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9- 헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 , which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 -Cycloalkyl -C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyloxy, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1- 6 - alkylsulfonyl, C 2-10 - alkanoyl, C 4-9 - cycloalkyl alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl alkoxy , ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노를 나타내거나,Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 , or ·또는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하고,Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6- Forming an alkylene-O-bridge, R14및 R15은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬이고 또는 R14및 R15는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성할 수 있고,R 14 and R 15 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or R 14 and R 15 together may form a C 3-6 -alkylene bridge, R16는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR19R20및 C1-6-알콕시로부터 선택되고,R 16 is independently selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, NR 19 R 20 and C 1-6 -alkoxy, R17는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택되고,R 17 is independently halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6- Alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, cyano, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl, R18은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디- C1-6-알킬아미노 및 히드록시로부터 선택되고,R 18 is independently aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy, R19및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고, R19및 R20은 함께 C3-6알킬렌-다리를 형성할 수 있고R 19 and R 20 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, and R 19 and R 20 together may form a C 3-6 alkylene-bridge 단, 화합물은However, the compound 가 되어야 한다.Should be 제 1항에 있어서, R1은 분지형 C4-6-알킬, C3-5-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬- C1-3-알킬이고 단, R1은 이소부틸이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is branched C 4-6 -alkyl, C 3-5 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, provided that R 1 is not isobutyl Compound characterized by the above-mentioned. 제 2항에 있어서, R1은 1,1-(디메틸) 프로필, 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 1-시클로프로필-1-메틸에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.3. A compound according to claim 2, wherein R 1 is 1,1- (dimethyl) propyl, 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or 1-cyclopropyl-1-methylethyl compound. 제 3항에 있어서, R1은 1-에틸프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to claim 3, wherein R 1 is 1-ethylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl or cyclopentyl. 제 1항에 있어서, R1은 분지형 C4-6-알킬 또는 C3-5-시클로알킬이고 단, R1은 이소부틸이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is branched C 4-6 -alkyl or C 3-5 -cycloalkyl, wherein R 1 is not isobutyl. 제 5항에 있어서, R1은 1-에틸프로필, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.6. The compound of claim 5, wherein R 1 is 1-ethylpropyl, cyclopropyl or cyclopentyl. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(H)=, -N=, 또는 -C(F)=인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein Z is -C (H) =, -N =, or -C (F) =. 제 7항에 있어서, Z는 -C(H)= 또는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.8. A compound according to claim 7, wherein Z is -C (H) = or -N =. 제 8항에 있어서, Z는 -C(H)=인 것을 특징으로 하는 화합물.9. A compound according to claim 8, wherein Z is -C (H) =. 제 8항에 있어서, Z는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.9. A compound according to claim 8, wherein Z is -N =. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -C(H)=, -N=, 또는 -C(F) =인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein X is —C (H) =, —N =, or —C (F) =. 제 11항에 있어서, Z는 -C(H)= 또는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.12. The compound of claim 11, wherein Z is -C (H) = or -N =. 제 12항에 있어서, Z는 -C(H)=인 것을 특징으로 하는 화합물.13. A compound according to claim 12, wherein Z is -C (H) =. 제 12항에 있어서, Z는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.13. The compound of claim 12, wherein Z is -N =. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.15. The compound of any one of claims 1-14, wherein W is -N =. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -C(R10)=인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of any one of claims 1-14 wherein W is -C (R 10 ) =. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -N=인 것을 특징으로 하는 화합물.17. The compound of any one of claims 1-16, wherein Y is -N =. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -C(R11)=인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of any one of claims 1-16, wherein Y is -C (R 11 ) =. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로하는 화합물.19. The compound of any of claims 1-18, wherein R 2 is hydrogen. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-4-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of any one of claims 1-18, wherein R 2 is C 1-4 -alkyl. 제 20항에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 20, wherein R 2 is methyl or ethyl. 제 1항에 있어서, 화학식 III의 화합물.The compound of formula III according to claim 1. (화학식 III)Formula III 상기식에서 A 및 R3는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다.Wherein A and R 3 are as defined in claim 1. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 화합물.23. The compound of any one of claims 1 to 22, wherein R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, aryl, Aryl-C 1-6 -alkyl, amino, C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano or nitro. 제 23항에 있어서, R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, 시아노 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 23, wherein R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, cyano or nitro. 제 24항에 있어서, R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 24, wherein R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-6 -alkyl, or cyano. 제 25항에 있어서, R3는 수소, 할로겐, 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 25, wherein R 3 is hydrogen, halogen, or C 1-6 -alkyl. 제 25항에 있어서, R3는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 25, wherein R 3 is hydrogen or methyl. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로28. The compound of any of claims 1 to 27, wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently ·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 아미노, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , amino, or cyano, ·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 -cycloalkyloxy, C 2 -which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 10 -alkanoyl, C 4-9 -cycloalkanoyl, C 3-8 -heterocyclyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl, ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시를 나타내거나,Represent aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 , 또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position; compound. 제 28항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로The compound of claim 28, wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently ·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , or cyano, ·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시,C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 -cycloalkyloxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬,Aryl or aryl-C 1-6 -alkyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일 또는 아릴옥시를 나타내고,Aroyl or aryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 , 또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position; compound. 제 28항에 있어서,The method of claim 28, 본 발명의 또다른 양태에서 R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로In another embodiment of the invention R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently ·수소, 할로겐, 또는 시아노,Hydrogen, halogen, or cyano, ·R16로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬 또는 C1-6-알콕시C 1-10 -alkyl or C 1-6 -alkoxy, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아로일 또는 아릴옥시를 나타내고Represent aroyl or aryloxy which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 또는 R5, R6, R7, R8, R9중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6 -alkylene-O-bridge in adjacent position; compound. 제 30항에 있어서, C1-10-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.31. The compound of claim 30, wherein C 1-10 -alkyl represents methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. 제 30항에 있어서, C1-6-알콕시는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.31. The compound of claim 30, wherein C 1-6 -alkoxy represents methoxy, ethoxy or propoxy. 제 32항에 있어서, C1-6-알콕시는 메톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.33. The compound of claim 32, wherein C 1-6 -alkoxy represents methoxy. 제 30항에 있어서, 아릴은 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.31. The compound of claim 30, wherein aryl represents phenyl. 제 30항에 있어서, 아로일은 -C(=O)-페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.31. The compound of claim 30, wherein the aroyl represents -C (= 0) -phenyl. 제 30항에 있어서, 아릴옥시는 -O-페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.31. The compound of claim 30, wherein aryloxy represents -O-phenyl. 제 1항에 있어서, R1은 에틸 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.A compound according to claim 1, wherein R 1 is ethyl or isopropyl. 제 37항에 있어서, R1은 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.38. The compound of claim 37, wherein R 1 is isopropyl. 제 37항에 있어서, R1은 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.38. The compound of claim 37, wherein R 1 is ethyl. 제 39항에 있어서, R1및 R2는 함께 C3-4-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.40. The compound of claim 39, wherein R 1 and R 2 together form a C 3-4 -alkylene bridge. 제 37항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, R10, R11, R12및 R13는 독립적으로41. The compound of any one of claims 37-40, wherein R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently ·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, or -C (= 0) NR 14 R 15 ·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,· R with one or more substituents selected from C 1- 16 optionally 10- alkyl which may be substituted, C 3-8 - cycloalkyl, C 1-6 - alkoxy, C 2-10 - alkanoyl, C 4-9 - cyclo alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl-alkoxy, · R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position. 제 41항에 있어서, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로42. The compound of claim 41, wherein R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently ·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, or -C (= 0) NR 14 R 15 ·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8- 헤테로시클일 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 2-10 -alkanoyl, C 4-9 which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 cyclo alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl-alkoxy, ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position. 제 42항에 있어서, R10, R11, R12및 R13는 독립적으로43. The compound of claim 42 wherein R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently ·수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15 ·R16로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C1-6-알콕시, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알카노일 또는 C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 2-10 -alkanoyl, C 4-9 -cycloalkanoyl, C 4- which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 9 -heterocycloalkanoyl or C 4-9 -heterocycloalkoxy , ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 또는 아릴-C1-6-알콕시,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, or aryl-C 1-6 -alkoxy, optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , · R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position. 제 43항에 있어서, R10, R11, R12및 R13는 독립적으로44. The compound of claim 43, wherein R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently · 수소 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 -C(=O)NR14R15 Hydrogen halogen, trifluoromethyl, or -C (= 0) NR 14 R 15 ·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-10-알킬 또는 C4-9-헤테로시클로알카노일,C 1-10 -alkyl or C 4-9 -heterocycloalkanoyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,Aryl optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아로일을 나타내거나Represent aroyl optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 또는 R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.Or two of R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge in adjacent position. 제 44항에 있어서, C1-10-알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.45. The compound of claim 44, wherein C 1-10 -alkyl represents methyl, ethyl or propyl. 제 44항에 있어서, C4-9-헤테로시클로알카노일은 피페리딘-알카노일 또는 피롤리딘-알카노일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.45. The compound of claim 44, wherein C 4-9 -heterocycloalkanoyl represents piperidine-alkanoyl or pyrrolidine-alkanoyl. 제 44항에 있어서, 아릴은 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.45. The compound of claim 44, wherein aryl represents phenyl. 제 1항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, R14및 R15는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.48. The compound of any one of claims 1-47, wherein R 14 and R 15 are independently methyl, ethyl or benzyl. 제 1항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, R16는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-6-알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.49. The compound of any one of claims 1 to 48, wherein R 16 is halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1-6 -alkoxy. 제 1항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-알킬술포닐, 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of any one of claims 1-49, wherein R 17 is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, Or cyano. 제 50항에 있어서, R17은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬술포닐인 것을 특징으로 하는 화합물.51. The compound of claim 50, wherein R 17 is halogen, trifluoromethyl, C 1-6 -alkoxy or C 1-6 -alkylsulfonyl. 제 1항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 C1-10-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노 및 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.52. The compound of any one of claims 1 to 51, wherein R 18 is C 1-10 -alkyl, halogen, trifluoromethyl, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino and hydroxy. compound. 제 52항에 있어서, R18은 할로겐, C1-6-알콕시 및 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.53. The compound of claim 52, wherein R 18 is halogen, C 1-6 -alkoxy and hydroxy. 약학적 조성물로서 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.Use of a compound according to any one of claims 1 to 53 as a pharmaceutical composition. 한가지 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising as active ingredient at least one compound according to any one of claims 1 to 53 together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. 제 55항에 있어서, 단위 투약 형태로, 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg의 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.The method of claim 55, wherein in unit dosage form, from about 0.05 mg to about 1000 mg, preferably from about 0.1 mg to about 500 mg, and particularly preferably from about 0.5 mg to about 200 mg A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the preceding claims. 히스타민 H3 리셉터에 관련된 장애 및 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 II'의 화합물은 물론이고 그들의 어떠한 부분입체이성질체 또는 거울상체 또는 호변체 형태(이들의 혼합물을 포함) 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염의 사용.Compounds of formula II 'as well as any diastereomeric or enantiomeric or tautomeric forms (including mixtures thereof) or pharmaceuticals for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of disorders and diseases related to histamine H3 receptors Use of their salts as permissible. (화학식 II')Formula II ' 상기식에서 R2는 수소 또는 C1-4-알킬이고,In which R 2 is hydrogen or C 1-4 -alkyl, R1은R 1 is ·하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐,C 1-8 -alkyl, C 2-8 -alkenyl or C 2-8 -alkynyl, which may be optionally substituted with one or more halogen substituents, ·하나 이상의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C3-5-시클로알킬, C3-7-시클로알케닐, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬 또는 C3-6-시클로알케닐-C1-3-알킬을 나타내고C 3-5 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkenyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl or C 3-6 -which may be optionally substituted with one or more halogen substituents Represents cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl ·R1및 R2는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성한다.R 1 and R 2 together form a C 3-6 -alkylene bridge. A는A is 을 나타내고Indicates R3은 수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬옥시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬술파닐, 또는 C1-6-알킬술포닐이고,R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyloxy, cyano , Nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, or C 1-6 -alkylsulfonyl, Z 및 X 독립적으로 -N=, -C(H)=, -C(F) =,-C(Cl)=, -C(CN)= 또는 -C(CF3) =를 나타내고,Z and X independently represent -N =, -C (H) =, -C (F) =, -C (Cl) =, -C (CN) = or -C (CF 3 ) =, W는 -N= 또는 -C(R10)=를 나타내고,W represents -N = or -C (R 10 ) =, Y는 -N= 또는 -C(R11)=를 나타내고,Y represents -N = or -C (R 11 ) =, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are independently ·수소, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,-SCF3,아미노, 시아노, 니트로, 또는 -C (=O)NR14R15 Hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -SCF 3 , amino, cyano, nitro, or -C (= O) NR 14 R 15 ·R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C3-8-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C3-8-시클로알킬옥시, C1-6-알킬술파닐, C1-6-알킬술포닐, C2-10-알카노일, C4-9-시클로알카노일, C3-8-헤테로시클일 또는 C4-9- 헤테로시클로알카노일, C4-9-헤테로시클로알콕시,C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkoxy, C 3-8 , which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 16 -Cycloalkyl -C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, C 3-8 -cycloalkyloxy, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1- 6 - alkylsulfonyl, C 2-10 - alkanoyl, C 4-9 - cycloalkyl alkanoyl, C 3-8 - heterocyclyl, or one C 4-9 - heterocycloalkyl alkanoyl, C 4-9 - heterocycloalkyl alkoxy , ·R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알콕시 또는 헤테로아릴,Aryl, aryl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkoxy or heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 17 , ·R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아로일, 헤테로아로일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노를 나타내거나,Aroyl, heteroaroyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylamino or heteroarylamino, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from R 18 , or ·또는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13중 두개는 인접한 위치에서 함께 C1-6-알킬렌 다리 또는 -O-C1-6-알킬렌-O-다리를 형성하고Or two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 together form a C 1-6 -alkylene bridge or -OC 1-6- Forming alkylene-O-bridges R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬이고 또는 R14및 R15는 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성할 수 있고,R 14 and R 15 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or R 14 and R 15 together may form a C 3-6 -alkylene bridge, R16은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR19R20및 C1-6-알콕시로부터 선택되고,R 16 is independently selected from aryl, heteroaryl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, NR 19 R 20 and C 1-6 -alkoxy, R17은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6- 알콕시, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, 디-C1-6-알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8-시클로알킬로부터 선택되고,R 17 is independently halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkyl, amino, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6- Alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino, cyano, aryl, heteroaryl and C 3-8 -cycloalkyl, R18은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-10-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6-알콕시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디- C1-6-알킬아미노 및 히드록시로부터 선택되고,R 18 is independently aryl, heteroaryl, C 1-10 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-6 -alkoxy, cyano, amino, C 1-6 -alkylamino, di-C 1-6 -alkylamino and hydroxy, R19및 R20는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고, R19및 R20은 함께 C3-6-알킬렌 다리를 형성할 수 있다.R 19 and R 20 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, and R 19 and R 20 together may form a C 3-6 -alkylene bridge. 제 57항에 있어서, H3 히스타민 리셉터의 억제가 유익한 효과를 가지는 질환 및 장애의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.The use of a compound according to claim 57, wherein the inhibition of H3 histamine receptor has a beneficial effect for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases and disorders. 제 57항에 있어서, 히스타민 H3 대항 활성 또는 히스타민 H3 역작용 활성을갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.The use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition having a histamine H3 counter activity or a histamine H3 adverse activity. 제 57항에 있어서, 체중 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.58. The use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for weight loss. 제 57항에 있어서, 과체중 또는 비만의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of overweight or obesity. 제 57항에 있어서, 식욕 억제 또는 포만 유도를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.The use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for suppressing appetite or inducing satiety. 제 57항에 있어서, 과체중 또는 비만 관련된 장애 및 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of disorders and diseases associated with overweight or obesity. 제 57항에 있어서, 게걸증 및 폭식과 같은 식사 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of eating disorders such as hunger and binge eating. 제 57항에 있어서, IGT의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of IGT. 제 57항에 있어서, 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes. 제 57항에 있어서, IGT 에서 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.58. The use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for delaying or preventing the progression of IGT to type 2 diabetes. 제 57항에 있어서, 비인슐린 요구 제 2형 당뇨병에서 인슐린 요구 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.58. The use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for delaying or preventing the progression from non-insulin demanding type 2 diabetes to insulin demanding type 2 diabetes. 제 57항에 있어서, H3 히스타민 리셉터의 자극이 유익한 효과를 갖는 질환 및 장애의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases and disorders wherein the stimulation of the H3 histamine receptor has a beneficial effect. 제 57항에 있어서, 히스타민 H3 작용 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition having histamine H3 action activity. 제 57항에 있어서, 알레르기 비염, 궤양 또는 식욕부진의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of allergic rhinitis, ulcers or anorexia. 제 57항에 있어서, 알츠하이머 병, 기면증 또는 주의력 결핍 장애의 치료를위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 사용.Use of a compound according to claim 57 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of Alzheimer's disease, narcolepsy or attention deficit disorder. 제 57항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 제 55항 또는 제 56항에 따르는 약학적 조성물의 효과적인 양을 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, H3 히스타민 리셉터와 관련된 장애 또는 질환의 치료 방법.A method of treating a disorder or disease associated with an H3 histamine receptor comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound as defined in claim 57 or a pharmaceutical composition according to claim 55 or 56. 제 73항에 있어서, 화합물의 효과적인 양은 하루에 약 0.05 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 및 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg 의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.75. The method of claim 73, wherein the effective amount of the compound is in the range of about 0.05 mg to about 2000 mg, preferably about 0.1 mg to about 1000 mg and particularly preferably about 0.5 mg to about 500 mg per day. Way.
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