KR20040043589A - Slow releasable drugs containing cefarclor as a effective ingredient and preparing method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 서방성 세파클러 제제 및 그 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 세파클러를 유효 성분으로서 함유하며 결합제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 히드록시프로필셀룰로오스의 혼합물과 부형제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 조합시키는 것에 의하여, 체내의 상이한 pH 환경에 따른 약물 방출양(방출률)의 변동가능성을 최소화시켜 유효 약물인 세파클러가 체내에서 일정하게 제어된 양으로 지속적으로 방출되도록 함으로써 생체 이용율을 개선시킨 매트릭스형의 서방성 세파클러 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release sephacller preparation and a preparation method thereof, and more particularly, to a mixture of hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a binder and hydroxypropylcellulose as a binder and hydroxypropyl as an excipient. By combining methylcellulose, the bioavailability is improved by minimizing the possibility of fluctuations in the amount of drug release (release rate) according to different pH environments in the body so that cepacller, an effective drug, is continuously released in a constant controlled amount in the body. It relates to a matrix sustained release sephackle preparation and a method for producing the same.
세파클러(Cefarclor; (6R,7R)-7-[[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]-3-클로로-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산)는 반합성의 제 2세대 세팔로스포린계 항생제로서, 폐렴구균, 인플루엔자균, 포도구균, 화농성 연쇄구균, 대장균, 프로테우스 미라빌리스, 클레브시엘라속, 임균 등과 같은 감수성 세균의 세포벽 합성을 차단하여 강력한 살균력을 나타내는 약리 기전을 가지고 있으며, 특히 코아귤라제(Coagulase) 또는 페니실리나제를 산생하는 각종 내성 포도상구균에도 강력한 약효를 나타냄과 동시에, 기존의 경구용 세팔로스포린계 항생제로 치료가 힘들고 중이염, 각종 상·하기도 감염증의 주요 원인균인 인플루엔자균에도 강력한 살균력을 나타내는 등, 각종 항생제 내성균에 대해서도 탁월한 효과를 나타내므로, 중이염, 폐렴, 인후두염, 편도염, 기관지염, 신우신염, 방광염, 임균성 요도염, 부스럼, 옹종, 모낭염, 봉소염, 감염성 죽종, 피하농양, 표저, 창상감염 등과 같은 광범위한 영역에 걸친 급·만성 및 중증 감염증 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다.Cefarclor; (6R, 7R) -7-[[(2R) -2-amino-2-phenylacetyl] amino] -3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4 , 2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid) is a semisynthetic second-generation cephalosporin-based antibiotic, pneumococci, influenza, staphylococci, purulent streptococci, Escherichia coli, Proteus mirabilis, cleve It has a pharmacological mechanism that exhibits strong bactericidal activity by blocking the cell wall synthesis of susceptible bacteria such as Siela and gonococcus. In particular, it has a strong medicinal effect against various resistant staphylococci producing coagulase or penicillinase. It is difficult to treat with conventional oral cephalosporin-based antibiotics, and shows excellent antibacterial effect against influenza bacteria, which is a major cause of otitis media and various upper and lower extremities infections. It is known to be effective in treating acute and severe infections in a wide range of areas, such as tonsillitis, bronchitis, pyelonephritis, cystitis, gonococcal urethritis, swelling, carbuncles, folliculitis, roditis, infectious atherosclerosis, subcutaneous abscess, base, wound infection, and the like.
세파클러는 음식물의 섭취 여부에 무관하게 위장관내에서 흡수가 잘 되며 투여 후 신속히 최고 혈중 농도에 도달하고 8시간 이내에 약 60∼85%가 활성형 상태로 요 중으로 배설된다. 또한, 소아에게도 투여 가능한 비교적 안전한 약물로 보고되어 있다.Sephacle is well absorbed in the gastrointestinal tract, regardless of food intake, and rapidly reaches the highest blood level after administration, and within 8 hours, about 60-85% is excreted in the urine form in an active state. It has also been reported as a relatively safe drug that can be administered to children.
세파클러는 성인에게 투여할 경우, 혈장 반감기가 0.5~1 시간으로 매우 짧을 뿐만 아니라 전술한 바와 같이 미대사체가 신속히 요 중으로 배설되므로, 세파클러는 매 8 시간마다 250mg의 투여 단위로 투여함이 일반적이나, 중증의 폐렴이나 중이염 등을 치료할 경우에는 매 8 시간마다 500mg의 투여 단위로 증량 투여할 수도있다.Sephacller is generally administered in 250mg dosage units every eight hours, as the plasma half-life is very short (0.5-1 hour) and the metabolites are excreted rapidly in the urine as described above. In the case of treatment of severe pneumonia or otitis media, a dose of 500 mg may be given every 8 hours.
그러나, 이와 같이 자주 투여하게 되면 환자의 복약 순응도가 감소하게 될 우려가 있을 뿐만 아니라, 세파클러의 경우에는 빠른 흡수와 배설로 인하여 생체 내 약물 농도가 반복적으로 급격히 변화하게 되어 부작용이 증가될 염려가 있음과 아울러, 항생제에 대한 내성 증가의 위험이 상존하게 된다.However, such frequent administration may not only reduce the patient's compliance with the medication, but in the case of Sephacller, the drug concentration in vivo may change rapidly due to rapid absorption and excretion, which may increase side effects. In addition, there is a risk of increased resistance to antibiotics.
따라서, 이러한 우려를 최소화하기 위해서는, 세파클러의 투여 단위량을 250mg 이상으로 하여 투여 횟수를 줄임과 동시에, 세파클러가 제제로부터 급격하게 방출되는 것을 억제하여 서서히 방출되도록 함으로써 상대적으로 장시간에 걸쳐 세파클러의 혈중 농도를 일정한 수준으로 유지시킬 필요가 있다.Therefore, in order to minimize such concerns, the amount of cepacller to be administered is 250 mg or more, reducing the number of doses, and inhibiting the rapid release of the sepacler from the preparation so that the sepacler is released slowly. It is necessary to maintain a constant blood level.
또한, 세파클러는 위와 소장의 양자에서 흡수되나, 특히 소장에서의 흡수는 소장 상부의 쇄자연 막(brush-border membranes)에서 디펩타이드 수송 체계에 의하여 내부의 수소이온농도기울기에 의한 능동수송(active transportation: 담체수송)으로 이루어지므로 흡수 과정에서 포화 현상이 관찰되는 특성이 있다. 한편, 세파클러는 pH 3.5 이하의 환경 조건 하에서는 안정하지만 pH 4.0 이상의 조건 하에서는 안정성이 급격하게 떨어지는 특성이 있으므로 세파클러 함유 제제로부터 능동 수송 시의 포화량을 초과하는 양이 방출되면 장액(pH 6.8)과 상대적으로 긴 시간 동안 접촉하게 되는 결과를 초래하게 되므로 세파클러의 안정성이 급격히 감소되어 생체이용율이 저하된다는 문제점이 있다.Sephacleler is also absorbed in both the stomach and the small intestine, but in particular the absorption in the small intestine is active by internal gradients of hydrogen ions by the dipeptide transport system in brush-border membranes in the upper small intestine. transportation (carrier transport), so that the saturation phenomenon is observed during the absorption process. On the other hand, Sephacler is stable under environmental conditions of pH 3.5 and below, but its stability drops rapidly under conditions of pH 4.0 and above. Therefore, when the amount exceeding the saturation level during active transport is released from Sepacle-containing formulation, the serous solution (pH 6.8) Since the result of contact with for a relatively long time has a problem that the stability of the Sepha Kler is sharply reduced and the bioavailability is lowered.
따라서, 상기한 세파클러의 흡수 특성을 고려할 때, 세파클러가 강산성 조건 하의 위장 내에서 일정하게 제어된 비율로 서방출됨과 아울러, 중성 조건 하의 소장 내에서도 원활히 흡수되어 소망하는 약효를 효과적으로 발휘할 수 있는 양(즉, 과도하게 방출되거나 불충분하지 않은 제어된 양)으로 서방출되도록 디자인된 약물 전달 시스템이 당업계에 요망되어 왔다.Therefore, in consideration of the absorption characteristics of the Sephacller, the Sephacle is released at a constant controlled rate in the stomach under strong acidic conditions, and is also absorbed smoothly in the small intestine under neutral conditions, thereby effectively exerting the desired drug efficacy. Drug delivery systems designed to sustained release (ie, controlled amounts that are not excessively released or insufficient) have been desired in the art.
결론적으로, 바람직한 서방형 세파클러 제제는, 첫째로 위와 소장 내에 체류하는 장시간에 걸쳐 균일하고 재현성이 있는 제어된 세파클러 방출 특성을 나타내어 약물의 효력이 지속적이어야 하며, 둘째로 그 제조 방법이 간단하고 경제적일 필요가 있다.In conclusion, the preferred sustained release Sephacller formulations must firstly exhibit uniform and reproducible controlled Sephacler release properties over a long period of time in the stomach and small intestine so that the potency of the drug must be sustained, and second, the method of preparation is simple and It needs to be economic.
약물의 방출을 조절하기 위하여는 통상적으로 약제를 서방성 제제로 제형화하는 방법이 널리 사용되고 있으며, 종래 세파클러 제제의 서방화 방법으로는 다음과 같은 방법들이 공지되어 있기는 하나, 어느 것도 충분히 만족스러운 것은 못되고 있다.In order to control the release of the drug, a method of formulating a drug into a sustained release formulation is widely used, and the following methods are well known as a sustained release method of the Sephacller formulation, but any of them is sufficiently satisfactory. Nothing is wrong.
미국특허 제4,968,508호는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 메타크릴산 공중합체의 배합물을 이용하여 소장에서의 약물 방출을 촉진시킨 서방성 제형의 제조방법을 제안하고 있으나, 이 서방성 제형은 과립 생산 시 유기용매를 다량 사용하여야만 하는 문제점이 있다.U.S. Patent No. 4,968,508 proposes a method for preparing a sustained release formulation that promotes drug release in the small intestine by using a combination of hydroxypropylmethylcellulose and methacrylic acid copolymer. There is a problem that a large amount of solvent must be used.
또한, 사카모도 데루오 등에 의한 한국특허출원 제84-3359호는 메타크릴산과 메타크릴산에스테르의 공중합체를 이용한 장용성 피막을 특징으로 하는 제조방법을 제안하고 있으나, 이 방법은 메타크릴산과 메타크릴산에스터를 제피 기제로 하여 속효성과 지효성 제제를 각각 만들고 이를 혼합하여 서방성 세파클러제제를 제조하므로 그 제조 방법이 복잡하고 제조에 장시간이 소요된다는 문제점이 있다.In addition, Korean Patent Application No. 84-3359 by Sakamodo Delu et al. Proposes a manufacturing method characterized by an enteric coating using a copolymer of methacrylic acid and methacrylic acid ester, but this method is methacrylic acid and methacrylic. Since the acid ester is used as a skin-based base material, a fast-acting and sustained-release preparation is made and mixed to prepare a sustained-release sephacller preparation, which has a problem in that the preparation method is complicated and takes a long time to manufacture.
한국특허 출원 제96-1997호는 세틸알코올과 분산매로 서당을 함유시킨 염화나트륨 포화수용액을 사용한 서방성 제형의 제조방법을 제안하고 있으나, 이 방법은 세파클러가 수분에 매우 불안정하다는 문제점이 있다.Korean Patent Application No. 96-1997 proposes a method for preparing a sustained-release formulation using cetyl alcohol and a saturated sodium chloride aqueous solution containing sucrose as a dispersion medium, but this method has a problem in that Sephacle is very unstable in moisture.
또한, 한국특허 출원 제97-75812호는 방출제어용 친수성고분자(폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스)와 발포제를 함유시킨 방출제어형 부유 매트릭스 정제를 제조하는 방법을 제안하고 있으며, 한국특허 출원 제98-11397호는 팽윤성 고분자 및 기포발생제, 기포발생보조제를 포함시킨 서방성 정제를 제안하고 있으나, 이들 방법은 모두 발포제를 사용하고 있으므로 약물 복용시 체내에서 기포가 발생하게 되는 문제점이 있다.In addition, Korean Patent Application No. 97-75812 proposes a method for preparing a release-controlled floating matrix tablet containing a release-controlling hydrophilic polymer (polyethylene oxide, hydroxypropylmethylcellulose) and a blowing agent. 11397 proposes a sustained release tablet including a swellable polymer, a bubble generating agent, and a bubble generating aid, but all of these methods use a blowing agent, and thus, bubbles are generated in the body when the drug is taken.
한국특허 출원 제97-58738호는 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 서방성 정제의 제조방법을 제안하고 있으며, 한국특허 출원 제 99-27797호는 일정 함량의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 함유하는 서방성 제제의 제조방법을 제안하고 있으나, 이들 제제는 모두 pH에 의존적이므로, 예컨대, 환자가 제산제 등을 복용하는 경우 등과 같이, 체내의 pH 환경 변화가 수반되면 제어된 서방출성을 나타내기 곤란한 문제점이 있다.Korean Patent Application No. 97-58738 proposes a method for producing a sustained release tablet containing polyethylene oxide as a sustained release carrier, and Korean Patent Application No. 99-27797 discloses a certain amount of hydroxypropylmethylcellulose and vinylpyrroli. Although a method for preparing a sustained-release preparation containing a donvinacetate copolymer has been proposed, all of these preparations are pH-dependent, and thus control when the body's pH environment changes, such as when the patient is taking an antacid. There is a problem that it is difficult to show the sustained release.
또한, 한국특허 출원 제2000-54567호는 수용성 결합제와 지속성 매트릭스 기제 및 활택제로 구성되는 속효성 및 지속성 제형을 혼합시킨 혼합형 서방성 정제의 제조방법을 제안하고 있으나, 그 제조방법이 매우 복잡하고 번거롭다는 문제점이 있다.In addition, Korean Patent Application No. 2000-54567 proposes a method of preparing a mixed sustained release tablet in which a fast-acting and long-acting formulation consisting of a water-soluble binder, a persistent matrix base, and a lubricant is mixed, but the manufacturing method is very complicated and cumbersome. Has a problem.
따라서, 기존의 대부분의 서방성 세파클러 제제가 갖고 있는 단점인 pH에 따른 약물 방출의 변동 가능성을 최소화하여 약물을 위와 장에서 지속적으로 제어 방출시킬 수가 있으며, 특히 장내 환경 하에서 분해되기 쉬운 세파클러의 장내 방출량을 효과적으로 제어함으로써, 소망스러운 생체이용율을 구현할 수가 있는 유효성과 안정성이 향상된 서방성 세파클러 제제 및 그 효과적인 제조방법의 개발이 절실히 요청되어 오고있다.Therefore, it is possible to continuously control the release of the drug in the stomach and intestine by minimizing the possibility of fluctuation of drug release according to pH, which is a disadvantage of most of the sustained-release sephackler preparations, and especially in the intestinal environment. By effectively controlling the amount of intestinal release, there has been a great demand for the development of sustained-release sephackle preparations with improved efficacy and stability that can achieve desired bioavailability and an effective method of preparation thereof.
본 발명자들은 유효 성분으로서의 세파클러 화합물에 친수성 중합체와 결합제로서 히드록시메틸셀룰로오스 프탈레이트와 히드록시프로필셀룰로오스를 특정한 비율로 혼합하여 제형화한 약제 조성물이 체내에서 pH에 비의존적으로 세파클러를 지속적으로 제어된 양으로 방출하여 소망스러운 생체이용율을 구현할 수가 있다는 사실을 발견하고, 이에 기초하여 연구를 거듭한 결과, 유효성과 안정성이 더욱 향상된 본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제 및 그 제조방법을 완성하기에 이른 것이다.The present inventors continuously control Sephacller in a body in which a pharmaceutical composition formulated by mixing a Sephacle compound as an active ingredient with a hydrophilic polymer and a hydroxymethylcellulose phthalate as a binder and hydroxypropylcellulose in a specific ratio is independent of pH in the body. As a result of discovering that the desired amount of bioavailability can be achieved by releasing in a predetermined amount, and based on this, as a result of the study, the sustained-release sephackle preparation according to the present invention having improved efficacy and stability and to prepare a preparation method thereof It is early.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 pH에 따른 방출 변동성이 최소화되어 위와 소장에서 지속적으로 균일하게 제어된 양으로 세파클러를 방출할 수가 있는 매트릭스형의 서방성 세파클러 제제를 제공하기 위한 것이다.Therefore, the first object of the present invention is to provide a sustained release sephacller formulation of the matrix type that can be released in the stomach and small intestine in a controlled amount of sepacle continuously to minimize the release variability according to pH.
본 발명의 두 번째 목적은 유효성 및 안정성이 향상된 상기한 첫 번째 목적에 따른 매트릭스형의 서방성 세파클러 제제를 간단하고도 용이하게효과적으로 제조하기 위한 방법을 제공하기 위한 것이다.A second object of the present invention is to provide a method for simply and easily and effectively preparing a matrix-type sustained-release sephackle preparation according to the first object described above, which has improved efficacy and stability.
도 1은 용출액으로서 0.1N 염산용액을 이용한 용출 시험 결과를 나타내는 그래프도이다.1 is a graph showing the dissolution test results using 0.1 N hydrochloric acid solution as eluent.
도 2는 용출액으로서 pH 6.8 완충액을 이용한 용출 시험 결과를 나타내는 그래프도이다.Fig. 2 is a graph showing the dissolution test results using pH 6.8 buffer as the eluate.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제 조성물은, 조성물 전 중량에 대하여 유효 성분으로서의 세파클러 화합물 65~85중량%, 친수성 중합체로서의 개질 셀룰로오스 5~30중량%, 결합제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 히드록시프로필셀룰로오스를 각각 0.1~5중량%, 부형제로서의 만니톨 3~15중량%로 구성되며, 기타 활택제로서의 스테아린산 마그네슘 및/또는 스테아린산과 제피제를 포함한다.Sustained-release sephacller formulation composition according to the present invention, 65 to 85% by weight of Sephacle compound as an active ingredient, 5 to 30% by weight of modified cellulose as a hydrophilic polymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a binder and a hydroxide It comprises 0.1 to 5% by weight of oxypropyl cellulose, and 3 to 15% by weight of mannitol as an excipient, and includes magnesium stearate and / or stearic acid and a coating agent as other lubricants.
본 발명의 서방성 세파클러 제제 조성물은 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트가 첨가되고, 이 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 히드록시프로필셀룰로오스와 친수성 중합체로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 특정한 비율로 조합함을 주요 특징으로 한다.In the sustained-release sephackle preparation composition of the present invention, hydroxypropylmethylcellulose phthalate is added as a binder, and the hydroxypropylmethylcellulose phthalate is combined with hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose as a hydrophilic polymer in a specific ratio. It is a main feature.
본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 포함하며, 세파클러 제제에 사용되는 통상의 약제학적으로 관용되는 다른 어떠한 결합제들 보다도 세파클러 정제의 붕해와 용출 속도에 매우 큰 영향을 미칠 수 있으며, 특히 세파클러와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 그리고 선택적으로 부형제로서의 만니톨을 특정한 비율로 하여 과립을 제조한 후, 이를 이용하여 정제를 제조할 경우 대단히 우수한 pH 비의존성의 균일하고도 지속적인 용출 패턴을 나타내게 되므로 만족스러운 생체이용률을 얻을 수가 있다.Sustained release sephackle preparation formulations according to the present invention comprise hydroxypropylmethylcellulose phthalate and are much greater in the disintegration and dissolution rates of Sephacller tablets than any other conventional pharmaceutically acceptable binders used in the Sephacller formulation. Granules may be produced in particular proportions of Sephacler, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and optionally mannitol as excipients, and then tablets are used. In the case of preparation, a uniform and continuous dissolution pattern having a very good pH independence can be obtained, thereby obtaining satisfactory bioavailability.
본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제에 사용되는 결합제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트는 pH 5.5 이상의 장내 환경에서 용해되는 특성이 있으므로 상기한 제제가 위액 중에서 용출되는 속도는 지연시킴과 아울러, 장액 중에서 용출되는 속도는 촉진시키는 역할을 한다. 한편, 히드록시프로필셀룰로오스는 위와 장의 어느 환경 하에서도 잘 용해되는 특성을 갖고 있으므로 이들 특성의 최적한 조화가 필요하다.Since hydroxypropylmethylcellulose phthalate as a binder used in the sustained-release sephackle preparation according to the present invention has a property of dissolving in an intestinal environment of pH 5.5 or higher, the rate of the above-mentioned preparation is eluted in gastric juice and also eluted in intestinal fluid. The speed at which it is played is a facilitator. On the other hand, hydroxypropyl cellulose has properties that dissolve well under any environment of the stomach and intestine, therefore, an optimal balance of these properties is required.
본 발명의 서방성 세파클러 제제에 사용되는 결합제인 약제학적으로 허용가능한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 히드록시프로필셀룰로오스의 비율은 중량비로 1:0.2∼5 범위의 비율, 바람직하게는 1:0.5∼2.5 범위의 비율, 더욱 바람직하게는 1:0.7~1.5의 비율, 가장 바람직하게는 약 1:1의 비율이다. 이 비율이 1:0.2 미만인 경우에는 위장에서의 세파클러의 용출 속도가 지연될 우려가 있으므로 바람직하지 않으며, 1:5를 초과하는 경우에는 위장에서의 용출 속도가 지나치게 증가될 우려가 있으므로 역시 바람직하지 못하다.The ratio of the pharmaceutically acceptable hydroxypropylmethylcellulose phthalate and the hydroxypropyl cellulose, which is a binder used in the sustained-release sephacller preparation of the present invention, is in a ratio of 1: 0.2-5 by weight, preferably 1: 0.5- A ratio in the range of 2.5, more preferably a ratio of 1: 0.7 to 1.5, and most preferably a ratio of about 1: 1. If this ratio is less than 1: 0.2, the dissolution rate of Sephacler in the stomach may be delayed, which is not preferable. If the ratio exceeds 1: 5, the dissolution rate in the stomach may be excessively increased. Can not do it.
상기한 결합제의 함량은 조성물 전 중량 기준으로 0.2~10중량%의 범위이며, 바람직하게는 0.5~5중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 1.0~3.0중량%의 범위, 가장 바람직하게는 1.5~2.5중량%의 범위이다. 상기한 결합제는 통상적으로 과립 상호간의 부착성을 향상시키는 외에, 압축된 다음 정제의 형태를 유지하는 작용을 하나, 본 발명에 있어서는 위와 소장 각각에서의 용출 속도를 조화시킴에 있어 매우 큰 영향을 미치게 되며, 그 함량이 0.2중량% 미만인 경우에는 결합능이 부족하게 되어 초기 용출 속도가 과도하게 될 우려가 있고 10중량%를 초과하면 정제가 지나치게 굳어지게 되어 초기 용출 속도가 지나치게 지연될 우려가 있으므로 바람직하지 못하다.The content of the binder is in the range of 0.2 to 10% by weight, preferably in the range of 0.5 to 5% by weight, more preferably in the range of 1.0 to 3.0% by weight, most preferably 1.5 to 2.5, based on the total weight of the composition. Range by weight. In addition to improving the adhesion between the granules, the above binders generally serve to maintain the shape of the tablet after being compressed. However, in the present invention, the binder has a very large effect in matching the dissolution rate in each of the stomach and the small intestine. If the content is less than 0.2% by weight, the binding capacity is insufficient, the initial dissolution rate may be excessive, and if the content exceeds 10% by weight, the tablet becomes too hard and the initial dissolution rate may be excessively delayed. Can not do it.
또한, 상기한 결합제로서는, 선택적으로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (예컨대, L-HPC™(Grade 11), ShinEtsu 사제, 일본)를 사용하는 것도 가능하기는 하나, 본 발명에 있어서는 위장에서의 용출률을 저하시키는 경향이 있으므로 바람직하지는 않다.In addition, although the above-mentioned binder may optionally use low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, L-HPC ™ (Grade 11), manufactured by ShinEtsu, Japan), in the present invention, the dissolution rate in the stomach It is not preferable because it tends to lower the temperature.
본 발명의 서방성 세파클러 제제에 사용되는 친수성 중합체로서의 개질 셀룰로오스, 특히 히드록시프로필메틸세룰로오스는 부형제의 하나로서, 특히 당업계에서 서방성 제제로 제조하기 위하여 통상적으로 관용되는 첨가 성분으로서, 대체로 pH에 상관없이 잘 용해되기는 하나, 구체적으로는 위액 중에서는 용출이 잘 되나 장액에서는 잘 용출되지 않는 특성이 있다.Modified cellulose, particularly hydroxypropylmethylcellulose, as a hydrophilic polymer used in the sustained-release sephackle preparation of the present invention is one of the excipients, especially as an additive component commonly used in the art for preparing sustained-release preparations, Generally, it dissolves well regardless of pH, but in particular, gastric fluid is eluted well, but intestinal fluid is not well eluted.
본 발명에 있어서 상기한 친수성 중합체로서의 개질 셀룰로오스에는 특별한 제한은 없으나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하게 사용될 수 있으며, 그 구체적인 예를 들면, 일본, ShinEtsu 사제의 Metolose™60SH-4000, Metolose™60SH-50 등과, Pharmacoat™606 등을 들 수 있으며, 이들은 단독 또는 임의로 조합하여 사용될 수가 있다.In the present invention, the modified cellulose as the hydrophilic polymer is not particularly limited, but hydroxypropylmethylcellulose can be preferably used, and specific examples thereof include, for example, Metolose ™ 60SH-4000 manufactured by ShinEtsu, Japan, Metolose ™ 60SH- 50, Pharmacoat ™ 606, and the like, which can be used alone or in any combination.
본 발명의 서방성 세파클러 제제에 있어서의 상기한 친수성 중합체의 첨가량은 조성물 전 중량 기준으로 5~30중량%의 범위이며, 바람직하게는 10~25중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 14~21중량%의 범위이다. 상기한 친수성 중합체의 함량이 5중량% 미만인 경우에는 용출 속도가 지나치게 높아질 우려가 있으므로 바람직하지 못하며, 역으로 30중량%를 초과하는 경우에는 용출 속도가 지나치게 낮아질 우려가있으므로 역시 바람직하지 못하다.The addition amount of the above-mentioned hydrophilic polymer in the sustained-release sepachlor formulation of the present invention is in the range of 5 to 30% by weight, preferably in the range of 10 to 25% by weight, more preferably 14 to 21, based on the total weight of the composition. Range by weight. When the content of the hydrophilic polymer is less than 5% by weight, it is not preferable because the dissolution rate may be too high, and conversely, when the content of the hydrophilic polymer exceeds 30% by weight, the dissolution rate may be too low.
부형제는 통상적으로 정제에 관한 경험, 비용, 처방 성분과의 적합성 등을 고려하여 선택되며, 보통 정제에 일정한 부피를 주고 타정성을 좋게 할 목적으로 사용된다. 본 발명에 있어서 사용가능한 부형제의 예로서는, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 유당, 라올린, 전분, 분말 백당, 인산칼슘, 콜로이드성 실리카 등을 들 수 있으며, 다른 종류의 첨가제들도 그 주목적으로의 용도 외에, 부형제로서의 역할을 하기도 한다. 그러나, 본 발명에 있어서 특히 바람직한 부형제로서는 만니톨로서 부형제로서의 본래 기능 외에 장액 중에서의 용출 속도 제어에 기여하는 것으로 믿어지나 위액 중에서는 용출 속도를 촉진시키는 것으로 보인다. 만니톨은 첨가되는 경우 조성물 전 중량 기준으로 3~15중량%, 바람직하게는 5~10중량%, 더욱 바람직하게는 5~8중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 상기한 만니톨의 첨가량이 3중량% 미만인 경우에는 그 첨가 효과를 기대하기 곤란하며, 15중량%를 초과하는 경우에는 위장에서의 초기 방출 속도가 지나치게 촉진될 우려가 있으므로 바람직하지 못하다. 본 발명에 있어서는 만니톨 외에도 상기에서 언급한 부형제의 적어도 1종을 전 조성물 중량 기준으로 0~5중량% 정도의 양으로 함께 첨가할 수도 있다.Excipients are typically selected in consideration of tablet experience, cost, compatibility with prescription ingredients, and the like, and are usually used for the purpose of giving a constant volume to tablets and improving tabletability. Exemplary excipients that can be used in the present invention include mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, laolin, starch, powdered white sugar, calcium phosphate, colloidal silica, and the like. It also serves as an excipient. However, as a particularly preferred excipient in the present invention, mannitol is believed to contribute to the control of the dissolution rate in serous fluids in addition to its original function as an excipient, but it appears to promote the dissolution rate in gastric fluids. Mannitol may be added in an amount of 3 to 15% by weight, preferably 5 to 10% by weight, more preferably 5 to 8% by weight, based on the total weight of the composition when added. When the added amount of mannitol is less than 3% by weight, it is difficult to expect the effect of addition, and when it exceeds 15% by weight, it is not preferable because the initial release rate in the stomach may be excessively accelerated. In the present invention, in addition to mannitol, at least one of the above-mentioned excipients may be added together in an amount of about 0 to 5% by weight based on the total weight of the composition.
또한, 본 발명에 있어서는 약제학적으로 광범위하게 쓰이는 부형제로서의 미결정 셀룰로오스를 사용할 수도 있으나, 그 함량 또는 다른 성분과의 관계에서 붕해능을 나타내거나 또는 붕해능 억제 효과를 나타낼 수 있으므로 사용하지 않는 것이 바람직할 수 있으나, 사용한다면 그 첨가량은 신중히 결정될 필요가 있으며 0~5중량% 미만으로 사용하는 것이 좋다.In addition, in the present invention, microcrystalline cellulose as an excipient widely used in pharmaceuticals may be used, but it may be preferable to not use because it may show disintegration ability or inhibiting disintegration ability in relation to its content or other ingredients. However, if used, the amount of addition needs to be carefully determined and it is better to use less than 0 to 5% by weight.
활택제는 호퍼로부터 타정기 다이로의 유동 개선, 펀치나 다이에의 부착 방지, 타정기에서 정제를 인출할 때의 저항 감소, 정제에의 광택 부여 등과 같은 효과를 가져온다. 본 발명에 사용가능한 활택제의 예로서는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 발연 실리콘 이산화물 등을 들 수 있으며, 특히 바람직한 활택제로는 마그네슘 스테아레이트 및/또는 스테아린산이 가장 적합하며 활택제의 양이 너무 많아지면 정제의 용출을 지연시키므로, 본 발명에 있어서는 적어도 1종의 상기한 활택제를 조성물 전 중량 기준으로 0.1~5중량%의 비율, 바람직하게는 0.5~3중량%, 더욱 바람직하게는 1~2중량%로 사용하는 것이 좋다.Glidants have effects such as improved flow from the hopper to the tableting die, prevention of adhesion to punches or dies, reduced resistance when taking tablets out of the tableting machine, glossing of the tablets, and the like. Examples of glidants usable in the present invention include magnesium stearate, stearic acid, talc, calcium stearate, fumed silicon dioxide, and the like, and particularly preferred glidants are magnesium stearate and / or stearic acid. If the amount is too large, the dissolution of the tablet is delayed. Therefore, in the present invention, at least one of the above-mentioned lubricant is 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight, more preferably based on the total weight of the composition. It is good to use 1 to 2% by weight.
이어서, 본 발명에 따른 상기한 서방성 세파클러 제제의 제조방법에 대하여 설명하기로 한다.Next, the preparation method of the above-mentioned sustained release sephackle preparation according to the present invention will be described.
본 발명의 제조방법은 다음과 같은 단계에 따라 제조된다.The production method of the present invention is prepared according to the following steps.
(A) 세파클러와 부형제 혼합 단계:(A) Sephacler and excipient mixing steps:
세파클러일수화물을 친수성 중합체인 셀룰로오스 중합체(히드록시프로필메틸셀룰로오스)의 일부와, D-만니톨을 포함하는 부형제 혼합물과 혼합시킨다.Sephaclay monohydrate is mixed with a portion of a cellulose polymer (hydroxypropylmethylcellulose) which is a hydrophilic polymer and an excipient mixture comprising D-mannitol.
(B) 결합제 첨가 단계:(B) binder addition step:
히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 용해시킨 결합액을 만들고, 이를 단계 (A)에서의 혼합물에 가하여 연합시킨다.A binder solution in which hydroxypropylmethylcellulose phthalate and hydroxypropylcellulose are dissolved together is made, which is added to the mixture in step (A) and associated.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트는 저분자량 유기 용매 또는 이들과 물과의 혼합물을 이용하여 용해시키게 되나, 서방성 정제 제조시의 통상적인 유기 용매에는 잘 용해되지 않는다. 본 발명의 제조방법에 있어 사용될 수 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 용해용 유기 용매의 예로서는, 정제수, 에탄올, 이소프로필알코올, 메틸렌클로라이드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직한 것은 정제수:에탄올=1:2~6의 혼합물, 특히 바람직한 것은 정제수:에탄올 =1:4의 비율인 혼합물이며, 이러한 용매의 사용량은 결합액을 만들기에 적정한 양, 예를 들어, 전체 약제 조성물에 대하여 15∼40중량%를 사용하는 것이 바람직하다.Hydroxypropylmethylcellulose phthalate is dissolved using a low molecular weight organic solvent or a mixture of these and water, but is not soluble in a conventional organic solvent in the preparation of sustained-release tablets. Examples of the organic solvent for dissolving hydroxypropylmethylcellulose phthalate which can be used in the production method of the present invention include purified water, ethanol, isopropyl alcohol, methylene chloride or a mixture thereof, preferably purified water: ethanol = 1: A mixture of 2 to 6, particularly preferred is a mixture in the ratio of purified water to ethanol = 1: 4, and the amount of such solvent used is appropriate to make a binder solution, for example, 15 to 40% by weight based on the total pharmaceutical composition. It is preferable to use.
(C) 조립후 건조 단계:(C) Drying step after assembly:
상기한 단계 (B)를 경유한 혼합물을 조립 후 건조시킨 다음, 정립한다.The mixture via step (B) described above is granulated and then dried, and then granulated.
(D) 부형제 및 활택제 첨가 단계:(D) excipient and lubricant addition step:
이어서, 나머지 부형제(히드록시프로필메틸셀룰로오스)와 활택제를 첨가하여 혼합한다.Subsequently, the remaining excipient (hydroxypropylmethylcellulose) and the lubricant are added and mixed.
(E) 타정 단계:(E) tableting stage:
롤러 컴팩터(Roller compactor)를 이용하는 컴팩팅법 또는 강타법 등에 의해 과립의 형태로 제조한 다음, 과립물은 통상적인 정제 형태로 타정하여 제형화한다.The granules are prepared in the form of granules by a compacting method or a crushing method using a roller compactor, and then the granules are compressed into tablets and formulated.
본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제(과립물 및 정제 등)의 제조 방법은 종래의 제조 설비를 그대로 이용할 수가 있으며 그 제조 공정이 간단하여 산업적으로 경제성이 높고, 제조되는 매트릭스형의 서방성 세파클러 제제는 pH에 따른 방출 변동성이 최소화되어 위와 소장에서 지속적으로 균일하게 제어된 양으로 세파클러를 방출할 수가 있다.The method for producing a sustained-release sephackle preparation (granules and tablets, etc.) according to the present invention can use a conventional manufacturing equipment as it is, and its manufacturing process is simple and industrially economical, and the matrix-type sustained-release sephackler produced The formulation can minimize release variability with pH to release cepacller in a consistently controlled amount continuously in the stomach and small intestine.
한편, 본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제는 통상적인 약제학적으로 허용 가능한 담체와 연합시켜 정제 외에도, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제 등과 같은 다양한 형태의 경구 투여용 서방성 제제로 제형화할 수도 있음은 물론이다.On the other hand, the sustained-release sephackle preparation according to the present invention may be formulated in various forms of sustained-release preparations for oral administration such as capsules, powders, granules, pills, etc., in addition to tablets in combination with conventional pharmaceutically acceptable carriers. Of course.
본 발명에 따른 서방형 세파클러 제제 중에 함유되는 활성 유효 성분으로서의 세파클러 함량은 환자의 연령, 성별, 건강 상태, 치료 대상 질병의 종류 및 증상의 정도, 체내에서의 세파클러의 흡수도, 불활성화율 및 배설 속도 등과 같은 다양한 매개 변수 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 본 발명의 제제는 서방 유효성 및 안정성이 우수하므로 375mg/일(1회 투여), 또는 700mg/일(2회 투여)의 양으로 투여하는 것이 바람직하나, 이는 본 발명에 있어서 제한적이지 않으며 선택적이다.Sepacle content as an active active ingredient contained in a sustained release sephacller preparation according to the present invention is the age, sex, health status of the patient, the type and symptom of the disease to be treated, the absorption of cepacller in the body, the rate of inactivation And various parameters such as excretion rate, etc., but may be appropriately selected, but the formulation of the present invention is excellent in sustained efficacy and stability, so the amount of 375 mg / day (one dose), or 700 mg / day (two doses) Administration is preferred, but this is not limitative and optional in the present invention.
이하, 실시예, 비교예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하며, 이는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples, which are intended to illustrate the present invention but are not intended to limit the present invention.
실시예 1Example 1
하기의 조성을 가진 서방성 정제를 하기와 같이 제조하였다.A sustained release tablet having the following composition was prepared as follows.
성분 함량(중량%)Component Content (wt%)
세파클러일수화물 74.02Sepacle Monohydrate 74.02
D-만니톨 5.66D-mannitol 5.66
Pharmacoat™606 9.43Pharmacoat ™ 606 9.43
히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트1.08Hydroxypropylmethylcellulose phthalate1.08
히드록시프로필셀룰로오스 Type M 0.94Hydroxypropyl Cellulose Type M 0.94
Metolose™60SH-50 7.43Metolose ™ 60SH-50 7.43
스테아린산 1.00Stearic Acid 1.00
스테아린산 마그네슘 0.44Magnesium Stearate 0.44
색상제피 적량Proper amount of color
계 100.00Total 100.00
먼저, 세파클러일수화물, D-만니톨, Pharmacoat™606을 혼합하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트와 히드록시프로필셀룰로오스 Type M을 에탄올과 정제수 4:1(정당 125mg)의 혼합 용매에 용해시킨 결합액으로 연합하고 조립후 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음, 여기에 Metolose™60SH-50과 활택제로서 스테아린산과 스테아린산마그네슘을 가하여 재혼합한 다음, 타정기로 1정당 세파클러 375mg(역가)을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.First, sepachlor monohydrate, D-mannitol, and Pharmacoat ™ 606 were mixed and hydroxypropylmethylcellulose phthalate and hydroxypropyl cellulose Type M were dissolved in a mixed solvent of ethanol and purified water 4: 1 (125 mg per tablet). And assembled and dried. After the dried product was established, it was mixed with Metolose ™ 60SH-50 and stearic acid and magnesium stearate as a lubricant, and then a sustained-release tablet containing 375 mg (titer) of Sepacle per tablet was prepared using a tableting machine.
비교예 1Comparative Example 1
하기의 조성을 가진 서방성 정제를 하기와 같이 제조하였다.A sustained release tablet having the following composition was prepared as follows.
성분 함량(총량%)Component Content (Total%)
세파클러일수화물 74.02Sepacle Monohydrate 74.02
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 1.89Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose 1.89
Metolose™60SH-4000 6.11Metolose ™ 60SH-4000 6.11
Metolose™60SH-50 10.81Metolose ™ 60SH-50 10.81
미결정셀룰로오스 4.72Microcrystalline Cellulose 4.72
합성규산알루미늄 1.51Synthetic Aluminum Silicate 1.51
스테아린산마그네슘 0.94Magnesium Stearate 0.94
색상제피 적량Proper amount of color
계 100.00Total 100.00
세파클러일수화물, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, Metolose™60SH-4000, Metolose™60SH-50, 미결정셀룰로오스, 합성규산알루미늄, 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정기로 1정당 세파클러 375mg(역가)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.Sepacle monohydrate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Metolose ™ 60SH-4000, Metolose ™ 60SH-50, microcrystalline cellulose, synthetic aluminum silicate and magnesium stearate are mixed with tableting machine and contain 375 mg (titer) of sepachlor per tablet. Sustained release tablets were prepared.
비교예 2Comparative Example 2
하기의 조성을 가진 서방성 정제를 하기와 같이 제조하였다.A sustained release tablet having the following composition was prepared as follows.
성분 함량(총량%)Component Content (Total%)
세파클러일수화물 74.02Sepacle Monohydrate 74.02
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.77Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose 3.77
Metolose™60SH-4000 2.40Metolose ™ 60SH-4000 2.40
Metolose™60SH-50 7.72Metolose ™ 60SH-50 7.72
미결정셀룰로오스 9.65Microcrystalline cellulose 9.65
합성규산알루미늄 1.50Synthetic Aluminum Silicate 1.50
스테아린산마그네슘 0.94Magnesium Stearate 0.94
색상제피 적량Proper amount of color
계 100.00Total 100.00
세파클러일수화물, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, Metolose™60SH-4000, Metolose™60SH-50, 미결정셀룰로오스, 합성규산알루미늄, 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정기로 1정당 세파클러 375mg(역가)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.Sepacle monohydrate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Metolose ™ 60SH-4000, Metolose ™ 60SH-50, microcrystalline cellulose, synthetic aluminum silicate and magnesium stearate are mixed with tableting machine and contain 375 mg (titer) of sepachlor per tablet. Sustained release tablets were prepared.
비교예 3Comparative Example 3
하기의 조성을 가진 서방성 정제를 하기와 같이 제조하였다.A sustained release tablet having the following composition was prepared as follows.
성분 함량(중량%)Component Content (wt%)
세파클러일수화물 74.02Sepacle Monohydrate 74.02
히드록시프로필셀룰로오스 Type L 15.28Hydroxypropyl Cellulose Type L 15.28
Metolose™60SH-4000 0.94Metolose ™ 60SH-4000 0.94
Metolose™60SH-50 0.94Metolose ™ 60SH-50 0.94
미결정셀룰로오스 7.69Microcrystalline cellulose 7.69
스테아린산마그네슘 1.13Magnesium Stearate 1.13
색상제피 적량Proper amount of color
계 100.00Total 100.00
세파클러일수화물, 히드록시프로필셀룰로오스 Type L, Metolose™60SH-4000, Metolose™60SH-50, 미결정셀룰로오스, 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정기로 1정당 세파클러 375mg(역가)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.Sephacler monohydrate, hydroxypropyl cellulose Type L, Metolose ™ 60SH-4000, Metolose ™ 60SH-50, microcrystalline cellulose, magnesium stearate were mixed to prepare a sustained-release tablet containing 375 mg (titer) of Sepacle per tablet with a tableting machine. It was.
비교예 4Comparative Example 4
하기의 조성을 가진 서방성 정제를 하기와 같이 제조하였다.A sustained release tablet having the following composition was prepared as follows.
성분 함량(중량%)Component Content (wt%)
세파클러일수화물 74.02Sepacle Monohydrate 74.02
히드록시프로필셀룰로오스 Type L 5.66Hydroxypropyl Cellulose Type L 5.66
히드록시프로필셀룰로오스 Type M 5.66Hydroxypropyl Cellulose Type M 5.66
Metolose™60SH-4000 0.94Metolose ™ 60SH-4000 0.94
Metolose™60SH-50 0.94Metolose ™ 60SH-50 0.94
미결정셀룰로오스 11.65Microcrystalline Cellulose 11.65
스테아린산마그네슘 1.13Magnesium Stearate 1.13
색상제피 적량Proper amount of color
계 100.00Total 100.00
세파클러일수화물, 히드록시프로필셀룰로오스 Type L, 히드록시프로필셀룰로오스 Type M, Metolose™60SH-4000, Metolose™60SH-50, 미결정셀룰로오스, 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정기로 1정당 세파클러 375mg(역가)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.Sephacler monohydrate, hydroxypropyl cellulose Type L, hydroxypropyl cellulose Type M, Metolose ™ 60SH-4000, Metolose ™ 60SH-50, microcrystalline cellulose, magnesium stearate are mixed and tableted with Sepacle 375 mg (titer) per tablet. A sustained release tablet containing was prepared.
실험예 1Experimental Example 1
상기한 실시예 1 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 서방성 세파클러 정제(1정당 역가 375mg)의 방출 경향을 비교시험 하였다.The release tendency of the sustained-release Sephacler tablets (titer 375 mg per tablet) prepared in Example 1 and Comparative Examples 1 to 4 was compared.
시험방법은 다음과 같았으며 시험 결과를 도 1에 나타낸다.The test method was as follows and the test results are shown in FIG.
용출시험 장치 : 바스켓법(10 메시)Dissolution test apparatus: Basket method (10 mesh)
용 출 액 : 0.1N 염산Eluent: 0.1N hydrochloric acid
용출액의 온도 : 37℃±0.5℃Eluent Temperature: 37 ℃ ± 0.5 ℃
용 출 액 량 : 900 mlElution amount: 900 ml
회 전 속 도 : 100 rpmRotating Speed: 100 rpm
시험액 채취 : 15분, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 240분 마다 용출액을 취해 0.45 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다. 용출 용액을 취한 후에는 용출시험장치에 새로운 용출액을 동량 보충하였다.Test liquid collection: The eluate was taken every 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 180 minutes, and 240 minutes, and filtered through a 0.45 membrane filter to obtain a sample solution. After the elution solution was taken, the same amount of fresh eluent was added to the dissolution test apparatus.
분 석 방 법 : 검액 및 상용 표준액을 가지고 265nm에서 0.1N 염산 시액을 대조로 하여 각각의 흡광도를 측정하여 용출율을 구하였다.Analysis Method: Elution rate was determined by measuring the absorbance of each sample with 0.1 N hydrochloric acid at 265 nm with sample solution and commercial standard solution.
실험예 2Experimental Example 2
실시예 1 및 비교예 3 및 4에서 제조된 서방성 세파클러 정제의 방출경향을 비교시험 하였다.The release trends of the sustained release Sephacller tablets prepared in Example 1 and Comparative Examples 3 and 4 were compared.
시험방법은 다음과 같았으며 시험 결과를 도 2에 나타낸다.The test method was as follows and the test results are shown in FIG.
용출시험 장치 : 바스켓법(10 메시)Dissolution test apparatus: Basket method (10 mesh)
용 출 액 : pH 6.8 완충액(약전 붕해시험 제2액)Eluate: pH 6.8 buffer (Pharmaceutical Disintegration Test No. 2)
용출액의 온도 : 37℃±0.5℃Eluent Temperature: 37 ℃ ± 0.5 ℃
용 출 액 량 : 900 mlElution amount: 900 ml
회 전 속 도 : 100 rpmRotating Speed: 100 rpm
시험액 채취 : 15분, 30분, 60분, 90분, 120분 마다 용출액을 취해 0.45멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다. 용출 용액을 취한 후에는 용출시험장치에 새로운 용출액을 동량 보충하였다.Test liquid collection: The eluate was taken every 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes, and filtered through a 0.45 membrane filter to obtain a sample solution. After the elution solution was taken, the same amount of fresh eluent was added to the dissolution test apparatus.
분 석 방 법 : 검액 및 상용표준액을 가지고 265nm에서 용출액을 대조로 하여 각각의 흡광도를 측정하여 용출율을 구하였다.Analysis Method: Elution rate was determined by measuring the absorbance of each sample with a sample solution and a commercial standard solution at 265 nm.
상기한 실험예 1 및 2의 결과로부터, 실시예 1의 서방성 세파클러정은 모의 위액과 모의 장액에서의 용출이 동일한 양상으로 pH에 무관하게 일정하게 진행되는 매우 바람직한 용출 패턴을 나타냄을 확인할 수 있었다.From the results of Experimental Examples 1 and 2 above, it was confirmed that the sustained-release sephackle tablet of Example 1 exhibited a very preferable elution pattern in which the elution in the simulated gastric juice and the simulated intestinal fluid was uniformly performed regardless of pH. .
한편, 비교예 1 및 2는 모의 위액에서의 용출률이 지나치게 낮다는 것을 확인할 수 있었으며, 비교예 3은 모의 장액에서의 용출률은 지연되나모의 위액에서의 용출률이 너무 높음을 확인할 수 있었다. 비교예 4의 경우는 위액에서의 용출률 뿐 아니라 장액에서의 초기 용출률이 너무 높아서 안정성에 문제가 있는 것으로 확인되었다.On the other hand, Comparative Examples 1 and 2 was confirmed that the dissolution rate in the simulated gastric juice is too low, Comparative Example 3 was confirmed that the dissolution rate in the simulated intestinal fluid is delayed, but the dissolution rate in the gastric juice of the mother is too high. In the case of Comparative Example 4, not only the dissolution rate in gastric juice but also the initial dissolution rate in intestinal fluid was found to be problematic in stability.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제는 체내의 상이한 pH 환경에 따른 약물 방출양(방출률)의 변동가능성을 최소화시켜 유효 약물인 세파클러가 위와 장에서 지속적으로 제어된 양으로 방출될 수가 있으며, 특히 장내 환경 하에서 분해되기 쉬운 세파클러의 장내 방출량을 효과적으로 제어함으로써 소망스러운 생체이용율을 구현할 수가 있고,As described above, the sustained release sephackle preparation according to the present invention minimizes the fluctuation of the amount of drug release (release rate) according to different pH environment in the body, so that the effective drug sephackle is released in a continuously controlled amount in the stomach and intestine. It is possible to realize desired bioavailability by effectively controlling the amount of intestinal release of Sephacleler, which is easy to decompose under intestinal environment.
본 발명에 따른 서방성 세파클러 제제의 제조방법은 종래의 제조 설비를 그대로 이용하여 서방성 세파클러 제제를 간단하고도 효과적으로 제조할 수가 있어 산업적으로 경제성이 높음과 아울러, 공업적 스케일로 적용하기가 용이한 등의 장점이 있다.According to the present invention, the method for preparing a sustained-release sephackle preparation can be prepared simply and effectively by using a conventional manufacturing facility as it is. There is an advantage such as easy.
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2002
- 2002-11-19 KR KR1020020071924A patent/KR20040043589A/en not_active Application Discontinuation
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