KR20040038856A - 배양 장치와, 생물학적으로 유도된 화합물의 제조 방법과, 외부 환경에서의 오염균 검출 방법 - Google Patents

배양 장치와, 생물학적으로 유도된 화합물의 제조 방법과, 외부 환경에서의 오염균 검출 방법 Download PDF

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KR20040038856A
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던필드존스테펜
옌치크로니제이
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휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘 피
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    • C12M3/00—Tissue, human, animal or plant cell, or virus culture apparatus
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    • C12M29/06—Nozzles; Sprayers; Spargers; Diffusers

Abstract

본 발명은 세포 매질(12)용 배양 장치(10)에 관한 것으로, 폐쇄 환경을 규정하는 생체매질 배양실(14) 및 생물학적 기능을 유지하는 물질 공급원과 연통하는 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 포함하고 있다. 분사 장치(16, 16')는 물질을 생체매질 배양실(14)내로 분사한다.

Description

배양 장치와, 생물학적으로 유도된 합성물의 제조 방법과, 외부 환경에서의 오염균 검출 방법{CELL CULTURE DEVICE}
본 발명은 세포 배양 장치와, 생물학적 사이토센서(cytosensor)를 이용할 수 있는 마이크로센서(microsensor)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특히 소형의 휴대용 미시유체 패키지에 있어서 여러 가지의 세포 라인을 생존가능하게 유지시키기 위한 방법에 관한 것이다.
다양한 장치 및 방법론이 세포 및 세포 라인에 대한 제어된 배양을 위해 제안되어 왔다. 이러한 장치는 지지 물질, 독소, 다른 공격 물질(challenge material) 등의 제어된 전달을 용이하게 할 수 있다. 그러나, 이러한 장치는 각각 개선 및 보강될 필요가 있다. 전형적인 배양 장치는 최소한 수천의 세포의 배양 및 유지가 요구된다. 수천 또는 그 이상의 세포를 갖는 환경은 개별 세포 또는 아세포(subcellular) 레벨에 대한 반응성 및 기능성을 연구 또는 관찰하는 것을 어렵게 할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그에 따라, 1 내지 약 10,000 사이의 세포 밀도를 유지할 수 있는 세포 배양 장치를 제공하는데 대한 요구가 대부분 만족되지 않는다.
본 발명은 배양 장치에 관한 것으로, 저장실과, 상기 저장실과 연통하는 분사 장치(jetting device)와, 상기 분사 장치와 접촉하는 생체매질 배양실(biomedia growth chamber)을 포함하며, 상기 생체매질 배양실은 폐쇄된 성장 환경을 규정한다.
도 1은 연관된 카트리지와 연통하는 세포 배양 장치의 사시도,
도 2는 도 1의 배양 장치의 사시도,
도 3은 도 2의 세포 배양 장치의 단면도,
도 4는 도 3의 배양 장치의 개략도,
도 5는 도 2의 배양 장치의 기판부의 평면도,
도 6은 도 2의 배양 장치를 이용한 검출 방법을 모니터링하는 공정도,
도 7은 도 2의 배양 장치를 이용하는 합성 방법의 공정도.
＜도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명＞
10 : 세포 배양 장치 11 : 카트리지 장치
12 : 세포 매질 14 : 생체매질 배양실
16, 16' : 분사 장치 18, 18' : 저장기
20, 20' : 오리피스 유출구 28 : 유출물 제거 메커니즘
세포 매질용 배양 장치(10)가 본 명세서에 개시되어 있다. 배양 장치(10)는 카트리지 장치(11)와 결합하여 도 1에 도시되어 있으며, 이 카트리지 장치(11)는 세포 기능을 유지하기 위해 요구된 상당한 양의 여러 가지의 물질을 이송하도록 구성되어 있다. 세포 배양 장치(10)는 연관된 카트리지에 영구적 또는 제거가능하게 부착될 수 있다. 또한, 배양 장치(10)는 카트리지(11)와 같은 적당한 카트리지에 제거가능하게 부착되어 분석, 관찰 등을 보다 용이하게 할 수 있다.
도 2 및 도 3에 도시한 바와 같이, 세포 매질(cellular media)용 배양 장치(10)는 폐쇄 환경을 규정하는 생체매질 배양실(14)을 구비하고 있으며, 여기서 세포 매질이 성장, 배양 및/또는 연구될 수 있다. 또한, 배양 장치(10)는 생물학적 기능을 지지하는 물질 공급원과 연통하는 장치와 같은 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 구비하고 있다. 전자식으로 제어가능한 분사 장치는 물질을 생체매질 배양실(14)내로 분사시킨다. 도시한 바와 같은 배양 장치(10)가 2개의 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 갖지만, 세포 배양 장치(10)는 여러 가지의 물질을 전달하기 위해 필요한 임의의 수의 전자식으로 제어가능한 분사 장치를 소망 또는 요구된 바와 같은 생체매질 배양실에 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "생체매질"은 개개의 세포, 동종 군체의 세포, 혼합된 세포 계통뿐만 아니라 아세포의 세포 기관을 갖는 군체의 세포,및 바이러스, RNA 종양 바이러스(retrovirus) 등과 같은 보다 근원적인 미생물을 의미한다. 그러한 아세포의 세포 기관의 예로는 한정되지는 않지만 미토콘드리아, 세포핵 또는 핵소체로부터 유도되거나 또는 이들을 포함하는 물질 등이 있다. 적당한 생체매질은 생체매질 배양실(14)내에서 지지될 수 있는 물질일 것이며, 생체매질 배양실(14)내에서 제한된 시간 동안에 중요한 적어도 하나의 생물학적 기능을 유지할 수 있다.
용어 "세포 매질"은 개개의 본래 세포뿐만 아니라 생체매질 배양실(14)의 범위내에서 제한된 시간 동안에 적어도 하나의 생물학적 기능을 수행할 수 있는 아세포의 세포 기관을 포함한다. 필요한 경우, 세포를 위한 연관된 성장 또는 지지 매질로서 역할을 하는 혈청(sera) 등과 같은 물질을 포함할 수도 있다. 수행된 생물학적 기능은 특정의 중요한 화학적, 생화학적, 전기화학적 또는 물리적 기능을 포함할 수 있다. 예로서는, 이에 한정되지는 않지만 에너지 전달, 미토콘드리아 RNA 복제, ATP/ADP 중개된 에너지 전달, 광합성, 단백질 합성 등이 있다. "세포 매질"은 바이러스, RNA 종양 바이러스 등과 같은 보다 근원적인 생물학적 물질을 포함할 수 있다. 그러한 생물학적 물질은 한정되지는 않지만 합성된 다세포 유기체, 단세포 유기체, 이종 또는 동종 세포 라인, 여러 가지의 클론 라인 및 아세포 물질을 포함하는 임의의 적당한 소스로부터 유도될 수 있다.
배양 장치(10)내에 채용된 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')는 적절한 제어 명령 수령시 생체매질 배양실(14)내에서 생물학적 기능에 영향을 주는 그리고/또는 이를 지지할 수 있는 다량의 연관 물질을 분사할 수 있는 것이다. 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 통해 도입될 연관 물질은 임의의 적당한 소스로부터 도입될 수 있다. 본 발명의 배양 장치에 사용하기 위한 적당한 분사 장치 기술의 예로는 분사 장치 및 잉크젯 장치에서 알려진 구성체가 있다. 그러한 분사 장치는 한정되지는 않지만 열식 잉크젯 장치, 압전식 잉크젯 장치 등을 포함한다.
전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 통해 전달된 물질은 생물학적 기능을 지지 및/또는 이에 영향을 줄 수 있는 것이다. 본 용어가 본 명세서에 채용된 바와 같이 "생물학적 기능의 지지"는, 물질이 생체매질 배양실(14)내에 포함된 세포 매질(12)을 촉진 또는 유지시키기 위해 필요하거나 소망가능한 것을 의미한다. 넓게 분석하자면, 생물학적 기능을 지지 및/또는 이에 영향을 주는 물질은 한정되지는 않지만 단백질 및 에너지원뿐만 아니라 전해질, 미량 금속(trace metal) 등과 같은 여러 가지의 영양소를 포함한다. 여러 가지의 영양 물질은 여러 가지의 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')와 연관되어 생체매질 배양실(14)내에 도입된 영양 프로파일을 변경 또는 변이시킬 수 있다. 또한, 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')는 생체매질 배양실내에서 관심에 있거나 연구중인 다른 물질을 전달하도록 구성될 수도 있다. 그러한 물질은 한정되지는 않지만 접종물, 잠재적인 독소 및 세포 물질의 기능에 영향을 줄 수 있는 다른 물질을 포함한다.
도면, 특히 도 1 내지 도 3에 도시한 바와 같이, 본 발명의 배양 장치(10)는 연관된 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')와 연통하는 저장기(storagereservoir)(18, 18')를 포함하고 있다. 저장기(18, 18')는 생물학적 기능을 지지하기 위해 필요한 물질을 포함하기 위한 충분한 용적을 가질 것으로 고안되어 있다. 도 1에 도시한 바와 같이, 저장기는 생체매질 배양실(14)내에 도입될 물질을 함유하기 위해 적당한 수의 분리된 저장 챔버로서 카트리지(11)내에 포함될 수 있다. 그러나, 저장기(18, 18')는 생체매질 배양실(14)내에 함유된 세포 매질(12)의 성질 및 세포 배양 장치(10)의 사용처에 따라서 훨씬 더 작은 용적을 보유하도록 구성될 수 있다. 그에 따라, 저장기(18, 18')는 임의의 적당한 저장 기판상에 위치될 수 있으며, 장치(10)의 유효 수명을 위한 세포 활성을 지지하도록 소망 또는 요구된 임의의 크기일 수 있다.
전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')는 생체매질 배양실(14)과 연통하는 오리피스 유출구(20, 20')내에 구성되어 있어서, 연관 저장기(18, 18')내에 함유된 물질이 별도 양으로 분사될 수 있다. 생체매질 배양실(14)은 분사 장치(16, 16')내에 규정된 오리피스 유출구(20, 20')를 덮도록 위치되어 있다. 배양 장치(10)는 다수의 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')와 관련하여 다수의 오리피스 유출구(20, 20')를 포함하도록 고안되어 있다. 생체매질 배양실(14)은 다수의 오리피스 유출구를 덮을 수 있다.
생체매질 배양실(14)은 특정 위치에서 세포 매질(cellular media)의 성장을 유지 및 촉진시키도록 구성된 적당한 생체매질 지지 표면(22)을 포함할 수 있다. 생체매질 지지 표면(22)은 분사 장치(16, 16')에 대해 위치되어, 생물학적 기능을 지지하는 물질 공급원에 대한 관리 그리고 세포 매질의 제공된 생물학적 기능의 관찰 및 분석을 용이하게 한다. 도 3에 도시한 바와 같이, 생체매질 지지 표면(22)은 챔버 하우징(54)과 일체식이다. 그러나, 생체매질 지지 표면(22)은 별개의 구조체 또는 세포 매질(12)이 배양 및 지지될 수 있는 하부 구조체일 수 있다.
또한, 배양 장치(10)는 생체매질 배양실(14)내로 제어된 외부 접근을 허용하기 위한 적당한 메커니즘을 포함할 수도 있다. 그러한 접근은 공격 물질을 생체매질 배양실(14) 또는 그의 국부 영역내로 도입하는 것과 같은 기능을 성취하기 위해 필요할 수 있다. 공격 물질의 예로는 한정되지는 않지만 세포 매질(12)의 생물학적 기능을 변경 또는 그에 영향을 줄 수 있는 여러 가지의 주입 합성물 또는 혼합물일 수 있다. 주입 합성물은 독소, 병원성 작용제, 성장 인자, 특성화된 단백질, 비특성화된 단백질, 환경 인자 또는 다른 중요한 물질일 수 있다. 하나의 그러한 메커니즘은 주입 격막(inoculation septum)(24)이며, 이는 챔버 하우징(54)내에 규정 및 위치되어 생체매질 배양실(14)과 이 생체매질 배양실(14)의 외부 환경 사이에 밀봉가능한 접근부를 제공한다. 주입 격막(24)은 소망된 주입 매질의 도입을 허용하는 방식으로 생체매질 배양실내로 적당한 주입 주사기(27)의 제어가능한 삽입을 허용하도록 구성된다. 주입 격막과 같은 인입 메커니즘(ingress mechanism)은, 세포 매질에서의 생물학적 기능 또는 세포 매질 주위의 환경에서의 조건을 모니터링하도록 사용될 수 있는 프로브(probe) 또는 다른 센서 장치와 같은 다른 기계 장치의 제거가능한 배출을 위해 사용될 수 있다.
또한, 주입 화합물의 도입은, 적당한 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16')와 연통하여 생체매질 배양실(14)내로 별도 양의 적당한 주입 매질의 도입을 허용하는 저장기(18')와 같은 적당한 주입 저장기로부터 성취될 수 있다. 본 개시 내용에 대해, 용어 "주입 매질"은 세포 매질(12)내에서 반응을 촉진시킬 수 있는 임의의 합성물 또는 화합물로 규정된다. 그러한 물질은 한정되지는 않지만 의심스런 또는 만성의 병원체, 돌연변이 작용제, 재조합형 생물학적 물질뿐만 아니라 환경 및 상기 언급된 단백질 물질을 포함할 수 있다.
배양 장치(10)는 생체매질 배양실(14)과 결합된 적당한 유출물 제거 메커니즘을 포함할 수도 있다. 유출물 제거 메커니즘은 생물학적 기능의 부산물을 제거할 수 있어 세포 매질(12)의 생물학적 기능을 유지 및 촉진시키기에 적당한 평형 상태로 생체매질 배양실(14)내의 환경을 유지시킨다. 유출물 제거 메커니즘은 도 3에 도시한 챔버(26)와 같은 적절히 구성된 저장 챔버와 연통하는 적당한 미시유체 펌프일 수 있다. 미시유체 펌프는 적당한 오리피스(30)와 연통하여 유출 물질의 제거를 성취하는 분사 장치(28)와 같은 적당히 구성된 전자식으로 제어가능한 분사 장치(28)일 수 있다.
영양소 및 다른 매질과 같은 물질의 도입 그리고 유출물의 제거는 생체매질 배양실내의 적절한 평형을 확보하도록 평형을 유지할 수 있다. 유출물 제거 메커니즘을 구성하는 미시유체 펌프 및/또는 다른 장치의 작동은 생체매질 배양실내로 물질을 도입시키는 장치와 동조되어 성장 챔버내의 적당한 또는 소망된 유체 레벨을 유지시킬 수 있다.
배양 장치(10)는 폐쇄된 생체매질 배양실내의 온도를 조절할 수 있는 적어도 하나의 가열 메커니즘을 포함할 수도 있다. 도 3에 도시한 바와 같이, 온도 조절은 연관된 전자식으로 제어가능한 분사 장치의 일부인 다양한 저항기(32)의 활성화에 의해 성취될 수 있다. 저항기(32)는 환경을 직접적으로 가열하거나 다양한 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 통하여 도입된 물질의 온도를 직접적으로 상승시킴으로써 환경의 가열을 성취할 수 있다.
도 3에 개시된 세포 매질(12)이 다수의 세포로 도시되어 있지만, 화학적 또는 생물학적 성질의 기능성을 유지 또는 수행할 수 있으며 생체매질 배양실(14)내에 함유된 임의의 적당한 세포 물질을 포함할 수 있다. 그러한 물질은 장치 조립시 생체매질 배양실(14)내에 도입될 수 있거나 임의의 적당한 수단 또는 메커니즘에 의해 장치 조립후에 도입될 수 있다. 세포 물질은 비활성 상태에서 유지되고 적당한 영양 물질의 수령시에 활성화될 수 있다. 변형예로서, 세포 물질은 배양 장치(10)의 의도된 기능 및 목적에 따라서 활성 상태로 유지될 수 있다. 본 발명의 장치내로 흡수될 수 있는 세포 물질로는, 한정되지는 않지만 적어도 하나의 개별 세포의 단일 동종 세포 라인, 개별 세포의 다수의 분화된 또는 미분화된 세포 라인, 한정되지는 않지만 바이러스 및 RNA 종양 바이러스를 포함하는 개별적으로 구별가능한 아세포 구조체, 그리고 세포 기관 및 다른 물질이 있다. 세포 기관 및 물질로는, 한정하지는 않지만 미토콘드리아, 골지체, 여러 가지의 엽록체, 소포체, 핵소체와 같은 핵 물질 등이 있다.
도 3에 도시되어 있으며, 도 4에서 개략적으로 나타낸 바와 같이, 개시된 배양 장치(10)는 생체매질 배양실(14)과 연관된 적어도 하나의 적당한 모니터링 및 센서 장치(34)를 포함할 수도 있다. 센서 장치(들)(34)는 직접적으로 또는 추론적으로 기능 또는 개개의 세포(들)상에 또는 그 내에 발생하는 기능을 모니터링할 수 있다. 센서 장치(34)는 생체매질 배양실(14)의 환경에 속하는 적어도 하나의 중요 인자를 모니터링할 수도 있다. 그러한 인자의 예로는, 한정되지는 않지만 온도, 환경 pH, 공기 질 또는 성분 등이 있다. 생체매질 배양실(14)의 환경을 포함하는 인자의 관찰 및 분석은 생체매질 배양실의 일반적인 위생 및 기능에 관한 정보일 수 있다. 그러한 정보는 생체매질 배양실내의 세포 물질의 위생 및/또는 기능에 관한 정보를 추측하는데 사용될 수도 있다. 센서 장치(34)는 데이터를 제공하며 그리고 그 데이터를 도 4에 도시한 적절한 제어기(36)로 전송하여 생체매질 배양실내의 조건을 조절 및/또는 기록하는 적절한 특성을 가질 것이다.
전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')의 작동은 세포 배양 장치(10)와 연관되어 여러 가지의 분사 장치(16, 16')와 전자식으로 연통하도록 위치된 적절하게 구성된 제어 전자제품과 같은 적당한 제어 메커니즘에 의해 제어될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')의 작동은 제어 전자제품(36)에 의해 제어된다. 제어 전자제품(36)은 특정의 위치내 또는 그 상에 유지될 수 있다. 도 2에 도시한 바와 같이, 제어 전자제품(36)은 세포 배양 장치(10)의 기판(50)내로 일체식으로 도시되어 있다. 또한, 제어 전자제품(36)은 도 4에 개략적으로 도시되어 있다. 개시된 세포 배양 장치(10)내에 또는 그와 함께 채용된 제어 전자제품(36)은 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16') 및/또는 유출물 제거 메커니즘(28)을 작동시킬 수 있는 적어도 하나의 명령을 발생시킬 수 있다.
개시된 바와 같은 세포 배양 장치(10)에 있어서, 제어 전자제품(36)은 또한 외부 입력을 수용하고 그리고/또는 상기 장치 외부에 데이터 또는 신호를 제공하는 특성을 가질 수도 있다. 이는 계면부(38)와 같이 개략적으로 도시되어 있다. 개시된 바와 같이, 계면부(38)는 조사 장치(40)와 같은 적당한 조사 또는 모니터링 장치와 전자식으로 연통할 수 있다.
도 2 및 도 3에 잘 도시한 바와 같이, 배양 장치(10)는 그 내에 규정된 슬롯(52)을 갖는 기판(50)을 포함할 수 있다. 슬롯(52)은 챔버(들)와 연통하여 그러한 조절되지 않은 접근이 소망되거나 요구된 상황에서 그 내에 함유된 물질에 연속적인 접근을 제공할 수 있다. 도 5에서 잘 알 수 있는 바와 같이, 다수의 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')는 기판(50)내에 규정되거나 또는 이와 연관될 수 있다. 각각의 전자식으로 제어가능한 분사 장치는 적절한 저장기와 연통하여 생체매질 배양실내로 물질을 전달하거나 그로부터 성분을 제거시킨다. 슬롯(52)은 비임계 투여량을 갖는 영양소 등과 같은 물질의 연속적인 추가를 위해 제공될 수 있음이 고안되어 있다. 참조부호(16, 16', 28)와 같은 전자식으로 제어가능한 분사 장치는 생체매질 배양실내로 분리된 양의 물질을 분배 및/또는 제거하도록 채용될 수 있다.
도 3에서 잘 알 수 있는 바와 같이, 하우징(54)은 기판(50)과 중첩(overlying) 관계에 있으며 생체매질 배양실(14)을 규정한다. 하우징(54)은 배양 챔버내에 함유된 세포 물질의 관찰을 용이하게 하는 적어도 하나의 영역을 포함할 수 있다. 하우징(54)은 투명하거나, 한정하지는 않지만 현미경, 주사 전자현미경(scanning electron microscope) 등과 같은 가시적 강화 장치를 포함하는 여러 가지의 조사 장치(40)에 의해 관찰을 허용하는 투명 영역을 포함하는 것이 고안되어 있다. 또한, 조사 장치(40)는 적외선 스캐너, 전자 형광 감지 장치 등과 같은 많은 장치로 될 수 있음이 고안되어 있다. 또한, 하우징(54)의 영역은 실행가능하고 적절하다면 세포 온도 등의 변화와 같은 데이터를 전송하도록 구성될 수 있다. 관찰 및 분석에 대한 다른 방법이 본 발명의 범위내에서 고려될 것이다. 그에 따라, 그러한 관찰을 용이하게 하는 하우징 재료는 본 발명의 범위내에서 고려된다.
또한, 하우징(54)은 접근 입구(access portal) 등을 포함할 수도 있다. 이것은 도 3에 도시한 주사기(27)와 연관된 접근 격막 뿐만 아니라 장치(10)의 최종사용 기능에 적절한 방식으로 외부 환경과 연통하는 접근 입구를 포함한다. 세포 배양 장치가 채용된 테스트 프로토콜(test protocol)에 의해 이러한 상호 작용이 요구될 경우에, 다른 시작부, 오리피스 등은 주위의 환경과 상호작용을 허용 및/또는 조절하도록 하우징(54)내에 위치될 수 있다. 이에 대한 하나의 비제한적인 예로는 주위 환경에 존재하는 기질 패널의 제공된 독성 기질에 대한 모니터링 또는 시험하는 작업자 노출이다. 그러한 상황에 있어서, 세포 배양 장치(10)의 하우징(54)은 적당한 접근 오리피스로 구성되어 생체매질 배양실(14)내로 주위 환경으로부터의 물질의 인입을 허용할 수 있다.
배양 장치(10)는 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16)와 연관된 슬롯(52) 및 오리피스(20, 20')가 연구중인 세포 매질의 인입을 방지하기 위한 구성 및 크기가 될 수 있다. 이에 따라, 생체매질 지지 영역(22)은 1 내지 10,000 세포에 대한 생화학적 및/또는 화학적 기능을 유지하기 위한 크기가 될 것이다. 또한, 오리피스(20, 20')뿐만 아니라 슬롯(52)도 생체매질 배양실(14)로부터 물질의 인입을 방지하기에 충분히 작은 크기일 것으로 고안되어 있다.
또한, 전자식으로 제어가능한 분사 장치와 결합된 슬롯(52) 및 오리피스와 같은 영역내로의 생체매질 인입은 적당한 기계적 또는 화학기계적 장치에 의해 늦추어질 수도 있다. 이것은 한정되지는 않지만 노즐 및 슬롯 기하학 그리고 분사된 방울의 통로를 허용하지만 생체매질 물질의 인입을 방지할 노즐 오리피스상으로의 수용성 박막의 삽입을 포함할 수 있다.
생체매질 배양실(14)은 다수의 서브-챔버를 포함하도록 구성될 수 있다. 각 서브-챔버는 적절한 전자식으로 제어가능한 분사 장치(들) 및 슬롯(들)에 의해 공급되어, 영양소, 주입물 및 제공된 서브-챔버내에서 소망되거나 요구된 여러 가지의 다른 물질을 제공하는 것으로 고안되어 있다. 개시된 바와 같은 세포 배양 장치(10)는 적절한 전자 분사 장치 및 슬롯(들)에 의해 공급된 여러 가지의 서브-챔버를 갖는 다수의 서브-챔버를 가질 수 있다. 다수의 서브-챔버는 슬롯에 수직방향으로 배향되어 장치를 제공하여, 이에 의해 상이한 시험 조건 또는 변화가 단일 배양 장치에서 수행될 수 있다.
하우징(54)은 생체매질 배양실(14)을 다수의 분리 및 격리된 서브-챔버로 나누도록 구성될 수 있다. 각 서브-챔버는 특정 수의 세포 또는 생체 적합 물질의 양을 함유하도록 구성될 수 있다. 개개의 서브-챔버는 서로의 상호작용으로부터격리될 수 있거나, 또는 세포 물질의 성질 또는 수행된 연구에 따라서 제한되고 그리고/또는 제어된 상호작용을 허용하도록 구성될 수 있다. 디바이더(divider)(58)는 생체매질 배양실(14)내에 위치되어 서브-챔버를 규정할 수 있도록 고안되어 있다. 도 2에 도시한 바와 같이, 디바이더(58)는 하우징(54)의 내부 표면에 접촉식으로 결합되며 슬롯(52)에 수직방향으로 형성되어 소망된 서브-챔버를 규정할 수 있다. 그에 따라, 각 서브-챔버는 연관된 저장기(18, 18')뿐만 아니라 적절한 곳의 유출물 제거 장치와 연통하는 분사 장치(16, 16')와 연관된 일련의 노즐 부재에 의해 제공될 것이다. 이러한 방식에 있어서, 영양소, 주입물 및 다른 물질이 각각의 서브-챔버로부터 도입 및 제거될 수 있다. 서브-챔버의 구성은 여러 가지의 투약-반응을 연구 및 결정하기 위한 다양한 서브-챔버내에서 여러 가지의 상이한 세포 라인을 배양하도록 채용될 수 있는 것으로 고안되어 있다. 또한, 다양한 서브-챔버는 동일 또는 유사한 세포 라인을 보유할 수 있는데, 여기에서 여러 가지의 주입물이 반응의 상이성을 결정하기 위해 다양한 노출 통제부(exposure regiment)내에 도입되는 것으로 고안되어 있다.
하우징(54)은 요구 또는 소망된 바와 같이 주위 환경으로부터 적절한 격리를 제공할 임의의 적당한 메커니즘에 의해 기판(50)에 부착될 수 있다. 도 3에 도시한 바와 같이, 적당한 시일(seal)(56)이 기판(50)과 하우징(54) 사이에 위치되어 있다. 추가적으로, 하우징(54) 및 기판(50)은 위치 지정기(locator)(60) 또는 위치 결정 홈(도시하지 않음)과 같은 적절한 위치 지정기를 구비하여 기판(50)에 대하여 하우징(54)을 단단히 부착 및 위치시킬 수 있다.
개시된 바와 같은 배양 장치(10)가 2개의 저장기(18, 18') 및 유출물 제거 저장기(26)를 포함하는 한편, 특정 수의 물질 공급원 및 연관된 저장기가 채용될 수도 있다. 그에 따라, 본 발명의 배양 장치(10)는 여러 가지의 영양소, 첨가물 등을 도입하기 위한 전용의 분사 장치를 포함할 수 있다. 또한, 영양소 및/또는 주입물은 물질의 변화율이 배양 장치(10)로 도입되게 하는 방식으로 상이한 저장기내에 저장될 수도 있다.
도 1에 도시한 바와 같이, 개시된 바와 같은 배양 장치(10)는 적당한 카트리지(11)와 일체형일 수 있다. 소망한다면, 카트리지(11)는 하우징(46)으로 이루어지는데, 이 하우징(46)은 그 내에 규정된 저장기에서 생물학적 기능을 유지하면서 채용된 여러 가지의 물질을 함유하도록 구성된다. 또한, 배양 장치(10)는 적당한 전기식 및/또는 전자식 계면부(48)를 포함하는데, 이 계면부(48)는 외부 장치와 연통하여 정보를 수용하며 그리고/또는 카트리지(44)내에 함유된 물질에 대한 정보뿐만 아니라 배양 장치(10)에 대한 세부 사항 및 그의 함유량을 전달할 수 있다.
또한, 본 발명의 배양 장치는 세포 기질의 감지 시스템 또는 사이토센서로서 세포 매질을 포함할 수 있도록 고안되어 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "사이토센서(cytosensor)"는 생물학적/전자식 계면부를 갖는 시스템으로서 규정된다. 생물학적 구성 요소는 자극에 대한 생물학적 반응을 발생시킬 수 있다. 전자식 구성 요소는 그 반응을 감지하고 그에 근거한 신호를 전달할 수 있다. 감지된 자극은 합성물 또는 혼합물에 대한 노출과 같은 임의의 수의 것일 수 있다. 생물학적 반응은 한정되지는 않지만 세포막 특성의 변형, 단백질 합성의 변경, 여러가지의 물질 대사 기능의 변경 등을 포함하는 다수의 반응 메커니즘일 수 있다.
세포 기질의 바이오센서 또는 사이토센서는 한정되지는 않지만 전자 노우즈(electronic nose), 최근의 질병 상태 모니터링 및 독소 형성 보호기와 같은 후각 감지 장치와 같은 다양한 적용예에서 채용된 장치를 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 센서 요소와 같은 다양한 정확한 세포 라인을 이용할 수 있다. 채용된 세포 종류는 생물학적 작용제에 대한 불특정 검출에 매우 적합한 것일 수 있다. 사이토센서 시스템에 사용하기 위한 소망하는 세포 라인의 종류의 일례는 다양한 작용제용 비등각 생물학적 유독성 감지 요소로서 기능을 할 수 있는 세포 라인일 것이다. 그러한 세포 라인에 대한 비제한적인 일례는 베타 스프렌덴스(betta Splendens)와 같은 색소체 타입일 것이다. 그러한 세포는 전형적으로 말초신경으로부터 그리고 여러 가지의 순환 호르몬을 통한 신호의 결과로서 생기는 세포 반응을 나타낸다. 그 신호는 세포 표면에서 특이 수용체에 의해 조정되고, 색소 입자의 미소관 연관 운동을 포함한다. 본 발명의 배양 장치내로의 세포의 집적은 연장된 기간동안 세포 위생 및 능력에 대한 유지를 허용할 것이다. 여러 가지의 세포 라인으로부터의 기본 조직 격리물에 대한 생존 및 기능은 연장된 생존력을 나타낸다.
색소체와 같은 세포 라인은, 본 명세서에 개시된 세포 배양 장치(10)의 생체매질 배양실(14)내의 사이토센서 구성체내로 집적되어 한정하지는 않지만 신경 전달 물질, 아드레날린 길항제, 세로토닌성 길항제, 호르몬, 세포골격 형성 억제제, 신호 전달 조정자, 멤브레인 전압 조정자, 신경 독, 단백질 키나아제 조정자, 다환족 및 방향족 탄화수소, 심인성 작용체, 병원성 작용제, 비특성화된 해조 독소, 정제된 박테리아 단백질 독소, 병원성 박테리아, 박테리아 분리체, 항박테리아제, 균류, 항진균제 및 항프로토졸제, 유기 인산염계를 포함하는 다양한 물질에 대한 검출 또는 연구를 허용할 수 있다.
도 6을 참조하면, 외부 환경에서의 오염균 또는 병원균을 검출하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 배양 장치(10)는 단계(110)에서 적당한 노출 프로토콜에 따라서 외부 환경에 노출된다. 노출은 단계(120)에서 적절한 양의 환경 샘플을 수용함으로써 성취될 수 있다. 환경 물질에 노출시 세포 물질에 의한 반응은 단계(130)에서 측정된다. 검출 방법을 실시할 경우, 적절한 사이토센서가 세포 배양 장치(10)에 채용될 수 있다. 모니터링된 환경이 적당하게 모니터링될 수 있는 가스 또는 액체로 이루어질 수 있도록 고안된다면, 본 방법 및 장치는 기체상의 매질에서 여러 가지의 생체 독소에의 노출을 검출 및 모니터링하도록 유리하게 채용될 수 있는 것으로 고안되어 있다. 검출 방법을 더 실시하기 위하여, 오염균 매질의 인입은 적절한 모니터링 및 검출을 제공하도록 시간 설정 또는 제어될 수 있는 것으로 고안되어 있다. 제어는 시일의 제거를 포함하여 인입을 허용 또는 시작할 수 있다. 제어는 특정 인입 오리피스의 사이즈를 조절하여 적절한 작동 프로토콜 및 양생법에 따라서 최적의 기능 및 작동을 위한 검출 한계선내에 있도록 사이토센서 노출을 제어할 수 있다.
본 방법은 적당하게 구성된 검출 장치에 있어서 본 명세서에 개시된 세포 배양 장치(10)를 채용함으로써 실시될 수 있다. 적당한 검출 장치는 생물학적 병원균을 검출하기 위해 채용될 수 있고, 사이토센서 및 사이토센서 반응 메커니즘을 포함한다. 사이토센서는 성장실내에서 유지되는데, 이 성장실은 그와 연통하는 전자식으로 제어가능한 분사 장치를 갖는다. 다량을 이송하는 분사 장치는 성장실내에서 혼합시킨다. 센서 장치는 사이토센서와 연통하는 환경 물질을 이송할 수 있는 사이토센서 성장실과 연통하는 유입구를 구비할 수 있다. 적당한 사이토센서는 적어도 하나의 신경제, 병원성 박테리아, 단백질 독소, 신경 독, 박테리아 독소 및 균성 수지에 민감도를 나타내는 생물학적 격리체이다.
또한, 단계(210)에서 생체기능적 물질이 세포 배양 장치(10)와 같은 미소배양 장치와 연관된 성장실내에 유지되는 생물학적으로 유도된 화합물을 제조하기 위한 방법이 도 7에 개시 및 도시되어 있다. 생체기능적 물질의 적어도 하나의 부산물 신진대사 기능은 단계(230)에서 성장실로부터 제거된다. 신진대사 기능이 제거된 부산물은 단계(240)에서 소망 또는 필요한 바와 같이 수집 및 처리될 수 있는 생물학적으로 유도된 합성물을 함유한다. 또한, 개시된 본 방법은 단계(220)에서 나타낸 바와 같이 생체기능적 물질의 기능에 작용될 수 있는 생체기능적 물질과 접촉하는 추가적인 화합물을 도입하는 단계를 포함한다. 생체기능에 영향을 줄 수 있는 적당한 물질은 한정되지는 않지만 유전자 변형 물질 공격 세균 항원 등을 포함하며, 이는 소망된 생물학적 물질의 제조를 자극할 수 있다. 적당한 생물학적 물질로는, 한정되지는 않지만 여러 가지의 단백질, 호르몬, 면역학적 물질 등이 있다.
본 발명이 가장 실제적이고 바람직한 실시예이도록 고려된 것과 관련하여 기술된 한편, 본 발명은 개시된 실시예에 한정되는 것이 아니라 이에 반하여 첨부된 특허청구범위의 정신 및 범위내에 포함된 여러 가지의 변형물 및 동등물을 커버하도록 의도됨이 이해될 것이며, 그 범위는 특허법이 허용하는 바와 같은 모든 그러한 변형물 및 동등물을 포함하도록 가장 넓은 설명과 일치될 것이다.
본 발명에 따른 배양 장치, 생물학적으로 유도된 화합물을 제조하는 방법 및 외부 환경에서의 오염균을 검출하는 방법을 이용하면, 보다 많은 수의 세포를 원활하게 배양 및 유지할 수 있다.

Claims (15)

  1. 세포 매질(12)용 배양 장치(10)에 있어서,
    폐쇄 환경을 규정하며, 한정된 수의 세포를 함유하도록 구성된 생체매질 배양실(14)과,
    세포 기능을 지지하는 물질 공급원과,
    상기 세포 기능을 지지하는 물질 공급원과 연통하며, 물질을 생체매질 배양실(14)내로 분사하는 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 포함하는
    배양 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')와 연통하는 저장기(18, 18')를 더 포함하며, 상기 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')는 상기 생체매질 배양실(14)과 연통하는 오리피스 유출구(20, 20')를 구비한
    배양 장치.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 생체매질 배양실(14)은 생체매질 지지 표면(22)을 구비하며, 상기 생체매질 지지 표면이 세포 물질(12)의 관찰 및 분석을 용이하게 하는 위치에서 상기 분사 장치(16, 16')에 대해 위치된
    배양 장치.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체매질 배양실(14)과 결합된 유출물 제거 메커니즘(28, 30)을 더 포함하는
    배양 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체매질 배양실(14)내의 온도를 제어할 수 있는 온도 조절 메커니즘을 더 포함하는
    배양 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체매질 배양실(14)과 결합되며, 폐쇄 환경에서 발생하는 적어도 하나의 온도, 세포 호흡 및 pH를 모니터링할 수 있는 센서(100)를 더 포함하는
    배양 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    그 내에 규정된 슬롯(52)을 갖는 기판(50)으로서, 상기 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')가 상기 슬롯(52)과 결합되는, 상기 기판(50)과,
    상기 기판(50)과 중첩 관계에 있으며, 상기 생체매질 배양실(14)을 규정하는 하우징(54)을 더 포함하는
    배양 장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 하우징(54)은 상기 기판(50)내에 규정된 상기 슬롯(52)에 본질적으로 수직으로 배향된 적어도 하나의 디바이더(divider)(58)를 구비하며, 상기 디바이더는 상기 생체매질 배양실(14)내에서 서브-챔버를 규정하는
    배양 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체매질 배양실(14)내로의 물질의 분사를 조절하기 위하여 상기 분사 장치(16, 16')를 전자식으로 작동시킬 수 있는 제어기(36)를 더 포함하는
    배양 장치.
  10. 제 2 항에 있어서,
    적어도 하나의 저장기(18, 18')가 살균제를 함유하는
    배양 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 생물학적, 화학적 또는 전기화학적 성질을 포함하는 공정을 수행할 수 있는 생물학적 물질을 더 포함하며, 상기 생물학적 물질은 상기 생체매질 배양실내에 함유되고, 상기 생물학적 물질은 적어도 하나의 동종 개별 세포와, 혼합된 개별 세포와, 세포 기관과, 아세포의 물질을 포함하고, 상기 아세포의 물질은 적어도 하나의 바이러스와, RNA 종양 바이러스와, 프리온(prion)을 포함하고, 상기 세포 기관은 적어도 하나의 미토콘드리아, 골지체, 소포체 및 엽록체를 포함하는
    배양 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    휴대용 카트리지(11)로서 구성된
    배양 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장치 외부의 환경에서 생물학적 병원균 또는 오염균을 검출하기 위한 장치로서 구성된
    배양 장치.
  14. 생물학적으로 유도된 합성물을 제조하는 방법에 있어서,
    미소배양 장치(10)와 결합된 성장실내의 세포 물질(12)을 유지시키는단계(210)로서, 상기 미소배양 장치는 생체매질 배양실(14)과 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')를 포함하는, 상기 세포 물질 유지 단계(210)와,
    상기 전자식으로 제어가능한 분사 장치(16, 16')을 통하여 상기 세포 물질과 접촉하도록 합성물을 도입하는 단계(220)로서, 상기 합성물은 상기 세포 물질의 기능에 영향을 줄 수 있는, 상기 합성물 도입 단계(220)와,
    상기 세포 물질(12)의 신진대사 기능의 부산물을 제거하는 단계(230)로서, 상기 신진대사 기능의 부산물은 상기 생물학적으로 유도된 합성물을 함유하는, 상기 부산물 제거 단계(230)를 포함하는
    생물학적으로 유도된 합성물의 제조 방법.
  15. 외부 환경에서의 오염균을 검출하기 위한 방법에 있어서,
    노출 프로토콜에 따라서 상기 외부 환경에 배양 장치(10)를 노출시키는 단계(110)로서, 상기 배양 장치는 폐쇄 환경을 규정하는 생체매질 배양실(14)과, 상기 생체매질 배양실내에 함유된 세포 물질(12)과, 세포 기능을 지지하는 물질 공급원과 연통하는 전자식으로 제어가능한 분사 장치를 포함하는, 상기 배양 장치 노출 단계(110)와,
    환경 물질을 상기 생체매질 배양실(14)내로 수용하는 단계(120)와,
    환경 물질에 노출시 상기 세포 물질(12)에 의해 나타나는 반응을 측정하는 단계(130)를 포함하는
    외부 환경에서의 오염균 검출 방법.
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