KR20040004514A

KR20040004514A - 지엔알에이치 길항제 투여에의한 당뇨병의 예방

Info

Publication number: KR20040004514A
Application number: KR10-2003-7009926A
Authority: KR
Inventors: 자콥슨질디.
Original assignee: 칠드런스 머시 호스피탈
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2004-01-13
Also published as: NO20033373D0; ZA200305803B; AU2002243197B2; KR100857628B1; CN1492766A; JP2004521114A; US20020103131A1; IL157119A; CA2435877C; CA2435877A1; NO20033373L; CN1267148C; EP1359931A1; IL157119A0; US6875843B2; US20030045475A1; HK1065700A1; EP1359931A4; WO2002058715A1

Abstract

본 발명은 당뇨병에 걸리기 쉬운 포유동물(예를들면 생쥐, 들쥐, 사람 등)의 당뇨병 시작을 연기시키고 발병율을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이러한 포유동물에 고나다트로핀-방출 호르몬(GnRH) 길항제로 처리하는 방법을 포함한다. 이 길항제는 피하지방 주사에 의해 시간을 두고 반복적으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 유효한 길항제는 Acetyl-β-[2-Naphthyl]-D-Ala-D-p-Chloro-Phe-β-[3-Pyridyl]-D-Ala-Ser-Nε-[Nicotinoyl]-Lys-Nε-[Nicotinoyl]-D-Lys-Leu-Nε-[Isopropyl]-Lys-Pro-D-Ala-NH₂이며, 또 다른 길항제로는 Glu-Nal, PPI-149 및 아실린 등이 있다.

Description

지엔알에이치 길항제 투여에 의한 당뇨병의 예방{PREVENTION OF DIABETES BY ADMINISTRATION OF GNRH ANTAGONISTS}

미국에는 1억5천7백만명의 사람(인구의 5.9%)이 당뇨병을 앓고 있다. 이중 1억3백만명은 당뇨병 진단을 받은 사람들이고, 5천4백만명은 병을 앓고 있다는 것을 지각하지 못하는 사람들이다. 매일 약 2,200명의 사람들이 당뇨병 진단을 받고 있다. 당뇨병은 미국에서 사망원인 7번째(병에 의한 사망원인으로는 6번째)이다. 당뇨병은 치료법이 없는 만성 질환이다. 당뇨병은 미국에서 가장 비용이 많이드는 건강상 문제점 중의 하나이다. 손실되는 생산성의 비용이외에도 당뇨병에 직접적으로 관련있는 건강 관리 및 기타 비용은 연간 980억달러에 이른다고 여겨진다.

당뇨병은 당, 전분류 및 기타 음식을 하루생활에 필요한 에너지로 전환시키는데 필요한 호르몬인 인슐린을 몸이 생산해내지 못하거나 적절히 사용하지 못하는 질환이다. 당뇨병의 원인은 비만 및 운동부족과 같은 유전적인 요인과 환경적인 요인 둘다 관련이 있다고 여겨지나, 아직까지 밝혀지지 않았다. 당뇨병에는 두가지 타입이 있다.

* 타입 1 : 몸이 어떠한 인슐린도 생산해내지 못하는 자기면역 질환으로서, 대부분 어린이와 젊은 성인층에서 발병한다. 타입 1의 당뇨병을 가진 사람들은 생명을 유지하게 위해 매일 인슐린 주사를 맞아야 한다. 타입 1의 당뇨병은 당뇨병의 5 ~ 10%를 차지한다.

* 타입 2 : 몸이 인슐린을 충분히 또는 적절하게 사용할 능력을 가지지 못함으로써 생기는 신진대사의 이상이다. 타입 2는 당뇨병의 가장 보편적인 형태이다. 타입 2의 당뇨병은 당뇨병의 90 ~ 95%를 차지한다. 타입 2의 당뇨병은 미국인 노령층의 인구수 증가와 비만의 증가 및 앉아서 생활하는 라이프 스타일로 인해 점점 증가지고 있다.

타입 1의 당뇨병에는 2가지 형태가 있다. 면역-전달 당뇨병은 몸의 면역 체계가 판크레아제의 인슐린 생성 세포를 공격하여 파괴하는 자기면역 과정으로부터 생긴다. 글루코즈가 세포에 들어갈수 없으므로, 혈액속에 쌓아지고 몸의 세포는 기아상태로 죽게된다. 두번째 타입, 특발증 타입 1은 원인이 알려지지 않은 드문 형태의 당뇨병이다. 타입 1의 당뇨병을 가진 사람은 생명을 유지하게 위해 매일 인슐린 주사를 맞아야 한다.

자기면역 질환의 발병율이 남자에 비교해서 여자에게서 현저히 증가하고 있다. 자기면역의 질병 발생론에서는 안드로겐과 에스트로겐이 이에 관련한다는 증거가 있다고 하나, 자기면역 질환에서 생식선 스테로이드의 정확한 역할이 명확히 밝혀져 있지 않다. 실험실의 많은 연구에 따르면, 고나덱토미(gonadectomy)가 당뇨병을 포함하여 자기면역 질환의 발현을 변형시킨다.(Roubinian 등(1978), 'Nzb/nzw F1 Mice에 있어서, 생존에 미치는 가스트레이션 및 성호르몬 치료의 효과, 항-핵산 항체, 글로머룰로네프리티스' J.Exp Med, 147, 1568-83; Hawkins 등(1993), '비만이 아닌 당뇨병 쥐에 있어서 당뇨병에 미치는 네오난탈 성호르몬의 효과' Proc.Soc. Exper. Biol. Med, 202, 201-205; Makino 등(1981) 'NOD 생쥐에 있어서 당뇨병의 발현에 미치는 가스트레이션의 효과' Exp Anim, 30; Fitzpatric 등,(1991) '비만이 아닌 당뇨병 쥐에 있어서 티르멕토니와 평행하거나 후속되는 가스트레이션이 당뇨병의 진행에 미치는 효과' Endocrinology, 129, 1382-1390).

그러나, 자기면역의 성차이에 대한 대부분의 연구는 생체내 실험으로 행해지는데, 고나덱토미 또는 고나달 스테로이드의 투여와 같은 처리는 시상하부 및 뇌하수체 호르몬에 대한 피드백 효과를 반드시 변형시킬 것이며, 이중 어떤것은 현재 이뮤노모듈레이토리로서 알려져 있다. 이뮤노모듈레이토리 특성을 가진 시상하부 호르몬 중의 하나는 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH)이다. GnRH는 고나달 스테로이드의 조절에 의해 간접적인 이뮤노모듈레이토리 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. GnRH는 고나덱토마이즈 처리된 쥐의 생체 및 시험관 실험에서 직접적인 이뮤노모듈레이토리 특성을 발휘하는 것으로 나타났다. GnRH 길항제는 쥐에 있어서 노화에 따라 일반적으로 생기는 흉선샘의 퇴화를 예방할 수 있다(Marcetti 등,(1989) '흉선 중량, 흉선 Lhrh 리셉터 및 티모시트 증식 성능의 노화로 인한 쇠퇴의 회복에 대한 루테이나이징 호르몬-방출 호르몬(Lhrh) 길항제' Endocrinology,125,1037-45). GnRH 길항제 투여는 B세포와 T세포 증식 반응의 증가 및 쥐의 II-2 리셉터를 발현하는 T림프구의 수의 증가와 관계가 있다(Moral 등,(1991), 흉선의 모르포펑셔날 디벨롭먼트과 세포-전달및 휴모랄 면역반응의 매튜레이션을 억제하는 잠재성 (Lhrh) 길항제를 가진 네오나탈 랫의 루테이나이징 호르몬-방출 호르몬(Lhrh) 리셉터' Endocrinology, 128, 1073-85; Batticane 등(1991), '인터루킨-2 리셉터 발현의 시뮬레이션을 함유하는 림프구에서의 루테이나이징 호르몬-방출 호르몬 시그날링' Endocrinology, 129, 227-86). 또한 비장과 흉선제제는 GnRH에 대한 mRNA를 함유하며 면역반응성 GnRH를 생산한다는 것이 알려졌다(Emanuele 등(1990), '면역반응성 생반응성 루테이나이징 호르몬-방출 호르몬을 함유하는 쥐의 비장 림프구' Endocrinology, 126, 2482-6; MAier 등,(1992) '시상하부 루테이나이징 호르몬-방출 호르몬 Mrna와 동일한 Mrna를 발현하는 림프구' Cell Mol Neurobiol, 12, 447-54). 최근의 연구에서는 시험관내에서 T세포가 PHA에 의해 활성화 될때 림프구 GnRH 생성이 증가한다는 사실이 밝혀졌다(Azad, 등 (1993) '면역활성이 루테이나이징 호르몬-방출 호르몬 펩티드의 농도 및 그것의 인체의 말초 T-림프구에서의 유전자 발현을 향상시킨다' Endocrinology, 133, 215-23). 따라서 GnRH는 일반적으로 면역체계에 자극적인 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다.

본 발명은 유효량의 고나다트로핀-방출 호르몬(GnRH) 길항제를 포유동물에 투여함으로써 당뇨병에 걸리기 쉬운 포유동물의 당뇨병의 시작을 연기시키거나 발병율을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 길항제의 투여는 당뇨병의 시작 및/또는 발병율을 통계적으로 현저하게 감소시킨다.

도 1은 카스트레이션 처리된 NOD 생쥐에서 GnRH, GnRH 길항제 및 GnRH 길항제 작용제가 IgG 농도에 미치는 효과를 도시한 그래프.

도 2는 고나덱토미 처리된 수컷 NOD 생쥐에서 GnRH 길항제, 운반체 및 GnRH 작용제가 당뇨병의 발병시기 및 발병율에 미치는 효과를 도시한 그래프.

본 발명은 당뇨병에 걸리기 쉬운 포유동물의 당뇨병 시작을 연기시키고 발병율을 감소시키는 방법을 제공함으로써 포유동물의 당뇨병 문제를 해결하기 위한 것이다. 광범위하게 말해서, 본 방법은 이러한 병에 민감한 포유동물에 유효량의 고나다트로핀-방출 호르몬(GnRH) 길항제를 포유동물에 투여하는 방법을 포함한다. 이러한 길항제의 투여는 당뇨병의 시작 및/또는 발병율을 통계적으로 현저하게 감소시킨다고 밝혀졌다. GnRH 길항제는 엔도크린 시스템의 관련 기능, GnRH의 생합성, 도는 GnRH의 생체내 활동을 억제시키는 물질이다.

실제로 생쥐, 들쥐 및 인간과 같이 병에 민감한 포유동물은 본 발명에 따라서 치료될 수 있다. 일번적으로 가장 좋은 결과를 달성하기 위해, 시간에 걸쳐 반복적으로 유효량의 GnRH 길항제를 투여한다(일반적으로 피하지방 주사에 의해). 예를 들면 Acetyl-β-[2-Naphthyl]-D-Ala-D-p-Chloro-Phe-β-[3-Pyridyl]-D-Ala-Ser-Nε-[Nicotinoyl]-Lys-Nε-[Nicotinoyl]-D-Lys-Leu-Nε-[Isopropyl]-Lys-Pro-D-Ala-NH₂, Glu-Nal, 아바르릭스(Abarlix; PPI-149) 및 아실린(Garnick 등, Abarlix; PPI-149)과 같은, 알려져 있는 다양한 GnRH 길항제를 사용할 수 있다. 신규한 잠재성 GnRH 길항제는 신속하고 충분한 프로스테이트 그랜드 볼륨 리덕션(PGTR) 및 브래치테라피(BT) 또는 방사선요법(XRT)전의 안드로겐 억제를 유도한다(Poster Sessions, Endo '98, p.265). 또 다른 이러한 길항제에 대해서는 미국 특허 출원 제 6,156,772 호, 제 제 6,156,767 호, 제 6,150,552 호, 제 6,150,352 호, 제 6,147,088 호, 제 6,077,88 호, 제 6,077,847 호, 제 6,025,336 호, 제 6,017,944 호, 제 6,004,984 호, 및 제 5,998,432 호에 기재되어 있다. 아바르릭스-디포트(아바르릭스로부터 통제된 방출)는 선택의 GnRH 길항제가 될 것이다.

본 명세서에서, "당뇨병에 걸리기 쉬운 포유동물"이란 평범한 비민감성 인구에 비해 타입 1(자기면역)에 접촉하는 질병소질을 통계적으로 현저하게 많이 가지는 포유동물을 의미한다. 이러한 질병소질은 다수의 유전 및/또는 항체 스크린 테스트를 사용하여 진단될 수 있다. 예를 들면 당뇨병에 걸리기 쉬운 사람은 일반적으로 다음의 열거된 리스크 카테고리 중 적어도 하나, 바람직하게는 둘 이상을 가진다. 당뇨병에 걸리기 쉬운 사람은 0 ~ 45세의 나이이며,

1. 타입 1의 당뇨병을 겪고 있는 사람의 형제, 자녀 또는 2촌이나 삼촌지간 친척(예를 들어, 조카, 이모, 고모, 삼촌, 사촌형제, 손자 등)이다.

2. 미성년 당뇨병 재단(JDF) 단위가 10 보다 큰, 적정량의 아이슬렛 세포 자기항체(ICA)를 가진다.

3. 혈청 스크리닝 샘플내에서 인슐린 자기항체의 존재를 나타낸다.

본 발명의 실시예는 알려져 있는 GnRH 길항제를 사용하여 생쥐를 처리되는, 당뇨병에 걸리기 쉬운 생쥐를 이용한 일련의 테스트에 대해 기술한다. 본 실시예는 예시의 목적으로만 고려되어야 하는 것이지 본 발명의 전체적인 사상에 대한 제한을 위한 것으로 고려되어서는 안 된다.

실시예

본 실시예에서, GnRH 작용제 및 길항제가 당뇨병의 시작 및 발병율과 혈청 IgG 농도에 미치는 영향을 알아보기위해, 본래그대로인 것과 고나덱토미 처리된 당뇨병이 있는 비만하지 않은 생쥐 모델(NOD)을 GnRH 작용제 및 길항제로 처리하였다.

방법

생쥐- 연구를 위해 잘 특성화된 NOD 생쥐를 사용하였다. 암컷과 수컷 생쥐를 잭슨 실험실(Bar Harbor, ME)로부터 구입하였다. 이 생쥐들은 당뇨병 연구조사에 사용되는 아트-인식 동물 모델이다(Makino 등,(1980) '생쥐의 비만하지않은 당뇨병 숙주의 번식', Exp Anim, 29, 1-13; Miyazaki, A.T. 등, (1985) '당뇨병전증의 비만하지않은 당뇨병(Nod) 생쥐의 판크레아틱 아이스렛과 비장의 T 림프구의 우세: 수평 검사', Clin Exp Immunol, 60, 622-630)

실험 의도 - 본래그대로인 것과 고나덱토미 처리된 생쥐(GDX)를 사용하였다. 고나덱토미 처리는 당뇨병의 발병율의 증가를 입증하기 위해, 또한 여러가지 성호르몬의 생산을 제지하기 위해 수행되었다. GnRH 작용제와 길항제의 효과를 비교하기 위해서, 고나덱토미 처리된 동물을 나이 14 ~ 18일로 랜덤화시키고 곧바로 다음과 같은 메인 처리 그룹의 하나 - 즉, GnRH 작용제; 안티드;전달체-로서 시작하였다. 고나덱토미 처리된 수컷의 한 그룹은 추가적인 대조용 그룹으로서 Nal-Glu로 처리하였다.

몇 주에 걸쳐 태어나서 랜덤화된 생쥐를 처리하여 얻은 데이타와 서로 다른여러 배치식의 대조용 그룹으로부터 얻은 데이터를 조합하였다. 혈청 수거는 모든생쥐가 같은 4주 간격으로 출혈하도록 하여 이루어졌다. 항체 측정용 혈청은 -20℃에서 저장되었으며,각 타임포인트에서 얻은 모든 샘플은 인터에세이 배리어빌리티를 피하기 위해 같은 에세이로 가동되었다.

고나덱토미- 수컷은 펜토바르비탈 마취하에 싱글 소크로탈 인시젼에 의해 고나덱토미 처리되었다.

샴 수술된 수컷은 펜토바르비탈 마취하에 소크로탈 인시젼을 취하였다.

주사- GnRH (원 데카펩티드)는 Bachem(Bubendorf, Switzerland)로부터 구입하였다. GnRH 길항제 안티드(Acetyl-β-[2-Naphthyl]-D-Ala-D-p-Chloro-Phe-β-[3-Pyridyl]-D-Ala-Ser-Nε-[Nicotinoyl]-Lys-Nε-[Nicotinoyl]-D-Lys-Leu-Nε-[Isopropyl]-Lys-Pro-D-Ala-NH₂)는 내셔날 인스티튜트 오브 헬쓰 앤드 아레스-세로노(Randolph, MA)의 컨드라셉티브 디벨롭먼트 브래치(NICHHD)에 의해공급되었다. 두번째 GnRH 길항제인 Glu-Nal(아세틸-D2Na11, D4ClPhe2, D3Pa13, Arg, Dglu6(AA), DA1a10)는 (NICHHD)에 의해 공급되었으며, 서브세트의 생쥐에 사용되었다.GnRH에 관한 모든 언급은 원 데카펩티드를 말하는 것이다. 동물들에게 주당 6회 오전에 목덜미로 피하지방 주사하였으며, 그 양은 50% 프로필렌 글리콜과 50% 더블 증류수로 구성된 부형제 100㎕내의 100㎍의 GnRH이었다.

혈청.혈청은 광 이소플루오레인 마취후, 리트로오비탈 천자법(retroorbital puncture)에 의해 매 6주 마다 얻어진 혈액으로부터 수집된다.

호르몬 측정.혈청 테스토스테론 집단은 상용키트(Coat-A-Count, Diagnostic Products Corporation, Los Angels, CA)를 이용하여 RIA에 의해 측정된다. 혈청 LH 및 프로락틴은 전술한 방법을 이용하여 방사선 면역측정법(RIA)에 의해 측정된다. (Neill, J.D. 등의 (1971) 들쥐 프로락틴용 방사선 면역측정법의 개발과 NIAMD 들쥐 프로락틴 방사선 면역측정법의 평가. 내분비학, 88, 548-55; Niswender 등의 (1968) 안티오바인 Lh 혈청 및 오바인 Lh-131-i를 갖는 들쥐 루티나이징 호르몬용 방사선 면역측정법, Proc Soc Exp Biol Med, 128, 807-11

임상시험.총 면역 글로부린 G 집단은 IgG용 단특징 항혈청을 함유하는 면역확산판을 이용하는 단일의 방사상 면역확산법에 의해 측정되었다. (ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA). 혈청 글루코제는 원터치 페스트 테이크 미터(one touch fast take meter)(Lifescan, Inc., Milpitas, CA)를 이용하여 매주 검사하였다. 소변은 검뇨 시약편(Miles, Inc., Elkhart IN)에 의해 글루코제에 대해 검사되었다. 당뇨는 0~40의 눈금으로 비교표준에 의해 다음과 같이 기록되었다. 음=0; 30mg/dL=1;100mg/dL=2;300mg/dL=3;.1000mg/dL=4.

검시.검시는 대표 생쥐에 대해 실시된다. 어떠한 잔류 난소나 고환 조직도 발견되지 않았다.

통계학.혈청 면역글로부린 측정은 두 후미의 학생쌍t-테스트에 의해 비교되었다. 당뇨병이 없는 잔존 생쥐의 백분율은 맨텔-핸스젤(Mantel-Haenszel) 방법론에 의해 평가되었다. (Mantel, N. (1966) 생존 데이터의 평가와 집단에서 발생하는 2개의 새로운 등급 순서의 통계. Cancer Chemother Rep, 50, 163-70)

결과

혈청 면역글로브린 G 집단.처리 8주 후 샴 고나덱토미(sham gonadectomy)에 비하여 IgG 레벨을 상당히 증가시켰다. GnRH 길항제로 고나덱토마이즈된 생쥐의 처리는 매개물에 비하여 더욱 IgG 레벨을 증가시켰다. 고나덱토마이즈된 수컷에서 앤타이드 처리(antide treatment)는 8주에서 샴작용된 생쥐에서 보이는 레벨까지 혈청 IgG 집단을 감축시켰다. 그 데이터를 도 1에 도시하였다.

당뇨병의 발생정도.고나딕토마이즈된 수컷에서, 당뇨병의 발생정도는 GnRH 길항제 앤타이드의 투입에 의해 상당히 감소되었다. 연령 60주에서 앤타이드 처리된 생쥐의 0%가 매개물에 비해 당뇨병으로 되었다(p=0.0025; 도 2).

GnRH 길항제 처리는 당뇨병의 발생정도를 상당히 증가시켰고 당뇨병 공격의 시간을 가속시켰다.

디스커션

이 연구는 GnRH 활동의 감축이 당뇨병이 걸리기 쉬운 고나덱토마이즈된 수컷 생쥐의 당뇨병의 개선과의 관련여부를 결정하기 위한 것이다. 시상하부 호르몬 효과 대 뇌하수체 호르몬 효과를 식별하는 어떠한 시도도 없었으며, 이와 유사하게 생식 호르몬 대 시상하부/뇌하수체 호르몬의 상대적 중요성을 결정하기 위한 어떠한 시도도 없었다. 그럼에도 불구하고, 이 예는 GnRH 및/또는 그 뇌하수체 생성물이 설균목 당뇨병의 표현을 수정한다는 것을 확인해주고, 생식 스테로이드를 제외한 호르몬이 자기면역 표현에서의 공지의 유전자 차이에 기여할 수 있다는 가설을 성립하게 해준다.

이 예에서는, 생식 스테로이드 생성에 대한 GnRH의 작용뿐 아니라 GnRH 릴리즈에 대한 생식선의 피드백 효과를 배제하기 위해 고나덱토마이즈된 생쥐가 연구되었다. 이로 인해 설균목 당뇨병을 조절함에 있어서의 GnRH의 역할에 대한 보다 직접적인 평가가 가능하게 되었다. GnRH 길항제로 처리된 고나덱토마이즈된 NOD 생쥐는 통계적으로 총 IgG 상당한 감소와, 당뇨병의 공격을 지연시킴을 보여주었다. GnRH 길항제 투입으로 상호효과가 얻어졌다.

GnRH 길항제는 B 또는 T 림프구에 대한 직접 효과에 의해 직접적으로, 또는 고나도트로핀이나 면역세포중의 사이토킨의 생성물에 의해 간접적으로 면역 시스템에 작용할 수 있다. 종래기술은 GnRH 길항제가 B 세포 및 T 세포의 증식에 생체 안에서와 생체 밖에서 중요한 역할을 할 수 있다.(Marchetti, B. 등의 (1989) 흉선중량, 흉선 Lhrh 리셉터 및 티모사이트 증식량(thymocyte proliferative capacity)의 연령관련 루티나이징 호르몬-릴리징 호르몬(Luteinizing Hormone - Releasing Hormone: Lhrh) 길항제 회복. 내분비학, 125, 1037-45; Morale, M.C. 등의 (1991) 잠재적 Lhrh 길항제를 갖는 신생 들쥐의 중앙 및 주변 루티나이징 호르몬-릴리징(Lhrh) 호르몬 리셉터는 중간세포 및 체액의 면역 응답의 흉선과 성숙의 형태기능적 발전을 금지한다. 내분비학, 128, 1073-85; 및 Batticane, N. 등의 (1991) 림프구에서 루티나이징 호르몬-릴리징 호르몬 시그널링은 인터루킨-2 리셉터(interleukin-2 receptor)의 자극을 포함한다. 내분비학, 129, 277-86). 예컨대, GnRH 길항제로 처리된 고나덱토마이즈된 피부결핵을 일으키기 쉬운 생쥐에서 B 림프구의 이전에 감소된 백분율은 GnRH 길항제가 어떠한 방식으로든 B 림프구 증식을 방해하였다. B 림프구 증식의 감소는 혈청 IgG와 자기항체 집단(autoantibody concentrations)에서 관찰된 감축과 감소된 면역 복합 중간 신생 질병을 설명할 수 있다.

프롤락틴 릴리즈의 억제는 질병의 괴로움을 감축시키고 설균목 당뇨병의 생존을 연장시키는 반면, 프롤락틴 요법은 질병을 악화시킨다. (McMurray, R. 등의 (1991) 프롤락틴은 암컷 B/w 생쥐의 자기면역 질병작용에 영향을 미침, 147, 3780-7). 그러나 길항근이나 길항제 처리 어는 것도 혈청의 프롤락틴 레벨을 변경할 수 없다. 따라서 관찰된 효과는 프롤락틴과 무관한 것으로 믿어진다.

이전의 레포트들은 설균목 당뇨병(murine diabetes)을 악화시키기 위한 에스트라디올(estradiol)의 능력에 대한 증거를 제공해왔다. 비록 GnRH에 대한 에스트라디올의 피드백 효과가 복잡하기는 하지만 에스트라디올이 어떤 환경에서는 GnRH 생산에 긍정적인 피드백 효과를 미치는 것으로 알려져 있다. 에스트라디올은 시험관 속의 시상하부 세포로부터 GnRH 릴리즈를 증가시키기 위한 것으로 보여진다(Leadem C.A. 등의 (1984) 페리퓨스드 성숙한 암컷들쥐 시상하부로부터의 루티나이징 호르몬(Lh)-릴리징 호르몬 릴리즈(Luteinizing Hormone-releasing Hormone Release)의 프로게스테론과 에스트로겐에 의한 시뮬레이션: Lh 서지(surge)와의 상관관계. 내분비학, 114, 51-6). 상승 에스트라디올은 중간사이클의 GnRH 서지에 기여하는 것으로 믿어진다.(Roselli, C.E. 등의 (1990) 수컷 붉은털 원숭이의 테스토스테론과 에스트라디올에 의한 시상하부의 루티나이징 호르몬-릴리징 호르몬 레벨의 규칙). 긍정적인 제어효과를 갖는 에스트로겐 반응엘리먼트는 GnRH 유전자의 5◎측에서 식별된다. (Radovick, S. 등의 (1991) 인간 고나도트로핀-릴리징 호르몬(Human Gonadotropin-releasing Hormone) 유전자의 직접적인 에스트로겐 제어에 대한 증거. J Clin Invest, 88, 1649-55) 이들 관찰에 기초하여 에스트라디올의 일부 면역자극 작용이 GnRH에 대한 그것의 긍정적인 피드백으로부터 비롯될 수 있다는 것이 가능해진다.

안드로겐은 GnRH와 고나도트로핀 생산 및 릴리즈를 부정적으로 제어하는 것을 보여주고 있다. (Finkelstein, J.S. 등의 (1991) 여성의 고나도트로핀 분비의 성 스테로이드 제어. 정상적인 고나도트로핀 릴리징 호르몬 결핍 남성의 I. 효과. J Clin Endocrinol Metab, 73, 609-20: Veldhuis, J.D. 등 (1992) 안드로겐 음의 피드백이 시상하부의 고나도트로핀 릴리징 호르몬 임펄스 강도와, 남성에 있어 생물학적으로 능동인 루티나이징 호르몬의 벌스트형 분비를 제어하는 증거. J Clin Endocrinol Metab, 74, 1227-35; 및 Kalra, P.S. 등의 (1982) 거세된 수컷 들쥐에서 시상하부의 루티나이징 호르몬-릴리징 호르몬 레벨과 루티나이징 호르몬 분비의 특유의 효과: 복용량과 지속특성의 분석. 내분비학, 111, 24-9). 그들은 또한 자기면역의 억제작용, 즉 안드로겐 처리가 설균목 당뇨병을 개선하는 반면 수컷의 생식샘제거가 질병을 악화시키는 것으로 알려져 있다. (Hawkins, T. 등 (1993) 비대하지 않은 당뇨병이 있는 생쥐에서 당뇨병의 발생에 대한 신생쥐의 성호르몬의 효과. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 202, 201-205; Makino, S. 등의 (1981) NOD 생쥐에서 당뇨병의 발현에 대한 거세의 영향. Exp Anim, 30; Fitzpatrick, F. 등의 (1991) 비대하지 않은 당뇨병이 걸린 생쥐에 있어서 당뇨병의 진행에 대한 거세 단독 또는 티르멕토미(thyrmectomy)와 결합한 거세의 영향. 내분비학, 129, 1382-1390. 피부결핵 및 ITP와 같은 인간의 자기면역 부조의 성공과 함께 다양한 안드로겐의 제조가 사용되어 왔다. (Bizzarro, A. 등의 (1987) 클리네펠테의 신드롬(Klinefelter's Syndrome)과 관련된 자기면역 질병의 임상 및 면역학적 특징에 대한 테스토스테론 치료의 영향. J Clin Endocrinol Metab, 64, 32-6; 및 Weinblatt, M.E. 등(1988) 면역 혈소판 감소증 자반병을 가진 아이에 대한 다나졸(Danazol). Am J Dis Child, 142, 1317-9)

이 예는 GnRH 길항제(antagonist)가 당뇨병에서 면역조절 작용을 한다는 것을 설명해주고 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, GnRH 길항제는 테스트기간 후에 당뇨가 없는 생쥐의 수를 현저히 증가시켰다. 이들 연구는 GnRH 길항제가 생식선에 대한 그들의 영향과 관계없이 설균목 당뇨병의 발현을 완화시킨다는 것을 확인시켜 준다. 따라서 GnRH 길항제와 길항제는 이들 안드로겐과 에스트로겐과 전혀 다른 면역작용을 한다는 것을 알 수 있다.

여기에서 인용된 모든 특허와 참조문헌은 참고로 본 명세서에 포함된다.

Claims

당뇨병에 감염되기 쉬운 포유동물에서 당뇨병의 발생을 저하시키거나 당뇨병의 공격을 지연시키는 방법에 있어서,

고나다트로핀-방출 호르몬 길항제(gonadatropin-releasing hormone antagonist)의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계와 이로써 당뇨병의 발생을 저하시키거나 당뇨병의 공격을 지연시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 길항제를 피하주사에 의해 투입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 길항제를 적어도 8주의 기간에 걸쳐 반복적으로 투입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 길항제는 아세틸-β-[나프틸]-D-Ala-D-p-클로로-Phe-β-[3-피리딜]-D-Ala-Ser-Nε-[니코티노일]-Lys-Nε-[니코티노일]-D-Lys-Leu-Nε-[이소프로필]-Lys-Pro-D-Ala-NH2, Glu-Nal 및 아세틸-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(lpr)-Pro-D-Ala-NH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 포유동물은 생쥐인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 당뇨병은 타입 IA 자기면역 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.