KR20030096285A - 중합체 및 현탁된 입자를 함유하는 전기유체역학적 분무용액체 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 실질적으로 불활성인 미립재가 그 안에 현탁되어 있는 액체 중합체 제제를 배출구로 공급하고, 배출구로부터 유출된 액체에 전기장을 가하여 소적으로 액체를 흩어지게 하는 것을 포함하는, 소적 분무물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

중합체 및 현탁된 입자를 함유하는 전기유체역학적 분무용 액체 제제 {Liquid Formations for Electrohydrodynamic Spraying Containing Polymer and Suspended Particles}

본 발명은 전기유체역학적 프로세싱에서 사용하기 위한 제제에 관한 것이다.

전기유체역학적 (EHD) 프로세싱 (electrohydrodynamic processing)은 예를 들어, GB-A-1569707호에 상세하게 기재되어 있다. 상기 방법에서, 실질적으로 모두 동일 크기 (단일분산됨)인 소적의 분산된 분무물 또는 연무물은 배출구 또는 노즐로부터 배출되는 액체에 전기장을 가함으로써 제조된다.

전기유체역학적 프로세싱에 대한 다수의 응용법이 제안된 바 있다. 소적의 박무물 또는 연무물의 단일분산성 성질을 이용하는 한 예에는 흡입기 분야가 있다. 이 분야에서, 전기유체역학적 프로세싱으로 소적 크기를 제어할 수 있고 (예를 들어, 액체 유속 및(또는) 인가되는 전압을 제어하는 것에 의함), 박무물 또는 연무물의 단일분산성 성질과 함께, 소적이 더욱 정확하게 호흡계의 특이적 부분을 표적으로 하도록 할 수 있다. 코 흡입기의 예는 WO 00/35524호에 기재되어 있다. 전기유체역학적 프로세싱의 또 다른 응용법은 예를 들어 WO 98/03267호에 기재된 바와 같은 의약 또는 창상 드레싱의 국부 도포이다.

한 측면에서, 본 발명은 전기유체역학적 프로세싱에 사용되는 액체 제제를 제어함으로써 전기유체역학적 프로세싱으로 제조되는 소적 연무물 또는 분무물의 특징을 제어하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 액체 내의 현탁액 중 미립재 및 중합체를 포함하는 액체를 포함하는, 전기유체역학적 프로세싱에 사용하기 위한 제제를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 액체가 중합체 및, 그외 활성성분 이외에, 액체 내에 현탁된 미립재를 포함하는, 전기유체역학적 프로세싱에 사용하기 위한 제제를 제공한다.

예를 들어, 액체는 중합체 용융물 또는 중합체 용액일 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 용매 (예를 들면, 에탄올), 중합체 및 미립재 (예를 들어, 당, 전분, 중합체 비드와 같은 실질적으로 불활성인 물질의 입자 등을 포함함)를 포함하는 액체를 포함하는, 전기유체역학적 (EHD) 프로세싱에서 사용하기 위한 제제를 제공한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 불활성인 물질"은 제제 중 활성 성분을 형성하지 않는 물질을 나타내는데, 즉 실질적으로 불활성인 물질은 EHD 프로세싱으로부터 생성되는 소적의 연무물 또는 분무물의 용도에 효과를 나타낼 수 있지만, 그 효과가 제제의 목적하는 효과는 아닌 것이다. 생성된 소적의 연무물 또는 분무물이 인간 또는 동물체에 흡입되거나 국부적으로 도포되기 위한 것이라면, 실질적으로 불활성인 물질은 생물학상 친화성인 물질이어야 한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "생물학상 친화성"은 불활성 물질을 함유하는 제제로부터 EHD프로세싱으로 제조되는 소적이 의도하는 방식으로 흡입되거나 국부적으로 도포되는 경우, 물질이 의도하지 않은 유의한 역효과를 나타내지 않는 것을 의미한다.

한 측면에서, 본 발명은 에탄올 중 PVP를 액체 내에 현탁된 당, 전분 또는 중합체 비드 형태의 미립재와 함께 포함하는 액체 용액을 포함하는, 전기유체역학적 프로세싱에서 사용하기 위한 제제를 제공한다.

첨부된 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시양태가 예시된다.

도 1은 전기유체역학적 프로세싱을 수행하는 장치의 개략도를 나타내고;

도 2는 현탁액 중 미립재가 제제로 혼입된 경우에 분무 특성의 변화를 도시하는 중합체 농도에 대한 안정도의 그래프를 나타내고;

도 3a, b 및 c는 도 2에 나타낸 대역 a, b 및 c에 대한 EHD 프로세싱 동안, 현탁액 중 미립재를 함유하지 않는 제제에 대해서 관찰되는 분무 특성을 도시하는 사진을 나타내고;

도 4a, b 및 c는 각각 도 3a, b 및 c와 유사하나, 제제에 현탁액 중 미립재가 혼입된 경우의 사진을 나타내고;

도 5a 및 5b는 제제 내에서 상이한 제1 중합체 농도에 대해서, 제제 내에 제1 불활성 미립재를 현탁시킨 경우의 소적 퍼짐(droplet spread) 및 최대 유속에 대한 효과를 각각 도시하는 막대 차트를 나타내고;

도 6a 및 6b는 각각 도 5a 및 5b와 유사하나, 상이한 제2 중합체를 혼입시킨제제에 대한 막대 차트를 나타내고;

도 7a 및 7b는 각각 도 6a 및 6b와 유사하나, 동일한 중합체를 혼입시킨 제제에 대해서 제제 내에 제2의 상이한 불활성 물질을 현탁시킨 효과를 나타내는 막대 차트를 나타내고;

도 8a 및 8b는 각각 도 5a 및 5b와 유사하며, 제제에 제3의 상이한 중합체가 혼입되어 상기 중합체 내에 제2의 불활성 미립재를 현탁시킨 효과를 나타내는 막대 차트를 나타내고;

도 9a 및 9b는 각각 도 8a 및 8b와 유사하며, 제제에 다른 중합체가 혼입된 경우의 막대 차트를 나타내고;

도 10a 및 10b는 글리세롤을 포함한 제제의 분무 특성을 나타내는 사진으로, 도 10a는 미립자 현탁액이 혼입되지 않은 경우의 분무 특성을 나타내고, 도 10b는 미립자 현탁액이 혼입된 경우의 효과를 나타내고;

도 11a 및 11b는 에틸셀룰로스를 포함한 제제의 분무 특성을 나타내는 사진으로, 도 11a는 미립자 현탁액이 혼입되지 않은 경우의 분무 특성을 나타내고, 도 11b는 미립자 현탁액이 혼입된 경우의 효과를 나타내고;

도 12는 EHD 프로세싱에 의해 제제를 분배시키는 분배 기구의 도식도 (하우징의 일부를 절단한 형태)를 나타낸다.

이제 도면을 참고로 하면, 도 1은 이하에서 기재되는 실험에서 사용된 EHD 프로세싱 장치의 매우 도식적인 도면을 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, EHD 프로세싱 장치는 저장기 (1)을 포함하며, 전기유체역학적으로 프로세싱된 제제가이 저장기로부터 펌프 (2)를 경유하여 배출구 (3a)를 갖는 금속 모세관 튜브 (3)으로 펌핑된다. 금속 모세관 튜브는 본 실시예에서 7 내지 8 킬로볼트 범위의 전압을 공급하는 고전압원 (4)에 연결된다. 배출구 (3a)는 본 실시예에서 배출구 (3a) 아래로 1.5 cm인 접지된 금속판 (5) 위에 위치한다.

이하에 기재되는 바와 같이, 실험은 불활성 미립재의 현탁액이 혼입된 용매 및 혼입되지 않은 용매 모두에 용해된 상이한 농도의 상이한 중합체로 이루어진 제제를 사용하여 수행된다. 정전기적 프로세싱에서 유속의 효과를 제거하기 위해서 고전압원 (4)에 의해 인가되는 전압이 일정한 범위내로 유지된다. 안정한 소적 제제에 대한 소적 퍼짐 또는 스와쓰(swath) 각 α및 최대 유속을 이하에 기재된 바와 같이 다양한 상이한 제제에 대해 시험하였다. 스와쓰 각 α(금속판 (5)상에 생성된 침착 패턴에 의해 노즐 (3a)에 의해 범위가 정해지는 각임 (침착 패턴이 대략 원형이라고 가정함))는 접지판 (5) 현미경 상에 소적 퍼짐을 시험하여 1 시간 당 7.2 ml (1초당 2 마이크로리터)의 제제 유속으로 측정하였다. 분무 특성의 사진은 디지털 카메라를 사용하여 찍었다.

도 2는 전기적으로 전도성이 매우 크기 때문에 EHD 프로세싱을 가능하게 하는 안정한 원뿔 제트(jet)를 단독으로는 형성하지 않는 용매 또는 액체 혼합물에 중합체 및 현탁된 불활성 미립재를 첨가한 효과를 도시하는 그래프를 나타낸다.

도 2는 증가된 중합체 농도에 대해서 증가하는 안정률의 그래프를 나타내며, 선 X는 현탁된 미립재를 함유하지 않는 제제의 중합체 농도 증가에 따른 분무도의 변화를 나타내고, 선 Y는 현탁된 미립재를 함유하는 제제의 중합체 농도 증가에 따른 분무도의 변화를 나타낸다. EHD 프로세싱에 의해 생성된 분무의 안정도를 시각적으로 평가하고, 2가지 파라미터, 즉, 소적이 생성되기 위한 스와쓰 각 α및 최대 유속을 결정하였다.

도 2에서 선 X는 현탁된 미립재가 없는 중합체 제제의 EHD 분무 특성이 3가지의 특징적인 대역인, A, B 및 C 대역을 갖는다는 것을 나타낸다. 대역 A에서, 중합체 농도가 여전히 매우 낮은 경우, 불안정한 원뿔 제트로부터 후두둑 떨어지는 것 (spitting)이 관찰되었다. 그러나, 중합체 농도가 증가함에 따라 분무는 점차 더욱 안정해졌다. 도 3a는 대역 A에서의 분무 특성을 도시하는 사진을 나타낸다.

대역 B에서, 중합체 농도가 증가해도 안정도가 거의 변하지 않는 안정한 분무가 관찰되었다. 도 3b는 대역 B에서의 분무 특성을 도시하는 사진을 나타낸다.

대역 C에서, 중합체 농도가 더욱 증가함으로써 점도가 증가되어 제트에서 소적으로의 흩어짐이 억제되고, 연속적인 액체 스트림이 얻어졌다. 도 3c는 대역 C에서의 분무 상태를 도시하는 사진을 나타낸다.

따라서, 도 2의 선 X 및 도 3a 내지 3c에 나타난 사진으로부터, 보통 분산되지 않는 액체에 중합체를 첨가함으로써 상기 액체가 분산가능하도록 할 수 있으며, EHD 프로세싱 또는 분무 안정도가 중합체 농도에 매우 의존적이라는 것을 알 수 있다.

도 2의 선 Y는 제제내에 불활성 미립재가 현탁된 효과를 나타내며, 도 4a, b 및 c는 도 2의 대역 A, B 및 C에 상응하는 중합체 농도 대역에서 관찰되는 분무 특성을 보여준다. 도 2 및 도 4a, b 및 c에서 나타낸 사진으로부터 알 수 있는 바와같이, 대역 B의 지역에서는 현탁된 미립재의 제제로의 혼입이 EHD 분무의 안정도에 유의한 작용을 하지 않는다. 그러나, 현탁된 미립재의 혼입이 대역 A 및 C에서의 안정도를 현저하게 증가시켜, 제제의 EHD 분무에 대한 안정성이 제제 내의 중합체 농도에 덜 민감하도록 만들어, 예를 들면 바람직한 경우 저농도의 중합체가 사용될 수 있도록 한다. 또한, 일반적으로 스와쓰 각 α는 미립재가 제제, 특히 중합체 농도가 낮은 제제에 현탁될 때 증가하였다. 각 실시예에서, 등가 또는 증가된 유속은 현탁된 미립재를 첨가함으로써 달성되었다. 또한, 제제 내에 현탁된 미립재의 양이 증가하면 안정한 분무를 위한 스와쓰 각 α와 얻을 수 있는 최대 유속 모두가 유사하거나 더 크게 증가하는 것으로 나타났다.

도 2에 나타낸 그래프가 유도된 다양한 실험들을 이하에서 상세하게 설명할 것이다.

실시예 1

본 실시예에서, 제제는 당 형태의 불활성 미립재가 첨가된 에탄올(EtOH) 및 첨가되지 않은 에탄올 중에 용해된 분자량 40000 (PVP 40k)의 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진다. 실험은 1) 임의의 불활성 미립재가 존재하지 않고; 2) 저농도의 당이 존재하고 (에탄올 1 ml 당 0.1 그램); 3) 비교적 고농도의 당이 존재하는 (에탄올 1 ml 당 0.5 그램) 에탄올 1 ml (밀리리터) 당 PVP 40k 40 mg (밀리그램) (에탄올 각 1 ml에 첨가된 PVP 40k 40 mg)에서 에탄올 1 ml 당 PVP 40k 520 mg을 초과하는 농도 범위의 중합체에 대해서 수행하였다.

도 5a는 상기 3가지 경우의 중합체 농도에 대해 상기한 바와 같이 측정된 (cm) 소적 퍼짐 (즉, 접지판 상의 소적 침착 패턴의 직경 또는 평균 폭)의 막대 차트를 나타내고, 도 5b는 전압 강하가 1 cm 당 4.7 kV (상기 실시예에서와 같이 고전압원에 의해 인가된 전압이 약 7 kV임)인 상기 경우에서 중합체 농도에 대한 최대 유속 (ml/hr)의 막대 차트를 나타낸다. 백색 막대는 미립재가 존재하지 않는 제제에 대해 얻어진 결과를 나타내고, 수직 줄무늬 막대는 비교적 저농도의 불활성 미립재가 존재하는 제제에 대해 얻어진 결과를 나타내며, 수평 줄무늬 막대는 비교적 고농도의 불활성 미립재를 갖는 제제에 대해 얻어진 결과를 나타낸다.

도 5a 및 5b로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제에서 PVP 40k의 농도가 더 높을수록 제제는 더욱 분무가능해진다. 또한, 제제내에 불활성 미립재를 현탁시킴으로써 중합체 농도가 에탄올 1 ml 당 40 mg 내지 180 mg인 제제의 분무도가 향상된다 (도 5b의 화살표는 미립자 제제에 대한 최대 유속이 시험된 범위내에 도달하지 않았음을 나타냄, 즉, 1 시간당 16 ml에서 얻어진 분무가 여전이 매우 안정하여 안정도가 훨씬 큰 유속에 대해서도 유지될 것으로 예상할 수 있음).

도 5b로부터, 얻어질 수 있는 최대 유속이 불활성 미립재의 농도 증가에 따라 증가되고, 얻어질 수 있는 최대 유속에서 최대 증가가 에탄올 1 ml 당 40 mg 내지 180 mg 범위 농도의 중합체 (이는 도 2에 나타낸 대역 A에 상응함)에 대해서 일어날 수 있다는 것을 알 수 있다.

에탄올 1 ml 당 180 mg 내지 320 mg 범위의 중합체 농도 (도 2의 대역 B에 상응함)에 대해서는, 분무를 안정화시키는데 중합체를 단독으로 첨가하는 것이 충분하며, 현탁된 미립재의 첨가 효과가 덜 명확하게 보여진다. 에탄올 1 ml 당 320 mg 내지 560 mg 범위의 중합체 농도 (도 2의 대역 C에 상응함)에 대해서는, 점도가 증가하여 제트가 스트림으로 붕괴되기 때문에 (도 3c로부터 알 수 있음) 현탁된 미립재가 존재하지 않는 제제는 점차적으로 덜 분무가능해진다. 이러한 고점도의 제제에 대해서는, 고체 미립재의 첨가가 도 3c와 4c를 비교하여 알 수 있는 것과 같이 제트의 퍼짐을 회복시켜 전기유체역학적 프로세싱에 의해 원자화되도록 한다. 이러한 더 높은 점도 범위 내에서, 얻어질 수 있는 최대 유속은 미립재의 첨가에 의해 유의하게 영향받지 않는다. 매우 높은 농도 (에탄올 1 ml 당 520 mg 및 560 mg)의 중합체에서는, 고체 미립재의 첨가에도 불구하고 제트가 스트림으로 붕괴되는 경향이 있다.

실시예 2

본 실시예에서, 제제는 당 형태의 현탁된 미립재가 혼입된 (또한 고농도와 저농도 모두) 에탄올 및 혼입되지 않은 에탄올 중에 용해된 PVP 360k (분자량 360,000의 PVP)으로 이루어진다. 도 6a 및 6b는 에탄올 1 ml 당 1 mg 내지 45 mg 범위 농도의 PVP 360k에 대해 소적 퍼짐 및 최대 유속의 변화를 설명하는, 각각 도 5a 및 5b와 유사한 막대 차트를 나타내며, 또한 백색 막대는 제제에 현탁된 미립재가 존재하지 않는 경우에 얻어진 결과를 나타내고, 수직 줄무늬 막대는 저농도의 당 (에탄올 1 ml 당 0.1 그램)이 혼입된 제제로부터 얻어진 결과를 나타내며, 수평 줄무늬 막대는 비교적 고농도의 당 (에탄올 1 ml 당 0.5 그램)에 대한 결과를 나타낸다. 또한, 도 6a에 나타낸 소적 퍼짐은 1 시간 당 7.2 ml의 유속으로 측정하였고, 도 6a에 나타낸 얻어질 수 있는 최대 유속은 1 cm 당 4.7 kV의 장 세기에서 측정하였다.

실시예 3

실시예 3은 미립재로서 당 대신에 전분을 사용했다는 점이 실시예 2와는 상이하다. 또한, 제제에 현탁된 저농도 (에탄올 1 ml 당 0.1 그램) 및 고농도 (에탄올 1 ml 당 0.5 그램) 둘다의 전분 미립자를 사용하여 실험을 수행하였다. 또한, 백색 막대는 미립재가 존재하지 않는 경우에 얻어진 결과를 나타내고, 수직 줄무늬 막대는 제제에 현탁된 저농도의 미립재에서 얻어진 결과를 나타내며, 수평 줄무늬 막대는 제제에 현탁된 고농도의 미립재에서 얻어진 결과를 나타낸다.

도 6a 내지 7b로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제의 EHD 프로세싱 특성은 중합체 농도가 에탄올 1 ml 당 2 mg으로 증가되는 것과 같이 (도 2의 대역 A에 상응함) 현탁된 미립재 (당 또는 전분)의 첨가에 의해 향상되었다. 에탄올 1 ml 당 4 mg 및 6 mg 농도의 중합체 (도 2의 대역 B에 상응함)에 의해 안정한 분무가 달성되었다. 에탄올 1 ml 당 6 mg을 초과하는 경우 (도 2의 대역 C에 상응함), 현탁된 미립재를 함유하지 않는 제제에서 분무가 빠르게 붕괴되었다. 현탁된 미립재의 혼입 결과로서 얻어질 수 있는 최대 유속에서 최대 증가는 더 높은 중합체 농도 (에탄올 1 ml 당 10 mg 내지 45 mg)에서 일어났다. 도 6a 및 7a로부터 알 수 있는 바와 같이, 현탁액에 미립재를 혼입하는 것은 소적 퍼짐 또는 스와쓰 각을 유의하게 증가시키고, 현탁액 중 고체 미립자의 존재는 전체 범위의 중합체 농도에 걸쳐 유익하였다. 상한은 에탄올 1 ml 당 중합체 45 mg에서 도달하였는데, 이는 고체 미립재가 제제에 현탁되거나 현탁되지 않거나에 상관없이 이렇게 높은 농도의 중합체에 의해 EHD 프로세싱이 소적 생성보다는 섬유질을 생성시키기 때문이다.

실시예 4

본 실시예에서, 사용된 중합체는 80:20의 부피비의 톨루엔:에탄올 혼합물 중 에틸셀룰로스 5 부피%로 이루어지고, 점도가 25 ℃에서 15 센티포이즈(cp)인 저점도의 에틸셀룰로스 제제이다. 이러한 에틸셀룰로스 제제는 본원에서_로우에틸셀룰로스 (_loEC)를 지칭한다. 에탄올 중 2가지 상이한 농도 (에탄올 1 ml 당 20 mg 및 100 mg), 및 3:7 혼합 부피의 에탄올:물 (EtOH : H₂O)로 이루어진 용매 중 2가지 상이한 농도 (용매 1 ml 당 20 mg 및 100 mg)의 4가지 상이한 중합체 제제가 제공되었다. 제제에 현탁된 임의의 미립재가 존재하지 않는 제제 및 제제에 현탁된 용매 (에탄올 또는 에탄올:물) 1 ml 당 0.5 그램의 전분 미립재가 존재하는 제제를 각각 사용하여 실험을 수행하였다. 또한, 도 8a 및 8b는 각각 소적 퍼짐 및 최대 유속을 나타내며, 소적 퍼짐은 1 시간 당 7.2 ml의 유속에서 얻었고, 얻을 수 있는 최대 유속은 1 cm 당 4.7 kV의 장 세기에서 관찰되었다. 도 8a 및 8b에서, 백색 막대는 현탁액 중에 전분이 존재하지 않는 경우에 얻어진 결과를 나타내나, 수평 줄무늬 막대는 제제에 전분이 혼입된 경우 얻어진 결과를 나타낸다.

도 8a로부터 알 수 있는 바와 같이, 현탁액 중에 미립재를 혼입시키는 것이 저농도 (용매 1 ml 당 20 mg)의 중합체를 갖는 제제에 대한 소적 퍼짐을 유의하게 증가시키고, 또한 이러한 농도에 대한 최대 유속을 유의하게 향상시킨다.

실시예 5

본 실시예에서, 사용되는 중합체는 다시 에틸셀룰로오스 제제이며, 이 경우에는 25 ℃에서 점성이 100cp인 에토셀 (Ethocel (등록상표)) 스탠다드 100 프리미엄 에틸셀룰로오스 (다우 케미칼 컴파니 (Dow Chemical Company))로부터 공급함)로 이루어진 고점성 제제이었다. 이 중합체를 본원에서_하이에틸셀룰로오스 (_hiEC)로서 칭하였다. 용매는 에탄올이었다. 2개의 상이한 중합체 농도 제제를 시험하였고, 제1 중합체 농도는 에탄올 1 mL 당 중합체 8 mg이고, 제2 농도는 에탄올 1 mL 당 중합체 40 mg이었다. 또한, 이들 2개의 중합체 제제를 현탁액 중의 전분 미립자의 혼입과 함께 또는 없이 모두 시험하였다. 현탁액을 첨가하는 경우, 미립자의 농도는 에탄올 1 mL 당 0.5 g이었다. 도 9a 및 9b 중의 백색 막대는 제제가 현탁액 중에 전분 미립재를 함유하지 않았다는 결과를 보이는 반면, 수평 줄무늬 막대는 제제에 현탁된 미립재를 혼입하였다는 결과를 보였다.

도 9b에서 볼 수 있는 바와 같이, 얻을 수 있는 최대 유속은 고체가 더 낮은 중합체 농도 제제에 첨가되는 경우 증가되었고, 더 큰 중합체 농도 제제의 경우 고체 미립재의 첨가와는 상관없이 연속적으로 컸다.

실시예 6

하기 표 1은 1 ㎛ (마이크로미터) 직경 폴리테트라플루오로에틸렌 비드 (표 중의 "PTFE") 또는 30 ㎛ 유리 비드 (표 중의 "유리") 형태로 불활성 입자가 혼입되거나 혼입되지 않은 상이한 글리세롤 제제를 사용하여 수행한 실험의 결과를 나타낸다.

제제	전압(kV)	퍼짐(cm)	분무도(7.2 mL/hr; 또는 15 mL/hr)
100% 글리세롤	6.3-8.0	0.5	스트림화
100% 글리세롤-10% 유리	6.83-9.0	1	외부=고체; 내부=액체
90% 글리세롤-10% EtOH	> 5.9	0.5	스트림화
90% 글리세롤-10% EtOH-10% PTFE	7.0-8.0	0.8	외부=고체; 내부=액체
80% 글리세롤-20% EtOH	> 6.3	0.5	스트림화
80% 글리세롤-20% EtOH-10% PTFE	6.0-8.0	1	외부=고체; 내부=액체
70% 글리세롤-30% EtOH	5.0-8.5	0.5	스트림화
70% 글리세롤-30% EtOH-10% PTFE	5.3-9.7	0.6	외부=고체; 내부=액체;15 mL/hr에서 더 큰 퍼짐 (1.1 cm)
50% 글리세롤-50% EtOH	6.0-9.0	0.7	외부=고체; 내부=액체;15 mL/hr에서 더 큰 퍼짐 (1.2 cm)
50% 글리세롤-50% EtOH-10% PTFE	5.0-8.0	1.5	분무 양호;15 mL/hr에서 더 큰 퍼짐 (1.7 cm)

표 1에 나타난 용액의 높은 점성 때문에, 뚜렷하게 정의되는 대역 A, B 및 C를 측정할 수 없었다. 표 1에 나타나고 도 10a에 나타난 사진에 의한 바와 같이, 유지가능한 현탁액을 제공하는 범위 이내에서 시험한 글리세롤 대 에탄올의 모든 비율에서 스트림화가 일어났다. 그러나, 불활성 입자 (유리 또는 PTFE 비드)를 약 10 적하부피%를 첨가할 때, 도 10b 사진에 나타난 바와 같이 제제의 분무도의 향상 뿐만 아니라 스와쓰 각의 증가가 확인되었다. 이들 경우에, 분무물은 더 미세한소적의 외부 박무물을 더 큰 덜 이동성 소적의 내부 박무물과 함께 포함하여 외부 이산 소적 (표 1에서 외부=고체임)과 내부 유착된 액체 구역 (표 1에서 내부=액체임)으로 이루어진 접지판 상의 침착 패턴은 예를 들면 이들의 측방 이동성을 감소시키는 일부 미립자의 덩어리짐 현상 및(또는) 각각의 입자의 자유 이동을 방해하는 액체의 고점도로부터 생성하였다. 제2 이론에 뒷받침되어, 스와쓰 각의 더 큰 증가를 제제 중의 더 큰 백분율의 에탄올로 달성하였다.

실시예 7

하기 표 2는 에탄올 1 mL 당_하이에틸셀룰로오스 (_hiEC) 60 mg 농도 및 80 mg 농도로 이루어진 중합체 제제에 현탁액 중의 불활성 미립재를 첨가하는 효과를 나타낸다. 이 경우에, 제제 중에 현탁된 불활성 미립재는 에탄올 1 mL 당 0.1 g 농도로 현탁된 30 ㎛ (마이크로미터) 불활성 유리 비드를 포함하였다.

제제	전압(kV)	퍼짐(cm)	분무도(7.2 mL/hr; 또는 15 mL/hr)
hiEC (60 mg) + EtOH (1 mL)	5.95	1.2	양호한 분무
hiEC (60 mg) + EtOH (1 mL) +유리 (0.1 g)	4.79-5	1.5	더 퍼짐
hiEC (80 mg) + EtOH (1 mL)	7.56	0.8	1 이동 제트 (one moving jet)
hiEC (80 mg) + EtOH (1 mL) +유리 (0.1 g)	7.5	1.5	양호한 분무

표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 중합체 제제에 불활성 미립재를 혼입시키는 것은 더 낮은 중합체 농도 제제의 경우 스와쓰 각을 증가시키고, 더 높은 중합체농도의 경우 분무 안정성을 증가시켰다.

도 11a 및 11b는 제제 1 mL 당 80 mg의 현탁된 미립재를 사용 및 사용하지 않은 경우의 분무 특징을 나타냈다. 표 2, 및 도 11a 및 11b에서 볼 수 있는 바와 같이 미립재의 혼입은 EHD 분무 특징을 개선하였다.

물론, 불활성 미립재가 유리 비드를 포함하는 경우 상기 기재된 제제가 흡입 또는 신체 표면에 국소 투여하는 데 일반적으로 사용되지는 않는다는 것을 인식할 것이다. 그러나, 유리 입자 및 중합체 비드를 사용할 경우 효과 (증가된 최대 유속 및 증가된 스와쓰 각)가 관찰된다는 사실은 제제 내에 현탁될 수 있는 거의 대부분의 생물학상 친화 불활성 물질을 사용하는 경우에 이들 효과가 얻어질 것이라는 것을 의미한다.

미립재는 당업자에게 공지된 적합한 방식으로 현탁액에 유지될 수 있다. 예를 들면, 현탁액을 유지하는 기계적인 또는 다른 교반기를 저장기에 혼입시킬 수 있다. 또다른 가능성으로, 제제에는 점성 증강제, 예컨대 글리세롤, 아라비아 고무 또는 셀룰로오스 중합체 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 또는 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 또는 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC)이 포함될 수 있다. 현탁액을 유지할 수 있는 방식은 예를 들면 타도로스 (Tadros, Th. F.; Academic Press 1987)에 의해 편집된 "고체/액체 분산물" 표제의 교재 50 내지 59 쪽에 기재되어 있다. 또다른 가능성으로, 중합체성 계면활성제, 예컨대 유니퀘마 테크니칼 블러틴 (Uniqema Technical Bulletin) 00-4에 기재된 중합체성 계면활성제의 ATLOX 시리즈 중 하나가 현탁액을 유지하기위해 사용될 수 있다.

상기 실시예로부터 볼 수 있는 바와 같이, 중합체 제제 중의 불활성 미립재의 현탁액은 더 높은 유속에서 분무를 안정화시킬 수 있고, 증가된 스와쓰 각을 제공하며 제제의 전기유체역학적 처리를 촉진하여 침착 표면으로부터 배출구 (3a)의 소정 거리의 경우에 생성된 분무물이 표적 표면의 더 큰 영역을 덮었다.

도 12는 상기 기재된 제제의 전기유체역학적 처리에 영향을 주기 위해 사용될 수 있는 분배기 (200)의 하나의 실시예의 매우 개략적인 절단도를 나타낸다. 도 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 분배기는 고전압 발생기 (23), 및 저장기 (25)로부터 배출구 (30a)를 갖는 튜브 (일부를 절단하여 나타냄)로 제제를 펌핑하기 위한 액체 제제 저장기 (25)에 연결된 펌프 (24)에 스위치 SW를 통해 연결된 전압원 (22), 예컨대 배터리를 함유하는 제1 챔버 (21)를 갖는 하우징 (20)을 포함하였다. 제1 챔버 (21)에서 하우징의 분배 배출구 (20a)를 포함하는 제2 챔버 (26)으로 튜브 (30)을 연장시켰다. 이 실시예에서, 튜브 (30)는 전기학상 절연이고, 고전압 발생기의 고전압 출력선 (23a)에 연결된 전극 (31)을 가졌다. 선 (22a)을 통해 전압원 (22)의 접지 또는 음극 판에 액체 배출구 튜브 (30) 내에 지지된 도전성 핵 또는 막대 (32)를 연결하였다.

스위치 SW가 활성화된 경우 이 분배 기구의 운전에서, 전기장은 제1 전극 (31)과 제2 전극 (32) 사이에서 생성되고, 펌프 (24)에 의해 액체 제제를 저장기 (25)로부터 액체 배출구 (30a)로 펌핑하였다. 따라서, 배출구 (30a)로부터 유출되는 액체에 상기 기재된 바와 같이 높은 전기장이 가해진 결과, 액체가 전기유체역학적으로 분쇄되어 분배 배출구 (20a)를 통해 기구로부터 배출되는 소적의 연무물 또는 박무물이 생성되었다.

상기 기재된 바와 같이 제제 내에 현탁된 미립재를 혼입시키는 것은 유속을 더 증가시켜 의약의 더 큰 투여량이 주어진 시간 내에 전달될 수 있고, 또한 상기 기재한 바와 같이 스와쓰 각을 증가시키므로 보다 가까운 범위의 분무 (closer range spraying)를 촉진할 수 있다.

분배 기구는 코 흡입기로서 고안될 수 있으며, 이 경우에 제제가 또한 비강을 통해 전달되는 활성 성분을 함유할 것이다. 활성 성분은 동물 신체, 예컨대 인간의 치료요법, 수술 또는 진단으로 치료에 사용하기 위하거나 또는 달리 인생의 품격을 개선하기 위한 의약일 수 있다. 의약은 항생제, 항암제, 또는 다른 제약상 생성물, 백신, 단백질, 효소, DNA 또는 DNA 단편 또는 다른 생물학적 생성물, 항-염증제, 비타민, 방부제, 모르핀 또는 다른 진통제, 니코틴 등이 될 수 있다. 또한, 상기 제제를 분배하는 데 사용될 수 있는 코 흡입기 형태의 분배 기구의 실시예는 WO 00/35524에 기재되어 있다.

또다른 실시예로서, 신체 표면, 예컨대 피부 영역, 또는 창상 표면에 활성 성분을 국소적으로 도포할 수 있게 분배 기구를 디자인할 수 있다. 이 경우에, 증가되는 스와쓰 각은 더 넓은 영역에 걸쳐 국소적으로 도포할 수 있게 한다.

WO 98/03267에는 본 발명에 따른 제제를 분배하는 데 사용될 수 있는 다른 분배 기구의 실시예가 기재되어 있다.

또다른 가능성으로서, 분배 기구는 활성 성분이 구충제 또는 다른 작물 생성물인 연무물 또는 분무물을 전달하기 위해 디자인될 수 있으며, 여기서 현탁된 미립재를 혼입시킴으로써 제공되는 증가된 스와쓰 각은 기구를 분무하고자 하는 영역 (예를 들면, 잎 표면)에 더 가깝게 위치시킬 수 있게 하며, 여전히 목적하는 적용 영역을 유지하여 연무물 또는 소적 분무물에 의해 운반되는 활성 성분이 목적하는 표적 표면 상에 침착되게 촉진하고, 보장한다

본 발명에 따른 제제를 분배하기 위해 사용될 수 있는 전기유체역학적 분쇄 기구의 추가 실시예가 예를 들면 WO 94/12285, WO 94/14543, WO 95/26235, WO 00/35524, WO 99/07478 및 WO 00/03267에 기재되어 있으며, 이들 각각의 모든 내용은 이에 의해 참고로서 인용된다.

미립재는 현탁될 수 있는 임의의 하나 이상의 다수의 상이한 유형의 물질을 형성할 수 있는데, 하나의 전제 사항은 미립재가 생물학상 친화성이고 실질적으로 중합체 제제에 불용성이어야 한다는 것이다. 미립재 유형의 실례는 하기와 같다: 초크 또는 고령토 입자 또는 중합체 제제에 불용성인 또다른 생물학상 친화성 중합체의 입자 (여기서, 투약 형태는 경구 전달용임); 향미제, 예컨대 합성 및 천연 모든 (예컨대, 간단 및 복합 당) 감미료 및(또는) 입에서는 비등성이고 중합체 제제에서는 비등성이 아닌 비등성 입자; 또는 활성 성분의 입자이다. 모든 이들 유형의 입자는 솔리드, 공동(空洞) 또는 다공성일 수 있다. 사용될 수 있는 다른 유형의 입자에는 미세 캡슐 (예를 들면, 중합체 제제에 불용성인 또다른 생물학상 친화성 중합체로 형성됨); 불활성 (즉, 공기, 가스 또는 불활성 액체를 함유함)이거나, 활성 성분(들)을 고체, 과립, 액체 또는 겔 형태로 함유하는 것; 활성 성분이 용해또는 분산되어 있는 중합체 입자; 중합체 제제, 예컨대 또다른 생물학상 친화성 중합체에 불용성인 코팅 물질로 코팅된 활성 성분의 입자를 포함한다. 임의의 하나 이상의 이들 유형의 입자가 사용될 수 있고, 입자가 활성 성분이거나 또는 활성 성분을 혼입하는 경우 하나 이상의 상이한 활성 성분이 투약 형태의 요구되는 특성에 따라 사용될 수 있다. 이 입자는 동일한 크기 (단일분산됨)일 수 있거나 또는 소정 크기 범위를 가질 수 있고, 직경이 1 mm보다 작을 수 있고 (일반적으로 구형 모양으로 가정함), 전형적으로 서브 마이크론 내지 100 마이크론의 하나의 직경 또는 여러 직경을 가질 수 있다. 이 입자는 반드시 구형일 필요가 없으며, 예를 들면 타원체, 과립, 비늘형 또는 막대형일 수 있다.

또다른 가능성으로서, 현탁된 미립재의 적어도 일부분은 활성 성분을 포함할 수 있다. 미립자 현탁액으로서 제제에 활성 성분을 혼입시키는 것은 염 형태의 활성 성분의 전기유체역학적 처리에 의해 전달을 촉진시키지만, 여기서 상기 염은 이들의 극성 특성 때문에 제제에 용해되는 경우 생성된 용액이 매우 높게 도전성일 수 있어서 전기유체역학적 처리에 의해 일반적으로 전달될 수 없었다.

상술된 실시예에서, 사용되는 용매는 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물이고, 다른 용매도 사용될 수 있다. 또한, 다른 생물학상 친화성 중합체를 사용할 수 있다. 또한, 중합체 제제가 반드시 용액일 필요는 없는데, 미립재가 고체로 존재하고 용융된 중합체 내에 자신이 용해되지 않아야 하는 경우 물론 중합체 용융물일 수 있다. 미립재는 사용하는 동안, 예를 들면 흡입 또는 국소 도포 후에 분해, 용해 또는 붕괴되도록 디자인될 수 있다. 실예로서, 미립재는 중합체 제제 중에 고체를 잔존시키지만, EHD 과정, 예를 들면 흡입 또는 국소 도포 후에 분해 또는 용해되는 생분해성 또는 용해가능한 중합체를 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이 미립재 공동을 만드는 것이 이를 촉진할 수 있다.

제제 중에 활성 성분을 현탁하는 것은 달리는 분무되지 않는 (이들의 수용액이 매우 전기학적으로 도전성이 때문임) 활성 성분을 분무할 수 있게 하고, 활성 성분이 특정 크기 (미립자 크기로 측정함) 미만의 소적으로 존재하지 않게 보장할 수 있다. 활성 성분 중 어떠한 분획도 위성 소적 형태로 호흡계로 운반되지 않게 보장하여야 하기 때문에, 제제가 흡입기로부터 분배되는 것이 특히 이점일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 제제는 현탁된 미립재가 활성 성분을 포함하는 활성 성분의 전달을 촉진할 수 있는 중합체의 "점성" 작용에 의해 표적 표면에 걸쳐 고르게 미립자 물질을 유효하게 위치화시킬 수 있다.

본 발명을 실시하는 제제에서, 중합체의 첨가는 제제 점성을 증가시키고, 이에 의해 현탁액의 반감기를 증가시킨다. 상술된 바와 같이, 증가된 유속은 먼저 현탁액 중에 중합체를 첨가하고, 다음으로 미립재를 첨가함으로써 달성된다. 상기에 나타난 바와 같이, 현탁액 중에 중합체 및 미립재를 첨가함으로써 달리는 전기유체역학적 처리에 의해 분무 불가능한 일부 액체를 분무 가능하게 만들고, 더욱이 소적의 스와쓰 또는 침착 각을 증가시키고, 이에 의해 점성 액체의 보다 가까운 범위의 분무를 촉진한다. 미립재는 임의의 통상 방식으로 제제에 현탁될 수 있고, 분무 동안 원뿔 제트가 비교적 매우 큰 현탁된 입자에 의해서도 파열되지 않도록중합체의 완충 효과를 보장하기 때문에 미분될 필요가 없다. 또한, 분무 특징은 현탁액 중에 빈약하게 분배되고 빈약하게 분리된 고체에서 조차도 유의한 부작용이 없다.

Claims (30)

1. 배출구로 액체 제제를 공급하고, 배출구로부터 유출된 액체에 전기장을 가함으로써 액체를 소적으로 흩어지게 하는 것을 포함하고, 상기 액체 제제로서 실질적으로 불활성인 미립재가 그 안에 현탁되어 있는 중합체 제제를 공급하는 것을 포함하는, 소적 분무물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 용매 중 중합체 용액을 포함하는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 용매가 에탄올 및 에탄올-물 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 폴리비닐피롤리돈 및 에틸 셀룰로스로부터 선택되는 중합체인 방법.
5. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 중합체로서 분자량 40000 또는 360000의 폴리비닐피롤리돈 및 용매로서 에탄올을 포함하는 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물 중 저점도 또는 고점도 에틸 셀룰로스 제제의 용액인 방법.
7. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 에탄올 1 밀리리터 중 분자량 40000의 폴리비닐피롤리돈 40 mg 내지 500 mg을 제제 중 현탁된 에탄올 1 밀리리터 당 미립재 0.1 또는 0.5 그램과 함께 포함하는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 에탄올 1 밀리리터 당 분자량 40000의 폴리비닐피롤리돈 40 내지 180 mg을 제제 중 현탁된 에탄올 1 밀리리터 당 미립재 0.1 또는 0.5 그램과 함께 포함하는 것인 방법.
9. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 에탄올 1 밀리리터 당 분자량 360000의 폴리비닐피롤리돈 2 내지 45 mg을 제제 중 현탁된 에탄올 1 밀리리터 당 미립재 0.1 또는 0.5 그램과 함께 포함하는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 미립재가 하나 이상의 당, 전분 및 중합체 입자를 포함하는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 미립재가 또한 하나 이상의 활성 성분 또는 하나 이상의 활성 성분 입자를 포함하는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 대신에 글리세롤을 사용하는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 불활성인 미립재 대신에 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 미립재를 사용하는 것인 방법.
14. 실질적으로 불활성인 미립재가 그 안에 현탁되어 있는 중합체 제제를 포함하는, 전기유체역학적 프로세싱 기구에 사용하기 위한 액체 제제.
15. 제14항에 있어서, 액체 제제가 용매 중 중합체 용액을 포함하는 제제.
16. 제15항에 있어서, 용매가 에탄올 및 에탄올-물 혼합물로부터 선택되는 것인 제제.
17. 제14항에 있어서, 액체 제제가 폴리비닐피롤리돈 및 에틸 셀룰로스로부터 선택되는 중합체를 포함하는 제제.
18. 제14항에 있어서, 액체 제제가 중합체로서 분자량 40000 또는 360000의 폴리비닐피롤리돈 및 용매로서 에탄올을 포함하는 제제.
19. 제14항에 있어서, 액체 제제가 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물 중 저점도 또는 고점도 에틸 셀룰로스 용액을 포함하는 제제.
20. 제14항에 있어서, 액체 제제가 에탄올 1 밀리리터 중 분자량 40000의 폴리비닐피롤리돈 40 내지 500 mg을 제제 중 현탁된 에탄올 1 밀리리터 당 미립재 0.1 또는 0.5 그램과 함께 포함하는 제제.
21. 제14항에 있어서, 액체 제제가 에탄올 1 밀리리터 중 분자량 40000의 폴리비닐피롤리돈 40 내지 180 mg을 제제 중 현탁된 에탄올 1 밀리리터 당 미립재 0.1 또는 0.5 그램과 함께 포함하는 제제.
22. 제14항에 있어서, 액체 제제가 에탄올 1 밀리리터 중 분자량 360000의 폴리비닐피롤리돈 2 내지 45 mg을 제제 중 현탁된 에탄올 1 밀리리터 당 미립재 0.1 또는 0.5 그램과 함께 포함하는 제제.
23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 미립재가 하나 이상의 당, 전분 및 중합체 입자를 포함하는 제제.
24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 미립재가 또한 하나 이상의 활성 성분 또는 하나 이상의 활성 성분 입자를 포함하는 제제.
25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 대신에 글리세롤을 사용한 제제.
26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 불활성인 미립재 대신에 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 미립재를 사용한 제제.
27. 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 액체 제제를 함유하는 액체 제제 저장기; 저장기로부터 액체의 수취를 위해 연결되고 분배 배출구에 인접한 액체 배출구를 갖는 액체 공급기; 및 액체 배출구로부터 유출된 액체를 분배 배출구를 통해 하우징으로부터 배출되는 소적으로 흩어지게 하기에 충분한 전압을 배출기로부터 유출된 액체에 가하기 위한 전압 공급용 전압 공급기를 함유하고 분배 배출구를 갖는 하우징을 포함하는 분배 기구.
28. 제27항에 있어서, 전압 공급기에 사용자-작동 스위치가 있는 분배 기구.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 액체 공급기에 펌프가 포함되는 분배 기구.
30. 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 액체 제제를 함유하는 액체 제제 저장기; 저장기로부터 액체의 수취를 위해 연결되고 분배 배출구에 인접한 액체 배출구를 갖는 액체 공급기; 및 액체 배출구로부터 유출된 액체를 분배 배출구를 통해 하우징으로부터 배출되는 소적으로 흩어지게 하기에 충분한 전압을 배출기로부터 유출된 액체에 가하기 위한 전압 공급용 전압 공급기를 함유하고 비강에 소적 분무물을 공급하도록 배치된 분배 배출구를 갖는 하우징을 포함하는 흡입기.