KR20030011407A

KR20030011407A - A composition of dentine forming agent

Info

Publication number: KR20030011407A
Application number: KR1020010046811A
Authority: KR
Inventors: 최정원; 신현재; 이대실
Original assignee: 주식회사 엔지뱅크
Priority date: 2001-08-02
Filing date: 2001-08-02
Publication date: 2003-02-11

Abstract

PURPOSE: A dentine forming agent composition containing a gel forming agent, pain-relieving agent and antibiotic, together with bone morphogenetic protein(BMP) as a bone forming factor is provided which is effective in formation of dentine and remarkably relieves pain during a dentine forming period. CONSTITUTION: The composition comprises: BMP as a dentine forming factor; one or more of collagen, fibronectin, cellulose, cellulose derivative, cellulose polymer, agar, pectin, alginic acid, dextran, starch, chitosan, chondroitin, chondroitin derivative, dermatan sulfate, mucopolysaccharide and mucoid as a matrix and a gel forming agent; a pain-relieving agent; and an antibiotic. The bone forming factor is selected from BMP-2, BMP-4 or BMP-7.

Description

A composition of dentine forming agent

본 발명은 충치 또는 외상, 치주질환으로 인하여 치수는 살아 있으나 시리고 아픈 증상을 나타내는 경우에 사용되는 상아질 형성제 조성물 및 그 제형에 관한 것으로서, 성장인자(growth factor)와 매트릭스(matrix)를 이용하여 상아질 형성을 유도하고 통증을 감소시킬 수 있는 약물 조성물 및 그 제형에 관한 것이다.The present invention relates to an dentin forming agent composition and its formulation, which are used in the case of pulp, trauma, and periodontal disease, which have a pulp that is alive but showing sore and painful symptoms, and which comprises dentin using a growth factor and a matrix. A pharmaceutical composition and formulation thereof that can induce formation and reduce pain.

충치를 초기에 발견하여 치료하면 큰 통증 없이 치료할 수 있으나, 충치가심한 경우에는 손상된 치질을 모두 제거했다 하더라도 치아가 온도, 압력 등에 매우 민감해져 통증과 불편함을 느끼게 된다. 또한 충치가 아니더라도 치주질환으로 인한 치근 노출, 외상 등에 의하여 치아가 시리게 되는 것은 매우 흔하게 발생하는 증상이다.If caries are found and treated early, it can be treated without great pain, but if the caries is severe, even if all the damaged hemorrhoids are removed, the tooth becomes very sensitive to temperature, pressure, and pain and discomfort. It is also a very common symptom that teeth suffer from tooth root exposure and trauma due to periodontal disease even without tooth decay.

이러한 증상은 상아질의 상아세관이 노출됨으로써 세균, 이물질 등이 상아세관을 통하여 치수를 자극하기 때문이다. 자극으로 인하여 치아 내부의 치수가 충혈되거나 가벼운 염증을 일으키면 그 통증은 더 증가하고 치수염으로 발전하기도 한다. 경우에 따라서는 이러한 시린 증상이 저절로 없어지는 경우도 있는데 이는 외부자극에 대하여 치수 내에서 2차 상아질(2ndary dentine or reparative dentine)이 새로이 형성되어 상아세관을 차단하기 때문이다.These symptoms are due to exposure of the dentin tubules of dentin, bacteria, foreign substances, etc. stimulate the pulp through the dentin tubules. If irritation causes redness or mild inflammation in the internal pulp of the tooth, the pain will increase and develop into pulpitis. In some cases, these symptom symptoms disappear on their own because secondary dentin or reparative dentine is newly formed in the pulp for external stimulation, blocking the dentinal tubules.

2차 상아질 형성으로 치유가 이루어지면 다행이겠으나 때로는 증상이 점차 악화되어 치수 염증으로 발전할 수도 있고 통증으로 인하여 살아있는 치수를 모두 제거하고 인공물로 대체하는 신경치료를 해야 할 수도 있다. 2차 상아질의 형성이 촉진된다면 이러한 치수병변의 진행을 막을 수 있다는 소망으로 상아질 위에 또는 치수에 직접 도포하는 칼슘하이드록사이드(calcium hydroxide) 제재가 쓰이고 있으나 그 효과는 매우 제한적인 상황이다.It may be fortunate if secondary dentin formation is cured, but sometimes symptoms may worsen and develop into pulp inflammation, or pain may require neurotherapy to remove all live pulp and replace it with artifacts. If the formation of secondary dentin is promoted, calcium hydroxide is applied to the dentin or directly to the pulp in order to prevent the progression of pulp lesions, but the effect is very limited.

또한 상아세관을 차단하는 성분에 대해서도 연구된 바 있으며 상품으로도 공급되고 있다. 포르모크레졸(formocresol), 글루타르알데하이드(glutaraldehyde) 등을 치수 내에 적용함으로써 치수강 내의 살균과 고정을 유도하는 치료법이 오래 전부터 이용되어 왔으나, 이는 수개월, 수년 내에 근관 내에 염증을 유발하여 현재는신경치료과정의 하나로 진통 및 살균을 위해서만 사용되고 있다.It has also been studied on ingredients that block ivory tubules and is also available as a product. Therapies that induce sterilization and fixation in the pulp cavity by applying formocresol and glutaraldehyde in the pulp have been used for a long time, but it causes inflammation in the root canal within a few months and years. It is used only for pain relief and sterilization as one of the processes.

결국 충치나 치주질환 등 여러 요인으로 치아가 시리게 되면 현재로서는 그 정도가 경미한 경우에는 상아세관을 차단하기 위하여 레진이나 글루타르알데하이드 등을 도포하고, 충치 등으로 치수까지의 상아질이 두께가 얇아지면 유지놀 제재(ZOE)를 이용하여 치수를 진정시켜 보고, 칼슘하이드록사이드 제재를 이용하여 2차 상아질의 형성을 유도해 본 후, 그래도 시리거나 통증이 지속되는 경우에는 치수가 살아있더라도 이를 모두 제거하는 신경치료를 하게 되는 것이다.After all, if the tooth is sore due to various factors such as tooth decay or periodontal disease, at present, if the degree is mild, resin or glutaraldehyde is applied to block the dentinal tubules. Use the ZOE to calm the pulp, and use calcium hydroxide to induce the formation of secondary dentin, and if the sore or pain persists, remove all of the pulp even though the pulp is still alive. You will be treated.

그러나 신경치료과정은 복잡하고 시간이 걸리며 환자에게 고통스러운 과정이며, 또한 어금니같이 뿌리가 여러 개 있는 치아에서는 근관도 여러 개여서 이를 모두 찾아내어 신경치료하기가 어렵고, 설사 치료가 잘 되었다 하더라도 치수가 모두 제거되었기 때문에 남아있는 상아질이 영양공급을 받지 못하여 시간이 지나면 퍼석퍼석해지고, 치조골과 유착되며 검게 변색되는 등 치아수명의 현저한 단축을 가져온다.However, the neurotherapy process is a complex, time-consuming and painful process for patients, and in teeth with multiple roots such as molar teeth, there are also multiple root canals, making it difficult to find them all and treat the neurons. Since all the dentin has been removed, the remaining dentin is not nourishd, which leads to a gradual perturbation, coalescing with the alveolar bone, and discoloration.

따라서 충치가 이미 오래 진행되어 치수 및 근관이 심하게 감염되어 치수가 이미 죽은 경우에는 부득이하게 신경치료를 해야 하겠지만, 치수가 살아있는 경우에는 가능하면 치수를 정상상태로 회복시켜 신경을 살려두면서 통증은 제거하고자 하는 것이 임상의들의 바람인 것이다.Therefore, if the dental caries are already in progress and the pulp and root canal are severely infected and the pulp is already dead, neurotherapy should be inevitable, but if the pulp is alive, it is possible to restore the pulp to a normal state and save the pain while eliminating pain It is the wish of clinicians.

이러한 방법의 일환으로 1990년대에 들어 조직공학(Tissue engineering)적 방법이 연구되었다. 조직공학이란 특정 생체부위에 원하는 조직이 재생되도록 하는 기술을 뜻하며 조직공학적 조직재생방법에 대해서는 많은 연구가 진행되고 있다.As part of this approach, tissue engineering methods were studied in the 1990s. Tissue engineering refers to a technique for regenerating a desired tissue at a specific biological site, and much research has been conducted on tissue engineering tissue regeneration methods.

치수에 대해서는 1990년경부터 골형성유도인자(bone morphogenetic protein, BMP)를 이용하여 치수 내에 상아질을 형성하는 연구가 진행되어 왔다(M. Nakashima,Arch oral BiolVol 35. No. 7 pp493-497, 1990; M. NakashimaArch oral BiolVol 39, No 12, pp 1085-1089, 1994; R. Bruce Rutherford et al.,Arch oral BiolVol 38. No.7 pp571-576, 1993; R. Bruce Rutherford et al.,Arch oral BiolVol 39. No 10 pp 833-838, 1994; R. Bruce Rutherford et al.,Crit Rev Oral Biol Med6(3):218-229(1995)). 골형성유도인자는 원래 1970년대에 골조직에서 처음 그 존재가 발견되었으며, 1987년에 유전자 염기서열이 밝혀지고 BMP로 명명되었으며 이것에 의한 골형성유도가 관찰되었다(John M. Wozney et al.,ScienceVol.242 1988). 이것을 콜라겐과 함께 치수 내에 넣으면 오스테오덴틴 (osteodentin)이라고 하는 골조직같기도 하고 2차 상아질같기도 한 조직이 형성됨을 관찰하였다(R. Bruce Rutherford et al.,Arch oral BiolVol 38. No.7 pp571-576, 1993). 이하에서 새로 형성된 이 조직을 편의상 '상아질'이라 칭하겠다.Since about 1990, the study on the formation of dentin in the pulp using bone morphogenetic protein (BMP) has been conducted (M. Nakashima, Arch oral Biol Vol 35. No. 7 pp493-497, 1990). M. Nakashima Arch oral Biol Vol 39, No 12, pp 1085-1089, 1994; R. Bruce Rutherford et al., Arch oral Biol Vol 38. No. 7 pp571-576, 1993; R. Bruce Rutherford et al. , Arch oral Biol Vol 39. No 10 pp 833-838, 1994; R. Bruce Rutherford et al., Crit Rev Oral Biol Med 6 (3): 218-229 (1995). Osteoinduced factors were originally found in bone tissue in the 1970s, and in 1987, the gene sequence was revealed and named BMP, and bone induction was observed (John M. Wozney et al., Science) . Vol. 242 1988). It was observed that when the collagen was added to the pulp along with collagen, tissues such as osteodentin were formed as well as secondary dentin (R. Bruce Rutherford et al., Arch oral Biol Vol 38. No. 7 pp571-576). , 1993). This newly formed tissue hereinafter will be referred to as 'dental' for convenience.

치수강 내의 상아질 형성을 조직공학적 접근방법에 의거하여 살펴 보고자 한다.The dentin formation in the pulp cavity is examined by histological approach.

첫째, 치수강 내에는 원래 2차 상아질을 형성할 수 있는 조상아세포가 상아질에 인접하여 존재하고 있고, 또한 신경조직, 혈관 등과 함께 미분화 세포들이 다수 존재하며 이들 미분화 세포들이 골형성인자에 의하여 조골세포, 또는 조상아 세포로 분화하고 증식하여 상아질을 형성하는 것으로 생각된다.First, in the pulp cavity, progenitor cells originally capable of forming secondary dentin are present adjacent to the dentin, and also there are a large number of undifferentiated cells together with neural tissues and blood vessels. Or to differentiate and proliferate into progenitor cells to form dentin.

둘째, 성장인자로서 골형성인자 BMP는 현재 10여가지가 발견되었으며(Patricia Ducey and Gerald Karsenty ,Kidney International, Vol. 57(2000) 2207-2214), 유전자 조작에 의한 합성방법을 통하여 현재 BMP-2, BMP-7은 실험용으로 판매되고 있다. BMP-7은 골형성 단백질-1(Osteogenic Protein-1, OP-1)로도 불리운다. 최근 실험에 의하면 BMP-2는 조골세포로의 분화를 촉진하고, BMP-7은 이들 세포에 의한 골기질의 분비를 촉진한다고 보고되었다. 최근에는 BMP-2와 BMP-4의 이종 단백질의 결합에 의한 헤테로다이머(heterodimer)의 형성으로 골형성을 좀더 잘 유도한다고 보고되기도 하였다(미국특허 6,190,880호). 골형성인자 BMP의 인체 투여에 대한 안전성도 실험되었는데 혈액 내에 직접 주사한 경우에도 부작용 없이 신속하게 혈액 내에서 제거됨을 관찰하였다. 골형성인자 BMP의 합성방법에는 포유류세포를 이용하거나 대장균(E.Coli)을 이용한 방법이 있는데 여러 실험들에서 대장균에서 합성한 것도 골형성 유도효과가 있음을 확인하였다.Second, about 10 BMPs were found as growth factors (Patricia Ducey and Gerald Karsenty, Kidney International , Vol. 57 (2000) 2207-2214). , BMP-7 is sold for experimental use. BMP-7 is also called Osteogenic Protein-1 (OP-1). Recent experiments have reported that BMP-2 promotes differentiation into osteoblasts and BMP-7 stimulates the secretion of bone matrix by these cells. Recently, it has been reported that the formation of heterodimer by binding of heterologous proteins of BMP-2 and BMP-4 induces bone formation better (US Pat. No. 6,190,880). The safety of human BMP-factor BMP was also tested, and it was observed that even if injected directly into the blood, it was rapidly removed from the blood without side effects. As a method for synthesizing the bone formation factor BMP using mammalian cells or E. coli, the synthesis of E. coli has been shown to have an effect of inducing bone formation.

또한 BMP와 헤파린(heparin)과의 상호작용에 대한 연구도 이루어졌는데 BMP는 그 구조 내에 헤파린과 결합할 수 있는 부위를 갖고 있어서 헤파린을 함께 넣어줌으로써 확산이 방지되고, 또한 헤파린과 결합하더라도 그 활성에는 변화가 없다는 보고가 있다(Walter Sebald et al.,J.Mol.Biol(1999) 287, 103-115; Michael J. Saliba Jr,Burns27(2001) 349-358).In addition, the study of the interaction between BMP and heparin has been studied.BMP has a site in the structure that can bind to heparin, so that heparin can be added together to prevent diffusion. There are reports of no change (Walter Sebald et al., J. Mol. Biol (1999) 287, 103-115; Michael J. Saliba Jr, Burns 27 (2001) 349-358).

셋째, 상아질 형성 외의 일반적인 골형성 유도에 있어서 매트릭스에 대해서는 서방형 제재연구와 같은 맥락을 이루어 콜라겐(collagen), 히아루론산(hyaluronic acid), 젤라틴(gelatin), 키토산 (chitosan), 기타 폴리머들이 다양하게 성장인자와 함께 쥐의 근육, 피부 등에 이식되어 연구되었으며 그들의 합성방법, 제형에 대해서도 계속 연구되고 있다.Third, collagen, hyaluronic acid, gelatin, chitosan, and other polymers grow in various forms in the same context as sustained-release preparations for matrix induction of bone formation other than dentin formation. They were transplanted into muscles and skins of rats along with factors, and their synthesis methods and formulations have been studied.

히아루론산의 경우에는 그 자체로서 이미 연골조직의 주성분이면서 세포 표면의 CD44 수용기와 결합하여 연골조직, 골조직 형성을 유도함이 연구된 바 있다(E.J. Menzel, C. Farr,Cancer Letters131(1998) 3-11; Yi Luo et al ,Journal of Controlled Release69(2000) 169-184). 또한 젤라틴의 경우에는 전하를 띄므로 성장인자의 전하에 따라서 이들과 전기적으로 결합하므로써 성장인자의 분비속도를 매우 늦춰줄 수 있는 장점이 있다(Yasuhiko Tabata, Yoshito Ikada,Advanced Drug Delivery Reviews31(1998) 287-301).In the case of hyaluronic acid itself, it has been studied to induce cartilage tissue and bone tissue formation by binding to CD44 receptor on the cell surface as a main component of cartilage tissue (EJ Menzel, C. Farr, Cancer Letters 131 (1998) 3-11). Yi Luo et al, Journal of Controlled Release 69 (2000) 169-184). In addition, in the case of gelatin, it has an advantage that it can slow down the growth rate of growth factors by electrically coupling them with the growth factors (Yasuhiko Tabata, Yoshito Ikada, Advanced Drug Delivery Reviews 31 (1998)). 287-301).

그러나 이들 중에서 상아질 형성을 목적으로 골형성인자와 함께 사용된 경우로는 콜라겐과 골형성 인자가 분말 형태로 식염수에 개어져 치수에 적용된 보고가 있을 뿐이다.However, among these, when used together with bone formation factors for the purpose of dentin formation, there are only reports that collagen and bone formation factors are applied to saline in powder form in saline.

이들 성분들이 골형성인자와 함께 상아질 형성에 어떠한 영향을 미치는지, 또한 상아질 형성을 위한 최적의 약재 배합이 어떤 것인지는 아직 연구된 바 없다.The effect of these components on dentin formation with bone formation factors, and the optimal formulation of the drug for dentin formation has not been studied yet.

뿐만 아니라, 상아질 형성과정에 있어서는 다른 부위의 상처와는 달리 형성과정 중의 통증 저감이 매우 중요한데, 이에 관하여는 특별한 연구 결과가 밝혀진 것이 없다.In addition, in the process of dentin formation, pain reduction during the formation process is very important, unlike the wounds of other sites, there is no specific research results.

따라서, 본 발명은 골형성인자를 이용한 상아질 형성에 있어서, 최적의 상아질 형성 효과를 나타내는 제형 및 조성물을 제공하려는 것을 목적으로 한다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a formulation and composition exhibiting an optimal dentin formation effect in dentin formation using a bone formation factor.

또한, 본 발명은 상아질 형성과정에 있어서 환자의 통증을 저감시키고 염증을 방지할 수 있는 상아질 형성제 조성물을 제공하려는 것이다.In addition, the present invention is to provide an dentin forming agent composition that can reduce the pain of patients and prevent inflammation in the process of dentin formation.

도 1은 치아의 내부 구조를 도시한 것이고,1 illustrates the internal structure of a tooth,

도 2는 신경치료과정을 도시한 것이며,2 illustrates a neurotherapy process,

도 3은 본 발명의 조성물을 치수강 내에 충전시키는 것을 도시한 것이며,Figure 3 illustrates the filling of the composition of the present invention into the pulp cavity,

도 4는 부분적인 치아 손상시 본 발명의 조성물을 충전시키는 것을 도시한 도면이다.FIG. 4 shows filling of a composition of the present invention upon partial tooth damage.

상아질 형성을 위한 이상의 연구들은 아직은 실험단계에 있다. 이 결과를 이용하여 실제 임상에 적용하기 위해서는 다음의 사항을 고려해야 할 것이다.The above studies for dentin formation are still in the experimental stage. In order to apply the results to actual clinical trials, the following points should be considered.

즉, 상아질이 형성되는 기간(4주 내지 12주)동안 서서히 성장인자가 분비되어야 하고, 상아질 형성기간동안 치수의 통증을 저감시킬 필요가 있는 것이다.That is, growth factors should be gradually released during the period of dentin formation (4-12 weeks), and it is necessary to reduce the pain of pulp during dentin formation period.

또한, 경우에 따라서는 치수강을 조금만 뚫고서도 이를 통하여 상아질 형성재를 주입하여 치수강 내를 상아질로 형성할 수 있어야 한다.In addition, in some cases, it may be possible to form dentin in the pulp cavity by injecting the dentin forming material through the pulp cavity only a little.

상기 언급한 바와 같이 통증의 적절한 관리가 필요하다. 치수가 상아질에 의해 싸이지 않고 노출되면 통증을 느끼게 된다. 즉, 상아질이 치수강 내에 또는 근관 내에 형성되는 과정에 있다 하더라도 형성된 상아질에 의하여 치수가 외부로부터 차단되지 않는다면 통증은 여전히 계속될 것이다. 상아질 형성과정에서 치수를 외부로부터 완전히 차단하기 위해서는 상아질 형성제 조성물의 제형이 매우 중요하다.As mentioned above, proper management of pain is required. If the pulp is not covered by dentin and is exposed, you will feel pain. That is, even if the dentin is in the process of being formed in the pulp or in the root canal, the pain will still continue unless the pulp is blocked from the outside by the dentin formed. The formulation of dentin forming agent composition is very important to completely block the pulp from the outside during dentin formation.

따라서, 본 발명자들은 상아질 형성제 조성물을 점성이 있는 젤 형태로 만드는 것에 대하여 연구하였다. 지금까지의 상아질 형성 연구와 같이 만약 적절한 매트릭스 없이 골형성인자 BMP만 치수 내에 적용하게 되면 골형성인자 BMP는 모두 근관을 통하여 빠져나가 소실되기 때문에 상아질이 형성되지 않는다. 따라서 골형성인자가 빠져 나가는 것을 막는 것과 상아질 형성을 위한 공간확보라는 면에서도 매트릭스는 매우 중요하다.Thus, the present inventors have studied to make the dentin forming agent composition into a viscous gel form. As in the previous study on dentin formation, if only bone formation factor BMP is applied in the pulp without an appropriate matrix, the dentin is not formed because all of the bone formation factor BMPs escape through the root canal. Therefore, the matrix is very important in terms of preventing the escape of bone formation factors and securing the space for dentin formation.

상아질 형성제 조성물을 점성을 띤 젤상으로 형성하면 치수강 내 구석구석 충분히 약재가 주입되어 분포될 수 있다. 또한, 점성을 띤 젤상의 제형은 골형성인자나 매트릭스 등이 치수강 내에 안정적으로 위치하여 부착되게 된다. 또한 젤상 매트릭스 내에 함유된 골형성인자 등은 분말상이나 액상과 달리 한꺼번에 방출되지 않고 서서히 방출되는 효과를 얻을 수 있어 수주간의 상아질 형성과정동안 조금씩 방출되므로 상아질 형성이 효과적이다. 뿐만 아니라, 본 발명의 상아질 형성제 조성물의 구성요소인 통증억제제, 항생제 등도 또한 매트릭스로부터 서서히 방출되므로 지속적인 통증억제 효과, 염증억제 효과를 얻을 수 있는 것이다.When the dentin forming agent composition is formed into a viscous gel, it is possible to inject and distribute medicines in every corner of the pulp cavity. In addition, the viscous gel-like formulation is a bone formation factor or matrix is stably positioned in the pulp cavity to be attached. In addition, unlike the powdery or liquid phase, the osteogenic factors contained in the gel matrix can be released slowly without being released all at once, and thus, dentin formation is effective because they are released little by little during the process of forming dentin for several weeks. In addition, pain inhibitors, antibiotics, and the like, which are components of the dentin forming agent composition of the present invention, are also slowly released from the matrix, thereby obtaining a continuous pain suppression effect and an inflammation inhibitory effect.

상기 젤상 제형으로는 수분을 함유한 것과 수분을 함유하지 않은 것 모두 가능하다. 완충액, 식염수, 증류수 등의 수용액을 일정량 함유한 상태로 제조되는 상아질 형성제 외에도 수분을 함유하지 않고 매트릭스에 골형성인자 등만을 함유시키도록 제조하거나 함유되어 있던 수분을 제거함으로써 말랑말랑한 상태의 펠렛(pellet) 제형을 형성시킬 수 있다. 즉, 히알루론산 또는 젤라틴 등의 매트릭스에 골형성인자, 항생제, 통증저감제 등을 혼합한 상태에서 이를 일정 정도 건조시켜 이를 환자에게 사용하는 것이다. 이 경우 펠렛 제형 상아질 형성제가 치수강 내에 위치한 후 혈액, 혈장 등의 수분을 서서히 흡수하면서 팽창함으로써 치수강의 빈 곳에 밀착되는 형태로 변형되어 더욱 효과적으로 상아질을 형성할 수 있고, 스테로이드 등의 통증저감제 역시 이 기간 중 장기간에 걸쳐 서서히 분비되어 상아질이 충분히 형성될 때까지 진통 및 소염 효과를 얻을 수 있는 것이다.The gelled formulation may be both water-containing and water-free. In addition to the dentin forming agent which is prepared in a state containing a certain amount of aqueous solution of buffer, saline, distilled water, etc., the pellet is in a soft state by removing moisture that is not contained or contains only bone forming factors in the matrix. pellets) may be formed. In other words, the bone formation factors, antibiotics, pain-reducing agents and the like mixed with a matrix such as hyaluronic acid or gelatin is dried to a certain degree and used in the patient. In this case, the pellet-formed dentin forming agent is placed in the pulp cavity, and then gradually absorbs and expands water, such as blood and plasma, so that it can be transformed into a close contact with the void of the pulp cavity to form dentin more effectively. Pain-reducing agents such as steroids It is gradually secreted over a long period of time, and analgesic and anti-inflammatory effects are obtained until dentin is sufficiently formed.

이때 매트릭스 내에 골형성인자 등의 성분들이 고르게 분포하여야 최선의 결과를 얻을 수 있다.At this time, the best results should be obtained evenly distributed components such as bone formation factors in the matrix.

본 발명의 조성물은 이상 성장인자와 매트릭스 외에도 소염, 진통을 위한 스테로이드 등의 통증저감제, 항생제 등의 성분들이 첨가된다. 치수 내의 신경은 매우 예민하며 심한 통증을 유발하므로 상아질 형성기간 중의 통증완화를 위한 연구가 매우 중요하다 할 것이다.The composition of the present invention, in addition to the abnormal growth factor and matrix, components such as anti-inflammatory, pain-reducing agents such as steroids for analgesic, antibiotics are added. The nerves in the pulp are very sensitive and cause severe pain, so research for pain relief during dentin formation period is very important.

그 외에도 본 발명의 조성물은 필요에 따라 약제학적으로 허용되고 인체에 유해하지 않은 범위 내에서 보존제 등을 적량 부가 혼합하여 제조할 수 있다.In addition, the composition of the present invention can be prepared by adding an appropriate amount of a preservative or the like within a range that is pharmaceutically acceptable and not harmful to the human body as necessary.

효과적인 상아질 형성을 위한 골형성인자 BMP의 농도는 약 0.01 내지 1,000㎍/㎖이다.The concentration of osteogenic factor BMP for effective dentin formation is about 0.01 to 1,000 μg / ml.

또한, 골형성인자 외에 일반 성장인자로서 PDGF(platelet derived growth factor), TGF(transforming growth factor) 또는 FGF(fibroblast growth factor) 중의 1종 이상을 부가하여 상아질 형성을 촉진시킬 수 있다.In addition to the bone formation factor, dentin formation may be promoted by adding one or more of platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) or fibroblast growth factor (FGF) as a general growth factor.

본 발명의 상아질 형성제 조성물을 젤형으로 제조함에 있어서, 젤의 점도는 상온 기준 500 내지 10만 cps인 것이 바람직하다. 500cps 미만인 경우에는 치아 내에 점성을 가지고 부착되지 못하며, 10만cps 이상인 경우에는 조성물 자체의 점성이 지나치게 높아져 치아 내에 구석구석까지 침투하지 못하는 문제점이 있다.In preparing the dentin forming agent composition of the present invention in a gel form, the viscosity of the gel is preferably 500 to 100,000 cps at room temperature. If less than 500cps can not be attached with viscosity in the tooth, if more than 100,000cps there is a problem that the viscosity of the composition itself is too high to penetrate every corner in the tooth.

본 발명의 젤 형성제로서는 콜라겐, 젤라틴 및 피브로넥틴으로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상의 단백질, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아가, 펙틴, 알진산(alginic acid), 덱스트란, 전분 및 티노산으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1종 이상의 다당류, 히알루론산, 콘드로이틴, 콘드로이틴 유도체 또는 콘드로이틴 염, 헤파린, 헤파린 설페이트, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트 등으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상의 글라이코사미노글라이칸(glycosaminoglycan) 등을 예시할 수 있다. 즉, 본 발명의 젤 형성제로서는 골형성인자의 상아질 형성에 악영향을 미치지 않는 점성을 나타내는 젤 형성제는 특별한 제한 없이 적용할 수 있다.The gel former of the present invention is selected from the group consisting of one or more proteins selected from the group consisting of collagen, gelatin and fibronectin, cellulose, cellulose derivatives, agar, pectin, alginic acid, dextran, starch and tinoic acid Examples thereof include at least one glycoaminoglycan selected from the group consisting of at least one polysaccharide, hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin derivative or chondroitin salt, heparin, heparin sulfate, keratan sulfate, dermatan sulfate, and the like. can do. That is, as the gel former of the present invention, a gel former exhibiting a viscosity that does not adversely affect dentin formation of a bone forming factor can be applied without particular limitation.

상기 젤 형성제는 본 발명에 있어서 일반적으로 골형성인자, 통증저감제 등을 서서히 방출시키며 상아질이 형성될 공간을 제공하는 매트릭스로서의 기능 또한 수행한다.In the present invention, the gel former generally releases a bone formation factor, a pain reducing agent, and the like, and also functions as a matrix to provide a space for dentin formation.

또한, 본 발명의 조성물 중 통증저감제로서는 일반적으로 트리암시놀론 등의 스테로이드를 많이 사용하며, 상아질 형성에 악영향을 미치지 않는 진통제류가 다양하게 사용될 수 있으며, 몰핀도 적용 가능하다.In addition, as a pain reducing agent in the composition of the present invention, steroids such as triamcinolone are generally used a lot, and analgesics that do not adversely affect dentin formation may be variously used, and morphine may also be applied.

따라서, 본 발명은 골형성인자로서 BMP;Accordingly, the present invention provides BMP as a bone formation factor;

매트릭스 및 젤 형성제로서 콜라겐, 젤라틴, 피브로넥틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 폴리머, 아가, 펙틴, 알진산(alginic acid), 덱스트란, 전분, 키토산, 콘드로이틴, 콘드로이틴 유도체, 더마탄 설페이트, 뮤코다당류 (mucopolysaccharide) 및 뮤코이드(mucoid) 중의 1종 이상;As matrix and gel formers collagen, gelatin, fibronectin, cellulose, cellulose derivatives, cellulose polymers, agar, pectin, alginic acid, dextran, starch, chitosan, chondroitin, chondroitin derivatives, dermatan sulfate, mucopolysaccharides ( one or more of mucopolysaccharides and mucoids;

통증저감제; 및 항생제를 주요 성분으로 하여 충분히 혼합하여 젤 또는 펠렛제형으로 형성한 것을 특징으로 하는 상아질 형성제 조성물을 제공한다.Pain reducing agents; And it provides an dentin forming agent composition characterized in that the antibiotic as a main component and sufficiently mixed to form a gel or pellets.

또한, 본 발명은 상기 골형성인자 BMP로서 BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7 중의 1종 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 상아질 형성제 조성물을 제공한다.The present invention also provides an dentin forming agent composition, characterized in that at least one of BMP-2, BMP-4, or BMP-7 is selected as the bone formation factor BMP.

또한, 본 발명은 상기 뮤코다당류로서 헤파린, 헤파리틴황산, 콘드로이틴 황산, 히알루론산, 케라토황산 또는 키틴 중 1종 이상을 선택하는 것을 특징으로 하는 상아질 형성제 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides an dentin forming agent composition characterized in that at least one selected from heparin, heparin sulfate, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, keratosulfate or chitin as the mucopolysaccharide.

나아가, 본 발명은 상기 골형성인자 BMP가 미생물 또는 포유류 세포로부터 유래한 것이거나 또는 유전자 조작방법으로 합성된 것임을 특징으로 하는 상아질 형성제 조성물을 제공한다.Furthermore, the present invention provides an dentin forming agent composition characterized in that the bone morphogenetic factor BMP is derived from a microorganism or a mammalian cell or synthesized by genetic engineering.

뿐만 아니라, 본 발명은 상기 일반 성장인자로서 PDGF(platelet derived growth factor), TGF(transforming growth factor) 또는 FGF(fibroblast growth factor) 중의 1종 이상을 부가하는 것을 특징으로 하는 상아질 형성제 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides an dentin forming agent composition comprising adding at least one of platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) or fibroblast growth factor (FGF) as the general growth factor. .

본 발명의 구성을 좀더 자세히 설명하기 위하여 몇 가지 실시예를 기재한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예의 기재범위로 한정되는 것은 아니다.Some embodiments are described in order to explain in more detail the configuration of the invention. However, the scope of the present invention is not limited to the scope of the examples.

실시예 1: 히알루론산을 이용한 상아질 형성제 Example 1 Dentin Forming Agent Using Hyaluronic Acid

1-20%의 히알루론산 용액을 준비한다. 히알루론산으로는 시판되는 Medchem사 제품(분자량 4백만), Hylan GF20(Syncvisc biomatrix 제품, 분자량 6백만),Artzal(Seikagaku Kogyo company 제품) LMW hyaluronan(분자량 75만)을 사용하였다.Prepare a 1-20% hyaluronic acid solution. As hyaluronic acid, commercially available Medchem (molecular weight 4 million), Hylan GF20 (Syncvisc biomatrix, molecular weight 6 million) and Artzal (Seikagaku Kogyo company) LMW hyaluronan (molecular weight 750,000) were used.

여기에 BMP-2 또는 BMP-7을 첨가하여 골형성인자의 최종 농도가 10-1000μg/mL가 되도록 한다.Add BMP-2 or BMP-7 to make the final concentration of bone formation factor 10-1000μg / mL.

여기에 헤파린을 1000-20000 IU/mL로 첨가한다.Heparin is added here at 1000-20000 IU / mL.

여기에 스테로이드로서 트리암시놀론(triamcinolone)를 100-500 μg/mL로 첨가한다. 여기에 몰핀(Duramorph)을 100-500μg/mL 첨가한다. 기타 보존제를 첨가한다.To this is added triamcinolone as a steroid at 100-500 μg / mL. Add morphine (Duramorph) to 100-500μg / mL to this. Add other preservatives.

상기 성분들을 충분히 혼합한 혼합물을 젤로서 치수 내에 짜넣을 수 있도록 준비한다.A sufficiently mixed mixture of the above components is prepared to be incorporated into the dimensions as a gel.

실시예 2: 콜라겐을 이용한 상아질 형성제 Example 2 Dentin Forming Agent Using Collagen

골형성인자 BMP-2를 1μg, 통증저감제로서 스테로이드의 일종인 프레드니솔론(prednisolone) 10μg, 헤파린 10μg, 항생제로서 아목사실린 (amoxacillin) 10μg을 최소한의 식염수에 녹이고 이를 콜라겐(상품명 Gelfoam)과 고르게 혼합하여 본 발명의 상아질 형성제를 제조하였다.1 μg of bone formation factor BMP-2, 10 μg of prednisolone, a type of steroid as a pain-reducing agent, 10 μg of heparin, 10 μg of amoxacillin as an antibiotic, are mixed with collagen (trade name Gelfoam) evenly To prepare the dentin forming agent of the present invention.

실시예 3: 젤라틴을 이용한 상아질 형성제 Example 3 Dentin Forming Agent Using Gelatin

젤라틴 젤은 Sigma사에서 공급하는 Gelatin type A를 사용하였으며 젤라틴가루에 증류수를 첨가하여 섭씨 37도에서 약 1시간 동안 보관하여 제조하되(증류수1ml에 젤라틴 10-100mg) , 골형성인자, 스테로이드, 항생제를 상기 실시예 1 또는 2와 같이 부가하여 본 발명의 상아질 형성제를 제조하였다.Gelatin type A was used as Gelatin type A supplied by Sigma, and it was prepared by adding distilled water to gelatin powder for about 1 hour at 37 degrees Celsius (10 ml of gelatin in 1 ml of distilled water), bone formation factor, steroid, antibiotic Was added as in Example 1 or 2 to prepare the dentin forming agent of the present invention.

실시예 4∼6: 펠렛 제형 Examples 4-6 : Pellet Formulations

상기 실시예 1, 2, 3에서 만든 젤을 동결 건조하여 말랑말랑한 형태의 펠렛 제형으로 만든다. 이렇게 함으로써 좀더 고농도의 매트릭스 및 성분을 치수강에 적용할 수 있다.The gels made in Examples 1, 2, and 3 were lyophilized to form pellets in a soft form. This allows higher concentrations of the matrix and components to be applied to the pulp cavity.

위와 같이 제조된 본 발명의 조성물은 치료해야 할 치아에 적용한 뒤 표면을 글라스아이오노머(Glass Ionomer)로 막아 주어 본 발명의 조성물이 침이나 음식물 등, 씹는 동작에 의하여 유실되지 않도록 한다.The composition of the present invention prepared as described above is applied to the teeth to be treated to prevent the surface of the glass ionomer (Glass Ionomer) to prevent the composition of the present invention is lost by chewing, such as saliva or food.

위와 같이, 본 발명의 조성물은 일반 골조직 외에도 2차 상아질 형성 기능이 있는 골형성인자 BMP를 이용하여 BMP가 고농도로 치수강 내에 밀착되도록 점성이 있는 젤형 또는 펠렛형으로 제조하여 치아 질환에 있어서 골형성인자를 적용할 수 있도록 최적의 제형을 제공한다.As described above, the composition of the present invention by using a bone formation factor BMP having a secondary dentin formation function in addition to the general bone tissue BMP is produced in a viscous gel or pellet form so that the BMP adheres to the pulp cavity at a high concentration, bone formation factor in dental diseases It provides the optimal formulation to be applied.

또한, 본 발명의 조성물은 골형성인자 외에도 콜라겐 등의 매트릭스를 치수강 내에 유지시켜 줌으로써 상아질 형성이 효과적이다.In addition, in the composition of the present invention, dentin formation is effective by maintaining a matrix such as collagen in the pulp cavity in addition to the bone formation factor.

뿐만 아니라, 본 발명의 조성물에는 통증저감제를 포함함으로써 상아질 형성기간동안의 통증을 현저히 감소시킨다.In addition, the composition of the present invention significantly reduces the pain during dentin formation by including a pain reducing agent.

Claims

BMP as a bone formation factor;

As matrix and gel formers collagen, gelatin, fibronectin, cellulose, cellulose derivatives, cellulose polymers, agar, pectin, alginic acid, dextran, starch, chitosan, chondroitin, chondroitin derivatives, dermatan sulfate, mucopolysaccharides ( one or more of mucopolysaccharides and mucoids;

Pain reducing agents; And an dentin forming agent composition characterized in that the antibiotic is used as a main component and sufficiently mixed to form a gel.

The dentin forming agent composition according to claim 1, wherein the bone formation factor BMP is at least one of BMP-2, BMP-4 or BMP-7.

The dentin forming agent composition of claim 1, wherein the mucopolysaccharide is at least one of heparin, heparin sulfate, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, keratosulfate or chitin.

The dentin forming agent composition according to claim 1 or 2, wherein the osteogenic factor BMP is derived from a microorganism or a mammalian cell or synthesized by genetic engineering.

The method according to any one of claims 1 to 3, wherein at least one of platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF) or fibroblast growth factor (FGF) is added as a general growth factor. Dentin former composition.

The dentin forming agent composition according to any one of claims 1 to 3, which is made into a pellet formulation through a drying process.