KR20030007768A - 치료제 및 진단제로서 새로운 폴리아민 유사체 - Google Patents

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알.번스 마크
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엠. 제이.버머린 니콜라스
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Abstract

새로운 폴리아민 운반의 "비스폴리아민" 억제 화합물이 개시된다. 이러한 화합물은 폴리아민 운반 또는 다른 폴리아민 결합 단백질을 억제하는 것이 필요한 질병을 치료하기 위한 유용한 약제로서, 예를 들어 암 또는 후기-안지오플라스티 상해를 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물은 진단적 또는 조사 연구 분석 및 치료의 양쪽 모두를 위하여 필요한 활성을 나타낸다.

Description

치료제 및 진단제로서 새로운 폴리아민 유사체{NOVEL POLYAMINE ANALOGUES AS THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC AGENTS}
폴리아민(polyamimes), 푸트레신(putrescine), 스퍼미딘(spermidine) 및 스퍼민(spermine)은 세포 과정에서(in cellular processes)의 무수한 생물학적 활동에 관한 수 십년 간의 연구는 그들이 일생 동안 심대한 역할을 한다는 것을 보여주었다(Cohen, S.S., "A Guide to the Polyamines" 1998, Oxford University Press, New York). 생리학적 pH에서 다수의 양이온(polycations)으로서, 이들 화합물은 모든 음이온(anionic) 세포 성분에게 단단하게 결합하고 생물학적 활동을 강하게 조절한다. 특정적이며 강한 상호 작용은 DNA 및 RNA와 관련되고 또한 동시에 이들과 연관된 염색질 단백질(chromatin proteins)과 관련된다(Tabor, H. et al. 1,4-Diaminobutrane(putrescine), spermidine, and spermine. Ann Rev. Biochem. 1976, 45, 285-306; Matthews, H.R. Polyamines, chromatin structure and transcription. BioEssays, 1993, 15, 561-566). 스퍼민은 반응성 산소 종(reactive oxygen species)에 의한 오염으로부터 DNA를 보호하는 자유 기 유리체(a free radical radical)로서 직접적인 기능을 하는 것으로 나타났다(Ha, H.C et al. Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 1998, 95, 11140-11145). 복합양이온(multicationic) 폴리아민의 미세소관(microtubules)과의 특이적인 상호작용은 최근에 밝혀졌다(Wolff, J. Promotion of Microtubule Assembly by Oligocations: Cooperativity between Charged Groups. Biochemistry, 1998, 37, 10722-10729; Webb, H.K. et al., J. Med. Chem. 1999, in press). 아세틸콜린스테아제(acetylcholinesterase)를 포함하는 멤브레인 결합 효소의 효소 단백질 조절(allosteric regulation)이 밝혀졌다(Kossorotow, A. et al. Regulatoryeffects of polyamines on membrane-bound acetylcholinesterase. Biochem. J. 1974, 144, 21-27). 폴리아민은 많은 신경 전달 물질 수용체(receptors) 및 이온 채널(channels)에 대하여 직접적인 영향을 미친다(Carter, C. The Neuropharmacology of Polyamines, 1994, Academic Press, San Diego, CA; Williams, K. Interaction of polyamines with ion channels, Biochem. J., 1997, 325, 289-297). 또한 특이적인 폴리아민 결합 장소는 NMDA 수용 복합체(receptor complex)에 대하여 밝혀졌다(Ransom, R. W. et al. Cooperative modulation of [3H]MK-801 Binding to the N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Ion Channel Complex by L-Glutamate, Glycne, and Polyamines. J. Neurochem. 1998, 51, 830-836; Williams, K. et al. Minireview; Modulation of the NMDA receptor by polyamines. Life Sci. 1991, 48, 469-498).
정상적인 성장 및 종양적인(neoplastic) 성장을 모두 포함하는 많은 자극 물질은 생물학적 합성 경로(biosynthetic pathway)를 활성화시킨다. 수많은 학문적인 연구는 폴리 아민의 세포 내부의 농도는 생물학적 합성 과정, 분해 과정 및 운반 과정의 많은 단계에서 심하게 조절된다는 것을 보여주었다. 세포는 이러한 분자의 레벨에 대한 엄격한 조절을 위한 복합적인 장치를 포함한다는 사실은 단지 좁은 농도 범위만이 허용된다는 것을 보여주었다. 폴리아민의 생물학적 합성에 있어 제한 효소(the rate-limiting enzyme)오르니틴 디카르복실라제(ornithine decarboxylase)(ODC)는 선구 오르니틴(precursor ornithine)으로부터 푸트레신의생산에 대하여 촉매 역할을 한다. 매우 짧은 생물학적 반감기를 가진 이 효소는 공지의 가장 쉽게 유도할 수 있는(inducible) 공지의 포유동물의 효소 가운데 하나이다(Russell, D. et al. Amine synthesis in rapidly growing tissues: ornithine decarboxylase activity in regenerating rat liver, chick embryo, and various tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1968, 60, 1420-1427). 세포 성장에 포함된 많은 생물학적 자극제(stimuli)는 이 효소를 유도한다는 것을 보여주었고 분명한 성장의 이점은 ODC의 유도에 의하여 얻어졌다(Alhonen-Hongisto, L. et al. Tumorurigenicity, cell-surface glycoprotein changes and ornithine decarboxylase gene pattern in Ehrilich ascites-carcinoma cells. Biochem. J. 1985, 229, 711-715). ODC의 활동성의 증가는 종양의 증가와 관련된다(Jane, J. et al. Polyamines in rapid growth and cancer. Biochim. Biophys. Acta 1978, 473, 241-493; Scalabrino, G. et al. Polyamines in mammalian tumors. Patr I. Adv, Cancer Res, 1981, 35, 151-268; Scalabrino, G, et al. Polyamines in mammalian tumors. Part II. Adv. Cancer Res. 1982, 36, 1-102). ODC 활동의 피드 백 억제는 ODC-항효소 단백질(antizyme protein)에 의하여 중개된다. 폴리아민 농도의 후속적인 상승, ODC-항효소 mRNA 판독 프레임(reading frame)의 폴리아민-자극된 +1 프레임전이(a polyamine-stimulated+1 frameshift)는 이 ODC-억제 프로테인의 상승을 발생시킨다(Hayashi, S. et al. Ornithine decarboxylase antizyme: a novel type of regulatory protein. TIBS, 1996, 21, 27-30; Matsufuji, S. et al. EMBO Journal, 1996, 15, 1360-1370). ODC-항효소 단백질은 높은 친화성을 가지고 ODC에 결합하여 26S 프로테오좀(proteosome)에 의하여 ATP-의존 형태에 있어 분해(degradation)를 위하여 부가되는(tagged) 비활성 복합물을 형성한다(Heller, J. S. et al. Proc. Natl. Aced. USA. 1976, 73, 1858-1862; Murakami, Y. et al. Ornithine decarboxylase is degraded by the 26S proteosome without ubiquitination. Nature, 1992, 360, 597-599). ODC-항효소 또한 세포의 폴리아민 섭취 시스템을 억제한다(Suzuki, T. el al. Antizyme protects against abnormal accumulation and toxicity of polyamines in ornithine decarboxylase-overproducing cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 8930-8934).
폴리아민의 이화작용 경로는 세포에 대하여 과량의 폴리아민의 해독적인(toxic) 효과를 방지하기 위하여 중요하다(Seiler, N. Functions of polyamine acetylation. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 106, 333-344). 이 경로는 유독한 수준에 도달하기 전에 다양한 폴리아민을 상호 변환하고 과량의 폴리아민을 제거하기 위하여 세포에 의하여 사용된다. 이 경로는 폴리아민 풀(pool)의 내부로 추가적인 탄소 선구물질을 도입하지 않는다.
포유동물의 세포 내부로 폴리아민의 운반은 에너지와 온도에 의존성을 가지고, 포화될 수 있으며, 캐리어에 의하여 중개되고 실질적인 농도 기울기(substantial concentration gradient)에 반대로 작용한다(Seiler, N. et al. Polyamine transport in mammalian cells. Int. J. Biochem. 1990, 22, 211-218; Khan, N. A. ; Quemener, V. el al. Characterization of polyamine transport pathways, in Neuropharmacology of Polyamines(Carter, C., ed), 1994,Academic, San Diego, pp. 37-60). 폴리아민 농도의 항상성은 이러한 운반 시스템을 경유한다는 것에 대한 충분한 실험적 증거가 존재한다. 성장 자극에 대한 반응에 있어 폴리아민을 위한 요구의 변화는 운반 활동에 있어서의 증가에 의하여 반영된다. 혈청(serum) 또는 상피 성장 인자에 의한 세포 증식에 대한 인간 섬유아(human fibroblasts)의 자극이 푸트레신의 섭취에 있어 18-100 폴드(fold) 증가에 의해 후속된다(DiPasquale, A. et al. Epidermal growth factor stimulates putrescine transport and ornithine decarboxylase activity in cultures human fibroblasts. Exp. Cell Res. 1978, 116, 317-323; Pohjanpelto, P. Putrescine transport is greatly increased in human fibroblasts initiated to proliferate. J. putrescine uptake(Volkow, N. el al. Labeled putrescine as a probe in brain tumors. Science, 1983, 221, 673-675; Moulinoux, J-P. el al. Biological significance of circulating bolyamines in oncology. Cell. Mol. Biol. 1991, 37, 773-783). 알파-디프루오로메틸오르니틴(α-difluoromethylornithine : DFMO), 잘 연구된 매커니즘에 기초한 ODC의 억제제에 의한 배지(culture)에 있는 세포에 있어서의 폴리아민 생물학적 합성의 억제는 결과적인 세포 정작의 억제와 함께 세포내부의 푸트레신 및 스페미딘의 실질적인 고갈(depletion)을 발생시킨다. 외인성(exogenous) 폴리아민으로 배양 매개체(culture media)를 보충하는 도중에 이러한 고갈(depletion)은 운반 활동이 여러 폴드(fold) 증가하도록 만든다(Bogle, R. G. el al. Endothelial polyamine uptake: selective stimulation by L-arginine deprivation or polyamine depletion. Am. J. Physiol. 1994, 266, C776-C783;Alhonen-Hongisto, L. el al. Intracellular putrescine derpivation induces uptake of the natural polyamines and methylglyoxal bis(guanylhydrazone). Biochem. J. 1980, 192, 941-945). 세포는 다음 단계로 최초의 성장 비율로 회복된다.
여러 가지 실험 경로를 통한 증거가 ODC 억제의 증가된 효과가 포리아민 운반 장치의 간섭에 의하여 얻어질 수 있다는 결론을 지지한다. 돌연변이 L1210 백혈병 세포 라인이 메틸글리콕살 비스(methylglycoxal bis)(구아닐히드라존 : guanylgydrazone)(MGBG), 폴리아민과 동일한 운반 시스템에 의하여 섭취되는 극단적인 카이톡식 AdoMetDC 억제제(cytotoxic AdoMetDC inhibitor)에 대한 저항성을 위한 선택을 뒤따르는 폴리아민 운반 활동을 크게 감소시켜야 한다는 것으로 나타났다. 이러한 세포로 접종된 생쥐(mice)는 부계 세포 라인(parental cell line)으로 접종된 생쥐(평균 생존시간이 22% 증가) 보다 DFMO 처리에 대하여 상당히 높은 반응성(평균 생존시간이 87% 증가; 40 마리중 13마리가 치료됨)을 가졌다(참조 Persson, L. et al. Curative effect of d,1-2-difluoromethylornithine on mice bearing mutant L1210 leukemia cell deficient in polyamine uptake; Cancer Res. 1988, 48, 4807-4811). 외부세포성(extracellular) 폴리아민의 상당한 공급원이 위장 내의 경로(gastrointestinal tract)에 있는 미생물의 플로라(flora)에 의하여 생산된다(Sarhan, S. et al. The gastrointestinal tract as polyamine source for tumor growth. Anticancer Res. 1989, 9, 215-224). 폴리아민의 이러한 공급로가 이 플로라의 정화(decontamination)에 의하여 제거된 경우, 루이스 폐 암종세포(Lewis lung carcinoma cells) 또는 L1210 제노크래프트(zenografts)에 미치는 DFMO의 사전의 완화적인 성장 억제 효과(previous moderate growth inhibitory effects)는 현저하게 효력이 증가한다(Hessels, J. 디 미. Limitation on dietary polyamines and arginine and the gastrointestinal synthesis of putrescine potentiates the cytostatic effect of a difluoromethylornithine in L1210 bearing mice. Int. Symp. Polyamines in Biochemical and Clinical Research, Sorrento(Italy), 1988, Abstr. P105). 폴리아민의 추가적인 공급원은 음식물의 공급원이다(Bardocz, S. el al. Polyamines in food; implications for growth and health. J. Biochem Nutr. 1993, 4, 66-71). DFMO-처리된 면역이 되지 않은(nude) 생쥐에 대하여 폴리아민이 없는 음식물을 섭취시키는 것에 의하여 포함된 MCF-7 사람 가슴 암 제노그래프트(human breast cancer zenografts)는 단지 DFMO 처리와 비교한 푸트레신의 수준으로 감소했다(Leveque, J. el al. the gastrointestinal polyamine source depletion enhances DFMO induced polyamine depletion in MCF-7 human braest cancer cells in vivo. Anticancer Res. 1998, 18, 2663-2668). 추가적인 동물 모델에 있어서, 완전한 폴리아민 제거는 또한 DFMO의 성장 억제 효과를 향상시켰다(Moulinoux, J.P. et al. Inhibition of growth of the U-251 human glioblastoma in nude mice by polyamine deprivation. Anticancer Res. 1991, 11, 175-180; Quemener, V. et al. Polyamine deprivation enhances antitumoral efficacy of chemotherapy. Anticancer Res. 1992, 12, 1447-1454; Chamaillard, L. et al. Polyamine deprivation prevents the development of tumour-inducedimmune suppression. Br. J. Cancer 1997, 76, 365-370).
폴리아민 운반체(The Polyamine Transporter : PATr)
빠르게 성장하고, 변형된 암세포에 의한 폴리아민에 대한 증가된 수요는 증가된 합성 비율에 의하여 단지 부분적으로 충족된다. 폴리아민에 대한 이러한 증가된 필요성을 이용하기 위하여, 합성 억제제가 탐구되어 왔다. 추가적으로, 폴리아민의 농도를 낮추는 것은 세포의 죽음 또는 증식 억제에 이르는 크로마틴 구조(chromatin structure)에 있어서 비정상(aberrations)을 유발한다(Quemner, V. et al., Anticancer Res. 14:443-448, 1994; Porter, C. W. et al., Cancer Res. 53:581-586, 1993). 폴리아민 합성 억제제와 관련된 임상 실험(clinic)에서 관찰된 초기의 실망스런 결과는 특이적인 활성 운반 시스템에 의하여 폴리아민의 운반에 있어 보충적인 증가로부터 발생한다는 것이 점차적으로 명백해졌다(Seiler, N. et al., Int. J. Biochem. 22: 221-218, 1990; Seiler, N. el al., J. Biochem. Cell. Biol. 28:843-861, 1996). 오르니틴 디카르복실라제의 자살 기질 억제제(a suicide substrate inhibitor), α-디플루오로메틸오르니틴(difluoromethylornithine : DFMO)으로 또는 S-아데노실메시오닌 디카르보실라제(S-adenosylmethionine decarboxylase), 메틸글리오살 비스(methylglyoxal bis)(구아닐히드라존(guanylhydrazone))(MGBG)로 이루어지는 세포 배양에서 관측되는 예상되는 결과는 인간에 대한 임상 실험의 시도로 전환되지 않았다(Schecter, P.J. et al., In Inhibition of Polyamine Metabolism.Biological Significance and Basis for New therapies; McCann, P.P. et al. eds; 1987, pp 345-364). 폴리아민 내부로 탄소 전달을 위한 단지 두 개의 방법(avenues)이 합성 또는 운반이므로, 이러한 두 개의 경로의 동시 억제는 현재의 발명가들에게 유망한 항-암 치료 접근으로 간주된다.
사용된 이러한 화학 요법의(chemotherapeutic) 접근의 타당성을 확신시키는 연구가 PAT가 부족한 쥐과(murine) L1210 백혈병 세포로 이식되었다. 야생-형태 L1210 암세포(손상되지 않은 PAT를 가진)로 이식된 생쥐는 12일 후에 죽었으며, DFMO로 처리된 경우에도 동일하였다. 대조적으로, PAT-결핍 L1210 세포로 이식된 DFMO 생쥐는 60일 이상 생존했다(Ask, A. et al., Cancer Lett. 66:29-34, 1992). 이 논문의 저자들은 또한 야생형태 L1210 세포를 가진(harboring) 생쥐를 (1) DFMO (2) 낮은 폴리아민 음식물과 (3) 항생물질(소화관(gut) 플로라에 의하여 폴리아민 생성을 감소시킨다)의 결합으로 처리하는 것은 단지 DFMO로 처리하는 것에 비하여 생존을 더 연장시키는 결과를 유발하였다.
암세포 내부로 증가된 PAT는 세포 킬링(celling killing)을 증가시킨다. J.L. Holley et al.(Cancer Res. 52:4190-4195, 1992) 는 세포파괴(cytotoxicity)에 있어 단지 클로르암부실 단독의 경우에 비하여 클로로암부실-스페미딘 결합체(chlorambucil-spermidine conjugate)는 225 배(fold)가 증가한다는 것을 보여주었다. 다른 연구자들은 말라리아에 대하여 복합-약물 저항 특성(a multi-drug resistant strain)으로 감염된 생쥐가 클로로퀴놀린-푸트레신 결합체(chloroquinoline-putrescine conjugate)으로 처리되는 것에 의하여 치료된다는 것을 보여주었다(Sin호, S. et al., J. Biol. Chem. 272:13506-13511, 1997). 그리하여, 세포 파괴적 합성물(cytotoxic compound)의 효과는 폴리아민을 가진 그들의 결합체에 의하여 향상될 수 있다. 이러한 효과는 암 세포 내부로 이러한 합성물을 전달하는 PAT 시스템의 이용으로 인하여 가능하다.
폴리아민 운반 단백질을 위한 유전 인자는 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli)로부터 복제되었고 최근에는 효모(yeast)로부터 복제되었다(Kashiwagi, K. et al. J. Biol. Chem. 1990, 265, 20893-20897); Tomitori, H. et al. Identification of a gene for polyamine transport protein in yeast. J. Biol. Chem. 1999, 274, 3265-3267). 포유 동물을 위한 운반체는 동일성 확인(identification)을 기다린다. E. coil로부터의 운반체(transporter)는 결정화되었고 그것의 X-레이 구조가 결정되었다(Sugiyama, S. et al. Crystal structure of PotD, the primary receptor of the polyamine transport system in Escherichia Coli. J. Biol. Chem. 1996, 271, 9519-9525). 이 구조는 단지 수 개의 그러나 스페미딘-결합 단백질에 대하여 결정된 증가하는 숫자 중 하나를 보여주었다. 이러한 구조는 원핵 생물 종(a prokaryotic species)에 대하여 결정되었으므로, 포유 동물 운반 억제제의 설계에 있어 그것의 사용은 제한된 가치가 있는 것으로 판단된다. 이러한 사실에도 불구하고, 여러 가지 예상(insight)이 얻어졌고 이러한 구조의 분석을 통하여 사용되었다. 스페미딘의 양성자화 된 아미노 기(protonated amino groups)를 가진 염 다리를 형성하도록 위치하는 카로복실레이트 잔여물의 예기되는 존재에 추가하여, 방향성 잔여물(aromatic residues), 특히트립토판 잔여물, 기질의 메틸렌 기와의 소수성 상호 작용(hydrophobic interactions)을 강화시키는 것으로 나타났다. 추가적으로, 물 분자(a H2O molecule)가 스페미딘 기질의 한 쪽 끝에 위치하고, 이러한 위치에서 이온성 잔여물과의 보다 강한 상호 작용을 제공한다.
여러 사람의 연구자들이 세포 내부로3H-스페미딘의 섭취를 억제하는 폴리아민 유사체의 능력을 연구했다. 베르지온(Bergeron)과 동료 연구자들은 스페미딘 또는 스페미딘 유사체의 종단 질소 원자(terminal nitrogen atoms) 에 대한 추가적인 다른 알킬 기 치환의 효과를 연구했다(Bergeron, R.J. et al. Antiproliferative properties of polyamine analogues: a structure-activity study. J. Med. Chem. 1994, 37, 3464-3476). 그들 연구자들은 방사능 원소로 식별된 스페미딘의 섭취를 방지하는 능력이 감소된 보다 큰 알킬 기를 보여주었다. 차후에 이 연구자들은 질소 원자들 사이의 메틸렌의 수의 증가는3H 스페미딘 섭취를 완성하기 위한 능력을 감소시켰다는 결론을 내렸다(Bergeron, R.J. et al. A comparison of structure-activity relationships between spermidine and seermine antineoplastics. J. Med. Chem. 1997, 40, 1475-1494). 폴리아민 운반 장치는 폴리아민 인식과 운반을 위한 단지 세 개의 양이온 중심체(cationic centers)만이 필요하다는 결론은 현존하는 연구들에 대하여 매우 중요하다(Porter, C.W. et al. J. Cancer Res. 1984, 44, 126-128). 두 개의 그룹이 CoMFA와 QSAR 방법에 의하여 L1210 내부로3H 스페미딘 섭취를 억제하기 위한 폴리아민 유사체 능력의 문헌적인 실시 예를 분석하였다(Li, Y. et al. Comparative Molecular field analysis-based predictive model of structure-function relationships of polyamine transport inhibitors in L1210 cells. Cancer Res. 1997, 57, 234-239; Xia, C.Q. et al. QSAR analysis of polyamine transport inhibitors in L1210 cells. J. Drug Target. 1998, 6, 65-77).
폴리아민 운반(Polyamine Transport : PAT) 분석
PAT 측정을 위한 높은-재료 측정 분석(high-throughput assay)은 공지되지 않았다. 방사능 화학 분석이 운반의 생화학적 분석을 위하여 사용되고 효모 및 다양한 포유 동물 세포에서 PAT 연구를 위하여 사용되었다(Kakinuma, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. example Huber, M. et al. Cancer Res. 55:934-943, 1995).
방사능 측정 분석(radiometric assay)이 푸트레신, 스페미딘 또는 스페민과 같은 방사능 표지가 된 폴리아민을 사용하지만, 낮은 표지력(low signal)으로 인하여 많은 수의 접착성 또는 비접착성 세포가 필요하다. 세포 및 조직(plastics)에 대한 비 특이적 흡수로 인하여 추가적인 주의가 스페민에 대하여 요구된다. 세포가 분석을 개시하기 위한 시험 화합물(test compounds)과 방사성 표지가 된 폴리아민과 혼합된다. 세포가 세포의 형태에 따라 1-60분동안 배양된다. 분석은 매개체(medium)를 제거하고 플레이트를 4℃까지 냉각시키는 것에 의하여 종결된다.그 다음 단계로 세포는 차가운 매개체로 세 번 세척되고, 0.1% 소디움 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate)에서 용해되고 방사능(radioactivity)이 신틸레이션 계수기에 의하여 결정된다. 이러한 분석은 높은 재료 측정 절차로 규모를 확장시키는 것이 어려우며 이는 방사능 표지의 낮은 표지력과 방사능과 관련된 절차에서 필연적인 취급 요구 사항으로 인한 것이다.
수많은 폴리아민 아미드 자연 산출물이 최근에 거미와 말벌과 같은 절지동물의 독 액에서 발견되었다. 이러한 아실폴리아민 유사체(acylpolyamine analogs)는 곤충의 신경 근육 근 결합체(neuromuscular junctions)와 특이적으로 강하게 상호 작용을 한다는 것으로 나타났다(Moya, E. et al. Syntheses and neuropharmacological properties of arthropod polyamine amide toxins. Neuropharmacology of Polyamines(Carter, C., ed.), 1994, Academic, San Diego, pp. 167-184). 이러한 능력과 관련하여, 이러한 독소는 곤충 포식 동물에게 그들의 먹이를 마비시키거나 죽일 수 있는 능력을 준다. 대부분의 이러한 자연적 생산물은 폴리아민 성분(많은 구조적인 다양한 폴리아민 유사체들)의 공통적 분자 특징을 가지며 폴리아민 성분(polyamine analogs)은 방향성 아미노 산 구조적 유사체를 가진 아미드를 통하여 연결된다. 보다 간단한 합성 유사체는 갑각류의 신경근조직 시냅스 또는 포유 동물의 글루타메이트 수용체(glutamate receptors) 중 어느 하나와의 상호 작용을 최대화하기 위한 시도들이 연구되었다(Asami, T. et al. Acylpolyamines mimic the action of Joro spider toxin(JSTX) on crustacean muscle glutamate receptors. Biomedical Res. 1989, 10, 185-189; Raditsch, M.et al. Polyamine spider toxins and mammalian N-methyl-D-aspartate receptors. Structural basis for channel blocking and binding of argiotoxin636. Eur. J. Biochem. 1996, 204, 416-426; Tsubokawa, H. et al. Effects of a spider toxin and its analogue on glutamate-activated currents in the nippocampal CA1 Neuron after ischemia. J. Neurophys. 1995, 74, 218-225).
위에서 설명한 문헌들의 인용은 선행하는 어떤 것이 관련된 선행 기술이라는 것을 인정할 의도로 만들어 진 것은 아니다. 이러한 문헌의 내용과 관련된 날짜 또는 표현에 관한 모든 기술은 출원인에게 이용 가능한 문헌의 기초를 형성하며 이러한 문헌의 날짜 또는 내용이 정확하다는 것에 관한 임의의 형태의 인정을 의미하지는 않는다.
발명의 요약
본 발명은 다양한 폴리아민 유사체 또는 유도체와 관련되며 약제로서의 그들의 사용, 농업적 또는 환경적인 유용한 제제(agent)로서의 사용과 관련된다. 본 발명은 멤브레인(용해성을 가지는) 단백질, 특별히 PATr에게 결합되는( 폴리아민 결합) 데 있어 중요한 이들 화합물 내부의 위치 및 구조를 정의한다.
본 발명에 의한 화합물은 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환된 폴리아민 유도체를 포함한다. 단일 치환된 폴리아민은 끝부분의 질소에서 적절하게 치환되지만, 대체적으로 또는 추가적으로 내부 질소 및/또는 내부 탄소 원소에서 치환된다.
적절한 실시 형태는 항-암 화학 요법으로서 약학적 유용성을 가진 높은 특이성을 지닌 PAT 억제제이다. 이러한 억제제는 서로에게 결합된 두 개의 선형 폴리아민을 포함하는 폴리아민 유도체를 포함한다. 이러한 두 개이 폴리아민은 동일할 수도 또는 서로 다를 수 있으며 내부 탄소 및/또는 질소 원소에서 치환될 수 있다. 적절하게, 각각 폴리 아민의 하나의 끝부분의 위치는 결합에서(in the linkage) 사용된다. 다른 끝 부분의 위치는 또한 치환이 가능하다.
적절한 치환체(substituents)는 결합 친화성을 증가시키는 구조이거나 그렇지 않으면 PATr, 효소 또는 DNA와 같은 폴리아민 결합 분자에 대한 화합물의 결합의 비가역성을 향상시키는 구조이다. 그러한 추가적인 치환체는 아지리딘 기(aziridine group) 및 다양한 알리페틱(aliphatic), 아로메틱(aromatic), 혼합된 알리페티-아로메틱, 또는 헤테로 시클릭 복합 링(hetrocyclic multi-ring structures)를 포함한다. 아지리딘과 같이 비가역적으로 PATr 또는 다른 폴리아민 결합 분자에게 결합하는 반응성 성분이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
뉴클레오필리(nucleophiles)와 반응하여 공유 결합을 형성하는 반응성 기(reactive groups)의 예시적인 것은 클로로(chloro)-, 브로모(bromo)- 및 요오드아세트아미드(iodoacetamides), 설포닐플루오라이드(sulfonylfluorides), 에스테르(esters), 니트로겐 머스타드(nitrogen mustards) 등을 포함한다. 그러한 반응성 성분은 진단적 또는 연구 내용(context)에 있어 식별시키는(labeling) 친화성을 위하여 사용되고, PAT 또는 폴리 아민 합성을 억제하는 약제 내부에서 위치(sites)로서 약학적 활동을 보조한다. 반응성 기는 아지도(azido) 또는 벤조페논 기(benzophenone group)와 같은 반응성 광친화성 기가 될 수 있다. 식별력 있는 광 친화성을 위한 화학적 제제는 당업계에 공지되어 있다(Flemming, S.A., Tetrahedron 51:12479-12520, 1995). 암처리를 위한 광반응 화합물은 또한 당업계에 공지되어 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 폴리아민 유사체 또는 유도체는 분자의 폴리아민 결합 장소에 결합하는 및/또는 폴리아민 운반을 억제하는 하나를 포함하고, 아래와 같은 식으로 표현된다
R1-X-R2; 위의 식에서 R1및 R2는 각각 폴리아민, 또는 유사체 또는 그들의 유도체를 나타내고 X는 두 개의 폴리아민을 연결하는 결합 성분(a linker moiety)을 나타낸다.
적절하게 한쪽 끝부분에 반응성 기를 가지는 폴리아민 유사체 또는 유도체는 또한 분석 또는 생화학적 프로버(probes)로 사용될 수 있다.
유사체 또는 유도체(리포터 기(a reporter group)가 있는 경우 또는 없는 경우)의 폴리아민 부분에 존재할 수 있는 추가적인 치환체는 결합 친화성을 증가시키는 구조 또는 다른 방법으로 PATr, 효소 또는 DNA와 같은 폴리아민 결합 분자에게 화합물의 결합의 비가역성을 향상시키는 구조이다. 아지리딘과 같이 PATr 또는 다른 폴리아민 결합 분자에게 비가역적으로 결합할 수 있는 반응 성분은 또한고려된다. 뉴클레오필리와 결합하여 공유 결합을 형성하는 기의 예에는 클로로-, 브로모- 및 요오드 아세트 아미드, 설포닐플루라이드, 에스테르, 니트로겐 머스타드 등이 포함된다. 그러한 반응성 성분은 진단 또는 연구 조사 내용에 있어 친화성 표식을 위하여 사용되고, PAT 또는 폴리아미드 합성을 억제하는 부분으로서 약학적 활성을 보조한다. 반응 기는 아지도- 및 벤조페논 그룹과 같은 활성 광친화성 기가 될 수 있다. 광 친화성 표식(labeling)에 있어서 화학적 반응물(reagents)은 공지되어 있다(Flemming, S.A., Tetrahedron 51: 12479-12520, 1995). 더욱이, 암치료를 위한 광활성 화합물은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 폴리아민 유사체 및 유도체는 다양한 방법으로 유형화될 수 있다. 폴리아민 유사체 및 유도체의 한 가지 유형은 비스폴리아민(bispolyamines)이며, 이 화합물은 두 개의 결합된 폴리아민을 포함하는 유사체 또는 유도체로 취급될 수 있고, 두 개의 폴리아민은 동일할 수도 있고 서로 다를 수도 있다. 적절한 실시 형태에서, 각각의 폴리아민 기는 선형적이고(linear) 동시에 두 개의 끝부분 아미노 기(terminal amino groups)를 가진다. 그러한 폴리아민의 실시 예는 자연적으로 발생하는 폴리아민을 포함한다: 푸트레신, 스페미딘 및 스페민. 각각의 그런 폴리아민에 있는 하나의 끝부분 아미노 기는 두 개의 각각의 폴리아민 사이의 결합에 사용될 수 있다. 남아 있는 끝부분 아미노 기는 아민 기(amine group)로서 남겨지거나 추가로 유도될 수 있다.
비스폴리아민 내부의 결합을 위한 실시 예는N1-단실스페민(dansylspermine)(또한 모노단실스페민 또는 MDS(1), N1-단실스페미딘(또한 모노단실스페미딘 또는 MDSd, N1-[N6-단실)-6-아미노카프로실]스페민(DACS,4로 명명된다), N1-[(N6-단실)-6-아미노카프로실]스페미딘(DSCSd), N1-[N6-5-(4-클로로벤자미도메틸)티오펜(thiophene)-2-설포닐)-6-아미노카프로실]스페민 5 또는 N1-[N6-(2-디벤조푸란설포닐)-6-아미노카프로실]스페민 6 을 포함한다.
비스폴리아민 내부 결합을 위한 추가적인 폴리아민은 N1-아실 아미노산 스페민 결합체(acyl aminoacid-spermine conjugates)를 포함한다. 이러한 것들은 천연적인 또는 천연적으로 생산되지 않는 스페민의 아미노 산 아미드를 포함하고 위의 아미드는 자체적으로 매우 효과적인 폴리아민 운반 억제제가 된다. 그러한 폴리아민의 실시 예는 L-Lys-스페민(화합물 1202), L-Val-스페민(화합물 1157) 및 L-Orn-스페민(화합물1224)를 포함한다.
비스폴리아민 내부의 결합을 위한 더 많은 폴리아민은 N1-단일 치환된 것과 같은 아실 폴리아민이다. 단일 치환된 폴리아민은 추가적으로 아미드, 설폰아미드, N1-단일치환된 아민 및 다른 것과 같은 유형으로 분류될 수 있다. 아미드 중에서, 링커(linkers)가 없는 것, 링커를 가진 것, 아미노 알킬 및 아미노 산 헤드 기(head groups)와 같은 추가적인 분류가 가능하다. 아미노 산 헤드 기는 추가적으로 보호되는 것, 자연적인 α-아미노 산, 자연적으로 생산되지 않는 α-아미노 산및 아미노 산 유도체와 같은 것으로 유형화 될 수 있다. 일단 원하는 수준에서 폴리아민 운반을 억제하는 폴리아민 유사체가 확인되면, 이 폴리아민 유사체는 유용성을 향상시키기 위하여 동일한 또는 다른 유형에 속하는 다른 폴리아민 유사체와의 구조적 및 기능적 비교에 의하여 쉽게 추가적으로 최적화될 수 있다. 그러한 향상의 실시 예에는 증가된 억제적인 활성, 향상된 신진 대사 활동의 안정성, 향상된 특이성, 취급 및 처치의 용이성, 결합 친화성, 세포적인 폴리아민 풀 내부로의 비-결합성 및 부수적인 효과(side effects)의 감소가 포함되지만 이러한 것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 질병의 치료 또는 폴리아민의 운반의 억제가 필요한 조건에 유용한 약학적 혼합물(composition)과 관련되고, 이 혼합물은 위에서 기술한 것과 같은 성분(a composition)을 포함하고 약학적으로 수용 가능한 성분(excipient)을 포함한다.
약학적 성분은 추가로 폴리아민 합성의 억제제를 포함할 수 있다; 적절하게 DFMO가 이러한 물질이 된다. 다른 결합 물질들은 위의 약학적 성분과 하나 또는 그 이상의 상기 질병 또는 조건을 처리하는데 유용한 것으로 알려진 추가적인 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 불필요한 세포 증식과 연관된 환자(subject)에 있어서 질병 또는 조건을 처리하는 것 및/또는 폴리아민의 운반을 억제하는 것에 의하여 처리 가능한 것과 관련되고, 이러한 방법은 위에서 기술한 것처럼 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 불필요한 세포의 증식은 면역 시스템의 세포, 혈관네온티마(neontima) 세포, 종양 세포의 증식과 관련되거나 또는 불필요한 발생체(angiogenesis)와 관련된다. 위의 방법으로 처리되는 적절한 질병은 암 또는 후기-연결체(post-angioplasty) 손상을 포함한다.
위에서 설명한 방법으로서, 본 발명의 유사체 또는 유도체는 단독으로 또는 다른 제제(agents)와 결합하여 암 또는 다른 필요하지 않은 세포의 증식을 유발하는 다른 질병을 치료하기 위하여 유용하고, 이러한 질병은 발생체(angiogenesis) 또는 후기-상해 세포 성장(post-injury cell growth)를 포함한다. 적절하게, 그러한 치료는 PAT, 데옥시히푸실(deoxyhypusyl) 합성 또는 세포 성장을 억제하는 것에 의하여 행해지거나 또는 아포프토시스(apoptosis)의 유도에 의하여 행해진다. 그러한 방식으로, 치료는 세포 증식을 억제하는 방식 및/또는 세포 증식을 억제하는 시스템에 의하여 행해질 수 있다. 본 발명의 유사체 또는 유도체는 단독으로 또는 다른 제제와 결합하거나 또는 결합하지 않는 방식으로 고혈압(hypertension), 골다공증(osteoporosis), 알츠하이머 질병(Alzheimer's disease), 국소 빈혈(ischemia), 자기 면역 질병(autoimmune diseases), 정신병(phychosis), 우울증(depression), 발작(strokes), 심장 혈관 질병(cardiovascular disease), 미생물 또는 기생충에 의한 감염, 균류(fungi)를 포함하는 식물 병원체(plant pathogens)에 의한 감염을 치료할 수 있다. 본 발명에 따른 유사체 또는 유도체가 단독으로 또는 다른 제제와 결합하여 억제를 위하여 사용하는 경우에 민감하게 반응하는 세포 프로세스(cellular processes)는 복제(replication), 전사(transcription) 또는 운반(translation)과 같은 핵산(nucleic acids)(DNA 또는 RNA)를 포함한다. 본 발명에 따른 유사체 또는 유도체는 항 설사 치료(anti-diarrheal), 항 연동 운동(anti-peristaltic), 항 경련(anti-spasmodic), 항-바이러스(anti-viral), 항 건선(anti-psoratic) 및 살충제(insecticidal agents)로서 효과적이다.
본 발명은 또한 부분적으로 세포 내부로 많은 유사체 및 유도체의 운반에 대한 빠르고 효과적인 시험과 관련된다. 이러한 유사체 및 유도체의 구조-활성-연관성(structure-activity-relationship : SARs)의 데이터베이스를 만드는 것에 의하여, 본 발명은 PATr 또는 용해성 단백질과 같은 멤브레인 단백질에 대하여 폴리아민을 결합하는 키(key)가 되는 구성 요소를 확인한다. 이러한 정보를 이용하여, 본 발명은 새로운 폴리아민 유사체 및 유도체의 운반능력 및 활성과 같은 것에 대한 예견이 가능하도록 한다.
본 발명에 따른 폴리아민 유사체 또는 유도체는 또한 분석 또는 생화학적 프로버로서 사용될 수 있다. 적절한 분석 방법은 폴리아민 유사체 또는 탐지할 수 있는 표지(a "reporter")로서 역할을 하는 성분을 가진 폴리아민 유사체 또는 유도체를 사용하며, 리포터(a reporter)로서 적절하게 플루오르포르(fluorophore)가 되고, 가장 적절하게는 단실 기 또는 ELISA에 의한 방법을 포함하는 다양한 수단을 통하여 감지될 수 있는 다른 치환체가 된다. 적절한 분석 방법은 고체형 지지체(a solid support)에게 고정될 수 있는 유사체 또는 유도체가 사용된다.
본 발명은 또한 진단 조성물로서 유용한 일련의 폴리아민 유사체와 관련된다. 이러한 화합물의 합성 방법이 또한 기술된다.
SARs 데이터베이스와 관련된 상세한 사항들, 분석 프로버로서 폴리아민 유사체의 사용 및 진단 조성물로서 폴리아민 유사체의 사용은 PCT/US98/14896에 개시되어 있다.
본 발명은 아울러 PATr 및 용해성 단백질과 같은 멤버레인 단백질에 대하여 폴리아민을 결합시키는 키가 되는 구성 요소를 확인하도록 하는 것을 가능하게 한다.
화학 및 생화학 분야에 속하는 본 발명은 새로운 폴리아민 운반(PAT) 억제 화합물(inhibitor compounds)의 합성 및 사용과 관련되며 이 화합물은 약학적 또는 농업적 용도로서 사용되고 생화학적 분석 또는 선택된 폴리아민 결합 표적(polyamine binding targets)의 정제를 위한 프로브(probes)로 사용된다. 약제(drugs)로서 이 화합물은 주로 암과 같은 필요하지 않는 세포 증식의 장애(disorder)를 처리하기 위하여 사용되며, 단독으로 또는 폴리 아민 합성 억제제(polyamine synthesis inhibitors)와 같은 다른 약제(agents)와 결합하여 사용된다.
본 발명은 또한 조합 라이브러리(combinatorial libraries)의 일부로서 새로운 폴리아민 합성물의 합성 및 사용과 관련된다. 이 라이브러리는 PAT를 억제하는 및/또는 세포성 폴리아민 운반체(a cellular polyamine transporter : PATr)에게 결합하는 화합물을 발견하기 위하여 사용된다. 이 라이브러리의 다양한 멤버들 또는 라이브러리의 사용을 통하여 발견된 화합물은 약제로서, 농업적 화학 약제로서 또는 프로브로서의 유용성을 가진다.
본 명세서에서 도면과 관련된 발명의 설명에서 "도 2"는 도 2a내지 도 2j를 포함하는 것으로 해석되고 "도 9a"는 도 9aa 내지 도 9ad를 포함하고 "도 9b"는 도 9ba 내지 도 9bg를 포함하고 "도 9c"는 도 9ca 내지 도 9cb를 포함하고 "도 9d"는 도 9da 내지 도 9dd를 포함하고 "도 9e"는 도 9ea 내지 도 9ec를 포함하고 "도 9h"는 도 9ha 내지 도 9hg를 포함하고 "도 16"는 도 16a 내지 도 16b를 포함하고 "도 17"은 도 17a 내지 도 17b를 포함하는 것으로 해석된다.
도 1은 스페미딘, MDS 및 DACS 사이의 구조 및 활성 관계(SAR)을 도시한 것이다. Ki값은 PAT 억제 분석에서 얻어진 억제 상수를 나타낸다.
도 2는 세포 성장에 대하여 미치는 효과가 시험된 수많은 화학적 구조 3-98 을 테이블로 표시한 것이다. 성장 억제 활성의 색인인 R은 시험 화합물의 존재 하에서 이루어진 세포의 성장 대 화합물 + DFMO의 존재 하에서 이루어진 성장의 비율을 나타낸다. Ki(억제 상수)는 세포 배양에 있어 PAT의 화합물 억제를 반영한다. 이러한 생물학적 효과는 SAR 분석을 위한 기초를 제공한다.
도 3a는 본 발명에 따른 비스폴리아민의 제조를 위한 대표적인 합성 경로를 도시한 것이다. 이러한 합성 계획에 있어서, 두 개의 N1-tBoc-스페민 폴리아민을 포함하는 비스폴리아민은 스페민 유도체를 4-니트로페닐 에스테르와 결합하는 것에 의하여 생산된다. 이 반응으로부터 정제되지 않은 생산물은 메탄올(MeOH)와 디메틸폼아미드(DMF) 용액을 증발 및/또는 높은 진공 상태로 만드는 것에 의하여 제거한 후 물 또는 50% MeOH/물 중의 어느 하나의 용액에 용해되어 양이온 교환 컬럼과 같은 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제된다. 분리된 물질(elution)은 0부터 1 또는 2N NH4OH의 범위에 걸치는 농도 기울기를 가졌다.
도 3b는 도 3A와 동일한 대표적인 합성 경로를 도시한 것이지만 3M HCl을 이용하여 N1-tBoc 보호 기를 제거하는 추가적인 단계를 가진다.
도 4는 해당하는 산 클로라이드로부터 전환에 의하여 p-니트로페닐 활성화된 에스테르의 제조를 위한 대표적인 합성 경로를 도시한 것이다.
도 5는 디-터트-부틸디카보네이트(di-tert-butyldicarbonate)를 이용한 처리 방법에 의하여 스페민에 있는 끝 부분 아민 기의 보호를 위한 대표적인 반응을 도시한 것이다.
도 6은 비스폴리아민을 형성하기 위하여 결합될 수 있는 본 발명의 적절한폴리아민 유사체를 도시한 것이다.
도 7은 지방성 또는 방향성 디-아시드 사슬(di-acid chain)에 의하여 결합된 스페민 비스-아미드 이량체의 일반적인 구조를 도시한 것이다.
도 8은 적절하게 결합된 스페민의 비스-아미드 이량체를 도시한 것이다.
도 9a 내지 9j는 본 발명에 따른 비스폴리아민을 형성하기 사용될 수 있는 수 많은 N1-단일치환된 폴리아민을 분류하는 표를 포함한다.
도 10은 구조적으로 제한된 폴리아민 유사체의 4개의 클래스( 111-114 ) 및 입체화학적으로 정의되고 바닥에서(at the bottom) 내부적으로 시클릭 폴리아민 유사체( 115 )를 도시한 것이다.
도 11은 화합물 1202 L-Lys-스페민 및 본 발명에 따른 비스폴리아민을 제조하는데 사용될 수 있는 화합물의 변형체를 도시한 것이다.
도 12는 아미노 산 성분이 키랠러티(chirality)에서 변화할 수 있는 장소에서 아미노 산-폴리아민 결합체를 나열한 것이다.
도 13 및 도 14는 비오틴 수정된 폴리아민 N1-[(N6-(비오티닐)-6-아미노카프로실)]스페민 및 N1-(비오티닐)스페민의 합성을 도시한 것이며, 이러한 물질은 본 발명에 따른 비스폴리아민을 제조하는데 사용할 수 있다.
도 15는의 패널 A 및 B는 "고정 핸들(immobilization)" 및 "리포트 핸들(reporter handle)"을 형성하기 위하여 폴리아민을 변형하기 위한 가능한 장소를 나타내는 개략적인 실시 예를 도시한 것이다.
도 16은 본 발명에 따른 보호 해제된(deprotected) 비스폴리아민의 테이블을 도시한 것이다.
도 17은 본 발명에 따른 적절하게 보호된 비스폴리아민의 테이블을 도시한 것이다.
도 18은 비스폴리아민의 제조를 위하여 적당한 몇 개의 활성화된 에스테르를 도시한 것이다.
현재의 발명가들은 치료 용도로 사용될 수 있는 새로운 화합물을 만들어 왔고 효과적이며, 높은 재료 처리량을 가진 분석으로 PAT 및 폴리아민 결합을 측정하기 위한 프로브로서 그러한 화합물을 사용하여 시험하는 것을 고안해 왔다. 새로운 방법을 사용함으로서, 발명가들은 경쟁적으로 또는 비-경쟁적으로 섭취(uptake)를 억제하는 PATr에 대하여 높은 친화성을 가진 화합물을 분류하고 발견해왔다. 그러한 화합물은 수 많은 질병, 특히 암에 대하여 약제로서 유용하다. 그들은 또한 예를 들어 DFMO(오르니틴 데카르복실라제를 억제한다)와 같은 폴리아민 합성 억제제와 결합하는 또는 다른 제제와 결합하는 새로운 약제 결합물의 구성 성분으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 다른 질병에 대하여 유용하며 또한 폴리아민이 위에서 기술한 것과 같은 역할을 하는 조건에 있어 유용성을 가지며, 농업적 및 환경적 유용성을 가진다.
발명가들은 각각의 폴리아민으로부터 비스폴리아민의 형성은 PAT의 억제제로서 또는 PAT의 분석 및 약제물의 분류(drug screening)를 위한 프로브로서 유리한성질을 가져다 준다는 것을 발견했다. 그러한 화학적 변형은 효과적인 결합을 방해하지 않고, 실질적으로, PATr을 위한 유도된 폴리아민의 친화성을 향상시킬 수도 있다. 그리하여, 이러한 화합물은 폴리아민 섭취의 억제제의 발견을 위하여 유용하다.
정의(Definitions)
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "폴리아민(ployamine)"은 2 내지 10 개의 질소를 가질 수 있는 보다 긴 선형 폴리아민, 가지형의 폴리아민(branched polyamine), 그와 같은 것들 뿐만 아니라 푸트레신, 스페민, 스페미딘을 포함한다. 또한 이러한 정의에는 탄소 원자 또는 끝부분 또는 내부 질소 원자에게 결합된 임의의 작용 기(functional groups)를 가진 기초적인 폴리아민 사슬을 포함하는 폴리아민 유도체 또는 유사체가 포함된다. 폴리아민 유도체는 폴리아민 코아(core)와 유도된 작용 기(function) 사이에 끝부분 링커(a terminal linker) 또는 스페이서(spacer) 기를 포함할 수 있다.
"헤드 기(head group)"는 직접적으로 폴리아민에게 결합되거나 폴리아민에게 결합된 링커에 부착된 것 중의 어느 하나의 성분으로 규정된다. 그것은 적절하게 아로마틱 또는 헤테로시클릭 기가 될 수 있고, 지방성 기 또는 아로알킬 기도 포함될 수 있다. 그리하여, 헤드 기는 형광성 성분이 될 수 있고, 또한 리포터(reporter)로서 역할을 한다.
"억제제(inhibitor)" 성분 또는 기는 폴리아민을 유도하는 화학적 기가 되고(1) 자연적인 폴리아민 보다 높은 친화성을 가지고 PATr에게 결합하는 유도체를 발생시키는 것 및/또는 (2) 다른 수단에 의하여 세포 내부로 폴리아민(본 발명의 프로브)의 섭취를 방해하거나 또는 서브 세포적인 PATr의 제조를 방해하는 것이 된다. 발명가들은 본 명세서에서 효과적으로 MDA-MB-231 사람의 가슴 암종 세포 및 다른 세포에서 PAT를 억제하는 화합물을 개시한다. 수많은 또는 다른 형태의 그러한 억제제가 합성되어 왔다; 다양한 합성 계획이 본 명세서에서 개시된다.
"리포터 성분(reporter moiety)은 프로브를 탐지할 수 있도록 하는 프로브의 일부를 형성하는 화학적 성분이며(직접적으로 또는, 예를 들어, 효소의 향상을 통하여) 이러한 방식을 통하여 프로브가 결합한 PATr의 활성을 결정하는 것을 허용한다. 리포터는 그 자체로 탐지할 수 있는 신호롤 방출하거나, 또는 탐지할 수 있거나 또는 리포터에게 결합하는 것에 의하여 탐지할 수 있거나 다른 방법으로 반응하는 것에 의하여 탐지할 수 있도록 되는 리포터-특이적 파트너를 위한 친화성으로 인하여 탐지 가능하다. 적절한 실시 형태에 있어서, 폴리아민 유사체는 복합적인 혼합물로부터 상호반응/결합하는 분자들 및 유사체의 제거를 가능하도록 하는 견고한 지지체(a solid support)에게 고정된다.
본 명세서에서 개시된 다양한 억제제 화합물은 다양한 수치적인 지정(designation)에 의하여 확인되며, 이러한 지정은 계수 계획(a counting scheme)(1부터 166까지의 다양한 수치 및 그 이상의 수치를 사용한다) 및 확인자 숫자 계획(an identifier number scheme)(4 개의 자리 수를 가지는 화합물 숫자 단독으로 또는 "ORI" 또는 "Ori"라는 확인자와 결합하여). 사용된 확인 계획이 무엇이 되는가에 무관하게, 확인자는 단지 포함된 화합물의 실질적인 분자 구조를 표현하고 상기 화합물에 아무런 제한을 부과하지 않는다.
구조-활성 관련성(Structure-Activity Relationship : SARs)의 검토
PAT 억제제는 운반체의 자연적인 기질, 스페미딘,의 변형체에 의하여 개발되어 왔다. 현재의 발명가들은 스페미딘의 디아미노부필 부분에 3-아미도프로필 기를 도입하는 것은 도 1에 도시된 것처럼 현저하게 더 좋은 운반 억제제를 생산하도록 한다는 것을 발견하였다. 최적의 아미도(amido) 또는 설폰아미드 치환체는 중간 크기의 방향성 기라는 것이 밝혀졌고, 운반 억제제 및 운반 분석 리포터 분자로서 N`1-단실스페민(MDS)의 발명이라는 결과를 만들었다. 세포 성장 또는 PAT의 현저하게 향상된 억제는 MDS의 방향성 헤드 기와 폴리아민 코어 사이에 6-탄소 원자 링커를 도입하는 것으로부터 만들어진다. 이러한 새로운 분자, N1-[(N6-단실)-6-아미노카프로실]스페민(또는 DACS) 4 ,는 공지의 가장 강력한 PAT 억제제 중의 하나이다. 생물학적 시스템과의 상호작용에 있어서, DACS는 상기에서 기술된 많은 필요한 성질을 보여주었다. 현재의 발명가들은 DACS를 연구하였고 다른 관련된 유사체를 광범위하게 연구하였다. 리드 합성물(a lead compound)로서 DACS 4 주위의 SARs는 도 2에서 도시된 것처럼 광범위하게 개발되어 왔다(특별히, 화합물 73-98 ). 위에서 기술된 것처럼, 변화가 여러 DACS의 영역에서 만들어지고, 운반체 결합의 효과가 측정되었다. 방향성 "헤드" 기를 변화시키는 충격이 말초부의 아미노 끝에서(at the distal amino end) 수많은 서로 다른 활성화된 4-니트로페닐 에스테르를 서로 다른 방향성 및 비-방향성 N-설폰아미드를 이용하여 합성하는 것에 의하여 연구되었다. 다른 일련의 '헤드가 없는" 유사체가 소수성 방향성 기들의 중용성을 연구하기 위하여 합성되었다. 요약하면, 현재의 발명가들은 PAT를 효과적으로 억제하는 수많은 합성물을 계획하고 합성하였다. 본 명세서에서 기술된 것처럼, 다양한 치환체를 이용하여 모노(mono), 이중(di) 및 다중(multi)- 치환된 폴리아민은 약제로서 사용될 예정이다.
N1-치환된 폴리아민 유사체는 관련된 출원 U.S. 09/341,400 및 09/396,523에서 기술된 방법으로 제조될 수 있고, 위의 출원에서는 본 발명에서 사용을 위하여 폴리아민 코어의 비-제한적 실시 예로서 스페민과의 대표적인 반응이 자주 기술된다. 비스폴리아민을 제조하는데 있어 사용을 위하여 적절한 단일-보호된 폴리아민 중간체(intermediate)는 Blagbrough 등에 따라 생상된 아미노 터미널(terminal) tBoc 유도체이며(Tetrahedron Lett. 35:2057-2060, 1994), 테트라하이드로퓨란에 있는 디-테트-부틸디카보네티트를 사용한다.
리드 폴리아민 유사체 합성물은 비스폴리아민의 생산을 위한 유사체를 생산하기 위하여 추가로 변형된다. 예를 들어, 아미드, 서폰아미드 또는 요소(urea) 치환체 주위의 구조적인 탐구를 수반하면서, 폴리아민 코어와 헤드 기 사이의 6개의 탄소, 직선 체인 지방성(aliphatic) 링커의 도입은 PATr에게 결합되는데 있어10배의 증가를 가져오는 것으로 결정되었다(도 1참조). 생물학적 표적에 대하여 이러한 합성물, DACS 4 , 에게 높은 친화성이 주어지면, 이러한 합성물은 추가적인 변형을 위하여 리드 합성물로서 선택된다. 이러한 리드 합성물의 추가적인 유도 방법은 관련된 출원 U.S. 09/341,400 및 09/395,523에서 기술되었다.
관심의 대상이 되는 표적(예를 들면, 단백질)에게 결합하는 것의 선택성을 실현하기 위한 유리한 일반적인 접근은 결합 분자의 구조적으로 또는 입체화학적으로 정의된 유사체를 합성하는 것이다. 분자가 채용할 수 있는 가능한 로토머(rotomers) 또는 구조(conformations)의 수를 현저하게 감소시키는 것에 의하여, 필요한 장소에 결합하는 것을 증가시킬 수 있다. 분자가 더 이상 전체적인 "구조적인 공간(conformational space)"을 찾지 않기 때문에, 표적과의 상호 작용 에너지는 수배로 증가했다.
다른 연구자들은 구조적으로 제한된 유사체를 합성하는 것에 의하여 폴리아민 유사체를 이용하여 선택성 문제를 해결하려고 노력해왔다. 가넴(Ganem)은 스페민의 부틸 부분을 2-부텐 및 2-부틴 디아미노 유도체로 치환했다(Ganem, B., J. Org. Chem. 1987, 52, 5044-5046). Rajeev, K. G. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 5169-5173, 은 입체화학적으로 정의된, 구조적으로 제한된 피로리딘 링(pyrrolidine ring)을 스페민 백본(backbone)에 혼합했다(도 10; 115 , x=1). Brand, G. et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8609-8612,는 스페미딘과 스페민의 시클로폴리아민 유사체를 합성했다. 이러한 것들은 예를 들어 도 10에 참조로 도시되어 있다( 113 , x=3, 4 및 5). 현재의 발명가들은 도 10에서 제시된 다른 유사체를 생산하는 것에 의하여 이러한 연구를 확대화였다. x=1이 되는 곳의 유사체가 스페민 또는 N,N'-b비스(3-아미노프로필)-1,3-프로펜디아미노를 포멀디하이드(formaldehyde)와 반응하는 것에 의하여 생산하였고 이러한 방법은 Ganem, B., Acc. Chem. Res., 1982, 15, 290에 기술되어 있다. 일차적인(primary) 아민은 유사체 111 및 113 을 위한 N-tBoc 유도체로서 보호된다. 산 비보호(acid deprotection)는 그 다음 단계로서 원하는 생산물을 만든다. x=1 인 곳에서 유도체 112 는 또한 Ganem에 의하여 합성되었다.
x=2에서 4가되는 곳에서 유사체 111 및 113 (도 10참조)은 환원성 알킬레이션(reductive alkylation)에 의하여 생산되었다. N1, N14-Bis(tBoc)스페민은 디알데히드,EtOH에 있는 OHC(CH2)x-2CHO 및 NaBH4와 반응시킨다. 화합물 112 및 114 는 적절한 N1,N4-비스프로텍티드 스페민 유도체(bisprotected spermine derivative) 상에서 동일한 과정(procedure)에 의하여 생산된다.
입체화학적으로 정의된, 내부적으로 시클릭 구조(도 10, 115 )는 해당하는 알콜로부터 생산된 중간적인 알데히드를 사용하여 합성된다. 이러한 보호된 알콜은 스웨른(Swern) 조건을 사용하여 알데히드로 산화될 수 있다. 환원에 의하여 수반되고(과도환원된 알콜은 피리디니움 클로로크로메이트를 사용하여 알데히드로 다시 산화될 수 있다), 포르밀메틸렌 트리페닐포스포란(formylmethylene triphenylphosphoran) 및 환원성 아미네이션/시클리제이션을 이용한 비티히(Wittg) 반응에 의한 알데히드 연장(aldehyde extension)은 x=2가 되는 곳에서 유사체를 만들기 위하여 시퀀스(sequence)를 완성한다. 3-브로모프로필 트리페닐포스포니움(triphenylphosphonium) 브로마이드와의 비티히 반응, 비보호 및 내부분자의 알킬화 시클라이제이션에 의하여, x=3인 곳에서의 유사체가 생산될 수 있다. 어느 하나의 스테레오이성질체(stereoisomer)는 L- 또는 D-오르니틴을 출발물질로 하여 생산될 수 있다. 구아니디움(a guanidinium) 기를 포함하는 폴리아민은 Iwanowicz, E.J. et al., Synthetic Comm. 23 1443-1445, 1993에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
푸트레신, 스페미딘, 스페민을 포함하는 자연적으로 생산되는 폴리아민은 그들을 다양한 "헤드" 또는 "링커" 기와 결합하는 것에 의하여 본 발명의 조성물로 혼합된다. 유사하게 사용될 수 있는 다른 자연적으로 생산되는 폴리아민은 다음의 화합물을 포함한다: N1-아세틸스페민, N1-아세필스페미딘, N8-아세틸스페미딘, N1-구아니디노스페민, 카다버린(cadaverine), 아미노프로필카다버린, 호모스페미딘, 칼딘(caldine)(노르스페미딘(norspermidine)), 7-히드록시스페미딘, 테르민(thermine)(노르스페민), 서모스페민(thermospermine), 카나발민(canavalmine), 아미노프로필호모스페미딘, N,N'-비스(3-아미노프로필)카다버린, 아미노펜틸노르스페미딘, N4-아미노프로필노르스페미딘, N4-아미노프로필스페미딘, 칼도펜다민(caldopentamine), 호모칼도펜타민, N4-비스(아미노프로필)노르스페미딘, 서모펜타민, N4-비스(아미노프로필)스페미딘, 칼도헥사민, 호모서모헥사민 및 호모칼도헥사민.
단일치환된 폴리아민 유사체의 생체 내에서(in vivo)의 신진대사의 안정성은 이러한 화합물을 변형하여 효소의 질적 저하를 방지하는 것에 의하여 증가된다. 예를 들어, 터미널 일차 아미노 기의 알킬 기로 치환하는 것은 산화력이 있는 신진 대사를 방지하는 것에 의하여 효소의 질적 저하를 방지할 수 있을 것이다. 본 발명은 또한 알킬화된 이차 아미노 기를 가진 화합물을 포함한다. 아미드 니트로겐의 N-알킬화는 단백질 가수분해의 질적 저하의 진행을 완화시킨다.
아미드 결합의 신진 대사의 저하를 방지하기 위한 추가적인 방법은 티오아미드 유도체를 생산하는 것이다. 도 11a에는 본 발명에 따른 비스폴리아민에서 사용되기 전에 이러한 변화가 화합물 1202 L-Lys-스펨니 결합체(conjugates) 내부에서 실행된 것이 도시되어 있다. 또한 이러한 변화들의 결합은 본 발명의 일부분으로서 포함된다.
위에서 기술한 변화들은 수많은 합성 경로를 통하여 만들어질 수 있다. 이차 니트로겐에 대한 탄소 원자 α의 치환 및 니트로겐의 아실화(acylation)는 또한 폴리아민의 산화에 의한 저하이 진행을 완화할 수 있다. 그러한 화학적 변형체들은 이러한 화합물의 잠재적인 약학적 부수 효과를 최소화 할 수 있다.
대안으로, 메틸 기는 스페민의 터미널 아미노 기에 대해 α로서 도입될 수 있다(Lakanen, J. R. et al., Med. Chem. 35:724-734, 1992). 1,12-디메틸렌스페민 유사체 121 는 정상적인 신진 대사의 저하에 대한 저항성이 높다. 이 화합물은 쉽게 비스폴리아민의 일부분으로서 결합된다.
아세틸( 47 ), N-에틸( 35 ) 및 α-디메틸( 66 ) 치환체를 가진 4 의 폴리아민 유사체가 합성되었고 각각 2100, 41, 18 nM의 Ki(MDA-MB-231 세포 PATr)을 가지는 것으로 나타났다.
탐지 가능하도록 표식이 된 폴리아민 유도체는 출발물질로서 방사능 표시가 된14C-스페민 또는 다른 방사능 표시가 된 폴리 아민을 사용하여 합성될 수 잇다.
내부 탄소에서 알킬화된 다양한 폴리아민 유사체가 또한 합성될 수 있다. 5-카르복실스페민, 테트라 tBoc-5-카르복시스페민 및 그것의 산 클로라이드가 Huber, H. et al., J. Biol. Chem. 271:27556-27563, 1994 에따라 합성되었다. 결과로서 생기는 산 클로라이드는 다음 단계로 다양한 뉴클레오필리의 시약(reagents)과 반응하여 카르복시-치환된 폴리아민 유사체를 생성하고 tBoc 기의 제거하는 것이 뒤따른다. 대안으로, 카르복시 중간체가 수많은 유사체를 합성하는데 사용되기 위하여 어떤 중간체로 환원될 수 있다. 그러한 유사체는 본 발명에서 알킬화 시키는 제제(예를 들어, 내부 아지리딘 스페민 유도체)로서 또는 폴리미딘의 생물학적 합성, 이용 및 저하(예를 들어, 스페민 신타제(synthase), 디옥시푸신 신타제, 포리아민 산화제(oxidase))에 포함된 효소의 효소-활성화된 비가역성 억제제로서 관심의 대상이 된다. 치환된 탄소 원자에 작용하는 임의의 효소는 효소의 활성 장소 잔여기(residues)를 알킬화 시킬 수 있는 높은 반응성을 지닌 중간체를 생산할 것이다.
많은 폴리아민 유도체가 상업적으로 이용가능하고, 이러한 것들은 추가로 본발명의 폴리아민 유사체를 만들기 위하여 쉽게 유도될 수 있다.
적절한 비스폴리아민(Preferred bispolyamine)
적절한 비스폴리아민 합성물은 항암, 항바이러스, 항세균(anti-microbial) 또는 항균(anti-fungal) 적인 화학 요법으로서 약학적인 유용성을 가진 폴리아민 유도체 뿐만 아니라 도 2 및 도 9a 내지 도 9j에서 도시된 것처럼 폴리아민 유사체를 결합시키는(linking) 것에 의하여 생산된 것을 포함한다. 특별히 적절한 합성물은 유도체 뿐만 아니라 도 16 및 도 17에 도시된 것들을 포함한다.
필요한 활성을 가지는 비스폴리아민 화합물의 추가적인 유도 또는 최적화는 최적화 되는 화합물 내부로 다른 유사체의 특별한 구조적 구성 요소들을 결합시키기 위하여 본 발명의 다른 비스폴리아민 유사체 및 유도체와 구조적 및 기능적 비교를 하는 것에 의하여 이루어질 수 있다. 구조적 구성 요소는 이에 제한되는 것은 아니지만 억제적 활성, 신진 대사의 안전성, 특이성, 취급 및 투여, 결합 친화성, 세포적인 폴리아민 풀 내부에서 비-결합(non-incorporation) 및 부수적인 효과(in side effects)의 감소와 같은 기능성을 향상시킬 수 있다는 예상에 근거하여 선택될 수 있다.
그러한 구조적 구성 요소를 도입하는 것에 의하여 변형되어 결과로서 생기는 화합물은 임의의 구조를 가질 수 있고, 이러한 구조는 본 명세서에서 정의된 비스폴리아민 유사체 및 유도체의 범위 내에 있는 것들을 포함한다. 달리 설명하면, 결과로서 생기는 화합물은 하나 똔느 그 이상의 추가적인 원자 또는 기능 기를 가지는 것 및/또는 최적화 후에 하나 또는 그 이상의 원자 또는 기능기의 제거되고, 본 명세서에서 정의된 비스폴리아민 유사체 및 유도체 구조의 범위 내 또는 범위를 넘어서는 화합물을 생성한다.
적절한 활성을 가진 화합물을 최적화 시키는 것을 여러 번 반복하는 것은 비스폴리아민 유사체를 추가적으로 향상시키는 결과를 이끌어 낼 수도 있다.
본 발명에 따른 몇몇 폴리아민 유사체 및 유도체의 설계는 생물학적 합성 또는 운반 경로 양쪽을 통하여 세포성 폴리아민을 고갈시키기 위하여 결합 치료(therapy)에 있어서 ODC 억제제와 함께 작용할 수 있는 임의의 합성물의 여러 가지 요구 사항에 의하여 추진되었다. 그러한 화합물은 운반체(transporter) 또는 세포성 폴리아민 수준의 유지를 위한 그들 자체의 기질(substrates)이 되지 않은 반면, 폴리아민의 외부 세포성 섭취(푸트레신, 스페미딘 및 스페민)의 좋은 억제제가 될 필요가 있다. 만약 운반체의 기질이 그러하고 자연적인 폴리아민으로 기능을 한다면(또는 폴리아민을 신진 대사 시킬 수 있는), 화합물은 세포성 폴리아민 수준을 고갈시키는 그들의 목적을 이룰 수 있을 것이다.
아미노 산 기의 사용에 추가하여, 본 발명의 비스폴리아민 유도체 및 유사체는 -C(=O)NH-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)-, -HNS(=O)2-, -HNC(=O)NH-, HNC(=S)NH-, O-C(=O)NH-, -O-, -S-, -CH2-, 또는 -NH- 와 같은 결합체(couper)가 "헤드" 기 또는 링커 성분을 결합하기 위하여 사용되는 곳에서 폴리아민에게 결합된 헤드 기를 가진 폴리아민을 포함할 수 있다.
헤드 기(Head Groups)
1.일반적인 설명(General Description)
위에서 설명한 것처럼, 본 발명의 비스폴리아민은 터미널 아미노 기를 이용하여 결합된 폴리아민 유도체를 포함한다. 비스폴리아민의 일부로 만들어 질 수 있는 폴리아민 유도체의 하나의 실시 예는 헤드 기로서 유도된 폴리아민 리드 화합물이다.
아래에 제시된 리드 화합물의 일반적인 구성은 헤드 기, 링커 및 폴리아민 사이의 연결을 나타낸다:
위에서 커플러(coupler)1은 -C(=O)NH-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)-, -HNS(=O)2-, -HNC(=O)NH-, -HNC(=S)NH-, O-C(=O)NH-, -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-; 커플러(coupler)2는 -C(=O)NH-, -S(=O)2NH-, -HNC(=O)NH-, -HNC(=S)NH- 또는 -NH-를 나타낸다.
수많은 커플링 화학분야가 "헤드" 기와 링커 성분을 결합하기 위하여 사용될 수 있다. "헤드" 기의 형태는 아래에서 개시되고 이러한 헤드 기 상에서 치환될 수 있는 추가적인 기로서 기술된다.
폴리아민과 링커 사이의 결합은 링커에 대하여 설명하기 전에 아래에서 기술된다. 그 다음으로 오는 설명되는 것은 헤드 기의 정의가 된다.
적절한 헤드 그룹의 구조적 다양성은 매우 광범위하며, 아민에 대하여 공유적으로 결합할 수 있는 대부분의 유기 기가 강력한 대상물이 된다. 아래의 표는 의도된 헤드 기로 간주되는 지침을 제공하지만, 이 표는 헤드 기가 이 표에 제한이 된다는 의미로 주어진 것은 아니다. 본 발명에 따른 폴리아민 유사체에서 사용되기에 적합한 헤드 기의 추가적인 실시 예는 Dhainaut et al.(1996) "New purines and purine analoga as modulators of multidrug resistance." J. Med. Chem. 39:4099-4108, 에 있는 표 1의 걸림 "R2"에 있는 것들을 포함하고, 표 1은 본 명세서에서 충분히 기술된 것처럼 전체적으로 본 명세서에 포함된다. 헤드 기의 링 구조 상에 단일 및 복수-치환체가 또한 예상될 수 있다.
헤드 기 치환체의 목록(LIST OF HEAD GROUP SUBSTITUENTS)
할로겐시클로헥실에속실 프로필 에스테르
메틸시클로헵틸프록실 이소프로필 에스테르
에틸시클로옥틸티오 시아노
프로필시클로노닐메틸티오 이소시아나토
이소프로필시클로데실에틸티오 트리플루오로메틸
부틸헥실프로필티오 트리클로로메틸
이소부틸2-헥실부틸티오 트리브로모메틸
테트-부틸3-헥실이소프로필티오 아지도
펜틸앨리니트로 아세톡시
2-펜틸비닐아미노 카르복사미드
3-펜틸아세틸레닉아세토미드 N-메틸카르복사미드
네오펜틸프로파르길릭포르마미드 N,N-디메틸카르복사미드
시클로펜틸호모프로파길릭카르복실릭 N-에틸카르복사미드
시클로프로필 히드록실 메틸 에스테르 N,N-디에딜카르복사미드
시클로부틸 메속실에틸 에스테르
2.방향성 기(Aromatic Groups)
방향성 기는 페닐 나프탈, 1-,2-, 또는 3-바이페닐, 인데닐, 아세나프틸레닐, 안스라세닐, 페난트레닐, 페나레닐, 트리페닐레닐 피레닐, 디페닐메틸레닐 등을 포함한다.
3.헤테로시클릭 기(Heterocyclic Groups)
헤테로시클릭 기는 필로리디닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 모포리닐, 바이페닐, 푸라닐, 필로릴, 1,2-디아조닐, 이미다조닐, 1H,1,2,3,-트리아조닐, 1H-2,2,3,4-디아지닐, 1,3,5-트리지닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 2,1,3,-벤조시아디아졸, 이소퀴노리닐, 퀴노리닐, 벤주푸라닐, 이소벤조푸라닐, 1,3-벤조디아지닐,페나지닐, 페녹사지닐, 페노시아지닐, 피란, 크로메닐, 크산세닐, 인도리지닐, 이소이도닐, 이도닐, 푸리닐, 페타라지닐, 나프시리디닐, 퀴녹사리????, 퀴나조리????, 시노리닐, 프테리시닐, 카르바조닐, β-카르보리????, 페난스리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난스로리닐, 이소시아졸리, 푸라자닐, 인도리닐, 이소인도리닐, 퀴누크리디닐 및 비오티닐을 포함한다.
4.지방성 기(Aliphatic Groups)
이 클래스는 링커에 부착된 직선-사슬(straight-chain), 가지형태로 된(branched) 및 시클릭 히드로카본을 포함한다. 이 그룹은 C2-10알칸; 하나 내지 3개의 포화되지 않은 것을 포함하는 C3-10알켄; 1 내지 3개의 포화되지 않은 것을 포함하는 C3-10알킨; 가지 형태로 된 C2-10알칸, 알켄, 알킨; 폴리시클릭 알리페틱(aliphatic) 히드로카본 및 C3-8시클로알킬, 아다만틸, 캄포릴,콜레스테릴 등을 포함하는 스테로이드-유사 링 시스템(steroid-like ring systems)을 포함한다.
5.기타 혼합된 것 등(Miscellaneous-)
a.DNA 인터칼라터(intercalators):
인터칼라터(an intercalator)를 폴리아민에게 커플링 시키는 것은 보다 높은 핵산 표적(nucleic acid targets)에 대한 친화성을 가진 제제(an agent)를 생산하도록 만든다. 이러한 사용으로 시험할 수 있는 인터칼라팅 제제의 실시 예로는 아크리딘, 9-아미노아크리딘, 프로플라빈, 악티노미신 D, 다우노루비신, 독소루비신, 노가라미신, 메노가릴, 엘리프티신, BD-40, 암사크린, 아코다졸, 2-페닐퀴노린, 카르복사미드, 크리스나톨, 니트라크린, 피라조로아크리딘, 미토노아피드, 아메탄트론, 미톡산트론, 옥산트라졸, 비산트렌, 에키노미신이 있다. DNA 인터칼라팅 제제의 조사를 위하여 Baguley, B.C., Anti-Cancer Drug Design 1991,6,1-35를 참조할 수 있다.
b.생화학적 결합체(Biochemical conjugates)
약제 선택은 특정적인 세포를 표적으로 하는 것 또는 세포 상의 효소/수용체(enzymes/receptors)를 표적으로 하는 것에 의하여 이루어 질 수 있다. 아래의 생화학물은 선택적인 약학적 제제를 생산하기 위한 폴리아민에 커플링 시키는 대상이다: 스테로이드, 프로스타글란딘스, 포스포리피드; NADH, AcetylCoA, AdoMet, 플라빈, 트리프토판트리프토필 퀴논(TTQ) 등과 같은 분자들을 포함하는 뉴클레오디드를 포함하는 효소 공요소(enzyme cofactors).
추가적인 일련의 헤드 기는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 다양한 크기의 O-메틸화된 PEG(약칭으로 MeOPEG로 칭해짐) 폴리머에 결합된 폴리아민을 포함한다.
6.복수의 링 헤드 기(Multiple Ring Head Groups)
헤드 기는 간단한 알킬 치환체로부터 복수-링 및 복수-단일-링 치환체에 이르기까지 다양하다. 구조적 변형체의 일부는 U.S. 특허 출원 09/341,400의 도 15에 개략적으로 도시되어 있다.
링커 키(Linker Group)
1.일반적인 설명(General Description)
비스폴리아민 화합물에서 사용되기 위한 폴리아민 유사체의 링커 부분은 한 쪽 끝에 아미노와 다른 쪽 끝에 산 기(acid group)를 가진 일반적인 구조로서 표현된다. 링커 중 하나의 기는 요소(urea) 결합을 통하여 폴리아민에게 결합되는 디아미노 기; 아미드, 요소 또는 설포나미드 결합을 통하여 헤드 기에 결합되는 디아미노기를 포함한다. 헤드 기는 또한 에테르, 티오에테르 및 C-C 결합(bonds)과 같은 다른 커플링을 통하여 결합될 수 있다. 위에서("헤드 기", 1. 일반적인 설명에 해당하는 부분) 도시한 개략적인 구조는 헤드 기를 폴리아민에게 연결시키는 링커 성분의 기능을 보여주며 이러한 연결은 필요한 길이 및 입체적(steric), 구조적 및 소수성 성질을 지니도록 하면서 이루어진다. 또한 가능한 커플링 방법의 조합이 제시되었다. 각각의 커플링 방법은 넓은 배열(a wide array)의 원하는 성질에 이르도록 다른 위치에 U.S. 특허출원번호 09/341,400의 도 3에 있는 세 가지 방법으로부터 만들어지는 임의의 조합된 방법으로 사용될 수 있다.
링커 기는 아래에서 기술되는 변형체의 수에 의하여 반사되는 영역 특성(a range of properties)을 가지도록 할 수 있다. 링커 구조에 있어서의 변화는 전체적인 폴리아민 유사체의 성질에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 성질로는 소수성(hydrophobicity), 친수성(hydrophilicity), 헤드 기와 폴리아민 사이의 거리, 헤드와 폴리아민의 입체적 배열, 구조적 특성, 용해성 및 전기적 성질 등이 있다.
2. 지방성 직선 사슬 링커(Aliphatic Straight Chain Linkers)
일련의 링커가 헤드 기와 폴리아민 사이의 서로 다른 거리의 효과를 시험하기 위하여 합성된다. 이러한 일련의 링커는 단순히 합성물( 148 )로 아래에서 도시된 다양한 탄소 사슬 길이를 가지는 직선-사슬 지방성 링커에 의하여 표현된다.
현재의 발명가들은 링커 길이가 PAT 억제 활동 및 세포 성장 억제 활동에 현저한 효과를 미친다는 것을 발견했다. 낮은 Ki는 방향성 헤드 기가 존재하는 상황에서 C6링커를 위하여 최적으로 된다. 그러나, 헤드 기가 존재하지 않는다면, 성장 또는 운반 억제 활동에 있어서의 차이는 그다지 크지 않다. 이런 이유로, "헤드 없는(headless)" 화합물은 약 25 nM 차수의 Ki값을 가지지만 세포 성장 억제 효과(유방 암 세포 라인)가 보다 현저하게 약화되며 이는 실질적으로 운반되어야 하는 그들의 능력으로 인한 것으로 추측된다. 전립선 암 세포 라인이 이러한 "헤드 없는"억제제에 의하여 가장 강력하게 억제되었다. C3-헤드 없는 화합물은 세포 성장에 심각한 효과를 미친다.
다양한 폴리아민과 헤드 기로서 시작하는 일련의 화합물의 합성 경로는 U.S. 특허출원 09/341,400의 도 9에서 기술된 DACS 4 합성 계획에 의하여 표현된다. 아미노 기는 N-tBoc 기에 의하여 보호되고, 카르복시 산은 다음 단계로서 p-니트로페닐 에스테르를 형성하는 것에 의하여 활성화된다. N-tBoc 기의 산 보호 해제 후, 아미노 기는 산 또는 필요한 헤드 기의 설포나미드 클로라이드와 반응될 수 있다. 정제 후, 메탄올에서 선택적인 폴리아민과의 직접적인 반응은 필요한 생산물을 만든다. 이 생산물은 (1) 2:9 MeOH/0.5N HCl을 사용하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피(reverse-phase silica gel chromatography) 또는 (2) 0(zero)으로부터 2N NH4OH의 선형적인 기울기를 사용하여 BioRex 70 레진(resin)(NH4형태) 상에서 양이온-교환 크로마토그래피 중의 어느 하나를 사용하여 정제될 수 있다.
3. 포화되지 않은 직선-사슬 지방성 링커(Unsaturated straight-chain aliphatic linkers)
알켄 유도체이 기하학적 이성질체를 함께 가지는 다양한 수준의 포화되지 않은 것(알켄 및 알킨)이 아래에서 기술된( 149 및 150 ) 것처럼 링커 성분의 내부로 도입될 수 있다. 이러한 변형체들은 최종 생성물 내부로 구조적제한(conformational restraint)의 도입을 허용한다.
위의 그림은 E 및 Z 이성질체를 도시한 것이며 n=0으로부터 7까지 m=1로부터 4까지 변한다.
4.탄소-치환된 및 시클릭 지방성 링커(Carbon-substituted and cyclic aliphatic linkers)
가지 형태로 된 체인 및 시클릭 포화된 지방성 링커 기가 구조적 제한으로 필요한 폴리아민 유사체 위에 가해진다(impose). 아래의 합성물 151 및 152 는 이러한 구조의 클래스를 제시한다.
상기에서 n=1-10; R 및 R'는 서로 독립적으로 변하고 H 또는 CH3(CH2)m이 될 수 있고, m=1부터 10까지의 값을 가진다.
5.키랄 탄소-치환된 아미노 산 링커(Chiral carbon-substituted amino acidlinkers)
거대 구조적 다양성(great structural diversity)은 상업적으로 이용 가능한 키랄 아미노 산의 수많은 것들 중 임의의 것을 사용하는 것에 의하여 폴리아민 유사체 내부로 빠른 속도로 결합될 수 있다. 많은 수의 키랄 아미노 산 중간체가 또한 상업적으로 이용 가능하고, 몇몇의 N-tBoc 보호된 아미노 산 p-니트로 페닐 에스테르를 포함한다. 도 12( 153 )는 이러한 방법에 의하여 생산된 다양한 유도체를 예시한다. 이러한 아미노 산-폴리아민 결합체는 아미노 산 성분 내에 가변적인 키랄리티(chirality)를 포함한다. 아미노 산은 또한 다른 N-치환된 "헤드 기"에 대한 "링커"로서 사용될 수 있다.
당업계에서 공지된 추가적인 수천의 α-아미노 산 유사체가 폴리아민 부가물(adducts)을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 것들은 U.S. 특허출원번호 09/341,400의 도 8 및 도 9에서 기술된 합성 시퀀스를 통하여 본 발명과 쉽게 결합된다. 몇몇 키(key) 실시 예는 다음과 같다; t-부틸글리신, 오르니틴, α-아미노이소부틸 산, 2-아미노 부틸 산, α-아미노수베릭 산(aminosuberic acid), 4-클로로페닐알라닌, 시트룰린, β-시클로헥실알라닌, 3,4-디히드로플로린, 3,5-딩요도티로신, 호모시트룰린, 호모세린(homoserine), 히드록시플로린, β-히드록시발린, β-(2-티닐(thienyl)아닐린 등. 몇몇 주요한 β-아미노 산은 상기에서 기술된 화학적 처리방법에 의하여 쉽게 본 발명과 결합된다. 키 실시 예는 β-알리닌 등이다.
자연적인 L-아미노 산(L=S) 또는 D-아미노 산(D=R)의 양쪽의 입체 이성질체는 본 발명에서 사용될 수 있다. 각각의 이성질체는 독립적으로 사용될 수 있으므로, 유사체의 다양성은 현저하게 증가된다.
6."헤드 없는" 링커("Headless" linkers)
필요한 생물학적 성질이 항상 헤드 기의 존재에 의존하는 것은 아니다. 그러므로, 폴리아민 및 헤드 기가 없는 링커를 포함하는 대량의 일련의 소위 "헤드 없는" 유도체가 합성되고 시험된다. 이러한 유도체는 N-tBoc 아미노 산의 활성 에스테르(p-니트로페닐 또는 N-히드록실석시미딘(hydroxylsuccinimide)을 반응시키는 것에 의하여 만들어진다. 결과로서 N-tBoc 보호된 유도체는 선형 기울기 0(zero)로부터 2N NH4OH 까지의 선형 기울기를 사용하여 BioRex 70(NH4형태) 레진 상에서 양이온-교환 크로마토그래피에 의하여 정제된다.tBoc 기는 그 다음 단계로 산 처리에 의하여 쪼개질 수 있다.tBoc 및 산 비보호 유도체 양쪽 모두 생물학적 활성을 위하여 시험된다. 다른 유도체와 함께 위에서 기술된 충분한 일련의 아미노 산이 합성되었다.
반응적인, 비가역적인 폴리아민 운반 억제제(Reactive, Irreversible Polyamine Transprot Inhibitors)
A.알킬화 시약-(Alkylating Reagent-)
1.아지리딘(Aziridines)
플루오로포(fluorophores) 및 다른 거대(bulky) 끝 기(end group)로 치환된 폴리아민이 PATr에 결합하는 강한 친화성(avidity)적인 본질적인 특성을 가진다는 것이 알려졌다. 이러한 사실은 진단성 또는 조사 연구 도구로서의 유용성에 추가하여, 이러한 화합물이 PAT의 억제가 필요한 곳에서 질병을 치료하거나 조건을 처리하기 위한 치료제로서 유용하다는 것을 제시한다. DNA와 같은 다른 폴리아민 표적을 위한 본질적인 친화성은 그들의 치료제로서의 유용성을 범위를 추가적으로 넓힌다. 이에 대응하여, 그러한 방식으로 변형된 폴리아민을 포함하는 비스폴리아민은 동일한 활동성을 나타낼 것으로 기대된다.
적절한 실시 형태에 있어서, 폴리아민 코어는 아지리디닐 기로 치환된다. 아지리디닐-치환된 폴리아민은 복합체(수용체, 운반체, 효소 및 핵산)를 결합하는 표적에 있는 뉴클레오필릭 기와 반응한다. 추가적으로 그들은 폴리아민에 대하여 다른 반응성 성분을 결합시키기 위하여 이용될 수 있다. 이러한 단일- 및 이중-치환된 폴리아민 유사체는 (a) PATr, (b) 포리아민 합성 및 (c) 기질로서 핵산을 사용하는 반응물(reactions)의 억제성으로 인하여 약제로서 유용하다.
다른 실시 형태에 있어서, 아지리딘과 다른 반응 기가 헤드 기 및 링커로서 이미 치환된 폴리아민 내부로 도입된다. 이러한 반응성 기는 표지된(labeled) 폴리아민이 PATr와 같은 폴리아민-결합 표적 분자 상에서 적당한 뉴클레오필릭 장소에 공유적으로 결합시키는 것을 허용한다. 이러한 형태의 화합물은 수용체, 효소 또는 핵산을 공유적으로 표지하기 위하여 사용된다; 그리하여, 변형된 폴리아민은 진단 분석에 있어서 및 폴리암니 결합 표적을 분리시키기 위한 도구로서 유요한 친화성 표지의 역할을 한다.
다시, 약제로서 사용된 그러한 화합물은 PAT 또는 DNA-폴리아민 상호 작용을 저지하는 것에 의하여 개선된 질병 또는 조건을 처리할 것이다. 그들의 결합의 상대적인 비가역성에 의하여, 그러한 화합물은 당업계에 공지된 화합물과 비교하여 적은 양으로 사용되거나 또는 적은 빈도로 사용된다.
치환되지 않은 폴리아민은 폴리아민 상에서 적당한 아민 보호 기를 사용하여 합성된다. 스페민의 단계적인 기능화를 위한 시약은 공지되어 있다(Bergeron, R.J. et al., J. Org. Chem. 53:3108-3111(1988); Byk, G. et al., Tetrahedron Lett. 38:3219-3222(1997)). 베르젼 등(Bergeron et al.)(supra)은 네 개의 독립적인 아미노-보호 기의 사용을 기술하고 있다: 벤질, t-부톡시카르보닐, 트리푸루오로아세틸, 및 2,3,2-트리클로로-t-부톡시카르보닐. 각각의 보호 기의 선택적인 제거를 허용하는 조건이 또한 기술되어 있다. 이러한 반응 조건은 독립적이고 선택적인 스페민의 각각 질소의 유도를 허용한다. 이러한 이유로 이 발명은 네 개의 질소 중 어느 하나 위에 링커/헤드 기를 이용하여 단일기능화된 스페민의 유도를 포함하고 하나의 기능화된 질소보다 더 많은 것을 가진 폴리아민 유사체의 합성을 포함한다.
스페민 내부(Li et al., J. Med. Chem., 39:339-341(1996)) 및 스페미딘 내부(Yuan et al, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 34: 380(1993))로 아지리딘 기를 도입하는 방법이 이용 가능하다.
2.다른 반응성 기(Other Reactive Groups)
아리지딘 기 대신 추가될 수 있고 뉴클레오필리와 반응하여 공유 결합을 형성하는 다른 유용한 성분은 클로로-, 브로모-, 및 요도아세타미드, 서포닐프루오리드, 에스테르, 니트로겐 머스타드 등을 포함한다.
화학적으로 반응성을 가진 2-할로아세타미드(haloacetamide) 기는 적당한 2-할로아세틱 산 할라이드((haloacetic acid halide)와의 반응에 의하여 폴리아민의 임의의 유사체 내부로 쉽게 도입될 수 있다. 다른 가능한 화학적 반응 기는 아래에서 기술된다.
B.광화학적으로 활성화된 시약(Photochemically Activated Reagents)
생물학적으로 활성을 가지는 분자 상에서 광화학적으로 활성화된 기능 기(functionalities)의 사용은 공지되어 있다(Fleming, S.A., Terahedron 51:12479-12520, 1995). 폴리미딘 분야에 있어서, 펠쇼우 등(Felschow el al.)은 스페민에게 아지도벤조인 산 성분을 부착하고 결과로서 발생하는 부가물(adduct)의 세포 표면 단백질과의 상호 작용을 시험했다(Felschow, DM et al. Biochem. J. 328, 889-895, 1997; Felschow, DM et al., J. Biol. Chem. 270:28705-28711,1995). 그를의 광프로브는 PAT를 위한 스페미딘에 대하여 1 μM의 외관상의 Ki를 가지므로, 기술된 광표시된 단백질은 폴리아민 결합 단백질(polyamine binding proteins)의 혼합물이다. 본 발명에 따른 가장 강력한 PAT 억제제 중의 하나인 DACS는 10nM보다 작은 Ki값을 가지며, 이는 펠쇼우 등에 의하여 보고된 화합물보다 100배 높은 친화성을 나타낸다. 그러므로 이러한 분자에 대하여 광활성화가 가능한 기의 도입은 PATr 단백질의 분리에 있어 커다란 전망을 가진다.
1.아지드(Azide)
아지드에 의한 단실 클로라이드에 있는 디메틸아미노 기의 치환은 광화학적으로 반응성을 가진 화학적 기를 생산한다. 1-아지도-5-나프탈렌 설포닐 클로라이드의 제조는 기술되었고(Muranmoto, K., Agric. Biol. Chem., 1984, 48(11), 2695-2699), 또한 상업적으로 Molecular Probes Inc.로부터 이용 가능하다(Eugene, Oregon). DACS를 위한 합성 계획에 이러한 화합물의 도입은 단지 단실 클로라이드의 직접적인 도입만을 필요로 한다.
이러한 아지도 유도체는 PATr 단백질의 분리 및 특성을 가능하도록 하고, 비가역적인, 광활성 가능한 약제 분자로서 사용되는 것이 발견될 것이다.
2.디아지리딘(Diaziridines)
헤드 기 상에 디아지리딘 기의 치환은 위에서 기술된 것처럼 많은 목적이 이루어지도록 한다.
3.디아조 기(Diazo Groups)
광활성화 헤드 기를 가진 폴리아민 유사체는 p-니트로페닐 3-디아조리루베이트, 지방성 아민에 대한 광활성화 3-디아조피루베이드 기의 도입을 위한 시약을 사용하여 만들어진다. 이러한 제제는 또한 Molecular Probes, inc.로부터 이용 가능하다. 필요한 유도체는 이러한 시약을 자유 아미노, p-니트로페닐 활성화된 린터 선구물질과 반응시키고, 링커/헤드 기 중간체를 정제하고, 그것을 폴리아민과 반응시키는 것에 의하여 만들어진다.
분석적 및 진단적 사용(Analytical and Diagnostic Uses)
본 발명의 비스폴리아민 유사체 및 유도체는 다른 약학적 표적물을 분석하기 위하여 리포터 분자 및 프로브로서 사용될 수 있고, 이러한 표적물은 가용성 단백질을 포함하고, 이러한 내용은 리포터 헤드 기 및 폴리아민 운반 분석의 사용을 기술하고 있는 PCT/US98/14896에 기술되어 있다.
폴리아민 운반의 시험 억제제(TESTING INHIBITORS OF POLYAMINE TRANSPROT)
위에서 기술된 다양한 합성 경로에 의하여 만들어진 비스폴리아민 화합물을 분류하였지만(screening), 몇몇 화합물은 폴리아민 운반을 효과적으로 억제한다는 것이 발견되었다. "R"의 값은 DFMO 또는 다른 폴리아민 합성 억제제가 없는 상태에서 IC50의 값을 DFMO 또는 다른 폴리아민 합성 억제제가 존재하는 상태에서 IC50의 값의 비율로 계산되었다. "R"의 값 1은 폴리아민 합성 억제제의 존재에 있어 변화가 없다는 것을 나타내는 폴리아민 운반 억제제를 반영하며, 운반 억제제는 운반체를 억제하는 것을 실패하거나 또는 운반체에 대하여 특이적이지 않다는 것을 암시한다.
예상되는 것처럼, 폴리아민 합성 억제제의 존재는 단독으로 사용되는 경우 본 발명의 비스폴리아민 운반 억제제에 의하여 세포 성장의 억제를 향상시킨다. 큰 향상성은 폴리아민 운반체에 대하여 특이적인 좋은 운반 억제제라는 것을 반영하며 이는 운반 억제제는 다른 세포 구성 성분과는 현저하게 반응하지 않는다는 것을 제시하기 때문이다. 본 발명에 따른 적절한 운반 억제제는 약 2 이상의 "R" 값을 가질 것이지만, 대략적으로 아래에서 제시되는 각각의 값 이상으로 되는 것이 보다 적절하다: 5, 10, 50, 100, 200, 300, 400. 대략적으로 500 이상, 약 1000 이상, 약 10000 이상의 값을 가진 화합물이 가장 적절하다. 현저한 "R"의 값은 단독으로는 운반 억제제도 폴리아민 합성 억제제도 성장 억제의 결과를 유발할 수 없는 조건을 반영할 수 있으므로, 두 개의 조합은 시너지 효과의 결과로 발생된 것으로 간주될 수 있고, 이는 사용된 특이적 합성 억제제의 조합에 있어서 운반 억제제의 특이성에 따라 다양하게 변할 수 잇다. 그러한 효과는 억제 활성의 양 및 특이성의 정도가 각각의 운반 억제제에 대하여 개별적으로 작용하기 때문에 미리 예견될 수 없다.
본 발명에 따른 "R" 값은 폴리아민 합성 억제제이 존재 항에서 또는 존재하지 않는 상황 하에서 본 발명의 폴리아민 운반 억제제의 IC50와 관련하여 판단될 수도 있다. 그러한 판단은 활성 성분(ingredient)으로서 운반 억제제의 강력한 유용성을 고려하는 중요한 정보를 제공한다. 폴리아민 합성 억제제의 존재 하에서 "R" 값 대 IC50의 값을 검토하는 것이 적절하다. 이러한 검토는 만약 IC50값이 너무 높다면, 운반 억제제가 억제적 활동을 위하여 필요한 높은 농도로 인하여 독립적인 활성 제제가 될 수 없기 때문에 유용하다. 높은 농도에 대한 이러한 요구는 심지어 매우 높은 "R" 값에 대하여 반드시 부정될 필요는 없다. 이러한 이유로, 본 발명의 억제제는 폴리아민 합성 억제제와 결합하여 사용되는 경우 약 100μM 또는 그 보다 작은 값을 나타내는 것이 적절하다. 폴리아민 합성 억제제의 존재 하에서 IC50의 값이 아래의 각각의 값보다 더 작은 값을 나타내는 것이 보다 적절하다: 75, 50 및 25 μM. 폴리아민 합성 억제제의 존재 하에서 IC50의 값이 약 10보다 더 작은 값, 약 0.5보다 더 작은 값 약, 0.1보다 더 작은 값, 약, 0.05보다 더 작은 값, 약 0.01 μM 보다 더 작은 값을 가진 합성물이 가장 적절하다. 활성적인(a kinetic) 측정 및 생물학적 분석 모두를 사용하여, 현재의 발명가들은 PAT의 억제와 성장 사이의 높은 상호 관련성을 관측하였다.
약학 및 치료 조성물(PHARMACEUTICAL AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS)
약학적으로 수용 가능한 그들의 염들뿐만 아니라 본 발명의 비스폴리아민 유사체 및 유도체는 약학적으로 수용 가능한 조성물로서 형성될 수 있다. 약학적으로 수용 가능한 염기성 기(basic groups)를 포함하는 본 발명의 합성물(compound)의 산 첨가 염(salt)은 당업계에서 공지된 방법에 의하여 염기 아민의 존재 하에서 강한 또는 약간 강한(strong or moderately strong), 비-독성의, 유기 또는 무기 산(organic 또는 inorganic acids)으로 사용하는 곳에서 형성된다. 본 발명의 포함된 산 첨가 염의 실시 예는 말레이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 락테이트(lactate), 옥사레이트(oxlate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이터, 벤젠술포네이트, 타트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate), 히드로크로라이드, 히드로브로마이트, 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate) 및 니트레이트 염이다.
위에서 기술된 것처럼, 본 발명의 합성물은 PAT 및 폴리아민의 합성을 억제하는 능력과 임의의 수많은 질병 또는 조건, 그 중에서도 특히 암,을 치료하는데 이용할 수 있는 성질을 가지고 있다. 본 발명의 조성물은 활성적인 per se가 될 수 있으며, 또한 생체 내(in vivo)에서 활성적인 형태로 전환될 수 있는 "전-약제(pro-drug)"로서 역할을 할 수 있다.
본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 그들의 약학적으로 수용 가능한 염들'은 캡슐, 침투형의 웨이프(wafers), 정제(tablet) 또는 주사할 수 있는 조제약과 같은 편리한 투약 형태(dosage forms)로 만들어 질 수 있다. 고체성 또는 액체성 약학적 캐리어가 사용될 수 있다. 느린, 지연된 배출(release)을 위하여 설계된 약학 조성물이 또한 만들어 질 수 있다.
적절하게, 본 발명의 화합물은 체계적으로, 예를 들면 주사에 의하여, 투여된다. 사용되는 경우, 주사는 임의의 공지된 경로를 사용하여 이루어 질 수 있으며, 적절하게 정맥, 피하, 근육 내, 두 개골의(intracranial) 또는 복막 내부(intraperitoneal)와 같은 경로를 이용할 수 있다. 주사 가능한 물질은 용액 또는 서스펜션, 주사하기 전에 액체에서 용액 또는 서스펜션으로 되기에 적당한 고체 형태, 또는 에멀젼 중의 어느 하나와 같은 편리한 형태로 제조될 수 있다.
고체 캐리어는 녹말(starch), 락토오소, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 테라 알바(terra alba), 슈크로스, 탈크(talc), 젤라틴, 아가(agar), 펙신, 아카시아(acacia), 마그네슘 스테아레이트(stearate) 및 스테아릭 산을 포함한다. 액체 캐리어는 시럽(syrup), 피넛 오일, 올리버 오일, 염수(saliine), 물, 텍스트로스, 글리세롤과 같은 것들을 포함한다. 유사하게, 캐리어 또는 희석제는 임의의 연장된 방출 물질이 될 수 있으며, 예를 들어 글리세릴, 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아리트 등이 될 수 있으며 이들 물질은 왁스와 함께 또는 단독으로 사용된다. 액체 캐리어가 사용되는 경우, 그 제조는 시럽, 엘리크져(elixir), 에멀젼, 부드러운 젤라틴 캡슐, 캡슐을 포함하는 액체, 살균된 주사 가능한 액체(예를 들어, 용액), 예를 들어 앰포울, 또는 수용성 또는 비수용성(aqueous or nonaqueous) 액체 서스펜션의 형태로 이루어질 수 있다. 그러한 약학적 조성물의 요약은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company, Easton Pennsylvanna(Gennaro 18th ed. 1990)을 참조할 수 있다.
약학적 조제는 혼합하는 과정, 정제 형태, 또는 혼합을 위하여 필요한 경우에는 낱알 형태로 만드는 과정(granulating) 및 압축하는 과정, 적당하다면 성분을 채우고 용해시키는 과정과 같은 것들을 포함하는 약제학적 화학의 편리한 기술을 따르는 것에 의하여 만들어지고, 이러한 제조는 국부적으로(topically), 혈관으로서 작용을 위하여 피부로 흡수되고(transdermal), 협막 내부로(intravaginal), 코 내부의, 기관지 내부의, 두개골 내부의, 눈 내부의(intraocular), 귀 내부의 및 직장의 투여를 포함하는 구강(oral) 또는 비 경구(parenteral) 투여를 위하여 필요한 제조물을 만든다. 약학적 조성물은 흡수성(wetting) 또는 에멀션화 시키는 제제, pH 버프 제제 등과 같은 비독성의 보조 물질의 최소량을 포함할 수 있다.
투여의 적절한 경로는 체계적이지만, 약학적 조성물은 예를 들어 연고, 크림 또는 겔로서; 구강으로; 직장으로(rectally); 예를 들어 좌약으로, 비경구적으로(parenterally), 주사에 의하여 또는 연속적인 주입(infusion)에 의하여; 협막 내부로(intravaginally); 코 내부로; 두개골 내부적으로 귀의 내부로; 또는 눈의 내부로 투여 될 수 있다.
국부적인(topical) 적용을 위하여, 화합물은 고약(salve) 또는 연고와 같은 국부적으로 적용된 매체(vehiches) 내부로 혼합될 수 있다. 활성적 성분을 위한 캐리어는 스프레이 방식(sprayable) 또는 스프레이 방식이 아닌 형태 중의 어느 하나가 될 수 있다. 스프레이 방식이 아닌 형태는 국부적 적용에 고유한 캐리어를 포함하고 물보다 적절하게 더 큰 유동적인 점성(a dynamic viscosity)을 가지는 반-고체형 또는 고체형이 될 수 있다. 적당한 형성제는 용액 서스펜션, 에멀젼, 크림, 연고, 분말, 바르는 약(liniments), 고약(slaves) 및 그와 같은 것들을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 필요하다면, 이러한 것들은 살균되거나 또는 다른 보조 제제; 예를 들면 방부제(preservatives), 안정제, 흡수제(wetting agents), 완충제(buffers) 또는 삼투성 압력에 영향을 미칠 수 있는 염과 같은 것들;과 혼합될 수 있다. 스프레이 방식이 형태를 위한 적절한 매체는 페트로리움 젤리 같은 것 뿐만 아니라 연고 주약(ointment bases), 예를 들어 폴리에틸린 글리콜-1000(PEG-1000); HEB와 같은 편리한 크림; 겔들이 될 수 있다.
또한 스프레이 방식의 에어로졸의 제조가 국부적인 적용을 위한 적당하며, 에어로졸 제조는 적절하게 고체 또는 액체 캐리어 물질과 결합하여 압착된 병의 형태 또는 정상상태에서 가스 상태로 배출되는(propellant) 가압된 휘발성 물질(volitile)을 가진 혼합의 형태로 패키지형으로 된다. 에어로졸 제조는 용매(solvents), 완충제(buffers), 계면활성제, 향료제(perfumes) 및/또는 산화방지제를 본 발명의 화합물에 추가하여 포함할 수 있다.
적절한 국부적 적용, 특히 인체에 대한 적용을 위하여, 피부면, 점액 막(mucous membrane), 눈과 같은 표적 영역에 유효량을 투여하는 것이 적절하다. 이러한 유효량은 일반적으로 바르는 매회 당(per application) dir 0.001 mg으로부터 약 1 mg 범위의 양이 될 고, 이는 치료되어야 할 영역, 증상의 정도 및 적용된 국부 치료 매체(topical vehicle)의 특성에 따라 달라진다.
본 발명의 조성물은 질병 또는 조건을 치료하기 위하여 사용되는 추가적인 하나 또는 그 이상의 화합물과 결합하여 투여된다. 암 치료를 위하여, 폴리아민 유사체 또는 유도체는 유사 분열(mitotic) 억제제와 같은 항 종양제와 결합하여 만들어지고, 위의 억제제의 예로는 빈블라스틴(vinblastine); 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 알킬화제, 메토트렉세이트(methotrexate), 프리트렉심(pritrexim) 또는 트리메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산 억제제(folate inhibitors); 5-플루오로루실 및 시토신 아라비노시드와 같은 대사 길항 물질(antimetabolites); 아드리아미신(adriamycin) 및 블레오미신(bleomycin)과 같은 인터칼라팅 항생물질; 아스파라기나제와 같은 효소 또는 효소 억제제; 에토포시드와 같은 토포이소머라제 억제제; 또는 인터페론과 같은 생물학적 반응 변형체(biological response modifiers)가 있다. 사실, 본 명세서에서 개시된 폴리아민 유사체 및 유도체와 결합하는 임의의 공지의 암 치료제를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 범위에 포함된다. 가장 적절하게, 본 발명의 합성물은 DFMO와 같은 폴리아민 합성 억제제와 결합하여 투여된다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 항박테레아, 항균, 항기생충(anti-parasitic), 항바이러스 및 항 곤충성(anti-cocidial) 제제를 포함하는 항-감염성(anti-infectives) 물질과 같은 다른 약제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 단일 복용은 신체 Kg 체중 당 약 1ng 내지 약 10g이 된다. 복용량은 적절하게 약 0.01 내지 약 1g/kg 신체 무게가 되고, 가장 적절하게, 약 0.1mg 내지 100mg/kg 신체 무게가 된다. 국부적인 투여를 위하여, 적용양은 화합물의 약 0.01-20% 농도의 범위가 되고 적절하게는 1-5%가 된다. 1-500mg의 범위에 있는 하루 총 복용량은 경구 투여(oral administration)를 위하여 적절하다. 그러나, 위에서 기술한 범위는 권장되는 양이며(suggestive) 이는 각각의 치료 영역과 관련된 변수들의 수가 크기 때문에 이러한 권장 값으로부터의 고려할 수 있는 편위(excursion)가 예상되며 또한 일반적으로 당업자에 의하여 이러한 편위가 만들어질 수 있다.
질병 또는 조건의 치료를 위한 유효량 또는 복용량(dose)은 특별한 질병 또는 조건을 위한 인지된(recognized) in vitro 시스템 또는 생체(in vivo) 동물 모텔을 사용하여 결정된다. 암의 경우에는, 많은 당업계-인지된 모델이 공지되어 있고 이들은 인간 종양의 광역 스펙트럼을 대표한다. 화합물은 인간 또는 인간을 제외한 동물 계통(origin)의 수 많은 종양 세포라인을 이용한 표준 분석을 사용하여 배지(in culture)에서 종양 세포 성장 억제에 대하여 실험할 수 있다. 동물 모델을 포함하는 많은 이러한 방식의 접근은 Geran, R.I. et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products aganst Animal Tumors and Other Biological Systems(Third Edition)", Canc. Chemother. Reports, Part 3, 3:1-112에 상세하게 기술되어 있다.
합성 방법(Synthetic Methods)
평행 라이브러리 합성물(synthesis) 및 조합적인 접근(combinatorial approaches)를 포함하는 본 발명의 비스폴리아민의 조제를 위한 폴리아민 유사체 또는 유도체를 생산하기 위하여 필요한 합성 방법은 PCT/US98/14896에 기술되어 있다.
추가적으로, 본 발명은 비스폴리아민이 쉽게 생산될 수 있는 합성 방법을 제공한다(도 3a 및 3b와 아래의 실시 예들을 참조). 요약하면, 본 발명에 의하여 제공되는 방법은 비스폴리아민을 형성하기 위하여 결합되는 출발 기질로서tBoc 보호된 폴리아민 유도체를 사용한다. 이러한 비스폴리아민은 다음 단계로 이온 교환 크로마토그래피에 의하여 정제된다. 생산물의 용리(elution)는 선택적인 차후의 보호 해제(deprotection)를 위한 회수(recovery)와 이용가능성을 허용한다.
지금까지 본 발명을 일반적으로 기술하였지만, 동일한 내용들은 예시적인 방법에 의하여 제공되는 아래의 실시 예들을 참조로 하여 보다 쉽게 이해될 것이며, 특별히 언급되지 않는 한 아래에서 제시되는 실시 예들은 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시 예 1
운반과 성장 분석에 있어 폴리아민 유사체의 분류(Screening of Polyamine Analogues in Transport and Growth Assays)
PAT 및 MDA 세포에 대하여 수많은 강력한 PTA 운반 억제제의 효과는 도 2( 3 - 98 )에 요약되어 있다. 비율 "R"은 ODC 억제제와 결합된 폴리아민 유사체를 위한 IC50에 관련된 단독의 폴리아민의 위한 IC50을 의미한다.
이러한 "R"의 값은 폴리아민 유사체와 ODC 억제제 사이의 "상승작용(synergism)"의 상대적인 레벨을 나타낸다. 성장 분석의 조건 아래에서, 단독의 ODc 억제제는 아무런 억제를 나타내지 않는다.
실시 예 2
Ki 결정과 구조 활성 관련성(Ki determinations and structure activity relationships)
본 발명에 의한 폴리아민 유사체와 유도체는 배지에서 MDA 세포 내부로 스페미딘의 섭취를 억제하는 능력에 대하여 평가될 수 있다. 조로 스파이더 톡신 JSTx-3(Joro spider toxin JSTx-3)이 칼바이오켐(Calbiochem)으로부터 이용 가능하다; 1-나프틸아세틸스페민이 RBI로부터 이용 가능하다.
디옥시스페구아린(Deoxyspergualin)은 Paul Gladstone로부터의 얻어진다(a generous gift). Ki가 도 16에서 비스폴리아민 유사체에 대하여 측정되었고 결과는 도 16에 도시되었다.
실시 예 3
DFMO 및 스페미딘을 이용하여 MDA 세포에 저항하는 IC 50 (IC 50 against MDA cells with DFMO and spermidine)
세포분석(a cellular assay)이 첨가된 1 μM 스페미딘의 존재 하에서 ODC 억제(inhibitor) DFMO와 결합하여 작용하는 아미노 산/스페민 산의 능력을 명확히 하기 위하여 개발되었다. 이러한 분석에서, 단독의 DFMO에 대하여 아무런 성장 억제가 관찰되지 않았고 이는 세포가 폴리아민의 생합성(biosynthesis)이 억제되는 경우라 할지라도 배양 매개체(cultrue media)에게 첨가된 스페미딘을 이용할 수 있기 때문이다. 이러한 이유로 실험된 유사체 또는 유도체에 의한 외인성 요인으로 첨가된 스페민의 섭취 억제는 폴리아민의 고갈(depletion)로 인하여 관측 가능한 성장 억제의 결과를 만들었다.
몇몇 보호 해제된 비스폴리아민을 이용한 결과는 도 16에 도시되어 있다.
실시 예 4
비스폴리아민의 합성(Synthesis of bispolyamines)
폴리아민을 합성하기 위한 기질이 두 개의 과정(process)에 의하여 준비된다: 링커 성분의 합성과 단일-보호된 폴리아민(monoprotected polyamine)의 합성.
예시적인 링커는 4-니트로페놀을 사용하여 해당하는 산 클로라이드를 p-니트로페닐 활성화된 에스테르로 전환하는 것에 의하여 준비된다. 이는 도 4를 참조할 수 있다. 그러한 활성화된 에스테르는 도 18에 도시되어 있다. 이러한 것들은 EtOH/CH2Cl2(10-30% EtOH)에서 재결정법에 의하여 정제되고 높은 진공 상태에서 건조된다.
폴리아민은 당업계의 공지된 방법에 의하여 보호된다. 예를 들어, 스페민(3 당량(equivalents) 또는 "eq")은 NaOH(1 eq)를 가진 디옥산/물(dioxane/water)에 있는 스페민 용액에 대하여 1.5 시간 간격(time frame)에 걸쳐서 천천히 첨가되는 디-테트-부틸디카보네이트(1 eq)를 이용하여 단일-보호된다. 이러한 과정은 도 5를 참조할 수 있다. 24시간 동안 저은 후, 용매는 증발되었고 화합물은 Bio-Rex 양이온 교환 컬럼(45x2.5 cm) 위에서 정제된다.
비스폴리아민의 합성은 도 3a에 도시된 반응 계획에 의하여 만들어지고, 도 3a에서는 p-니트로프로필 활성화된 에스테르가 보호된 스페민과 반응한다.
예를 들어, 플라스크 당 2.2 당량(equivalents)의 10mL 메탄올에 있는 N1-tBoc-스페민에 대하여, 5mL DMF 및 10mL MeOH 에 용해된 4-니트로페닐 1 당량이 세 시간 동안 하루 밤 동안 저으면서 방울 형태로(drop by drop) 첨가된다.
두 번째 당량의 4-니트로페닐 에스테르가 고체 형태로 첨가되고 추가 적으로 3시간 동안 젓는다(stir). 용매는 증발되고 DMF는 높은 진공 상태에서 제거된다. 정제되지 않은 생산물은 처음부터 다시 물에 용해되고 Bio-Rex 양이온 교환 컬럼(45x2.5cm)에서 정제된다.
선택적으로, 50% MeOH/물이 비스폴리아민의 용해성을 향상시키기 위하여 용매로서 사용될 수 있다. 화합물은 0(zero)으로부터1-2 N NH4OH 범위에 해당하는 기울기(gradient)로서 용리된다(elute). 적당한 부분은 풀(pool)로 만들어지고 용매는 증발되어 비스폴리머를 생산한다.
N1-tBoc-스페민은 도 18에 도시된 것처럼 8 파라니트로페닐 에스테르에게 결합되고(coupled), 이는 석시닐(n=2) 결합된 디스페민을 포함한다. 정제되지 않은 생산물은 일반적으로 얇은 층 크로마토크래피(TLC) 상에서 분석될 때 일반적으로 두 개의 스포트(spots)로 구성되는 혼합물이다. 두 개의 스포트는 하나는 일반적으로 용매 앞(front)에 근접하게 이전하고(migrate) 다른 하나는 N1-tBoc-스페민보다 약간 높게 이전하는 방식으로 N1-tBoc-스페민보다 더 높게 이전하지만 이러한 이전은 p-니트로페닐 에스테르에 따라서 가변적이다.
일반적으로, 이 스포트는 n 값이 증가함에 따라 더 높이 이전하다. n=10(도데칸디오실 유도체(dodecanedioyl derivative)인 경우에 두 개의 스포트는 용매 전면(solvent front) 근처에서 서로 서로에 대하여 매우 근접하게 이전한다. 보다 큰 n 값에 대한 화합물의 정제는 일반적으로 0부터 1.5 N NH4OH 기울기로서 용리된다.
그러나, 하나의 예외는 TLC 상에서 4개의 반응 생산물로 구성되는 석시닐 유도체이다. 이 유도체는 용매로서 물 대신 50%MeOH/물을 사용하여 성공적으로 정제된다.
N1-tBoc 보호 기의 제거를 위하여, 5 mL의 3M HCl이 위의 반응 조건에서 추가된 후 한 시간 동안 저어진다.
tBoc 보호된 비스폴리아민에 대한1H 및13C NMR 스펙트럼이 ORI 1268을 제외하고 완성되었으며 ORI 1268에 대해서는1H만이 완성되었다. 마찬가지로,1H 및13C NMR 스펙트럼이 또한 보호 해제된 최종 생산물 ORI 1288, 1289, 1290에 대하여 얻어졌다. 질량 스펙트럼 분석(Mass spec analysis)이 ORI 1288 및 1290에 대하여 완성되었다.
실시 예 5
비스폴리아민에 의한 포리아민 수송 억제(Polyamine transport inhibition by bispolyamines)
시험된 대부분의 스페민 이량체는 75 nM 이하의 값을 가진 수송 억제에 대하여 매우 좋은 Ki를 제공했다. ORI 1236은 22 nM의 Ki를 가지는 매우 강력한 억제제가 된다. 이 값은 ORI 1090(MDA 세포에 대하여 약 10-22 nM의 값을 가지는)에 대한 Ki값과 비견할 만하다. 단지 ORI 1275는 100 nM(Ki=219nM) 이상 되는 Ki를 가진다. 이 결과는 일반적으로 성장 억제 분석에 반영된다. 모든 화합물은 10μM 보다 더 작은 IC50을 가진 DFMO에 대하여 상승효과를 가진다. 가장 강력한 억제제는 ORI 1288이며 다음으로 ORI 1286>1289>1290>1275>1299의 순서로 된다.
이론에 의하여 구속되지 않는다면, 보다 짧은 링커로 결합된 이량체는 더 긴 사슬 형태의 유사체보다 약간 강력한 억제효과를 가지는 것으로 나타났다. 유사체들 사이에 활동성에 있어서 현저한 차이가 나타나지 않기 때문에, 운반체의 폴리아민 결합 장소에 있는 지방성 링커의 길이에 대해서는 상당히 큰 정도의 허용 오차가 있는 것으로 제시되었다. 이러한 사실은 또한 1202 및 1090과 같은 PTI 억제제의 링커 길이에 있어서, 약간의 여유(leeway)가 있다는 것에 대한 발견을 지지한다. 이러한 비스폴리아민 분자는 ORI 1202 및 ORI 1090과 같은 운반체와 관련하여 유사한 형태로 상호 반응할 것이다.
DFMO와 결합하는 ORI 1236은 ORI 1202/DFMO 제어 보다 작은 최대 성장 억제 효과를 나타내었다. 이러한 사실은 ORI 1236이 부분적으로 폴리아민 고갈을 방지할 수 있다는 사실을 제안하였다. 결과적으로, ORI 1236은 DFMO로부터 부분적으로 구조되었다(rescue). ORI 1287을 제외하고 시험된 거의 모든 다른 화합물이 ORI 1202/DFMO 제어보다 작은 최대 성장 억제 효과를 나타내었다. ORI 1236 및 1290이 다시 시험되고 단지 ORI 1290만이 구조(rescue)를 나타내었다.
본 명세서에서 인용된 모든 참조는 미리 구체적으로 결합된다고 또는 되지 않는다고 언급되어 있는가의 여부와 관계없이 전체적으로 참조로서 결합된다.
본 발명이 충분히 기술되었으므로, 당업자는 등가적인 매개 변수, 농도 및 조건의 범위 내에서 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 적절한 실험 없이 동일한 것이 실행될 수 있다고 인식할 수 있을 것이다.
본 발명은 특정한 실시 예와 관련되어 기술되었지만, 그들의 변형이 가능한 것으로 이해되어야 한다. 이러한 적용은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 임의의 변형, 사용 및 개조를 포함하는 것으로 판단되고 동시에 본 발명에 필연적인기술의 범위 내에서의 공지 또는 관용적인 실시 범위에 해당하는 것 및 첨부된 청구항의 범위 내에서 위에서 기술된 기본적인 특징에게 적용될 수 있는 임의의 변형, 사용 및 개조는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 분자(a moelcule)의 폴리아민-결합 장소에 결합되는 것 및/또는 폴리아민 운반을 억제하는 것을 포함하고, 유사체 또는 유도체가 비스폴리아민 인 것을 특징으로 하는 폴리아민 유사체 또는 유도체(a polyamine analogue or derivative).
  2. 청구항 1에 있어서,
    비스폴리아민은 N1-단일 치환된(monosubstituted) 푸트레신, 스페미딘 또는 스페민이 존재하는 적어도 하나의 N1-단일 치환된 폴리아민을 포함하는 것을 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  3. 청구항 2에 있어서,
    N1-단일 치환(monosubstituted)은 아미드 결합(amide linkage)을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  4. 청구항 2에 있어서,
    N1-단일 치환(monosubstituted)은 설폰아미드 결합(a sulfonamide linkage)을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  5. 청구항 2에 있어서,
    N1-단일 치환(monosubstituted)은 아민(an amine)을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  6. 청구항 3에 있어서,
    N1-단일 치환(monosubstituted)은 추가로 링커 성분(a linker moiety)을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  7. 청구항 3에 있어서,
    N1-단일 치환(monosubstituted)은 추가로 아미노 알킬 성분(an alkyl moiety)를 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  8. 청구항 3에 있어서,
    N1-단일 치환(monosubstituted)은 추가로 아미노 산 헤드 기 또는 그들의 유도체를 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  9. 청구항 8에 있어서,
    아미노 산 헤드 기는 보호되고, 자연적으로 발생하는 아미노 산 또는 자연적으로 발생하지 않는 아미노 산을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  10. 청구항 1에 있어서,
    유사체 또는 유도체는 도 16에서 나열된 화합물(the compounds)로부터 선택되는 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  11. 청구항 1에 있어서,
    유사체 또는 유도체는 도 17에 나열된 화합물로부터 선택되는 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  12. 청구항 4에 있어서,
    N1-단일 치환된 폴리아민은 도 9h에 열거된 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  13. 청구항 3에 있어서,
    N1-단일 치환된 폴리아민은 도 9a 내지 도 9c에 열거된 화합물로부터 선택되는 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  14. 청구항 8에 있어서,
    N1-단일 치환된 폴리아민은 도 9d 내지 도 9g에 열거된 화합물로부터 선택된느 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  15. 청구항 11에 있어서,
    N1-단일 치환된 폴리아민은 도 9a 내지 도 9f에 열거된 화합물로부터 선택되는 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  16. 청구항 1에 있어서,
    상기 유도체 또는 유사체는 표적 분자(a target molecule)에서 뉴크레오필릭 사이트(a nucleophilic site)와 공유결합을 형성할 수 있는 반응성 성분(a reactive moiety)를 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  17. 청구항 16에 있어서,
    표적 분자는 단백질 또는 핵산(a nucleic acid)인 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  18. 청구항 16에 있어서,
    상기 표적 분자는 세포성 리포터(a cellular receptor) 또는 다른 표면 분자(cellsurface molecule)인 것을 포함하는 폴리아민 유사체 또는 유도체.
  19. 청구항 1내지 청구항 18 중의 어느 하나에 따른 폴리아민 유사체 또는 유도체 및 약학적으로 수용 가능한 성분(excipient)을 포함하고, 폴리아민 운반의 억제가 필요한 질병 또는 조건을 처리하기 위하여 유용한 조성물(a composition).
  20. 청구항 19의 조성물 및 폴리아민 합성 억제제(inhibitor)를 포함하고, 폴리아민의 운반 또는 합성의 억제가 필요한 질병 또는 조건을 처리하기 위하여 유용한 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서,
    폴리아민 합성 억제제는 디플루오로메틸오르니틴(DFMO)인 것을 포함하는 조성물.
  22. 청구항 20에 있어서,
    추가적으로 상기 질병 및 조건을 처리하기 위하여 유용한 것으로 알려진 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제(agents)가 결합되는 조성물.
  23. 불필요한 세포 증식과 관련되는 환자 및/또는 폴리아민 수송 억제에 의하여 처리할 수 있는 환자(a subject)와 관련된 질병 또는 조건을 처리하고, 청구항 1 내지 청구항 18 중의 어느 하나의 폴리아민 유사체 및 유도체를 상기 환자에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  24. 청구항 23에 있어서,
    불필요한 세포 증식이 면역 시스템(immune system)의 세포, 혈관의 네오티마(neontima) 세포, 종양 세포의 증식과 관련되거나 또는 불필요한 안지오제네시스(angiogenesis)와 관련되는 것을 포함하는 치료방법.
  25. 청구항 23에 있어서,
    질병 또는 조건이 암 또는 후기-안지오플라스티 상해(post-angioplasty injury)인 것을 포함하는 치료방법.
  26. 불필요한 세포 증식과 관련된 환자 및/또는 폴리아민의 운반 및 합성의 억제에 의하여 치료될 수 있는 환자의 질병 및 조건을 처리하고, 청구항 1 내지 청구항 18 중의 어느 하나에 의한 폴리아민 유사체 및 유도체를 유효량으로 투여하고, 폴리아민 합성 억제제를 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
  27. 청구항 26에 있어서,
    폴리아민 합성 억제제는 디플루오로메틸오르니틴(DFMO)인 것을 포함하는 치료방법.
  28. 청구항 26에 있어서,
    상기 질병 또는 조건을 치료하기 위하여 유용한 것으로 알려진 하나 또는 그 이상의 제제를 추가적으로 포함하는 치료 방법.
  29. 청구항 23 내지 청구항 28 중의 어느 하나에 있어서,
    투여(adiministering)는 구강적으로(orally), 비 경구적으로(parenterally), 국부적으로(topically), 협막내부로(intravaginally), 코의 내부로(intranasally), 기관지 내부로(intrabronchially), 두개골의 내부로(intracranially), 눈의 내부로(intraocularly), 귀의 내부로, 또는 직장으로(rectally) 또는 주사에 의하여(by injection) 투여되는 것을 포함하는 치료방법.
  30. 청구항 29에 있어서,
    주사에 의한 투여는 정맥주사(intravenous), 피하 주사(subcutaneous), 근육 내부 주사(intramuscular), 두개골 내부주사(intracranial), 또는 복막 내부주사(intraperitoneal)인 것을 포함하는 치료 방법.
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