KR20020089488A - 글리코펩티드 및 그의 제법 - Google Patents

글리코펩티드 및 그의 제법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020089488A
KR20020089488A KR1020027013916A KR20027013916A KR20020089488A KR 20020089488 A KR20020089488 A KR 20020089488A KR 1020027013916 A KR1020027013916 A KR 1020027013916A KR 20027013916 A KR20027013916 A KR 20027013916A KR 20020089488 A KR20020089488 A KR 20020089488A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
group
protecting group
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020027013916A
Other languages
English (en)
Inventor
래리 크리스 블라츠크자크
엘리자베스 앤 딩게스-하몬드
윌리암 조세프 호른백
마이클 스코트 반니우웬쯔
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20020089488A publication Critical patent/KR20020089488A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

삼중의 독립성을 지닌 보호 방법을 사용하는 글리코펩티드의 입체특이적 합성법, 구체적으로 N-아세틸글루코스아미닐-β-[1,4]-N-아세틸무라밀모노펩티드 및 그의 유도체의 합성법을 개시한다. 글리코펩티드는 GMDP 및 글루코스아미닐-β-[1,4]-N-아세틸무람산 디사카라이드 코어를 갖는 관련 화합물의 제조에 관한 것이다.

Description

글리코펩티드 및 그의 제법{A GLYCOPEPTIDE AND PREPARATION THEREOF}
오브치니코프 등에 의한 미국 특허 제4,395,399호에는 화학식 I의 글리코펩티드가 개시되어 있다.
(식 중,
Y'는 아미노산 잔기, 또는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 갖는 선형의 펩티드임). 이 글리코펩티드들은 차폐된 아미노산 또는 펩티드와 화학식 II의 차폐되지 않은 무라밀-함유 N-아세틸아미노-당을 커플링시킴으로써 제조한다.
화학식 II의 디사카라이드 산은 박테리아인 미크로코커스 리소데이크티쿠스 (Micrococcus lysodeicticus)의 대규모 발효로부터 얻는다. 펩티드 부분은 통상의 합성 방법에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물 (본원에서는 "오브치니코프 글리코펩티드"로서 언급됨), 구체적으로 N-아세틸글루코스아미닐-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 (GMDP) 및 N-아세틸글루코스아미닐-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산 (GMDP-A)은 수많은 징후에 사용되는 경구-활성 면역매개제이다(예를 들면, 문헌[Ivanov, V. T., et al., Immunologiya No. 2, 4-5 (1996)], 문헌[Adrianova, I. E., et al., Radiobiologiia 32, 566-70 (1992)], 문헌[Palache, A. M., et al., Vaccine 14, 1327-30 (1996)], 및 문헌[Khaitov, R. M., et al., "Immunotheraphy of Infections," Ed. Masihi, N., 205211 (Marcel Dekker, Inc., 1994)]을 참조할 것). 예를 들면 화학식 I의 화합물은 보조제 (adjuvant) 활성을 갖는다. 보조제는 인간 및 동물에서 면역계의 비-특이적 자극을 유발시켜 감염에 대항한 항체의 생성을 증가시키고 유기체의 보호 반응을 강화시키는 화합물이다. 보조제는 백신 및 혈청의 제조를 위한 약제에 사용된다. 이외에도 R.아스톤 (R. Aston)에 의한 미국 특허 제5,506,204호는 패혈증성 쇼크 치료용 GMDP 및 GMDP-A를 개시한다.
디사카라이드 코어인 N-아세틸-(2-데옥시-2-아미노글루코피라노실)-β-[1,4]-N-아세틸무람산은 가장 합성하기 어려운 글루코피라노실-글루코피라노스 디사카라이드 중의 하나이기 때문에 상기 화학식 I의 글리코펩티드의 제조를 위한 반-합성 방법이 사용된다. 예를 들면 공여체 공급원과는 무관하게 글리코실 양이온 공여체에 대한 글루코피라노스 히드록실 수용체 반응성의 순서는 물 > > 에탄올 > C(6)OH > C(2)OH > C(3)OH > 요구된 C(4)OH이다. 이외에도, 2-데옥시-2-아실아미노글루코피라노스 C(4)OH 수용체는 글루코스 자체에 대하여 전기적으로 불활성화된다. 특히 무람산 유도체는 C(4) 산소 주위의 입체적 크라우딩으로 인하여 더욱 낮은 수용체 반응성이라는 단점을 갖는다. 목적한 0-[1,4]-글리코사이드 결합의 형성은 무람산 유도체의 매우 온화한 친핵성 C(4)OH의 이퀴토리얼 접근 (equatorial approach)을 돕는 질소 치환체를 갖는 2-데옥시-2-아미노글루코피라노스 글리코실 양이온 공여체를 필요로 한다.
이 만만치 않은 글리코사이드화 문제에 대한 몇가지 방법은 문서화되어 있다(예를 들면, 문헌[Mercer, C., et al., Tetrahedron Lett. 13, 1029 (1973)], 문헌[Durette, P. L., et al., Carbohydr. Res., 77, Cl (1979)], 문헌[Kusumoto, D., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1411 (1986)], 문헌[Kusumoto, D., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1419 (1986)], 문헌[Farkas, J., et al., Carbohydr. Res., 163, 63 (1987)], 문헌[Kinzy, W., et al., Liebigs Ann. Chem., 407 (1987)], 문헌[Termin, A., et al., Liebigs Ann. Chem., 789 (1989)], 문헌[Ledvina, M., et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 54, 2784 (1989)] 및문헌[Termin, A., et al., Liebigs Ann. Chem., 527 (1992)]을 참조할 것). 그러나, 이 방법 중 어떠한 것도 화학식 I 글리코펩티드의 제조에 있어서 중간체로서 유용할 정도의 충분한 양으로 디사카라이드를 제공하는 방법을 제시하지는 못한다.
<발명의 개요>
본 발명은, 화학식 2의 무라밀아미드 화합물을 화학식 3의 글루코피라노실 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 1의 보호된 글리코펩티드를 형성하는, 화학식 1의 보호된 글리코펩티드를 제조하는 방법을 제공한다.
식 중,
A는 Br 또는 Cl이고;
Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
Pg1은 전자를 끄는 기가 아닌 히드록시-보호기이고;
Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
Pg5는 히드록시-보호기이고;
Pg0, Pg1, Pg2및 Pg5는 서로 독립적인 (orthogonal) 보호기이며;
Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 제공한다.
식 중,
R0은 Pg0또는 수소이고;
R1은 Pg1, Pg3또는 수소이고;
R2는 Pg2또는 아세틸이고;
RY는 Y 또는 Y'이고;
Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
Pg1은 전자를 끄는 기가 아닌 히드록시-보호기이고;
Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
Pg5는 히드록시-보호기이고;
Pg0, Pg1, Pg2및 Pg5는 서로 독립적인 보호기이고;
Y'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이고;
Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
화학식 III의 화합물은 오브치니코프 글리코펩티드의 합성에서 유용한 중간체이다.
본 발명은 3중의 독립성 (orthogonal)을 지닌 보호 방법을 사용하는 글리코펩티드의 입체특이적 합성법, 구체적으로 N-아세틸글루코스아미닐-β-[1,4]-N-아세틸무라밀모노펩티드 및 그의 유도체의 합성법에 관한 것이다.
정의
상기 및 본 발명의 명세서 전체에서, 다음의 약어는 다른 지시가 없으면 다음 의미를 갖는 것으로 이해해야 할 것이다:
이름 시약 또는 단편
Ac -C(O)CH3
AcOH 아세트산
Ac2O 아세트산 무수물
BOC t-부틸옥시카르보닐
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
THF 테트라히드로푸란
TsOH p-톨루엔술폰산
NMM N-메틸모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
Troc 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐
min 분
h 시간(들)
Cbz 벤질옥시카르보닐
TLC 박층 크로마토그래피
NMR 핵자기공명
ESI-MS 전기분무 이온화 질량 분석계
EtOAc 에틸아세테이트
IR 적외선 분광분석계
MeOH 메탄올
NaOMe 소듐 메톡시드
NHS N-히드록시숙신이미드
EDCl 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히
드로클로라이드
상기 및 본 발명의 명세서 전체에서 다음의 용어는 달리 지시하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해해야 할 것이다:
"아미노산"은 본원에서 정의된 천연 및 비천연 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이다. 아미노산은 또한 α탄소에서 L 또는 D 입체화학을 갖는 α-아미노산을 포함한다. 바람직한 아미노산은 α-아미노기를 갖는 것이다. 아미노산은 측쇄 상의 치환체에 따라 중성, 양성 또는 음성일 수 있다. "중성 아미노산"은 전하를 띠지 않는 측쇄 치환체를 함유하는 아미노산을 의미한다. 중성 아미노산의 예에는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌 및 시스테인이 포함된다. "양성 아미노산"은 측쇄 치환체가 생리학적 pH에서 양전하를 띠는 아미노산을 의미한다. 양성 아미노산의 예에는 리신, 아르기닌 및 히스티딘이 포함된다. "음성 아미노산"은 측쇄 치환체가 생리학적 pH에서 순 음전하를 갖는 아미노산을 의미한다. 음성 아미노산의 예에는 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다. 바람직한 아미노산은 α-아미노산이다. 천연 아미노산의 예에는 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다. "비천연 아미노산"은 그에 대한 핵산 코돈이 없는 아미노산이다. 비천연 아미노산의 예로는 예를 들면 상기 지시된 천연 α-아미노산의 D-이성질체가 포함된다; Aib (아미노부티르산), βAib (3-아미노-이소부티르산), Nva (노르발린), β-Ala, Aad (2-아미노아디프산), βAad (3-아미노아디프산), Abu (2-아미노부티르산), Gaba (γ-아미노부티르산), Acp (6-아미노카프로산), Dbu (2,4-디아미노부티르산), α-아미노피멜산, TMSA (트리메틸실릴-Ala), aIle (알로-이소류신), Nle (노르류신), tert-Leu, Cit (시트룰린), Orn, Dpm (2,2'-디아미노피멜산), Dpr (2,3-디아미노프로피온산), α- 또는 β-Nal, Cha (시클로헥실-Ala), 히드록실프롤린, Sar (사르코신) 등; 시클릭 아미노산; MeGly (Na-메틸글리신), EtGly (Na-에틸글리신) 및 EtAsn (Na-에틸아스파라긴)과 같은 Na-알킬화된 아미노산; 그리고 α-탄소가 두 개의 측쇄 치환체를 갖는 아미노산. 본원에서 사용된 천연 및 비천연 아미노산 및 그의 잔기의 이름은 문헌["Nomenclature of a-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14 (2), (1975)]에 제시된 바와 같이 유기화학 명명법에 대한 IUPAC 위원회 및 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회에 의해 제시안 명명법을 따른다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 아미노산 및 그의 잔기의 명칭 및 약어가 지시된 것들과 다른 경우, 다른 명칭 및 약어는 밝혀질 것이다.
"아미노산 보호기" 및 "펩티드-보호기"는 아미노산/펩티드의 산 또는 아민 기, 또는 아미노산/아미노산 잔기의 측쇄 상에 있는 다른 반응성 기, 예를 들면 히드록시 또는 티올을 보호하는 기를 의미한다. 아미노산 측쇄의 "상응하는 보호된 유도체"의 예로는 문헌[T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]을 참조할 것. 아미노산에서 산 기를 위한 보호기는 본원에서 "카르복시-보호기" 부분에 기재되어 있다. 아미노산에서 아민기를 위한 보호기는 "아민-보호기" 부분에 기재되어 있다.
"아미노산 잔기"는 아미드 결합을 통해 펩티드 또는 분자의 펩티드 부분으로도입되는 각각의 아미노산 단위를 의미한다.
"아민-보호기"는 당업계에서 합성 과정 중에 바람직하지 못한 반응에 대해 아미노기를 보호하고, 선택적으로 제거할 수 있는 것으로 공지된 쉽게 제거가능한 기를 의미한다. 아민-보호기의 사용은 당 업계에서 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대한 보호기로 잘 공지되어 있고, 상기 많은 보호기는 예를 들면 그 거명을 통해 본 명세서에 포함되는 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 알려져 있다. 아민 보호기는 또한 산에 불안정한 아민-보호기 (예를 들면, BOC) 및 수소화에 불안정한 아민-보호기 (예를 들면, Cbz)를 포함한다. 본 발명에서, Pg2는 바람직하지 못한 옥사졸린 부산물을 발생시키지 않는 기이다(즉, Pg2는 아실기가 될 수 없다). 적합한 아민-보호기는 카르바메이트 기 및 이미드 기를 포함한다. 구체적인 이미드 기는 프탈이미드, 테트라클로로프탈이미드 및 (Ac)2N-를 포함한다. 구체적인 카르바메이트 기는 메톡시-카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 1,1-디메틸-프로피닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), p-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로-벤질옥시카르보닐, 트리메틸실릴옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등을 포함한다. 바람직한 아민-보호기는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이다.
"카르복시-보호기"는 당 업계에서 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대하여 카르복실 기의 산성 수소를 보호하는, 예를 들면 화합물의 다른 관능 부위와 관련된 반응이 수행되는 동안 산 관능기를 차단하거나 보호하고, 선택적으로 제거할 수 있는 것으로 공지된 쉽게 제거가능한 기를 의미한다. 카르복실기의 보호에도 폭넓게 사용되는 상기 산 보호기는 그 거명을 통하여 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제3,840,556호 및 제3,719,667호에 개시된 바와 같이 당업자에게 잘 공지되어 있다. 적합한 산 보호기로는 문헌[T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]을 참조할 것. 산 보호기는 또한 벤질과 같은 수소화에 불안정한 산 보호기를 포함한다. 산 보호기의 예로는 치환된 및 비치환된 C1내지 C8알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등)과 같은 에스테르, 테트라히드로피라닐, 치환된 및 비치환된 페닐알킬 (예를 들면, 벤질) 및 그의 치환된 유도체 (예를 들면, 알콕시벤질기 또는 니트로벤질기 등), 신나밀, 디알킬아미노알킬 (예를 들면, 디메틸아미노에틸 등), 트리메틸실릴, 치환된 및 비치환된 아미드 및 히드라지드 (예를 들면, N,N-디메틸아민, 7-니트로인돌, 히드라진, N-페닐히드라진 등), 아실옥시알킬 (예를 들면, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸 등), 아로일옥시알킬 (예를 들면, 벤조일옥시에틸 등), 알콕시카르보닐알킬 (예를 들면, 메톡시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸 등), 알콕시카르보닐옥시알킬 (예를 들면, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸 등), 알콕시카르보닐아미노알킬 (예를 들면, t-부틸옥시카르보닐아미노메틸 등), 알킬아미노카르보닐아미노알킬 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐아미노메틸 등), 아실아미노알킬 (예를 들면, 아세틸아미노메틸 등), 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬 (예를 들면, 4-메틸피페라지닐카르보닐옥시메틸 등), 디알킬아미노카르보닐알킬 (예를 들면, 디메틸아미노카르보닐-메틸 등), (5-(저급 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬 (예를 들면, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등), 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬 (예를 들면, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등)이 포함된다. 구체적인 카르복시 보호기에는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, p-(메틸메르캅토)페닐, 니트로에틸, 알릴 등이 포함된다. 바람직한 카르복시-보호기는 시아노에틸, t-부틸 및 -CH2CH2SO2Ph이다.
"히드록시-보호기"는 당업계에서 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대하여 히드록실기를 보호하고 선택적으로 제거할 수 있는 것으로 공지된 쉽게 제거가능한 기를 의미한다. 히드록시-보호기의 사용은 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대한 보호기로 당업계에 잘 공지되어 있고, 상기 많은 보호기들은 예를 들면 그의 거명을 통해 본 명세서에 포함되는 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 본 발명에서, Pg0, Pg1및 Pg5히드록시 보호기는 본원에 개시된 바와 같이 서로 독립적이다. Pg1은 전자를 끄는 기 (electron-withdrawing group)이어서는 안되는데, 그 이유는 이런 기들은 화학식 2의 무라밀아미드 화합물과 화학식 3의 글루코소피라노실 화합물 사이의 커플링 반응을 불활성화시키기 때문이다. 적합한 Pg1기는 아랄킬 기, 아랄케닐 기 및 실릴 기를 포함한다. 구체적인 아랄킬 기 및 알케닐 기는 각각 벤질 및 알릴을 포함한다. 구체적인 실릴 기는 트리메틸실릴 및 (t-부틸)디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 기를 포함한다. 바람직한 Pg1기는 알릴과 벤질이고, 더 바람직한 기는 벤질이다. 이외에도 Pg0및 Pg3는 비누화에 의해 제거될 수 있어야 한다(즉, Pg0및 Pg3은 아실기이어야 함). 구체적인 아실기에는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시-아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등이 포함된다. 바람직한 기는 클로로아세틸 및 아세틸이고, 더 바람직한 기는 아세틸이다. 마지막으로 Pg5가 다른 히드록시-보호기에 독립적이기 때문에 이는 비누화 조건 (즉, Pg5는 아실기가 될 수 없음) 및 Pg1의 제거에 적합한 몇몇 조건 하에 안정하다. 적합한 Pg5기는 아랄킬 기 및 알케닐 기를 포함한다. 바람직한 Pg5기는 알릴, n-펜테닐 및 벤질이고, 더 바람직한 기는 벤질이다.
활성화된 에스테르의 "이탈기"는 충분히 불안정하여 우수한 친핵체 (예를 들면, 펩티드 단위의 아미노기)에 의해 치환될 수 있는 치환체를 의미한다. 구체적인 치환체의 불안정성은 동일 및(또는) 인접한 탄소 원자 상의 치환체 및 이탈기의 특성에 따라 달라질 것이다. 당업자들은 아미노 친핵체에 의해 치환될 수 있는 이탈기의 유형을 이해할 것이다. 적합한 이탈기에는 문헌[M. Bodanszky and A. Bodanszky in "The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, 1984] 및 문헌[M. Bodanszky in "Princliples of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, 1984]을 참조할 것. 본 발명에서, 이탈기는 부착된 카르보닐을 활성화하여 말단의 아미노산 기가 디사카라이드를 펩티드 단위와 연결시키기 위한 연결기로 작용한다. 구체적인 이탈기에는 펜타플루오로페녹시, N-옥시숙신이미드, N-옥시프탈이미드 및 N-옥시벤조트리아졸이 포함된다. 바람직한 이탈기는 N-옥시숙신이미드이다.
"독립적인 보호기 (orthogonal protecting group)"는 기들 중 하나가 다른 기들의 제거 없이 제거될 수 있는 조건 하에 있는 보호기를 의미한다. 상기 용어는 같은 잔기들 (예를 들면, 독립적인 히드록시-보호기) 뿐만 아니라 다른 잔기 (예를 들면, 독립적인 아민 및 히드록시 보호기)를 위한 보호기를 포함한다. 독립적인 보호기가 반드시 달라야 하는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 용어가 같은 잔기를 위한 보호기를 설명하는데 사용될 때, 그 기들은 다르거나 (예를 들면, 독립적인 아세틸 및 벤질 히드록시-보호기) 또는 같을 (예를 들면, 독립적인 벤질 보호기) 수 있다.
"전자를 끄는 기"는 수소보다 더 강력한 전자 유인 (electron-attractor) 기를 의미한다. 수소보다 열등한 전자 유인기가 양성 유도 효과를 나타내는 데 반해, 전자를 끄는 기는 음성 유도 효과를 나타낸다(예를 들면, 그 거명을 통하여 본 명세서에 포함되는 문헌[E.S. Gould, Mechanism and Structure in Organic Chemistry, Holt, Rinehart and Winston, New York (1959)]참조).
"아실"은 R-C(O)- 기 (식 중, R은 탄소-탄소 결합을 통하여 CO기에 결합함)를 의미한다.
"알킬"은 쇄에 약 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 쇄에 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖고, 더 바람직하게는 본원에서 정의된 바와 같이 저급 알킬이다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬 기가 선형의 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄에 탄소 원자가 약 1 내지 약 4개임을 의미한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소 기이고, 이는 쇄에약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 알케닐 기는 쇄에 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖고, 더 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1 이상의 저급 알킬 기가 선형의 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄에 탄소 원자가 약 1 내지 약 4개임을 의미한다. 알케닐 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데케닐이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 시스템을 의미한다. 아릴 기의 예로는 페닐 또는 나프틸, 또는 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이 포함된다.
"카르복시"는 HO(O)C- (카르복실산 또는 그의 염) 기를 의미한다.
"N-옥시숙신이미드"는 다음의 구조를 갖는 기를 의미한다.
"펩티드"는 아미드 결합을 통해 함께 연결된 아미노산 잔기들을 포함하는 중합체를 의미한다.
"GMDP"는 다음의 구조를 갖는 N-아세틸글루코스아미닐-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민을 말한다:
"GMDP-A"는 다음의 구조를 갖는 N-아세틸글루코스아미닐-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산을 말한다:
<실시양태>
본원에 개시된 화학식 1 내지 19에 있어서 구체적이고 바람직한 실시양태는 다음과 같다:
본 발명 제1의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 2의 무라밀아미드 화합물 및 본원에 개시된 화학식 3의 글루코피라노실 화합물을 엄격 무수 조건 하에 반응시킨다.
본 발명 제2의 구체적인 실시양태에서, Pg0은 아세틸이다.
본 발명 제3의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 8 화합물의Pg0기를 제거하여 본원에 개시된 화학식 7의 화합물을 형성한다.
본 발명 제4의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 13 화합물의 Pg0기를 제거하여 본원에 개시된 화학식 12의 화합물을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, Pg0기를 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에 제거한다.
본 발명 제5의 구체적인 실시양태에서, Pg5는 벤질, 알릴 또는 n-펜테닐이다.
바람직한 실시양태에서, Pg5는 벤질이다.
본 발명 제6의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 12 화합물의 Pg5기를 제거하여 본원에 개시된 화학식 11의 화합물을 형성한다.
본 발명 제7의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 7 화합물의 Pg5기를 제거하여 본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, Pg5기를 수소 및 팔라듐/탄소 촉매의 존재 하에 제거한다.
본 발명 제8의 구체적인 실시양태에서, Pg1은 벤질, 알릴 또는 실릴 히드록시-보호기이다.
바람직한 실시양태에서, Pg1은 벤질이다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 3a의 무라밀아미드 화합물을 본원에 개시된 화학식 6 화합물의 무라밀아미드의 1,3-디옥산 고리를 환원 열림으로써 제조한다.
본 발명 제9의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 1 화합물의 Pg1기를 Pg3기로 교환하여 본원에 개시된 화학식 10의 화합물을 형성한다
본 발명 제10의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 1a 화합물의 Pg1기를 Pg3기로 교환하여 본원에 개시된 화학식 19의 화합물을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, Pg3은 아세틸이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 교환을 아세트산 무수물, 아세트산 및 염화 아연의 존재 하에 수행한다.
본 발명 제11의 구체적인 실시양태에서, Pg2는 카르바메이트 또는 이미드 아민-보호기이다.
바람직한 실시양태에서, Pg2는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이다.
본 발명 제12의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 19의 Pg2기를 아세틸 기로 교환하여 본원에 개시된 화학식 18의 화합물을 형성한다.
본 발명 제13의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 10 화합물의Pg2기를 아세틸 기로 교환하여 본원에 개시된 화학식 9의 화합물을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 교환을 아세트산 무수물, 아세트산 및 염화 아연의 존재 하에 수행한다.
본 발명 제14의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 8 화합물의 Pg3기를 제거하여 본원에 개시된 화학식 7의 화합물을 형성한다.
본 발명 제15의 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 13 화합물의 Pg3기를 제거하여 본원에 개시된 화학식 12의 화합물을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, Pg3기를 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에 제거한다.
본 발명 제16의 구체적인 실시양태에서, LOH은 N-히드록시숙신이미드이다.
본 발명 제17의 구체적인 실시양태에서, A는 Br이다.
본 발명 제18의 구체적인 실시양태에서, Y는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다.
바람직한 실시양태에서, Y는 선형의 펩티드이다.
본 발명 제19의 구체적인 실시양태에서, X' 및 W'에서 아미노산 잔기의 총 수가 2 내지 5개인 경우, 각각의 X' 및 W'는 아미노산 잔기 또는 2 내지 4개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다.
바람직한 실시양태에서, 각각의 X' 및 W'는 선형의 펩티드이다.
보다 바람직한 실시양태에서, -X'-W'는 선형의 펩티드이다.
상기 화학식 III에 있어서, 구체적이고 바람직한 실시양태는 다음과 같다:
본 발명 제20의 구체적인 실시양태에서, R0은 Pg0이다.
바람직한 실시양태에서, Pg0은 아세틸이다.
본 발명 제21의 구체적인 실시양태에서, R0은 수소이다.
본 발명 제22의 구체적인 실시양태에서, R1은 Pg1이다.
바람직한 실시양태에서, Pg1은 벤질, 알릴 또는 실릴이다.
보다 바람직한 실시양태에서, Pg1은 벤질이다.
본 발명 제23의 구체적인 실시양태에서, R1은 Pg3이다.
바람직한 실시양태에서, Pg3은 아세틸이다.
본 발명 제24의 구체적인 실시양태에서, R1은 수소이다.
본 발명 제25의 구체적인 실시양태에서, R2는 Pg2이다.
바람직한 실시양태에서, Pg2는 카르바메이트 또는 이미드 아민-보호기이다.
보다 바람직한 실시양태에서, Pg2는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이다.
본 발명 제26의 구체적인 실시양태에서, R2는 아세틸이다.
본 발명 제27의 구체적인 실시양태에서, Pg5는 벤질, 알릴 또는 n-펜테닐이다.
바람직한 실시양태에서, Pg5는 벤질이다.
본 발명 제28의 구체적인 실시양태에서, Y는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다.
바람직한 실시양태에서, Y'는 선형의 펩티드이다.
본 발명 제29의 구체적인 실시양태에서, Y'는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드이다.
바람직한 실시양태에서, Y'는 선형의 펩티드이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 구체적이고 바람직한 실시양태의 모든 조합을 포함한다.
화학식 1 화합물의 제조
독립적으로 보호된 형태의 중심 디사카라이드 코어 단편의 합성 자체가 합성에 있어 중요한 문제이다. 예를 들면, 세가지 유형의 펜던트 (pendant) 히드록실기 (즉, 아노머 OH, 말단 OH 및 카르복실 OH)를 선택적으로 유리시키는 3중의 독립성을 지닌 보호 방법을 찾는 것이 매우 요망된다. 이외에도, β-[1,4]글리코사이드 결합의 입체선택적 구축은 반응성 글리코실 양이온 공여체를 발생시키는데 사용되는 방법에 상관 없이 어려울 것으로 생각된다. 예를 들면, 글리코실 양이온에 있어서, 각각 다음의 고유한 특성은 글리코실 양이온 수용체 (acceptor)가 반응성을 상실하는데 그 원인이 된다; (i) 글루코피라노스계 수용체는 C(4)-히드록실기 친핵성이 고유하게 결여되어 있음, (ii) 무람산계 수용체는 C(4)-히드록실 주위에 추가의 입체적 크라우딩이 있음, 및 (iii) 추가로 2-데옥시-2-아실아미노글루코피라노스 수용체의 그의 글루코피라노스계 대응부에 대한 전자적 불활성화. 글리코실 양이온 공여체의 경우는, β-[1,4] 글루코시드 결합을 형성하려는 경향을 이용한 활성화 방법이 필요하다. 또한 글리코실 양이온 발생에 대한 반응 조건은 공여체 및 수용체 모두에 존재하는 관능기와 양립할 수 있어야 한다.
화학식 1의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 2의 무라밀아미드 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을 화학식 3의 글루코피라노실 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
구체적인 조건은 엄격 무수 Konigs-Knorr 조건 (예를 들면, 분자체를 포함하는 실버 트리플레이트/디클로로메탄 용액 중에서) 등 하에 커플링 반응을 수행하는 것을 포함한다.
화학식 2의 화합물을 문헌[Imoto, M., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2205 (1987)]에 개시된 방법에 따라 제조한다.
화학식 3의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 4의 산 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을 화학식 5의 보호된 아미노산/펩티드 화합물 (식 중, Y는 본원에 개시된 바와 같음)과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
구체적인 조건은 화학식 5의 화합물을 토실레이트 염 등으로서 첨가하는, CH2Cl2(등) 중 NMM (등) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (등)의 용액 중에 커플링 반응을 수행하는 것을 포함한다.
화학식 3a의 화합물 (Pg1은 벤질이고, 다른 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 환원제로 화학식 6의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을 처리함으로써 제조할 수 있다.
구체적인 환원제는 트리에틸실란 등이다. 구체적인 조건은 약 0 ℃에서 CH2Cl2(등) 및 TFA (등) 중에 환원 반응을 수행하는 것을 포함한다. 이 반응은 무람산 유도체의 C(6)OH에서 벤질 보호/활성화의 위치선택적 도입에 대한 효율적인도구를 제공한다.
화학식 6 화합물의 에스테르 유도체를 문헌[DeNinno, M. P., et al., Tetrahedron Lett., 36, 669 (1995)]에 개시된 바와 같이 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란으로 처리할 때, 화학식 3a의 유사 화합물 소량을 관찰할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 형성된 주된 생성물은 반응식 I에 나타난 바와 같이 락톤이다.
산-촉매된 락톤화는 환원 고리 열림과 경쟁적인 속도로 진행되어 목적하지 않은 락톤을 생성한다. 그러나 본 발명에서 에스테르 결합 대신 아미드 결합의 도입은 락톤으로의 전환을 제거하여 목적한 생성물 (화학식 3a)을 훨씬 더 높은 수율로 단리할 수 있다.
화학식 6의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 기재된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 4a의 산 (식 중, 변수들은 본원에 기재된 바와 같음)을 화학식 5의 보호된 아미노산/펩티드 (식 중, Y는 본원에 기재된 바와 같음)와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
구체적인 조건은 화학식 5의 화합물을 토실레이트 염 등으로서 첨가하는, CH2Cl2(등) 중의 NMM (등) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (등)의 용액 중에 커플링 반응을 수행하는 것을 포함한다.
상기 요약된 코어 디사카라이드의 합성은 오브치니코프 글리코펩티드의 전체 합성에서 중간체에 대한 높은 처리량 합성법을 제공한다. 수렴적인 접근법, 보호기의 효율적 사용 및 중간체의 결정질 특성으로 인하여 이 방법은 상당량 또는 대량 부피로 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I 화합물의 제조
I. 아미노산/펩티드 부분의 직접 부착
화학식 I의 화합물 (식 중, Y'는 Y의 보호되지 않은 형태임)을, 적절한 조건 하에 히드록시-탈보호제의 존재 하에 화학식 7 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg5기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
구체적인 Pg5기는 벤질 등이다. 구체적인 히드록시-탈보호제는 H2/(Pd/C) 등이다. 구체적인 히드록시-탈보호 조건은 실온에서 알코올 용매 (예를 들면 메탄올, 에탄올 등) 중에 탈보호를 수행하는 것을 포함한다.
화학식 7의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 비누화제의 존재 하에 화학식 8 화합물 (식 중, Pg3은 아실 히드록시-보호기이고, 다른 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg0및 Pg3기를 비누화시킴으로써 제조할 수 있다.
구체적인 Pg0및 Pg3기는 아세틸 등이다. 구체적인 비누화제는 수산화 나트륨 수용액 등이다. 구체적인 비누화 조건은 실온에서 알코올 용매 (예를 들면 메탄올, 에탄올 등) 중에 비누화를 수행하는 것을 포함한다.
화학식 8의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 9 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Y 기를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
펩티드-탈보호는 펩티드-보호기의 특성, 즉 그것이 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거할 수 있는지 (불안정한지)의 여부, 그리고 화합물의 다른 반응성 잔기가 탈보호를 겪는지의 여부 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 탈보호제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 탈보호를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 탈보호제를 사용하여 수행되어야 한다. 카르복실산 잔기에 대한 구체적인 펩티드-보호기는 C1내지 C8알킬이고, 더 구체적으로는 t-부틸 등이다. 상기 기에 대한 구체적인 펩티드-탈보호제는 무기산이고, 더 구체적으로는 HCl 등이다. 카르복실산 잔기에 대한 다른 구체적인 펩티드-보호기는 -CH2CH2SO2Ph 등이다. 상기 기에 대한 구체적인 펩티드-탈보호제는 DBU (등)인데, 구체적인 조건은 THF (등) 중에 화학식 9의 화합물을 용해시키고, THF 용액 (등)으로서 DBU (등)을 적가하는 것을 포함한다.
화학식 9의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 아민-탈보호제 및 아실화제의 존재 하에 화학식 10 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg2기를 아세틸 기로 교환함으로써 제조할 수 있다.
아민-탈보호는 아민-보호기의 특성, 즉 그것이 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거할 수 있는지 (불안정한지)의 여부, 그리고 화합물의 다른 반응성 잔기가 탈보호를 겪는지의 여부 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 탈보호제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 탈보호를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 탈보호제를 사용하여 수행되어야 한다. 구체적인 아민-보호기는 β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 등이다. 구체적인 탈보호제는 프로톤 공급원 (예를 들면, 아세트산 등)의 존재 하에 Zn 분진 (등)이다. 구체적인 아실화제는 아세트산 무수물 등이다. 구체적인 조건은 Zn 분진 (등) 및 THF:Ac20:AcOH (등)의 약 3:2:1 혼합물을 Ac2O:AcOH 등의 약 2:1 혼합물 중 화학식 10 화합물의 용액에 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 10의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 가용화제 및 아실화제의 존재 하에 화학식 1 화합물 (식 중, 다른 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg1기를 Pg3기로 교환함으로써 제조할 수 있다.
가용매 분해는 히드록시-보호기의 특성 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 가용화제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 가용매 분해를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 가용화제를 사용하여 수행되어야 한다. 구체적인 히드록시-보호기는 벤질 등이다. 구체적인 가용화제는 ZnCl2등이다. 구체적인 아실화제는 아세트산 무수물 등이다. 구체적인 조건은 Ac2O:AcOH 등의 약 2:1 혼합물 중에 가용매 분해/아실화를 수행하는 것을 포함한다.
II. 아미노산/펩티드 부분의 단계적 부착
화학식 I의 화합물 (식 중, -Y'는 -X'-W'이고, X'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이고, W'는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기임)을, 적절한 조건 하에 펩티드-탈보호제의 존재 하에 화학식 11 화합물의 W 기를 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
펩티드-탈보호는 펩티드-보호기의 특성, 즉 그것이 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거할 수 있는지 (불안정한지)의 여부, 그리고 화합물의 다른 반응성 잔기가 탈보호를 겪는지의 여부 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 탈보호제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 탈보호를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 탈보호제를 사용하여 수행되어야 한다. 카르복실산 잔기에대한 구체적인 펩티드-보호기는 C1내지 C8알킬이고, 더 구체적으로는 t-부틸 등이다. 상기 기에 대한 구체적인 펩티드-탈보호제는 무기산이고, 더 구체적으로는 HCl 등이다. 카르복실산 잔기에 대한 다른 구체적인 펩티드-보호기는 -CH2CH2SO2Ph 등이다. 상기 기에 대한 구체적인 펩티드-탈보호제는 DBU (등)인데, 구체적인 조건은 THF (등)에 화학식 11의 화합물을 용해시키고 THF 용액 등으로서 DBU (등)을 적가하는 것을 포함한다.
화학식 11의 화합물을, 적절한 조건 하에 히드록시-탈보호제의 존재 하에 화학식 12 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg5기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
구체적인 보호기는 벤질 등이다. 구체적인 히드록시-탈보호제는 H2/(Pd/C 탄소) 등이다. 구체적인 히드록시-탈보호 조건은 실온에서 알코올 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 등) 중에 탈보호를 수행하는 것을 포함한다.
화학식 12의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 비누화제의 존재 하에 화학식 13 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg0및 Pg3기를 비누화시킴으로써 제조할 수 있다.
구체적인 비누화제는 수산화 나트륨 수용액 등이다. 구체적인 조건은 실온에서 알코올 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 등) 중에 비누화 반응을 수행하는 것을 포함한다.
화학식 13의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 15의 화합물 (식 중, -X"C(O)OL은 -X'의 활성화된 에스테르이고, -OL은 아미노 친핵체로 치환될 수 있는 이탈기이고, 다른 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을 화학식 14의 보호된 아미노산/펩티드 (식 중, W는 본원에 개시된 바와 같음)와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
구체적인 보호된 아미노산은 γ-Obut-iso-Gln 등이다. 구체적인 조건은 γ-Obut-iso-Gln 등 (아세토니트릴:DMF 등의 약 2:1 혼합물 중)의 용액을 화합물 15 (아세토니트릴 등 중)의 용액에 적가한 후에 즉시 디이소프로필에틸아민 등을 적가하는 것을 포함한다.
화학식 15의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 17의 산 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을 화학식 16의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)로 에스테르화함으로써 제조할 수 있다.
구체적인 화학식 16의 화합물은 N-히드록시숙신이미드 등이다. 구체적인 조건은 아세토니트릴 (등) 중 화학식 17 화합물의 슬러리를 형성하고, 실온에서 EDCI (등) 및 N-히드록시숙신이미드 (등)을 슬러리에 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 17의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 화학식 18 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 X 기의 말단 카르복시 잔기를 적절한 아미노산/펩티드 탈보호제로 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
펩티드-탈보호는 펩티드-보호기의 특성, 즉 그것이 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거할 수 있는지 (불안정한지)의 여부, 그리고 화합물의 다른 반응성 잔기가 탈보호를 겪는지의 여부 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 탈보호제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 탈보호를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 탈보호제를 사용하여 수행된다. 카르복실산 잔기에 대한 구체적인 펩티드-보호기는 C1내지 C8알킬이고, 더 구체적으로는 t-부틸 등이다. 상기 기에 대한 구체적인 펩티드-탈보호제는 무기산이고, 더 구체적으로는 HCl 등이다. 카르복실산 잔기에 대한 다른 구체적인 펩티드-보호기는 -CH2CH2SO2Ph 등이다. 상기 기에 대한 구체적인 펩티드-탈보호제는 DBU (등)인데, 구체적인 조건은 THF (등)에 화학식 18의 화합물을 용해시키고 THF 용액 등으로서 DBU (등)을 적가하는 것을 포함한다.
화학식 18의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 아민-탈보호제 및 아실화제의 존재 하에 화학식 19 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg2기를 아세틸기로 교환함으로써 제조할 수 있다.
아민-탈보호는 아민-보호기의 특성, 즉 그것이 산성, 염기성 또는 수소화 조건 하에 제거할 수 있는지 (불안정한지)의 여부, 그리고 화합물의 다른 반응성 잔기가 탈보호를 겪는지의 여부 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 탈보호제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 탈보호를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 탈보호제를 사용하여 수행된다. 구체적인 아민-보호기는 β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 등이다. 구체적인 탈보호제는 프로톤 공급원 (예를 들면, 아세트산 등)의 존재 하에 Zn 분진 (등)이다. 구체적인 아실화제는 아세트산 무수물 등이다. 구체적인 조건은 Zn 분진 (등) 및 THF:Ac2O:AcOH (등)의 약 3:2:1 혼합물을 Ac2O:AcOH 등의 2:1 혼합물 중 화학식 8 화합물의 용액에 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 19의 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)을, 적절한 조건 하에 가용화제 및 아실화제의 존재 하에 화학식 1a 화합물 (식 중, 변수들은 본원에 개시된 바와 같음)의 Pg1기를 Pg3기로 교환시킴으로써 제조할 수 있다.
가용매 분해는 히드록시-보호기의 특성 즉, 부수 반응이 바람직하지 않다면 가용화제가 다른 반응성 잔기에 영향을 끼치지 않고 가용매 분해를 수행할 수 있도록 선택된 것인지의 여부에 따라 적절한 가용화제를 사용하여 수행된다. 구체적인 히드록시-보호기는 벤질 등이다. 구체적인 가용화제는 ZnCl2등이다. 구체적인 아실화제는 아세트산 무수물 등이다. 구체적인 조건은 Ac2O : AcOH 등의 약 2:1 혼합물 중에 가용매 분해/아실화를 수행하는 것을 포함한다.
상기 개시된 방법들은 펩티드 부분이 3개 또는 그 이상의 단계로 부착될 수 있도록 개질될 수 있음을 이해할 것이다.
일반 실험
공지된 경우를 제외하고 반응을 질소의 양압 하에 계속 교반하며 수행하였다. 액체의 희석액/용액을 부피:부피로서 나타내었다. 시약과 용매는 구입하였고 추가의 정제 없이 사용하였다. TLC는 E. Merck로부터 254 nm 형광 반응 지시약과 0.25 mm 실리카 겔 60 플레이트를 사용하여 수행하였다. 플레이트를 포장된 챔버 내에서 현상하였고, 자외선 광에 의해 또는 에탄올 중의 5 ％ 포스포몰리브드산으로 처리한 다음 가열함으로써 가시화하였다. 플래시 크로마토그래피를 EM 사이언스로부터 구입한 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬 (입도 0.040 내지 0.063 mm)를 이용하여 수행하였다. HPLC 분석 및 정제는 구체화된 용매계와 유속으로 다이나맥스 C8 컬럼을 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란 내부 기준 (0 ppm)로부터 화학적 이동 (ppm 다운필드)으로서 기록하였다.1H NMR 스펙트럼을 500.18 MHz에서의 브루커 아밴스 (Bruker Avance) 분광계, 400.21 MHz에서의 배리안 머큐리 (Varian Mercury) 분광계 또는 300.15 MHz에서의 GE QE-300 분광계 상에 지시된 용매 중에 기록하였다.13C NMR 스펙트럼을 각각 125.78 Mz, 100.15 MHz 및 75.48 MHz에서의 상기 분광계 상에 지시된 용매 중에 기록하였다. IR 스펙트럼을 니콜렛 (Nicolet) 510P FT-IR 분광계 상에 기록하였고, 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI-MS)을 미크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 분광계 상에 기록하였다. 고해상 질량 스펙트럼을 미크로매스 QTOF 질량 분광계 상에 기록하였다.
보호된 디사카라이드인 화합물 vi의 제조를 위한 합성 방법은 하기에 나타난 반응식 II에 요약되어 있고, 실시예 1에 예시되어 있다.
실시예 1
I. 펩티드 연결기의 벤질 보호 ＆ 부착을 위한 위치선택적 도입
벤젠 (750 mL) 중 (L)-알라닌 (15.0 g, 168 mmol), 페닐술포닐 에탄올 (37.6 g, 202 mmol) 및 TsOH·H20 (35.2 g, 185 mmol)의 혼합물을 딘-스타르크 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 환류시켰다. 16시간 후에, 추가의 페닐술포닐 에탄올 (25 g, 135 mmol) 및 TsOH·H2O (25 g, 134 mmol)를 벤젠 (180 mL)과 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 진공 하에 농축시켜 생성물인화합물 i을 정량 수율로 백색 고체로서 얻었다.
0 ℃에서 CH2Cl2(300 mL) 중 벤질 N-아세틸-4,6-벤질리딘 무람산 (20.0 g, 42.5 mmol)의 슬러리에 N-메틸모르폴린 (NMM) (4.67 mL, 42.5 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (8.94 g, 51.0 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 45분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(300 mL), NMM (9.34 mL, 83.0 mmol), 그리고 L-알라닌 (페닐술포닐에틸 에스테르, 토실레이트 염) (15.4 g, 51.0 mmol) (즉,화합물 i)을 차례로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과의 용액을 천천히 실온으로 가온하고 3일간 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 먼저 1N HCl, 그 다음에는 함수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 그 다음 여액을 감압 하에 농축하고 톨루엔 (x2)으로 증발시키고 밤새 진공 건조시켜 생성물인화합물 ii(23.5 g, 95％)를 백색 고체로서 얻었다.
트리에틸실란 (16.4 mL, 103 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(150 mL) 중화합물 ii(12.0 g, 20.6 mmol)의 용액에 첨가한 후에, TFA (8.1 mL, 103 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후에, 추가의 3 당량의 TFA (5.0 mL)를 적가하고 0 ℃에서 밤새 교반하였다. TLC (EtOAc)에 의해 입증된 바와 같이 반응의 완결 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음 NaHCO3를 천천히 첨가하여 TFA를 중화시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 함수 (x2)로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 진공 하에 농축시켰다. prep-LC (70:30의 EtOAc:헥산으로 EtOAc로 용출시킴)에 의해 정제한 후에 CH2Cl2및 이스프로필 에테르로부터 재결정화시켜 생성물인화합물 iii(7.4 g, 61％)을 백색 고체로서 얻었다.
II. 글리코사이드화
화합물 iv를 문헌[Imoto, M., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2205 (1987)]에개시된 방법을 사용하여 제조하였다.
CH2Cl2(30 mL) 중화합물 iii(4.59 g, 6.43 mmol)의 용액에 4 Å 분자체 (10 g) 및 실버 트리플레이트 (5.12 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 CH2Cl2(9.5 mL) 중 새로 제조된화합물 iv(10.8 g, 20.0 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 4번으로 나누어 첨가하였다. 각각의 출발 물질을 사용 전에 건조시키고, 반응을 조절된 무수 조건 하에 수행하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통하여 여과시키고 CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 NaHCO3, 함수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. EtOAc 중의 50 ％ 헥산, EtOAc 중의 15％ 헥산, EtOAc, 그리고 EtOAc 중의 5 ％ MeOH의 용매 구배를 사용하여 실리카 (Flash Elute system) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반응되지 않은 출발 물질인화합물 iii(630 mg, 14 ％)과 함께 생성물인화합물 v(5.73 g, 76 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
III. 보호기 교환
Ac2O:AcOH (2:1, 11 mL) 중화합물 v(1.9 g, 1.57 mmol)의 용액에 Ac2O:AcOH (2:1, 5 mL) 중 ZnCl2(2.1 g, 15.7 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. TLC (EtOAc)에 의해 판단한 반응 완결 (24 시간) 후에, Zn 분진 (4.1 g, 62.8 mmol) 및 THF:Ac2O:AcOH (3:2:1, 25 mL)의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가함으로써 Troc를 제거하고, 출발 물질이 없음이 TLC (EtOAc)에 의해 입증될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 반복 증발시켜 남은 Ac2O 및 AcOH를 제거한 다음 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 NaHCO3(x2), H2O (x2) 및 함수로 세척하였다. 그 다음 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. EtOAc 중의 2 ％ MeOH로 용출시켜 실리카 (Flash Elute system) 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물인화합물 vi(1.0 g, 67 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
하기에 나타난 반응식 III 및 실시예 III은 모두 화합물 vi로부터 GMDP의 합성을 설명한 것이다.
실시예 2
I. 화합물 vii의 제조
페닐술포닐 에스테르인화합물 vi(549 mg, 0.52 mMol)을 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 교반을 시작한 후에, DBU (90 ㎕, 0.6 mMol)를 THF 용액 (5 mL)으로서 적가하였다. 1.5 시간 후에, TLC 분석 (클로로포름 중 10 ％ MeOH)은 더 낮은 Rf에서 새로운 생성물로의 전환이 완결되었음을 지시하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1 N HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 층화하고, 격렬히 교반하며 2 N NaOH (meter)로 pH를 8.8로 조정하였다. 유사한 방식으로 염기성 수성상을 클로로포름으로 층화하고, 농축 HCl로 pH를 1.5로 조정하며 계를 격렬히 교반하였다. 산성 수성상을 다시 클로로포름으로 추출하였다. 모은 클로로포름 용액을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 목적한 디사카라이드 산인화합물 vii를 무색 고체 (412 mg, 96 ％)로서 얻었다. ESI-MS (음이온) = 824.8.
II. 화합물 ix 의 제조
디사카라이드 산인화합물 vii(1.02 g, 1.24 mMol)를 아세토니트릴 중에 슬러리화 하였다. 그 다음 N-히드록시숙신이미드 (156 mg, 1.36 mMol) 및 EDCI (261 mg, 1.36 mMol)을 첨가하였다. 계를 즉시 균일하게 하였다. 4시간 후에 TLC 분석 (클로로포름 중 10 ％ MeOH)은 NHS 활성 에스테르 중간체, 즉화합물 viii형성의완결을 지시하였다. 2:1 = 아세토니트릴:DMF (5 mL) 중 γ-Obut-iso-Gln (275 mg, 1.36 mMol)의 용액을 적가한 후에 즉시 디이소프로필에틸 아민 (237 gL, 1.36 mMol)을 적가하였다. 3.5시간 후에 TLC 분석 (클로로포름 중 10 ％ MeOH)은 Rf= 0.32에서 활성 에스테르의 목적한 글리코디펩티드로의 전환을 완결하였음을 지시하였다. 아마도 Ala에서 부분입체이성질체인 아주 약간 더 높은 Rf생성물 소량 또한 관찰되었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 (10 g) 상에 흡착시키고, 클로로포름 내지 클로로포름 중 10 ％ MeOH의 용출 구배액을 이용하여 실리카 겔 (10 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 그리하여 얻은 생성물인 테트라아세틸 글리코펩티드 (화합물 ix) (무색 고체, 1.10 g, 88 ％)는 순수한 부분입체이성질체이다. ESI-MS (양이온) = 1010.4, 1032.4
III. GMPD의 제조
테트라아세틸 글리코디펩티드 (화합물 ix) (1.02 g, 1.0 mMol)을 무수 MeOH (25 mL) 중에 용해시켰다. MeOH (2.0 mL, 1 mMol) 중 0.5 M NaOMe의 용액을 교반하며 첨가하였다. ESI-MS 분석이 모든 4개의 아세틸 기가 제거되어 테트라히드록시글리코펩티드 (화합물 x) (양이온, M+H = 843)가 형성되었음을 지시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 겉보기 pH (종이)가 4 내지 5에 도달할 때까지 다우엑스 (Dowex) 수지 50WX8-400을 교반하며 나누에 첨가하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고 용액을 농축시켜 농조 오일을 얻었다. 오일을 에탄올 중 0.25 M HCl에서 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Pd/C (0.5 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 계를 수소 분위기 하에 형성시켰다. 2.5시간 후에, 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 농축액을 포화 NH4HCO3수용액으로부터 2회 동결건조시켜 회백색 고체로서 GMDP (598 mg, 86 ％)를 얻었다. ESI-MS (양이온, M+14 = 709.4; 음이온, M-H = 693. 9).

Claims (66)

  1. 화학식 2의 무라밀아미드 화합물을 화학식 3의 글루코피라노실 화합물과 커플링시켜 화학식 1의 글리코펩티드를 형성하는 것을 포함하는, 화학식 1의 보호된 글리코펩티드의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    식 중,
    A는 Br 또는 Cl이고;
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg1은 전자를 끄는 기가 아닌 히드록시-보호기이고;
    Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0, Pg1, Pg2및 Pg5는 독립적인 보호기이며;
    Y는 부착된 카르보닐과 아미드를 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응이 엄격한 무수 조건 하에 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Pg1이 벤질인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 2의 무라밀아미드가 화학식 6 화합물의 1,3-디옥산 고리를 환원 열림반응시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    식 중,
    Pg5는 옥사졸린을 형성시키지 않는 히드록시-보호기이고;
    Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물의 상기 Pg1기를 Pg3기로 교환하여 화학식 10의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg3, Pg2및 Pg5는 서로 독립적인 보호기이며;
    Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  6. 제5항에 있어서, Pg1이 벤질인 방법.
  7. 제5항에 있어서, Pg3이 아세틸인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화학식 10 화합물의 상기 Pg2기를 아세틸기로 교환하여 화학식 9의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0및 Pg3은 Pg5에 독립적이며;
    Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 Pg2가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐인 방법.
  10. 제9항에 있어서, Pg1이 벤질이고, Pg3이 아세틸인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 Pg1및 Pg2의 교환이
    (a) 상기 화학식 1의 화합물을 아세트산 무수물 및 아세트산에 용해시키는 단계;
    (b) 무수 염화 아연을 첨가하여 상기 Pg1기를 아세틸기로 교환하는 단계; 및
    (c) 아연 분진을 첨가하여 상기 Pg2기를 상기 아세틸기로 교환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 화학식 9 화합물의 상기 Y기의 말단 카르복시기를 탈보호시켜 화학식 8의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중.
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0및 Pg3은 Pg5에 독립적이며;
    Y'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 9 화합물의 상기 Pg0및 Pg3기를 비누화시켜 화학식 7의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학식 7 화합물의 상기 Pg5기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    Y'는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이며;
    Y'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성한다.
  15. 제14항에 있어서, Pg5가 벤질인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 글리코펩티드가 화학식 1a의 화합물인 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg1은 전자를 끄는 기가 아닌 히드록시-보호기이고;
    Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0, Pg1, Pg2및 Pg5는 서로 독립적인 보호기이며;
    X는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 1a 화합물의 상기 Pg1기를 Pg3기로 교환하여 화학식 19의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg3, Pg2및 Pg5는 서로 독립적인 보호기이며;
    X는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  18. 제17항에 있어서, Pg1이 벤질인 방법.
  19. 제17항에 있어서, Pg3이 아세틸인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 화학식 19 화합물의 상기 Pg2기를 아세틸 기로 교환하여 화학식 18의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0및 Pg3은 Pg5에 독립적이며;
    X는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  21. 제20항에 있어서, Pg2가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐인 방법.
  22. 제21항에 있어서, Pg1이 벤질이고, Pg3이 아세틸인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 Pg1및 Pg2의 교환이
    (a) 상기 화학식 1a의 화합물을 아세트산 무수물 및 아세트산에 용해시키는 단계;
    (b) 무수 염화 아연을 첨가하여 상기 Pg1기를 아세틸기로 교환하는 단계; 및
    (c) 아연 분진을 첨가하여 상기 Pg2기를 상기 아세틸기로 교환하는 단계
    를 포함하는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 화학식 18 화합물의 X 기의 상기 말단 카르복시기를 탈보호시켜 화학식 17의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0및 Pg3은 Pg5에 독립적이며;
    X'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화학식 17의 화합물을 화학식 LOH의 화합물과 반응시켜 화학식 15의 활성화된 에스테르를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0및 Pg3은 Pg5에 독립적이며;
    X"C(O)OL은 X'의 활성화된 에스테르이고;
    -OL은 아민 친핵체에 의해 치환되기 쉬운 이탈기이며;
    X'는 부착된 카르보닐과 아미드를 형성하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  26. 제25항에 있어서, LOH가 N-히드록시숙신이미드인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 화학식 15의 화합물을 화학식 WH의 화합물과 커플링시켜 화학식 13의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0및 Pg3은 Pg5에 독립적이며;
    X'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하는 아미노산 잔기 또는 펩티드잔기이며;
    W는 보호된 말단 카르복시기를 포함하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화학식 13 화합물의 상기 Pg0및 Pg3기를 비누화하여 화학식 12의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    X'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이며;
    W는 보호된 말단 카르복시기를 포함하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  29. 제28항에 있어서, Pg0이 아세틸인 방법.
  30. 제28항에 있어서, Pg3이 아세틸인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 화학식 12 화합물의 상기 Pg5기를 제거하여 화학식 11의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    식 중,
    X'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이며;
    W는 보호된 말단 카르복시기를 포함하는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  32. 제31항에 있어서, Pg5가 벤질인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 화학식 11 화합물의 상기 W기를 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    -Y'는 -X'-W이고;
    X'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이며;
    W'는 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  34. 제1항에 있어서, A가 Br인 방법.
  35. 제1항에 있어서, Pg2가 카르바메이트 또는 이미드 아민-보호기인 방법.
  36. 제35항에 있어서, Pg2가 카르바메이트 또는 이미드 아민-보호기인 방법.
  37. 제36항에 있어서, Pg2가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐인 방법.
  38. 제1항에 있어서, Pg1이 벤질, 알릴 또는 실릴 히드록시-보호기인 방법.
  39. 제38항에 있어서, Pg1이 벤질인 방법.
  40. 제1항에 있어서, Pg0이 아세틸인 방법.
  41. 제1항에 있어서, Pg5가 벤질, 알릴 또는 n-펜테닐 히드록시-보호기인 방법.
  42. 제41항에 있어서, Pg5가 벤질인 방법.
  43. 제1항에 있어서, Y가 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드인 방법.
  44. 제43항에 있어서, Y가 선형의 펩티드인 방법.
  45. 제16항에 있어서, X가 2 내지 4개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드인 방법.
  46. 제45항에 있어서, X가 선형의 펩티드인 방법.
  47. 제27항에 있어서, X'는 2 내지 4개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이며 W는 2 내지 4개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, 단 X'와 W는 총 2 내지 5개의 아미노산을 포함하는 것인 방법.
  48. 제27항에 있어서, -X'-W가 선형의 펩티드인 방법.
  49. 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    식 중,
    R0은 Pg0또는 수소이고;
    R1은 Pg1, Pg3또는 수소이고;
    R2는 Pg2또는 아세틸이고;
    RY는 Y 또는 Y'이고;
    Pg0은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg1은 전자를 끄는 기가 아닌 히드록시-보호기이고;
    Pg2는 옥사졸린을 형성시키지 않는 아민-보호기이고;
    Pg3은 아실 히드록시-보호기이고;
    Pg5는 히드록시-보호기이고;
    Pg0, Pg1, Pg2및 Pg5는 서로 독립적인 보호기이고;
    Y는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하고 보호된 말단 카르복시기를 포함하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이고;
    Y'는 부착된 카르보닐과 아미드 결합을 형성하는, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이다.
  50. 제49항에 있어서, R0이 Pg0인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, Pg0이 아세틸인 화합물.
  52. 제49항에 있어서, R0이 수소인 화합물.
  53. 제49항에 있어서, R1이 Pg1인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, Pg1이 벤질, 알릴 또는 실릴 히드록시-보호기인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, Pg1이 벤질인 화합물.
  56. 제49항에 있어서, R1이 Pg3인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, Pg3이 아세틸인 화합물.
  58. 제49항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  59. 제49항에 있어서, R2가 Pg2인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, Pg2가 카르바메이트 또는 이미드 아민-보호기인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, Pg2가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐인 화합물.
  62. 제49항에 있어서, R2가 아세틸인 화합물.
  63. 제49항에 있어서, Pg5가 벤질, 알릴 또는 n-펜테닐 히드록시-보호기인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, Pg5가 벤질인 화합물.
  65. 제49항에 있어서, Y가 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, Y가 선형의 펩티드인 화합물.
KR1020027013916A 2000-04-18 2001-04-18 글리코펩티드 및 그의 제법 KR20020089488A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19723700P 2000-04-18 2000-04-18
US60/197,237 2000-04-18
US25582900P 2000-12-15 2000-12-15
US60/255,829 2000-12-15
PCT/US2001/012630 WO2001079267A2 (en) 2000-04-18 2001-04-18 A glycopeptide and preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020089488A true KR20020089488A (ko) 2002-11-29

Family

ID=26892681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027013916A KR20020089488A (ko) 2000-04-18 2001-04-18 글리코펩티드 및 그의 제법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7173107B2 (ko)
EP (1) EP1276758A2 (ko)
JP (1) JP2004501087A (ko)
KR (1) KR20020089488A (ko)
AU (2) AU2001252921A1 (ko)
BR (1) BR0109978A (ko)
CA (1) CA2406953A1 (ko)
HU (1) HUP0300387A3 (ko)
IL (1) IL152158A0 (ko)
MX (1) MXPA02010262A (ko)
WO (2) WO2001079268A2 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020146684A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-10 Meldal Morten Peter One dimensional unichemo protection (UCP) in organic synthesis
EP3387005B1 (en) 2015-12-10 2022-08-24 Bharat Biotech International Limited Novel muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof
CN108883080B (zh) 2015-12-15 2021-12-21 巴拉特生物技术国际有限公司 胞壁酰肽衍生物化合物、其合成及其用途
EP3672939A1 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Celgene Corporation Processes for preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU727647A1 (ru) 1977-11-02 1980-04-15 Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина Гликопептиды,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получени
US4391800A (en) * 1979-04-27 1983-07-05 Merck & Co., Inc. Immunologically active peptidyl disaccharides and methods of preparation
ATE184883T1 (de) 1991-11-19 1999-10-15 Peptech Uk Ltd Muramylverbindungen zur behandlung von septischem schock
US5750665A (en) * 1995-10-04 1998-05-12 Vosika; Gerald J. Preparation of glucosaminyl muramic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2406953A1 (en) 2001-10-25
BR0109978A (pt) 2003-05-27
WO2001079267A2 (en) 2001-10-25
HUP0300387A3 (en) 2004-08-30
JP2004501087A (ja) 2004-01-15
IL152158A0 (en) 2003-05-29
US20030187186A1 (en) 2003-10-02
US7173107B2 (en) 2007-02-06
AU2001252921A1 (en) 2001-10-30
WO2001079267A3 (en) 2002-03-21
MXPA02010262A (es) 2003-04-25
WO2001079268A3 (en) 2002-03-14
WO2001079268A2 (en) 2001-10-25
AU2001253658A1 (en) 2001-10-30
EP1276758A2 (en) 2003-01-22
WO2001079267A9 (en) 2003-10-23
HUP0300387A2 (hu) 2003-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4742048A (en) Tetrapeptides and pentapeptides, their preparation and compositions containing them
FI84833B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-glykosylamider n-glykosylkarbamider och n -glykosylkarbamater.
METZGER et al. Synthesis of Nα‐Fmoc protected derivatives of S‐(2, 3‐dihydroxypropyl)‐cysteine and their application in peptide synthesis
Wang et al. Synthesis of characteristic Mycobacterium peptidoglycan (PGN) fragments utilizing with chemoenzymatic preparation of meso-diaminopimelic acid (DAP), and their modulation of innate immune responses
GB1591606A (en) Derivatives of fortimicin a and fortimicin b
JPH02221294A (ja) ペプチド合成法
US5583198A (en) Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
KR20020089488A (ko) 글리코펩티드 및 그의 제법
US7169919B2 (en) Process for preparing lipid II
Peri et al. A highly convergent approach to O-and N-linked glycopeptides analogues
IE49950B1 (en) Tripeptides,their preparation and compositions containing them
EP1417223B1 (en) Process for preparing lipid ii
Metzger et al. Synthesis of a B-lymphocyte activating α-methylserine containing lipopentapeptide
WO2008035222A2 (en) Synthesis of carbohydrate-templated amino acids and methods of using same
Mouton et al. Synthesis of heterodisaccharide-containing peptides, fragments of actinoidin antibiotics
US5665876A (en) 3-(aminoacyl-amino)-saccharides and processes for their preparation
RU2083587C1 (ru) Способ получения тритерпеновых гликопептидов
Kinomura et al. Syntheses of Methyl 2, 3-di-O-Glycyl-α-D-glucopyranoside and 4, 6-di-O-Glycyl-2, 3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside, and Removal of Aminoacyl Groups from Sugar Moieties
EP0050856B1 (en) New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it
Kinoshita et al. Synthesis of a peptide lactone, N-(3-hydroxypicolinyl)-threonyl-D-leucyl-prolylsarcosyl-leucyl-alanyl-alanine threonine lactone.
Kunz O-and N-glycopeptides: synthesis of selectively deprotected building blocks
AU649242B2 (en) Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
Bouifraden et al. Synthesis of new glycopeptides from the α-D-allofuranos-3-spiropropiolactone
Molodtsov et al. Glycopeptides: Communication 6. Further development of the synthesis of N-amino-acyl derivatives of amino sugars
TAKENO et al. Studies on Structure—Activity Relationships of F K-156, an Immunostimulating Peptide, and Related Compounds. II.“Synthesis of N 2-(yD

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee