KR20020084069A - 아크릴로일 펩티드성 유도체, 이의 제조방법 및항종양제로서의 이의 용도 - Google Patents

아크릴로일 펩티드성 유도체, 이의 제조방법 및항종양제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아크릴로일 펩티드성 유도체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이는 항종양제로서 유용하다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
n은 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각의 헤테로사이클 환에서 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택되며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬로부터 선택되며;
R3는 수소 또는 할로겐이고;
B는,,,,,및의 그룹[여기에서, R4, R5, R7및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6은 수소, 하이드록시 또는 C1-C4알킬이다]으로부터 선택되며;
단,
i) X 및 Y는 동일한 헤테로사이클 환에서 둘 다 N 원자는 아니고;
ii) X 및 Y가 모두 CH 그룹이고 m이 0인 경우, R4, R5또는 R6중 적어도 하나는 수소가 아니고;
iii) X 및 Y 중 적어도 하나가 CH 그룹이 아닌 경우, R4및 R5중 적어도 하나는 수소가 아니다.

Description

아크릴로일 펩티드성 유도체, 이의 제조 방법 및 항종양제로서의 이의 용도{Acryloyl peptidic derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents}
본 발명은 신규한 아크릴로일 펩티드성 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료에 있어서 특히 항종양제로서 이의 용도에 관한 것이다.
당해 기술분야에서 펩티드성 유도체, 예를 들어 디스타마이신 A(Distamycin A) 및 이의 유사체는 항종양제로서 공지되어 있다. 디스타마이신 A는 폴리피롤 구조를 갖는, 항 바이러스성 및 종양 세포 붕괴 특성을 갖는 항생 물질이다[참조문헌:Nature 203, 1064(1964); J. Med. Chem. 32, 774-778(1989)].
본원 출원인의 명칭으로 출원한 국제 특허출원 WO 제97/43258호에는 아미디노 잔기가 예를 들어, 시안아미디노, N-메틸아미디노, 에틸구아니디노, 아미도, 아미드옥시모, 니트릴 등과 같은 질소-함유 말단 그룹에 의해 대체된 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 기재되어 있다.
전술한 폴리피롤 구조의 적어도 하나의 피롤 환이 이미다졸 또는 피라졸 환에 의해 대체된 디스타마이신 유도체 또한 문헌에 보고되어 있다.
[참조문헌:Anti-Cancer Drug Design 8, 173-192(1993); J. Am. Chem. Soc.Vol. 114, 5911-5919(1992); Anti-Cancer Drug Design 6, 501-517(1991); 특허출원 EP-A 제0246868호 및 WO 제96/05196호(둘 다 본원 출원인 명칭으로 출원되었음)].
본 발명에 이르러, 하기 정의되는 바와 같은 신규한 부류의 아크릴로일 펩티드성 유도체가 매우 유용한 생물학적 특성을 가짐이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식 I의 아크릴로일 펩티드성 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 화학식 I에서,
n은 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각의 헤테로사이클 환에서 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택되며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬로부터 선택되며;
R3는 수소 또는 할로겐이고;
B는,,,,,및의 그룹[여기에서, R4, R5, R7및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6은 수소, 하이드록시 또는 C1-C4알킬이다]으로부터 선택되며;
단,
i) X 및 Y는 동일한 헤테로사이클 환에서 둘 다 N 원자는 아니고;
ii) X 및 Y가 모두 CH 그룹이고 m이 0인 경우, R4, R5또는 R6중 적어도 하나는 수소가 아니고;
iii) X 및 Y 중 적어도 하나가 CH 그룹이 아닌 경우, R4및 R5중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 본 발명의 범위 내에, 분리된 또는 혼합물의 형태의 화학식 I의 화합물에 포함되는 모든 가능한 이성질체 뿐 아니라, 화학식 I의 화합물의 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 생전구체(bioprecursor)(프로드럭으로도 공지됨)를 포함한다.
본원의 상세한 설명 중에서, 달리 설명되지 않는 한, "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸을 포함하고; "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는, 불소, 염소, 브롬을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, X 및 Y는 폴리헤테로사이클 쇄의 각각의 헤테로사이클 환에서 N 및 CH 사이에서 독립적으로 선택된다. 이는 화학식 I의 화합물의 범위내의 상이한 헤테로사이클 환에서, X는 N 뿐 아니라 CH 일 수 있고; Y에 대해서도 동일하게 적용할 수 있는데, 단 X 및 Y는 단일 헤테로사이클에서 동시적으로 N은 아니다는 것을 의미한다.
상기 헤테로사이클의 예는 피롤, 피라졸 및 이미다졸이다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 부류는 R4, R5, R7및 R8이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며, R6이 수소, 하이드록시, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 이들 부류에는,
n이 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
X 및 Y가 CH이고;
R1및 R2가 수소이며;
R3이 염소 또는 브롬이고;
B가,,,및[여기에서, R4, R5, R7및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 하이드록시 또는 메틸이며, 단 m이 0인 경우, R4, R5또는 R6중 적어도 하나는 수소가 아니다] 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명에 따른 특정의 화합물, 특히 염의 형태, 바람직하게는 염산과의 염의 형태의 화합물의 예는 하기와 같다:
(1) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(2) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(3) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(4) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(5) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[(디메틸아미노) (이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(6) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[(디메틸아미노) (이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(7) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(8) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(9) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(10) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(11) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(12) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(13) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(14) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(15) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(16) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(17) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(18) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(19) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
(20) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
(21) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(22) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(23) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(24) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(25) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(26) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(27) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(28) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(29) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
(30) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
(31) N-(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐} -1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(32) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(33) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-[(아미노카보닐)아미노]에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
(34) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
(35) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
(36) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드, 및
(37) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드.
본 발명의 추가의 목적에 따라, 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 II 및 III에서, n, m, X, Y, B, R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고; p는 0 또는 1이고 Z는 하이드록시 또는 적절한 이탈기이다.
화학식 III의 화합물의 범주 내에서, Z는 하이드록시 또는 예를 들어, 염소, 2,4,5-트리클로로페녹시, 피발로일 등으로부터 선택되는 적절한 이탈기이다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 전환시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 IV에서, X, Y, B, n, m 및 p는 상기 정의한 바와 같고, T는 질소 또는 통상의 기술에 따라 적절히 보호된 아미노 그룹이다.
예로서, T가 질소인 화학식 IV 화합물의 화학식 II 화합물로의 전환은 실온에서 수소 압력 하에, 목탄 상의 팔라듐과 같은 적절한 수소화 촉매의 존재 하에서, 예를 들면, 디옥산, 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다.
마찬가지로, T가 보호된 아미노 그룹인 화학식 IV 화합물의 화학식 II의 유리된 아미노 유도체로의 전환은 당해 기술분야에 공지된 통상의 탈보호 기술에 따라 수행될 수 있다. 문헌[참조:J. Org. Chem. 43, 2285,1978;J. Chem. Soc. Chem. Commun.495,1980]을 참조한다.
적절한 아미노 보호 그룹의 예로는 3급 부틸옥시카보닐, 트리페닐메틸 또는 더욱 바람직하게는, 카보벤질옥시 및 포르밀이다.
또한, B가,,,,,및중에서 선택되는 화학식 IV의 화합물은, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 V 및 VI에서, m, n, p, X, Y, T, B 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
반면, B가인 화학식 IV의 화합물은, 먼저 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킨 후, 후속적으로 보호 그룹을 제거하고, 생성된 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)의 존재 하에 적절한 아민과 커플링시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 VII에서, X, Y, n, m 및 p는 상기 정의한 바와 같고, V는 예를 들어, 3급 부톡시카보닐-아미노와 같은 보호된 아미노 그룹이다.
화학식 V 및 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 VI
상기 화학식 VIII 및 VI에서, m, n, p, X, Y, T 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, E는 각각 상기 화학식 V 및 VII에서 정의한 B 또는 V와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 VI
상기 화학식 IX 및 VI에서, m, n, p, X, Y, T, Z 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 X의 화합물로서 나타내지는, n이 4이고 p가 1이거나 또는 n이 3이고 p가 0인 화학식 VIII의 화합물 및 n이 4이고 p가 0인 화학식 IX의 화합물은화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
상기 화학식 X 및 XI에서, X, Y, m 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
상기 설명으로부터, n이 3이고 p가 1인 화학식 VIII의 화합물 및 n이 3이고 p가 0인 화학식 IX의 화합물이 상기 화학식 XI의 화합물에 정확하게 상응한다는 것은 당해 기술분야의 숙련자에게 자명하다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응, 또는 화학식 V, VII, VIII, IX 및 XI의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 반응은 모두 공지된 방법, 예를 들어 전술한 문헌[참조: 유럽 공개특허공보 제246,868호 및 WO 제96/05196호]에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 문헌[참조: WO 96/05196; J.C.S. 1947-1032 및 JACS62, 3495 (1940)]에 기재된 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 문헌[참조:Synt. Comm.28, 741,1998;Synt. Comm. 20, 2559-2564, 3433-3437,1990;J. Chem. Soc.Perkin Trans I, 173,1990;J. Chem. Soc. 3127,1963;J. Org. Chem. 275,1963;J. Het. Chem.2424,1981; J. Org. Chem. 1157,1959;J. Chem. Soc., 1629,1958;J. Chem. Soc. 39,1929]에 기재된 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 III 및 화학식 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 일반 참고자료로 문헌[참조:Tetrahedron, 34, 2389,1978;J. Org. Chem., 46, 3492,1981;J. Org. Chem., 52, 3493,1987; WO 제96/05196호 및 WO 제97/43258호]를 참조한다.
화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환하는 것 뿐 아니라, 염을 출발물질로 한 유리된 화합물의 제조는 공지된 표준 방법에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 이성질체의 혼합물을 단일의 이성질체로 분리하기 위하여 예를 들면, 분획 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 공정이 후속될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술, 예를 들면, 실리카 겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피, 및/또는 예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필 알코올과 같은 저급 지방족 알코올, 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매로부터의 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 세포에 대한 세포 독성을 보이고, 따라서, 예를 들면, 암종(예를 들어, 유방암종, 폐암종, 방광암종, 대장암종, 난소암종 및 자궁내막암종)과 같은 다양한 종양의 성장을 저해하는 항종양제로 유용하다. 본 발명의 화합물이 적용될 수 있는 다른 종양은 예를 들어, 연조직육종 및 뼈육종과 같은 육종, 및 예를 들어 백혈병과 같은 혈액암이다.
화학식 I의 화합물의 항종양 활성은 쥐 과 동물의 L1210 백혈병 세포 상에서 수행된 세포독성 연구에 의해, 시험관 내에서 측정되었다. 세포는 생체 내 종양에서 얻은 것이며, 이를 세포 배양시켰다. 세포는 10번 째 계대까지 사용된다. 세포독성은 약물 없는 배지 중에서 4시간의 처리 및 48시간의 성장 후에 살아남은 세포를 계산함으로써 측정된다.
처리된 배양물에서 세포 성장 비율을 이의 대조군과 비교하였다. 대조군에 관하여 세포 성장의 50%를 저해하는 투여량은 ID50값으로 표현되고, 투여량-반응 곡선상에서 계산되었다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 정맥 주사 또는 정맥 주입과 같은 비경구 투여, 근육내, 피하내, 국부, 또는 경구 투여와 같은 통상의 경로에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 증상, 및 투여 경로에 따라 좌우된다.
예를 들면, 성인에 대한 투여에 적절한 양은, 1일 당 1 내지 4회로 약 0.05 내지 약 100mg의 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용된 부형제와 함께 활성 물질로서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 하기의 통상적인 방법에 의해 제조되고, 약제학적으로 적절한 형태로 투여된다.
예를 들면, 정맥 주사 또는 정맥 주입을 위한 용액은 담체로서 멸균수를 함유하거나, 바람직하게는 멸균 수성 등장 생리식염수 용액의 형일 수 있다.
근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜), 및 경우에 따라, 리도카인 염산염의 적절한 양을 함유할 수 있다.
예를 들면, 피부병 치료에 사용하기 위한 크림, 로션 또는 페이스트와 같은 국부 적용을 위한 형에서 활성 성분은 통상의 유성 또는 유화 부형제와 함께 혼합될 수 있다.
정제 및 캡슐과 같은 고체 경구형은 활성 화합물과 함께, 희석제(예를 들면, 락토오스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 및 감자 전분), 윤활제(예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예를 들면, 전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예를 들면, 전분, 알긴산, 알긴산염, 나트륨 전분 글리콜레이트), 거품 혼합물, 염료, 감미료, 습윤제(예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트), 및 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 무독성의 약리학적으로 불활성인 물질을 함유한다. 상기 약제학적 제제는 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당의화 또는 필름 코팅 공정에 의한 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
추가로 본 발명에 따라, 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이, 더욱 상세하게 예시하는 목적으로 제공된다.
약어인 DMF, Et2O, EtOH, DCM, CDI, EtOAc 및 DMSO-d6은 각각 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 에탄올. 메틸렌 클로라이드, 1,1'- 카보닐디이미다졸, 에틸 아세테이트 및 데우테로(deutero)-디메틸설폭사이드를 지칭한다.
실시예 1
중간체 N-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2-에탄디아민 이염산염
무수 EtOH (20 ml) 중의 N-BOC 에틸렌디아민(1.6g) 용액에, 문헌[참조:Synth. Comm. 28, 741-746,1998]에 기재된 2-메틸티오-2-이미다졸린 요오드산염(2.9g)을 가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 환류시키고, 용매를 진공상태 하에 증발시킨 후, 조 유도체를 5N HCl/MeOH (30 ml) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후 용매를 진공상태 하에 증발시키고, 조 생성물을 차가운 EtOH (15 ml)로 세척한 후 Et2O (10 ml)로 세척하여, 황색 분말 형의순수한 중간물(1.2 g; 수율: 80%)을 수득하였다.
m.p.(Et2O) 135-138 ℃
PMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (bs, 3H), 8.22 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.36 (m, 4H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-프로판디아민 이염산염;
N-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-에탄디아민 이염산염;
N-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디아민 이염산염;
N-(2-아미노에틸)-N-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아민 이염산염;
N-(3-아미노프로필)-N-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아민 이염산염.
중간체 {[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]설파닐}메탄
무수 EtOH (20 ml)중의 디메틸티오우레아(4.17g) 용액에, 요오드메탄(2.8 ml)을 가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 진공상태 하에 증발시킨 후, 조 생성물을 침전 EtOH/Et2O 에 의해 정제시켜서 황색 분말 형의 순수한 중간체(9.8 g; 수율: 98%)를 수득하였다.
중간체 N-(2-아미노에틸)-N',N''-디메틸구아니딘 염산염
무수 EtOH (20 ml) 중의 N-BOC 에틸렌디아민(1.6 g) 용액에, {[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]설파닐}메탄 (3 g)을 가하였다. 반응물을 8시간 동안 환류시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시킨 후, 황색의 조 오일을 메탄올 중의 포화 염산 용액 중에서 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3시간동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시켜 황색 오일 형의 조 중간체(1.2 g; 수율: 60%)를 수득하였다.
PMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.81 (m, 6H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-(2-아미노에틸)-N'-메틸구아니딘 염산염;
N-(3-아미노프로필)-N'-메틸구아니딘 염산염;
N-(2-아미노에틸)-N''-메틸구아니딘 염산염;
N-(3-아미노프로필)-N''-메틸구아니딘 염산염;
N'-(2-아미노에틸)-N,N-디메틸구아니딘 염산염;
N'-(3-아미노프로필)-N,N-디메틸구아니딘 염산염.
중간체 N-(3-아미노프로필)구아니딘 이염산염
무수 EtOH (25 ml)중의 N-BOC-프로필렌디아민 (1.5 g)의 용액에, 2-메틸-2-티오슈도우레아 요오드산염 (2.24 g)을 가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시킨 후, 황색 조 오일을 5N HCl/MeOH 용액(30 ml)중에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 EtOH (15 ml)로 세척한 뒤 Et2O (10 ml)로 세척하였다. 수득된 유액을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 황색 오일의 냉각 후에 수득된 고체를 Et2O 로 세척하여 백색 고체 형의 중간체 (1.15 g; 수율: 70%)를 수득하였다.
PMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-(4-아미노부틸)구아니딘 이염산염
실시예 2
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미도 염산염 (화합물15)
단계 I: 중간체 N-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
물/디옥산 1/1 혼합물 (30 ml)중의 N-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2-에탄디아민 이염산염(1.2 g), NaHCO3(1.5 g)의 용액에, 무수 디옥산(5 ml) 중의 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카보닐 클로라이드[국제 공개공보 제96/05196호에 기재된 대로 제조됨] (2 g)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올:8/2)에 의해 정제시켜 황색 분말 형의 중간체(1.1 g, 수율: 60%)를 수득하였다.
m.p. 168-170 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 8.46 (m,1H), 8.37 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 2H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 156-158 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 8.54 (t, J=7.2 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.29 (bs, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.74 (m, 2H);
N-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 211-214 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.36 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.41 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.60 (m, 4H);
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 275-277 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.30 (s, 1H), 8.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21(bs, 4H), 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 1.69 (m, 2H);
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 251-255 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.38 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.33 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.57 (m, 4H);
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-({[2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 278-281 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.12 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.21 (t, J=5.8 Hz, 1H),8.19 (s, 1H), 7.69 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (bs, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 1.71 (m, 2H);
N-[5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-N-(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 130-132 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 8.87 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 2.73 (m, 6H);
1-메틸-N-(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 178-181 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.24 (s, 1H), 8.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H),7.72 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.73 (m, 6H);
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염
m.p. 211-214 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.15 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.31 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.76 (m, 6H);
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드;
N-(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드;
N-(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드;
N-[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-{[(2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-4-니트로-N-[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-N-[1-메틸-5-({[2--(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-N-[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-4-니트로-N-[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-N-[1-메틸-5-({[2--(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-4-니트로-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-N-[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염.
단계 II:중간체 N-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
중간체(단계 I) 1.25 g 을 메탄올(100 ml) 중에 용해시키고, 1N 염산 용액 (2 ml)으로 처리하고, 파 장치(Parr apparatus)에서 수소 대기(60 psi) 하에 팔라듐 촉매 (목탄 상의 10%)로 환원시켰다. 촉매의 여과 후 수득된 용액을 진공상태 하에서 증발시키고, 고체 잔류물을 무수 에탄올로 세척하여 갈색 분말 형의 중간체 750 mg을 수득하였다.
PMR (DMSO-d6) σ: 10.05 (bs, 3H), 8.68 (bs, 2H), 8.46 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.37 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 2H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.33 (bs, 3H), 8.02 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (bs, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.36(m, 4H), 1.37 (m, 2H);
N-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)부틸]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.36 (bs, 3H), 10.25 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.41 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.52 (m, 4H);
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.38 (bs, 3H), 10.30 (s, 1H), 8.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (bs, 4H), 6.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.03(m, 4H), 1.45 (m, 2H);
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.35 (bs, 3H), 10.32 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.33 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.52 (m, 4H);
N-[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.20 (bs, 3H), 10.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (bs, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.36(m, 4H), 1.18 (m, 2H);
N-(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(5-{[(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-N-(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.03 (bs, 3H), 8.87 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 2.66 (m, 6H);
1-메틸-N-(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.23 (bs, 3H), 10.17 (s, 1H), 8.36 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.58(m, 6H);
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염
PMR (DMSO-d6) σ: 10.22 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.64 (m, 6H);
1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염;
N-[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
N-[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-4-아미노-N-[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-N-[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-N-[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-4-아미노-N-[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-N-[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-4-아미노-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염;
1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-N-[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 이염산염.
단계 III 표제 화합물
물/디옥산 2/1 혼합물(60 ml) 중 단계 II로부터 수득된 중간체 (205 mg) 및 NaHCO3(150 mg)의 용액에, 디옥산 (40 ml) 중의 국제공개 공보 제97/43258호에 기재된 대로 제조된 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카보닐 클로라이드 (175 mg)의 용액을 실온에서 적가하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올:8/2)에 의해 정제시켜서, 백색 고체 형의 표제 화합물(175 mg; 수율: 60%)을 수득하였다.
FAB-MS: m/z 749(100, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) σ: 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.24(m, 1H), 8.06 (bt, 1H), 7.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 4H), 3.40-3.20 (m, 4H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물1);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물2);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물3);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물4);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물5);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[(디메틸아미노)(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물6);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물7)
FAB-MS: m/z 751(100, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) σ: 10.28 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.16(bt, 1H), 7.52(bq, 2H), 7.43(bt, 1H), 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.73 (d, J=4.5Hz 6H);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물8);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물13);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물14);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물16);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물 17);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물18);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물19);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물20);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물21)
FAB-MS: m/z 749(100, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) σ: 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.24(m, 1H), 8.06 (bt, 1H), 7.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 4H), 3.40-3.20 (m, 4H);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물22);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라드(화합물23);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물24);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물27);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물28);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물29);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물30);
N-(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐} -1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물31);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물32);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-[(아미노카보닐)아미노]에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물33);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물34);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염(화합물35);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물36)
FAB-MS: m/z 752(80, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) σ: 10.25 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.06 (bt, 1H), 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 4H), 3.19-3.21 (m, 2H);3.12-3.18 (m, 2H);1.42-1.50 (m, 4H);
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물37).
실시예 3
N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 (화합물9)
단계 I : 중간체 3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트
무수 디옥산 (20 ml) 중의 3급 부틸 2-아미노에틸카바메이트 (1.6 g) 및 트리에틸아민 (1.5 ml)의 용액에, 무수 디옥산 (10 ml) 중 1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카보닐 클로라이드 (2 g)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에 두고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올:8/2)에 의해 정제시켜 백색 분말 형의 중간체(2.63 g, 수율: 81%)를 수득하였다.
m.p. 178-180 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 8.38 (t, J=7.4 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트
m.p. 211-214 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.24 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.7HZ, 1H), 7.21 (d, J=1.7HZ, 1H), 6.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}프로필카바메이트;
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트
m.p. 256-258 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.30 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.7HZ, 1H), 7.20 (d, J=1.7HZ, 1H), 7.03 (d, J=1.7HZ, 1H), 6.87 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (t, J=5.6Hz,2H), 1.38 (s, 9H);
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}프로필카바메이트;
단계 II: 중간체 3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트
MeOH/H2O 1/1 혼합물 (20 ml) 중의 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액에, 0 ℃에서 NaBH4(684 mg) 및 단계 I 의 중간체(1.87 g)를 가하고 1시간 동안 교반하였다.
촉매는 여과에 의해 제거되고 용매를 진공상태 하에 두었다. 잔류물을 EtOAc (15 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml)으로 세척한 후 브롬 (40 ml)으로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다.
용매를 진공상태 하에 두어서, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 황색 오일 형의 중간체 (1.44 g, 수율: 85%) 를 수득하였다.
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}프로필카바메이트;
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트;
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}프로필카바메이트;
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트;
3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}프로필카바메이트;
N-{5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드.
단계 III:중간체 N-{5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드
5N HCl/메탄올 (20 ml) 중의 중간체 3급 부틸 2-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}에틸카바메이트 (270 mg) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공상태 하에 두고, 잔류물을 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃에서 냉각된 DMF 용액 중에 TEA (70 ml) 및 CDI (100 mg)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에 두고, 고체 잔류물을EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, H2O (20 ml)으로 세척하였다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시키고, 고체 잔류물을 EtOH 중에 용해시켰다. 알코올성 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 암모니아 가스로 포화시켰다. 반응 용액을 실온에서 3시간동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에서 제거시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH:8/2)에 의해 정제시켜 황색 고체 형의 중간체(200 mg, 수율: 80%)를 수득하였다.
m.p. 256-258 ℃
PMR (DMSO-d6) σ: 10.30 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (m, 4H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-{5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드;
N-{5-[({2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드;
N-{5-[({2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-니트로-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드.
단계 IV:표제 화합물
물/디옥산 2/1 혼합물(80 ml) 중의 중간체 N-{5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-1-메틸-4-{[(1-메틸-4-아미노-1H-피롤-2-일)카보닐]아미노}-1H-피롤-2-카복스아미드 (350 mg), NaHCO3(412 mg)의 용액에, 디옥산 (50 ml) 중의 국제 공개공보 제97/43258호에 기재된 대로 제조된 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카보닐 클로라이드 (287 mg)의 용액을 실온에서 적가하였다.용액을 2시간 동안 교반시키고, 용매를 진공상태 하에서 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH:8/2)에 의해 정제시켜 황색 분말 형의 표제 화합물(435 mg; 수율: 60%)을 수득하였다.
FAB-MS: m/z 725(80, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) σ: 10.32 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (m, 4H).
유사한 공정 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물10);
4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물11);
4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드(화합물12).
실시예 4
중량 0.250 g 이며 활성 물질 50 mg 을 함유하는 정제는 각각 하기에 따라 제조될 수 있다.
10,000 개의 정제에 대한 조성
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염 (화합물21) 500 g
락토오스 1,400 g
옥수수 전분 500 g
탈크 분말 80 g
마그네슘 스테아레이트 20 g
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 염산염, 락토오스 및 옥수수 전분의 반을 혼합시켰다; 그 후, 혼합물을 0.5 mm 메쉬 크기의 체에 밀어 넣었다.
옥수수 전분 (10 g)을 온수 (90 ml) 중에 현탁시키고, 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화시켰다. 과립을 건조시키고, 1.4 mm 메쉬 크기의 체 상에서 분쇄시킨 후, 전분의 남은 분량, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트을 가하고, 조심스럽게 혼합시켜 정제로 가공하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 아크릴로일 펩티드성 유도체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    n은 3 또는 4이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각의 헤테로사이클 환에서 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택되며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬로부터 선택되며;
    R3는 수소 또는 할로겐이고;
    B는,,,,,및의 그룹[여기에서, R4, R5, R7및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6은 수소, 하이드록시 또는 C1-C4알킬이다]으로부터 선택되며;
    단,
    i) X 및 Y는 동일한 헤테로사이클 환에서 둘 다 N 원자는 아니고;
    ii) X 및 Y가 모두 CH 그룹이고 m이 0인 경우, R4, R5또는 R6중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    iii) X 및 Y 중 적어도 하나가 CH 그룹이 아닌 경우, R4및 R5중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R4, R5, R7및 R8이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며, R6이 수소, 하이드록시, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    n 이 3 또는 4이고;
    m 이 0, 1 또는 2이고;
    X 및 Y 가 CH 이고;
    R1및 R2가 수소이며;
    R3이 염소 또는 브롬이고;
    B가,,,및[여기에서, R4, R5, R7및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 하이드록시 또는 메틸이며, 단 m이 0인 경우, R4, R5또는 R6중 적어도 하나는 수소가 아니다] 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 (1) 내지 (37)의 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    (1) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (2) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (3) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (4) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (5) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[(디메틸아미노) (이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (6) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[(디메틸아미노) (이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (7) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (8) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (9) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (10) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (11) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (12) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)카보닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (13) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (14) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(하이드록시이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (15) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (16) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (17) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (18) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (19) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (20) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (21) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (22) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (23) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (24) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (25) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (26) N-{5-[({5-[({5-[({2-[(아미노카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (27) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (28) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로 -1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (29) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (30) 4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)프로필]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (31) N-(5-{[(5-{[(2-{[아미노(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐} -1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (32) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-{[(메틸아미노)(메틸이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (33) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-(1-메틸-5-{[(1-메틸-5-{[(2-[(아미노카보닐)아미노]에틸)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1H-피롤-3-일)-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (34) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-N-[5-({[5-({[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (35) 4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-N-[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[1-메틸-5-({[2-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐아미노)에틸]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]아미노}카보닐)-1H-피롤-3-일]-1H-피롤-2-카복스아미드,
    (36) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드, 및
    (37) N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하여, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    상기 화학식 II 및 III에서, n, m, X, Y, B, R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고; p는 0 또는 1이고 Z는 하이드록시 또는 적절한 이탈기이다.
  6. 제5항에 있어서, Z가 하이드록시, 또는 염소, 2,4,5-트리클로로페녹시 또는 피발로일 중에서 선택되는 이탈기인 방법.
  7. 인간 또는 동물체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 항종양제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  9. 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
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US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
GB9610079D0 (en) * 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
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