KR20020045445A - 독소루비신 내성 급성 골수성 백혈병 아세포주를 이용한내성억제물질과 반응성 산소종 생성 세포독성물질의선별방법 - Google Patents

독소루비신 내성 급성 골수성 백혈병 아세포주를 이용한내성억제물질과 반응성 산소종 생성 세포독성물질의선별방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 급성 골수성 백혈병 세포주에 항암성 항생제인 독소루비신(doxorubicin)을 처치하여 제조한 내성세포(AML-2/DX100)가 다약물내성관련단백(multidrug resistance- associated protein, MRP)을 과발현하고 있어 내성억제 물질을 선별하는데 이용하고자 한다(도 1). 뿐만 아니라 AML-2/DX100은 슈퍼옥사이드를 생성하는 파라콰트(paraquat)나 반응성 산소종의 일종인 과산화수소(H2O2), t-butyl hydroperoxide와 같은 세포독성물질에 오히려 감수성이 증가되어 있음을 발견하였다(도 2). 본 발명자는 AML-2/DX100에서 반응성산소종(슈퍼옥사이드, 과산화수소, 수산화라디칼)에 대한 방어기전으로 효소계(superoxide dismutases, glutathione s-transferase, catalase, glutathione reductase, glutathione peroxidase, glucose-6-phosphate dehydrogenase), 비효소계(metallothionein, BCL-2)를 조사한 결과 다른 모든 방어기전은 야생형(wild type, WT)과 차이가 없었으나 카탈라제(catalase)만이 유일하게 1/3로 감소되어 있었다(도 1). 그러므로 본 발명자는 이 세포를 반응성산소종을 생성하는 세포독성물질을 선별하는데도 이용하고자한다.

Description

독소루비신 내성 급성 골수성 백혈병 아세포주를 이용한 내성억제물질과 반응성 산소종 생성 세포독성물질의 선별방법{Screening methods for the detection of multidrug resistance protein inhibitors and reactive oxygen species-producing cytotoxic substances using the doxorubicin-resistant acute myelocytic leukemia subline AML-2/DX100}
1. 기술분야
항암제 내성 억제물질과 세포독성물질의 개발을 위한 선별방법으로 신약개발 또는 독성분야에 속한다.
2. 종전의 선별방법과의 차별화
천연물로부터 새로운 효능을 가진 물질을 선별하는데 있어 중요한 선결조건은 선별방법의 유용성이라고 할 수 있다. 선별방법의 유용성을 결정하는 기준으로 간편성, 정확성과 다양성을 들 수 있다. 종전에 내성억제물질의 선별은 내성세포를 이용하여 내성을 역전하는 효과를 가진 물질을 찾는 방법으로 진행되어 왔다. 한편 반응성산소종을 생성하는 세포독성물질의 개발은 먼저 세포독성작용을 보이는 물질을 선별한 후 세포독성기전을 검토하여 이루어진 것이다. 본 발명은 하나의 세포가 가지고 있는 두 가지의 특징 즉 다약물내성관련단백의 과발현과 카탈라제의 저발현을 이용하여 내성억제 물질의 선별과 반응성산소종을 발생하는 세포독성 물질을 각각 선택적으로 선별할 수 있는 장점을 가지고 있다. 뿐만 아니라 다른 다약물내성관련단백을 과발현하는 세포주와 비교시 AML-2/DX100세포는 카탈라제가 감소되어 있어약간만 다약물내성관련단백이 억제되더라도 반응성산소종을 생성하는 독소루비신에 대한 감수성이 증가되어 있어 쉽게 다약물내성관련단백 억제제를 선별할 수 있는 장점을 가지고 있다. 실제 HL-60/Adr세포를 이용한 경우 항암제 존재시 50%를 죽일 수 있는 probenecid의 농도는 2680 uM 이었으나, AML-2/DX100을 이용한 경우에는 200 uM에서 50%를 죽일 수 있는 효과를 관찰할 수 있었다. 뿐만 아니라 화학요법감작효과도 HL-60/Adr에서는 HL-60/WT의 50%를 죽일 수 있는 농도(IC50)와 비교시 1.077배밖에 감소되지 않았으나, AML-2/DX100에서는 AML-2/WT IC50과 비교시 4.26배로 감소되는 효과를 보였다. 다른 MRP 억제제인 ofloxacin에서도 화학요법감작 농도와 효과에 있어 AML-2/DX100이 HL-60/Adr 보다 더 좋았다(도 3).
1. 내성억제물질의 개발 필요성
임상 항암요법에서 실패의 주된 원인중의 하나가 내성의 출현이라고 할 수 있다. 1970년 초부터 어떤 항암제에 내성을 보이는 암세포가 다른 여러 종류의 항암제에도 비슷한 내성을 보인다고 보고되어 왔는데 이러한 현상을 다약물내성(multidrug resistance)이라고 한다. 따라서 암세포가 한 약물에 대하여 내성이 생기면 다른 약물로 대치가 불가능하게 된다. 지금까지 알려진 다약물내성기전으로는 P-glycoprotein (Ling 등, 1974), 다약물내성관련단백(MRP), LRP (lung resistance protein, Scheper, 1993), BCRP (breast cancer resistance protein, Doyle, 1999)가 있다. 다약물내성관련단백은 Cole 등(1992)이 다른 암보다도 폐암에서 P-glycoprotein 발현이 낮기 때문에 폐암에서 다른 기전이 존재할 가능성이 높다고생각하여 소세포 폐암세포주를 adriamycin으로 선별한 후 이 내성세포에서 발견하였다. 처음에는 항암제에 반응을 잘하던 암세포가 곧이어 내성을 보이는 경우가 많기 때문에 이러한 내성기전을 억제하여 내성암세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 물질의 개발이 필요하다.
2. 세포독성물질의 개발 필요성
반응성산소종의 세포독성작용은 잘 알려져 있다. 반응성산소종을 생성하여 세포독성을 나타내는 것으로 알려진 약물에는 항암제 중에서 안쓰라싸이크린 anthracycline계의 항암성 항생제(독소루비신 doxorubicin, 도노루비신 daunorubicin, 에피루비신 epirubicin, 이다루비신 idarubicin 등) (Mimnaugh 등, 1983), 브레오마이신 bleomycin (Bailly 등, 1990), 미토마이신 씨 mitomycin C (Komiyama 등, 1982), 시스프라틴 cisplatin (Ikeda 등, 1999), 아라비노사이드 씨 arabinoside C(Hedley와 McCulloch, 1996) 등이 있다. 반응성산소종을 생성하는 그 외의 세포독성물질로 파라콰트 paraquat (Bus 등, 1984), 메나디온 menadione (Duthie 등, 1989) 등이 있다. 그러므로 본 발명은 하나의 세포가 가지고 있는 두 가지의 특징 즉 다약물내성관련단백의 과발현과 카탈라제의 저발현을 이용하여 내성억제 물질의 선별과 반응성산소종을 발생하는 세포독성 물질을 각각 선택적으로 효과적으로 선별하는데 목적이 있다.
도 1은 독소루비신 내성 급성 골수성 아세포주 AML-2/DX100에서 다약물 내성 단백의 과발현과 카탈라제의 감소를 보여주고 있다.
도 2는 카탈라제가 감소되어 있는 AML-2/DX100에서 과산화수소, 파라콰트, 티부틸과산화수소에 대한 감수성의 증가를 보였다.
도 3은 AML-2/DX100이 다약물내성단백을 억제하는 물질을 선별하는데 있어서 우수하다는 것을 보여주고 있다.
도 4는 AML-2/DX100에서 항암제 감작효과를 이용한 다약물내성단백 억제 물질의 선별시 96-well plate의 실제 배치도를 보여주고 있다.
도 5는 AML-2/DX100과 AML-2/WT의 세포독성의 비교를 통해 반응성산소종 생성물질의 선별시 96-well plate의 실제 배치도를 보여주고 있다.
도 6은 본 발명의 선별방법을 이용하여 대표적인 다약물내성단백 억제물질인probenecid의 항암제 감작효과를 보여주고 있다.
도 7은 본 발명의 선별방법을 이용하여 토양미생물로부터 반응성 산소종을 생성할 가능성이 높은 세포독성 물질의 선별의 한 예를 보여주고 있다.
1. 항암제 내성억제물질의 선별
본 발명은 다약물내성관련단백의 과발현하고 있는 급성 골수성 백혈병 세포주(AML-2/DX100)를 이용하여 다약물내성관련단백을 억제할 수 있는 물질을 선별하는 것을 특징으로 하고 있다. 이와 같은 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
<방법 >
96 well microplate에 선별하고자 하는 물질을 10 ㎕씩 넣고 4-6일간 약물 없이 배양한 내성 세포주 AML-2/DX100을 2×105/ml가 되도록 한 2개의 세포부유액을 만들어 하나에는 내성세포를 선택한 doxorubicin을 100 ng/ml가 되도록 한 후 이 세포부유액 90 ㎕씩을 각각 넣었다. 이때 약물대신 PBS를 넣어 세포의 대조군으로 삼고, 세포 대신 배양액만을 넣어 blank로 삼았다. 잘 흔든 후 3일간 CO2배양기에 배양한 후 모든 well에 MTT 용액(5 mg/ml PBS) 10 ㎕를 가해주고 다시 37℃, 5% CO2에서 5-6시간 더 배양하여 MTT가 환원되도록 하였다. 각 well에 생성된 formazan 결정을 0.04 N HCl-isopropanol 용액 100 ㎕로 잘 녹여서 microplate reader를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
96 well 배치도(도 4)
2. 반응성산소종 생성 세포독성물질의 선별
본 발명은 카탈라제가 저발현되어 있는 급성 골수성 백혈병 세포주(AML-2/DX100)와 그의 모세포 AML-2/WT을 이용하여 반응성산소종을 발생하는 세포독성 물질을 선별하는 것을 특징으로 하고 있다. 이와 같은 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과같다.
<방법>
96 well microplate에 측정하고자 하는 약물을 10 ㎕씩 넣고 AML-2/WT과 4-6일간 약물 없이 배양한 AML-2/DX100 내성 세포주를 2×105/ml가 되도록 한 세포부유액 90 ㎕씩을 각각 넣었다. 이때 약물대신 PBS를 넣어 세포의 대조군으로 삼고, 세포 대신 배양액만을 넣어 blank로 삼았다. 잘 흔든 후 3일간 CO2배양기에서 배양한 후 모든 well에 MTT 용액(5 mg/ml PBS) 10 ㎕를 가해주고 다시 37℃, 5% CO2에서 5-6시간 더 배양하여 MTT가 환원되도록 하였다. 각 well에 생성된 formazan 결정을 0.04 N HCl-isopropanol 용액 100 ㎕로 잘 녹여서 microplate reader를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
96 well 배치도(도 5)
실시 예 1 항암제 내성억제물질의 선별
지금까지 내성관련단백(MRP)억제작용을 가진 것으로는 erythromycin (Hofsli와 Nissen-Meyer, 1989), genistein (Versantvoort 등, 1994), difloxacin (Gollapudi 등, 1995), probenecid (Gollapudi 등, 1997), indomethacin (Draper 등, 1997), ONO-1078 (Nakano 등, 1998), pluronic block copolymer (Miller 등, 1999), dipyridamol (Curtin과 Turner, 1999), RU486 (Payen 등, 1999), rifampicin(Courtois 등, 1999), quinoline-based drugs (Vezmar와 Georges, 2000)와 ofloxacin (Terashi 등, 2000)등이 있다. 본 방법을 이용하여 대표적인 다약물내성관련단백 억제제인 probenecid의 화학요법감작효과는 도 6과 같다.
실시 예 2 반응성 산소종 생성 세포독성물질의 선별
토양미생물 추출물 144종과 생약추출물 66종을 본 기술로 선별한 결과 반응성산소종을 생성하여 세포독성을 나타낼 가능성이 높은 후보물질을 토양추출물에서 7%, 생약추출물에서 6% 선별하였다. 대표적인 물질 ST123의 선별결과는 도 7과 같다.
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다약물내성관련단백 억제작용을 가진 물질을 보다 효과적으로 선별함과 동시에 반응성산소종을 생성하는 세포독성물질을 선별할 수 있다.

Claims (4)

  1. 부유배양한 백혈병세포주를 이용한 생체활성물질 선별
  2. MRP 과발현 내성백혈병세포를 이용한 내성억제 물질 선별
  3. 카탈라제가 저하된 내성백혈병세포를 이용한 세포독성물질 선별
  4. 카탈라제가 저하된 MRP 과발현 내성세포를 이용한 MRP 억제제의 선별
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