KR20010104389A - A Pharmaceutical Formulation Comprising an Bisphosphonate and an Additive Agent Providing an Enhanced Absorption of the Bisphosphonate - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비스포스포네이트 1종 이상 및 흡수 증강제 1종 이상으로 이루어진 첨가제를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 상기 제약 제제는 골흡수의 억제 및 골다공증의 치료 및 예방에 유용하다.The present invention provides a pharmaceutical formulation comprising an additive consisting of at least one bisphosphonate and at least one absorption enhancer. The pharmaceutical formulations are useful for inhibiting bone resorption and for treating and preventing osteoporosis.
Description
비스포스포네이트Bisphosphonates
비스포스포네이트는 알렌드로네이트 (4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산)와 같은 효능 있는 골흡수 억제제를 포함하는 탄소-치환된 피로포스페이트 유사체이다 [Sato 외 (1991) J. Clin. Invest. 88, 2095-2105].Bisphosphonates are carbon-substituted pyrophosphate analogs that include potent bone resorption inhibitors such as alendronate (4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid) [Sato et al. (1991) J. Clin. Invest. 88, 2095-2105.
알렌드로네이트Alendronate
린(Lin)에 의하면 인간의 경우 비스포스포네이트 (에티드로네이트; 클로드로네이트; 파미드로네이트; 알렌드로네이트)의 경구 생체이용율은 1 % 내지 10 %이고 [Bone 18, 75-85, 1996], 음식과 함께, 특히 칼슘 존재하에서 복용하는 경우에는 그 흡수가 감소된다. 따라서, 플라이쉬(Fleisch)에 의하면 비스포스포네이트는 식사시에는 절대 복용해서는 안되며 우유 또는 유제품과 함께 복용해서는 안된다 [Bisphosphonates in bone disease. Stampli & Co., Bern 1993, p.50 및 그에 인용된 참고문헌]. 문헌[Dowty M.E. 외, Pharm. Sci. Suppl., Vol 1, No 1:448 (1998)]에는 리세드로네이트의 낮은 투과성이 기재되어 있다.According to Lin, the oral bioavailability of bisphosphonates (ethedronate; cladronate; pamideronate; alendronate) in humans is 1% to 10% [Bone 18, 75-85, 1996], Together, their absorption is reduced, especially when taken in the presence of calcium. Thus, according to Fleisch, bisphosphonates should never be taken at mealtimes and should not be taken with milk or dairy products [Bisphosphonates in bone disease. Stampli & Co., Bern 1993, p. 50 and references cited therein. Dowty M.E. Et al., Pharm. Sci. Suppl., Vol 1, No 1: 448 (1998), describes the low permeability of risedronate.
알렌드로네이트의 경구 생체이용율은 게르츠(Gertz) 등에 의해 연구되어 왔다 [Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 58, pp.288-298, 1995]. 아침식사 60분 또는 30분 전에 알렌드로네이트를 복용하면 식사 2시간 전에 복용한 것에 비해 생체이용율이 40 % 감소한다는 것을 알아내었다. 알렌드로네이트를 아침식사와 동시에 또는 식사 2시간 뒤에 복용하면 이용율이 급격하게 감소하였다 (85 % 초과). 이러한 결과에 의해 실제 투여 권장에서는 환자는 밤새도록 굶은 뒤에 임의의 다른 음식 또는 음료를 섭취하기 적어도 30분전에는 물과 함께 약물을 복용해야 한다.Oral bioavailability of alendronate has been studied by Gertz et al. [Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 58, pp. 288-298, 1995]. It was found that taking alendronate 60 or 30 minutes before breakfast reduced the bioavailability by 40% compared to taking 2 hours before meals. The use of alendronate concurrently with breakfast or 2 hours after a meal drastically reduced the utilization (greater than 85%). As a result of this, in actual dosing recommendations, patients should take the drug with water at least thirty minutes before eating any other food or drink after starving overnight.
게다가, 현재 시판되는 알렌드로네이트 제제 (FOSAMAX (등록상표))의 라벨 정보에는 다른 비스포스포네이트와 마찬가지로 이 제제가 상부위장관 점막층에 국소 자극을 일으킬 수 있다는 경고가 포함되어 있다. 이는 경구 투여된 오랫동안 알려진 비스포스포네이트의 불량하고 가변성인 흡수와 관련된 문제의 해결 방법이 아직까지 발견되지 않았음을 분명하게 보여준다.In addition, the labeling information of currently available Alendronate formulations (FOSAMAX®) contains a warning that, like other bisphosphonates, this formulation can cause local irritation to the upper gastrointestinal mucosa. This clearly shows that no solution to the problem associated with poor and variable absorption of orally administered long known bisphosphonates has yet been found.
따라서, 상기한 문제점을 감소시키고 환자가 약제를 좀더 편리하게, 예를 들면 음식 섭취와 함께 복용할 수 있는, 알렌드로네이트와 같은 비스포스포네이트를 포함하는 제약 제제가 필요하다.Thus, there is a need for pharmaceutical formulations comprising bisphosphonates such as alendronate, which alleviate the above problems and allow patients to take medications more conveniently, for example with food intake.
흡수 증강제Absorption enhancer
제약 부형제는 기능성 또는 비기능성 부형제로 분류할 수 있다 [M E Aulton: Pharmaceutics-The science of dosage form design, Churchill Livingstone 1988, Hong Kong]. 비기능성 부형제에는 예를 들면, 결합제, 충전제, 건조제 등이 있으며, 크기, 경도, 외형 (예를 들면, 색) 등과 같은 제제의 제약 기술 측면을 충족시키는데 사용된다. 반면에 기능성 부형제는 예를 들어, 중합 물질을 빠르게 또는 서서히 수화시키고, 팽화시키고, 침식시킴으로써 즉시 방출, 연장 방출, 제어 방출등과 같은 방출 프로파일의 특정 유형을 얻거나; 표면 활성 물질을 혼입시킴으로써 약물을 빠르게 용해시키거나; 제제 중에 완충액을 사용함으로써 제제 또는 약물의 인접 환경의 pH를 조절하는 데 이용된다.Pharmaceutical excipients may be classified as functional or nonfunctional excipients [M E Aulton: Pharmaceutics-The science of dosage form design, Churchill Livingstone 1988, Hong Kong]. Nonfunctional excipients include, for example, binders, fillers, desiccants, and the like, and are used to meet pharmaceutical technical aspects of the formulation, such as size, hardness, appearance (eg, color), and the like. Functional excipients, on the other hand, obtain certain types of release profiles, such as immediate release, extended release, controlled release, etc., for example, by quickly or slowly hydrating, swelling, and eroding the polymeric material; Quickly dissolving the drug by incorporating a surface active substance; The use of a buffer in the formulation is used to adjust the pH of the immediate environment of the formulation or drug.
부형제의 또다른 중요한 측면은 예를 들어, 생체막의 투과성을 바꿈으로써 문헌에서 흔히 증강제라 불리는 특정 물질에 의해 얻어질 수 있는 생체 환경상에 기능성 부형제로부터 영향을 주어 존재하는 생체 물질 (예를 들면, 단백질, 지질, 담즙산염, 이온)과의 착물 형성을 억제하는 것이다. 이러한 부형제를 사용하는 근본적 이유는 이용율을 높이고, 예를 들어, 음식과의 상호작용으로 인한 흡수 변화를 줄이고 [Charman WN 외, J Pharm Res 86 (3): 269-282 (1997)], GI-환경에서의 불안정을 피하고, 막 완전성에 대한 약물 영향을 감소시키기 위한 것이다. 증강제의 작용 및 제약 제제에서 이들의 용도에 관한 종합적인 검토가 문헌[E J van Hoogdalem 외 (Pharm Theor vol 44, 407-443 (1989)); S Muranishi 외 (Crit Rev Ther Drug Carrier Syst vol 7, 1-33 (1990)); E S Swenson 및 W J Curatolo (Adv Drug Deliv Rev vol 8, 39-92 (1998)); drug Absorption Enhancement (Ed: A B G de Boer, Harwood Academic Publishers 1994); Baughman RA 외 Circulation 98(16): 1610-1615 (1998); Bai JP 외, Crit Rev Therap Drug Carrier Syst 12(4): 339-371 (1995); Bowe CL 외, Proc Nat Acad Sci 94(22): 12218-23 (1997); Chao AC 외, J Pharm Sci 87(11): 1395-1399 (1998); Chao AC 외, J Drug Targeting 6(1): 37-43 (1998); 및 Fix JA. J Pharm Sci 85(12) 1282-1285 (1996)]에 제시되어 있다.Another important aspect of excipients is the presence of biological materials (eg, proteins) that have been influenced by functional excipients in the biological environment, for example by changing the permeability of the biofilm, which can be obtained by certain substances commonly referred to in the literature as enhancers. , Lipids, bile salts, and ions). The primary reason for using such excipients is to increase their utilization rate, for example, to reduce the absorption change due to interaction with food [Charman WN et al., J Pharm Res 86 (3): 269-282 (1997)], GI- To avoid instability in the environment and to reduce drug effects on membrane integrity. A comprehensive review of the action of enhancers and their use in pharmaceutical formulations is described in E J van Hoogdalem et al. (Pharm Theor vol 44, 407-443 (1989)); S Muranishi et al. (Crit Rev Ther Drug Carrier Syst vol 7, 1-33 (1990)); E S Swenson and W J Curatolo (Adv Drug Deliv Rev vol 8, 39-92 (1998)); drug Absorption Enhancement (Ed: A B G de Boer, Harwood Academic Publishers 1994); Baughman RA et al. Circulation 98 (16): 1610-1615 (1998); Bai JP et al., Crit Rev Therap Drug Carrier Syst 12 (4): 339-371 (1995); Bowe CL et al., Proc Nat Acad Sci 94 (22): 12218-23 (1997); Chao AC et al., J Pharm Sci 87 (11): 1395-1399 (1998); Chao AC et al., J Drug Targeting 6 (1): 37-43 (1998); And Fix JA. J Pharm Sci 85 (12) 1282-1285 (1996).
많은 상황에서 증강제는 여러가지 다른 작용을 겸비한다. 하지만, 생체 환경에 대한 영향 정도는 아직까지 전혀 알려지지 않았으며, 작용에 대한 메카니즘은 분명하지 않고 생체 내에서 확인하기는 어렵다. 이러한 기능성 부형제의 다른 유형에는 예를 들면, 생체 환경에 있는 종들 (예를 들면, 단백질, 담즙산염, 지질, Ca2+등과 같은 이온)과의 복합체 형성을 막거나 또는 증가시키고, 가역 또는 비가역식으로 막 투과성에 영향을 주고, 약물을 과립 형태로 만들어 막 근처에 자극을 줄 수 있는 약물의 높은 국소 농도를 막음으로써 작용할 수 있는 지질, 킬레이터 및 중합체가 포함된다.In many situations, enhancers have several different functions. However, the degree of influence on the biological environment is not known at all, and the mechanism of action is not clear and it is difficult to confirm in vivo. Other types of such functional excipients include, for example, preventing or increasing complex formation with species in the biological environment (eg, ions such as proteins, bile salts, lipids, Ca 2+, etc.), reversible or irreversible Lipids, chelators, and polymers that affect membrane permeability and can act by blocking the high local concentrations of drugs that can form drugs into granules and irritate near the membrane.
본 발명은 비스포스포네이트를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제약 제제의 제조 방법, 골흡수의 억제 및 골다공증의 치료 및 예방을 위한 이러한 제약 제제의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutical formulations comprising bisphosphonates. The present invention also relates to methods of making such pharmaceutical formulations, inhibition of bone resorption and the use of such pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of osteoporosis.
놀랍게도, 비스포스포네이트를 함유하는 제약 제제에 1종 이상의 첨가제를 혼입시킴으로써 비스포스포네이트 흡수가 실질적으로 향상될 수 있다는 것을 알아내었다. 증강제로서의 첨가제를 사용함으로써 알렌드로네이트와 같은 비스포스포네이트를 경구, 직장, 구강, 비내 및 폐내 경로와 같은 다른 투여 경로로 투여하는 경우 흡수가 향상되고(되거나) 변화가 감소하는 것과 같은 이로운 효과를 줄 것이다. 이는 환자가 약제를 더욱 편리하게, 예를 들면 음식 섭취와 함께 복용할 수 있도록 할 것이다. 이는 또한 예를 들어, 상부위장관 점막층의 국소 자극과 같은 부작용을 감소시킬 것이다.Surprisingly, it has been found that incorporation of one or more additives into pharmaceutical formulations containing bisphosphonates can substantially improve bisphosphonate absorption. The use of additives as enhancers will have beneficial effects such as improved absorption and / or reduced change when bisphosphonates such as alendronate are administered by other routes of administration such as oral, rectal, buccal, intranasal and intrapulmonary routes. This will allow the patient to take the medication more conveniently, for example with food intake. It will also reduce side effects such as, for example, local irritation of the upper gastrointestinal mucosa.
따라서, 본 발명은 비스포스포네이트 1종 이상과 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제 1종 이상을 포함하는 제약 제제를 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising at least one bisphosphonate and at least one additive selected from the group consisting of:
- 비이온성 계면활성제와 같은 계면 활성제, 예를 들면, 소르비탄 에스테르 (스판(Span) 시리즈), 폴리소르베이트 (트윈(Tween) 시리즈), 폴리옥시에틸화 글리콜 모노에테르 (브리즈(Brij) 시리즈), 폴리옥실화 알킬 에스테르 (미르즈(Myrj) 시리즈), 폴리옥시에틸화 알킬 페놀 (트리톤(Triton) 시리즈), 당 글루코시드와 같은 알킬 글루코시드, 예를 들면, 도데실말토시드, 당 지방산 에스테르, 예를 들면 수크로스 라우레이트, 수크로스 모노스테아레이트 및 사포닌;Surfactants such as nonionic surfactants such as sorbitan esters (Span series), polysorbates (Tween series), polyoxyethylated glycol monoethers (Brij series) Alkyl glucosides such as polyoxylated alkyl esters (Myrj series), polyoxyethylated alkyl phenols (Triton series), sugar glucosides, for example dodecyl maltoside, sugar fatty acid esters Such as sucrose laurate, sucrose monostearate and saponin;
- 양쪽성 계면활성제, 예를 들면 베타인;Amphoteric surfactants such as betaine;
- 음이온성 계면활성제, 예를 들면 황산화 지방 알코올, 황산화 폴리옥시에틸화 알코올, 디옥틸 술포숙시네이트와 같은 다른류;Anionic surfactants such as sulfated fatty alcohols, sulfated polyoxyethylated alcohols, other species such as dioctyl sulfosuccinate;
- 양이온성 계면활성제, 예를 들면 암모늄 화합물;Cationic surfactants, for example ammonium compounds;
- 담즙산염, 예를 들면 데옥시콜산 나트륨과 같은 디히드록시 담즙산염, 글리코콜산 나트륨과 같은 트리히드록시 담즙산염 및 디히드로푸시드산 나트륨과 같은 푸시드산염;Bile salts, for example dihydroxy bile salts such as sodium deoxycholate, trihydroxy bile salts such as sodium glycocholate and pushed salts such as sodium dihydrofulate;
- 알칼리 금속염 및 지방산, 및 이들의 염, 예를 들면 옥탄산, 데칸산 및 데칸산 나트륨;Alkali metal salts and fatty acids and salts thereof, such as octanoic acid, decanoic acid and sodium decanoate;
- 인지질과 같은 지질 (PCT 출원 제SE 98/01790호에 기재된 것 제외), 예를 들면, DPPC 및 DMPC;Lipids, such as phospholipids (except as described in PCT Application SE 98/01790), for example DPPC and DMPC;
- 오일, 예를 들면, 대두유 및 해바라기유;Oils such as soybean oil and sunflower oil;
- 엔아민, 예를 들면, DL-페닐아날린 및 에틸아세토아세테이트 엔아민;Enamines such as DL-phenylanaline and ethylacetoacetate enamine;
- 킬레이트제, 예를 들면, EDTA, EGTA 및 시트르산;Chelating agents, for example EDTA, EGTA and citric acid;
- 페노티아진, 예를 들면, 클로르프로마진;Phenothiazines, for example chlorpromazine;
- 카르니틴 및 펩티드의 지방산 유도체, 예를 들면 팔미토일-DL-카르니틴;Fatty acid derivatives of carnitine and peptides, for example palmitoyl-DL-carnitine;
- 아존, 콘카나발린 A, 포스페이트 및 포스포네이트 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 물질, 예를 들면, DL-a-글리세로포스페이트 및 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-디포스포네이트, 디에틸 말레에이트 및 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트;Substances selected from the group consisting of azone, concanavalin A, phosphate and phosphonate derivatives, for example DL-a-glycerophosphate and 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-diphospho Nates, diethyl maleate and diethylethoxymethylene malonate;
- 메일러드(Maillard) 반응의 생성물, 즉, 당과 아미노산과의 반응으로 얻어진 생성물, 예를 들면 글르코셀리신 반응의 화합물;Products of the Maillard reaction, ie products obtained by the reaction of sugars with amino acids, for example compounds of the glycoslysin reaction;
- 폴리아크릴산과 같은 중합체, 예를 들면, 카르보폴(Carbopol, 등록상표), 폴리카르보필;Polymers such as polyacrylic acid, for example Carbopol®, polycarbophil;
- 키토산 및 키토산 유도체, 및Chitosan and chitosan derivatives, and
- 블록 공중합체, 예를 들면, 폴록사머, 폴록사민 및 메록사폴;Block copolymers, for example poloxamer, poloxamine and meroxapol;
- 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리악틱산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체.Biodegradable polymers such as polyactic acid, polyglycolic acid and copolymers thereof.
증강제들의 목적하는 적합한 조합은 하기와 같으나, 이에 한정되지는 않는다.Desired suitable combinations of enhancers are as follows, but are not limited to these.
지질 (또한 PCT 출원 제SE 98/01790호에 기재된 것)과 계면활성제, 예를 들면 모노올레인과 타우로콜산 나트륨, 모노올레인과 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트, 폴리소르베이트 80이라고도 명명됨);Lipids (also described in PCT Application No. SE 98/01790) and surfactants such as monoolein and sodium taurocholate, monoolein and tween 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan mono-oleate , Also called polysorbate 80);
비인지질 특성의 지질 (또한 제SE 98/01790호에 기재된 것)과 인지질, 예를 들면 중간쇄 글리세리드와 레시틴;Lipids of nonphospholipid properties (also described in SE 98/01790) and phospholipids such as medium chain glycerides and lecithin;
지질 (또한 제SE 98/01790호에 기재된 것)과 블록 공중합체, 예를 들면 모노올레인과 플루로닉 F 127 (폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌의 트리블록 공중합체 폴록사머 407);Block copolymers with lipids (also described in SE 98/01790), for example monoolefins and Pluronic F 127 (triblock copolymers of polyoxyethylene / polyoxypropylene / polyoxyethylene poloxamer 407 );
계면활성제와 오일, 예를 들면 수크로스 지방산 에스테르와 대두유; 및Surfactants and oils such as sucrose fatty acid esters and soybean oil; And
중합체와 지질, 예를 들면 폴리카르보필과 모노올레인.Polymers and lipids such as polycarbophil and monoolein.
이 조합들은 예를 들어 모노올레인/트리글리세리드/물 또는 이소프로필 미리스테이트/레시틴/물을 포함하는 에멀젼 및 마이크로에멀젼 형태일 수 있다.These combinations may be in the form of emulsions and microemulsions, for example comprising monoolein / triglycerides / water or isopropyl myristate / lecithin / water.
본 발명의 바람직한 첨가제는Preferred additives of the present invention
- 비이온성 계면활성제, 예를 들면 당 글리코시드 및 당 지방산 에스테르;Nonionic surfactants such as sugar glycosides and sugar fatty acid esters;
- 인지질과 같은 지질, 예를 들면 DPPC 및 DMPC;Lipids such as phospholipids, for example DPPC and DMPC;
- 오일, 예를 들면 대두유 및 해바라기유;Oils such as soybean oil and sunflower oil;
- 킬레이트제, 예를 들면, EDTA, EGTA, 시트르산;Chelating agents, for example EDTA, EGTA, citric acid;
- 카르니틴 또는 펩티드의 지방산 유도체, 예를 들면 팔미토일-DL-카르니틴;Fatty acid derivatives of carnitine or peptides, for example palmitoyl-DL-carnitine;
- 폴리아크릴산과 같은 중합체, 예를 들면 카르보폴, 폴리카르보필;Polymers such as polyacrylic acid, for example carbopol, polycarbophil;
- 블록 공중합체, 예를 들면 폴록사머, 폴록사민 및 메록사폴;Block copolymers, for example poloxamer, poloxamine and meroxapol;
- 사포닌;Saponins;
- 상기한 것들의 조합물.Combinations of the above.
PCT 출원 제SE 98/01790호에 기재된 바와 같은 상기한 지질은 중간쇄 글리세리드 또는 중간쇄 글리세리드의 혼합물, 특히 하기 화학식의 화합물이다.Said lipids as described in PCT Application No. SE 98/01790 are medium chain glycerides or mixtures of medium chain glycerides, in particular compounds of the formula
식 중, R1, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 18, 바람직하게는 탄소수 6 내지 12의 알카노일쇄를 나타내나, R1, R2및 R3중 적어도 하나는 알카노일기이다.Wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkanoyl chain having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, but R 1 , R 2 and R 3 At least one is an alkanoyl group.
사용되는 투여형은 공지된 기술로 제조한 고상, 반고상 또는 액상 제제일 수 있다. 보통 활물질은 제제의 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.003 내지 1.3 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%를 구성한다.Dosage forms used may be solid, semisolid or liquid formulations prepared by known techniques. Usually the active material constitutes 0.001% to 99% by weight, preferably 0.003 to 1.3% by weight, most preferably 0.1 to 1% by weight of the formulation.
바람직하게는, 비스포스포네이트는 하기 화학식 II를 갖는다.Preferably, the bisphosphonates have the formula II.
식 중,In the formula,
R4는 H, OH 또는 Cl이고;R 4 is H, OH or Cl;
R5는R 5 is
(a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나;(a) alkyl of 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by amino, alkylamino, dialkylamino or heterocyclyl;
(b) 할로겐이거나;(b) halogen;
(c) 아릴티오, 바람직하게는 클로로치환된 아릴티오이거나;(c) arylthio, preferably chlorosubstituted arylthio;
(d) 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬아미노이거나;(d) cycloalkylamino having 5 to 7 carbon atoms;
(e) 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로시클릴이다.(e) saturated 5 or 6 membered nitrogen containing heterocyclyl having 1 or 2 heteroatoms.
알킬아미노 및 디알킬아미노에서 알킬기의 탄소수는 1 내지 5일 수 있고 독립적으로 디알킬아미노기에 결합될 수 있다.In alkylamino and dialkylamino the carbon number of the alkyl group may be 1 to 5 and may be independently bonded to the dialkylamino group.
용어 "헤테로시클릴"은 1 또는 2개의 고리 및 N, O 및 S로부터 독립적으로선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로시클릭기를 의미한다.The term "heterocyclyl" means a saturated or unsaturated 5-7 membered heterocyclic group having 1 or 2 rings and 1 -3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
다른 설명이나 언급이 없다면 용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기, 또는 임의의 이들 기의 융합 고리계, 예컨데 나프틸을 의미한다.Unless otherwise stated or mentioned, the term “aryl” means a substituted or unsubstituted phenyl, furyl, thienyl or pyridyl group, or a fused ring system of any of these groups, such as naphthyl.
용어 "치환 아릴"은 1개 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴 또는 시아노기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다.The term "substituted aryl" means an aryl group as defined above substituted with one or more alkyl, alkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, acyl, aryl or cyano groups.
화학식 II의 화합물에는Compounds of Formula II include
4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 (알렌드로네이트),4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (alendronate),
N,N-디메틸-3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (밀드로네이트, 올파드로네이트),N, N-dimethyl-3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid (mildronate, olpadronate),
1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (이반드로네이트),1-hydroxy-3- (N-methyl-N-pentylamino) propylidene-1,1-bisphosphonic acid (ibandronate),
1-히드록시-2-(3-피리딜)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (리제드로네이트),1-hydroxy-2- (3-pyridyl) ethylidene-1,1-bisphosphonic acid (lizedronate),
1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (에티드로네이트),1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid (ethedronate),
1-히드록시-3-(1-피롤리디닐)프로필리덴-1,1-비스포스폰산,1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propylidene-1,1-bisphosphonic acid,
1-히드록시-2-(1-이미다졸릴)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (졸레드로네이트),1-hydroxy-2- (1-imidazolyl) ethylidene-1,1-bisphosphonic acid (zoledronate),
1-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (미노드로네이트)1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene-1,1-bisphosphonic acid (minodronate)
1-(4-클로로페닐티오)메틸리덴-1,1-비스포스폰산 (틸루드로네이트)1- (4-chlorophenylthio) methylidene-1,1-bisphosphonic acid (tiludronate)
1-(시클로헵틸아미노)메틸리덴-1,1-비스포스폰산 (시마드로네이트, 인카드로네이트),1- (cycloheptylamino) methylidene-1,1-bisphosphonic acid (shimadronate, incadronate),
6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산 (네리드로네이트) 및 제약상 허용되는 그의 염이 포함된다.6-amino-1-hydroxyhexylidene-1,1-bisphosphonic acid (neridronate) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
화학식 II의 가장 바람직한 화합물은 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 (알렌드로네이트) 및 제약상 허용되는 그의 염이다.Most preferred compounds of formula (II) are 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (alendronate) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
바람직한 형태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 경구 투여에 적합하며, 공복시 또는 식사 중에 투여할 수 있다.In a preferred form, the pharmaceutical preparations according to the invention are suitable for oral administration and may be administered on an empty stomach or in a meal.
경구 투여용 투여 단위형의 본 발명에 따른 제약 제제의 제조에서, 비스포스포네이트 및 흡수 증강제를 연질 또는 경질 젤라틴 또는 셀룰로스 캡슐에 채우고: 고형의 분말 성분, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 겔라틴 또는 다른 적합한 성분; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합할 수 있다. 그다음 이 혼합물을 과립형 분말로 처리하거나 정제로 압축한다.In the preparation of a pharmaceutical preparation according to the invention in dosage unit form for oral administration, bisphosphonates and absorption enhancers are filled into soft or hard gelatin or cellulose capsules: solid powder components, for example lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch. , Amylopectin, cellulose derivatives, gelatin or other suitable ingredients; It can be mixed with disintegrants and lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol wax. This mixture is then treated with granular powder or compressed into tablets.
본 발명의 한 실시태양에서는 점막층 막에 자극을 줄 수 있는 높은 국소 농도로 약물이 존재하는 것을 피하기 위해서 과립 (고상, 반고상 또는 액상) 형태가 바람직하게 선택될 수 있다는 것을 고려하여 비스포스포네이트 및 첨가제를 적합한 형태로 혼합한다. 이러한 과립 형태는 잘 알려진 방법, 예를 들면 참기름, 대두유등과 같은 적합한 매질 내에 비스포스포네이트를 미분 (10 ㎛)으로 분산시키거나, 담체/약물 시스템을 과립 형태로 형성함으로써 얻을 수 있다. 미분된 비스포스포네이트 또는 담체/약물 시스템은 건조 또는 습식 분쇄, 동결 분쇄, 공기 분출 초미분쇄, 분무 건조, 분무 냉각, 분무 동결 건조, 전기 분무, 초임계 결정화 (RESS 또는 GAS 방법), 에멀젼 용매 증발, 에멀젼 용매 추출 및 에멀젼 용매 확산과 같은 기술 (이에 한정되지는 않음)에 의해 제조할 수 있다.In one embodiment of the present invention, bisphosphonates and additives are considered in that the granule (solid, semi-solid or liquid) form may be preferably selected to avoid the presence of the drug at high local concentrations that may irritate the mucosal layer membranes. Mix in a suitable form. Such granular forms can be obtained by well-known methods, for example, by dispersing bisphosphonates in fine media (10 μm) in a suitable medium such as sesame oil, soybean oil or the like, or by forming a carrier / drug system in granular form. Finely divided bisphosphonates or carrier / drug systems can be dried or wet pulverized, freeze pulverized, air jet ultra fine pulverized, spray dried, spray cooled, spray lyophilized, electrospray, supercritical crystallization (RESS or GAS method), emulsion solvent evaporation, emulsion It may be prepared by techniques such as but not limited to solvent extraction and emulsion solvent diffusion.
그다음 오일 또는 담체/비스포스포네이트 시스템 내의 비스포스포네이트의 현탁액은 현탁액 또는 캡슐로 경구 투여된다.The suspension of bisphosphonates in the oil or carrier / bisphosphonate system is then administered orally in suspension or capsule.
인간의 치료에 적합한 비스포스포네이트의 일일 투여량은 경구 투여시 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎, 가장 바람직하게는 0.005 내지 0.3 ㎎이다.The daily dosage of bisphosphonates suitable for the treatment of humans is from 0.001 to 100 mg, preferably from 0.001 to 10 mg, most preferably from 0.005 to 0.3 mg per kg of body weight upon oral administration.
증강제 또는 증강제들의 조합, 및 필요한 경우 적합한 담체 또는 비기능성 부형제는 제제의 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 80 중량% 내지 99.9 중량%를 구성한다.Enhancers or combinations of enhancers, and, if necessary, suitable carriers or nonfunctional excipients comprise from 0.1 to 99.9% by weight, preferably from 80 to 99.9% by weight of the formulation.
본 발명에 따른 제약 제제는 골흡수를 억제하여 골다공증, 노화, 스테로이드 치료, 류마티스, 파제트병 또는 암과 관련된 골소실을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 본 발명에 따른 제약 제제는 또한 스테로이드 유도 골다공증, 치주염, 골관절염을 제외한 이차 골다공증의 예방 및(또는) 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 제약 제제는 또한 고칼슘혈증 치료에도 유용하다. 따라서, 이들 질병을 치료하기 위한 상기 제약 제제의 용도는 본 발명의 또다른 측면이다.The pharmaceutical preparations according to the invention are useful for inhibiting bone resorption to treat or prevent bone loss associated with osteoporosis, aging, steroid treatment, rheumatism, Paget's disease or cancer. The pharmaceutical preparations according to the invention are also useful for the prophylaxis and / or treatment of secondary osteoporosis except steroid induced osteoporosis, periodontitis, osteoarthritis. Pharmaceutical formulations according to the invention are also useful for the treatment of hypercalcemia. Thus, the use of the pharmaceutical formulation to treat these diseases is another aspect of the present invention.
본 발명의 다른 측면에서는 (i) 비스포스포네이트, (ii) 첨가제 및 (iii) 제약상 허용되는 담체의 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.In another aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to the invention comprising forming a mixture of (i) bisphosphonates, (ii) additives and (iii) pharmaceutically acceptable carriers.
본 발명의 또다른 측면에서는 골흡수를 억제하여 골다공증, 노화, 스테로이드 치료, 류마티스, 파제트병 또는 암과 관련된 골소실을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조를 위한 흡수 증강제와 조합된 비스포스포네이트의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 제약 제제는 또한 스테로이드 유도 골다공증, 치주염, 골관절염을 제외한 이차 골다공증의 예방 및(또는) 치료에 유용하다. 바람직하게는, 상기 약제는 경구 투여에 적합하다.Another aspect of the invention provides the use of bisphosphonates in combination with absorption enhancers for the manufacture of a medicament for inhibiting bone resorption to treat or prevent bone loss associated with osteoporosis, aging, steroid treatment, rheumatoid, Paget's disease or cancer do. The pharmaceutical preparations according to the invention are also useful for the prophylaxis and / or treatment of secondary osteoporosis except steroid induced osteoporosis, periodontitis, osteoarthritis. Preferably, the medicament is suitable for oral administration.
본 발명의 또다른 측면에서는 골흡수를 억제하여 골다공증, 노화, 스테로이드 치료, 류마티스, 파제트병 또는 암 관련 골소실을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 제약 제제는 또한 스테로이드 유도 골다공증, 치주염, 골관절염을 제외한 이차 골다공증의 예방 및(또는) 치료에 유용하며, 이 방법은 본 발명에 따른 제약 제제의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 제약 제제는 경구 투여한다.Another aspect of the present invention provides a method of inhibiting bone resorption to treat or prevent osteoporosis, aging, steroid treatment, rheumatism, Paget's disease or bone loss associated with cancer. The pharmaceutical preparations according to the invention are also useful for the prophylaxis and / or treatment of secondary osteoporosis, except for steroid-induced osteoporosis, periodontitis, osteoarthritis, which method is effective for humans in need of such treatment. Administration to a mammal, including. Preferably, the pharmaceutical formulation is administered orally.
생물학적 평가Biological assessment
골소실을 막는 본 발명에 따른 제제의 효과는 무손상의 성장하는 어린 래트 모델을 사용한 연구에서 분석, 발전 및 확립되어 있어 실제 임상에서의 비스포스포네이트의 효과를 예측하였다.The effect of the formulations according to the invention to prevent bone loss has been analyzed, developed and established in studies using an intact growing young rat model to predict the effect of bisphosphonates in actual clinical practice.
결과result
무손상의 래트 모델에서 얻은 ED50값은 시험한 본 발명에 따른 경구 투여 제제가 등몰량의 비스포스포네이트를 단독으로 투여하는 경우보다 더욱 효능이 있음을 나타낸다.ED 50 values obtained in an intact rat model indicate that the oral dosage formulations according to the invention tested are more potent than when administered in equimolar amounts of bisphosphonates alone.
무손상의 성장하는 어린 래트를 14일간 연구하여 증강제의 분명한 투여량-반응 효과를 알아내었다. 염수 중의 비스포스포네이트를 경구 투여하였을 때는 효과가 전혀 없었다.Intact growing young rats were studied for 14 days to determine the apparent dose-response effect of the enhancer. Oral administration of bisphosphonates in saline had no effect.
증강제/비스포스포네이트에 의해 얻어진 골밀도에서의 효과는 피하 투여한 비스포스포네이트에 의해 얻어진 것과 유사하였으나, 경구 투여된 염수 중의 비스포스포네이트에 대해서는 효과가 전혀 없었다.The effect on bone density obtained by enhancer / bisphosphonate was similar to that obtained by subcutaneously administered bisphosphonate, but had no effect on bisphosphonates in saline administered orally.
모든 래트는 정상이고 정상 체중을 나타내었다.All rats were normal and showed normal weight.
결론conclusion
래트 연구는 본 명세서에서 제안된 바와 같은 증강제가 음식이 존재하는 경우에도 본 발명의 명세서에 기재된 것과 같은 비스포스포네이트의 경구 생체이용율을 증가시킬 수 있다는 생각을 강력하게 뒷받침한다.Rat studies strongly support the idea that enhancers as proposed herein can increase oral bioavailability of bisphosphonates such as those described herein, even in the presence of food.
본 발명에 따른 제약 제제의 실시예:Examples of pharmaceutical formulations according to the invention:
제제 1Formulation 1
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
카프릴산, 나트륨염 11.5 ㎎Caprylic Acid, Sodium Salt 11.5 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 1.0 g1.0 g of 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 2.3 ㎎ 및 카프릴산 11.5 ㎎을 완충액에 용해시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다.About 2.3 mg of alendronate and 11.5 mg of caprylic acid were dissolved in buffer and the pH was adjusted to 7.5 with sodium hydroxide.
제제 2Formulation 2
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
모노올레인 11.5 ㎎Monoolein 11.5 mg
트윈 80 11.5 ㎎Tween 80 11.5 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 1.0 g1.0 g of 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 2.3 ㎎ 및 모노올레인 11.5 ㎎을 트윈 80을 함유한 완충액에 용해시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다.About 2.3 mg of alendronate and 11.5 mg of monoolein were dissolved in a buffer containing Tween 80 and the pH was adjusted to 7.5 using sodium hydroxide.
제제 3Formulation 3
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
퀼(Quil) A 11.5 ㎎Quil A 11.5 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 1.0 g1.0 g of 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 2.3 ㎎ 및 퀼 A 50 ㎎을 완충액에 용해시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다.About 2.3 mg of Alendronate and 50 mg of Quill A were dissolved in buffer and the pH was adjusted to 7.5 with sodium hydroxide.
제제 4Formulation 4
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
카르보폴 934P 5.0 ㎎Carbopol 934P 5.0 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 1.0 g1.0 g of 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 2.3 ㎎ 및 카르보폴 5.0 ㎎을 완충액과 혼합하여 분산액을 형성하고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다.About 2.3 mg of Alendronate and 5.0 mg of Carbopol were mixed with the buffer to form a dispersion and the pH was adjusted to 7.5 with sodium hydroxide.
제제 5Formulation 5
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
카르보폴 934P 15.0 ㎎Carbopol 934P 15.0 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 1.0 g1.0 g of 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 2.3 ㎎ 및 카르보폴 15.0 ㎎을 완충액과 혼합하여 분산액을 형성하고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다.About 2.3 mg of Alendronate and 15.0 mg of Carbopol were mixed with the buffer to form a dispersion and the pH was adjusted to 7.5 with sodium hydroxide.
제제 6Formulation 6
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
이소프로필미리스테이트 630 ㎎Isopropyl myristate 630 mg
레시틴 (에피쿠론(Epicuron) 200) 270 ㎎Lecithin (Epicuron 200) 270 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 100 ㎎100 mg 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 23 ㎎을 완충액에 용해시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하고 교반하면서 이소프로필미리스테이트와 레시틴 혼합물 (70/30 w/w)에 첨가하였다.About 23 mg of Alendronate was dissolved in buffer and added to isopropyl myristate and lecithin mixture (70/30 w / w) with pH adjusted to 7.5 using sodium hydroxide.
제제 7Formulation 7
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
이소프로필미리스테이트 450 ㎎Isopropyl myristate 450 mg
트윈 21 450 ㎎Twin 21 450 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 100 ㎎100 mg 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 23 ㎎을 완충액에 용해시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하고 교반하면서 이소프로필미리스테이트와 트윈 21 혼합물 (50/50 w/w)에 첨가하였다.About 23 mg of Alendronate was dissolved in buffer and adjusted to pH 7.5 with sodium hydroxide and added to the isopropyl myristate and Tween 21 mixture (50/50 w / w) with stirring.
제제 8Formulation 8
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
모노올레인 630 ㎎Monoolein 630 mg
대두 트리글리세리드 270 ㎎Soybean Triglycerides 270 mg
100 mM NaCl을 갖는 50 mM 트리스 (완충액) 100 ㎎100 mg 50 mM Tris (buffer) with 100 mM NaCl
알렌드로네이트 약 23 ㎎을 완충액에 용해시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.5로 조정하고 교반하면서 모노올레인과 대두 트리글리세리드 혼합물 (70/30 w/w)에 첨가하였다.About 23 mg of Alendronate was dissolved in buffer and added to the monoolein and soy triglyceride mixture (70/30 w / w) with pH adjusted to 7.5 with sodium hydroxide and stirring.
제제 9Formulation 9
알렌드로네이트 2.3 ㎎Alendronate 2.3 mg
대두 트리글리세리드 1.0 g1.0 g of soy triglycerides
알렌드로네이트 2.3 ㎎을 대두 트리글리세리드에 첨가하고 얼음에서 냉각하면서 초음파 처리하여 미분시켰다.2.3 mg of alendronate was added to soy triglycerides and sonicated while cooling on ice and ground.
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